L’INFLUENZA DELL’ACIDO URICO SULL’OUTCOME
CLINICO DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO.
RISULTATI PRELIMINARI DELLO STUDIO URICIS
F. Galati, P. Postorino, A. Consoli, S. Vidale, M,
Arnaboldi, D. Consoli
Vibo Valentia – Como
Il metabolismo
dell’acido urico
Sintesi dell’acido urico
Glucosio 6-fosfato
Glucosio 1-fosfato
Fruttosio 6-fosfato
Ribosio 5-fosfato
Fosforibosilpirofosfato
Fosforibosilamina
Acido guanilico
Acido inosinico
Acido adenilico
Guanina
Ipoxantina
Adenina
Xantina
Acido urico
ACIDO URICO
• prodotto finale del metabolismo delle purine
• ruolo nelle malattie cardio e cerebrovascolari
• meccanismo
• Fattore di rischio primitivo
• Risultato della sindrome metabolica
•
•
•
T Palmer, B. BMJ 2013: 347
Withlock G,. Lancet 2009, 373; 1083-96
Timpson NJ, Hypertension 2009; 54; 84-90
•
Kim SY, Arthritis Reum. 2009; 61:885-92
RUOLO PATOGENETICO
PROTETTIVO
• ANTIOSSIDANTE,
protezione
sull’endotelio
•
Wright AF, Kidney Int
2010, 78, 44-52
NEUROTOSSICO
• PROOSSIDANTE:
disfunzione endoteliale legata alla
formazione di ossidanti direttamente
sull’endotelio,
elevati livelli di mediatori infiammatori
circolanti (Proteina 1, NFKB,
Interleuchine 1 beta, 6, TNF alfa),
meccanismo mediato dall’ipertensione
Wu XW, J Mol Evol 1992: 34:78-84
Butler R, Hypertension. 2000;35:746–751.
Prooxidant and antioxidant properties of human serum ultrafiltrates
toward LDL: important role of uric acid.
Patterson RA, Horsley ET, Leake DS. J Lipid Res. 2003; 44:512–21.
Uric acid and risk of myocardial infarction, stroke and
congestive heart failure in 417,734 men and women
in the Apolipoprotein MOrtality RISk study
(AMORIS).
Holme I, Aastveit AH, Hammar N, Jungner I, Walldius G. J Intern Med.
2009:558–70
Uric Acid Levels Are Relevant in Patients With Stroke
Treated With Thrombolysis
Sergio Amaro, Xabier Urra, Manuel Gómez-Choco, Víctor Obach, Álvaro Cervera, Martha
Serum uric acid: neuroprotection in thrombolysis.
The Bergen NORSTROKE study
Nicola Logallo, Halvor Naess, Titto T Idicula, Jan Brogger, Ulrike Waje-Andreasse and Lars
Thomassen
BMC Neurology 2011, 11:114
DIETA
• L’abuso di alcool o di grassi animali
accelera la riduzione epatica dell’ATP ed
aumenta i livelli di acido urico.
• Nel 1920 i valori medi di uricemia in USA
erano 3.5 mg/dl, nel 1970 6.5 mg/dl
Epidemiology of gout and hyperuricemia. A long-term population study.
Hall AP, Barry PE, Dawber TR, McNamara PM. Am J Med. 1967; 42:27–37.
FRUTTOSIO
• Aumenta l’uricemia tra i 30 ed i 90 minuti dall’assunzione
normalizzandosi successivamente
• Riduce l’ossido nitrico endoteliale (favorito dal rilascio di
insulina allo scopo di aumentare il flusso ematico nei muscoli)
• Interferisce con l’utilizzo del glucosio da parte dei muscoli
scheletrici con un aumento dell’insulinemia e dell’insulino
resistenza,
• Porta alla sindrome metabolica all’aumento dei trigliceridi, della
pressione arteriosa, dell’insulina e del peso corporeo.
• L’allopurinolo blocca questi meccanismi
Emmerson BT: Ann Rheum dis 1994; 33: 276-80
Lopez-Suarez A, Med Clin (Barc) 2006 126: 31-24
Heinig M, Clev. Clinic J of Med 2006, Vol 73, Numb 12
• “Non esagerare col vino, né coi cibi;
non ti dispiaccia alzarti in piedi dopo
mangiato: evita il riposino dopo pranzo
…… se seguirai con cura questi
consigli vivrai a lungo.”
• Scuola Medica Salernitana XI secolo
URICIS STUDY
• RETROSPETTIVO OSSERVAZIONALE
– Vibo Valentia – Como (2012 -2013)
– 1235 pazienti consecutivi, dati demografici
– Fattori di rischio vascolari (PA, ECG, TSA, Fumo…)
– Condizioni cliniche all’ingresso ed alla
dimissione
– Uricemia, GFR, Azotemia, Creatinina, Glicemia,
Colesterolemia ecc
DATI PRELIMINARI
• ETA’ MEDIA 74 AA
• PREVALENZA MASCHILE (53%)
• IPERTENSIONE ARTERIOSA (69%)
• IPERURICEMIA (25%)
• POOR CLINICAL OUTCOME (45%)
TOAST
OCSP
DATI PRELIMINARI
GENERE
IPERTENSIONE ARTERIOSA
POOR OUTCOME
Predittori di outcome negativo alla
dimissione (mRS > 2)
Variabile
OR
95%CI
p
età
1.022
1.009 – 1.035
0.001
ipertensione
1.661
1.170 – 2.357
0.005
NIH ingresso
1.347
1.296 – 1.400
< 0.001
OCSP*
1.323
1.128 – 1.557
0.001
iperuricemia
2.891
2.028 – 4.122
< 0.001
* riferimento: POCS
CONCLUSIONI?
• Gli iperuricemici hanno:
• Maggiore età
• GFR minore
• Azotemia più elevata
• All’iperuricemia si associa:
• Ipertensione arteriosa
• Outcome negativo
FUTURO….
• AMPLIARE IL CAMPIONE
• CORREZIONE IPERURICEMIA
– EFFETTI SULL’OUTCOME
– EV PREVENZIONE PRIMARIA
• “Durante l’anno c’è chi muore per aver
mangiato tutta la vita, ragion per cui si
ripetono i colpi apoplettici, primo,
secondo, terzo e a volte ne basta uno
per mandarti all’altro mondo, e se il
disgraziato provvisoriamente la scampa,
rimane toccato da un lato, la bocca
storta, senza voce se il lato è quello e
anche senza medicine che gli giovino tolti
i salassi che si prescrivono a mezze
dozzine”
• Josè Saramago Memoriale del convento
URICIS STUDY
• ANALISI STATISTICA:
– CHI – SQUARE
– T-TEST PER ANALISI UNIVARIATA
– REGRESSIONE LOGISTICA (fattori prognostici
negativi significativi)
EFFETTI DEL FRUTTOSIO
Negli ultimi 200 anni c’è stato un grande aumento di consumo di fruttosio nei paesi
sviluppati,contemporaneo all’aumento di ipertensione e obesità. Il fruttosio,rispetto
ad altri zuccheri,induce iperuricemia stimolando la conversione di ATP epatico ad
ADP tramite la fruttochinasi; al consumo di ATP corrisponde un accumulo di AMP
che attivando l’AMP deaminasi porta alla sintesi di AU.
Dati sperimentali sostengono l’ipotesi di un collegamento tra assunzione di
fruttosio iperuricemia e aumento dei valori pressori.
Studi epidemiologici hanno pure collegato l’assunzione di fruttosio, e aumentato
rischio di iperuricemia e sindrome metabolica.
La somministrazione di diete ricche di fruttosio può indurre molte caratteristiche
della sindrome metabolica,compreso un aumento acuto dei valori pressori. Quindi,
l’iperuricemia indotta da fruttosio potrebbe avere un ruolo nell’aumento mondiale di
prevalenza dell’ipertensione. Anche l’ingestione di altri alimenti ( come pasti ricchi
di purine) bevande ( birra) o l’esposizione a tossici ( piombo )possono contribuire
ad aumentare i valori dell’AU,e portare a ipertensione”iperuricemica”.
• Nel paziente con malattia renale cronica si osservano spesso anomalie del
metabolismo di glucidi, lipidi e proteine. In particolare, è frequente
riscontrare una ridotta tolleranza ai carboidrati con iperinsulinemia ed
iperglucagonemia; essa può essere la risposta alla resistenza periferica
all'insulina, cioè ad una ridotta azione di quest'ultima sui tessuti, dovuta
probabilmente all'azione delle tossine uremiche. Fra le alterazioni del
metabolismo lipidico è comune l'aumento dei trigliceridi e delle VLDL con
riduzione delle HDL. A questo quadro contribuiscono una aumentata
sintesi delle VLDL a livello epatico, la riduzione del loro catabolismo e la
stessa iperinsulinemia. Per tutti questi motivi e per lo stato di
infiammazione che si accompagna alla MRC il paziente uremico è
particolarmente predisposto all'aterosclerosi e quindi alla patologia
ischemica, soprattutto coronarica. Un altro importante aspetto da
considerare, fra le alterazioni del metabolismo, è il bilancio azotato
negativo (al quale concorre il cattivo utilizzo dei carboidrati), che comporta
frequentemente una perdita delle masse muscolari.
DATI PRELIMINARI
NEI RATTI
• IPERTENSIONE, MALATTIA MICROVASCOLARE
RENALE, IALINOSI ARTERIOLE AFFERENTI
– Riduzione del livello dell’ossido nitrico endoteliale
– Riduzione sintesi ossido nitrico neuronale nella
macula densa del rene
– Stimolazione sistema renina-angiotensina.
– Aumento mediatori infiammatori nelle cellule vasali
(PCR, Proteine CHEMOATTRACTANT MONOCYTE e
fattori vasocostrittori come il trombossano
– Indipendentemente dall’ipertensione
– Butler R, Hypertension. 2000;35:746–751.
– Kang D, J Am Soc Nephrol. 2002;13(12):2888–2897.
NELL’UOMO
• Adolescenti con ipertensione primitiva
• Donne con ipertensione di recente
insorgenza
• Disfunzioni Endoteliali
• Miglioramento con riduzione uricemia
Feig D, NEJM. 2008 October;359(17):1811–1821.
Culleton B, Ann Intern Med. 1999;31:7–13.
Fang J, . JAMA. 2000;283:2404–2410.
Butler R, Hypertension. 2000;35:746–751.
DATI PRELIMINARI