 DISTROFIA ECTASICA DELLA CORNEA DI
NATURA GENETICA ASSAI COMPLESSA IN CUI
GIOCANO UN RUOLO ATTIVO FATTORI
ESTRINSECI
 INCIDENZA STIMATA DI UN CASO SU 2000
ABITANTI (50-230 SU 100000 ABITANTI)
 NEL CHERATOCONO SI
OSSERVA TIPICAMENTE
UNA CURVATURA
CONICA DELLA
CORNEA.
 TALE CURVATURA E’
RESPONSABILE DI UN
ASTIGMATISMO
IRREGOLARE
TENDELZIALMENTE
MIOPICO PROGRESSIVO
 PROGRESSIVA
ALTERAZIONE DELLA
NORMALE
CONFORMAZIONE
DELLA CORNEA CHE
APPARE DEFORMATA
IN MANIERA
ASIMMETRICA E DI
ENTITA’ MAGGIORE IN
RELAZIONE AL
GRADO EVOLUTIVO
DEL CHERATOCONO
 MAPPA TOPOGRAFICA
L’ ORIGINE DEL
CHERATOCONO RIMANE A
TUTT’ OGGI
SCONOSCIUTA !!!!!!
UVA ?
FATTORI
GENETICI ?
ATOPIA ?
EYE RUBBING?
EZIOPATOGENESI
Ruolo di fattori genetici dimostrato da:
 Associazione con malattie genetiche2
es. sdr Down (incid.= 0,5-15%),
amaurosi congen.di Leber (incid.30%),
ecc.
 Familiarità
(incid.=4-23,5%3)
NB:
Incidenza cheratocono
in popolaz gener.=
1/2000(1)
ipotizzata trasmissione AD con penetranza incompleta
o trasmissione AR
Concordanza in gemelli monozigoti elevata (71%)
e > vs gemelli dizigoti4
1. Rabinowitz 1998, Grunauer Kloevekorn 2006
2. Rabinowitz 1998, Cullen 1963, Shapiro 1985, Elder 1994
3. Ihalainen 1986, Rabinowitz 1998, Zadnik 1998
4. Bechara 1996; Owens 1996; Parker 1996; De Sanctis 1996
Rabinowitz, impiegando dei markers per il cromosoma 21, ha
studiato un’ampia famiglia originaria dello Utah affetta da
Cheratocono a trasmissione dominante. In questo studio è stato
dimostrato un linkage con una piccola sezione (6.8-centiMorgan)
vicino al centromero del cromosoma 21 ma, in accordo con le
osservazioni di Tyynismaa e Fullerton, non erano stati identificati
geni causali per il Cheratocono su questo cromosoma
Rabinowitz et al.Keratoconus, non-parametric linkage analysis suggest a gene near the centromere of
chromosome 21.Invest Ophthalmol.Vis Sci.1999;40(suppl.):2975.
Rabinowitz et al. Molecular genetic analysis in autosomal dominant keratoconus. Cornea 1992;11(4):302308.
EZIOPATOGENESI
Ruolo di fattori ambientali dimostrato da:
 Concordanza in gemelli monozigoti < 100%1
 Possibile monolateralità2
1 McMahon 1999
2 Phillips 2003
EZIOPATOGENESI
Si ipotizza che la malattia sia il risultato dell’alterazione di
diversi possibili geni
sui quali intervengono
diversi possibili fattori ambientali.
EZIOPATOGENESI :
…………….possibili geni
 VSX1 (OMIM 605020)
localizzato in 20p11-q11,
appartenente alla famiglia dei fattori di trascrizione,
potrebbe essere responsabile del 4,7% dei casi di cheratocono
(Heon 2002, Biscelia 2005)
Altri loci -non i geni- per cheratocono sono stati mappati su:
 16q22.3-q23.1 (KTCN2; OMIM 608932)
 3p14-q13 (KTCN3; OMIM 608586)
 2p24 (KTCN4; OMIM 609271)
(Tyynismaa 2002)
(Brancati 2004)
(Hutchings 2005)
Attraverso studi molecolari per identificare i geni causali del
Cheratocono è stata dimostrata l’importanza del gene VSX1,
questo gene fa parte della famiglia dei fattori di trascrizione ed è
localizzato nella regione 20p11 - q11. Nell’uomo, l’espressione di
questo gene è stata identificata a livello dello strato nucleare
interno della retina, nella cornea e nel tessuto craniofacciale
dell’embrione. Sono state trovate almeno 4 differenti mutazioni del
gene VSX1 in grado di causare il Cheratocono, resta però ancora
da chiarire la cascata di eventi conseguente alla mutazione di tale
gene che porta allo sviluppo del Cheratocono e se l’eventuale
anomalia genetica determini un’alterazione funzionale dei
cheratociti o modificazioni a carico dell’epitelio che
secondariamente si manifestano a livello stromale.
Lo studio di Tyynismaa, che comprendeva 20 famiglie della Finlandia
suggeriva che il gene coinvolto potesse essere localizzato tra le regioni
16q22.3 e q23. All’interno o in prossimità di questa regione sono
localizzati alcuni geni coinvolti in altre patologie corneali: il gene della
lecitin-colesterol acitiltransferasi (LCAT) responsabile della malattia
dell’occhio di pesce con lesioni corneali, il gene della tiroxina
aminotransferasi (TAT) che provoca la tirosinemia ed ulcere corneali
erpetiformi, il gene della carboidrato sulfotransferasi 6 (CHST6) che
determina la distrofia maculare tipo 1 e 2 .
EZIOPATOGENESI
 LAC semirigide
 eye rubbing
2
1
(‘stropicciamento’ oculare)
anche in assenza di cheratocongiuntiviti allergiche:
i pz con cheratocono tendono a stropicciarsi gli occhi
nell’80-84% vs 52-58% dei controlli
1 Koreman 1986, Macsai 1990
2 Coyle 1984, Bawazeer 2000, Jafri 2004, Lindsay 2000, Tretter 1995
Teoria di Wilson
1. trauma epiteliale
meccanico (LAC, eye rubbing, ecc.)
ossidativo, ecc.
 rilascio di IL1 da epitelio
trauma
epitelio
M.Bowman
cheratociti
IL1
epitelio
M.Bowman
cheratociti
Wilson et al. Epithelial injury induces keratocyte apoptosis: hypothesized role for the interleukin 1 system in
the modulation of corneal tissue organization and wound healing. Exp Eye Res 1996
Teoria di Wilson
2. ipersensibilità cheratocitaria a IL1
per una sovraespressione cheratocitaria di recettori per IL1
(Fabre 1991, Bureau 1993)
 abnorme rilascio di enzimi proteolitici e apoptosi
trauma
epitelio
M.Bowman
IL1
epitelio
M.Bowman
enzimi
cheratociti
cheratociti
apoptosi
Wilson et al. Epithelial injury induces keratocyte apoptosis: hypothesized role for the interleukin 1 system in
the modulation of corneal tissue organization and wound healing. Exp Eye Res 1996
Teoria di Wilson
a sostegno del ruolo svolto dal trauma epiteliale
nell’innescare l’apoptosi cheratocitaria,
è stato osservato che le cell. in apoptosi sono particolarm. numerose
in prossimità di aree di rottura della membrana di Bowman.
trauma
epitelio
M.Bowman
epitelio
M.Bowman
cheratociti
cheratociti
apoptosi
Wilson et al. Epithelial injury induces keratocyte apoptosis: hypothesized role for the interleukin 1 system in
the modulation of corneal tissue organization and wound healing. Exp Eye Res 1996
EZIOPATOGENESI
Secondo la teoria precedente il cheratocono appare
l’esito di una reazione abnorme a stimoli ambientali comuni.
L’atopia è la patologia più frequentemente associata al cheratocono
(Rahi 1977, Harrison 1989, Bawazeer 2000).
L’atopia ha evidenti basi genetiche.

Il cheratocono potrebbe essere associato alle altre patologie allergiche
da una comune base genetica,
e rappresentare una diversa manifestazione fenotipica
di ipersensibilità geneticamente determinata
a stimoli ambientali comuni
EPITELIO
• assottigliato
• apoptosi anche
nello strato basale
• depositi Fe in str.bas.
STROMA
•  n° lamelle collag.
• alteraz dell’orientam.
di fibrille collagene
nelle lamelle
M. DI BOWMAN
Rotture,
attraverso cui avviene
interazione diretta
cell.epit - cheratociti
M. BASALE
• morfol. irregolare
• rotture localizzate
• ispessite
• in associazione
con anomalie di MB
e con cheratociti
M.DI DESCEMET
ENDOTELIO
• rotture
• pieghe
• pleomorfismo
• apoptosi
ISTOPATOLOGIA
CHERATOCITI
•  attività
•  n°
•apoptosi
FIBRE NERVOSE
Le anomalie istologiche sopraddette
non sono osservate in tutti i casi di cheratocono.
Anche l’apoptosi dei cheratociti,
proposta come momento fondamentale
della patogenesi del cheratocono,
si riscontra nel 60-68% dei casi di cheratocono,
ma non nel 100%
Kim 1999, Kaldawy 2002
Le differenze istopatologiche tra i diversi casi di cheratocono
potrebbero riflettere differenze di:
 fasi temporali: attive o di remissione
 localizzazioni spaziali relative all’apice del cono
 meccanismi fisiopatologici:
“ Potrebbero esistere varie malattie
con differenti meccanismi fisiopatologici
che producono lo stesso cambiamento
fenotipico/clinico
correntemente definito
‘cheratocono’ ”
 STUDI SPERIMENTALI SU CORNEE CON
CHERATOCONO HANNO DIMOSTRATO LA
PRESENZA DI UN AUMENTO DI PROTEASI E DI
ALTRI ENZIMI CATABOLICI E UNA RIDUZIONE
DEGLI INIBITORI DELLE PROTEASI
DISQUILIBRIO ENZIMATICO
 TALE DISQUILIBRIO ENZIMATICO SAREBBE A SUA
VOLTA RESPONSABILE DI UN’ ALTERAZIONE
DELLA PRODUZIONE DELLA MATRICE
EXTRACELLULARE DELLO STROMA E DI UN SUO
AUMENTATO RIASSORBIMENTO CON
CONSEGUENTE RIDUZIONE DELLO SPESSORE
CORNEALE ED ECTASIA
 LA DEGRADAZIONE
ENZIMATICA FAVORISCE
LO SLAMINAMENTO
DELLE FIBRE
COLLAGENE; SI HA
COME RISULTATO UNA
ALTERATA
ORGANIZZAZIONE
DELLE FIBRE
COLLAGENE E
ANOMALIE A CARICO
DELLA MATRICE
 ROTTURA DELLA MEMBRANA DI BOWMAN
 RIDUZIONE DELLA CONCENTRAZIONE DI
FIBRONECTINA, LAMILLINA,ENTACINA,
COLLAGENE DI TIPO IV E , AUMENTO DEL
COLLAGENE DI TIPO II, TENASCINA C E
FIBRILLINA
 APOPTOSI DEI CHERATOCITI E PRESENZA
DI RECETTORI ANOMALI SULLA LORO
SUPERFICIE
 NELLA
PATOGENESI DEL
CHERATOCONO
E’ COINVOLTO
UN AUMENTO ,
RISPETTO ALLE
CORNEE
NORMALI, DEI
RECETTORI PER
L’ IL-1, CON
CONSEGUENTI
ALTERAZIONI
DELLO STRATO
EPITELIALE E
DELLO STROMA.
 E’ INOLTRE POSSIBILE CHE, IN INDIVIDUI
GENETICAMENTE PREDISPOSTI , FATTORI
ESTRINSECI QUALI MICROTRAUMI DA
SFREGAMENTO O DA LENTI A CONTATTO,
RAGGI UV, ALLERGIE O ALTRE CONDIZIONI
POSSANO INNESCARE DEI MECCANISMI CHE
ROMPONO L’ EQUILIBRIO DI SINTESI E DI
MANIPOLAZIONE DEL COLLAGENE , CON
CONSEGUENTE RIDUZIONE DI SPESSORE
DELLA CORNEA E COMPARSA DELL’ ECTASIA
CARATTERISTICA
Classificazione di Amsler:

La classificazione proposta da Amsler suddivide la patologia in quattro stadi evolutivi :

1° grado: presenza di un astigmatismo obliquo, con lieve asimmetria delle mire,
curvatura corneale compresa tra 45 e 48 diottrie e inclinazione degli assi delle mire
dell’oftalmometro ( angolo di Amsler ) compreso tra 1 e 3 gradi;

2° grado: oltre all’astigmatismo è presente una miopia, l’asimmetria delle mire è
maggiore, la curvatura corneale è compresa tra 48 e 53 diottrie e l’angolo di Amsler è
compreso tra 4 e 8 gradi;

3° grado: la deformazione è tale che non è possibile quantificare l’astigmatismo
mediante l’oftalmometro, la curvatura corneale supera le 53 diottrie e all’esame
biomicroscopico è possibile evidenziare una o più delle alterazioni precedentemente
descritte;

4 grado: l’ectasia è visibile anche a occhio nudo ed è associata ad un marcato
assottigliamento stromale
Classificazione di Rama:
 La classificazione di Rama si basa invece sulla possibilità di correggere
l’ametropia secondaria al Cheratocono, utile per valutare l’indicazione
all’intervento chirurgico:
 1.Cheratocono in fase rifrattiva: nelle prime fasi è presente un astigmatismo
sufficientemente regolare, eventualmente associato a una miopia lieve, e
l’ametropia può essere corretta con occhiali; se l’astigmatismo diventa più
irregolare e l’ametropia aumenta, la correzione con occhiali non è più possibile
e sarà necessario ricorrere all’uso delle lenti a contatto;
 2.Cheratocono in fase evolutiva: non è più possibile ottenere un visus
soddisfacente né con occhiali né con lenti a contatto oppure le lenti a contatto
non sono più tollerate, per cui si dovrà programmare l’intervento chirurgico.


STADIO 1
STADIO 3
Miopia e/o astigmatismo < 5 D;
Miopia e/o astigmatismo indotto > 8
D < 10 D;
K reading max <48 D;
K reading max > 53 D
Pachimetria > 500 micron ;
No cicatrici corneali;
Pachimetria 200-400 micron;

STADIO 2
Miopia e/o astigmatismo >5 D
“
“
<8 D;

STADIO 4
Refrazione non misurabile
K reading max < 53 D;
K reading max > 55 D ;
No cicatrici corneali ;
Cicatrici centrali ;
Pachimetria > 400 micron ;
Spessore corneale inferiore a 200
micron
 I SEGNI CLINICI DEL
CHERATOCONO VARIANO IN BASE
AL GRADO DI EVOLUZIONE DELLA
MALATTIA.
 ALLO STADIO INIZIALE E’
POSSIBILE LA FORMAZIONE DI
UNA PICCOLA QUANTITA’
ANULARE DENOMINATA ANELLO
DI FLEISCHER CHE POTRA’ ESSERE
OSSERVATA SOLO DALL’
OFTALMOLOGO AL
BIOMICROSCOPIO A CUI SI
POSSONO ASSOCIARE LE STRIE DI
VOGT
 STRIE DI VOGT
 NEGLI STADI EVOLUTI POSSONO ESSERE PRESENTI
RIDUZIONE DELLO SPESSORE CORNEALE, OPACITA’
SUPERFICIALI E STROMALI, EDEMA A INSORGENZA
ACUTA
 IL SOSPETTO DIAGNOSTICO INSORGE NEL MOMENTO
IN CUI IL SOGGETTO NON RIESCE A RAGGIUNGERE I
10/10 CON LA CORREZIONE O CON L’ AUMENTARE DI
ASTIGMATISMO
 IN CHERATOCONI AVANZATI SI POTRA NOTARE IL
SEGNO DI MUNSON DOVE RIVOLGENDO LO
SGUARDO VERSO IL BASSO, LA CORNEA ECTASICA
DEFORMERA’ A SUA VOLTA IL BORDO PALPEBRALE (
ASSUME ANDAMENTO A PUNTA ).
 OPACITA’ CORNEALI
FIG.1
FIG.2
FIG.3
FIG.4

Caratteristiche sono le alterazioni che si riscontrano in biomicroscopia:

1) assottigliamento stromale: la riduzione dello spessore aumenta gradualmente dalla base del
cono verso l’apice e può arrivare fino a un assottigliamento dell’80% dello spessore normale; nelle
forme più avanzate è associato a una protrusione in avanti dell’apice del cono;

2) opacità sottoepiteliali: localizzate nelle porzioni paracentrali e centrali del cono, di colore
bianco-grigiastro, sono costituite da cicatrici fibrose superficiali secondarie a rottura della membrana
di Bowman;

3) fibrille superficiali: evidenti nello stroma anteriore, si ritiene siano arborizzazioni dei nervi sotto
epiteliali ma ancora non si ha la certezza né della loro natura né dei fattori che ne determinano la
formazione;

4) strie di Vogt: linee biancastre verticali localizzate negli strati profondi dello stroma; si tratta di
strie di tensione secondarie alla deformazione corneale. Nei casi più avanzati possono essere associate
a irregolarità o pieghe della membrana di Descemet;

5) anello di Fleischer: linea giallo-marrone a volte verdastra meglio evidenziata all’osservazione a
basso ingrandimento e con illuminazione diffusa con filtro blu cobalto. La linea forma un anello,
spesso incompleto, che corrisponde alla base del cono. Presente nel 50% dei Cheratoconi, ne è un
segno patognomonico; l’anello, infatti, sembrerebbe dovuto ad un’anomala stratificazione del film
lacrimale alla base del cono che facilita la deposizione di ferritina;
 LA DIAGNOSI PRECOCE ORA E’ POSSIBILE
 LA CORRETTA INFORMAZIONE DEL PAZIENTE
SULLA PATOLOGIA E SUL SUO DECORSO HANNO
MIGLIORATO LA QUALITA’ DI VITA
 ULTERIORI STUDI GENETICI DOVRANNO ESSERE
CONDOTTI PER COMPRENDE MEGLIO L’
EZIOLOGIA DEL CHERATOCONO