Il fegato è diviso in: lobo destro, lobo
sinistro, lobo quadrato e lobo caudato. I
primi due sono attraversati da un legamento
falciforme, una membrana sierosa attraverso
la quale passano i nervi e i vasi sanguigni a
esso destinati, come l’arteria epatica e la
vena porta.
La struttura interna del fegato è lobulare,
ovvero costituita da ulteriori suddivisioni tutte
uguali e con simili funzioni. All’interno di ogni
lobulo, che ha una struttura prismatica, vi è
una ricchissima rete di vasi, nei quali scorre
il sangue proveniente dalla vena porta, ricco
delle
sostanze
nutritive
assorbite
dall’intestino durante la digestione. Essi
convergono in una vena centrolobulare,
che a sua volta confluisce in vene sempre
più grandi fino a originare le vene
sopraepatiche, tributarie della vena cava
inferiore.
Sempre all’interno dei lobuli corrono i
capillari biliari, che hanno la funzione di
raccogliere la bile, e si riuniscono in vasi di
dimensioni sempre maggiori, originando il
dotto epatico dal quale la bile si riversa nella
cistifellea.
Il fegato gioca un ruolo fondamentale nel mantenimento
dell’omeostasi metabolica
Funzioni biochimiche fondamentali:
- METABOLISIMO DEI CARBOIDRATI
(mantenimento
della
gluconeogenesi)
glicemia
attraverso
glicogenesi,
glicogenolisi,
glicolisi,
- METABOLISIMO LIPIDICO
(secrezione di VLDL, HDL, catabolismo LDL)
- METABOLISIMO GLI AMINOACIDI E DELLE PROTEINE
(sintesi e catabolismo delle proteine)
- BIOTRASFORMAZIONE E DETOSSIFICAZIONE
(composti liposolubili ed ormoni vengono convertiti in composti meno attivi ed idrosolubili)
- METABOLISIMO DELLA BILIRUBINA
(deriva dalla degradazione dell’eme)
LA VALUTAZIONE LABORATORISTICA INCLUDE NUMEROSI PARAMETRI IN
GRADO DI VALUTARE LE DIVERSE FUNZIONI EPATICHE
TESTS DI CITOLISI (Valutano il danno dell’epatocita con fuoriuscita dei componenti
cellulari che vengono liberati nel sangue (TRANSAMINASI, cioè ALT, AST)
TESTS DI SECREZIONE
BILIRUBINA DIRETTA e INDIRETTA, ACIDI BILIARI
TEST DI ESCREZIONE
AMMONIACA
TESTS CHE VALUTANO LA CAPACITA’ DI SINTESI PROTEICA
ALBUMINA, FATTORI DELLA COAGULAZIONE, COLESTEROLO, COLINESTERASI
ENZIMI DI COLESTASI
FOSFATASI ALCALINA (ALP), GAMMAGLUTAMILTRANSPEPTIDASI (GGT)
CIRROSI EPATICA
E ’ la conseguenza di una continuata risposta cicatriziale ad un danno
epatico cronico (che induce necrosi cellulare).
Il risultato finale è la distruzione della normale architettura del
fegato che viene sostituito da fibrosi (con cicatrici e setti ) e
formazione di noduli epatici.
Insorge in seguito al progredire di alcune malattie che agiscono come
stimoli infiammatori cronici sulle cellule del fegato.
La trasformazione dell'organo in tessuto fibroso interferisce
con le normali funzioni del fegato.
PATOGENESI DELLA FIBROSI: l’attivazione delle cellule stellate è seguita da
proliferazione dei fibroblasti e deposito di collagene
La cirrosi trasforma il fegato in una massa dura e nodulare. In questo caso i
noduli hanno un diametro maggiore di 3 mm e quindi si parla di cirrosi
macronodulare; è di tipo micronodulare se i noduli hanno diametro minore di <3
mm.
CAUSE DI CIRROSI:
- VIRUS
-Abuso di alcool (etilismo):. Metà dei casi di cirrosi è provocata dall'alcool.
-Cirrosi biliare primitiva: è una malattia rara, che colpisce soprattutto le donne. In
questi pazienti, per motivi ancora sconosciuti, lo stesso organismo sferra un attacco
contro il proprio fegato
-Epatite attiva cronica autoimmune: è un'altra condizione rara, in cui il sistema
immunitario attacca e distrugge le cellule epatiche.
-Farmaci e altre sostanze chimiche: diversi farmaci e sostanze chimiche possono
danneggiare il fegato ma pochi provocano cirrosi. La somministrazione di alcuni farmaci
deve essere comunque controllata perché essi influiscono sul fegato. Fra i farmaci ad
azione lesiva sul fegato devono essere citati il metotrexate e l'amiodarone
-Ostruzione del deflusso venoso del fegato: malattia veno-occlusiva, sindrome di
Budd- Chiari, pericardite costrittiva
- Disturbi metabolici ed ereditari: condizioni rare in cui si verifica un accumulo di
tossine nel fegato. La più diffusa è l'emocromatosi, che causa un deposito eccessivo di
ferro in questo organo. morbo di Wilson, deficit di alfa-1 antitripsina, diabete
mellito, glicogenosi di tipo IV, galattosemia, tirosinosi congenita.
Virus dell'epatite B (HBV)
•Negli adulti la cronicizzazione si osserva in ~ 7% dei casi
•La cronicizzazione dell'infezione può associarsi:
alla condizione di portatore asintomatico del virus, con malattia epatica
assente)
oppure ad epatiti croniche con possibile evoluzione in cirrosi (in ~ 10
anni) e successivo sviluppo di epatocarcinoma.
La cirrosi da HBV è prevalente in età relativamente giovane (~ 40 anni).
Nei soggetti sottoposti a trapianto epatico la reinfezione con HBV determina
una malattia epatica aggressiva e rapidamente progressiva in cirrosi.
Esiste una elevata associazione epidemiologica tra infezione cronica da
HBV e sviluppo di carcinoma epatocellulare.
Il rischio di sviluppo di epatocarcinoma in portatori di HBsAg è 30-100
volte maggiore che non nella popolazione generale
Virus dell'epatite C (HCV)
La malattia epatica HCV-indotta evolve in cirrosi in almeno il 20% dei casi.
Evoluzione rapida e grave in 2-5 anni nel 10% dei casi, in 6-15 anni nel 30% ed in 16-30
anni nel 60%.
La cirrosi epatica da HCV è caratterizzata da scarsi sintomi e da buon
compenso per molti anni.
Esistono comunque rari casi che presentano una rapida insorgenza di scompenso e
spesso si complicano con lo sviluppo di un epatocarcinoma primitivo epatico (HCC).
L'HCC presenta una incidenza annua del 3-5% nei pazienti con cirrosi da HCV.
Non sembra che il paziente con cirrosi HCV-indotta abbia un rischio di sviluppare la
neoplasia maggiore di quelli con cirrosi da HBV o da alcool. La coesistenza di
infezione cronica da HBV ed HCV aumenta considerevolmente il rischio di
sviluppo di HCC.
Il ruolo di HCV nell'eziopatogenesi dell'epatocarcinoma nelle nostre aree geografiche
non sembra dipendere da un effetto diretto del virus su oncogeni o sulla regolazione
genica della moltiplicazione cellulare, ma dalla sua capacità di indurre l' evoluzione
in cirrosi, che è condizione quasi indispensabile per lo sviluppo di HCC.
Virus dell'epatite Delta (HDV)
•Possibili 2 forme di epatite acuta da HDV:
•Coinfezione: inoculum contemporaneo di HBV + HDV in soggetto
recettivo con conseguente epatite acuta Delta, spesso autolimitante, con
elevati valori di transaminasi e doppio picco di citolisi (il primo da HBV ed il
secondo da HDV); possibili anche forme fulminanti.
•Superinfezione: inoculum di HDV in portatore cronico di HBsAg con
epatite acuta Delta e successiva cronicizzazione; costante l'aggravamento
della malattia epatica preesistente alla superinfezione.
•Evolvono in epatite cronica il 10% delle forme da coinfezione e quasi
tutte le forme da superinfezione.
•L'evoluzione in cirrosi avviene nell'80% dei casi di epatite
cronica.
EPATOPATIA ALCOOLICA
dalla steatosi epatica (conseguenza reversibile dell'ingestione acuta di alcool),
sino alla cirrosi irreversibile.
circa 20% progredisce verso l'epatite alcoolica o la cirrosi.
Fattori di rischio per lo sviluppo di queste sequele più gravi:
- Durata ed entità dell'ingestione alcoolica
E’ stato stimato che sia necessario per lo sviluppo della cirrosi un introito totale medio di 80 grammi di etanolo al
giomo per 20 anni, ma il rischio relativo di malattia epatica cronica aumenta sostanzialmente già con 40-60
grammi/die (80 grammi di etanolo equivalgono a 8 birre da 330 ml, ad un litro di vino o a mezza pinta di
superalcoolici).
La progressione viene influenzata solo dalla quantità totale e non dal tipo di bevanda o modalità
di ingestione.
- Sesso femminile
- Infezione da epatite B o C. accelerante del danno epatico nel pz che beve in
eccesso.
- Fattori genetici
esiste una predisposizione ereditaria all'alcoolismo. L'aumentata suscettibilità al danno
dell'organo può anche essere legata a certi isoenzimi dell'alcool deidrogenasi, il principale enzima
metabolizzante dell'etanolo.
-Stato nutrizionale
La malnutrizione non è dovuta solo al ridotto introito, ma anche ad un anomalo metabolismo dei
nutrienti. La scarsa nutrizione può contribuire all'evoluzione della malattia epatica alcoolica, ma
una nutrizione adeguata non ne previene lo sviluppo.
ANATOMIA PATOLOGICA
La steatosi (gocce di grasso negli epatociti), è una conseguenza rapida e reversibile
della tossicità da alcool. Non è patognomonica di patologia epatica alcoolica; può essere
osservata nella patologia epatica da farmaci, nell'obesità, nell'ipertrigliceridemia, nel
diabete mellito, nella malnutrizione
La steatosi epatica è associata ad epatomegalia moderata-severa ed occasionalmente,
a dolorabilità a livello del quadrante superiore destro e disturbi epigastrici. Gli esami di
funzionalità epatica sono solitamente normali o solo lievemente alterati, l'ittero è insolito.
La lesione si può sviluppare in seguito ad un unico abuso alcoolico.
Affinchè si sviluppi epatite alcoolica sono necessarie in genere molte settimane o
mesi di abusi alcoolici.
Gli esami evidanziano un rialzo della AST e della ALT <500, che diminuiscono dopo
molti giorni e sono seguite da un rialzo più prolungato ed a volte severo della bilirubina
(fino a 20 volte i valori normali).
L'uso concomitante di paracetamolo, in particolare può provocare un danno
epatico severo .
L'evidenza di una disfunzione epatica nei pazienti con epatite alcoolica
suggerisce l'eventualita di una concomitante cirrosi. Aspetti tipici includono rialzi
del tempo di protrombina che non rispondono alla vitamina K, ipoalbuminemia, ascite
e/o encefalopatia.
Conseguenze cliniche della cirrosi:
dalla completa assenza di sintomi all'insufficienza epatica
dipendono sia dalla natura e severità della sottostante patologia epatica che dalla
estensione della fibrosi.
Le manifestazioni cliniche possono essere grossolanamente classificate
A- derivanti da una ridotta funzionalità epatocellulare
(es. ittero e coagulopatia),
B- derivante da un’ alterazione fisica del parenchima epatico
(es. varici esofagee ed ascite).
I sintomi
Nelle prime fasi, i sintomi possono anche essere assenti e la
malattia viene individuata durante indagini che sono state fatte
per altri motivi.
Con il progredire della malattia, possono manifestarsi
affaticabilità, debolezza, mancanza di forze,
perdita dell'appetito, nausea e dimagrimento.
Nelle fasi più avanzate, il fegato fatica a compiere tutte le sue
funzioni e possono comparire alcuni o tutti i seguenti sintomi.
Ittero: ingiallimento della pelle e delle sclere degli occhi per l'incapacità del fegato di
eliminare la bilirubina dal sangue.
Ascite e edemi agli arti inferiori: sono frequenti con l'aggravarsi della malattia. Una
funzione importante del fegato è contribuire a liberare il corpo dei liquidi in eccesso
attraverso i reni e, quando ciò non avviene, questi liquidi si accumulano nell'addome
(ascite) o nelle gambe (edema).
Splenomegalia (aumento del volume della milza) e di varici venose della parete
addominale indicano che si è instaurato un quadro di ipertensione portale;
Emorragia digestiva (ematemesi):
Encefalopatia: confusione, sonnolenza e, alla fine, coma.
Predisposizione alla formazione di ematomi, di ecchimosi, di "porpora" e di
"petecchie": il naso può sanguinare e si formano facilmente ematomi e ecchimosi a causa di una
insufficiente produzione di fattori della coagulazione da parte del fegato e della riduzione del
numero di piastrine;
Spider nevi (angiomi stellati o aracnoidei che si formano sulla pelle, in particolare quella
della schiena come piccole macchie circondate da sottili vasi sanguigni) dovuti ad
alterazioni dei vasi periferici. È frequente anche l'arrossamento del volto.
Alterazioni delle unghie: possono cambiare la forma e l'aspetto delle unghie.
Alterazioni della pelle: in circa un quarto dei pazienti, la pelle si scurisce.
Ginecomastia (Ingrossamento delle mammelle negli uomini): il fegato distrugge gli ormoni
sessuali femminili; nella cirrosi, essi si accumulano provocando l'ingrossamento delle
mammelle e l'atrofia (restringimento) dei testicoli negli uomini.
Malnutrizione e perdita dei muscoli: I pazienti cirrotici malnutriti mostrano una
rallentata produzione di energia che dipende in gran parte dall'ossidazione del grasso
endogeno. La perdita di tessuto muscolare si correla alla ridotta sintesi di proteine
muscolari, con una riduzione complessiva del turnover di proteine di tutto il corpo.
L'ulcera peptica è frequente in associazione alla cirrosi alcoolica.
Come si fa la diagnosi di cirrosi?
Se l'esame clinico fa sorgere il sospetto di trovarsi di fronte a una cirrosi, la diagnosi può
essere confermata con le analisi del sangue.
Esami del sangue: non è raro che si faccia diagnosi di malattia cronica epatica e di
cirrosi perché vengono rilevati nel sangue livelli elevati di transaminasi (GOT e GPT o
AST e ALT).
I pazienti cirrotici presentano abitualmente anche altre alterazioni negli esami del
sangue:
- aumento della bilirubina (perché il fegato non riesce più a depurarla dal sangue in
maniera ottimale);
- riduzione dei fattori della coagulazione, in particolare dell'attività protrombinica (per
un difetto dell'utilizzazione della vitamina K nel fegato)
- riduzione dei livelli di albumina (il fegato non ne produce in quantità adeguata)
- riduzione del numero di piastrine (per il sequestro che avviene all'interno della milza,
la quale si ingrossa a causa dell’epatopatia cronica)
Il cambiamento dell'aspetto del fegato: visualizzazione diretta, per esempio durante
una laparotomia (apertura della cavità addominale) o alla laparoscopia
(visualizzazione dell'interno della cavità addominale attraverso micro-telecamere). In
genere questi sistemi sono però inapproriati per arrivare alla diagnosi di cirrosi e
oggi non vengono più usati.
L'ecografia suggerisce la diagnosi di cirrosi quando evidenzia aree dense riflettenti a
distribuzione irregolare ed aumentata ecogenicità. Il lobo caudato è aumentato di
volume relativamente al lobo destro.
Tuttavia, l'ecografia non è una metodica affidabile per la diagnosi di cirrosi a meno che
non siano già presenti quadri eclatanti.
La diagnosi della cirrosi e delle sue complicanze con la Tomografia assiale
computerizzata (TAC) ha un buon rapporto costo-beneficio. Può essere valutata la
grandezza del fegato e osservata la superficie nodulare irregolare.
Se non esistono controindicazioni, come l'ascite o un deficit della coagulazione, la
biopsia può fornire indicazioni sull'eziologia e l'attività.
La prognosi
La prognosi e il trattamento dipendono dall'entità dei sintomi.
L'insufficienza epatica viene valutata in base alla presenza di segni quali
- l'ittero,
- l'ascite,
- l'encefalopatia,
- i bassi livellli di albumina,
- le transaminasi aumentatate ed
- il deficit di protrombina che non si corregge dopo somminstrazione di vitamina K.
Il metodo più comune per determinare il grado di insufficienza del fegato è quello di
Child-Pugh, che calcola la classe di appartenenza del paziente partendo da pochi dati
clinici.
La cirrosi è comunque una condizione grave.
Solo il 30 per cento dei pazienti sopravvive per più di 5 anni dopo la
diagnosi e la prognosi è ancora peggiore se la cirrosi è provocata
dall'alcool e il paziente non cessa di bere.
La terapia
La progressiva distruzione del fegato può essere arrestata, o almeno
rallentata, eliminando la causa che l'ha provocata.
È necessario smettere l'assunzione di bevande alcoliche.
-L'epatite B e l'epatite C croniche possono essere curate con cure
specifiche, in base alle condizioni cliniche.
- Il sovraccarico di ferro può essere eliminato attraverso prelievi regolari di
sangue.
- L'epatite attiva cronica autoimmune può essere trattata con
corticosteroidi.
A parte l'eliminazione della causa, la cirrosi epatica non può essere
curata. Quindi, è importante trattare e cercare di alleviare le
complicazioni.
Anche se il danno non può essere riparato, è comunque possibile alleviare i
sintomi e tenerli sotto controllo.
Se la terapia viene iniziata tempestivamente, il malato può condurre una vita quasi
normale.
Se invece la causa non viene eliminata, la formazione di tessuto cicatriziale e la
distruzione della struttura dell'organo continuano, provocando alla fine
insufficienza epatica.
I rimedi più comuni sono:
Diuretici per la terapia della ritenzione idrica agli arti inferiori (edema) o nell'addome
(ascite).
Integrazioni di vitamine e sali minerali
Integrazioni caloriche (in genere, bevande dolcificate) per rafforzare l'alimentazione
Lassativi (di solito, lattulosio, una soluzione sciropposa) per prevenire la stitichezza e
ridurre la possibilità che le tossine intestinali "scavalchino" il fegato e raggiungano il
cervello provocando sonnolenza, confusione e coma (encefalopatia epatica).
Ad alcuni pazienti con emorragie per rottura di varici nella parte inferiore
dell'esofago può essere prescritto il propranololo, un farmaco che abbassa la pressione
in queste vene riducendo l'eventualità di un nuovo sanguinamento.
Il trapianto di fegato è oggi la terapia migliore per il trattamento della cirrosi.
Contrariamente a quello che veniva affermato fino a qualche anno fa, devono oggi
essere considerati per il trapianto quei pazienti che non sono ancora arrivati allo
stadio più grave della malattia.
Quindi, è bene valutare subito per questo intervento quei pazienti che, pur ancora in
buone condizioni generali, hanno già avuto almeno uno dei sintomi che identificano
la cirrosi scompensata (ascite, encefalopatia, ittero, emorragia digestiva da rottura
delle varici esofagee).
Per tutti questi pazienti devono essere valutati, oltre che anche il trapianto di fegato
da donatore vivente.
L’epatocarcinoma (tumore del fegato) può essere curato in diversi modi, includendo
l'asportazione chirurgica di una parte del fegato qualora il fegato del paziente
funzioni ancora abbastanza bene e non vi sia né ascite né ipertensione portale.
COMPLICANZE DELLA CIRROSI
IPERTENSIONE PORTALE
si verifica quando la pressione della vena porta supera la pressione delle
vene addominali non-portali (es. vena cava inferiore) di almeno 5 mm Hg,
portando alIa formazione di vasi collaterali porto-sistemici nel tentativo di
eguagliare la pressione tra questi due sistemi venosi.
Questi vasi collaterali, o varici, si sviluppano più comunemente nell'esofago e nello
stomaco prossimale e possono provocare sanguinamenti clinicamente significativi.
L'incremento della pressione portale nella cirrosi è principalmente il risultato della
resistenza al flusso ematico attraverso il fegato fibrotico e duro.
ASCITE
è un accumulo di fluidi in eccesso nell'addome. La cirrosi è la causa principale per
almeno l'80% dei pazienti
Patogenesi:
-Ipertensione sinusoidale: si instaura a causa di un'aumentata resistenza al flusso legata al
deposito di matrice; con la progressione della fibrosi, solo i fluidi senza proteine riescono ad
attraversare i sinusoidi, entrando nei linfatici epatici. L'accumulo continuo di linfa supera le capacita
di drenaggio linfatico e l'eccesso di fluido "trasuda" dal fegato nella cavità peritoneale.
–Ipoalbuminemia: peggiora con l'avanzare della disfunzione epatica e riduce la pressione
oncotica che richiama il fluido verso l’interno del vaso.
-Aumentato riassorbimento di sodio da parte dei reni, legato probabilmente a fattori
umorali.
-Vasodilatazione arteriolare splancnica, che può stimolare in modo indipendente la
ritenzione di sodio e di acqua libera
TRATTAMENTO:
-La maggior parte dei pz risponde alla restrizione dietetica di sodio e al diuretico. Lo
spironolattone dovrebbe essere iniziato ad un dosaggio di 100 mg/die fino a 400 mg
per ottenere una perdita di peso di circa 500 – 700 gr/die.
-Paracentesi
SINDROME EPATORENALE
Conosciuta anche come insufficienza renale funzionale, un'insufficienza renale
associata a grave malattia epatica senza anomalie intrinseche del rene.
E’ tipicamente presente ascite. Aspetti tipici sono la riduzione dl flusso renale, della
perfusione corticale e del filtrato glomerulare.
Un ruolo importante è giocato dagli elevati livelli circolanti di endotelina-1, un potente
vasocostrittore.
La diagnosi viene posta in un paziente cirrotico documentando sodio urinario
molto basso 10 mEq/litro) ed oliguria senza deplezione del volume intravascolare.
La prognosi della sindrome epatorenale è molto scadente, in parte perchè la comparsa
della sindrome denota una malattia epatica alI'ultimo stadio.
ENCEFALOPATIA EPATICA
(coma epatico o encefalopatia porto-sistemica)
una sindrome neuropsichiatrica reversibile che può accompagnare la patologia
epatica avanzata scompensata di qualsiasi natura e/o lo shunt porto-sistemico
esteso.
L'encefalopatia è almeno in parte attribuibile ai materiali tossici derivanti dal
metabolismo dell’azoto degli aminoacidi formati nell'intestino che by-passano il
fegato attraverso shunts anatomici o funzionali. Per questo motivo, viene usato il
termine encefalopatia porto-sistemica.
L'ammonio ed i mercaptani vengono prodotti rispettivamente dalla degradazione
dell'urea o delle proteine e dai composti contenenti zolfo e probabilmente la presenza
dei mercaptani nell'aria espirata di alcuni pazienti è responsabile del caratteristico odore
dolciastro definito fetor hepaticus.
Gli esami di laboratorio evidenziano un aumento dell’ammoniemia.
MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE. I pazienti con encefalopatia epatica manifestano
un caratteristico spettro di alterazioni mentali e motorie.