Genetica delle
cardiopatie
congenite
Francesca Amati
Dipartimento di Biopatologia e Diagnostica per
Immagini,
Facoltà di Medicina e Chirurgia,
Università Tor Vergata, Roma
Cardiopatie congenite
“a gross structural abnormality of the
heart or intrathoracic great vessels
that is actually or potentially of
functional significance”
Mitchell et al., Circulation, 1971
Cardiopatie congenite
(Congenital heart defects,
CHDs)

Incidenza= 1/100 nati vivi (Hoffman and
Kaplan, 2002)

Costituiscono la principale causa di mortalità
e morbidità in epoca neonatale ed infantile

Sono causa di circa il 10% degli aborti
spontanei
Classificazione delle cardiopatie
congenite
Classificazione fisiopatologica
1. CC non cianogene con shunt sinistro-destro
(cianosi tardiva)
1.1. Difetto interatriale (DIA)
1.2. Difetto intervantricolare (DIV)
1.3. Dotto arterioso pervio (PDA)
1.4. Canale atrio-ventricolare (CAV)
2. CC non cianogene non associate a shunt con
ostruzione
2.1. Coartazione aortica (CoAo)
2.2. Stenosi aortica (SA)
2.3. Stenosi polmonare (SP)
3. CC cianogene con shunt destro-sinistro
3.1. Tetralogia di Fallot (TF)
3.2. Trasposizione delle grandi
arterie (TGA)
3.3. Tronco arterioso persistente
(TAP)
3.4. Ritorno venoso polmonare
anomalo (RVPA)
Classificazione anatomica
1. Difetti settali
1.1. Difetto interatriale (DIA)
1.2. Difetto interventricolare
(DIV)
1.3. Canale atrio-ventricolare (CAV)
2. Difetti vascolari
2.1. Dotto arterioso pervio (PDA)
2.2. Coartazione aortica (CoAo)
3. Ostruzione all’efflusso del ventricolo destro
3.1. Stenosi polmonare
(valvolare o infundibolare) (SP)
4. Ostruzione all’efflusso del ventricolo sinistro
4.1. Stenosi aortica (valvolare,
sopravalvolare e sottovalvolare)
(SA)
5. Anomalie troncoconali
5.1. Tetralogia di Fallot (TF)
5.2. Trasposizione delle grandi arterie
(TGA)
Eziologia delle cardiopatie
congenite
6%
Agenti
ambientali
20%
Cardiopatie
Sindromiche
74%
Cardiopatie isolate
Eredità multifattoriale
Cardiopatie congenite:
consulenza genetica
L’incidenza generale delle anomalie
congenite è 1-3% nella popolazione
generale
Se una famiglia ha un figlio con CC, il
rischio di ricorrenza è 2-5%
Strategie per identificare geni
responsabili di cardiopatie congenite
•Cardiopatie sindromiche
•Analisi di linkage
•Studio di modelli murini
Anomalie cromosomiche
associate ad aneuploidie
Sindrome di Down
Sindrome di Turner
Sindrome da delezione 22q11
(sindrome di DiGeorge e velo-cardiofacciale)
Sindrome di Williams
Sindrome di Down
• 1/800 nati vivi
• 40-50% dei pazienti presenta CC e
la maggior parte di queste sono
difetti di settazione
Atrial and Ventricular Septal Defect
Sindrome da delezione 22q11.2


22q11.2
Frequenza: 1/3000-4000 nati vivi
Trasmissione autosomica dominante
 Cardiopatie troncoconali
 Ipo/aplasia del timo e delle
ghiandole paratiroidi
 Caratteristici dismorfismi facciali
 Palatoschisi
 Ritardi mentali
 Anomalie del linguaggio
 Schizofrenia e/o disturbi bipolari
Patients with the 22q11.2 Deletion
Diagnosi molecolare
Controllo
Segnale rosso: sonda di controllo
Segnale verde: sonda 22q11 specifica
Paziente
Sindrome da delezione 22q11
• Cardiopatie
troncoconali
• TBX1 è il gene
mutato in pazienti
che non presentano
la delezione 22q11
Cardiopatie troncoconali
Sindrome di Williams-Beuren
(OMIM #194050)
• Stenosi sopravalvolare dell’aorta
• Ritardo mentale
• Caratteristico profilo cognitivo
• Dismorfismi facciali
• Ipercalcemia
• Ernia inguinale
• Bassa statura
Sindrome di Williams-Beuren
•Causata da una delezione di circa 1,6 Mb sul
cromosoma 7q11.23
•Nella regione comunemente deleta sono stati
mappati almeno 17 geni
•Tra questi i geni ELN (codificante per l’elastina) e il
gene LIMK1
Genetica delle cardiopatie
congenite
Analisi di geni che codificano per fattori di trascrizione
importanti per la morfogenesi cardiaca
Da Benoit et al, 2002
GATA4
GATA4 codifica per un
fattore di trascrizione
zinc-finger espresso
durante l’embriogenesi
cardiaca
Mutazioni in
GATA4 sono
causa di difetti
del setto atriale
NKX2.5
Codifica per un fattore di
trascrizione omeotico,
essenziale per lo sviluppo
cardiaco.
•Mutazioni di NKX2.5 sono causa di
- difetti del setto atriale(ASD)
- difetti del setto ventricolare (VSD)
- Tetralogia di Fallot (TF)
- anomalie della valvola tricuspide
Evoluzione concettuale della genetica delle CHD
•Un’anomalia genetica → diverse malformazioni cardiache
Es: Mutazioni di NKX2.5 sono causa di:
-
difetti del setto atriale(ASD)
difetti del setto ventricolare (VSD)
Tetralogia di Fallot (TF)
anomalie della valvola tricuspide
•Una malformazione cardiaca → diversi geni
Es: Difetti del setto interatriale possono essere associati a mutazioni di:
-
NKX2.5
GATA4
MYH7
CRELD1
•Una malformazione cardiaca → diversi meccanismi embriologici
Es: Difetti della regione del tronco-cono possono originare da diversi
meccanismi embriologici (controllati da multipli geni)
Bajolle F, Arch. Of Cardiuvascular Disease, 2009
Pathways genetici coinvolti
nella morfogenesi cardiaca
Diversi meccanismi embriologici (controllati da multipli geni)
Difetti della regione del tronco-cono
Bajolle F, Arch. Of Cardiuvascular Disease, 2009
I geni sono tanti e bisogna cercarli !
Un innovativo approccio
metodologico per l’identificazione
di geni candidati per le CC
Analisi dell’espressione genica mediante microarrays in
pazienti con CC o modelli animali di CC
1<2
1=2
1>2