Meningite
processo infiammatorio di natura infettiva
Pachimeningite: a carico della dura madre, è un evento raro
Leptomeningite: a carico di aracnoide e pia madre, è
cerebrospinale, ossia il processo infettivo si estende a tutto
1
l’asse cerebro-spinale
Meningite
Sintomi: febbre, rigidità nucale, cefalea,
nausea e vomito.
Sequele: sordità, cecità, paresi, ritardo
mentale (assenti nelle forme virali)
Agenti eziologici: in ordine di frequenza virus,
batteri, miceti e protozoi, casi di eziologia
mista rari
La meningite si può presentare in forma acuta
o cronica, purulenta (a liquor torbido:PMN) o
no (liquor limpido)
2
Meningiti
Agenti eziologici
•
•
•
•
Virus
Batteri
Miceti
Protozoi
Dinamica delle Popolazioni Batteriche
MENINGITI BATTERICHE
Incidono per:
30-45% del totale (diagnosi microbiologica)
Episodi acuti:
5-10 (70) casi su 100.000
Percentuale di mortalità 5-15 (12-50)
Tunkel and Scheld, in PPID, 2005; Molina-Romanzi, MC, 2002; Molyneux et al. Lancet, 2002
Dinamica delle Popolazioni Batteriche
Meningiti batteriche
Quadri clinici più gravi generalmente a liquor
torbido e decorso acuto
Eccezioni
-liquor limpido: meningite tubercolare e da
Brucella, Treponema, Mycoplasma…
-andamento
cronico:
M.tubercolosis,
Actinomyces, Nocardia, Brucella…
La meningite batterica ha incidenza e
mortalità elevate in età pediatrica
5
Dinamica delle Popolazioni Batteriche
L’eziologia delle meningiti
batteriche varia:
• Popolazione studiata (età,razza, sesso)
• Caratteristiche del paziente (fattori
di rischio)
• Area geografica
• Indagini microbiologiche
Tunkel and Scheld, in PPID, 2005; Molina-Romanzi, MC, 2002
Dinamica delle Popolazioni Batteriche
Patogeni batterici e meningite acuta
Prevalenza in base all’età
• 0-1 mese: E.coli K1, S.agalactiae, L.monocytogenes
• 2m-5aa:H.influenzae b, N.meningitidis S.pneumoniae,
• 6-30 aa: N.meningitidis S.pneumoniae H.influenzae b
• 31-60aa: S.pneumoniae, N.meningitidis
• >60aa: S.pneumoniae, L.monocytogenes, Enterobacteriaceae
Tunkel and Scheld, in PPID, 2005; Molina-Romanzi, MC, 2002
Dinamica delle Popolazioni Batteriche
Patogeni batterici e meningite acuta
Prevalenza
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Sino al 1994
H.influenzae b, < 5aa
N.meningitidis < 5aa
75-80% dei casi
S.pneumoniae adulti >44aa
Nel periodo 1999-2001
S.pneumoniae
29%
N.meningitidis
26,2%
H.influenzae b
2%
H.influenzae non b invasivi (1994-1998)
}
Salmaso et al., EJE, 1997; De Carlo et al.,Inf.Med., 2000; Mastroantonio et al, CID, 2003;
Cerquetti et al, JCM, 2000 eEID, 2003.
Dinamica delle Popolazioni Batteriche
Modalità di accesso dei
microorganismi al SNC
Difetti anatomici congeniti
es.: meningiti purulente
ricorrenti
Traumi, interventi chirurgici,
cateteri
es.:
ascesso
posttraumatico,
meningite
pneumococcica post-traumatica
Da focolai infettivi contigui
es.:ascesso cerebellare
da otite media, mucormicosi
rinocerebrale
10
Vie di accesso dei microorganismi
al SNC
Via ematica
es. meningite meningococcica
poliomelite, macrofagi
veicolanti
es.: meningoencefalite da HIV e
meningoencefalite da T.gondii
Via nervosa
n. cranici o spinali:
rabbia, encefalite in caso di
herpes-zoster
n. olfattivo: rabbia,
encefalite da Naegleria fowleri
11
Modalità di accesso dei patogeni al SNC
• Colonizzazione nasofaringea (fimbrie,
polisaccaride capsulare, IgA proteasi)
• Passaggio nel sangue (distruzione di giunzioni tra
cellule epiteliali, (H.influenzae), endocitosi –
transcitosi (N.meningitidis, S. pneumoniae)
• Sopravvivenza in circolo (capsula: S.pneumoniae,
E.coli, H.influenzae, N.meningitidis, S.agalactiae )
interno dei macrofagi (L.monocytogenes)
Tunkel and Scheld, in PPID, 2005; Molina-Romanzi, MC, 2002; Kim, 2003
Dinamica delle Popolazioni Batteriche
13
Mechanisms involved in microbial traversal
of the blood–brain barrier
Pathogens can cross the blood–brain barrier transcellularly, paracellularly
and/or in infected phagocytes (the Trojan-horse mechanism).
a | In transcellular traversal, the pathogens cross the barrier without any
evidence of intercellular tightjunction disruption or detection of
microorganisms between cells.
b | Paracellular traversal involves microbial penetration between barrier cells
with and/or without evidence of tight-junction disruption.
c | The Trojan-horse mechanism involves microbial penetration of the barrier
cells using transmigration within infected phagocytes.
14
Modalità di accesso dei patogeni al SNC
• Superamento barriera emato-encefalica
(BBB) (poco noto), favorito dalla carica
batterica, fimbrie, adesione ai monociti,
gene ibe10 (E.coli), endocitosi (E.coli,
N.meningitidis).
• Proliferazione nello spazio subaracnoidale,
difese dell’ospite carenti in questa sede
Tunkel and Scheld, in PPID, 2005; Molina-Romanzi, MC, 2002; Kim, 2003
Dinamica delle Popolazioni Batteriche
La barriera ematoencefalica
16
Figure 1 | The blood–brain barrier. The blood–brain barrier is formed by brain microvascular
endothelial cells, astrocytes and pericytes. It maintains the neural microenvironment by
regulating the passage of molecules into and out of the brain, and protects the brain from any
microorganisms and toxins that are circulating in the blood
17
Meningiti batteriche
infiammazione
• Fattori batterici: LTA, LPS, LOS, vescicole
della membrana, Peptidoglicano
• Fattori dell’ospite: Interleuchine, IL-1, IL-6,
Il-8, prostaglandine, TNF, proteine
macrofagiche, fattori piastrinici
• Alterazione permeabilità BBB
Tunkel and Scheld, in PPID, 2005; Molina-Romanzi, MC, 2002; Kim, 2003
Dinamica delle Popolazioni Batteriche
Diagnosi microbiologica
• Liquor prelevato mediante puntura lombare (2-3ml o
più) recapito immediato al laboratorio (T amb)
• Osservazione microscopica (sedimento)
• Esame colturale (protratto anche per giorni)
• Sopranatante -Esame immunologico
(S.pneumoniae,H.influenzae, N.meningitidis)
• Saggio della endotossima (Limulus test)
• Emocoltura
Murray et al. MCM, ASM, 1999; Molina-Romanzi, MC, 2002;
Dinamica delle Popolazioni Batteriche
Colorazione di GRAM
•
•
•
•
•
•
Specificità dipendente dal patogeno
S.pneumoniae 90%
H.influenzae 80-90%
N.meningitidis 70-80%
Bastoncini GRAM- 50%
L.monocytogenes <50%
Murray et al. MCM, ASM, 2003; Molina-Romanzi, MC, 2002;
Dinamica delle Popolazioni Batteriche
Liquor
esame colturale
•
•
•
•
Agar sangue
Agar cioccolato
Thayer-Martin
Tioglicolato
• Incubazione per almeno 5 gg
Murray et al. MCM, ASM, 2003; Molina-Romanzi, MC, 2002;
Dinamica delle Popolazioni Batteriche
Meningiti batteriche
diagnosi diretta
liquor:
RICERCA DI ANTIGENI BATTERICI
metodi immunoenzimatici
Coagglutinazione
Ricerca di DNA con sonde
PCR
Sangue:
Emocoltura può dare risultati + anche con
liquor 22
Meningiti batteriche
diagnosi indiretta
Utilizzata raramente per le meningiti
batteriche
23
TERAPIA DELLE MENINGITI
BATTERICHE
E’ necessario instaurare tempestivamente
la terapia
che si basa sull’esperienza
tenendo conto della diffusione dei più importanti
patogeni e della loro
RESISTENZA AGLI ANTIBIOTICI
Neisserie
Diplococchi G+
aspetto a chicco di caffè
Anaerobi facoltativi
4 specie commensali delle
prime vie aeree
2 altamente patogene:
N. meningitidis e
N. gonorrhoeae
25
26
Neisseria meningitidis
Gram-negative commensal of the human oropharynx, can cause
septicaemia by crossing the mucosal barrier and entering the
bloodstream or meningitis by crossing the blood–brain barrier into the
cerebrospinal fluid. In each case, N. meningitidis uses molecular
mimicry to survive exposure to the innate immune system. The ability
of the immune system to distinguish foreign cells from self is mediated
in part by sialic acid, which coats the surface of human cells and acts
as a ‘self signal’. N. meningitidis exploits this feature by decorating its
outer surface with sialic acid residues, thus masking itself from human
defences. Molecular mimicry is a key component of N. meningitidis
pathogenesis and mutants that are unable to sialylate their outer
surface are highly attenuated. The in vivo nutritional environment has
an impact on N. meningitidis host cell mimicry. N. meningitidis can use
lactate and glucose as carbon and energy sources, and lactate and
glucose are present in nasopharyngeal tissue, serum and
cerebrospinal fluid at 1–2 mM and 6–10 mM levels, respectively.
27
Molecular mimicry by Neisseria
meningitidis.
a | Glucose catabolism in N. meningitidis
proceeds by the Entner–Doudoroff pathway
and lactate catabolism feeds directly into the
sialic acid pathway. Note the relative number
of metabolic steps from glucose to
phosphoenolpyruvate compared with that
from lactate to phosphoenolpyruvate.
b | Sialylated lipopolysaccharide (LPS) on
the N. meningitidis surface mimics the
surface of eukaryotic cells, preventing
deposition of the complement molecule C3.
Inactivation of the lactate permease gene
lctP results in C3-mediated cell lysis.
28
Neisseria meningitidis
Interestingly, although both of these carbon sources are present in
vivo, N. meningitidis catabolizes lactate at a faster rate than it does
glucose, and mutants that are deficient for lactate transport are
defective colonizers of nasopharyngeal tissue. Why might a bacterium
preferentially metabolize a more oxidized substrate such as lactate
over glucose? One likely explanation is that intermediates of lactate
consumption feed directly into the sialylation pathway, thus enhancing
sialic acid biosynthesis. This, in turn, leads to increased sialylation of
the N. meningitidis outer membrane.
As expected, a N. meningitidis strain that is unable to transport lactate
(DlctP) is highly deficient for sialic acid modification of the outer
membrane and is more susceptible to complement-mediated killing.
Thus, for N. meningitidis, catabolism of a preferred carbon source in
vivo is coupled to a unique immune-evasion strategy.
29
N. meningitidis
I portatori sono un anello importante
della catena di trasmissione
(chemioprofilassi)
Epidemie in Africa sub-sahariana
30
31
Meningiti batteriche
agenti eziologici
N.meningitidis I primi 5 anni sono i più colpiti,
incidenza max: 6m. Altro periodo colpito: 1617 anni (reclutamento, caserme). Dalla
mucosa
rinofaringea
e
congiuntivale
il
meningococco passa nel sangue e di qui alle
meningi.Trombosi
dei
piccoli
vasi,lesioni
petecchiali sul tronco e sulle estremità
inferiori. Mortalità:2-10%. Sequele:sordità,
necrosi cutanee, turbe psichiche.
32
N.meningitidis
• Meccanismi di resistenza:
• alterazione del bersaglio (PBP). Resistenza
mediata dal gene penA acquisito dalla
popolazione microbica comune
(N. catarrhalis) (~S.pneumoniae)
• Produzione di b-lattamasi
Dinamica delle Popolazioni Batteriche
N.meningitidis
• Meccanismi di resistenza:
• L’alterazione del bersaglio (PBP) provoca un
aumento delle MIC delle cefalosporine, ma gli
stipiti rimangono sensibili
• Le b-lattamasi TEM-1 e ROB-1 non idrolizzano le
cefalosporine
• Cefotaxime e ceftriaxone rimangono attivi
Dinamica delle Popolazioni Batteriche
Meningiti batteriche
agenti eziologici
S.pneumoniae colpisce bambini <2 anni e
adulti. Mortalità elevata:15-30%, incidenza di
sequele:15-20%. Fattori predisponenti:traumi
alla base cranica, al temporale,interventi
neurochirurgici,
anomalie
congenite
responsabili di comunicazione tra meningi,
orecchio medio e seni paranasali
- Diffusione ematogena
Otite media e sinusite
problemi di resistenza
35
36
S. pneumoniae
Short clinical-microbiological reminder
Gram-positive diplococcus
Capsulated: about 90 serotypes
Austrian, Microb. Drug Res., 1997
S.pneumoniae
Short clinical-microbiological reminder
Exclusive human pathogen
Natural reservoir: nasopharyngeal carriers
children: 20-40%
adults: 5-10%
variations: age and season (midwinter)
Spreading: respiratory secretions
crowded living conditions
day-care centers
Austrian, Microb. Drug Res., 1997
Pneumococcal pneumonia mortality ( % )
Global mortality rate: 3-5 million per year
(Same magnitude as tuberculosis)
Pre-penicillin
era
Post-penicillin
era
Pneumonia
20
5
+ bacteremia
50
20
+ meningitis
80-100
30
Tomasz, Microb. Drug Res., 1997
PATHOGENETIC MECHANISMS
TYPICAL EXTRACELLULAR PATHOGEN
ESCAPES PHAGOCYTOSIS (Capsule)
EXTRACELLULAR REPLICATION in tissues
INTENSIVE INFLAMMATORY RESPONSE
Cell-wall mediated C’ ACTIVATION
Ancillary mechanisms: exotoxins
hemolysin, pneumolysin ( C’ )
autolysin, neuraminidase
Austrian, Microb. Drug Res., 1997
PATHOGENETIC MECHANISMS
DEVELOPMENT OF HIGH Ab TITERS
OPSONISES S.pneumoniae
INTERNALISED BY PHAGOCYTES
KILLED
Austrian, Microb. Drug Res., 1997
THERAPEUTIC PERSPECTIVES
Since EXISTING anti-S.pneumoniae
VACCINES
are less than ideal in
conferring protection to the
POPULATION MOST IN NEED
ADEQUATE ANTIBIOTIC TREATMENT
remains of paramount importance
Dagan et al., CID, 1997
ANTIBACTERIAL TREATMENT
Drugs that are WELL DISTRIBUTED
IN THE EXTRACELLULAR COMPARTMENT
represent the first choice
ß-LACTAMS
PENICILLINS
Craig, CID, 1998
S.pneumoniae
problematiche di resistenza
• 1967 Primo ceppo resistente alla penicillina
• 1977 ceppi multiresistenti
• 1980-90 diffusione a livello mondiale
(fenomeni di diffusione clonale)
particolarmente colpiti i Paesi del
mediterraneo e asiatici
Felmingham et al., JAC, 2000; Marchese et al, MDR, 2001
Dinamica delle Popolazioni Batteriche
Pneumococchi
Resistenza agli antibiotici- Approccio terapeutico-profilassi
• Italia: penicillino-resistenza  15-20%
•
eritromicino-resistenza  30-40%
• OMA, sinusite: amoxicillina, cefalosporine
• Polmonite: penicillina, amoxicillina, macrolidi
(anche per i pazienti allergici) ceppi PEN-R:
fluorochinoloni,
• Meningite: penicillina, cef. di 3a G (cefotaxime,
ceftriaxone), ceppi PEN-R: vancomicina, rif,
45
S.pneumoniae
problematiche di resistenza
• Le cefalosporine di 3a gen iniettabili utili
per il trattamento delle meningite superano
il basso -livello di R a penicillina,
difficilmente superano l’alto livello
• attualmente il livello di R a cefalosporine di
3a gen è intorno al 4-6% (4° gen cefepime)
Felmingham et al., JAC, 2000; Marchese et al, MDR, 2001;Marchese et al., SIM, 2002
Dinamica delle Popolazioni Batteriche
S.pneumoniae
problematiche di resistenza
• Nel 1999 descrizione dei primi ceppi
tolleranti a vancomicina
• questo carattere provoca mancata
eradicazione nel modello sperimentale in
vivo di meningite
• segnalazioni molto limitate
Novak et al, Nature, 1999
Dinamica delle Popolazioni Batteriche
S.pneumoniae
profilassi
•
•
•
•
Utilizzo di vaccini:
23-valente polisaccaridico
7-valente coniugato
basano la loro formulazione sui sierotipi più
comuni nelle infezioni invasive
• la copertura del vaccino è funzione dei
sierotipi circolanti in ciascuna area
geografica
Dinamica delle Popolazioni Batteriche
Haemophilus influenzae
• Gram-negative bacilli
(fastidious)
• Significant respiratory tract
pathogen
• Also implicated in meningitis,
epiglottitis, cellulitis
• Increasingly resistant to
b-lactam antimicrobials
EMOFILI
Manifestazioni cliniche
• H.influenzae
polmonite,sinusite,AECB,
otite,congiuntivite,meningite,epiglottite,
• batteriemia
• H.ducreyi
• cancroide
• H.parainfluenzae
• sinusite, AECB, batteriemia,endocardite
50
EMOFILI
Fattori di patogenicità
• Adesine e pili
• LPS
• Capsula (H.influenzae tipo b)
51
52
H.influenzae b
• Geni plasmidici di origine Enterobatterica.
• Predomina la b-lattamasi TEM-1
•
ROB-1 incide pochissimo.
• Altre resistenze rare, cloramfenicolo, tetracicline
e cotrimossazolo tutte veicolate da plasmidi.
• Per gli isolati da liquor si saggia ampicillina, una
cefalosporina di terza generazione, cloramfenicolo
e meropenem.
Dinamica delle Popolazioni Batteriche
H.influenzae (CONSENSUS)
10-30% dei ceppi mostra
AMINOPENICILLINO-RESISTENZA
a livello mondiale
Dovuta a sintesi di ß-lactamasi
54
H.influenzae (CONSENSUS)
• MACROLIDI: non particolarmente attivi
• CONSEGUENZE CLINICHE :
• raramente usati in CAP (BPCO)
• VI SONO DIVERSE MOLECOLE ALTERNATIVE
•
Carbon and Poole, JC, 2000
55
H.influenzae (CONSENSUS)
Suicide-inhibitor-protected aminopenicillins
Third generation injectable cephalosporins
ARE CONSTANTLY BACTERICIDAL
56
H.influenzae
Attività di alcuni antibiotici su 326
ceppi isolati nel 2002 (vari campioni)
Antibiotico
Sensibilità (%)
Cefotaxime
100
Ceftriaxone
100
Cefuroxime
100
Cloramfenicolo
99,6
Cotrimoxazolo
73,6
Levofloxacina
100
Moxifloxacina
100
Co-clavulanato
100
Marchese et al.,comunicazione personale
Dinamica delle Popolazioni Batteriche
Meningiti batteriche
agenti eziologici
S.agalactiae
meningite
ematogena,
quasi
esclusivamente nel periodo neonatale. Circa il
20% delle donne è portatore vaginale di
questo germe.
-colonizzazione durante il parto: malattia
precoce entro 5gg
-colonizzazione dopo la nascita: malattia
tardiva da 1 a 8 settimane dalla nascita
(andamento meno grave)
0.5-1% dei colonizzati sviluppa malattia:
58
sepsi, meningite, polmonite.
S.agalactiae
• Pen 99.3% S (1.190 ceppi)
• FQ, GP, LNZ, 100% S,
• ML, 85% S
•
Gordon et al, DMID, 2002
• PEN 100% S (221 ceppi)
• ML 80-86 %
•
Dinamica delle Popolazioni Batteriche
Aracil et al., CMI, 2002
Meningiti batteriche
agenti eziologici
L.monocytogenes colpisce i soggetti con
alterate difese anti-infettive: malati
tumorali, trapiantati, età estreme della
vita.
meningite
nel
neonato:
per
via
transplacentare,
per
passaggio
attraverso il canale del parto, dopo il
parto
Letalità elevata
60
61
62
63
64
L.monocytogenes
• Intrinsecamente resistente alle Cef 3° gen
• Sensibile Tc , ery, Cm, poco sensibile FQ
• Ampicillina o penicillina più gentamicina o in
alternativa cotrimossazolo
• Vancomicina poco attiva in vivo
• Rifampicina batteriostatica
• Meropenem è considerato un utile antibiotico in
alternativa
• Nuovi Antibiotici Tgc, Lnz, Dap
Dinamica delle Popolazioni Batteriche
Meningiti batteriche
agenti eziologici
Enterobacteriaceae E.coli K1 prima causa di
meningite neonatale. E.coli K1 si ritrova
preferenzialmente nelle vie genitali delle
gestanti  colonizzazione intestinale del
neonato durante il parto  passaggio al
sangue  batteriemia meningite
Salmonella, Citrobacter, Serratia, klebsiella
possono
dare
meningiti
in
soggetti
immunocompromessi, anziani e soggetti a
interventi neurochirurgici
66
E.coli (GNB)
•
•
•
•
Incidenza molto variabile
5% Adulti
Nord Italia
16% neonati <28 gg Galles
5-11,5%
Paesi VS
(De Carlo et al., Inf.Med.2000)
(Holt et al. 2001)
(Akpede et al 1993; Molyneux et
al.,Lancet,2002;;Bernardino et al.,
Lancet 2003)
• Sensibilità agli antibiotici
Amp-R > 45% generalizzata. Cef 3°gen S>90%
• Cip e Mox S > 90%
(Fontana et al,EJCMID, 2001)
•
Dinamica delle Popolazioni Batteriche
Dinamica delle Popolazioni Batteriche
Microorganismo
Terapia antibiotica
Antibiotico prima scelta
Alternativa
Cloramfenicolo
S.pneumoniae Pen-resistente
Pen,cefotaxime,
ceftriaxone
Vancomicina ± rifampicina
N.meningitidis Pen-sensibile
Penicillina
Cefotaxime Ceftriaxone
H.influenzae ampicillina-sensibile
Ampicillina
Cefotaxime Ceftriaxone Cloramf.
H.influenzae Ampicillina-resistente
Cefotaxime Ceftriaxone
Cloramfenicolo
Listeria monocytogenes
Ampicillina ± gentamicina
Trimetoprim-sulfametossazolo
Enterobacteriaceae
Cefotaxime, Ceftriaxone ±
aminoglicoside
P.aeruginosa
Aminoglicoside +
ceftazidime
Aztreonam
penicillina Antipseudomonas o ampicillina
± aminoglicoside
Trimetoprim-sulfametossazolo
Aminoglicoside +pen antipseudomonas
Aminoglicoside + aztreonam
Staph aureus Meticillino-sensibile
penicillina
(oxacillina,meticillina,rifampi
cina)
Staph aureus Meticillinaresistente
Vancomicina + rifampicina
S.pneumoniae Pen-sensibile
Cloramf. Synercid(Q/D) Linezolid
Vancomicina + rifampicina
Trimetoprim-sulfa + rifampicina
69
Meningiti micotiche
Generalmente per via ematica in
corso di micosi disseminate in
pazienti immunocompromessi
decorso cronico
liquor limpido
C.neoformans m.acuta in pz. malati
di AIDS
70
Meningiti micotiche
Diagnosi diretta
esame microscopico diretto sul sedimento del
liquor colorazione con inchiostro di china
esame colturale su terreno Sabouraud
ricerca
nel
liquor
dell’Ag
polisaccaridico
capsulare
(C.neoformans)
PCR
71
Meningiti micotiche
Diagnosi indiretta
ricerca Ac nel siero o nel liquor
generalmente dati sierologici sono elementi
di
supporto
alle
altre
informazioni
diagnostiche
la produzione di Ac intratecale ha valore
diagnostico 75-95% dei casi + da C.immitis
72
Meningiti virali
Sono le forme più frequenti di meningite.
Maggiore incidenza nei bambini e nei giovani
Rispetto alle m.batteriche sono:
-meno gravi
-decorso acuto
-con risoluzione completa
-a liquor limpido
Tutti i virus raggiungono le meningi per via
ematica tranne VZ che giunge per via
nervosa, provenendo dai gangli sensitivi
73
Meningiti virali
diagnosi
Diretta: liquor + altri campioni
DNA-PCR RNA-PCR
esame colturale
Indiretta: ricerca IgM in fase precoce di
malattia
74
Encefaliti batteriche
+ rare delle virali
agenti
eziologici:
L.monocytogenes,
N.meningitidis,
T.pallidum,
Borrelia
spp., Rickettsia spp., Brucella spp.,
L.pneumophila, M.pneumoniae
75
Encefaliti batteriche
T.pallidum: sifilide terziaria-neurosifilide
1- neurosifilide meningovascolare
endoartrite obliterante dei piccoli vasi di
meningi, encefalo, midollo  graduale
distruzione del tessuto nervoso
2- neurosifilide parenchimatosa
danni alla corteccia cerebrale e al midollo
con demielinizzazione delle colonne posteriori
76
Encefaliti batteriche
Borrelia burgdorferi: II e III stadio
della malattia di Lyme
meningite - encefalite- mielite
paresi
spastica,
atassia,
vescicali, demenza
disfunzioni
77
Encefaliti batteriche
diagnosi
Stesso approccio della meningite
campioni: liquor- sangue
produzione
intratecale
di
Ac
specifici
78
Encefaliti virali
Processi infiammatori di natura infettiva a carico
dell’encefalo
I virus sono gli agenti più comuni
le encefaliti virali si possono presentare in forma sporadica o
epidemica
decorso: da pochi giorni fino a diversi anni, andamento
cronico in soggetti immunocompromessi
esordio improvviso, febbre, alterazione dello stato di
coscienza, convulsioni, deficit motori
letalità e sequele variabili es. mortalità 50-80% (herpes 2
E. equina est)
79
Encefalite fulminante
virus della rabbia
È più propriamente un encefalomielite
forma acuta, rapidamente progressiva,
letale
gli organismi sensibili sono mammiferi a
sangue caldo
in
alcuni
animali-serbatoio
l’infezione
rimane silente: moffette, pipistrelli
80
Encefalite fulminante
virus della rabbia
Dal SNC diffonde lungo i nervi periferici
 ghiandole salivari, cute, cornea,
surreni, reni, polmoni
corpi
del
Negri:
ippocampo,
corteccia, cervelletto, corna posteriori,
gangli spinali dorsali
81
Encefalite fulminante
virus della rabbia
Il virus viene eliminato con la saliva
trasmissione dovuta a morsi di cani e gatti
anche possibile trasmissione aerea (nervo
olfattivo) o mediante trapianti di cornea
il virus penetrato in una ferita si moltiplica nel
tessuto muscolare circostante, a livello delle
giunzioni neuromuscolari penetra nei nervi
periferici motori e sensitivi, raggiunge i gangli
spinali, il midollo e l’encefalo
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Encefalopatie lente progressive
Agenti eziologici: virus e prioni
Es. Panencefalite Sclerosante Subacuta
2 momenti patogenetici:
1- a livello cellulare infezione persistente: il virus non
fuoriesce dalla cellula, ma provoca la fusione con altre
cellule
2- a livello dell’organismo rimozione degli Ag virali dalla
superficie della cellula infetta  evasione della
sorveglianza immunologica
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Encefalopatie lente progressive
da virus convenzionali
Malattia
Agente eziologico
Panencefalite Sclerosante
Subacuta (SSPE)
virus del morbillo
Leucoencefalite Sclerosante
Subacuta (SSLE)
virus del morbillo
Leucoencefalite Sclerosante
Subacuta (SSLE)
virus della rosolia (in rosolia
cong.)
Leucoencefalopatia Multifocale
Progressiva (PML)
poliomavirus JC
AIDS-related dementia
HIV-1
Paraparesi spastica tropicale
HTLV-1
84
Prioni
prione : particella infettiva con
caratteristiche
inedite,
in
particolare la resistenza ai raggi
U.V., la mancanza di acidi nucleici e la
composizione
esclusivamente
proteica
pr per proteina, i per infettiva e one
per particella.
Anche se privi di acidi nucleici
i prioni possono moltiplicarsi
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Prioni
Cromosoma 20
Gene PRNO
PrP33-35
Precursore
PrPc
PrPsc
Componente
normale dei
+ eliche
tessuti
+b foglietti
- b foglietti
-
eliche
induce
Ipotesi di Weissmann: apoprione
PrP27-30
PrPsc e coprione
Attività
infettante
ac.nucleico cellulare
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Encefalopatie spongiformi trasmissibili
Scrapie
ANIMALI
Pecore e
capre
Encefalopatia trasmissibile del visone (TME)
Sindrome devastante cronica o cachessia cronica
Alce e
cervo
Encefalopatia spongiforme bovina
BSE
Kuru (fine 1950)
UOMO
Malattia di Creutzefeldt-Jacob, CJD
(ultimi 30 anni)
Malattia di Gerstmann-Straussier-Scheinker, GSS
(ultimi 30 anni)
Insonnia familiare fatale
Nuove varianti di CJD (1996)
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Patogenesi delle malattie da prioni
presenza
di
vacuoli
nella
sostanza
molecolare
(neuropilema) cerebrale, con origine nei dendriti neuronali
e nella zona perinucleare dei neuroni;
sono la causa dell’aspetto spongioso del tessuto nervoso
(da cui il nome di encefalopatie spongiformi);
assenza di risposta infiammatoria ed immunologica;
possibile aumento dei macrofagi;
atrofia e perdita di cellule neuronali;
intensa proliferazione delle cellule gliali con conseguente
deposizione di materiale fibrillare in placche simili a
quelle della degenerazione amiloide
88
Modalità di infezione
1. Infezione Acquisita
a. Trasmissione tramite procedure mediche es:
Trapianto di cornea;
Somministrazione di fattori di crescita;
Cattiva sterilizzazione degli strumenti.
b. Trasmissione alimentare: i prioni non sono distrutti dal pH acido dello
stomaco e possono venire assorbiti dall’intestino a livello delle placche di Peyer e
possono replicarsi in altre stazioni del sistema linfatico. Molte stazioni linfatiche
risultano innervate, per cui i prioni possono migrare fino al sistema nervoso
centrale, infettandolo.
2.Trasmissione ereditaria
momento iniziale: mutazione puntiforme del gene che codifica la PrP 
proteina patologica. trasmissione autosomica dominante delle encefalopatie
spongiformi sporadiche dell’uomo. Infatti, una mutazione omo-zigotica a livello
dell’aminoacido in posizione 129 della PrP predispone gli individui ai casi sporadici
di CJD; ciò non vale solo per la CJD, ma anche per la GSS (aa: 178 D-N e 200 E-K)
. Queste mutazioni possono favorire il processo di conversione spontanea da PrPc a
PrPsc, giustificando così l’insorgenza di casi sporadici di malattia.
89
trattamento
La sovra-espressione di PrP facilita lo sviluppo di malattie da
prioni, perciò ne consegue che possano risultare efficaci i seguenti
agenti:
capaci di ridurre l’espressione di PrP
chimici che legano e stabilizzano la conformazione di PrPc;
chimici che destabilizzano la PrPsc;
che interferiscano con l’iterazione tra PrPc e PrPsc.
chimici capaci di interagire con l’eso- o endo-citosi, con il traffico
cellulare e la degradazione di proteine – in particolare della PrP,
essendo l’espressione della PrP necessaria per lo sviluppo della
patologia.
L’amfotericina e l’amantadina sono capaci di rallentare le malattie
prioniche indotte in laboratorio, ma non vi è nulla di efficace
contro tali malattie.
90
.
Morbo di Alzheimer
esempio di patologia di tipo prionico non PrP. Sebbene i
tentativi di trasmissione dell’Alzheimer ad animali non
siano stati convincenti, esistono molti paralleli con le
malattie da prioni:
circa il 15% dei casi sono familiari;
deposizione di filamenti amiloidotici in placche
extracellulari (è la lesione più rilevante a livello
encefalico);
l’amiloide è un frammento di una proteina nativa di
membrana;
i casi familiari di Alzheimer sono associati a mutazioni del
gene che codifica la proteina di membrana da cui origina
la proteina amiloidotica.
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Encefaliti e meningoencefaliti
protozoarie
Letalità elevata
•agenti eziologici: amebe, toxoplasmi e
tripanosomi
liquor limpido
meningoencefalite
da
N.fowleri:
aspetto purulento del liquor e globuli
rossi
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Encefaliti e meningoencefaliti
protozoarie
Diagnosi
diretta:
esame
microscopico
diretto, colturale e PCR
materiali: liquor e/o materiale bioptico
le acantamebe non si trovano nel liquor,
ma nella biopsia
Diagnosi indiretta: produzione intratecale di
Ac per toxoplasma
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Mieliti
Sono infezioni rare
In base alla localizzazione:
- poliomielite anteriore  corna anteriori, necrosi dei
neuroni motori (poliovirus, enterovirus 71)
- leucomielite  sostanza bianca, demielinizzazione,
necrosi (virus JC del polioma)
- mielite trasversa  corna anteriori, posteriori e
sostanza bianca
per invasione diretta: malattia di Lyme, varicella, HZ)
per effetto di vasculite: tubercolosi, sifilide
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Ascessi encefalici
Agenti eziologici: batteri, miceti e protozoi
fattori predisponenti:
- focolai in sedi contigue
- focolai in sedi remote
- traumi cranici
- interventi neurochirurgici
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Ascessi encefalici
Localizzazione più frequente: nei lobi temporali e
frontali
sintomatologia: cefalea, febbre, sopore, nausea, vomito
campione:
materiale
prelevato
dalla
formazione
ascessuale, liquor positivo in bassa%
esame diretto microscopico e colturale
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Ascessi spinali
Forme rarissime
localizzazione: regione toracica del midollo
agenti eziologici: S.aureus, Streptococcus spp.,
L.monocytogenes
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