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Clodronato
meccanismi d’azione
 Inibizione del riassorbimento osseo
 Attività antinfiammatoria
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 Inibizione del riassorbimento osseo
Osteoclasti e riassorbimento osseo
Osteoclasto
H+: protoni
EP: enzimi proteolitici
H+
H+
  EP
 EP


H

H
+
+
H+
EP
H  
+

H
+

EP
Matrice ossea
 Protoni: erosione della matrice minerale ossea
 Enzimi proteolitici: lisi della matrice organica
Lehenkari PP et al. Further insight into mechanism of action of clodronate: inhibition of mitochondrial ADP/ATP
translocase by a nonhydrolyzable, adenine-containing metabolite. Mol Pharmacol 2002; 62 (5): 1255-1262.
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 Inibizione del riassorbimento osseo
Formazione endocellulare del metabolita attivo
Osteoclasto
Clodronato
ATP
Adenosin trifosfato
Aminoacil tRNA sintetasi
AppCCl2P
ATP
Mitocondri
ATP
ATP
Matrice ossea
 Internalizzazione del clodronato
 Metabolismo e coniugazione con ATP ad opera
dell’enzima aminoacil tRNA sintetasi
 Metabolita attivo: AppCCl2p
(adenosina-5’-[β,γ-diclorometilene] trifosfato)
Lehenkari PP et al. Further insight into mechanism of action of clodronate: inhibition of mitochondrial ADP/ATP
translocase by a nonhydrolyzable, adenine-containing metabolite. Mol Pharmacol 2002; 62 (5): 1255-1262.
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 Inibizione del riassorbimento osseo
Azione citotossica di AppCCl2p
Osteoclasto
Mitocondrio

ATP
Adenosin trifosfato
ADP
Adenosin difosfato
ANT
AppCCl2P

Mitocondri
Inibizione di ANT
(ADP/ATP translocasi)
ATP
ADP
ATP
ADP
Matrice ossea
 Internalizzazione mitocondriale di AppCCl2p
 Blocco dell’enzima ANT nella membrana
mitocondriale interna
(ADP/ATP translocasi)
 Inibizione del trasporto energetico dai mitocondri
alla cellula
Lehenkari PP et al. Further insight into mechanism of action of clodronate: inhibition of mitochondrial ADP/ATP
translocase by a nonhydrolyzable, adenine-containing metabolite. Mol Pharmacol 2002; 62 (5): 1255-1262.
 Inibizione del riassorbimento osseo
Effetti del clodronato sulla struttura degli osteoclasti
Osteoclasto
Matrice ossea
 Distruzione dell’orletto increspato
(adesione tra osteoclasta e matrice ossea)
 Distruzione dello scheletro endocellulare di actina
 Apoptosi
(morte cellulare)
Lehenkari PP et al. Further insight into mechanism of action of clodronate: inhibition of mitochondrial ADP/ATP
translocase by a nonhydrolyzable, adenine-containing metabolite. Mol Pharmacol 2002; 62 (5): 1255-1262.
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 Attività antinfiammatoria
Macrofagi e infiammazione
Liquido sinoviale
Macrofagi
Noxae
flogogene
Citochine
Attivazione
NF-κB
Chemochine
Articolazione
 Gli stimoli flogogeni inducono nei macrofagi l’attivazione del NF-κB
(Nuclear Factor-κB)
 Il NF-κB attiva i siti del DNA deputati alla sintesi di citochine e di
chemochine
 Le citochine (IL-1β, IL-6, TNF-α) hanno prevalentemente effetto
proinfiammatorio, immunostimolante e stimolano il riassorbimento
osseo
 Le chemochine reclutano nuovi leucociti nel sito flogistico
Koay MA et al. Macrophages are necessary formaximal Nuclear Factor-κB activation in response to endotoxin. Am J
Respir Cell Mol Biol 2002; 26: 572-578. Itoh F et al. Effects of clodronate and alendronate on local and systemic
changes in bone metabolism in rats with adjuvant arthritis. Inflammation 2004; 28: 15-21.
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 Attività antinfiammatoria
Attività antinfiammatoria del clodronato
I-κB
I-κB
+
AppCCl2p
NF-κB
inattivo
I-κB
I-κB inattivo
NF-κB
attivo
NF-κB
inattivo
 L’ NF-κB è presente nel citoplasma in forma inattiva
 L’attivazione avviene tramite la degradazione enzimatica
dell’inibitore del kB (I-kB) indotta dagli stimoli flogogeni
 Il clodronato, nella forma del suo metabolita attivo
AppCCl2p, si lega all’enzima I-κB e ne inibisce l’azione
Koay MA et al. Macrophages are necessary formaximal Nuclear Factor-κB activation in response to endotoxin. Am J
Respir Cell Mol Biol 2002; 26: 572-578. Itoh F et al. Effects of clodronate and alendronate on local and systemic
changes in bone metabolism in rats with adjuvant arthritis. Inflammation 2004; 28: 15-21.
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 Attività antinfiammatoria
Attività antinfiammatoria del clodronato
Noxae
flogogene
Clodronato
Attivazione
NF-κB
Citochine
Chemochine
 Il clodronato esercita un’azione antinfiammatoria per
inibizione della liberazione di citochine e di chemochine
da parte dei macrofagi
Koay MA et al. Macrophages are necessary formaximal Nuclear Factor-κB activation in response to endotoxin. Am J
Respir Cell Mol Biol 2002; 26: 572-578. Itoh F et al. Effects of clodronate and alendronate on local and systemic
changes in bone metabolism in rats with adjuvant arthritis. Inflammation 2004; 28: 15-21.