ANNO 13 - SUPPLEMENTO N. 2 al N. 3/4 - 2013
Osteoreview
Osteoporosi e aderenza
al trattamento:
efficacia, tollerabilità
e vantaggi del nuovo
schema terapeutico
con clodronato 200 mg
B. Frediani
Centro per l’Osteoporosi e per la
Diagnosi Strumentale Osteoarticolare,
Sezione di Reumatologia, Università di Siena
osteoporosi.it
ANNO 13 - SUPPLEMENTO N.2 al N. 3/4 - 2013
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osteoreview
Osteoporosi e aderenza al trattamento:
efficacia, tollerabilità e vantaggi del nuovo schema
terapeutico con clodronato 200 mg
B. Frediani
Centro Per l’Osteoporosi e per la Diagnosi Strumentale Osteoarticolare,
Sezione di Reumatologia, Università di Siena
Introduzione
Tra le molteplici patologie
cronico-degenerative che affliggono la nostra società, l’osteoporosi è una di quelle a
maggiore impatto sanitario
ed economico, e anche sociale. Sempre più spesso si
utilizza l’espressione “epidemia silenziosa”, una formula
che riassume con estrema efficacia i problemi che contraddistinguono l’osteoporosi, e cioè la sua enorme diffusione e la scarsa percezione
che se ne ha.
Si tratta di una patologia sistemica dello scheletro caratterizzata dalla progressiva diminuzione della massa ossea
e dal deterioramento della
microarchitettura dell’osso,
processo questo che porta ad
una aumentata fragilità ossea
e al conseguente rischio di
frattura. Le sedi comuni di
fratture osteoporotiche sono
rappresentate dalle vertebre,
femore prossimale e polso
anche se è ormai noto che la
frattura di femore, specie nella popolazione anziana, è
causa non trascurabile di
mortalità e di disabilità.
L’osteoporosi rappresenta
una malattia di rilevanza sociale. La sua incidenza infatti aumenta con l’età sino ad
interessare la maggior parte
della popolazione oltre l’ottava decade di vita.
Si stima che in Italia ci siano
oggi quasi 4.000.000 di donne affette da osteoporosi e
quindi a rischio di frattura.
Ritenuta una patologia di pertinenza della donna, è tuttavia presente anche nella popolazione maschile.
Gli uomini con una condizione ossea a rischio, infatti,
sono oltre un milione.
Con il progressivo invecchiamento della popolazione, in
particolare di quella italiana
che è tra le più anziane, è da
attendersi un esponenziale
incremento dell’incidenza di
malattia.
L’eziologia dell’osteoporosi è
multifattoriale: in particolare l’età avanzata, l’appartenenza al sesso femminile, la
bassa massa ossea, la storia
di fratture atraumatiche, la
menopausa prematura e il
basso peso corporeo rappresentano alcuni dei principali
fattori di rischio responsabili dell’incremento del rischio
di frattura associato a questa
condizione. Sebbene in tempi recenti siano stati compiuti importanti progressi nella
terapia dell’osteoporosi postmenopausale, che nel complesso hanno portato all’introduzione di molecole con
meccanismi d’azione innovativi, i bisfosfonati, dopo 40
anni di impiego in numerose
malattie del metabolismo osseo, rappresentano a tutt’oggi il trattamento di prima
scelta, e quindi i farmaci più
ampiamente usati e diffusi.
I bisfosfonati sono infatti in
grado di garantire un’efficace
riduzione del rischio fratturativo e un miglioramento
del contenuto minerale scheletrico, generalmente ben tollerati, soprattutto se utilizzati in modo corretto, con una
durata appropriata e in soggetti selezionati.
Bisfosfonati nella
pratica clinica e aderenza
al trattamento
Sebbene da anni esistano trattamenti farmacologici efficaci, uno dei maggiori ostacoli
alla riduzione dell’incidenza
di fratture è costituito dalla
osteoporosi.it - SUPPLEMENTO N. 2 al N. 3/4 - 2013
mancata aderenza da parte
del paziente al trattamento
antiosteoporotico prescritto,
fenomeno in crescita le cui
conseguenze sanitarie ed economiche stanno acquistando
un peso sempre più rilevante.
Oltre naturalmente a un peggioramento della qualità di
vita del paziente.
Uno dei requisiti fondamentali al buon esito del trattamento è dunque l’aderenza
terapeutica definita come
combinazione di compliance
(rispetto delle indicazioni
nell’assunzione del trattamento) e persistenza (proseguimento del trattamento per
tutta la durata prescritta).
I bisfosfonati rappresentano
indubbiamente la classe di
farmaci più ampiamente utilizzata, con un profilo di efficacia e sicurezza ben studiato e documentato. Tale terapia, indipendentemente
dalla molecola impiegata,
presenta tuttavia alcuni importanti limiti, che nel complesso compromettono l’aderenza da parte del paziente
(sia in termini di compliance
che di persistenza) e quindi
in ultima analisi l’efficacia.
3
Tra i principali fattori limitanti rientra innanzitutto la
complessità del regime orale. Non solo, la somministrazione per os comporta disagi
per il paziente inerenti i possibili effetti gastroesofagei, il
digiuno mattutino e il rischio
che, se i farmaci non vengono
assunti con tutte le dovute
precauzioni, data la biodisponibilità estremamente
bassa, lo sforzo possa risultare vano.
Va ricordato infatti come la
somministrazione concomitante di caffè o succo d’arancia può ridurre la biodisponibilità del farmaco del 60
per cento circa. L’interazione
di tutti questi fattori ha un
marcato effetto negativo, che
si traduce in pratica con l’abbandono della terapia da parte del paziente entro i primi
12 mesi dalla prescrizione
(Adachi 2007).
Fondamentali per questo problema sono innanzitutto il
ruolo del medico e l’informazione al paziente.
Il rapporto medico-paziente
riveste un ruolo fondamentale nel determinare l’aderenza alla terapia. Il curante
dovrebbe infatti spiegare la
natura della patologia e il tipo di trattamento, come anche motivare il soggetto ad
attenersi alla prescrizione e
rispettarla. Un’informazione
fondamentale da trasmettere
al paziente è quella di sottolineare che lo scopo principale della terapia è la prevenzione delle fratture da fragilità. Compito del medico
dunque è quello di assicurarsi che questo messaggio av-
venga in maniera corretta e
completa al momento dell’inizio della terapia, al fine di
evitare l’interruzione del trattamento per scarsa motivazione del paziente.
Possibili soluzioni al problema dell’aderenza vengono
continuamente fornite anche
dalla ricerca farmaceutica che
permette di offrire opzioni
terapeutiche sempre più vantaggiose.
Tuttavia, l’immissione sul
mercato di formulazioni settimanali o mensili di bisfosfonati orali da un lato ha
contenuto i problemi legati
alla tollerabilità gastrointestinale mentre dall’altro non
ha dato i risultati sperati in
termini di ottimizzazione dell’aderenza.
Nei soggetti in cui la somministrazione orale di bisfosfonati risulta difficile da gestire,
un’opzione vantaggiosa è rappresentata ancor oggi da clodronato intramuscolare. La
recente disponibilità di un
nuovo dosaggio intramuscolare quindicinale (200 mg)
consente infatti di migliorare
la compliance del paziente al
trattamento e quindi di aumentarne l’efficacia, grazie alla somministrazione di un
numero inferiore di dosi a intervalli di tempo prolungati..
Meccanismo d’azione
di clodronato
Clodronato è uno dei bisfosfonati più antichi e conosciuti, comunemente ed efficacemente impiegato dagli
anni Sessanta a oggi per il
trattamento di numerosi disordini osteometabolici, ca-
Incorporazione
in nucleotidi
di adenina
Clodronato
ratterizzati in generale da un
eccessivo riassorbi- mento
(Ebetino 2011, Russell 2011).
Come tutti gli altri bisfosfonati utilizzati nella pratica clinica, clodronato presenta una
struttura chimica caratterizzata da due atomi di fosforo
(P) legati a un singolo atomo di carbonio (C) che formano il complesso P–C–P.
Al carbonio centrale sono legate due catene laterali, R1 e
R2, che determinano la differente potenza di ciascun bisfosfonato e che, per clodronato, sono composte entrambe da un atomo di cloro
(R1 = R2 = Cl) (Figura 1).
Il complesso P-C-P rende i
bisfosfonati analoghi del pirofosfato inorganico, un composto ubiquitario nell’organismo. I bisfosfonati si caratterizzano per una elevata affinità per i cristalli di idrossiapatite nelle aree di intenso
riassorbimento osseo, aree in
cui gli osteoclasti erodono
l’osso formando vere e proprie lacune.
Nelle lacune di riassorbimento osteoclastico la presenza di un pH acido deter-
O
Clodronato
nell’osteoporosi:
effetti su BMD
e rischio di fratture
Clodronato è disponibile in
Italia nella formulazione orale, intramuscolare ed endovenosa e indicato nella prevenzione e nel trattamento
dell’osteoporosi postmenopausale, nelle osteolisi tumorali, nel mieloma multiplo e nell’iperparatiroidismo
primario. Uno dei primi studi tesi a valutare l’efficacia di
HO
Cl
OH
P
C
P
HO
Cl
OH
O
Figura 1. Struttura chimica di clodronato
Analogo
dell’A
ATP
(AppCCI2p)
Figura 2. Meccanismo d’azione di clodronato
4
mina il distacco dei bisfosfonati dalla superficie minerale
ossea e la loro incorporazione all’interno degli osteoclasti in analoghi dell’adenosina
trifosfato (ATP), portando alla formazione di un metabolita denominato AppCCl2p.
Tale metabolita, non idrolizzabile e quindi metabolicamente inutilizzabile, si accumula all’interno della cellula
determinando la conseguente morte cellulare per il depauperamento dei depositi
di ATP, l’inibizione della sintesi proteica e di altre reazioni ATP-dipendenti (Figura 2).
osteoporosi.it - SUPPLEMENTO N. 2 al N. 3/4 - 2013
Rapida
lisi cellulare e
necrosi cellulare
6
Variazione percentuale della BMD
*
*
*
5
*
4
*
3
*
2
p<0,001
1
0
-1
-2
-3
*
-4
0
6
100 mg/settimana
12
100 mg/2 settimane
24
36
Nessuna terapia (controlli)
Mesi
*p<0,05 vs basale
Figura 3. Variazioni della BMD lombare con clodronato per via intramuscolare in pazienti con
osteoporosi postmenopausale. (Rossini 1999)
30
RR 0,54 (0,37-0,80)
Incidenza di fratture vertebrali (%)
clodronato sulla BMD è quello di Filipponi e colleghi
(Filipponi 1996), in cui il farmaco veniva somministrato
a un dosaggio pari a 200 mg
per via endovenosa ogni 3
settimane. Successivamente,
risultati positivi sulla BMD
sono emersi anche dall’impego di clodronato per via
intramuscolare. Rossini e colleghi nel 1999 hanno confrontato l’efficacia della molecola nell’incrementare la
BMD al dosaggio di 100 mg
una volta la settimana vs 100
mg una volta ogni due settimane in donne con osteoporosi postmenopausale, dimostrando la maggior efficacia a livello lombare del dosaggio intramuscolare settimanale (Figura 3) (Rossini
1999). Questi risultati sono
emersi anche dallo studio
condotto nel 2005 da Dominguez e colleghi che ha evidenziato risultati migliori a
livello sia lombare sia femorale del dosaggio 100 mg settimanale rispetto al quindicinale benché entrambi gli
schemi terapeutici fossero statisticamente superiori al gruppo di controllo rappresentato
dalla sola supplementazione
di calcio e vitamina D (Dominguez 2005).
Clodronato 100 mg a settimana per via intramuscolare
ha dimostrato inoltre la sua
efficacia nel prevenire l’osteoporosi da cortisonici in
uno studio randomizzato e
controllato con placebo condotto su 163 pazienti affetti
da artrite, non osteoporotici
ed in trattamento corticosteroideo da non più di tre mesi; la BMD si è mantenuta
normale nei soggetti trattati
con clodronato, mentre risultava nettamente ridotta nel
gruppo di controllo trattato
con solo calcio vitamina D.
(Frediani 2003). Per quanto
riguarda la formulazione orale, in uno studio randomiz-
25
20
-46%
15
10
5
0
Placebo
Clodronato
Figura 4. Riduzione delle fratture vertebrali dopo tre anni di trattamento con clodronato orale
in pazienti con osteoporosi. (McCloskey 2004)
zato, controllato, condotto
nel 2004 da McCloskey e colleghi su 593 donne affette da
osteoporosi postmenopausale o secondaria, clodronato
800 mg/die ha dimostrato a
tre anni aumenti significativi
in termini di BMD lombare e
femorale rispetto al placebo
(McCloskey 2004).
L’efficacia antifratturativa di
clodronato somministrato per
via orale è ben documentata.
Nello studio appena citato
condotto da McCloskey infatti clodronato 800 mg/die
oltre a produrre effetti positivi sula BMD ha dimostrato la
riduzione significativa del
46% dell’incidenza di fratture
vertebrali a tre anni rispetto al
gruppo placebo (Figura 4).
La riduzione del rischio di
fratture vertebrali era avve-
osteoporosi.it - SUPPLEMENTO N. 2 al N. 3/4 - 2013
nuta in entrambi i tipi di
osteoporosi e in donne con e
senza fratture vertebrali al basale (McCloskey 2004).
In un successivo ampio studio effettuato dallo stesso
gruppo su una popolazione
anziana istituzionalizzata di
ampie dimensioni, non selezionata per osteoporosi, è stata valutata l’efficacia antifratturativa del farmaco sommi5
Clodronato 200 mg:
efficacia e tollerabilità
del nuovo schema
terapeutico
Sebbene negli ultimi tempi
siano stati compiuti importanti progressi nella terapia
dell’osteoporosi postmenopausale, i bisfosfonati restano
tuttora un caposaldo del trattamento che tuttavia presenta alcuni importanti limiti.
6
Come già ricordato, questi limiti nel complesso compromettono l’aderenza (sia in
termini di compliance che di
persistenza) da parte del paziente (circa il 50 per cento
dei pazienti abbandona il
trattamento entro i primi 12
mesi dalla prescrizione)
(Adachi 2007) e quindi in ultima analisi l’efficacia clinica. Come tutti i bisfosfonati
clodronato, quando viene
somministrato per via orale
ha una biodisponibilità molto bassa, pari al 2% (RCP
Acido Clodronico); quindi
una dose di 800 mg/die,
quella cioè efficace nel ridurre il rischio di fratture cliniche, corrisponde a una dose
assorbita di 16 mg di farmaco, equivalente a circa 100
mg a settimana, il dosaggio
più comunemente utilizzato
in Italia per via intramuscolare (Frediani 2009).
L’assorbimento è comunque
diminuito dalla concomitante assunzione di cibo e bevande.
Rispetto alle formulazioni
orali, gravate spesso da effetti collaterali e modalità di assunzione che ne riducono la
compliance e conseguente6%
Variazione percentuale media della BMD
nistrato sempre per via orale.
Nelle 5592 donne anziane,
in tre anni di studio, clodronato non ha ridotto significativamente il rischio di fratture femorali rispetto al placebo; considerando invece
ogni tipo di frattura clinica
da fragilità, il trattamento con
clodronato ha ridotto l’incidenza di frattura del 20% rispetto al placebo (McCloskey
2007). Meno documentata è
l’efficacia antifratturativa della formulazione intramuscolare. I dati principali derivano
dallo studio condotto da Frediani e colleghi su pazienti
affetti da artrite in trattamento steroideo che dimostra la
significativa riduzione del rischio di fratture vertebrali
(-37%) e vertebrali multiple
(-75%) di clodronato 100 mg
una volta la settimana
(Frediani 2003).
Sebbene esistano studi che
dimostrano l’efficacia della
somministrazione intramuscolare nella prevenzione della perdita ossea postmenopausale e nella riduzione del
rischio fratturativo nell’osteoporosi da glucocorticoidi, mancano studi comparativi finalizzati a dimostrare
l’equivalenza di dose tra la
somministrazione orale e
quella intramuscolare anche
se in diversi studi l’incremento della BMD è risultata
sovrapponibile nelle due modalità di somministrazione
(Figura 5) (Rossini 1999,
McCloskey 2004).
mente l’efficacia terapeutica,
clodronato intramuscolare
costituisce ancora oggi un interessante opzione terapeutica. La recente disponibilità
del nuovo dosaggio intramuscolare quindicinale per il
trattamento e la prevenzione
dell’osteoporosi postmenopausale consente infatti di superare i limiti delle terapie
orali, in termini sia di persistenza sia di compliance e,
quindi, di aumentarne l’efficacia clinica.
Il nuovo dosaggio permette
di semplificare note - volmente lo schema di terapia
garantendo la stessa efficacia
e tollerabilità del 100 mg, ma
con metà delle iniezioni.
Uno studio randomizzato, in
aperto, a gruppi paralleli condotto da Frediani e colleghi
ha messo a confronto gli effetti sulla massa ossea di clodronato 100 mg una volta a
settimana rispetto a clodronato 200 mg ogni 2 settimane, in 60 donne tra i 50 e gli
80 anni affette da osteoporosi postmenopausale (Frediani
2011).
Nel lavoro della durata di due
anni gli incrementi di BMD
del 100 mg settimanale sono
risultati sovrapponibili a
quelli del 200 mg ogni due
settimane, a livello sia lombare sia femorale (Figura 6).
Per quanto riguarda la tollerabilità e la sicurezza, entrambi i dosaggi sono stati
ben tollerati senza mostrare
differenze: un lieve dolore
nella sede di iniezione è stato riportato da un paziente
del gruppo settimanale e da
due pazienti del gruppo quindicinale.
Stessi risultati sono stati ottenuti da Muratore e colleghi
in 60 donne con osteoporosi
postmenopausale trattate per
un anno con clodronato 100
mg settimanale o 200 mg
quindicinale nei quali è risultato sovrapponibile anche
l’effetto antalgico (valutato
con la VAS), ancora una volta senza dif- ferenze significative tra i due gruppi, che
peraltro migliora progressivamente nel corso dei 12 mesi (Muratore 2010) (Figura
7). L’unico effetto indesiderato è stato il dolore in sede
di iniezione.
Per quanto riguarda l’aderenza, il 20% dei pazienti del
gruppo settimanale ha interrotto il trattamento, mentre
BMD lombare
4,5%
3%
1,5%
0%
800 mg/die (McCloskey 2004)
100 mg a settimana (Rossini 1999)
Figura 5. Effetti di clodronato orale e intramuscolare sulla BMD lombare. (Rossini 1999,
McCloskey 2004)
osteoporosi.it - SUPPLEMENTO N. 2 al N. 3/4 - 2013
Clodronato 100 mg una volta a settimana
4
Variazione dal basale (%)
3,5
3,5**
3
2,8*
2,5
2
2,5*
2,3*
1,5
1
0,5
0
Colonna lombare
Collo femorale
Clodronato 200 mg una volta ogni 2 settimane
4,5
Variazione dal basale (%)
4
3,9**
3,5
3
2,8*
2,7*
2,5
2
1,9§
1,5
1
0,5
0
Colonna lombare
1 anno
Collo femorale
2 anni
* p < 0,05 ** p < 0,01
§p
= ns
Figura 6. Effetti di clodronato sulla BMD lombare e del collo femorale a 1 e 2 anni di trattamento in pazienti con osteoporosi postmenopausale. (Frediani 2011)
60
59
50
56
*
42
40
VAS (mm)
quelli del gruppo quindicinale hanno assunto clodronato per tutta la durata dello
studio.
Sulla base dei risultati di questo studio, clodronato 200
mg somministrato ogni due
settimane oltre a mostrare la
stessa efficacia e lo stesso profilo di sicurezza di clodronato 100 mg una volta a settimana ha garantito il miglioramento dell’aderenza al trattamento, uno dei dati più importanti derivati da questo
studio.
Per valutare l’esistenza di un
eventuale margine di maggior efficacia con un ulteriore
aumento della dose, è stato
recentemente pubblicato uno
studio della durata di due anni che ha valutato gli effetti
sulla BMD di clodronato
somministrato per via intramuscolare alla dose di 200
mg a settimana rispetto alla
dose di 100 mg a settimana,
in donne con osteoporosi
postmenopausale (Frediani
2013).
Dai risultati dello studio si
evince che, raddoppiando la
dose di clodronato somministrato settimanalmente, si
ottengono incrementi di
BMD superiori e più rapidi a
livello lombare ma soprattutto, in proporzione, a livello femorale, rispetto al 100
mg. I due dosaggi intramuscolari di clodronato (100 e
200 mg) sono stati recentemente confrontati in uno studio di farmacocinetica (Radicioni 2013) condotto su 32
donne sane in età postmenopausale.
I risultati hanno mostrato la
bioequivalenza dei due dosaggi, somministrati in singola dose, in termini di escrezione cumulativa media.
Buona è risultata la tollerabilità locale per entrambi i
dosaggi.
*
39
30
*
24
20
*
19
10
0
Basale
6 mesi
12 mesi
Tempo
100 mg a settimana
200 mg ogni 2 settimane
* p < rispetto al basale
Figura 7. Riduzione della VAS in donne trattate con clodronato affette da osteoporosi postmenopausale. (Muratore 2010)
osteoporosi.it - SUPPLEMENTO N. 2 al N. 3/4 - 2013
7
Conclusioni
Il trattamento dell’osteoporosi dispone oggi di numerosi
farmaci con diversa efficacia
e diversi meccanismi d’azione, che permettono di adeguare e personalizzare la terapia in base al quadro metabolico e alle caratteristiche del
paziente. Oltre a efficacia, tollerabilità e sicurezza, l’aderenza al trattamento sembra
essere uno dei fattori determinanti per il successo della
terapia, dal momento che anche il farmaco più efficace dal
punto di vista clinico non por-
terà ai risultati previsti se il
trattamento viene interrotto.
I bisfosfonati sono oggi il trattamento più diffuso e garantiscono un’efficace riduzione
del rischio fratturativo e un
miglioramento del contenuto minerale scheletrico.
Tuttavia i bisfosfonati, soprattutto per le formulazioni
orali, sono gravati spesso da
alcuni effetti collaterali e modalità di assunzione che ne riducono la compliance e conseguentemente l’efficacia terapeutica. Per questi aspetti la
formulazione intramuscolare
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Frediani B et al. Clodronic acid formula-
8
di clodronato costituisce ancor
oggi un’interessante opzione
terapeutica considerando la
recente disponibilità del nuovo dosaggio da 200 mg che
sembra essere uno dei farmaci più promettenti non solo
per la sua efficacia densitometrica ma soprattutto per i
dati importanti nella pratica
clinica correlati all’aderenza
alla terapia. La riduzione della frequenza di somministrazione da 1 volta a settimana a
2 volte al mese si traduce chiaramente in una migliore aderenza alla terapia da parte del
tions available in Europe and their use in
osteoporosis: a review. Clin Drug Investig
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incidence of fractures in community-dwelling elderly women unselected for osteoporosis: results of a double-blind, placebo-con-
osteoporosi.it - SUPPLEMENTO N. 2 al N. 3/4 - 2013
paziente, mantenendo lo stesso profilo di sicurezza e tollerabilità del 100 mg.
Se a questo si aggiungono le
proprietà antinfiammatorie e
analgesiche (Rovetta 2000),
clodronato intramuscolare
200 mg potrebbe rappresentare uno dei farmaci di scelta
nel trattamento e prevenzione dell’osteoporosi postmenopausale per i vantaggi offerti in termini di aderenza e
una valida alternativa per tutti quei pazienti in cui la somministrazione orale risulti di
difficile.■
trolled randomized study. J Bone Miner Res
2007; 22:135-41.
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Acido Clodronico
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