Glivec®
MECCANISMO D’AZIONE DEL GLIVEC
Imatinib è un inibitore competitivo di alcune proteine ad
attività tirosinochinasica, quali Abl, il recettore per il
fattore di crescita di derivazione piastrinica β (PDGF-R β) e
i prodotti del protoncogene c-KIT.
Agisce unendosi al sito di legame dell’ATP con
conseguente blocco della fosforilazione dei
substrati, creando un arresto della cascata di segnale e
aumentando il numero di cellule che entrano in apoptosi.
Meccanismo semplificato dell’azione del glivec (STI57I)
nella leucemia mieloide cronica
L’inibizione è di tipo allosterico con formazione di legami
idrogeno tra il Glivec ed il sito attivo della bcr-abl PTK
Strutture molecolari
Imatinib
Imatinib deuterato
(Standard Interno)
CGP74588 (metabolita principale)
Trasformazione nel
metabolita principale
Imatinib
CGP74588
Demetilazione: condotta principalmente
dall’enzima epatico CYP3A4
Curva di calibrazione
Conc. Glivec (ng/mL)
Esempio di cromatogramma
CGP74588
Imatinib
Imatinib
Deuterato
Reclutamento pazienti
Raccolta dati
Nuovi pazienti
Prelievo
Responder
Evento avverso
Prelievo
28 giorni
3 mesi
Cambio dosaggio
6 mesi
Prelievo ad ogni
visita
12 mesi
Sospensione
trattamento
Uscita studio
Prelievo semestrale
Protocollo INT
Prelievo
Basale
Campione
Conc. Glivec (ng/mL)
% (CGP74588)
INT001
1200,3
10,6
INT002
1789,2
10,3
INT003
1101,6
10,3
INT004
753,8
11,6
INT005
1482,1
8,3
Farmacogenetica
Ruolo Genetico nella Risposta Individuale al Farmaco
Integrating pharmacogenetics and therapeutic drug monitoring:
optimal dosing of imatinib as a case-example
Li-Wan-Po A, et al.
European Journal of Clinical Pharmacology, 2010
Clinical relevance of a pharmacogenetic approach using multiple
candidate genes to predict response and resistance to imatinib
therapy in chronic myeloid leukemia
Kim DH, et al.
Clinical Cancer Research, 2009
Population Pharmacokinetics and Pharmacogenetics of Imatinib in
Children and Adults
Aurélie Petain, et al.
Clinical Cancer Research, 2008
SNP
Polimorfismo a Singolo Nucleotide
Variazione di un singolo nucleotide nella sequenza
di DNA
Frequenza nella popolazione >1%
SNPs localizzati nei GENI che codificano per proteine
coinvolte nel trasporto/metabolismo del farmaco
Modulano i livelli plasmatici del farmaco
GENI COINVOLTI NEL TRASPORTO DEL FARMACO
ABCB1
ATP-binding cassette, sub-family B (MDR/TAP), member 1
SNP: rs1045642
ABCG2
ATP-binding cassette, sub-family G (WHITE), member 2
SNP: rs2231142
SLC22A1
solute carrier family 22 (organic cation transporter), member 1
SNP: rs683369
GENI DEL METABOLISMO
CYP3A4
cytochrome P450, family 3, subfamily A,polypeptide 4
SNP: rs2740574
CYP3A5
cytochrome P450, family 3, subfamily A, polypeptide 5
SNP: rs776746
Scopo dello “Studio Osservazionale”
Valutare Correlazione tra:
SNPs
Livelli Plasmatici di Imatinib
Responsività al Farmaco
Dosaggio GLIVEC
Laboratorio di Endocrinologia
Secreto G, Cavalleri A, Galli M, Venturelli E, Cogliati P
Farmacogenetica
s.s. Basi Molecolari del Rischio
Genetico, Modelli Poligenici
Falvella FS, Dragani TA