FARMACI
ANTI-MALARICI
Genere Anopheles
Section of mosquito showing oocysts(1) and
sporozoites(2)
CICLO VITALE DI P. falciparum
http://highered.mcgrawhill.com/sites/0072437316/student_view0/chapter28/animations.html
Section of liver showing a greatly enlarged
parenchymal cell full of merozoites.
Section of brain showing blood vessels blocked with
developing P. falciparum parasites
Ciclo eritrocitico (h)
Forme
esoeritrocitiche
P. vivax
terzana benigna
48
+
P. malariae
quartana
72
-
48
+
48
-
P. ovale
P. falciparum
terzana maligna
MANIFESTAZIONI GRAVI DELLA MALARIA DA
P. falciparum
Malaria cerebrale/coma
Ipoglicemia
Acidosi lattica
Edema polmonare non cardiogenico
Compromissione renale
Anomalie ematologiche
Disfunzione epatica
FATTORI CHE RENDONO COMPLESSO LO SVILUPPO
DI UN VACCINO ANTI-MALARICO
Dimensioni e complessità genetica del parassita
Presenza di parassiti in diversi stadi del ciclo vitale
Sviluppo di strategie in grado di “confondere” il sistema
immunitario dell’ospite
Possibilità di infezione contemporanea da parte di più ceppi
Illustration of “Kinquina” from Pierre
Pomet, Histoire generale des drogues.
Paris: Jean Baptiste Loyson & Augustin
Pillon, 1694, p. 132.
Inflorescence of Cinchona
pubescens (upper left)
Province of Carchi, Ecuador
Fruits of Cinchona succirubra
Bark samples (quinine
bark) of various
species of Cinchona
FARMACI ANTI-MALARICI
Chinina e chinidina
Meccanismo d’azione:
Inibizione della polimerizzazione dell’eme
Meccanismo di resistenza:
Aumento dell’estrusione
Effetti collaterali:
cinconismo (nausea, vertigini, tinnito, cefalea,
annebbiamento della vista)
liberazione di insulina  effetto ipoglicemizzante
complicanze cardio-vascolari
 eccitabilità del muscolo scheletrico
reazioni di ipersensiblità (Blackwater fever)
Clorochina
Meccanismo d’azione:
Inibizione della formazione di emozoina
Meccanismo di resistenza:
Accumulo del farmaco nel vacuolo alimentare,
generalmente per mutazioni del gene pfcrt (spesso
accompagnata da mutazioni del gene pfmdr1)
Effetti collaterali rari alle dosi terapeutiche
Altri effetti
Azione anti-infiammatoria
RESISTENZA ALLA CLOROCHINA
FARMACI ANTI-MALARICI
MECCANISMO:
inibizione della polimerizzazione dell’eme; formazione di
complessi tossici con l’eme
neurotossicità
cardiotossicità
FARMACI ANTI-MALARICI
FARMACI ANTI-MALARICI
Sulfadoxina
+
=
FANSIDAR
FARMACI ANTI-MALARICI
Cl
Sulfadoxina
+
Chlorproguanil
=
LAPDAP
FARMACI ANTI-MALARICI
MECCANISMO:
conversione a specie elettrofile  generazione di ROS
TOSSICITÀ:
anemia emolitica in individui con deficit di G6PDH
FARMACI ANTI-MALARICI
MECCANISMO:
Effetti mitocondriali (inibizione della citocromo c reduttasi)
TOSSICITÀ:
Disturbi GI e reazioni cutanee
Qinghaosu
(ARTEMISININ)
FARMACI ANTI-MALARICI
Artemisinina e derivati
Meccanismo d’azione:
Attivazione da parte del Ferro e attacco a componenti
macromolecolari
Artemisinina e derivati
Meccanismo d’azione:
Attivazione da parte del Ferro e attacco a componenti
macromolecolari
Meccanismo di resistenza:
Non si sono ancora osservati ceppi resistenti
Effetti collaterali:
Non si sono riscontrati effetti collaterali nell’uomo
ACTs: artemisinin-based combination therapies
ACTs: artemisinin-based combination therapies
Strenghts
•
•
•
•
Activity against all asexual blood stages of the parasite
High parasite killing rates per intra-erythrocytic cycle
Rapid parasite and fever clearance
High efficacy against chloroquine-resistant and sulphadoxine–
pyrimethamineresistant strains
• Low adverse-event levels
• Gametocytocidal activity resulting in transmission-blocking
activity
Weaknesses
• Lack of activity against the hypnozoite stage of Plasmodium
vivax, so they do not result in a radical cure of the malaria
caused by this species
• Lack of causal prophylactic activity and the short half-life of
artemisinin derivatives means that their use in prophylaxis is
contraindicated
• The potential for a mismatch in pharmacokinetics between
partner drugs, which enhances the risk of resistance
generation: the artemisinin derivative is protected from the
rapid development of resistance as it circulates in the presence
of the long-lived component, but the long-lived component is
not protected by the artemisinin
CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI
ANTIMALARICI IN BASE ALL’ATTIVITÀ
1.
Farmaci utilizzati per la cura clinica o soppressiva (schizonticidi ematici):
derivati chinolinici
4-aminochinoline
alofantrina e lumefantrina
antifolati
antibiotici
artemisinina e derivati
atovaquone
2.
Farmaci utilizzati per la cura radicale (schizonticidi tessutali):
primachina
3.
Farmaci utilizzati per impedire la trasmissione dell’infezione (gametocidi):
primachina
pirimetamina
proguanile
4.
Farmaci utilizzati per la profilassi:
gli stessi del punto (1)
FATTORI CHE CONTRIBUSCONO
ALL’AUMENTO DEI CASI DI MALARIA
Farmacoresistenza
Resistenza agli insetticidi
Guerre e altri fattori di carattere geo-politico
Cambiamenti nelle condizioni ambientali
Cambiamenti climatici
Viaggi
Aumento della popolazione
NUOVI SVILUPPI NEI METODI DI
CONTROLLO DELLA MALARIA
Controllo dei vettori
Interruzione del contatto uomo-vettore
Trattamento intermittente della malaria in gravidanza
Trattamento intermittente nei bambini
Miglioramento nell’accesso ai trattamenti
Miglioramento della compliance
Sviluppo di forme farmaceutiche alternative
Terapie combinate
CARATTERISTICHE IDEALI DI NUOVI
FARMACI ANTIMALARICI
Azione rapida
Somministrabile per via orale
Mancanza di tossicità
Basso costo
Assenza di resistenza crociata con farmaci già in uso
Generalized chemical structure of
dual-function acridone derivatives.
JX Kelly et al. Nature 000, 1-4 (2009) doi:10.1038/nature07937