IPOGLICEMIZZANTI
DIABETE MELLITO:
Sindrome caratterizzata dalla presenza di valori di glicemia superiori
a quelli fisiologici, dovuta ad un difetto assoluto o relativo della
secrezione e/o dell’azione insulinica.
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CLASSIFICAZIONE DEL DIABETE
Diabete mellito di tipo 1 o insulino-dipendente o giovanile
(IDDM): causato da una ridotta secrezione di insulina dovuta
principalmente a processi di distruzione autoimmune delle cellule
beta del pancreas (coinvolta IL-1).
Diabete mellito di tipo 2 o non insulino-dipendente o adulto
(NIDDM): i livelli serici di insulina possono essere anche normali
perciò si può definire una malattia insulino-resistente. Molto
spesso è associato all’obesità. Esiste inoltre un forte legame
genetico, è ipotizzata una mutazione del gene per l’enzima
glucochinasi.
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Cellule a e b delle isole pancreatiche
Le isole pancreatiche (dette anche di Langerhans) rappresentano non più
dell’1-2% della massa pancreatica complessiva. Esse contengono vari tipi
di cellule endocrine, ma le più rappresentate sono le b-cellule (60-80%) e le
a-cellule (20-30%):
1. Le cellule a producono il glucagone, un ormone ad azione
“iperglicemizzante” in quanto ha il compito principale di promuovere il
rilascio di glucosio dal fegato nei periodi di digiuno, evitando quindi
pericolose ipoglicemie.
2. Le cellule b secernono insulina che permette di mantenere le
concentrazioni glicemiche nel loro intervallo fisiologico. Il regolatore
fisiologico più importante della secrezione insulinica è proprio il
glucosio.
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Nel diabete di tipo 2 sono presenti disfunzioni sia a
livello delle a-cellule che delle b-cellule.
•Per quanto riguarda le a-cellule è stato dimostrato che nei soggetti con
diabete tipo 2 le concentrazioni circolanti di glucagone sono più elevate
di quanto atteso in presenza dei corrispondenti livelli glicemici;
•Per quanto riguarda le b-cellule è stato documentato che nel diabete di
tipo 2 fattori genetici e acquisiti, non del tutto noti, determinano un danno
funzionale e di massa della b-cellule. Tra i vari fattori acquisiti, quelli che
maggiormente sono stati studiati sono la glucotossicità e la lipotossicità
che sono entrambe capaci di indurre alterazioni della secrezione
insulinica, un aumento dell’apoptosi e una riduzione dei processi
rigenerativi b-cellulari.
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LIVELLI DI GLUCOSIO NORMALI
•Glicemia a digiuno <110 mg/dl
•Glicemia 2 ore dopo un carico di 75 grammi di glucosio < 140 mg/dl
ALTERATA OMEOSTASI DEL GLUCOSIO
•Se la glicemia a digiuno è compresa tra 110 e 125 si parla di alterata
glicemia a digiuno.
•Se la glicemia 2 ore dopo un carico di glucosio è compresa tra 140 e
200 mg/dl si parla di alterata tolleranza al glucosio
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DIAGNOSI DI DIABETE
•Glicemia a digiuno > o uguale a 126 mg/dl (per diagnosticare il
diabete è necessario che l’alterazione del valore glicemico a digiuno
venga confermata in più di un’occasione)
•Glicemia 2 ore dopo un carico di 75 grammi di glucosio> o uguale a
200 mg/dl
Sintomatologia:
polifagia (fame), polidipsia (sete), poliuria (eccesso di urine).
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Complicazioni del diabete
A livelli abnormi di glucosio (in cellule nervose, epiteliali e renali viene
attivato l’enzima aldoso reduttasi che trasforma il glucosio in
eccesso nel corrispondente alcool (sorbitolo), molto polare e
incapace
di
attraversare
le
membrane
biologiche.
Quando
l’osmolarità cellulare diventa molto alta, la cellula va incontro a lisi.
•Problemi all’apparato visivo
•Nefropatia diabetica
•Aterosclerosi e altre complicazioni vascolari
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Complicazioni del diabete
Le cellule epatiche, adipose ed muscolari devono ottenere glucosio
attraverso altre vie metaboliche:
•Cellule epatiche usano acidi grassi e amminoacidi
•Cellule adipose convertono gli acidi grassi ad acetil-CoA
•Cellule muscolari usano gli amminoacidi .
b-chetoacidosi e urea nelle urine
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Approccio terapeutico al diabete di tipo 1
•La terapia con insulina è l’unico approccio previsto per questo tipo di diabete .
Approccio terapeutico al diabete di tipo 2
•Steep 1. Terapia non farmacologica: modifiche dello stile di vita ( smettere di
fumare, alimentazione mirata ed esercizio fisico.
•Steep
2.
Terapia
farmacologica
di
prima
scelta:
monoterapia
con
ipoglicemizzante orale (metformina o sulfaniluree) fino a dosaggi massimali.
•Steep 3. Terapia orale con ipoglicemizzanti orali in associazione fino a dosaggi
massimali.
•Steep 4. Terapia orale con ipoglicemizzanti orali in associazione con insulina
intermedia s.c. fino a dosaggi massimali.
•Steep 5. Terapia insulinica intensiva.
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Insulina:
secreta dalle cellule beta delle isole pancreatiche del
Langerhans in risposta ad elevate concentrazioni di glucosio nel siero. Il
suo ruolo è quello di stimolare il trasportatore di glucosio GLUT-4
principalmente nelle cellule muscolari, adipose ed epatiche.
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Secrezione di insulina
• Il glucosio entra nelle cellule β del pancreas (GLUT2 ), viene convertito in
glucosio 6-fosfato dalla glucochinasi;
• L’aumentata produzione di ATP dal parte della glicolisi porta a chiusura di
canali di membrana al K+ ATPdipendenti;
• Ne consegue una depolarizzazione delle cellule β (l’interno della cellula
diventa più positivo per la mancata fuoriuscita del K+) che causa un’
apertura di canali al Ca2+ voltaggio-dipendenti;
• L’aumento del Ca2+ intracellulare induce
il rilascio dell’insulina depositata nelle
vescicole secretorie
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12
13
TERAPIA INSULINICA
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IPOGLICEMIZZANTI ORALI
•Sulfaniluree + Glinidi
•Biguanidi
•Inibitori di a-glicosidasi
•Glitazoni (o Tiazolidindioni)
•Composti che agiscono sulle incretine (incretino-mimetici
inibitori del DPP-4).
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SULFANILUREE
Meccanismo d’azione: Interagiscono con i recettori sulle cellule b del
pancreas, bloccando i canali K+ ATP-dipendenti; di conseguenza, si
aprono i canali del calcio voltaggiodipendenti, causando un influsso di
Ca2+ che porta alla liberazione di insulina da parte delle cellule b.
Effetti
collaterali:
Crisi
ipoglicemiche,
nausea,
vomito,
dolori
addominali, iposodiemia, aumento di peso.
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Sulfoniluree di 1a generazione
O
O
S N
H
O
R1
Composto
Tolbutamide
Clorprpamide
Tolazamide
R1
N R2
H
R2
CH3
(CH2)3CH3
Cl
(CH2)2CH3
CH3
N
17
Sulfoniluree di 2a generazione
O
O
S N
H
O
R1
Composto
Glibenclamide
Glipizide
R1
N R2
H
R2
Cl
HN
O
OCH3
N
HN
H3C
N
O
18
Sulfoniluree di 3a generazione
H3C
H
N
N
Glimepiride
O
CH3
O
O
O
S N
H
O
N
H
CH3
Glinidi
N
H3C
H
N
H3C
CH3
O
O
H
N
CH3
COOH
O
HO
O
CH3
Repaglinide(10 volte più attiva della glibenclamide)
Nateglinide
•Meccanismo d’azione simile alle sulfoniluree
•Usate in mono terapia e in associazione con metformina
•Minori effetti collaterali
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Biguanidi
H3C
CH3
H
N
N
NH2
NH NH
Metformina
H
N
H
N
NH2
NH NH
Fenformina
•Meccanismo d’azione: agiscono soprattutto riducendo la produzione epatica di
glucosio e, in modo minore, migliorandone l’utilizzazione periferica (conosciute
come antiperglicemizzanti invece che ipoglicemizzanti).
•Nel nostro Paese l’unica biguanide disponibile in monoterapia è la metformina. È
il farmaco di prima scelta nei pazienti in sovrappeso nei quali una dieta
rigorosa non sia in sufficiente a tenere sotto controllo il diabete. Controindicata
nei pazienti con insufficienza renale.
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Tiazolidindioni
O
O
N
CH3
N
O
S
NH
O
Rosiglitazone
N
O
S
NH
O
H3C
Pioglitazone
•Meccanismo d’azione: Agiscono sensibilizzando all’insulina tessuti quali
muscolo, fegato e tessuto adiposo. Modificano quindi favorevolmente uno dei
fattori chiave in gioco nel determinismo del diabete tipo II: la resistenza
all’insulina.
•Entrambi i farmaci possono essere usati da soli o in associazione con metformina
o con una sulfonilurea (se la metformina è controindicata o non tollerata).
! • È stato osservato un aumento di fratture a piede, mano e braccio nei pazienti
trattati con rosiglitazone.
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Inibitori delle a-glicosidasi
Metabolismo dei carboidrati complessi
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Acarbosio
HO
O
OH
HO
O
OH
H3C
HO
O
OH
OH
O
O
OH
OH
OH
HO
OH
OH
•Sostanza naturale di origine microbica (actinomiceti);
•Somministrata per os non viene assorbita; assunzione concomitante ai pasti;
•Utilizzato da solo o in associazione alla metformina o alle sulfoniluree;
•Dimostra una certa tossicità epatica;
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INCRETINE
•Sono peptidi di origine intestinale secreti in risposta
all’ingestione di un pasto che, a concentrazioni fisiologiche,
stimolano la liberazione di insulina.
•L’effetto incretina determina il 60-70% della secrezione
insulinica in risposta a un pasto
•Due peptidi sono responsabili all’80% dell’effetto incretina :
il Glucose-mediated Insulinotropic Peptide (GIP) e il
Glucagon-Like Peptide 1 (GLP-1) , riversati in circolo dopo
un pasto rispettivamente dalle cellule K e L dell’intestino
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Effetti sul metabolismo glucidico del GLP-1
•Stimolazione della secrezione insulinica;
•Riduzione della secrezione di glucagone;
•Rallentamento dello svuotamento gastrico;
•Riduzione dell’apoptosi b cellulare;
•Sensazione di sazietà;
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Metabolismo delle incretine
•Il GIP e il GLP-1 vengono quasi immediatamente degradati (quest’ultimo ha
una emivita di 1-2 min, il primo di 7 min ) dalle DiPeptidil-Peptidasi 4 (DPP-4);
•Queste proteasi determinano il clivaggio di due aminoacidi.
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Approccio terapeutico sul sistema incretinico
GLP-1 analoghi
•Exenatide
Inibitori DPP-4
•Sitagliptin
•Vildagliptin
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Exenatide
•Analogo sintetico dell’ Exendina 4 (peptide di 39 aminoacidi isolato dalla
lucertola Gila Monster), è un incretino-mimetico che stimola la secrezione di
insulina, inibisce quella di glucagone.
• Mostra una considerevole sovrapposizione di amminoacidi con GLP-1
(circa 53%) ed è in grado di esercitare attività glicoregolatoria simile al
GLP-1 nativo, in vitro e in vivo: incremento dell’insulino-secrezione,
soppressione dell’iperglucagonemia inappropriata, rallentamento dello
svuotamento gastrico;
• Può determinare riduzione dell’assunzione di cibo e perdita di peso;
E’ disponibile per somministrazione sottocutanea; usato da solo o in
associazione con metformina o con tiazolidindioni.
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INIBITORI DPP 4
Il meccanismo d’azione è dovuto all’inibizione competitiva e reversibile del 90%
dell’attività enzimatica della DPP IV per un periodo di 24 h.
F F
F
N
N
NH2 O
F
F
O
N
N
Sitagliptin
F
N
HN
HO
H
C
N
Vildagliptin
•Sono somministrati per os da soli o in associazione con metformina.
•Gli inibitori del DPP-4 hanno dimostrato una significativa riduzione delle
concentrazioni di HbA1C (emoglobina glicata).
•Mostrano un’attività inibitoria selettiva per il DDP-4 rispetto agli altri enzimi di
questa classe come DDP 8 e 9, minimizzando così il rischio di effetti collaterali.
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