FEBBRE TIFOIDE
Infezione sistemica sostenuta da Salmonella typhi
(bacillo di Eberth)
Prevalente interessamento del sistema monocitomacrofagico (linfonodi, fegato, milza, midollo
osseo) e caratterizzata da:
• febbre
• cefalea
• alterazione dello stato di coscienza
• splenomegalia
• leucopenia
Sinonimi: tifo addominale, tifo intestinale, ileo tifo
Epidemiologia
■ Nel mondo (WHO) nel 2004: 16 milioni di casi,
600.000 decessi
− Endemica nei paesi in via di sviluppo (India,
Asia Orientale, America Centro/Sud, Africa)
− Endemica nel bacino del Mediterraneo
− Europa Orientale ed Paesi ex Unione Sovietica
■ Aumento della sorveglianza per emergenza
MILTIFARMACORESISTENZA
Quadro epidemiologico in Italia
■ Endemica in Italia meridionale e insulare Puglia,
Sardegna, Campania (1000 casi/anno), con
maggiore incidenza tra l’estate e l’autunno
− Inadeguatezza rete idrica/fognaria
■ Casi sporadici nell’Italia centrale e settentrionale
− Casi di importazione/viaggi
FEBBRE TIFOIDE - Vie di trasmissione
■ Serbatoio di infezione: colonizza l’uomo
- malato (urine e feci)
- portatore convalescente, cronico
(microorganismi presenti in intestino e colecisti)
■ Elevata carica fecale nei portatori
(106-109 batteri/gr di feci)
■ Prolungata sopravvivenza salmonelle nell’ambiente
(per varie settimane in acqua, ghiaccio, alimenti)
FEBBRE TIFOIDE - Vie di trasmissione
Trasmissione fecale-orale: Acqua e Alimenti contaminati
■ Fattori Individuali
− ingestione di cibi o bevande contaminate
(mitili, verdure crude)
− scarso livello igienico, bagni in zone inquinate
− sovraffollamento abitativo
■ Fattori Ambientali
−rete idrica/fognaria inadeguata (infiltrazione di pozzi e
condutture da reti fognarie)
−oggetti contaminati (cibi, biancheria, oggetti da toilette,
piatti, bicchieri, ecc.)
−mosche
FEBBRE TIFOIDE - Vie di trasmissione
Salmonella typhi (bacillo di Eberth)
GENERALITA’ SULLE SALMONELLE
−
−
−
−
−
−
Bacilli Gram-negativi
Famiglia Enterobacteriaceae
Aerobi-anaerobi facoltativi, asporigeni, capsulati
Mobili per flagelli
Non fermentanti
Crescono facilmente nei comuni terreni di coltura
■ Struttura antigenica complessa (> 2000 sierotipi):
- Ag H, flagellari, proteici, inattivati dal calore
- Ag O, somatici, lipopolisaccaridici, termostabili
- Ag K (Vi), periferici, nella capsula, glicoproteici,
(principale Ag Vi)
- Schema di Kaufmann-White
Schema di Kaufmann-White
Gruppo Sierotipo
Antigeni Antigene Antigeni H
O
Vi fase 1 fase 2
Formula
1,2,12:a
A
S. parathyphi A
1,2,12
-
a
-
B
S. parathyphi B
(S. schottmulleri)
S. typhimurium
1,4,5,12
-
b
1,2
1,4,5,12:b:1,2
1,4,5,12
-
i
1,2
1,4,5,12:i:1,2
S. parathyphi C
(S. hirschfeldii)
S. choleraesuis
6,7
+
c
1,5
6,7, Vi:c:1,5
6,7
-
k
1,5
6,7:k:1,5
S. typhi
S. enteriditis
9,12
1,9,12
+
-
c
m
1,5
9
9,12, Vi:k:1,5
1,9,12:9,m
C
D
Patogenesi: carica infettante
E’ necessaria una carica infettante elevata per
determinare la malattia
■ 1x103 Salmonelle typhi assenza di malattia
■ 1x105 Salmonelle typhi malattia nel 30% dei casi
Patogenesi: carica infettante
■ Un mitile filtra fino a 45 litri di acqua al giorno
■ S. typhi sopravvive in un’ostrica fino a 4
settimane
■ Latte e crema sono un’ ottimo terreno di coltura
per S. typhi
■ Carne e scatolame possono essere inquinate dalle
mani di un portatore
Patogenesi
Patogenesi
■ Colonizzazione da parte del microrganismo dell’intestino
tenue (adesività: enterociti e cellule M)
■ Attraversamento della mucosa intestinale, con
superamento della lamina propria
■ Batteriemia transitoria con successiva localizzazione nel
SRE di molti organi (fegato, milza, midollo, linfonodi)
■ Replicazione intracellulare all’interno delle cellule
monocito/macrofagiche
■ Nuova batteriemia persistente disseminazione
multiorgano (colecisti, pareti intestinali, placche di Peyer)
ed inizio della fase sintomatologia
Fattori predisponenti
− Età (neonati, lattanti, anziani)
− Deficit risposta immunitaria cellulo-mediata
− Deficit risposta macrofagica
− Gastrectomia, farmaci antiacidi (aumento pH
gastrico)
− Alterazione flora microbica intestinale (terapia
antibiotica protratta)
− Lesioni mucosa gastro-intestinale
− Precarie condizioni igieniche
Lesioni anatomo-patologiche
■ Sede elettiva:
− ileo distale e colon (follicoli linfatici, placche di Peyer)
− le lesioni evolvono attraverso fasi diverse: settenari
I stadio: iperemia della mucosa/iperplasia linfatica
− tumefazione delle placche di Peyer e follicoli linfatici
− proliferazione di cellule epitelioidi a funzione
macrofagica (cellule di Rindfleisch: colore grigio/rosso)
Iperplasia linfoide e piccole ulcere della
mucosa ileale in un caso di S. typhi
Lesioni anatomo-patologiche
II stadio: necrosi dei follicoli e formazione
dell’escara
− necrosi del tessuto linfatico in profondità
− interessamento
• Mucosa
• Sottomucosa
• Fascia muscolare
− Formazione dell’escara necrotica (colore:
giallo-verde)
Lesioni anatomo-patologiche
III stadio: distacco dell’escara e formazione dell’ulcera
Stadio caratterizzato da possibili complicanze:
− peritoniti da perforazione
− Enterorragie
IV stadio: cicatrizzazione dell’ulcera e restitutio ad
integrum
Manifestazione clinica
Periodo di incubazione:
− 3-60 giorni (in media 1-2 sett.)
− 4 settenari successivi
I settenario:
− Febbre “a scalini” sino a 39-40°C (oppure ad esordio
brusco), poi continua
− Bradicardia relativa
− Cefalea, tosse secca, epistassi, labbra e lingua asciutte
− Piccole ulcere tonsillari (angina di Duguet)
− Dolori addominali, stipsi (raramente diarrea)
− Addome meteorico, gorgoglio ileo-cecale
− Splenomegalia
Manifestazione clinica
II settenario:
− Febbre elevata, continua
− Alterazione stato di coscienza: stato “tifoso” o
stuporoso, agitazione, delirio, allucinazioni, coma
− Tosse secca, rumori bronchiali secchi
− Epistassi, bradicardia relativa
− Lingua “a dardo”
− Addome disteso, meteorico, dolente, con gorgoglio
ileo-cecale, diarrea (feci a “purea di piselli”)
− Splenomegalia molle
− Roseole (maculo-papule rosa in torace e addome)
− Leucopenia con neutropenia (scomparsa eosinofili),
anemia, piastrinopenia
Febbre tifoide - roseole
Febbre tifoide - roseole
Febbre tifoide - roseole
Manifestazione clinica
III settenario:
− Condizioni stazionarie
− Regressione bradicardia relativa e oscillazione
temperatura corporea (periodo anfibolico)
− Periodo delle possibili complicanze dell’ileotifo
• Perforazione
• Enterorragia
IV settenario:
− Regressione febbre per lisi
− Miglioramento stato di coscienza
− Risoluzione sintomi sistemici
− Lenta convalescenza (settimane, mesi) con possibili
recidive/ricadute (8-10% dei casi)
Forme cliniche atipiche
■ Forme fruste o abortive: lievi e di breve durata
■ Forme ipertossiche: coma, insufficienza renale,
shock settico
■ Forme atipiche dell’infanzia (< 2 anni):
attenuate, con rare alterazioni del sensorio,
minor impegno del SNC (più frequente
meningismo) e frequente presenza di diarrea
Complicanze
■ emorragia digestiva
■ perforazione intestinale
Altre localizzazioni
- meningite
- osteomielite
- polmonite
- ascessi epatici
- endocardite
- ascessi splenici
Complicanze
COMPLICANZE
DIGESTIVE
Oggi estremamente rare:
− enterorragia
− rottura milza
− perforazione intestinale
− pancreatite
− colecistite
− epatite
− ileo paralitico
− appendicite
Ulcerazione dell’ileo terminale
Complicanze
COMPLICANZE
EXTRA DIGESTIVE
− miocardite, pericardite, endocardite
− pielite, glomerulonefrite, pielonefrite
− ascessi dello psoas, miopatia
− osteomielite, osteoartrite
− ooforite, ascessi ovarici
− polmonite, laringite
− meningite
− parotite
Diagnosi Clinica
Sintomi più frequenti:
• Febbre: 93 – 100%
• Cefalea: 59 – 90%
• Diarrea: 37 – 43%
• Astenia: 39 – 91%
• Dolori addominali 19 - 39%
• Vomito: 35 – 54%
• Nausea: 23 - 54%
Diagnosi di Laboratorio
■ Esami ematochimici: leucopenia, neutropenia,
scomparsa eosinofili, aumento VES, incremento
di SGOT, SGPT, alterazioni elettrolitiche
Indagini Microbiologiche
■ Emocoltura (I-II settimana: 80-50% POS)
■ Coprocoltura (II-III settimana: 25-35% POS)
■ Reazioni sierologiche: sieroagglutinazione o
reazione di Widal (2 sett-3 mesi: 85-90%), IgM
anti-O, IgG anti-H.
Febbre Tifoide: Andamento Clinico
Febbre Tifoide: Andamento Clinico
Diagnosi differenziali
Differential Diagnosis
Other disease or conditions that need to be eliminated
Other infectious diseases
• Brucellosis
• Infectious mononucleosis
• Leptospirosis
• Malaria
• Miliary tuberculosis
• Rickettsioses
• Viral hepatitis
Other problems
• Lymphoma
PROGNOSI
■ Radicalmente mutata con l’introduzione della
terapia antibiotica
■ Mortalità ridotta dal 10% a <1%
■ Dopo 7-8 giorni di trattamento: guarigione
■ Prognosi diversa in presenza di:
− associazione con altri quadri clinici (es.
Diabete mellito scompensato, tubercolosi,
malnutrizione)
− resistenza agli antibiotici
TERAPIA
TERAPIA
■ Farmaci di scelta in soggetti adulti:
Fluorochinoloni: ciprofloxacina (500 mg x 2 /die)
■ Farmaci alternativi: cefalosporine di III
generazione, azitromicina, ampicillina, TMP/SMX,
cloramfenicolo
■ Durata terapia: 10-14 giorni
■ Portatori cronici: ampicillina o ciprofloxacina per 46 sett, colecistectomia
TERAPIA: Farmacoresistenza
Febbre tifoide- Vaccinazione
■ L’OMS raccomanda la vaccinazione dei
viaggiatori che si recano in Paesi a rischio,
in particolare per:
− Soggiorni di durata superiore ad un mese
− Esposizione a scarse condizioni igieniche
− Viaggi nel subcontinente indiano
−Viaggi in zone ove possono essere presenti
organismi antibioticoresistenti
■ Profilassi comportamentale: come per le altre
malattie a trasmissione oro - fecale
Febbre tifoide - Vaccinazione
■ Vaccino orale: contenente la S. typhi Ty 21a
viva ed attenuata (Vivotif): protezione 62-96%
- 3 o 4 dosi a giorni alterni (scheda USA e Canada)
- protezione immunitaria efficace per circa 2-3 anni
- controindicato in bambini (< 6 anni) e
immunodepressi
■ Vaccino intramuscolare: Ag polisaccaridico
capsulare Vi purificato: protezione 64-72%
- 1 dose
- protezione immunitaria efficace per circa 2 anni
- praticabile anche nei bambini sopra i 2 anni e negli
immunodepressi
Febbre tifoide - Vaccinazione
Vaccino orale: parzialmente efficace anche nei
confronti di S. paratyphi A e B e dei ceppi di S.
typhi privi dell’antigene Vi
Febbre tifoide - Vaccinazione
■ L’immunizzazione con il vaccino iniettabile con il
polisaccaride capsulare Vi induce un’efficacia
protettiva maggiore del 70% sette giorni dopo
la somministrazione
■ L’immunizzazione con il vaccino orale vivo
attenuato induce elevata protezione 10 giorni
dopo l’assunzione della terza dose, ma già dopo
due dosi si raggiunge un’efficacia protettiva
del 59%
■ Questa è una osservazione importante per
l’immunizzazione dei viaggiatori last minute
FEBBRE TIFOIDE
􀁺 La tipologia di risposta immune
al vaccino
orale lo rende parzialmente efficace
anche
nei confronti di S. paratyphi A e B
(i casi di
S. paratyphi nei viaggiatori sono in
aumento) e dei ceppi di S. typhi
privi
dell’antigene Vi (emergenti nel sudest
asiatico, in Cina, Sud Africa,
Pakistan, India
e Nepal)
Vaccino a cellule intere
inattivato␣ È preparato con S.
typhi inattivate con calore e fenolo
o acetone;␣ È somministrato per
via sottocutanea, in 2 dosi da 0,5
ml (0,25 ml nei bambini tra i 6
mesi e i 10 anni) e conferisce
un’immunità solo di tipo umorale,
pertanto non impedisce l’infezione
a livello intestinale;␣
Siosservanofrequentementereazio
nisecondariesia locali che
sistemiche;␣ L’efficacia protettiva
è del 50-88% e dura circa 3
anni;␣La rivaccinazione è
consigliata ogni 3 anni con una
singola dose di vaccino di 0,5 ml.
sia del vaccino polisaccaridico Vi
sia del vaccino orale Ty 21a. Il
primo coniugato con diverse
proteine (esotossina A di P.
aeruginosa e subunità b
dell’esotossina LT di E. coli)
sembra avere una migliore
tollerabilità ed una più elevata
immunogenicità.Per il vaccino
orale si stanno sperimentando
ceppi modificati geneticamente più
attenuati ma più immunogeni di
quello attuale (ad es. il ceppo CVD
908-htrA, nel quale sono stati
modificati i geni aroD, aroC e
inattivato il gene htrA che hanno
reso il batterio dipendente da aa.
aromatici, che nei tessuti umani
sono in quantità insufficienti per