DETECTION OF UNSTABLE CAROTID
PLAQUES WITH A PANEL OF CIRCULATING
INFLAMMATORY MARKERS
DE ZOLT P., CORSO S., BIANCHERA G., SALMASO R.,
BLANDAMURA S., CARRARO P., AFSHAR H., ELVINI S., FREGO M.
Clinica Chirurgica 1, Policlinico Universitario di Padova
Direttore: Prof. D.F. D’Amico
ATEROSCLEROSI E INFIAMMAZIONE
• RUOLO NELL’ATEROGENESI
espressione di molecole di adesione
infiltrazione leucocitaria
formazione di cellule schiumose
Ridker (2000), Naghavi (2003)
• RUOLO DI MACROFAGI E LINFOCITI
NELLA ROTTURA DELLA PLACCA
secrezione di metalloproteinasi
apoptosi cellulare
PLACCA INSTABILE E RISCHIO
TROMBO-EMBOLICO
PLACCA INSTABILE
ROTTURA, EMORRAGIA, NECROSI,
TROMBOSI, EMBOLIA
SINTOMATOLOGIA ISCHEMICA
Golledge (2002), Hennerici (2004)
ATEROSCLEROSI CAROTIDEA
ATTUALMENTE:
antiaggregazione + controllo fattori di
rischio
stenosi >70%
sintomi
ecostruttura
ulcerazioni
ENDARTERECTOMIA
(NASCET (1991), ECTS (1991), VACS, ACAS
(1995), ACST)
MA….
• ELEVATO Number Needed to Treat
- 6 pz sintomatici con stenosi >70%
- 50 pz asintomatici con stenosi >60%
SPREAD (2003)
• ESCLUSIONE DI PAZIENTI (STENOSI <70%)
CON PLACCA A RISCHIO PER ORA NON
IDENTIFICATO
SCOPO DELLO STUDIO
VERIFICARE L’ESISTENZA DI UNA
CORRELAZIONE TRA
STATO FLOGISTICO SISTEMICO
E ATTIVITÀ BIOLOGICA
DELLE PLACCHE
ATEROSCLEROTICHE CAROTIDEE
MATERIALI E METODI
PAZIENTI
• 27 pazienti candidati ad EA
(età media 71,8 anni; 20 M, 8 F; 6 sintomatici e 22 asintomatici)
• 28 EA (una bilaterale)
• annotazione dei fattori di rischio cardiovascolare
e caratteristiche cliniche (BMI,
ipertensione, tabagismo,
iperlipidemia, diabete, patologia cardiovascolare e terapia farmacologica )
• assenza di stati flogistici acuti in atto
MARCATORI DOSATI
24 ore pre-intervento
• Velocità di eritrosedimentazione (VES)
• Proteina C reattiva (PCR) ultrasensibile
• Interleuchina 6 (IL-6)
• Tumor Necrosis Factor α (TNF α)
• Fibrinogeno
• Von Willebrand Factor (vWF)
• D-dimero
• Omocisteina
ANATOMIA PATOLOGICA DELLE PLACCHE
•Valutazione istopatologica: EE, PAS, Van Gieson
•Valutazione immuno-istochimica:
anticorpi monoclonali per CD3, CD4, CD8
linf.T
CD15
granulociti
CD20
linf. B
CD40
Ag. com. leuc.
CLASSIFICAZIONE DELLE
PLACCHE “AVANZATE”
(Am. Heart Ass., 1995)
IV
ateroma
V -a fibroateroma
-b calcifica
-c fibrosa
VI -a ulcerata
-b emorragia intraplacca
-c trombosi
PLACCHE STABILI
(GRUPPO I)
PLACCHE INSTABILI
(GRUPPO II)
ANALISI STATISTICA
• BIVARIATA
Test t di Student
Test delle mediane
Test dei ranghi
Curve ROC
• MULTIVARIATA
Modello completo e modello ridotto
Test omnibus dei coefficienti e test di Wald
RISULTATI
Almeno un marker alterato in 26/28
pz
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
VES
18
11
11
24
21
56
70
17
26
59
26
20
32
24
23
22
13
25
CRP
3,19
3,2
1,72
1,67
0,41
0,78
15,6
0,42
2,07
0,72
5,46
0,58
1,1
1,21
0,54
1,94
16,7
1,72
1,3
10
1,07
5,96
5,18
5,12
2,02
5,34
2,52
0,66
IL-6
<2
2
3
3
<2
<2
2
<2
<2
2
3
<2
<2
4
<2
2
6
2
2
7
3
3
3
3
2
3
<2
TNF
<4
6
9
15
6
9
8
8
6
11
13
6
6
6
8
14
11
12
6
26
10
10
8
14
8
12
5
fibrinogeno
3,2
4,4
4,6
3,7
2,9
3,1
4,9
3,6
4,9
4,4
4,2
3
3,2
2,9
2,2
4,8
4,7
2,7
5,2
3,6
3,4
4,5
5,1
4,7
4,1
4,6
3,2
4,7
vWF
109
105
175
155
133
179
150
112
145
133
150
137
111
98
153
127
118
121
101
160
157
136
119
135
124
139
154
159
TOT
5
25
0
11
9
10
22
30
5
21
56
17
50
27
D-dimero omocisteina placca
56
7,68
Va
119
14,03
Vb
119
11,2
VI a
335
18,5
VI a
14
10,5
Va
81
14,35
VI a
135
12,91
Va
90
8,72
V bc
32
14,2
Vb
55
17,3
VI ab
211
25
VI ab
71
8,7
VI b
15
10,1
VI a
26
10,6
V ab
32
14,9
Va
124
15,9
VI a
200
9,1
VI a
119
21,5
Vb
77
11,5
V ab
91
19
VI b
774
12,8
VI b
154
9,6
Vb
80
9,3
VI b
1291
31,2
V bc
170
20,2
V bc
152
13,89
VI b
313
9,4
Vc
91
20
Vb
4
9
CLASSIFICAZ. ISTOPATOLOGICA
7
6
frequenza
5
4
3
2
1
0
Va
Vab
Vb
Vbc
Vc
VIa
VIab
VIb
tipo di placca
V
n=15 (stabili)
VI
n=13 (instabili)
DISTRIBUZIONE, MEDIA E MEDIANA
DEI MARKERS (1)
80
VES
20
60
15
40
10
20
5
0
0
8
IL-6
30
CRP
TNF
25
6
20
15
4
10
2
5
0
0
Placche stabili
Placche instabili
media
----- mediana
DISTRIBUZIONE, MEDIA E MEDIANA
DEI MARKERS (2)
fibrinogeno
6
200
vWF
175
5
150
4
125
3
100
2
75
1
50
0
400
d-Dimero
1291
774
300
35
30
omocisteina
25
20
15
10
200
100
5
0
0
Placche stabili
Placche instabili
—— media
------ mediana
COMPARABILITÀ DEI DUE GRUPPI
• I due gruppi sono risultati omogenei per
sesso, età, grado di stenosi e caratteristiche
cliniche
• Analisi rispetto a variabili
-qualitative (test t di uguaglianza delle medie,
delle mediane e dei ranghi U di Mann-Whitney)
-quantitative
(Chi.q di Pearson, coefficiente di
correlazione φ, coefficiente Q di Yule e coefficiente γ)
ANALISI STATISTICA BIVARIATA
T di Student
Test delle
mediane
Test dei ranghi U
di Mann-Withney
t
Signif.
Oss.
12
Signif.
Oss.
U
Signif.
Oss
VES
-1,255
0,222
0,61905
0,695098
56,5
0,159796
PCR
-0,592
0,559
0,14359
1
88,5
0,683162
IL-6
-1,945
0,063
4,49185
0,054238
56,0
0,094479
TNFα
-2,493
0,020
8,31503
0,007028
39,5
0,010699
Fibrinogeno
-0,482
0,634
0,14359
1
89,0
0,716804
vWF
-1,757
0,091
1,29231
0,449482
62,0
0,107703
D-dimero
0,037
0,971
0,14359
1
81,5
0,467205
omocisteina
0,103
0,919
0,14359
1
97,0
1
p=0,05 significatività solo per TNFα
CURVE ROC
IL-6
vWF
1,00
,75
,75
,75
,50
,50
,50
,25
0,00
0,00
,25
,50
1 - Specificità
,75
1,00
,25
0,00
0,00
,25
,50
1 - Specificità
,75
Sensibilità
1,00
Sensibilità
Sensibilità
TNF
1,00
1,00
,25
0,00
0,00
,25
,50
1 - Specificità
,75
1,00
ANALISI STATISTICA MULTIVARIATA
MODELLO COMPLETO
(tutti i markers)
Atteso
V VI
Osservato V
VI
% globale
11
2
2
10
MODELLO RIDOTTO
(TNFα + omocisteina)
Atteso
V VI
%
corretta
84,6
83,3
Osservato V
VI
84,0
% globale
11
3
2
9
%
corretta
84,6
75,0
80,0
CONCLUSIONI
• TNFα
sembra in grado di predire le caratteristiche
di stabilità o instabilità delle placche carotidee
avanzate (stenosi > 70%)
•Nessuna associazione è stata trovata tra gli ALTRI
MARKERS e il grado di attività della placca
•Secondo l’analisi statistica multivariata la
valutazione di TUTTI I MARKERS individua
correttamente nell’84% dei casi il tipo di placca
• Una buona capacità predittiva è mantenuta anche
dall’analisi dei soli TNFα + OMOCISTEINA (80%)
• CONFERMA DEL RUOLO DELLA FLOGOSI
NELLE COMPLICANZE DI PLACCA
•POSSIBILI APPLICAZIONI CLINICHE FUTURE:
- PIÙ ADEGUATA SELEZIONE DEI PAZIENTI
DA AVVIARE AI DIVERSI TRATTAMENTI:
chirurgico, endovascolare, medico
- TERAPIA FARMACOLOGICA AUSILIARIA
CON ANTI-INFIAMMATORI ?
Grazie