International
Aicardi-Goutières
Syndrome
Association
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“International Aicardi-Goutières Syndrome Association”
IAGSA · ONLUS
Questo libretto è stato pensato e scritto allo scopo di fornire informazioni
aggiornate a proposito della Sindrome di Aicardi-Goutières: informazioni complete,
corrette dal punto di vista scientifico ma anche sintetiche e comprensibili.
Speriamo che possa rivelarsi utile per i medici e i pediatri di base, per le
famiglie e per tutti coloro che si trovano per vari motivi a doversi confrontare da
vicino con questa grave malattia.
ELISA FAZZI, SIMONA ORCESI, ROBERTA LA PIANA (MEDICI IAGSA)
FIAMMETTA BONI LONGO (PRESIDENTE IAGSA)
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SINDROME DI
AICARDI-GOUTIÈRES
FINITO DI STAMPARE NEL MARZO DEL 2009
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INDICE
LA IAGSA
COS’È LA SINDROME
CHI L’HA SCOPERTA
COME SI MANIFESTA
MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE
MANIFESTAZIONI EXTRANEUROLOGICHE
ASPETTI NEURORADIOLOGICI
LIQUOR CEFALO-RACHIDIANO
GENETICA
PATOGENESI
COME SI FA LA DIAGNOSI
DIAGNOSI PRENATALE
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
TERAPIA E GESTIONE DEI PAZIENTI
NOTE BIBLIOGRAFICHE
GLOSSARIO
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International Aicardi-Goutières Syndrome Association - IAGSA
La Sindrome di Aicardi-Goutières (AGS) è una
rara encefalopatia autosomica recessiva con esordio
nel primo anno di vita, caratterizzata da
microcefalia, severo ritardo psicomotorio, spasticità
e segni di coinvolgimento del sistema
extrapiramidale.
La diagnosi si basa sul quadro clinico e neuroradiologico
caratterizzato dalla presenza di calcificazioni cerebrali,
anomalie della sostanza bianca e atrofia cerebrale e sulla
presenza di linfocitosi cronica e aumento del livello di
interferone-alfa nel liquor cefalorachidiano, in assenza di
infezioni pre-perinatali. Gli studi genetici hanno portato
all’identificazione di almeno quattro geni che, se mutati,
possono causare AGS.
È molto probabile che presto verranno identificati altri
geni responsabili della patologia.
L’Associazione Internazionale Sindrome Aicardi-Goutières (IAGSA) è la prima associazione internazionale no-profit fondata nel giugno 2000, il cui scopo principale
è di coordinare gli sforzi delle famiglie e dei medici al fine di aumentare le conoscenze
sulla Sindrome.
OBIETTIVI
• fornire informazioni scientifiche aggiornate
• offrire consulenze
• promuovere collaborazioni e favorire i contatti tra i medici a livello internazionale
• promuovere e supportare la ricerca scientifica sulla Sindrome
Casistica raccolta dalla IAGSA
(totale di 68 casi)
Ricerca scientifica
coordinata dalla IAGSA
T. Kuijpers - Amsterdam
Aspetti immunologici
YJ Crow - Manchester
Studi genetici
IAGSA Pavia
E. Fazzi, S. Orcesi, R. La Piana
Aspetti clinici e
neuroradiologici
P. Lebon - Parigi
Studi su alpha IFN
A. Izzotti - Genova
Studi sul profilo di
espressione genica
IAGSA
Via Vittadini, 1 · 27100 Pavia · Italy
Tel. (+39) 0382.33342
www.aicardi-goutieres.org
[email protected]
Sede Scientifica
IRCCS Fondazione Istituto Neurologico
C. Mondino
Via Mondino, 2 · 27100 Pavia · Italy
Tel. (+39) 0382.380.222; 380.427
[email protected]
[email protected]
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La IAGSA
L’International Aicardi-Goutières Syndrome Association - IAGSA
è la prima Associazione Internazionale, fondata nel 2000 su
iniziativa di un gruppo di famiglie con bambini affetti da Sindrome
di Aicardi-Goutières. Il Presidente Onorario è il Prof. J. Aicardi.
L’Associazione ha organizzato a Pavia i primi due Meeting
Internazionali sulla Sindrome, il primo nel 2001 ed il secondo nel
2006, entrambi con la partecipazione attiva di medici e di famiglie
con bambini affetti provenienti da ogni parte del mondo.
La IAGSA ha inoltre promosso nel corso degli anni la ricerca
sulla malattia, favorendo in primo luogo i contatti e la collaborazione
tra i maggiori esperti internazionali della Sindrome (Prof. Crow,
Prof. Lebon, Prof. Kuijpers)
Ha promosso attività divulgative e di informazione sulla malattia,
ha creato e finanziato un sito web e si è fatta carico di diversi
progetti di ricerca e di collaborazione scientifica con centri italiani
e stranieri (Prof. Crow, Manchester; Prof. Izzotti, Genova).
La IAGSA ha raccolto negli anni una casistica piuttosto numerosa
di pazienti, attualmente pari a 68 casi, di cui 28 esaminati direttamente dai medici dell’Associazione, che hanno quindi raggiunto
una considerevole e unica esperienza in ambito clinico ed hanno
redatto alcuni importanti lavori scientifici sugli aspetti clinici e
sulla storia naturale della malattia.
I Medici di riferimento della IAGSA afferiscono e si avvalgono
delle strutture e degli strumenti diagnostici del Dipartimento di
Clinica Neurologica e Psichiatrica dell’Età Evolutiva della Fondazione
IRCCS “C. Mondino” di Pavia, Sede Legale dell’Associazione.
La Sede Operativa dell’Associazione (Via Vittadini, 1 - 27100 Pavia)
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mantiene i contatti con le famiglie, con i Centri di studio in Italia
ed all’estero, con varie organizzazioni sportive e promuove incontri
con e tra le famiglie. Provvede inoltre alla raccolta dei fondi
necessari e indispensabili per la realizzazione della ricerca scientifica
e di varie iniziative in corso.
Molto importante per l’Associazione è il lavoro svolto dai
Rappresentanti delle Famiglie che seguono con particolare
partecipazione ed esperienza i tanti problemi affrontati giorno
dopo giorno dai genitori che fiduciosi si rivolgono a loro e che
proprio attraverso il loro aiuto riescono ad affrontare e a superare
con maggiore serenità l’evolversi della malattia. Con il loro
interessamento negli anni 2005 e 2006 la IAGSA ha organizzato
due soggiorni/vacanza gratuiti ad Alassio (presso la Casa al Mare
AGOAL) per un gruppo di famiglie italiane, con bambini affetti,
che hanno così potuto confrontarsi tra loro sui vari problemi relativi
alle molteplici e complesse esigenze che quotidianamente devono
affrontare ed anche incontrarsi con i medici e i ricercatori attivi
all’interno dell’Associazione.
La IAGSA aderisce, è iscritta e collabora ai programmi di
“Uniamo - Federazione Italiana Malattie Rare” e di “Eurordis
European Organization for Rare Diseases”.
Nell’anno 2005 ha presentato, con esito positivo, alla Fondazione
Cariplo un progetto dal titolo “Genomica e proteomica della Sindrome
di Aicardi-Goutières”. Come illustrato graficamente, la IAGSA
coordina i diversi ambiti di ricerca internazionale e si occupa dello
studio delle caratteristiche cliniche e neuroradiologiche e della storia
naturale della malattia. Nel 2008, in collaborazione con il Prof. P.
Lebon di Parigi, ha iniziato uno studio sul problema delle vaccinazioni
su bambini affetti da AGS. Tanti sono ancora i progetti che la IAGSA
porta avanti dedicando alla ricerca scientifica sulla Sindrome di
Aicardi-Goutières tutti i suoi sforzi con il proposito e la speranza
di aiutare i bambini e le famiglie così duramente colpiti.
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Cos’è la Sindrome
La Sindrome di Aicardi-Goutières (AGS) è una malattia genetica
a trasmissione autosomico recessiva, il cui quadro clinico è caratterizzato fondamentalmente dalla presenza di microcefalia, segni
neurologici di coinvolgimento delle vie piramidali ed extrapiramidali,
calcificazioni ai nuclei della base, leucodistrofia, atrofia cerebrale,
aumento dei linfociti nel liquor cefalo-rachidiano ed elevati livelli
dell’interferone-alfa (IFN-alfa) liquorale.
Chi l’ha scoperta
Nel 1984 Jean Aicardi e Françoise Goutières descrissero otto
bambini provenienti da cinque famiglie, affetti da una severa
encefalopatia progressiva ad esordio precoce caratterizzata dalla
presenza di calcificazioni ai gangli della base, anomalie della
sostanza bianca e presenza di linfocitosi cronica nel liquor
cefalorachidiano.
La ricorrenza del quadro tra fratelli all’interno di famiglie di
consanguinei e la presenza sia di maschi che di femmine affetti,
fecero fin da subito ipotizzare la presenza di un’origine genetica
con trasmissibilità autosomica recessiva e contemporaneamente
sottolineare il rischio dal punto di vista clinico di diagnosticarla
in modo errato come sequela di un’infezione congenita. Aicardi
sottolineò inoltre come casi descritti precedentemente in Letteratura
potessero essere ascrivibili alla medesima entità clinica. Lebon
pochi anni dopo identificava un'altra caratteristica tipica e utile
nella definizione diagnostica della Sindrome: la presenza di
aumentati livelli di interferone-alfa nel liquor, in assenza di infezioni
dimostrabili a livello cerebrale. La denominazione di “Sindrome
di Aicardi-Goutières” è stata utilizzata per la prima volta nel 1992
ed agli otto casi inizialmente descritti se ne sommarono rapidamente
altri negli anni successivi. Nel 2001, all’epoca cioè del primo
Meeting Internazionale sulla Sindrome
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organizzato dalla IAGSA a Pavia, erano conosciuti circa 50 casi,
distribuiti in Europa e in America prevalentemente e veniva ipotizzata
la presenza di un numero molto maggiore di casi non riconosciuti.
Ad oggi, grazie soprattutto alla recente identificazione di diversi
geni che, se mutati, danno origine alla Sindrome e alla definizione
di uno spettro clinico più ampio ed eterogeneo, la distribuzione
geografica si è espansa con descrizioni provenienti anche da Africa
e Asia e sono stati descritti più di 100 casi.
Come si manifesta
L’esordio si situa tipicamente entro il primo anno di vita ed in
particolare verso i quattro mesi, dopo gravidanza e parto normodecorsi ed uno sviluppo apparentemente normale nei primi mesi
di vita. Irritabilità estrema, disturbi del ritmo sonno-veglia, variabili
tra difficoltà di addormentamento e inversione del ritmo, e difficoltà
di alimentazione sono spesso il primo segno d’allarme.
La presenza di rialzi febbrili di media entità (38-38,5°C), non
riconducibili ad infezione evidente, è segnalata come molto comune
all’esordio clinico; talvolta essi ricorrono con intermittenza. La
presenza di questi sintomi può indirizzare inizialmente verso
diagnosi errate di meningite o encefalite.
Questi sintomi indicano in realtà l’esordio di una encefalopatia
ad andamento inizialmente subacuto, in cui si rendono progressivamente evidenti il ritardo psicomotorio e/o la perdita delle
prime acquisizioni accanto ai segni di compromissione neurologica
e alla riduzione progressiva della crescita della circonferenza
cranica.
Tipicamente, dopo questa prima fase che dura di solito alcuni
mesi, il quadro clinico diventa più stabile e nella maggior parte
dei casi gli Autori sono concordi nel non evidenziare più una
ulteriore progressione della malattia.
Lo stimolo per cui la malattia ha inizio non è definitivamente
chiarito, così come è sconosciuta la ragione per la quale si ha una
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stabilizzazione del quadro dopo qualche mese dall’esordio. Nel
20% dei casi l’esordio è invece neonatale con un quadro ancor
più simile a quello delle infezioni virali congenite caratterizzato
da un’obiettività neurologica neonatale patologica con microcefalia,
in alcuni casi evidente, insieme alle calcificazioni, già in utero e
con un’epatosplenomegalia transitoria, aumento delle transaminasi,
riduzione delle piastrine e anemia. Esistono inoltre casi descritti
recentemente, con età di esordio atipica, dopo il primo anno di
vita successivamente ad uno sviluppo psicomotorio adeguato.
Manifestazioni neurologiche
Durante o immediatamente dopo la fase di esordio, si assiste
alla comparsa progressiva di segni neurologici che caratterizzeranno
il quadro clinico.
Tipicamente i soggetti sviluppano un quadro di tetraparesi con
scarso controllo del capo, ipotonia del tronco, segni piramidali ed
extrapiramidali, in particolare persistenza dei riflessi arcaici, posture
e movimenti distonici, accanto talvolta a rigidità di diversa entità.
Si associano inoltre spesso movimenti oculari anomali, nistagmo
e comportamento visivo povero. Una caratteristica peculiare dei
soggetti affetti è la presenza di reazioni di soprassalto (startle
reaction) in risposta a stimoli sensoriali, anche di minima entità.
L’epilessia è riportata con frequenza diversa e non uniforme:
è segnalata nel 25% dei casi da alcuni Autori, mentre nei più
recenti dati della letteratura la prevalenza sale al 53%.
La grande maggioranza dei soggetti affetti risulta gravemente
compromessa sia dal punto di vista motorio che intellettivo, con
acquisizioni posturali limitate frequentemente al solo parziale
controllo del capo e con una compromissione importante della
sfera del linguaggio, assente nella maggior parte dei casi, anche
se a volte è presente una modesta capacità di partecipazione
ambientale e di comprensione. Esiste comunque una certa eterogeneità nella gravità clinica anche all’interno della stessa famiglia.
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Manifestazioni extraneurologiche
Il coinvolgimento extraneurologico è piuttosto frequente: l’organo
più tipicamente coinvolto è la cute, con la presenza di lesioni tipo
geloni (chilblains), caratterizzate da aree di infiammazione e necrosi
localizzate prevalentemente a livello delle dita delle mani e dei
piedi, nei punti di pressione delle estremità, o ai padiglioni auricolari,
riportate almeno una volta nella vita da circa il 40% dei soggetti.
Esse si manifestano tendenzialmente nei mesi freddi, ma talvolta
sono più stabili nel corso dell’anno. Esistono poi manifestazioni
extraneurologiche meno frequenti segnalate in casi sporadici: oltre
al coinvolgimento epatico, con epatomegalia e aumento delle
transaminasi, si può avere riduzione delle piastrine transitoria,
problemi evidenti soprattutto nei casi ad esordio clinico neonatale.
Sono stati segnalati la presenza di glaucoma congenito, livelli
aumentati di autoanticorpi, ipotiroidismo, diabete mellito insulino
dipendente, anemia emolitica, poligammaglobulinemia, cardiomiopatia neonatale, neuropatia periferica demielinizzante, micropene e deficit transitorio di ormone antidiuretico.
Lesione cutanea tipo “gelone” (chilblain), localizzata ad un piede, sede tipica insieme a mani e padiglioni auricolari, e caratterizzata da
un’area di infiammazione. Tali lesioni sono frequentemente scatenate dall’esposizione al freddo e quindi più frequenti nei mesi invernali.
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Aspetti neuroradiologici
Sono fondamentalmente tre le caratteristiche neuroradiologiche
della Sindrome: la presenza di calcificazioni cerebrali, le anomalie
della sostanza bianca e l’atrofia cerebrale.
Le calcificazioni sono visualizzate nel modo migliore con la
tomografia computerizzata (TC): tipicamente sono bilaterali e
localizzate ai gangli della base, in particolare nel pallido, nel
putamen, nel nucleo caudato e spesso nei nuclei dentati del
cervelletto. Sovente si estendono però anche alla sostanza bianca,
possono essere puntate, ma anche più grandi e confluenti. Le calcificazioni, presenti quasi sempre al momento della diagnosi, tendono
a rimanere stabili nel tempo, anche se in alcuni casi è stata documentata una progressione. È molto importante sottolineare che in
presenza di un quadro clinico suggestivo di AGS, le calcificazioni
sono un segno diagnostico molto evocatore e, dal momento che
non sono facilmente riconoscibili alla risonanza magnetica (RM),
vanno attentamente ricercate con una TC in tutti i casi di leucoencefalopatia senza diagnosi.
Contemporaneamente è bene tener presente che le calcificazioni
possono non essere presenti fin da subito, ma svilupparsi nel tempo,
Sezione orizzontale dell’encefalo a
livello dei nuclei della base:
nel disegno (sinistra) sono indicate le
strutture anatomiche coinvolte nell’AGS
e nell’immagine TC (destra) le lesioni
corrispondenti.
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come è stato documentato in alcuni casi: almeno all’esordio quindi
le calcificazioni non dovrebbero essere considerate un prerequisito
indispensabile per la diagnosi.
Un altro elemento tipico della sindrome è la presenza di
alterazioni della sostanza bianca, spesso riconducibili ad un quadro
di franca leucodistrofia: tali alterazioni appaiono come ipodensità
alla TC, presenti nel 75-100% dei casi, ma sono molto più evidenti
con la RMN dove il segnale appare iperintenso nelle sequenze
dipendenti da T2.
Le alterazioni sembrano localizzate prevalentemente nelle aree
lobari a livello frontale e temporale, talvolta con tendenza alla
degenerazione cistica.
L’atrofia cerebrale è il terzo elemento neuroradiologico
caratteristico della Sindrome, evidente nel 94% dei casi descritti
in letteratura. Essa rimane stabile o tende a presentare una
progressione nei casi rivalutati a distanza di tempo.
Liquor cefalo-rachidiano
L’analisi del liquor cefalo-rachidiano è fondamentale per la
diagnosi in quanto rivela anomalie tipiche della Sindrome: in particolare la linfocitosi liquorale (con valori variabili nei diversi soggetti
da 5 a 100 cell/mm3) e l’aumento di interferone-alfa (>2 UI/ml) nel
liquor cefalo-rachidiano che si può ritrovare anche nel siero, con
valori meno elevati rispetto al liquor e con significato diagnostico
meno specifico. Sia la linfocitosi che l’aumento di interferone-alfa
liquorali sono molto evidenti all’esordio della patologia, quindi
nel corso del primo anno di vita, e tendono a diminuire gradualmente
nel tempo e a normalizzarsi tra i 3 e i 4 anni.
Nel 2003 sono state descritte alterazioni nei metaboliti liquorali
ed in particolare un aumento delle pterine ed una riduzione dei
folati. Questo dato può rappresentare un ulteriore marker della
malattia e può essere conseguenza della produzione aumentata
di interferone-alfa.
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Genetica
Fin dalla prima descrizione clinica è stata ipotizzata l’eziologia
genetica della Sindrome, e ben presto, con la localizzazione del
primo locus sul cromosoma 3, fu evidente che la modalità di trasmissione genetica era autosomica recessiva e che mutazioni di
geni diversi potevano portare allo stesso fenotipo: esisteva cioè la
presenza di eterogeneità genetica.
Modalità di trasmissione autosomica
recessiva.
Ogni soggetto possiede due copie dello
stesso gene. Nel caso di una patologia
autosomica recessiva (come l’AGS)
perché la malattia si manifesti entrambi i
geni devono essere mutati. I soggetti portatori sono quelli che hanno un gene
normale (indicato in blu) ed uno mutato
(indicato in rosso): in questo caso non
sono soggetti malati, ma solo portatori
della malattia.
Quando due soggetti portatori si incontrano
esiste una possibilità del 25% ad ogni
gravidanza che il figlio erediti entrambi i
geni mutati e che quindi sia malato (soggetto indicato in rosso).
Contemporaneamente esiste una possibilità su 4 (25%) che il figlio sia sano
(soggetto completamente blu) in quanto
eredita entrambi i geni non mutati e due
possibilità su 4 (50%) che sia portatore,
cioè che erediti un gene mutato (rosso) e
uno non mutato (blu).
Il secondo locus fu identificato sul cromosoma 13 nel 2006 e
poco dopo sono stati identificati 4 geni e mutazioni all’interno di
essi associate alla Sindrome: si tratta di TREX1, a livello del locus
AGS1 sul cromosoma 3, RNaseH2B sul cromosoma 13 (AGS2
locus), RNaseH2C sul cromosoma 11 (AGS3 locus) ed RNaseH2A
sul cromosoma 19 (AGS4 locus).
Il gene TREX1 codifica per un enzima (DNAse III) coinvolto
nella scissione del DNA a singola elica; i geni RNaseH2A, B e C
codificano invece per tre proteine che funzionano insieme come
unico complesso enzimatico, chiamato RNaseH2, che è coinvolto
nella scissione dell’RNA.
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Sono stati descritti rari casi di AGS con
mutazione eterozigote di TREX1, ed esiste quindi
anche la possibilità che possano esserci rare
forme con mutazione de novo (ovvero non
trasmesse dai genitori, ma presenti solo nel feto)
e trasmissione autosomica dominante.
Mutazioni all’interno di questi quattro geni
sono state trovate nell’83% dei pazienti con
diagnosi certa di AGS, evidenziando quindi
l’esistenza di altri geni non ancora identificati
responsabili della patologia nel restante 17%
dei casi.
Recentemente è stato inoltre identificato un
quinto gene coinvolto (AGS5), la cui funzione
è ancora sconosciuta (dati non pubblicati). Tra le famiglie affette
la frequenza di mutazione nei quattro geni conosciuti è diversa:
le mutazioni che si ritrovano più frequentemente sono a livello
del gene RNaseH2B (AGS2), dimostrate nel 40% delle famiglie
con mutazioni note, come pure abbastanza frequenti (25%) sono
le mutazioni a livello di TREX1 (AGS1), in particolare nelle famiglie
del Nord Europa.
Rara (14% di casi) e limitata quasi esclusivamente alla
popolazione pakistana è la presenza di una mutazione ricorrente
nel gene RNaseH2C (AGS3). Le mutazioni di RNaseH2A (AGS4),
sono le più rare, presenti nel 4% dei casi.
Sono note alcune correlazioni genotipo-fenotipo: in particolare
le forme ad esordio molto precoce/neonatale con quadro clinico
più severo e mortalità più alta (intorno al 34%, in età infantile)
sono associate a mutazioni nei geni TREX1, RNaseH2A ed
RNaseH2C, mentre le forme ad esordio dopo i primi mesi di vita,
che portano ad un quadro clinico severo, ma con una migliore
aspettativa di vita, sono associate più frequentemente a mutazioni
nel gene RNaseH2B, come accade anche nel caso dei quadri
atipici con funzioni intellettive relativamente preservate.
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AGS5: la proteina SAMHD1
Nel 2009 è stato identificato un nuovo gene responsabile della
malattia: si tratta del quinto gene noto (AGS5), SAMHD1, situato
sul cromosoma 20 (cr 20q11), che codifica per una proteina
sconosciuta, una parte della quale (SAM) è in grado di legarsi
all’RNA. L’esatta funzione della proteina prodotta dal gene SAMHD1
non è ancora stata chiarita, ma probabilmente la proteina è coinvolta
in funzioni immunitarie, in quanto è maggiormente prodotta in
risposta alle infezioni virali e potrebbe avere un ruolo protettivo
nel prevenire le reazioni autoimmuni, in particolare l’autoattivazione
dell’immunità innata.
Dal punto di vista clinico sembra emergere che alcuni pazienti
con mutazioni nel gene AGS5 SAMHD1 siano a rischio di sviluppare
una forma di vasculopatia cerebrale, che non è mai stata descritta
nei pazienti AGS con mutazioni degli altri geni (AGS1-AGS4).
Questa vasculopatia è caratterizzata dalla presenza di una
patologia delle grandi arterie cerebrali con un quadro di diffusa
stenosi (cioè restringimento) di tali vasi, patologia simile alla
malattia “Moya Moya”, aneurismi intracranici e trombosi arteriose.
Tali alterazioni sono state interpretate come correlate al
particolare ruolo della proteina SAMHD1, necessaria per l’integrità
dei vasi sanguigni e per l’omeostasi vascolare. È quindi molto
importante, vista la possibilità di prevedere in alcuni casi un
intervento terapeutico, che i soggetti portatori di mutazione AGS5
SAMHD1, siano indagati attentamente per cercare la presenza di
patologia vascolare cerebrale..
Inoltre un’altra caratteristica che sembra far parte dello spettro
clinico della sindrome di Aicardi-Goutières dovuta a mutazioni in
SAMHD1 è la presenza di patologia delle articolazioni, con
un’artropatia che porta a contratture progressive.
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Patogenesi
L’identificazione dei geni responsabili della malattia, insieme
alle altre evidenze cliniche e sperimentali già a disposizione, ha
fornito una possibile chiave di lettura per chiarire la patogenesi della
Sindrome. Infatti, anche se non si conosce ancora in dettaglio l’esatta
funzione enzimatica della proteina TREX1 e del complesso RNaseH2,
è indubbio che entrambe siano coinvolte nel processo di rimozione
degli acidi nucleici fisiologicamente presenti nel nostro organismo,
derivanti dal normale ciclo cellulare. Esse si comportano pertanto
come “spazzini”. La perdita della loro funzione, conseguente a
mutazione genetica, porterebbe all’accumulo di “frammenti” di acidi
nucleici (DNA e RNA). Questi, scambiati dall’organismo per acidi
nucleici virali, scatenerebbero una reazione immunitaria inappropriata,
mediata dall’interferone-alfa, responsabile del quadro clinico della
malattia. Questa ipotesi renderebbe anche ragione delle similitudini
tra il quadro clinico dell’AGS e quello delle infezioni congenite e
di alcune patologie autoimmuni, in particolare il lupus che colpiscono
diversi organi e apparati come illustrato nella figura sotto.
Ipotesi sulla patogenesi della Sindrome
di Aicardi-Goutières conseguente a
mutazione a carico dei geni TREX1,
RNaseH2B, RNaseH2C, RNaseH2A.
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L’ipotesi del ruolo patogenetico dell’interferone-alfa nell’AGS
è nota da tempo: le calcificazioni cerebrali e le alterazioni vascolari
viste nella Sindrome di Aicardi-Goutières sono molto simili a quelle
osservate nel topo transgenico con iperproduzione di interferonealfa (modello animale della Sindrome). Anche l’andamento clinico
della sintomatologia nei pazienti AGS, unito ai dati liquorali, indica
che esiste una prima fase “di attività” della malattia in cui il livello
di interferone-alfa liquorale è alto e verosimilmente responsabile
di molti dei sintomi, seguita da una seconda fase in cui vi è una
sostanziale stabilità del quadro, senza sintomi interferone-correlati
e con una normalizzazione dei livelli di interferone-alfa liquorale.
Gli astrociti producono l’IFNa responsabile
della cascata di eventi, ed è la sostanza
bianca cerebrale il campo di battaglia della
reazione infiammatoria autoimmune conseguente.
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Come si fa la diagnosi
Nonostante le importanti recenti acquisizioni in ambito genetico,
dal momento che esiste ancora una discreta percentuale di casi,
circa il 17%, in cui l’analisi genetica non è informativa, è importante
tener presenti quelli che rimangono i fondamentali criteri diagnostici
clinico-neuroradiologici necessari per porre diagnosi di AGS.
Sottolineiamo che alcuni criteri dipendono dall’età, o meglio,
dall’evoluzione della malattia, nel senso che la loro presenza/assenza
assume significato diverso nelle diverse fasi di malattia: ad esempio,
all’esordio della sintomatologia la presenza di calcificazioni
cerebrali, seppur molto frequente, non è un criterio indispensabile
per la diagnosi ed esse devono essere ricercate nel tempo; un altro
esempio è l’assenza di aumentati valori di INF-alfa liquorale: ad
anni di distanza dall’esordio clinico non trovare l’INF-alfa aumentato
non esclude la diagnosi perché il valore dell’INF nel tempo
diminuisce.
Dal momento che le calcificazioni cerebrali non sono facilmente
riconoscibili alla RM, esame neuroradiologico routinariamente
utilizzato nell’approccio diagnostico, un secondo aspetto da
sottolineare è l’importanza di eseguire una TC cerebrale per la
ricerca di calcificazioni in tutti i casi senza diagnosi di leucoencefalopatia ad esordio precoce.
Fatte queste premesse gli elementi cardine per la diagnosi
risultano:
1. Encefalopatia ad esordio precoce con quadro clinico caratterizzato da compromissione dello sviluppo psicomotorio,
spasticità e segni extrapiramidali e microcefalia che appare nel
corso del primo anno di vita;
2. Calcificazioni cerebrali evidenti particolarmente a livello dei
gangli della base (putamen, pallido, talamo) ma anche estese
alla sostanza bianca;
3. Alterazioni della sostanza bianca cerebrale;
4. Atrofia cerebrale;
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5. Esclusione di infezioni/pre-perinatali, in particolare quelle del
complesso TORCH;
6. Linfocitosi cronica (>5 elementi/mm3) nel liquor, senza altri
segni di infezione in atto;
7. Aumento del tasso di interferone-alfa nel liquor (>2 IU/ml);
8. Aumento delle neopterine e biopterine liquorali associato, a
volte, ad una diminuzione dei folati nel liquor;
9. Tra i sintomi sistemici sono molto suggestivi nelle prime fasi
di malattia la presenza di irritabilità, disturbi del sonno e
dell’alimentazione e iperpiressia senza causa e la comparsa di
lesioni cutanee tipo chilblain a livello delle estremità e dei
padiglioni auricolari;
10. L’analisi genetica per la ricerca delle mutazioni nei geni noti
rende possibile ottenere una definitiva conferma diagnostica
in una buona percentuale dei casi.
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Diagnosi prenatale
Dal momento che, salvo rare eccezioni, l’AGS è una patologia
genetica a trasmissione autosomica recessiva, nella maggior parte
delle famiglie in cui è presente un figlio affetto esiste un rischio
di ricorrenza ad ogni ulteriore gravidanza del 25%. I rari casi in
cui esiste un’ereditarietà autosomica dominante (mutazione
eterozigote di TREX1) sembrano essere sporadici in quanto mutazioni de novo. L’odierna disponibilità di test genetici permette di
confermare la diagnosi di AGS in un buon numero di casi: è bene
ricordare che la possibilità di avere una diagnosi prenatale nelle
gravidanze a rischio richiede che sia preventivamente identificata
la mutazione che causa la patologia nel soggetto affetto.
Nei casi in cui la mutazione del figlio affetto è stata identificata
è possibile eseguire una diagnosi prenatale analizzando il DNA
delle cellule fetali prelevate con analisi dei villi coriali (10-12^
settimana di gestazione) o con amniocentesi (15-18^ settimana di
gestazione).
Diagnosi differenziale
Dopo naturalmente aver escluso infezioni congenite del
complesso TORCH, il problema di diagnosi differenziale più
frequente si pone rispetto ad altre condizioni che presentano
anch’esse calcificazioni dei gangli della base nell’ambito di
un’encefalopatia ad esordio precoce. È bene precisare che alcuni
quadri descritti in letteratura come entità cliniche autonome in
realtà sembrano potersi inquadrare nelle forme di AGS ad esordio
precoce neonatale.
Si tratta di una buona parte dei casi conosciuti come MICS
(microcephaly-intracranial calcification syndrome) o “pseudoTORCH syndrome” o anche dei casi descritti come “familial
systemic lupus erythematosus”. Le principali forme da considerare
nell’ambito della diagnosi differenziale sono la Sindrome di
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Cockayne, le encefalopatie mitocondriali, la linfoistiocitosi
emofagocitica, le encefalopatie metaboliche con calcificazioni ai
gangli della base, come, ad esempio, i disturbi del metabolismo
del paratormone, i deficit di biotinidasi, la 3-idrossibutirrico aciduria,
la Sindrome di Hoyeraal-Hreidarsson, la microangiopatia cerebroretinica con calcificazioni e cisti (Cerebroretinal microangiopathy
with calcifications and cysts: CRMCC).
Terapia e gestione dei pazienti
La terapia al momento attuale è solo sintomatica e comprende
l’utilizzo di farmaci per il controllo delle crisi epilettiche, la prevenzione delle complicanze e delle anomalie posturali e fisioterapia
respiratoria per le infezioni polmonari, controllo della dieta e delle
modalità di alimentazione per assicurare un adeguato apporto calorico. Controverso è l’utilizzo della tossina botulinica e di farmaci
miorilassanti per il problema della spasticità, in quanto lo stato di
ipertono spastico tenderebbe comunque a ripresentarsi in futuro.
Alcuni sintomi come il glaucoma o alterazioni endocrine come
il diabete o l’ipotiroidismo, a volte presenti nella Sindrome, devono
essere periodicamente ricercati, perché sono trattabili. Per quanto
riguarda le lesioni cutanee non è riportata in letteratura alcuna
efficacia nei soggetti AGS né di vasodilatatori né di immunosoppressori ed il loro trattamento si limita a proteggere dal freddo
le estremità e a prevenire le infezioni che possono complicare il
quadro. In analogia con i pazienti riportati da Blau nel suo lavoro
del 2003, potrebbe essere ipotizzato un miglioramento generale
delle condizioni cliniche dopo terapia orale con acido folico nei
soggetti che presentano una riduzione dei folati liquorali, ma non
esistono dati a conferma di tale ipotesi.
Visto il coinvolgimento del sistema immunitario e la sua
attivazione nella patogenesi della malattia è stato ipotizzato che
un trattamento con corticosteroidi ad alte dosi potesse modificarne
il decorso: i tentativi effettuati non hanno portato risultati significativi.
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Anche nei casi segnalati recentemente in cui il trattamento
steroideo o le immunoglobuline ad alte dosi sono stati utilizzati
nelle fasi di attività di malattia, questo non sembra averne modificato
l’evoluzione in maniera determinante.
Gli studi attualmente in corso per chiarire i meccanismi alla
base della patogenesi della Sindrome potrebbero portare a
identificare nuove strategie terapeutiche.
Tali terapie potrebbero agire, per esempio, sulla via che dalla
mancata rimozione degli acidi nucleici porta all’attivazione
immunitaria o potrebbero essere basate su farmaci che abbiano
come target le cellule responsabili della produzione di citochine,
o ancora bloccare direttamente l’attività dell’interferone alfa.
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Per una consultazione bibliografica più completa visitare il sito
www.aicardi-goutieres.org
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Glossario
MICROCEFALIA
Circonferenza cranica con una misura significativamente
inferiore alla media per l’età ed il sesso del bambino, ovvero
inferiore al 3° percentile delle curve di crescita.
VIE PIRAMIDALI
Chiamate anche “cortico-spinali”, sono vie formate dalle fibre
nervose provenienti dalle aree motorie corticali che percorrono
il midollo spinale, deputate al controllo volontario dei muscoli
scheletrici.
VIE EXTRAPIRAMIDALI
Sistema che fa capo all’insieme di vie al di fuori di quelle
piramidali deputate al controllo motorio, della coordinazione
dei movimenti, dell’equilibrio.
SEGNI PIRAMIDALI
Indicano una lesione a carico delle vie piramidali.
SEGNI EXTRA-PIRAMIDALI
Indicano una lesione a carico del sistema extrapiramidale.
NUCLEI DELLA BASE
Detti anche gangli della base sono strutture composte da gruppi
di cellule nervose (neuroni) che si trovano profondamente
rispetto alla sostanza bianca, alla base degli emisferi cerebrali.
Sono la stazione principale di origine delle vie extrapiramidali.
TETRAPARESI SPASTICA
Quadro clinico caratterizzato da deficit motorio che interessa
sia gli arti superiori che quelli inferiori ed il tronco, secondario
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ad una lesione del sistema piramidale.
POSTURE E MOVIMENTI DISTONICI
Sono atteggiamenti o movimenti in torsione di alcuni segmenti
corporei, causati da contrazioni muscolari involontarie e
prolungate e legati ad una lesione o ad un malfunzionamento
del sistema extrapiramidale.
NISTAGMO
Movimento involontario oscillatorio e ritmico degli occhi.
“STARTLE REACTION”
Risposta rapida che si manifesta con una contrazione improvvisa (come un sussulto) ad uno stimolo sensoriale (in particolare,
uditivo o tattile) improvviso ed inaspettato.
SOSTANZA BIANCA
È la parte di sostanza encefalica situata al di sotto della sostanza
grigia e formata dai fasci delle fibre nervose sia ascendenti che
discendenti che collegano l’encefalo con il midollo spinale; è
così definita per il rivestimento bianco della mielina che avvolge
le fibre nervose.
LEUCODISTROFIA
Patologia caratterizzata da un’alterazione della sostanza bianca
encefalica su base genetica che si manifesta tipicamente nell’infanzia.
ATROFIA CEREBRALE
Riduzione quantitativa della sostanza encefalica.
LIQUOR CEFALO-RACHIDIANO
Liquido prodotto a livello dei ventricoli cerebrali, che circola
attorno e all’interno dell’encefalo, con funzione di protezione,
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sia di tipo meccanico che immunologico che di mantenimento.
Contiene percentuali di proteine, glucosio e cellule.
INTERFERONE-ALFA
Proteina appartenente alla classe delle citochine normalmente
prodotta dal sistema immunitario innato in risposta all’attacco
di agenti esterni, quali ad esempio virus, per inibirne la replicazione e impedirne la diffusione.
La secrezione di interferone alfa può comportare la comparsa
di sintomi quali febbre, malessere, debolezza muscolare.
EPATOSPLENOMEGALIA
Aumento di volume di fegato e milza.
GELONI
Lesioni cutanee conseguenti all’esposizione al freddo, soprattutto
umido, spesso con una base ereditaria, caratterizzati da aree
lucide di colore rosso, su cute fredda, localizzati soprattutto
a livello dei piedi, delle mani e dei padiglioni auricolari.
Possono essere dolorosi e talvolta provocare sensazione di
prurito.
CROMOSOMA
Struttura in cui è contenuto il DNA umano. Il nucleo delle
cellule umane contiene 46 cromosomi, trasmessi per metà dal
padre e per metà dalla madre (23+23).
DNA
Molecola a doppio filamento (chiamata anche doppia elica)
che costituisce il nostro “codice genetico”: in esso, cioè, sono
codificate tutte le informazioni che, attraverso la sintesi di
proteine, determinano il funzionamento e le caratteristiche del
nostro organismo.
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GENE
Porzione di DNA che codifica per una proteina. Ogni gene
determina un carattere ereditario specifico. L’individuo umano
possiede due copie per ogni gene, una copia ereditata dalla
madre ed una ereditata dal padre.
LOCUS
È la posizione di un gene all’interno del cromosoma; pur indicando la zona del cromosoma, e quindi di DNA, dove si trova
un determinato gene, il locus non lo identifica precisamente.
MUTAZIONE
Variazione all’interno del materiale genetico (DNA), che ha
come possibile conseguenza la modificazione dei geni. In
relazione a ciò, la produzione della proteina codificata dal
gene che contiene la mutazione può essere alterata. A seconda
della funzione della proteina alterata ci potranno essere effetti
differenti a livello dell’organismo.
TRASMISSIONE AUTOSOMICA RECESSIVA
Modalità di trasmissione di una malattia, che si manifesta solo
quando sono presenti mutazioni in entrambi i geni che determinano la malattia stessa (cioè due copie del gene mutato, una
per ogni cromosoma). I genitori di un bambino con malattia
autosomica recessiva sono sani, ma portatori di una mutazione
del gene per quella malattia (hanno una delle due copie del
gene mutata mentre l’altra normale).
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“International Aicardi-Goutières Syndrome Association”
IAGSA · ONLUS
SOCI FONDATORI
CONSIGLIO DIRETTIVO
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- Prof. U. Balottin - Direttore Dip. Clinica
Neurologica e Psichiatrica dell’Età Evolutiva Fondazione IRCCS C. Mondino
- Presidente: F. Boni Longo
- Direttore Scientifico: Prof. E. Fazzi
- Segretario Generale: Dott. S. Orcesi
- Tesoriere: Dott. N. Cairati
- Rappresentanti Famiglie: Dott. R. Oriano, M. Oezer
Prof. J. Aicardi
Prof. G. Lanzi
Prof. E. Fazzi
Dott. S. Orcesi
Dott. N.Cairati
Sig.ra F. Boni Longo
Dott. R. Oriano
Signor M. Oezer
SEDE OPERATIVA
SEDE LEGALE E SCIENTIFICA
Via Vittadini, 1 · 27100 Pavia
Tel./Fax (+39) 0382.33342
E-mail: [email protected]
Dipartimento di Clinica Neurologica e
Psichiatrica dell’Età Evolutiva
Fondazione IRCCS C. Mondino
Via Mondino, 2 · 27100 Pavia
Tel. (+39) 0382.380427
Fax (+39) 0382.380206
BANCA
Cassa Rurale ed Artigiana di Binasco · Viale Matteotti, 50 · 27100 Pavia
IBAN IT 28 V 08386 11300 000000370813
POSTA
c/c 17091240 - IBAN IT38 G076 0111 3000 0001 7091 240
5‰
Codice Fiscale 96038500185
SITO WEB
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STUDIO GRAFICO DELLERA
www.massimodellera.com