Effetti biologici dei mediatori
Vasodilatazione
Prostaglandine
Ossido d’azoto
Permeabilizzazione
Amine vasoattive
Leucotrieni
Bradichinina
Dolore
Prostaglandine
Bradichinina
Chemiotassi
C5a
PAF
Leucotriene B4
Chemochine
Danno tissutale
Enzimi lisosomiali
Metaboliti dell’ossigeno
Metaboliti dell’ossido d’azoto
Febbre
IL-1, IL-6, TNF
Prostaglandine
La stessa citochina può dare effetti locali o sistemici secondo la concentrazione
Manifestazione sistemica infiammazione
•
Proteine di Fase Acuta Acute Phase Reactants Aumento non-specifico di molte proteine sieriche che fanno aumentare il valore della VES (Velocità di
eritrosedimentazione)
•
Leucocitosi- possono essere neutrofili, eosinofili o
linfociti (Leucopenia - rara)
•
Febbre - caratteristica clinica infiammazione
• Pirogeni endogeni: IL-1 and TNF-a
Proteine della fase acuta
• Sono prodotte dal fegato
• La produzione è stimolata dalle citochine
• Proteina C reattiva
• SAA, precursore sierico dell’amiloide A
• SAP, proteina sierica P dell’amiloide
• Proteine del complemento
• Fattori della coagulazione (fibrinogeno)
LEUCOCITOSI
Numero leucociti aumenta fino a
15000/20000 cellule/mm3
IL-1 e TNF
Meccanismo per amplificare
l’immunità innata dovuto
Fattori Chemotattici
Reclutamento del pool
dei leucociti marginati
Produzione di fattori di crescita
IL-6
GM-CSF
IL-3
IL-5
Agiscono a livello del midollo osseo
aumentando la produzione di leucociti
maturi e il loro rilascio in circolo
VES: LA VELOCITA’ DI ERITROSEDIMENTAZIONE
Il test misura la distanza in
mm che il sangue non coagulato
raggiunge in un tubicino
speciale dopo 1 h.
Se il sangue periferico prelevato è reso incoagulante
e lasciato in una provetta, i suoi globuli rossi tendono
a sedimentare spontaneamente.
Già gli antichi greci osservarono che gli eritrociti del
sangue periferico di persone gravemente ammalate
sedimentavano al fondo del contenitore più
rapidamente degli eritrociti del sangue di persone
normali con formazione di un deposito scuro
chiamato “bile nera”
In condizioni normali gli eritrociti hanno
cariche negative
superficiali e non aggregano
Ma in condizioni patologiche aumentano le proteine di fase acuta…….
Le proteine fibrose asimmetriche (fibrinogeno α
e γ-globuline) determinando una ragnatela tra le
particelle, formano grossi aggregati e
favoriscono la sedimentazione.
Leucocitosi
• 1 Mobilizzazione dal circolo e dal midollo
• 2 Aumento della produzione midollare
Neutrofilia nelle infezioni batteriche
Eosinofilia nelle allergie e nelle infestazioni
(asma bronchiale, parassiti)
Linfocitosi e monocitosi nelle infezioni virali
(mononucleosi, parotite, rosolia)
LA FEBBRE
• Aumento della temperatura corporea
(iperpiressia) per alterazione della
termoregolazione dovuta all’azione delle
citochine proflogistiche
La febbre
• Temperatura corporea è regolata da un nucleo
nell’ipotalamo anteriore che funziona come un
termostato
• La febbre si sviluppa quando il termostato è regolato
ad una temperatura più alta
• Citochine responsabili:TNF, IL1, IL6, MIP1 che
inducono la produzione di PGE2 nell’ipotalamo
La Febbre
•
•
•
•
Innalzamento temperatura da 1 a 4°C
Aumento efficienza Killing
Blocco replicazione microrganismi
Citochine coinvolte: IL1, IL6, TNF-alfa detti
pirogeni endogeni prodotti anche dai leucociti
• Segnali trasmessi al cervello anche via nervo vago:
ipotalamo anteriore-posteriore-centro vasomotore
Ipertermia Febbrile
Ipertermia non febbrile:
Alterazione dell’equilibrio di assorbimento e
di dispersione termico
Ipertermia, esempi
• Colpo di calore
• Colpo di sole
Soggetti a rischio: alterazione della termodispersione
(sudorazione, insuff.cardiaca con riduzione flusso ematico
superficie)
Sintomatologia: cefalea, sudorazione, ipertermia, turbe
psichiche
Ipertermia
• Aumento della temperatura non è dovuta ad
una regolazione alterata del “termostato”
ipotalamico
• La dispersione non è adeguata alla
produzione o all’assunzione di calore
LA FEBBRE: ALTRO
MECCANISMO
• Inoculazione endovenosa organismi gram- produce
brividi e rapido aumento temperatura: pirogeni
batterici--rilascio dai macrofagi di IL1,TNF,MIP1
• sintesi di PGE2
Ipotalamo,aumento
Temperatura
Muscolatura,
catabolismo proteine
Pirogeni esogeni
• Endotossine dei batteri gram-negativi
• Batteri gram-positivi e attivatori fagocitosi
• Alcuni virus
• Agenti farmacologici, steroidi, antiblastici
I pirogeni batterici sono stabili al calore….le
inoculazioni endovenose devono essere sterili ma
anche apirogene
Pirogeni endogeni
•
•
•
•
IL1, IL6, TNF alfa, interferoni
Prodotti dai leucociti
Ma anche endotelio, miociti, cellule nervose
Stimolano rilascio PGE, NO,che agiscono sulle
cellule cerebrali
Patogeno
(pirogeno esogeno)
Risposta Infiammatoria
Produzione citochine
(pirogeno endogeno)
Produzione PGE2:
effetto sui centri regolatori
Aumento temperatura di
riferimento
TNFalfa/IL6
Fegato
Proteine di fase Acuta
Attivazione del complemento,
opsonizzazione
Ipotalamo e grasso muscolo
Incremento temperatura
corporea
Riduzione replicazione
Aumento processamento
antigenico e risposta
immunitaria acq.
Midollo osseo/endotelio
Mobilizzazione neu
Fagocitosi
Cellule Dendritiche
Migrazione ai linfonodi e
maturazione
Risposta immunitaria
acquisita
Effetti sistemici infiammazione
•Risposte endocrine e metaboliche
Proteine di fase acuta (fegato)
•Risposte sistema nervoso autonomo
•Risposte comportamentali
Effetti sistemici dell’ infiammazione
•
•
•
•
Febbre
Reazione della fase acuta:
Aumento C reactive protein (opsonine)
Aumento proteina A e P amiloide (opsonine)
Aumento proteine Complemento
Aumento proteine Coagulazione
Aumento produzione glucocorticordi con attivazione
risposta allo stress
Leucocitosi
Aumento velocità eritrosedimentazione
La febbre
Cause: Infezione
• Stadio Freddo: costrizione periferica,
pallore, brividi
• Stadio Caldo: temperatura massima,
paziente asciutto e caldo. Bilancio fra calore
perduto e quello formato. Ore, giorni.
• Fase di sudore: temperatura scende, calore
intenso, sudore.
Valori normali leucociti
•
•
•
•
•
•
Totale (per ml)
Neutrofili
Eosinofili
Basofili
Monociti
Linfociti
•
•
•
•
•
•
4000-11000
60%
3%
0.6%
4%
33%
La Leucocitosi
• Numero leucociti aumenta fino a 15000/20000
cellule/mm3
• Aumento rilascio dal pool riserva midollare (IL1 e
TNF)- aumento neutrofili immaturi- left shift
• Neutrofilia: inf, batteriche
Linfocitosi: mononucleosi, parotite, rosolia
Eosinofilia: asma bronchiale,parassiti
Inflammation
Amplification – left shift
Cause di leucocitosi neutrofila
• Fisiologiche: attività fisica,stress,
• Infezioni: batteri, malattie fungine,
parassiti,virus
• Infiammazioni: ustioni, necrosi, malattie del
collageno
• Alterazioni metaboliche: Chetoacidosi,
gotta
• Alcuni tumori, emorragie
Proteine di fase acuta
• Aumento C3
• Aumento
ceruloplasmina
• Aumento proteina C
reattiva
• Aumento alfa-1antitripsina
• Aumento fibrinogeno
• Aumento SAA
• Difesa antibatterica
• Scavenger radicali
liberi
• Opsonina
• Inattiva proteasi
cellulari
• Arresto emorragia
• ???
Aumento della velocità di
eritrosedimentazione (VES)
• In condizioni normali: densità eritrociti 1,09
simile a plasma 1,03. Sedimentazione eritrociti
dopo 1hr 0-10mm(uomo) 1-15 (donna)
• In condizioni con danno tissutale: reazione di fase
acuta- eritrociti=rouleaux per aumento fibrinogeno
sulla superficie:aumento VES
• Test aspecifico, delayed
Infiammazione
Manifestazione sistemica infiammazione
•
Shock – più comune nelle setticemie da
Gram-negative (batteri nel sangue)in the
bloodstream), anche se può avvenire nelle
batteriemie da Gram-positivi
•
•
Lipopolysaccharide (LPS or endotoxin) dei
Gram-negatives produce I sintomi dello shock se
iniettato negli animali
TNF-a produce un effetto analogo
Altri effetti sistemici
• Sonnolenza, mancanza appetito (citochine)
• Anemia (ridotta eritropoietina)
• Mialgia (aumento proteolisi muscolare da
IL1 / PGE2)
Risposte sistema nervoso centrale
• Flusso ematico indirizzato dal distretto
cutaneo al circolo vascolare profondo:
diminuire dissipazione calore
• Aumento pulsazioni e pressione sanguigna
• Diminuzione sudorazione
Altre ipertermie
• Ipertermia maligna: ereditaria, autosomica
dominante, aumento del Ca del reticolo
sarcoplasmico muscoli scheletrici, mortale a
seguito anestesia
• Ipertermia localizzata:da onde radio,per
terapia dei tumori- necrosi cellulare
Inflammation
Systemic Manifestations of Inflammation
•
•
•
Therapy for fever and inflammation targets
arachidonic acid metabolism (aspirin)
Therapy for shock focuses on fluid
resuscitation, and proper selection of
antibiotics (more to come later)
Experimental therapy for shock using antiTNF-a, and other antibodies directed against
cytokines, has, so far, failed to improve
survival