NOVITÀ IN TEMA DI
REUMATOLOGIA: DALLA
DIAGNOSI ALLA CURA
Prof. Alberto Martini e Dott. Nicolino Ruperto, MPH
Istituto G. Gaslini Genova
Pediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO)
EULAR Centre of Excellence in Rheumatology 2008-2013
Sommario
 Artrite
idiopatica giovanile (AIG)
- Diagnosi
- Fattori prognostici
- Terapia
Criteri diagnostici/classificativi
 Ogni
artrite che:
- duri per più di 6 settimane
- sia di origine sconosciuta
- insorga prima dei 16 anni
 Criteri classificativi
- 1977-78: artrite reumatoide giovanile (USA)
artrite cronica giovanile (Europa)
- 1997 artrite idiopatica giovanile (AIG)
Classificazione AIG (Durban 1997)
1.
2.
Sistemica
Oligoartrite:
-
3.
4.
5.
6.
15%
50%
a) persistente
b) estesa
Poliartrite (FR positiva)
Poliartrite (FR negativa)
Artrite psoriasica
Artrite/entesite
Sintomi presenti nei primi sei mesi di malattia
Oligoartrite : ≤ 4 articolazioni
Poliartrite: ≥ 5 articolazioni
3%
17%
5%
10%
Terapia AIG
 Non
possediamo un trattamento eziologico
in grado di guarire la malattia
 Scopo
del trattamento è quello di prevenire
o limitare il danno
Problemi nella strategia terapeutica
 Condizione
assai eterogenea
- differenti malattie
- evoluzione differente nell’ambito di una stessa malattia
 Mancanza
 Fino
di affidabili indicatori prognostici
a pochi anni fa pochissimi studi clinici
controllati
Il concetto di danno: l’erosione articolare
 Poznanski
score
• Ravelli et al J.Pediatr 1998
• Magni Manzoni et al Arthritis Rheum 2003
 Sharp
and Larsen score
• Rossi et al Arthritis Rheum 2006

Modified Sharp-van Der Heijde score
• Ravelli et al Arthritis Rheum 2007
• Malattia et al Arthritis Rheum 2008
Nuove tecniche per l’immagine
 Valutazione
quantitava del volume della membrana sinoviale
e del volume delle erosioni articolari
 Imaging moleculare tramite RM per valutare morfologia
cartilagine e il contenuto di glicosaminoglicani
Problemi nella strategia terapeutica
 Condizione
assai eterogenea
- differenti malattie
- evoluzione differente nell’ambito di una stessa malattia
 Mancanza
di affidabili indicatori prognostici
 Fino a pochi anni fa pochissimi studi clinici
controllati
Mancanza di studi clinici controllati
 Impiegate
nel bambino le stesse terapie
dell’artrite reumatoide dell’adulto
 Posologia “aggiustata” secondo il peso
 Opinioni aneddotiche di efficacia basate
sull’esperienza del singolo centro
Difficoltà alla esecuzione di studi clinici
controllati nei bambini
 Mercato
piccolo (e quindi scarso interesse da
parte dell’industria)
 Problemi particolari:
- Necessità di grandi reti per raccogliere in un tempo
adeguato il necessario numero di pazienti
- Problemi peculiari all’età pediatrica (metodi specifici
per valutare l’attività di malattia, formulazioni ecc.)
2000: un cambiamento radicale
 1999
FDA “regola pediatrica”
 2007 EMEA e parlamento Europeo:
legislazione pediatrica
 Reti pediatriche:
- PRCSG: USA
- PRINTO: Europa e resto del mondo
 Elaborazione di strumenti standardizzati e
validati per misurare l’effetto dei farmaci
 Introduzione dei farmaci biologici
PRINTO 1996-2010 (www.printo.it)
PRINTO studi no profit
Europa Europa America Nord
Altri Totale
ovest
est
Latina America
MTX
492
55
66
8
12
633
QOL
3,988
1,388
903
365 6,644
JSLE
243
102
150
37
21
553
JDM
162
37
78
18
3
298
CSA
203
27
25
85
4
344
MTX2
180
80
90
10
360
Vascul.
599
353
260
6
181 1,399
JDM
76
8
37
3
124
Studi registrativi
Meloxicam
Europa Europa America
Nord
ovest
est
Latina America
130
94
Infliximab
61
10
Adalimumab
57
26
CTL4-Ig
75
AIG sistemica
70
28
Totale
224
11
110
88
171
108
31
214
12
23
105
ACR Pediatric 30 criteria
JIA core set variables:
1) Valutazione globale da parte del medico dell’attività di malattia
2) Valutazione globale da parte dei genitori/paziente del benessere globale
3) Abilità funzionale
4) Numero di articolazioni con artrite attiva
5) Numero di articolazioni con limitazione funzionale
6) VES o PCR
ACR 30 pediatric criteria
Almeno 30% (50-70-90-100%) di miglioramento dal basale in almeno 3 dei 6 parametri, con non più
di uno dei rimanenti parametri peggiorato di oltre il 30%
Classificazione AIG (Durban 1997)
1.
2.
Sistemica
Oligoartrite:
-
3.
4.
5.
6.
15%
50%
a) persistente
b) estesa
Poliartrite (FR positiva)
Poliartrite (FR negativa)
Artrite psoriasica
Artrite/entesite
Sintomi presenti nei primi sei mesi di malattia
Oligoartrite : ≤ 4 articolazioni
Poliartrite: ≥ 5 articolazioni
3%
17%
5%
10%
Terapia dell’AIG 1/2
Primo approccio
Farmaci
anti-infiammatori non
steroidei
Iniezioni
intra-articolari di
triamcinolone esacetonide
Iniezioni intraarticolari
 Prevenzione
della deformità
secondaria alla contrattura
articolare: steroidi
intraarticolari
(triamcinolone-esacetonide)
Classificazione AIG (Durban 1997)
1.
2.
Sistemica
Oligoartrite:
-
3.
4.
5.
6.
15%
50%
a) persistente
b) estesa
Poliartrite (FR positiva)
Poliartrite (FR negativa)
Artrite psoriasica
Artrite/entesite
Sintomi presenti nei primi sei mesi di malattia
Oligoartrite : ≤ 4 articolazioni
Poliartrite: ≥ 5 articolazioni
3%
17%
5%
10%
Terapia dell’AIG 2/2
Farmaci di secondo livello
Metotrexate
Farmaci biologici (Anti-TNF)
Un altro anti-TNF o anti CTL4-Ig
Metotrexate
 10
mg/m2/settimana per via orale
- Giannini et al for PRCSG N Engl J Med 1992
 15
mg/m2/settimana
- Ruperto et al for PRINTO Arthritis Rheum 2004
 Tempo
alla sospensione
-Foell et al for PRINTO. JAMA 2010 in stampa
Terapia dell’AIG 2/2
Farmaci di secondo livello
Metotrexate
Farmaci biologici (Anti-TNF)
Un altro anti-TNF o anti CTL4-Ig
Un nuovo disegno dello studio
3-6 mesi
aperto
Placebo
Ricadute in aperto
Follow-Up in doppio cieco
Farmaco sperimentale
Tutti i pazienti
ricevono il farmaco
sperimentale in aperto
Pazienti responder randomizzati
Estensione in aperto
SVANTAGGI
VANTAGGI
•Contiene un segmento controllato verso •Bias verso i responder
•Necessità di stimare
placebo
•la frequenza di risposta nel I segmento
•Molto semplice ed accettabile da parte
•Tempo alla ricaduta
dei genitori
•I soggetti non sono vergini al trattamento
•Limitato numbero di anni sul placebo
•Misure di efficacia non-tradizionali
Fine dello studio
Screening
Etanercept nell’AIG
Fase in aperto Doppio-cieco
Fase in aperto a lungo termine
100
% Responders
80
Etanercept
60
40
Placebo
20
0
0
1
2
3
4
5
6
Mesi
7
1
2
3
4
5
6
Principali farmaci biologici
Categoria
Denominazione
Antagonisti del TNF-α
Etanercept, Infliximab,
Adalimumab
Inibitore dell’attivazione dei T-linfociti
(CTLA4-Ig)
Abatacept
Anticorpo monoclonale anti-recettore di IL-6
Tocilizumab
Antagonista recettoriale di IL-1
Anakinra, Canakinumab,
Rilonacept
Caratteristiche degli antagonisti del TNF
Etanercept
Infliximab
Adalimumab
Struttura
Prot. di fusioneTNF-IgG1
Abm chimerico
Abm umano
Target di legame
TNF, linfotossina
TNF
TNF
Affinità di legame
Elevata, dissociazione rapida
Elevata, dissoc.
lenta
Elevata, dissoc.
lenta
Emivita (giorni)
4-5
8-9.5
12-14
Lisi cell. In vitro
No
Si
Si
Effetto sulle cellule Th1 Nessuna soppressione
Soppressione
prolungata
Soppressione
prolungata
Dose
0.4 (0.8) mg/kg (25-50 mg)
3-6 mg/kg
24 mg/m2
Modalità somm.
2 (1) volte alla settimana
Ogni 2 mesi
Ogni 2 sett.
Via di somm.
Sottocutanea
Endovenosa
Sottocutanea
Costo annuo (It)
EUR 21,900
EUR 13,200
EUR 23,000
Classificazione AIG (Durban 1997)
1.
2.
Sistemica
Oligoartrite:
-
3.
4.
5.
6.
15%
50%
a) persistente
b) estesa
Poliartrite (FR positiva)
Poliartrite (FR negativa)
Artrite psoriasica
Artrite/entesite
Sintomi presenti nei primi sei mesi di malattia
Oligoartrite : ≤ 4 articolazioni
Poliartrite: ≥ 5 articolazioni
3%
17%
5%
10%
AIG sistemica
Anti-TNF nell’AIG sistemica
 L’alta
frequenza di inefficacia nei bambini con
AIG sistemica suggerisce la necessità di utilizzare
trattamenti alternativi.
Quartier P, et al Arthritis Rheum. 2003.
IL-6 nell’AIG sistemica
Arthritis Rheum 1991;34:1158-63; J Clin Invest 1994;93:2114-9; Lancet
1994;344:1052-4; Blood 1996;87:4824-30; J Clin Invest 1997;99:643-50
De Benedetti F., Martini A.: Is systemic juvenile rheumatoid arthritis an
interleukin-6 mediated disease? J Rheumatol 25; 203-7, 1998
Yokota S et al : Efficacy and safety of tocilizumab in patients with
systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind,
placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet. 2008;371:998-1006
IL-6 (tocilizumab) nell’AIG sistemica
Yokota et al Lancet 2008;371:998
Studio di fase III in corso per PRINTO/PRCSG
A
B
IL-1 (anakinra) nell’AIG sistemica
30
20
18
16
CRP (mg/dL)
n. of active joints
Pascual et al: J Exp Med 2005
12
S9
9
S4
S6
6
S1
3
S3
S7 S5
S8 S2
S10
0
Baseline
P = 0.005
P = 0.005
1 week
Gattorno et al, Arthritis Rheum 2008
1 month
14
12
10
8
6
4
P = 0.005
follow-up
S2
NS
S1
S9
S8
S5
S6
S7
S3
S10
S4
P = 0.005
2
P = 0.005
P = 0.005
1 month
follow-up
0
baseline
1 week
Canakinumab tempo alla ricaduta
Subject
5407
9 mg/kg
5218
5317
5222
4.5 mg/kg
5203
5408
• Large heterogeneity in relapse pattern between
subjects
• Intra-subject relapse pattern exhibits periodicity
• No apparent tachyphylaxis
5407
5210
5202
5208
3 mg/kg
5207
5108
1.5 mg/kg
5107
1 mg/kg
5201
0.5mg/kg
5203
The symbols indicate relapses
The lines are drawn until the last available visit
Note: the subjects in bold italics were re-enrolled in a higher dose cohort
Did not respond with 1mg/kg
I farmaci biologici nella letteratura
 Terapia
anti-TNF
- Etanercept: Lovell et al for PRCSG N Engl J Med 2000
- Infliximab Ruperto, Lovell et al for PRINTO/PRCSG
Arthritis Rheum 2007
- Adalimumab Lovell Ruperto, et al for PRINTO/PRCSG
N Engl J Med 2008
 Terapia
anti CTL4-Ig
- Abatacept Ruperto, Lovell et al for PRINTO/PRCSG
Lancet 2008
 Terapie
anti IL6, IL1 studi in corso
Conclusioni
 Legislazione
adeguata
 Reti internazionali
 Strumenti appropriati per valutare l’efficacia
delle terapie
 Nuovi potenti farmaci
www.pediatric-rheumatology.printo.it
Ruperto et al for PRINTO. Ann Rheum Dis 2005
Ruperto et al. Annals Rheum Dis. 2005
www.pediatric-rheumatology.printo.it
www.pediatric-rheumatology.printo.it
www.pediatric-rheumatology.printo.it
www.pediatric-rheumatology.printo.it
www.pediatric-rheumatology.printo.it
www.pediatric-rheumatology.printo.it
www.pediatric-rheumatology.printo.it
www.pediatric-rheumatology.printo.it
 Più
di 50 lingue disponibili
 Numero di accessi nel period 2007-2009
-
335.000 accessi per mese
Più di 11,000 persone al giorno
3.500.000 pages visited
182.000 documenti scaricati
133 paesi diversi
Ruperto et al for PRINTO. Ann Rheum Dis 2005