I micobatteri non tubercolari:
aspetti microbiologici e clinici
Enrico Tortoli
Il Mycobacterium tuberculosis complex
 M. tuberculosis
 M. bovis - M. bovis BCG
 M. africanum (tipo I e II)
 M. caprae
 M. microti
 M. pinnipedii
 “M. canettii”
I micobatteri non tubercolari
Differiscono dal M. tuberculosis complex
per:
Habitat
Virulenza
Contagiosità
Sensibilità ai farmaci
Habitat
I micobatteri del MTC sono
parassiti obbligati di uomo e/o
animali
I MNT sono ubiquitari, si
ritrovano nelle acque e nel
suolo; possono infettare, oltre
all’uomo, piante ed animali
Virulenza
I micobatteri del MTC sono
patogeni
I MNT sono opportunisti; danno
luogo a malattia solo nei
soggetti con condizioni
predisponenti
Contagiosità
Per il micobatterio tubercolare il contagio
interumano è la più comune fonte di
infezione. Molto meno frequente è il
contagio fra animali ed uomo
Le infezioni da MNT originano quasi
sempre dall’ambiente. Il contagio
interumano è inesistente, nei rari casi
familiari è sempre presente una sorgente
comune. Molto raro è il contagio da
animale ad uomo
Sensibilità ai farmaci
Le specie appartenenti al MTC sono
normalmente sensibili a isoniazide,
etambutolo e rifampicina; variamente
sensibili alla pirazinamide
I MNT non sono quasi mai sensibili a
isoniazide e pirazinamide. Le differenti
specie sono variamente sensibili a macrolidi,
chinoloni, aminoglicosidi, rifamicine
Lo spettro di sensibilità dei micobatteri a crescita
rapida ed a crescita lenta è totalmente differente
I micobatteri non tubercolari
Le specie note sono oltre 130, il 70% di
queste sono state descritte negli ultimi
15 anni
Mediamente, ogni anno vengono
descritte tre specie nuove
Patologie da MNT
Polmonari
Linfonodali
Cutanee
Osteo-articolari
Disseminate
Sepsi
Infezioni polmonari
Sono le più frequenti fra le patologie
imputabili ai MNT
La via di ingresso è quella inalatoria
I micobatteri sono presenti nell’ambiente,
spesso anche nelle acque della rete idrica.
Gli aerosol costituiscono il più importante
veicolo di infezione
I quadri patologici nei pazienti HIV-negativi
sono completamente diversi da quelli degli
HIV-positivi
Infezioni polmonari nel
paziente HIV-negativo
Malattia: indistinguibile dalla tubercolosi,
progressione lentissima
• Manifestazione variabilissima, da asintomatica a cavitaria
• Quadro radiografico caratterizzato da fibrosi, cavitazione dei
lobi superiori, opacità nodulare o parenchimale, ispessimento
pleurico
Bersaglio: pazienti anziani con vari problemi
polmonari predisponenti (silicosi, BCO,
pneumoconiosi, pregressa tubercolosi o
micosi, bronchiettasie, tumori)
Sintomi: tosse produttiva, febbre,
dimagrimento, debolezza, insufficienza
respiratoria, emottisi
Infezioni polmonari nel
paziente con AIDS
La malattia è quasi sempre preceduta da
una fase di colonizzazione dell’apparato
respiratorio
Il quadro radiografico è spesso normale o
presenta adenopatie ilo-mediatiniche; la
progressione è rapida
Bersaglio: pazienti con numero di linfociti
CD4 <100/mL
Sintomi: tosse, febbre, dimagrimento
MAC
Il Mycobacterium avium complex
comprende:
•
•
•
•
•
M. avium
M. intracellulare
M. chimaera
M. colombiense
Svariati micobatteri non ancora classificati
M. avium e M. intracellulare sono
largamente presenti nell’ambiente ed in
particolare nelle acque
Infezioni polmonari da MAC
 Tre quadri clinici distinti
• Sindrome tipica
Paziente tipo: maschio, anziano, con pneumopatia cronica
• Sintomi: tosse produttiva, astenia, dimagrimento, febbricola,
sudorazioni notturne, emottisi
• Quadro radiologico: infiltrati, noduli, cavitazioni
•
• Sindrome di “Lady Windermere”
Paziente tipo: femmina, anziana, senza patologie predisponenti
ma con anomalie strutturali della gabbia toracica
• Sintomi: tosse produttiva; febbre ed emottisi compaiono solo in
caso di compromissione polmonare diffusa
• Espettorato frequentemente positivo all’esame microscopico
•
• Infezione nei pazienti con fibrosi cistica
 Le infezioni da M. intracellulare hanno una prognosi
migliore di quelle da M. avium
Infezioni polmonari da MAC:
terapia
 Non esiste correlazione fra sensibilità in vivo ed in
vitro
 Antibiogramma consigliato solo per la claritromicina e
solo in caso di fallimento terapeutico
 Terapia standard: claritromicina, rifampicina ed
etambutolo per almeno un anno
• In 6 mesi si ottiene la negativizzazione del 60% dei pazienti
con sindrome tipica e del 90% di quelli con sindrome di Lady
Windermere
 Nei casi più gravi può essere necessario il ricorso
alla chirurgia
Mycobacterium xenopi
 La specie più frequentemente isolata in molti paesi
europei, fra i quali l’Italia
 Crescita lentissima con optimum a 42°C; isolato
frequentemente dalle acque, comprese quelle
calde
 La crescita può non risultare evidente in terreno
liquido
 Patologie polmonari in pazienti anziani nei quali si
manifesta con tosse, febbricola, dimagrimento
 Quadro radiologico caratterizzato da cavitazioni ai
lobi superiori, fibrosi e noduli
 Terapia con rifampicina ed etambutolo per 24 mesi
 Mortalità elevata, superiore a quella da MAC
Infezioni polmonari da
M. kansasii
M. kansasii, specie fotocromogena a
crescita lenta presente nel suolo e
nelle acque
5 diversi sottotipi
• I. frequentemente patogeno per l’uomo
• II. patogeno solo per i soggetti
immunocompromessi
• II, IV e V. ambientali
Le varianti di M. kansasii
probe +
probe -
+
8
12
-
44
7
HIV
chi2 = 15,696
P = 0,00007
Infezioni polmonari da M. kansasii
 Fattori di rischio: patologie polmonari predisponenti,
tumori, alcolismo
 Sintomi: malessere, tosse, astenia, dimagrimento,
(febbre)
 Bersaglio: anziani maschi, residenti prevalentemente in
città
 Lesioni fibrose o nodulari, bronchiettasie, caverne,
localizzate nei lobi superiori
 Positività colturale nel 75% dei casi, microscopica nel 30%
 Antibiogramma eseguibile limitatamente alla rifampicina e
solo in caso di fallimento terapeutico
 Terapia con rifampicina, isoniazide ed etambutolo (uso di
claritromicina in caso di resistenza alla rifampicina) per
almeno 18 mesi (almeno 12 dopo la negativizzazione
della coltura)
Mycobacterium malmoense
 Specie nota da oltre 30 anni, frequentemente
isolata in Scandinavia e Gran Bretagna, non molto
frequente negli altri paesi
 Reperto eccezionale nei pazienti HIV+
 Isolamento ed identificazione problematici
La crescita può non risultare evidente in terreno
solido
 Patologie polmonari in pazienti anziani con
problemi respiratori, fumatori ed alcoolisti
 Sintomatologia caratterizzata da tosse,
dimagrimento ed emottisi
 Microscopia frequentemente positiva
 Maggior virulenza rispetto agli altri MNT
 Terapia con rifampicina ed etambutolo per 24 mesi
Mycobacterium szulgai
 Specie isolata raramente ma quasi sempre
clinicamente significativa
 Scotocromogeno a 37°C e fotocromogeno a
25°C
 Patologie polmonari in pazienti anziani nei
quali si manifesta con tosse, astenia,
febbricola, dimagrimento
 Quadro radiologico caratterizzato da infiltrati
apicali e cavitazioni
 Buona risposta alla terapia
Mycobacterium simiae
 Specie il cui isolamento è più frequente in
particolari aree geografiche
 Talvolta responsabile di colonizzazioni
temporanee o persistenti
 Identificazione problematica, fotocromogeno
 Patologie polmonari in pazienti anziani con
problemi respiratori o con esiti di TB
 Sintomatologia caratterizzata da tosse e
dispnea
 Microscopia frequentemente positiva
 Resistente in vitro a quasi tutti i farmaci,
terapia per tentativi ed errori
Patologie polmonari da micobatteri a
crescita rapida
 Le specie coinvolte più frequentemente sono M. abscessus e M.
fortuitum
 Patologie predisponenti: neoplasie, precedenti micobatteriosi,
fibrosi cistica
 Bersaglio: pazienti anziani, preferibilmente di sesso femminile, il
fumo non sembra essere un fattore di rischio
 Quadro radiologico caratterizzato da infiltrati interstiziali o noduli
 La malattia viene diagnosticata, in media, a 2 anni di distanza
dall’inizio della sintomatologia
 Si registra un miglioramento già dopo un mese di terapia ma sono
frequenti le ricadute al termine del trattamento
 Nelle infezioni da M. fortuitum la prognosi è più favorevole
 Nei casi più gravi può rendersi necessario il ricorso alla chirurgia
Patologie polmonari da micobatteri a
crescita rapida
 I micobatteri a crescita rapida sono
resistenti ai farmaci antitubercolari
 M. fortuitum è sensibile ad tobramicina,
cefoxitina, imipenem, ciprofloxacina e
claritromicina
 M. abscessus è sensibile ad amikacina
e claritromicina
 Il saggio della sensibilità ai farmaci,
eseguibile determinando le MIC, è
raccomandato
MNT emergenti
 M. goodii frequente in pazienti con infiammazione
polmonare dovuta a inalazione di lipidi (lipoid
pneumonia)
 M. immunogenum isolato spesso dagli aerosol
che si formano da fluidi impiegati nella
lavorazione dei metalli; la presenza di tali aerosol
nell’ambiente lavorativo è associata ad elevata
incidenza di polmonite allergica fra i lavoratori
Linfoadenopatie da MNT
 Gonfiore unilaterale dei linfonodi cervicali non
dolente e non accompagnato da coinvolgimento
toracico
 Scrofula: patologia dell’infanzia, eccezionale
nell’adulto
 Evoluzione caratterizzata da colliquazione e
fistolizzazione
 Infezione per via orale attraverso lesioni di gola,
gengive e labbra
 Terapia chirurgica; trattamento antibiotico quasi
sempre inefficace
MNT responsabili di
linfoadeniti
 M. scrofulaceum è classicamente
considerato il principale responsabile della
scrofula
 M. avium complex, è attualmente il più
frequente responsabile di linfoadeniti
cervicali da MNT
 M. haemophilum e M. malmoense sono
certamente sottostimati a causa
dell’isolamento problematico
Linfoadeniti: patogeni emergenti




M. bohemicum
M. lentiflavum
M. interjectum
Altri scotocromogeni a crescita lenta
Infezioni della pelle e dei
tessuti molli
Conseguenti a traumi o ad interventi
chirurgici (specialmente di chirurgia
plastica o cardiaca)
Lesioni cutanee o sottocutanee nodulogranulomatose che si sviluppano nel giro di
un mese e che possono interessare i
linfonodi sottostanti
Disseminazione frequente con ulcerazione
e formazione di cellulite
Quasi tutte Ie specie a crescita rapida
possono essere coinvolte
MNT responsabili di infezioni della
cute e dei tessuti molli
 M. abscessus
 M. chelonae
 M. fortuitum
 M. smegmatis
 M. haemophilum (negli immunodepressi)
 “nuovi micobatteri”
• M. goodii (casi successivi ad impianto di
pacemaker o ad interventi di chirurgia
plastica al seno)
• M. mageritense (casi conseguenti a
liposuzione)
• M. wolinskyi (casi successivi ad interventi
di chirurgia plastica al volto e casi, di
origine post-traumatica, responsabili di
cellulite)
Mycobacterium marinum
Comune nella acque (dolci o salate) e
responsabile di infezioni nei pesci
Infezioni granulomatose (talvolta
sporotricoidi) negli acquariofili
(avambraccio e mano)
Terapia con amikacina, claritromicina,
doxiciclina, etambutolo e sulfametoxazolo
Mycobacterium ulcerans
 Responsabile dell’ulcera del Buruli, la terza
più frequente malattia micobatterica dopo
tubercolosi e lebbra
 Unico micobatterio produttore di tossina
 Nelle regioni tropicali provoca estese
ulcerazioni necrotizzanti, non dolenti,
principalmente nei bambini
 Probabilmente ha il suo serbatoio nelle
acque e può essere trasmesso da insetti
 Terapia chirurgica ricostruttiva
Infezioni osteo-articolari
Bersagli: sinovia, guaine tendinee, borsa,
tessuto osseo, dischi intervertebrali
Conseguenti a fratture aperte, a traumi
invasivi o a ferite chirurgiche (soprattutto
in cardiochirurgia)
Evoluzioni possibili: perdita di
funzionalità, gonfiore, formazione di
fistola o di granuloma, osteomielite e/o
cellulite, necrosi dell’osso
Condizioni predisponenti: reumatismo
cronico, terapie steroidee
MNT responsabili di infezioni
osteo-articolari
 M. abscessus
 M. chelonae
 M. fortuitum
 M. smegmatis
 “nuovi micobatteri”
• M. goodii frequentemente responsabile di
osteomielite e/o cellulite in soggetti giovani
con fratture aperte
• M. monacense isolato da una ferita
susseguente a trauma con penetrazione di
corpo estraneo
Infezioni disseminate
 Bersaglio: pazienti immunocompromessi
• AIDS, leucemici, trapiantati, trattamenti steroidei
prolungati
 Sintomi: febbre, perdita di peso, dolori
addominali, splenomegalia, diarrea
 Frequentissime in AIDS fino a pochi anni fa,
sono state drasticamente ridimensionate
dall’introduzione delle terapie a base di
inibitori delle proteasi
 In aumento i casi relativi agli
immunocompromessi HIV-negativi
MNT responsabili di infezioni
disseminate
 M. avium si ritiene che colpisca oltre il 50% dei pazienti
con AIDS gravemente immunocompromessi non trattati
con anti-retrovirali
 M. genavense
• Colpiti soggetti giovani, prevalentemente maschi, con <25
CD4/mL
• Isolato per lo più da sangue, ma anche da linfonodi e da
biopsie duodenali
• Rarissimo nei soggetti HIV-negativi
• Incidenza stimata pari al 10% circa delle infezioni non
tubercolari disseminate
• Presentazione clinica sovrapponibile a quella delle infezioni
disseminate da MAC
• Risposta al trattamento simile a quella delle infezioni da
MAC
 M. celatum
• Responsabile di infezioni disseminate associate, o meno, a
patologie polmonari
Mycobacterium genavense
 Descritto nel 1992
 Assenza di sviluppo sui comuni terreni
solidi
 Crescita lentissima in terreno liquido
(preferibilmente a pH leggermente acido)
 Isolamenti, generalmente ripetuti, da
sangue, midollo osseo, linfonodo, milza,
espettorato
 Non identificabile con i metodi tradizionali
Cinetica di crescita di alcune specie di
micobatteri in terreno liquido
1000
800
600
GI
400
200
0
20
10
M. genavense
30
40
50
M. tuberculosis
60
giorni
M. avium
Mycobacterium celatum
 Spesso erroneamente identificato come MAC o come
M. xenopi
 Presenza di 3 diversi genotipi
 Cross-reattività dei genotipi 1 e 3 con M. tuberculosis
complex
 Resistenza intrinseca alla rifampicina, sensibilità alla
claritromicina
 Negli HIV-positivi all’infezione disseminata si associa
spesso anche la localizzazione polmonare
 Negli HIV-negativi può essere responsabile di infezioni
polmonari
 Presente nel suolo e nelle acque
Sepsi
Sono stati segnalati vari casi di
sepsi da catetere dovuti a
micobatteri a crescita rapida
M. immunogenum (casi in
soggetti con trapianto di midollo
osseo, leucemici, portatori di
pacemaker)
I “nostri” micobatteri










1995 Mycobacterium conspicuum
• 2 infezioni disseminate, una delle quali in AIDS
1999 Mycobacterium tusciae
• 1 linfoadenopatia infantile
2001 Mycobacterium doricum
• 1 isolamento da liquor, in AIDS
2002 Mycobacterium palustre
• 1 linfoadenopatia infantile
2004 Mycobacterium chimaera
• numerosi casi di patologie polmonari nell’anziano
2005 Mycobacterium florentinum
• vari isolamenti (linfoadenite, polmonari ecc.)
2006 Mycobacterium colombiense
• vari isolamenti da emocolture di pazienti colombiani con AIDS
2006 Mycobacterium monacense
• isolamento da una ferita infetta
2007 Mycobacterium alsiense
• 2 pazienti con patologia polmonare
2008 Mycobacterium arosiense
• isolato ripetutamente da lesioni osteomielitiche di un giovane con
deficit immunitario genetico
Conclusioni 1
 Nei pazienti con AIDS la grande maggioranza delle infezioni da
micobatteri sono disseminate, il loro numero si è drasticamente
ridotto con l’introduzione dei farmaci anti-retrovirali
 Nei pazienti HIV-negativi
•
•
i micobatteri a crescita lenta sono prevalentemente coinvolti in infezioni
polmonari e linfoadeniti
i micobatteri a crescita rapida sono prevalentemente responsabili di infezioni
cutanee, osteo-articolari e setticemie
 Il numero di casi dovuti ai “nuovi” micobatteri è certamente
sottostimato a causa delle difficoltà di identificazione di questi ultimi
 Il ruolo dei micobatteri a crescita rapida è certamente più importante
di quanto generalmente si pensa
 La corretta identificazione dell'agente eziologico è indispensabile per
l'inquadramento clinico e per la scelta della terapia
 I sistemi di identificazione convenzionali non permettono il
riconoscimento delle specie micobatteriche nuove o comunque rare
 L'identificazione delle specie per cui non sono disponibili probe
commerciali risulta spesso problematica e dovrebbe essere
demandata a centri dei riferimento
Conclusioni 2
i criteri ATS
Requisiti minimi per la diagnosi di infezioni
polmonari dovute a MNT
Criteri clinici (entrambi necessari)
 Pneumopatia, cavitaria o non
 Esclusione di altre possibili cause di infezione
Criteri microbiologici (almeno uno)
 Coltura positiva da almeno 2 campioni di escreato
 Coltura positiva da almeno un campione di BA o di BAL
 Coltura positiva da biopsia evidenziante caratteristiche
istopatologiche patognomoniche
 Associazione di biopsia evidenziante caratteristiche
istopatologiche patognomoniche e di almeno una coltura
positiva da escreato