Interazione tra cannabinoidi ed oppiacei: prospettive terapeutiche Daniela Parolaro Università dell’Insubria, Centro di Neuroscienze OPPIODI e CANNABINOIDI: proprietà farmacologiche comuni Papavero Somniferum Cannabis Sativa Analgesia Sedazione/catalessia Ipotermia Inibizione dell’attività locomotoria spontanea Inibizione della motilità intestinale Alterazioni dell’umore Depressione del sistema immunitario OPPIODI e CANNABINOIDI: recettori e cammini di trasduzione Cellula presinaptica MAPK CB1 K+ir PAG Raphe Talamo Striato Ippocampo Sostanza nigra Recettori CANNABICI + Recettori OPPIACEI Rec.oppiacei Ca++ AC Cellula postsinaptica Analgesia da oppioidi terapia del dolore MORFINA = analgesico principale nel dolore severo, soprattutto nel dolore cronico oncologico. Uso prolungato effetti collaterali indesiderati • costipazione, depressione respiratoria, nausea • Tolleranza e dipendenza fisica Analgesia da cannabinoidi : duratura, simile alla morifna vehicle latency (sec) 20 CP-55,940 15 10 5 0 0 30 60 90 120 time (min) latency (sec) 15 THC vehicle Anandamide 10 5 Fride, Brain Res 697 1995 0 0 60 120 180 time (min) 240 300 Analgesia da cannabinoidi • Modelli animali analgesia duratura potenza simile agli oppioidi • Poco studiata nell’uomo con risultati contrastanti. Recentemente Sativex Effetti collaterali indesiderati: • vertigini, rallentamento del pensiero, alterazioni della percezione spazio-tempo, ansia e attacchi di panico L’uso combinato di morfina e cannabinoidi può offrire qualche vantaggio nella terapia del dolore ? L’effetto analgesico della morfina o della codeina sono potenziate dall’associazione con THC a dosi di per sé inefficaci Anche l’effetto analgesico di altri oppiacei μ è potenziato dal THC Cichewitz et al 1999 Cichewitz et al 1999 L’interazione morfina-THC è sinergica cioè l’effetto prodotto è maggiore della somma degli effetti provocati dai singoli farmaci Cichewitz et al 2004 Cichewitz 2004 Il naloxone ma non il naltrindolo, blocca l’analgesia indotta dal trattamento THC+morfina o THC+codeina Effetto di antagonisti selettivi per i diversi recettori oppiacei sull’analgesia da morfina, THC e THC+morfina somministrati per via orale Antagonista Morfina Delta 9 THC THC + Morfina Naloxone (μ) Bloccata Non antagonizzato antagonizzata Naltrindolo (δ) Non antagonizzata Non antagonizzata Non antagonizzata Nor-BNI (κ) Non antagonizzata Non antagonizzata Non antagonizzata Yesilyurt et al 2003 Il cannabinoide sintetico CP 55940 e la morfina potenziano reciprocamente il loro effetto analgesico Viganò et al 2005 Ma il potenziamento è reciproco ? Cioè la morfina potenzia l’analgesia da THC ? •THC i.v. Tail flick ▪ THC+Morf Hot plate Jumping Reche et al 1996 Test THC ED50 (mg/Kg) THC+morfina ED50 (mg/Kg) Tail flick 2.1 0.85 Jumping 4.71 1.51 Paw lick 2.47 0.73 Sia il naloxone che il composto SR141716A(antagonista dei recettori CB1 cannabici) bloccano l’effetto analgesico dell’associazione I due farmaci agiscono su recettori diversi attivati in sequenza od in cascata. La reciproca capacità di liberare endocannabinoidi o oppioidi endogeni potrebbe giustificare il potenziamento Esistono dati nell’uomo sull’ efficacia terapeutica dell’associazione morfina-cannabinodi? Naef et al 2003 Naef et al 2003 Naef et al 2003 Naef et al 2003 Esiste interazione durante i trattamenti cronici? Behavioral evidences Chronic morphine cross-tolerance to cannabinoids analgesia (Thorat and Barghava 1994, Massi et al 2001) Chronic k opioid agonists cross-tolerance to THC analgesia (Smith et al. 1994) Chronic morphine no tolerance to THC (Mao et al. 1994; Martin et al. 1985, Pertwee 2001) Chronic morphine potentiation to cannabinoid analgesia (Melvin et al. 1993; Rubino et al. 1997; Viganò et al. 2005) Chronic morphine + THC prevents the development of tolerance to morphine analgesia Morphine pellets implantation sensitizes rats to THC analgesia Rubino et al., Neuroreport, 1997 Rubino et al., Neuroreport, 1997 Chronic morphine injections sensitize rats to CP-55,940 analgesia 2000 $$ ** ** # $ * AUC 1500 * 1000 control acute morphine 5mg/kg chronic morphine acute CP-55,940 0.2 mg/kg acute CP-55,940 0.4 mg/kg chronic morphine + CP-55,940 0.2 mg/kg chronic morphine + CP-55,940 0.4 mg/kg ° 500 0 Chronic CP-55,940 injections develop cross tolerance to morphine analgesia control acute CP-55,940 0.4 mg/kg chronic CP-55,940 acute morphine 5 mg/kg chronic CP-55,940 + morphine 5 mg/kg 2000 * AUC 1500 * 1000 # # ° 500 0 Viganò et al., Psychopharmacol, 2005 DIVERSE LONG TERM INTERACTIONS BETWEEN OPIATE AND CANNABINOIDS CAN TAKE PLACE DEPENDING ON THE EXPERIMENTAL SET UP Tolerance to morphine analgesia Tolerance to CP-55,940 analgesia Sensitization to cannabinoid analgesia Cross tolerance to opioid analgesia Viganò et al., Psychopharmacol, 2005 Alteration in CB1 receptor functionality during chronic morphine GTPS binding cerebral area References binding cerebral area morphine pellet (75mg) daily for 5 days CPu - - Rubino et al. 1997 Chronic morphine (from 8mg/kg to 45) for 5 days Gl.pall. SN, PAG Romero et al. 1998 Chronic morphine (from 10mg/kg to 100) for 6 days CPu, limbic area - - Gonzalez et al. 2002 Morphine (5mg/kg) twice a day for 5 days Ippo, cereb NAc Viganò et al. 2003 Chronic morphine (from 10mg/kg to 100) for 6 days Ctx, midbrain Ctx, brainstem Gonzalez et al. 2003 Treatment CB1 Alteration in CB1 receptor functionality induced by chronic opioid seems to be: Region and time dependent and results are divergent Different species Different strains Different protocol of chronic exposure Several studies do not relate the observed alteration with behavioral parameters Thus we can suggest that the alteration in receptor functionality represent the final event following other cellular adaptations i.e. signalling activated by CB1 and opioid receptor OPPIODI e CANNABINOIDI: recettori e cammini di trasduzione Cellula presinaptica MAPK CB! K+ir + Recettori OPPIACEI Ca++ AC Cellula postsinaptica Is there any interaction at the second messenger system? striatum dorsal mesencephalon (PAG) 50 * 25 0 50 25 0 DAMGO 5M CP 3M CP 10M CP 30M striatum DAMGO 5M CP 3M CP 10M CP 30M dorsal mesencephalon (PAG) 50 50 % inhibition vs FSK % inhibition vs FSK vehicle in vivo morphine 75 % inhibition vs FSK % inhibition vs FSK 75 40 30 20 10 Vehicle in vivo CP-55,940 40 30 20 10 ** 0 CP 10M DAMGO 5 M DAMGO 10M 0 CP 10M DAMGO 5M DAMGO 10M Viganò et al., Psychopharmacol, 2005 CONCLUSION The interaction between opioid and cannabinoid system during chronic treatment therapeutic perspective in pain therapy either in replacement as in combination. The precise nature of this interaction remains to be explored I promettenti risultati ottenuti con gli animali da laboratorio sia dopo trattamento acuto che cronico costituiscono un approccio promettente per la terapia del dolore •Il sinergismo permetterà di associare basse dosi dei due farmaci così riducendo i loro effetti collaterali •L’associazione dei due farmaci permetterà di rallentare lo sviluppo della tolleranza L’utilizzo di associazioni ben titolate di oppioidi e cannabinodi potrebbe migliorare la qualità della terapia del dolore
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