PRINCIPI DI
CHEMIOTERAPIA
Dott.ssa V. Gregorc
Università Vita-Salute San Raffaele
14 ottobre 2009
DEFINIZIONE
Chemioterapia:
uso di composti chimici sintetici o
semisintetici
per distruggere selettivamente
parassiti od organismi patogeni e anche cellule
che sono andate incontro a degenerazione
tumorale,
senza intaccare le funzioni vitali dell'ospite
(nei limiti del possibile).
2
3
4
OBIETTIVI della
CHEMIOTERAPIA
TERAPIA PRIMARIA
L’impiego di un farmaco o di una associazione di
farmaci ad intento radicale (remissione del
tumore e guarigione del paziente)
TERAPIA PALLIATIVA
La terapia ottiene un miglioramento della
sintomatologia senza possibilità di
radicalizzare la malattia oncologica
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OBIETTIVI della
CHEMIOTERAPIA
TERAPIA NEOADIUVANTE e ADIUVANTE
I chemioterapici vengono utilizzati in associazione con la
radioterapia o la terapia chirurgica per aumentare le
probabilità di remissione pre-operatoria (neoadiuvante),
post-operatoria (adiuvante)
I LINEA METASTATICA
Ogni schema di terapia intrapreso ad esordio di
malattia.
II, III, ecc… LINEA METASTATICA
Ogni schema di terapia intrapreso ad ogni progressione
di malattia dopo terapia primaria.
6
EFFETTI COLLATERALI
7
EFFETTI COLLATERALI
•
•
•
•
•
•
•
MIELODEPRESSIONE
NAUSEA
VOMITO
DIARREA
FEBBRE
STOMATITE
…

•
•
•
•
•
•
MA CI SONO DEI RIMEDI!!!
Fattori di crescita
Antiemetici
Antidiarroici
Antipiretici
Colluttori
…
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EFFETTI COLLATERALI
Midollo ematopoietico
Leucopenia, trombocitopenia e anemia
Nadir: tipicamente 7-14 giorni dopo il trattamento.
Causata da tutti i chemioterapici tranne trattamenti
ormonali, Ab, inibitori dei recettori EGFR ed
antivascolare bevacizumab.
Mucosa del tratto gastro-intestinale
Nausea e vomito, diarrea, mucositi
Follicoli piliferi
Alopecia
Questi effetti tossici sono di solito reversibili
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Classificazione
NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0
10
CHEMIORESISTENZA
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FARMACOCINETICA e
FARMACODINAMICA
FARMACOCINETICA:
• Relazione tra la concentrazione plasmatica
di una farmaco e il tempo
• Valutazione di: assorbimento, distribuzione,
metabolismo, escrezione
• “What the body does to the drug”
FARMACODINAMICA:
• Relazione tra concentrazione plasmatica del
farmaco e i suoi effetti sull’organismo e malattia
• “What the drug does to the body”
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EFFETTI SUI TESSUTI
LEUCOCITI E
TROMBOCITI
NORMALITA’
NUMERO
CELLULE
RISCHIO
EVIDENZA
CLINICA
TUMORE
CHEMIORESISTENZA
CHEMIOSENSIBILITA’
GUARIGIONE
TEMPO
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TRATTAMENTI
RESISTENZA ai
CHEMIOTERAPICI
Farmacologica
Fisiologica
• Scarso assorbimento
• Grosso volume tumorale
• Dose inadeguata
• Schema di
trattamento(sequenza dei
farmaci)
(aree ipossiche o necrotiche
con diminuita frazione di
crescita e scarsa penetrazione
del farmaco)
Cellulare
• Intrinseca
• Acquisita
• Santuari
o Transitoria
farmacologici(diminuita Cxt
al sito bersaglio)
o Permanente
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RESISTENZA ai
CHEMIOTERAPICI
INTRISECA (o primaria)
•
caratteristiche del tumore (mutazione, assenza del
recettore..)
•
caratteristiche del paziente:
- fattori genetici
- fattori ambientali (fumo)
ACQUISITA (insorge durante il trattamento
con il chemioterapico)
• specifica per un singolo agente farmacologico o per agenti
farmacologici che interagiscono tutti con lo stesso target cellulare
• generale (MULTI DRUG RESISTANCE)
la cellula diventa resistente a numerosi chemioterapici, anche se
contraddistinti da meccanismi d’ azione diversi
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Meccanismi di resistenza cellulare
Decreased uptake
active
Sequestration
Altered metabolism
Decreased activation
Increased detoxification
P-450’s
GSH/GST’s
UDP-GT
Increased
Efflux
Topoisomerases
Mutated target
Microtubules
Passive ?
16
Principi generali per le
associazioni di chemioterapici
•
•
•
•
•
efficacia contro il tipo tumorale trattato
meccanismo d’ azione differente
effetto sinergico
resistenza con meccanismi diversi
tossicità in tessuti e organi differenti
ASSOCIAZIONI di più FARMACI
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Nuove frontiere…
Identificare terapia paziente specifica
• screening molecolare predittivo
• terapia personalizzata (età, PS, comorbidità,
effetti collaterali accettabili per paziente…
• associazione con farmaci biologici
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ASPETTI PRATICI
• Calcolo della dose
• Preparazione del farmaco
• Vie di somministrazione
• Rischi immediati
19
Calcolo della dose
•
•
•
•
Peso
Clearance della creatinina
Peso e Altezza  Sup. corporea
Dosaggio fisso
• Dose INTESITY (dose/pz)
• Dose DENSITY (dose/pz/tempo)
20
Preparazione del farmaco
• Ambiente protetto
• DPI
• Evitare dispersione
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Vie di somministrazione
• Endovenosa periferica
• Endovenosa centrale
• Endovenosa continua
• Orale
• Intraperitoneale
• Intraepatica (locale)
• Intratecale
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Rischi immediati
• Reazioni da ipersensibilità
• Stravaso del farmaco
23
Stravaso
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CLASSIFICAZIONE
NON PHASE
SPECIFIC
Alkylating agents
Alkylating related agents
Intercalating Antibiotics
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Esempi…
S PHASE SPECIFIC
Antimetabolites
Hydroxyurea
Podophyllotoxin
Campotecine
G2
PHASE
SPECIFIC
Bleomycin
M PHASE
SPECIFIC
(antimitotic)
vincristine
vinblastine
paclitaxel
vinorelbina
docetaxel
Check point
G1/S
p53
apoptosis
drug resistance
NON PHASE
SPECIFIC
Alkylating agents
Alkylating related agents
Intercalating Antibiotics
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NON FASE SPECIFICI
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I. Mostarde Azotate
• Ciclofosfamide (Endoxan)
• Ifosfamide (Holoxan)
• Clorambucile (Leukeran)
• Melfalan (Alkeran)
28
Ciclofosfamide (Endoxan)
• Indicazioni
• Carcinoma mammella (CMF)
• Malattie linfoproliferative
• Tossicità (metabolismo epatico e renale)
•
•
•
•
•
Mielotossicità
G.I.: nausea, vomito, diarrea
Cistite emorragica (MESNA-antidoto)
Infertilità: azoospermia, amenorrea
Alopecia
29
Ifosfamide (Holoxan)
• Indicazioni:
•
•
•
•
carcinoma mammario
malattie linfoproliferative (linfomi/leucemie)
sarcomi
T. uro-ginecologici (testicolo, ovaio, endometrio)
• Tossicità (metabolismo epatico e renale):
• Neurotossicità: sonnolenza, vertigini, atassia, coma
• Vd. Ciclofosfamide
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II. Composti del Platino
• Meccanismo d’azione: attivati a
composti carichi positivamente,
interagiscono con i gruppi negativamente
carichi del DNA
• Esempi:
•
•
•
Cisplatino
Carboplatino
Ossaliplatino
31
Cisplatino (CDDP)
•
Indicazioni:
•
neoplasie polmonari (SCLC e NSCLC)
•
tumori testa collo
•
ca ovarico e testicolare avanzato
•
Tossicità
•
Mielosoppresione
•
Insufficienza renale: idratazione adeguata
•
Neuropatia
•
Ototossicità
32
Carboplatino (CBDCA)
•
Indcazioni
•
•
In sostituzione a CDDP se
FUNZIONALITA’ RENALE ai LIMITI
Tossicità
•
Mielosoppressione
33
Oxaliplatino (Eloxatin)
•
Indicazioni:
•
•
carcinoma colorettale metastatico
Tossicità:
•
•
•
Neuropatia sensoriale periferica (intensa al
freddo!!!);
Mielosoppressione;
Nausea, vomito, diarrea;
34
III. Antibiotici
• Meccanismo d’azione: composti
policiclici, si intercalano tra le basi,
impedendo la trascrizione
• Esempi:
– Antracicline
• Doxorubicina
• Epirubicina (analogo)
• Daunorubicina (analogo)
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Doxorubicina (Adriablastina)
• Metabolismo (epatico e renale):
• Alcuni cromogeni: colorazione rossa delle urine
• Tossicità:
• Mielotossicità;
• Tossicità cardiaca (scompenso congestizio) a
dosi cumulative > 550 mg/m2
• Alopecia (100%)
• Nausea, vomito, stomatite
• Agente vescicolante
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FASE SPECIFICI
37
Fase S:
•
•
PRINCIPIO: inibitori enzimatici
ESEMPI:
1. Analoghi dei folati: Methotrexate, Pemtrexed
2. Analoghi Pirimidinici: 5-Fluorouracile, Capecitabina,
Leucovorina, Citarabina
3. Analoghi Purinici:5-Mercaptopurina, Azatiopina
4. Inibitori della reduttasi dei ribonucleotidi:
Gemcitabina, Idrossiurea
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MTX
Pemetrexed
5-FU
39
Methotrexate
• Meccanismo d’azione:
inibisce diidrofolato reduttasi (DHFR)
e formazione di a. tetraidrofolico (THFA),
bloccando la sintesi di purine.
• Indicazioni
• Carcinoma mammella (CMF)
• Leucemie linfatiche acute (intratecale)
• Coriocarcinoma e malattie trofoblastiche
40
Methotrexate
• Tossicità:
•
•
•
•
•
Mielosoppressione
Stomatite
Diarrea
Irritazione oculare
Alterazione funzionalità renale
• Interazioni:
Leucovirina: previene effetti citotossici nei
tessuti sani (1 mg Leucovirina per mg MTX)
41
5-Fluorouracile (5-FU)
• Meccanismo d’azione:
inibizione della timidilato sintasi (TS), con conseguente deficit
nella biosintesi delle purine
• Indicazioni
• GI: colon-retto (FOLFOX/FOLFIRI), stomaco, pancreas
• Carcinoma mammella
• Tossicità
•
•
•
•
Mielosopressione
Stomatiti
Diarrea
Irritazione oculare
42
Capecitabina (Xeloda)
• Meccanismo:
somministrata per os, viene convertita in 5-FU
• Tossicità:
•
•
•
•
Mucosite
Diarrea
Nausea, vomito
S. mano-piede
43
Pemetrexed (Alimta)
• Meccanismo d’azione: inibizione THFR e TS
(Resistenza!!!)
• Indicazioni:
• Mesotelioma maligno! (in associazione con ccdpl’unico schema riconosciuto);
• NSCLC non suqamocellulari!;
• Tossicità (mite)
• Mielosoppressione
• Nausea, vomito
• Costipazione
44
Inibitori Ribonucleodide
Reduttasi
• Gemcitabina
• Idrossiurea
45
Gemcitabina
•Meccanismo d’azione: inibizione
ribonucleotide reduttasi
•Indicazioni:
•Carcinoma vescica
•NSCLC (CDDP/Gem)
•Carcinoma mammella
•Carcinoma ovaio
46
Gemcitabina
•Tossicità:
•Mielosoppressione (piastrinopenia!!!)
•Nausea e Vomito
•Sindrome simil influenzale
•Innalzamento indici funzionalità epatica
•Eritema cutaneo
•Edema mani e piedi
•Dispnea lieve
47
Inibitori delle Topoisomerasi
48
Irinotecan (Campto)
• Indicazioni: carcinoma colon-retto
(FOLFIRI)
• Meccanismo: inibizione topoisomerasi I
• Tossicità
•
•
•
•
•
Mielosoppressione
Diarrea tardiva
Nausea, Vomito
Aumento sudorazione e salivazione
Alopecia
49
Etoposide (Vepesid)
• Indicazioni:
• Tumore testicolo non seminoma
• SCLC
• Leucemie mielocitica e monomielocitica
• Meccanismo d’azione: inibitore della
topoisomerasi II
• Tossicità:
• Mielotossicità
• Alopecia
• Nausea e vomito
50
Fase M
• ALCALOIDI DELLA VINCA: bloccano
la polimerizzazione dei microtubuli, formando
aggregati cristallini.
• TASSOLO E TAXANI: stabilizzano
irreversibilmente i microtubuli, impedendo la
depolimerizzazione e la dinamicità.
51
Alcaloidi della Vinca
• Indicazioni:
• Vincristina:
• Rabdomiosarcoma
• Neuroblastoma
• Linfoproliferative
• Vinorelbina:
• NSCLC (CDDP/VNR)
• Npl mammella metastatiche
52
Alcaloidi della Vinca
• Tossicità:
• Vincristina:
• neurotossicità, GI
• Vinorelbina:
• neutropenia,
• neurotossicità
• GI acuto: stispi-ileo adinamico!
• Precauzioni infusionali:
• Vincristina: necrotizzante
• Vinblastina: urticante
53
Docetaxel (Taxano)
• Indicazioni:
•
•
•
•
•
NSCLC
Carcinoma mammella
Tumori testa-collo
Carcinoma prostata
Carcinama gastrico
54
Docetaxel (Taxano)
•
Tossicità acuta:
•
ipersensibilità (reazione allergica)
premedicazione con steroidi
• Altro:
•
•
•
•
Mielosoppressione
GI, edema, Stomatite
Alopecia
Neuropatia
55
Paclitaxel (Taxolo)
• Indicazioni:
• Carcinoma mammella
• Carcinoma ovaio
• Tossicità acuta
• Ipersensibilità
• Altro
• Neutropenia
• G.I.
56
Bevacizumab (Avastin)
 Recombinant humanized anti-VEGF monoclonal IgG1 antibody
 Binds and neutralizes all forms of VEGF
 Blocks angiogenesis
 Used also in breast and lung cancer
Adverse effects: risk of bleeding
thromboembolism
hypertension
Bevacizumab (Avastin)
INDICATIONS
 1st and 2nd line associated with a 5-FU based CT
CONTRAINDICATIONS
 uncontrolled hypertension
 hemorragic diathesis
 coagulation disorders
 risk of bowel perforation
Cetuximab (Erbitux)
 Recombinant chimeric monoclonal IgG1 antibody (65% H - 35% M)
 Binds with high affinity EGFR(HER1)
 Prevents receptor activation
 Induces receptor internalization
 Blocks the transduction pathway
Cetuximab (Erbitux)
Adverse effects
 cutaneous ractions (30%)
 headache
 diarrhea
 infusion reactions (3%)
 cardiopulmonary arrest (2%)
Cetuximab (Erbitux)
INDICATIONS
 EGFR+
 2nd line in Irinotecan-resistant patients
 every line of CT if K-RAS is not mutated
Gefitinib (IRESSA, ZD1839)
Erlotinib (Tarceva)
Inibitore selettivo
reversibile dell’ EGFR
(recettore per il fattore
di crescita epiteliale)
Ligandi Ligandi
R
gefitinib
R
K
K 
tarceva
Proliferazione cellulare
Apoptosi
NSCLC!
Invasione e metastasi
Studi di fase I: valutazione della
tossicità
Ranson M, Hammond L, Ferry D et al. ZD1839 (‘Iressa’), a selective oral EGFR-TKI (epidermal growth factor receptor
tyrosine kinase inhibitor) is well tolerated and active in patients with solid, malignant tumors: results of a Phase I trial.
J Clin Oncol 2002;20:2240–2250.
EFFETTI COLLATERALI
Mielodepressione
•
•
•
•
•
Ciplatino
Docetaxel
Etoposide
Metotrexate
Vinorelbina
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EFFETTI COLLATERALI
• Nausea e Vomito (chiedere se è stato
prescritto anti-emetico)
• Cisplatino
• Ciclofosfamide (alte dosi)
• Carmustina, Lomustina (alte dosi)
• Tossicità Epatica
• Nitrosuree
• Gemcitabina
• 6 Mercaptopurina
65
EFFETTI COLLATERALI
• Neurotossicità
•
•
•
•
•
Ifosfamide
Cisplatino
Oxaliplatino
Paclitaxel
Docetaxel
• Nefrotossicità
• Cisplatino
• Nitrosuree
• Metotrexate
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EFFETTI COLLATERALI
• Alopecia
•
•
•
•
•
Ciclosfamide
Antracicline
Docetaxel
Irinotecan
Etoposide
• S. mano-piede
• Capecitabina
• 5-FU
67
68