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Il trattamento multimodale
del carcinoma esofageo localmente
avanzato
Trial multicentrico di fase II con oxaliplatino, 5-fluorouracile,
folati ridotti e radioterapia neoadiuvanti: risultati preliminari
MATTEO CAGOLa, ALBERTO RUOL,VANNA CHIARION SILENIb, GIAN LUCA DE SALVOa, LUIGI CORTIc,
RITA ALFIERI, ROBERTO INNOCENTEd, UMBERTO FUMAGALLIe, RICCARDO ROSATIe, ERMANNO ANCONAa
Clinica Chirurgica III - Azienda Ospedaliera - Università di Padova
a Istituto Oncologico Veneto - Azienda Ospedaliera di Padova
b Divisione di Oncologia Medica - Azienda Ospedaliera di Padova
c Divisione di Radioterapia - Azienda Ospedaliera di Padova
d Centro di Riferimento Oncologico di Aviano (Pordenone)
e Istituto Clinico Humanitas - Rozzano (Milano)
Corrispondenza a: Prof. Alberto Ruol - Clinica Chirurgica III - Università/Azienda Ospedaliera di Padova - Via
Giustiniani, 2 - 35128 Padova
Riassunto
Scopo dello studio è valutare la fattibilità e l’efficacia dell’oxaliplatino, 5-fluorouracile, folati ridotti e radioterapia nel trattamento del carcinoma esofageo localmente avanzato.
Sono stati arruolati 58 pazienti con diagnosi istologicamente accertata di carcinoma esofageo. I responder sono stati sottoposti a chirurgia o a brachiterapia.
Riportiamo i risultati dei primi 54 pazienti.
L’età media era 58 anni, diagnosi di carcinoma squamoso/adenocarcinoma/carcinoma indifferenziato: 45/8/1. Lo stadio clinico era T3N1M0 in
38 casi (70%), T4 in 10 (19%) e M1a in 6 (11%). Trentanove pazienti (72%)
hanno completato tutta la chemioterapia, 45 tutta la radioterapia. Durante il
trattamento si sono verificati 7 decessi: 4 (7%) per tossicità, 2 per emorragia e
1 per cachessia neoplastica. Abbiamo registrato 8 (15%) CR e 24 (44%) PR.
Ventiquattro pazienti (44% dei trattati, 80% dei resecati) hanno avuto una resezione completa. Una risposta patologica completa è stata registrata in 6
pazienti (11% dei trattati). Complicanze postoperatorie si sono verificate in 8
pazienti (25%), compresi due (6.2%) decessi.
La tossicità è risultata moderata, la resezione è stata R0 nel 44% con mortalità
postoperatoria non indifferente. Prima di poter avviare uno studio di fase III sarà
necessario valutare i dati relativi alla sopravvivenza.
Parole chiave: carcinoma dell’esofago, chemio-radioterapia neoadiuvante,
esofagectomia
Introduzione
Il carcinoma esofageo è ancor oggi una delle neoplasie solide con
la prognosi più infausta. Nei pazienti con neoplasia localizzata
(stadio I e II),l’intervento chirurgico rappresenta il trattamento di
scelta, ma oltre due terzi dei pazienti presenta al momento della
diagnosi una malattia localmente
avanzata (T3N1M0, T4N0M0,
T4N1M0).
In questi pazienti l’intervento chirurgico è rarissimamente proponibile, a causa dell’infiltrazione di
strutture anatomiche contigue,oppure, anche se tecnicamente possibile,è gravato da un alto tasso di
recidive locali e a distanza,espressione dell’aggressività di questo tipo di neoplasia 1. La prognosi di
questi pazienti non trattati è parti-
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colarmente infausta (4-8 mesi),
con una sopravvivenza a 2 anni inferiore al 10%.
Durante gli ultimi 20 anni sono stati studiati in tutto il mondo protocolli terapeutici multimodali, in
particolare nei pazienti con neoplasia esofagea localmente avanzata, con l’intento di aumentare il
tasso di resecabilità chirurgica e
di migliorare la prognosi a distanza e la qualità di vita.È ormai consolidato come l’utilizzo del trattamento associato chemio-radioterapico offra i risultati migliori rispetto alla sola chemioterapia o
radioterapia, permettendo un
downstaging di malattia in circa il
50% dei casi, aumentando il tasso
di resecabilità R0 e permettendo
un miglioramento della prognosi
nei pazienti responsivi. Il regime
chemio-radioterapico è però gravato da un tasso di tossicità non
trascurabile e da un aumento della morbilità e della mortalità postoperatorie.
Rimane ancora oggetto di studio
quale sia lo schema terapeutico ottimale:la costante ricerca di nuove
associazioni chemio-radioterapiche nasce quindi dal tentativo di
trovare nuove combinazioni sempre più efficaci e gravate da tossicità sempre più contenute.
Scopo dello studio è valutare la fattibilità e l’attività di un nuovo regime chemioterapico con oxaliplatino,5-fluorouracile (5-FU) e folati ridotti associati a radioterapia esterna,nei pazienti con neoplasia esofagea localmente avanzata.
Summary
Multimodal treatment in locally advanced oesophageal cancer:
a multicentre phase II study with neoadjucant oxaliplatin, 5-fluorouracil,
leucovorin and concomitant radiotherapy. Preliminary results. M. Cagol,
A. Ruol, V. Chiarion Sileni, G.L. De Salvo, L. Corti, R. Alfieri, R. Innocente,
U. Fumagalli, R. Rosati, E. Ancona
The aim of the study was to evaluate the feasibility and efficacy of treatment with
oxaliplatin, 5-fluorouracil and leucovorin concomitant with radiation therapy in
locally advanced oesophageal cancer.
Fifty-eight patients with previously untreated, histologically proven oesophageal
cancer were enrolled. Downstaged patients underwent either surgery or received
brachitherapy. We report the results obtained in the first 54 patients.
The median age was 58 years. The diagnosis was squamous cell carcinoma/adenocarcinoma/poorly differentiated: 45/8/1; clinical stage: T3N1M0 38 (70%), T4 10
(19%), M1a 6 (11%). Thirty-nine patients (72%) received the planned 8 weeks of
chemotherapy and 45 completed the entire course of scheduled radiotherapy. Four
(7%) toxic deaths were recorded, 2 more patients died prematurely from massive
oesophageal bleeding and 1 from progression of disease. We recorded 8 (15%)
complete responses and 24 (44%) partial responses. Resection was complete (R0)
in 24 (80% of resected patients, 44% of treated patients). A complete pathological
response was documented in 6 patients (11% of those treated). Postoperative
complications were recorded in 8 (25%) patients, with 2 (6.2%) deaths.
R0 resection was accomplished in 44% of patients. Toxicity was moderate, but
postoperative mortality was not negligible. Survival data are awaited before a phase
III comparison with cisplatin-containing chemo-radiotherapy may be considered.
Key words: oesophageal cancer, neoadjuvant chemo-radiotherapy,
oesophagectomy
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Materiale e metodi
Sono riportati i risultati preliminari
ottenuti dal Gruppo Multidisciplinare di Padova, Milano, Pisa, e del
Centro Oncologico di Aviano, mediante l’impiego di un nuovo protocollo chemio-radioterapico in pazienti affetti da carcinoma squamoso dell’esofago in stadio clinico
localmente avanzato. Nello studio
sono stati reclutati 58 pazienti: riportiamo i risultati preliminari dei
primi 54.Di questo gruppo sono già
disponibili i dati che riguardano il
trattamento neoadiuvante e il trattamento chirurgico,nei casi risultati operabili. Si tratta di uno studio
prospettico di fase II che consiste
nell’associazione di oxaliplatino,5FU,folati ridotti e radioterapia concomitante,seguito,quando possibile,dall’intervento chirurgico resettivo (Fig.1).
I pazienti sono stati selezionati per
lo studio in base ai seguenti criteri
di inclusione:diagnosi istologica di
carcinoma squamoso o adenocarcinoma dell’esofago,stadio clinico
localmente avanzato (T3N1M0,
T4NxM0,TxNxM1a per linfonodi
sovraclaveari o celiaci compresi
nel campo di irradiazione),età ≤ a
75 anni e performance status ≤ 2
(ECOG),assenza di sincrone o pregresse neoplasie.
La stadiazione della neoplasia esofagea prima del trattamento e dopo
il trattamento, per valutarne la risposta, si è basata sull’esecuzione
dei seguenti esami strumentali:
esofago-gastro-duodenoscopia
con biopsia ed ecoendoscopia,RX
tubo digerente prime vie,TAC del
torace e addome superiore con
eventuale TAC ed ecografia del collo nei pazienti con tumore dell’esofago cervicale e toracico superiore
e medio,Visita ORL, tracheo-broncoscopia nei pazienti con tumore
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Il trattamento multimodale del carcinoma esofageo localmente avanzato
RT esterna: 44-45 Gy
in 5 F/settimana
di 1.8-2 Gy/die
Trattamento ambulatoriale
5-FU inf. cont
Chirurgia
o HDR 15-20 Gy
in 3-4 F
di 500 cGy
5-FU in infusione continua
Oxaliplatino + folati ridotti
Ristadiazione
settimana
1
2
giorno
1
8
3
4
15
5
22
6
29
7
36
8
43
9
10
50
57
11
12
Fig. 1. Schema del trattamento: oxaliplatino - 5-fluorouracile (5-FU) - folati ridotti + radioterapia (RT)
nel carcinoma esofageo localmente avanzato.
dell’esofago cervicale e toracico
superiore e medio, ecografia dell’addome superiore nei casi di lesioni epatiche sospette,scintigrafia
ossea nel sospetto clinico di metastasi ossee,marker di malattia (CA
19-9 e CEA).
namento convenzionale alla dose
di 1.8 Gy/die.I pazienti sono stati irradiati a partire dal XXVIII giorno
dall’inizio del trattamento chemioterapico. La dose totale di radioterapia transcutanea è stata di 45 Gy,
frazionata in 25 sedute.
Chemioterapia
Trattamento chirurgico
La chemioterapia è consistita nell’associazione di oxaliplatino
(Eloxatin), folati ridotti (Lederfolin) e 5-FU alle seguenti dosi:
– oxaliplatino 60 mg/mq in 1 ora
in 500 ml di glucosata al 5% nei
giorni I,VIII,XV,XXVIII,XXXV,XLII,
IL,LVI;
– folati ridotti 20 mg/mq in bolo
endovenoso nei giorni I,VIII,XV,
XXVIII,XXXV,XLII,IL,LVI;
– 5-FU 200 mg/mq/die in infusione continua dal I al XXI giorno e
dal XXVIII al LXIII.
A tutti i pazienti giudicati operabili in base alla ristadiazione,è stato
proposto l’intervento chirurgico
che è stato eseguito entro le 4-8
settimane dal completamento
del trattamento chemio-radioterapico.
La ricostruzione della via digestiva è stata di preferenza attuata mediante trasposizione gastrica, eseguendo l’accesso transtoracico
nei casi in cui non vi fossero controindicazioni broncopolmonari.
Nei casi in cui lo stomaco non fosse utilizzabile per pregressi interventi o patologie concomitanti, si
è eseguita l’interposizione isoperistaltica di un’ansa colica o digiunale peduncolarizzata sull’asse
vascolare.
Radioterapia
I pazienti sono stati trattati per 5
giorni alla settimana con un frazio-
Risultati
Da novembre 2002 a giugno 2005
sono stati arruolati tutti i 58 pazienti
previsti dallo studio, 4 di questi
stanno ancora completando il trattamento.Sono stati quindi valutati i
dati preliminari riguardanti i 54 pazienti finora valutabili.
L’età media dei pazienti è risultata
di 58 anni (range:40-73),con rapporto maschi/femmine di 4/1.La sede
della neoplasia è risultata a livello
dell’esofago cervicale in 3 pazienti
(5%),toracico superiore e medio in
36 pazienti (67%),toracico inferiore-cardias in 15 pazienti (28%).Le indagini di stadiazione dimostravano
uno stadio localmente avanzato di
malattia per interessamento dei
linfonodi regionali (T3N1M0) in 38
pazienti (70%),per infiltrazione delle strutture contigue (T4NxM0) in
10 pazienti (19%) e per metastasi ai
linfonodi a distanza (TxNxM1a) in 6
pazienti (11%).L’istotipo è risultato:
carcinoma squamoso in 45 pazienti
(83%),adenocarcinoma in 8 (15%)
e carcinoma indifferenziato in un
paziente (2%).
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In 39 pazienti (72%) sono stati eseguiti tutti gli 8 cicli di chemioterapia
previsti e non vi è stata nessuna modifica in 319 su 384 cicli previsti.Dei
54 pazienti che hanno iniziato il trattamento chemioterapico,39 (72%)
hanno concluso tutto il trattamento
previsto,mentre in 15 (28%) è stato
interrotto: in 11 pazienti per grave
tossicità, in 2 per progressione di
malattia,in 2 per il rifiuto del paziente a proseguire le cure.
Il trattamento radioterapico è stato
iniziato in 51 pazienti e 45 hanno ricevuto tutta la dose programmata
(45 Gy). Un paziente con carcinoma dell’esofago cervicale è stato
sottoposto a irradiazione, con intento definitivo,con 55 Gy.
Si sono registrati 7 decessi prematuri (13%).Di questi,4 (7%) sono stati
attribuiti all’effetto tossico della
chemio-radioterapia, 2 (3.7%) a
emorragia da fistola esofago-aortica su base neoplastica e uno a cachessia neoplastica. I 4 decessi attribuiti alla tossicità del trattamento chemio-radioterapico sono tutti
avvenuti per tossicità ematologica
e in uno di questi concomitava
un’ulcera gastrica sanguinante.
Alla ristadiazione si è documentato un downstaging (yCR + yPR) della neoplasia in 32 (59%) pazienti.
Otto pazienti (15%) hanno presentato una risposta clinica completa
(yCR), 24 (44%) una risposta parziale (yPR), 11 (21%) non hanno
avuto alcuna variazione della lesione primitiva (yNC) e in 4 pazienti (7%) si è verificata progressione
della malattia (yPD). In 7 pazienti
non è stata eseguita la ristadiazione in quanto deceduti durante il
trattamento.
Sono stati sottoposti a chirurgia 32
pazienti (59%). È da sottolineare
che degli 8 pazienti con una risposta clinica completa, 5 non sono
stati operati: in 2 casi la neoplasia
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era localizzata all’esofago cervicale e per evitare un intervento altamente mutilante si è totalizzata la
radioterapia, in 2 casi i pazienti
hanno rifiutato l’intervento e in 1
caso il rischio anestesiologico era
eccessivo.
Dei 32 pazienti sottoposti a chirurgia,2 con risposta clinica parziale sono risultati non resecabili.Dei 30 pazienti sottoposti a resezione chirurgica,24 (44% del totale,80% dei resecati) hanno avuto una resezione
completa R0 e 6 (11% del totale,20%
dei resecati) hanno avuto una resezione non completa di tipo R1-R2.
La stadiazione istopatologica (Tab.
I) eseguita sul pezzo operatorio,ha
dimostrato una risposta patologica
completa (pT0N0M0) in 6 pazienti
(11% dei totali,20% dei resecati).
Si sono registrati due decessi postoperatori (6.2%),rispettivamente in
XIV giornata postoperatoria per
edema polmonare, e in XXXI giornata postoperatoria per ARDS.
Complicanze postoperatorie maggiori,inclusi i 2 decessi postoperatori,si sono verificate in 8 pazienti
operati (25%).In 2 casi si è trattato
di una fistola anastomotica intratoracica,in 1 paziente di sepsi da infezione del port a cath utilizzato per
la chemioterapia, in 2 pazienti di
broncopolmonite e in 1 paziente di
un’embolia polmonare.
Discussione
La chirurgia rappresenta il trattamento di scelta per le neoplasie
esofagee non metastatiche quando il tumore sia potenzialmente resecabile in modo completo (stadio
T1N0,T2N0,T3N0,T1N1,T2N1) e il rischio anestesiologico sia accettabile2,3.Per le neoplasie in stadio localmente avanzato, si utilizzano
trattamenti multimodali più complessi e non ancora del tutto standardizzati, che hanno lo scopo di
aumentare il tasso di resecabilità
rendendo possibile l’opzione chirurgica dopo la terapia neoadiuvante nei pazienti responsivi.
Sono già state testate svariate combinazioni di agenti chemioterapici
che si sono dimostrate efficaci contro la malattia,con buoni tassi di risposta patologica a prezzo però di
un’elevata tossicità. In letteratura
esistono solo pochi studi prospettici randomizzati di chemio-radioterapia neoadiuvante vs sola chirurgia, tutti eseguiti in pazienti affetti
da carcinoma esofageo in stadio
potenzialmente resecabile.
Tab. I. Pazienti sottoposti a resezione chirurgica:
risposte istopatologiche.
Risposte
N. pazienti
patologiche
Percentuali
sui pazienti totali
(54)
Percentuali
sui pazienti
resecati (30)
pT0N0M0
Stadio I
Stadio IIa
Stadio IIb
6
1
5
5
11%
2%
9%
9%
31%
20%
3%
17%
17%
57%
Stadio III
Stadio IV
10
3
19%
6%
25%
33%
10%
43%
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Il trattamento multimodale del carcinoma esofageo localmente avanzato
Le recenti metanalisi di Brenner et
al.2,Kaklamanos et al.3,Tak et al.4,
Fiorica et al.5 e Urschel et al.6,che
analizzano tutti gli studi randomizzati di chemio-radioterapia
neoadiuvante vs sola chirurgia
condotti in pazienti affetti da neoplasie esofagee resecabili,concludono che in letteratura vi sono risultati piuttosto discordanti. Complessivamente sembra esserci un
vantaggio prognostico con l’impiego della chemio-radioterapia
neoadiuvante, gravato però da un
tasso di mortalità postoperatoria
più elevato,rispetto a pazienti trattati con sola chirurgia.
Per quanto riguarda invece le neoplasie dell’esofago in stadio localmente avanzato,l’utilizzo di trattamenti multimodali neoadiuvanti
ha ben altra valenza,dal momento
che costituisce l’unico approccio
terapeutico che consente di portare all’intervento chirurgico anche i pazienti in questo stadio di
malattia.È ormai dimostrato che il
trattamento neoadiuvante con sola chemioterapia o sola radioterapia porta a risultati poco soddisfacenti,rispetto ai trattamenti multimodali combinati di chemio-radioterapia7-10.
Vi sono vari studi di fase II,eseguiti
su pazienti con neoplasia esofagea localmente avanzata, che riportano risultati soddisfacenti per
quanto riguarda il tasso di resecabilità chirurgica, in particolare di
resecabilità completa, e un aumento della sopravvivenza mediana.Nello studio di Stahl et al.11 eYano et al.12,la tossicità ai trattamenti
è stata contenuta e il tasso di resezioni curative è risultato superiore
al 60%. Nel primo studio (Stahl et
al.), la mortalità postoperatoria è
risultata però piuttosto elevata
(15%),ma con mediane di sopravvivenza significativamente mag-
giori nei pazienti resecati rispetto
ai non resecati.
Alexander et al.13 hanno valutato
pazienti portatori di una neoplasia
localmente avanzata trattati con 5FU e radioterapia concomitante,60
Gy. In questo studio la tossicità indotta dal trattamento è stata importante (14.7% di decessi per tossicità),con tasso di resecabilità completa (R0) del 47%,e una mortalità
postoperatoria del 6%.
Nel nostro Centro abbiamo eseguito,dal 1995 al 2002,tre studi pilota di fase II di chemio-radioterapia di prima linea in pazienti affetti da carcinoma epidermoide dell’esofago in stadio localmente
avanzato. Il primo regime (3 cicli
di cisplatino - VP16 + radioterapia
45 Gy) è stato utilizzato in 40 pazienti,32 maschi e 8 femmine,con
età media di 58 anni.In questo studio abbiamo registrato una tossicità di grado WHO 3-4 nel 52% dei
casi,inclusi 2 decessi (5%) per tossicità.Nel 50% dei casi (20/40) si è
ottenuto un downstaging clinico
del tumore. Quattro pazienti hanno rifiutato l’intervento chirurgico
e hanno totalizzato la radioterapia
(60 Gy). Sedici pazienti sono stati
sottoposti a resezione chirurgica,
che è stata completa (R0) in 14 casi (40%) e incompleta in 2 casi
(5%). Non vi è stata mortalità postoperatoria. In 9/40 (22.5%) pazienti si è ottenuta una risposta patologica completa. La sopravvivenza attuariale globale dei 40 pazienti a 1,2 e 3 anni è stata del 47%,
37% e 32%; quella dei pazienti resecati è stata del 93%,86% e 79%.
Il secondo regime (4 cicli di cisplatino - 5-FU + radioterapia 45 Gy) è
stato utilizzato in 60 pazienti,51 maschi e 9 femmine,con età media 59
anni.Si è avuta una tossicità di grado WHO 3-4 nel 40% dei casi,incluso 1 decesso per tossicità ematolo-
gica (1.6%). Nel 61% dei casi
(37/60) si è ottenuto un downstaging clinico del tumore.Quattro pazienti hanno rifiutato l’intervento e
hanno totalizzato la radioterapia
(65 Gy),gli altri 33 sono stati operati:con resezione R0 in 27 casi (45%)
e resezione R1-2 in 6 casi (10%).Si
sono registrati 2 (6%) decessi postoperatori. Una risposta patologica completa è stata ottenuta in
10/60 pazienti (17%). La sopravvivenza attuariale globale dei 60 pazienti a 1,2 e 3 anni è stata del 60%,
40% e 17%,quella dei 33 pazienti resecati è stata dell’87%,54% e 45%.
Il terzo regime (3 cicli di docetaxel,
cisplatino, 5-FU seguiti da radioterapia 45 Gy con carboplatino in infusione continua) è stato utilizzato
in 37 pazienti,29 maschi e 8 femmine,con età media di 60 anni.Abbiamo riscontrato una tossicità di grado WHO 3-4 nel 60% dei casi,inclusi
4 decessi (11%) per tossicità. Nel
48% dei casi (18/37) si è ottenuto
un downstaging clinico. Due pazienti hanno rifiutato l’intervento
chirurgico e hanno totalizzato la radioterapia (60 Gy).Tredici pazienti
sono stati sottoposti a resezione
chirurgica, che è stata completa
(R0) in 8 casi (21%) e R1-R2 in 3 casi (8%).Non vi è stata mortalità postoperatoria.In 4/37 (11%) pazienti
si è ottenuta una risposta patologica completa. La sopravvivenza attuariale globale dei 37 pazienti a 1,
2 e 3 anni è stata del 49%,19% e 10%;
quella dei pazienti resecati è stata
dell’80%,60% e 40%.
Da questi tre studi,emerge come i
risultati più efficaci e sicuri in termini di tossicità,si ottengano utilizzando il protocollo basato su cisplatino + 5-FU e radioterapia concomitante.Tali dati concordano
con i risultati presenti in letteratura,
ove tale schema terapeutico viene
attualmente considerato come
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quello standard e di riferimento.È
però da precisare come solo lo studio con docetaxel - cisplatino - 5-FU
e radioterapia sia uno studio prospettico, mentre gli altri due studi
sono retrospettivi.
L’utilizzo del cisplatino nelle terapie citoriduttive del cancro dell’esofago si basa sull’attività sistemica
che il farmaco ha dimostrato e sulla sua caratteristica di sensibilizzare le cellule alla radioterapia14.Il cisplatino ha però importanti effetti
tossici a livello epatico, renale ed
ematologico. L’oxaliplatino è un
composto di terza generazione del
platino che,associato a 5-FU e folati,viene utilizzato routinariamente
nella chemioterapia per il cancro
del colon-retto e che presenta un
diverso spettro di tossicità rispetto
al cisplatino: la tossicità più frequentemente osservata è la neurotossicità, caratterizzata da disestesie a rapida insorgenza nell’80-85%
dei pazienti,ma reversibile.È stata
invece documentata la sostanziale
assenza di nefrotossicità ed epatotossicità,una limitata tossicità ematologica e moderata emesi.Maurel
et al.15 hanno riportato i risultati di
uno studio di fase I su carcinomi
avanzati dell’esofago e della giunzione gastro-esofagea trattati con
oxaliplatino in combinazione con
cisplatino e fluorouracile. Questo
studio riporta una tossicità ematologica lieve e un tasso di risposte
patologiche complete del 16%,suggerendo che la sostituzione del 5FU con altri composti più recenti
(come Paclitaxel o Irinotecan) o
del cisplatino con oxaliplatino possano essere strategie efficaci nel diminuire la tossicità del trattamento
antitumorale a parità di aggressività contro la neoplasia16-18.
Il nostro studio di fase II utilizza un
protocollo che prevede la combinazione dell’oxaliplatino con i
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classici farmaci base nel trattamento del cancro esofageo (5-fluorouracile e folati),associati alla terapia
radiante. Il fatto che l’oxaliplatino
sia un farmaco con effetti tossici
minori,specie a livello epatico e renale,sembra sia dimostrato anche
dal presente studio,infatti il 72% dei
pazienti finora valutati ha concluso
tutti gli 8 cicli previsti,e in particolare 319 cicli su 384 somministrati
non sono stati modificati durante il
trattamento.Studi effettuati con altri regimi terapeutici hanno riportato percentuali di pazienti che
hanno completato l’intero trattamento chemio-radioterapico compresi tra il 68% e l’87%.Il nostro protocollo ha registrato una percentuale in range (72%).
Durante il trattamento chemio-radioterapico,si sono registrati complessivamente 7 decessi (13%), 4
dei quali (7%) sono stati attribuiti
all’effetto tossico dei farmaci. La
tossicità e i decessi per tossicità,risultano pertanto elevati ma sovrapponibili o addirittura migliori rispetto ad altri regimi. Un altro importante vantaggio che abbiamo riscontrato nella valutazione di questo schema terapeutico è la possibilità di effettuarlo in regime esclusivamente ambulatoriale; questo,
oltre a costituire un importante
vantaggio e sollievo per il paziente,
consente di ridurre i costi per il sistema sanitario dal momento che
per somministrare le cure non è necessario ricorrere a ripetuti e frequenti ricoveri.
Gli esami di ristadiazione dopo il
trattamento citoriduttivo neoadiuvante hanno dimostrato un tasso di
risposte cliniche maggiori (yCR e
yPR) nel 59% dei casi.Tale dato è
del tutto sovrapponibile ai risultati
da noi in precedenza ottenuti con
altri schemi terapeutici, e solo lievemente peggiore dei migliori ri-
sultati riportati in letteratura da
Alexander et al. 13 (65%),Yano et
al.12 (64%) e Stahl et al.11 (64%) con
altri regimi terapeutici.
Dei 32 pazienti sottoposti a chirurgia,24 pazienti (44% del totale,80%
dei resecati) sono stati sottoposti a
chirurgia resettiva di tipo curativo
(resezioni R0),ovvero una percentuale paragonabile o più alta rispetto a quelle ottenute nei nostri 3 precedenti studi (45%, 40% e 21% dei
pazienti).Questo risultato è inoltre
sovrapponibile anche ai dati riportati da Alexander et al.13 (tasso di
resezioni R0 del 47%).
Si sono osservati 2 decessi postoperatori:uno per ARDS e uno per edema polmonare acuto.La mortalità
postoperatoria risulta pertanto del
6.2% e tale risultato è sovrapponibile alla mortalità postoperatoria
(6%) riscontrata con il regime di riferimento (CDDP + 5-FU + radioterapia) condotto nel nostro Istituto.
Tale dato è sovrapponibile alla
mortalità postoperatoria dopo sola
chirurgia riportata in molti recenti
studi. Risulta tuttavia significativamente più elevato rispetto ai migliori risultati ottenuti recentemente in centri specializzati in chirurgia esofagea,tra cui anche il nostro,
che riportano tassi di mortalità postoperatoria inferiori al 2-3% dopo
sola chirurgia.
L’esame istopatologico del pezzo
operatorio,ha dimostrato un tasso
di risposte patologiche complete
(pT0N0M0) nell’11% dei casi. È
però da segnalare che altri tre pazienti presentavano una completa
sterilizzazione del tumore primitivo, ma la presenza di metastasi
linfonodali.Questo dato è peggiore rispetto ai risultati da noi ottenuti con gli altri 3 schemi terapeutici,
ed è inferiore ai risultati presenti in
letteratura.È però da segnalare,come già spiegato, che nella nostra
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Il trattamento multimodale del carcinoma esofageo localmente avanzato
casistica solo 3 degli 8 pazienti
con risposta clinica completa sono stati operati.
In conclusione,sebbene siano dati
preliminari, possiamo affermare
che la tolleranza al trattamento è
stata elevata e con tossicità accettabile, anche se non trascurabile.
Inoltre il trattamento,eseguito am-
bulatorialmente,è stato meglio tollerato dai pazienti risultando meno
impegnativo e più vantaggioso in
termini di costi per la struttura sanitaria.I tassi di risposte,resecabilità
curative, morbilità e mortalità postoperatorie sono risultati sovrapponibili ai risultati riportati in letteratura con altri regimi.
Tali risultati sono incoraggianti,
ma mancando ancora i dati completi e soprattutto un adeguato follow-up per consentire una valutazione della sopravvivenza a distanza e deve essere ancora definito quale sia il reale impatto prognostico di questo nuovo regime
terapeutico.
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SOCIETÀ ITALIANA
DI CHIRURGIA
108° CONGRESSO
Roma
15-18 ottobre 2006
Hotel Cavalieri Hilton
Presidente
Prof. Giuseppe Cucchiara