RAPPORTO ATTIVITA'
2007
Milano - Bergamo
IRFMN
PREFAZIONE
RAPPORTI ATTIVITA’
ISTITUTO MARIO NEGRI, MILANO
www.marionegri.it
DIPARTIMENTI
Dipartimento di Oncologia ………………….………………………….………………………
7
Dipartimento Ambiente e Salute ……….………….………………………….……………… 51
Dipartimento di Neuroscienze ………………….………………………….………………… 69
Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare ………………….…………………….………… 113
Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare ……….…………….………… 145
Dipartimento di Epidemiologia
……….…………….………… 169
LABORATORI e CENTRI
Laboratorio Politiche Regolatorie del Farmaco ……….…………….………….………
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
……….…………….………………………
Centro di Ingegneria Informatica.………………………………………………………………
Centro Cochrane Italiano ……….………………………………………………………………
Centro Catullo e Daniela Borgomainerio……………………………………………….
Biblioteca ……….…………………………………………………………….………….…………
203
209
225
231
239
241
LABORATORI NEGRI BERGAMO
DIPARTIMENTI
Dipartimento di Medicina Molecolare ……….…………………………………….………… 247
Dipartimento di Bioingegneria ……….…………………………….………………………… 269
Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali.…….…………………………283
CENTRO ALDO e CELE DACCO’
DIPARTIMENTI
Dipartimento di Medicina Renale ……….…………………………………………………… 287
LABORATORI e CENTRI
Laboratorio di Epidemiologia Clinica ……….………………………………………………
Coordinamento, Informazione e Diagnosi della Malattie Rare ……….…….…………
Centro di Economia Sanitaria A. e A. Valenti, CESAV ……….…………………………
Centro Ricerche Trapianti C. Cucchi De Alessandri e G. Crespi ……………….…..
311
319
331
339
L’ ATTIVITA’ DIDATTICA
341
ORGANIGRAMMA
343
L’elenco completo del personale è consultabile sul sito Internet dell’Istituto www.marionegri.it
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IRFMN
a cura di Isabella Bordogna
finito di stampare nel aprile 2008
RAPPORTO ATTIVITA’
2
2007
IRFMN
PREFAZIONE
Questo volume rappresenta un tentativo di riassumere le attività di ricerca e di formazione
svolte dall’Istituto Mario Negri di Milano e Bergamo. L’attività viene presentata su base
dipartimentale e in qualche caso anche da singoli laboratori.
Mentre si rimanda al testo per i dettagli dei risultati scientifici ottenuti è pertinente fare alcune
osservazioni di carattere generale.
Rispetto agli anni passati si accentuano programmi di ricerca che implicano una collaborazione
tra vari laboratori all’interno dei singoli dipartimenti e in qualche caso fra dipartimenti. I temi di
ricerca si sono ridotti di numero e si osserva una tendenza a focalizzare la sperimentazione per
ottenere “masse critiche” di uomini e risorse su uno stesso tema.
Predomina, in armonia con le tendenze odierne, un orientamento dettato dalle metodologie
della biologia molecolare soprattutto per quanto riguarda lo studio del meccanismo
d’azione dei farmaci.
L’impiego degli studi con colture in vitro è fondamentale per approfondire l’indagine, tuttavia è
ancora presente un numero significativo di ricerche in vivo, l’unico modo - ancora oggi - per
poter validare le ricerche in vitro e per poter realizzare modelli sempre più vicini alle malattie
umane. In questo senso è aumentato considerevolmente l’impiego di animali transgenici.
I temi fondamentali di ricerca sono quelli tradizionali dell’Istituto: oncologia, neuroscienze,
cardiovascolare, malattie renali, trapianti d’organo, biologia cellulare, biochimica molecolare. Di
significato anche gli studi che riguardano ambiente e salute. Si è accentuato lo studio delle
malattie rare e dei farmaci orfani sia a livello sperimentale che clinico ed epidemiologico.
In tutta la ricerca del “Mario Negri” l’ipotesi è quella di sviluppare intorno a ognuno dei grandi
temi citati una complessità di approcci che vada dalla ricerca di base, alla farmacocinetica, alla
farmacologia, agli studi clinici controllati, all’analisi epidemiologica e, quando possibile, alla
epidemiologia dei servizi.
Il numero delle pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali “peer reviewed” è arrivato a
oltre 11.000.
L’attività di ricerca necessita, come componente fondamentale, della formazione di giovani
ricercatori che trovano nel lavoro di laboratorio, non solo la possibilità di esprimere le loro idee,
ma anche l’opportunità di ottenere un diploma attraverso la scuola di qualificazione
professionale riconosciuta dalla Regione Lombardia o il titolo di Ph.D. in collaborazione con la
Open University, UK. Di particolare interesse sono altri tipi di formazione indirizzati alla statistica
biomedica, ai medici di medicina generale, ai pediatri di famiglia e agli infermieri per la ricerca
clinica. Infine fa parte integrante delle attività del “Mario Negri” un interesse per l’informazione a
tutti i livelli, formalizzato nel Centro di Informazione per le Malattie Rare, nel Centro di
Informazione sui Farmaci e sul sito web www.marionegri.it.
L’attività scientifica ha subito le difficoltà del recente trasferimento alla nuova sede in via G. La
Masa 19 (Milano), dove tuttavia sono disponibili maggiori spazi e nuove, moderne tecnologie.
In tempi così difficili per la ricerca italiana la gratitudine dell’Istituto va a tutti gli enti pubblici e
privati, nonché a Fondazioni e a privati cittadini che hanno reso possibile, con i loro contributi,
piccoli e grandi, la realizzazione delle attività riportate in questo volume. Grazie a tutti.
Silvio Garattini
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RAPPORTO ATTIVITA’
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Istituto di Ricerche Farmacologiche
“Mario Negri”
Milano
RAPPORTI
ATTIVITA’ 2007
dipartimenti e laboratori
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IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
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DIPARTIMENTO DI ONCOLOGIA
PERSONALE
Capo Dipartimento
Maurizio D’INCALCI, Dr.Med.Chir.
Ufficio Studi Oncologici e Documentazione
Documentalista Scientifico
Stefania FILIPPESCHI, Per.Chim.
Laboratorio di Farmacologia Antitumorale
Capo Laboratorio
Maurizio D’INCALCI, Dr.Med.Chir.
Unità di Biofisica
Capo Unità
Paolo UBEZIO, Dr.Fis.
Unità di Citometria
Capo Unità
Eugenio ERBA, Dr. An. Chim. Biol.
Unità di Farmacologia Clinica Antitumorale
Capo Unità
Massimo ZUCCHETTI, Dr.CTF
Laboratorio di Farmacologia Molecolare
Capo Laboratorio
Massimo BROGGINI, Ph.D.
Unità di Riparazione del DNA
Capo Unità
Giovanna DAMIA, Dr. Med. Chir.
Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali
Capo Laboratorio
Raffaella GIAVAZZI, Dr.Sci.Biol., Ph.D.
Unità di Angiogenesi Tumorale
Capo Unità
Giulia TARABOLETTI, Dr.Sci.Biol.
Unità di Terapia Antitumorale Molecolare
Capo Unità
Maria Rosa BANI, Dr.Sci.Biol., Ph.D.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Laboratorio per lo Sviluppo di Nuove Strategie Farmacologiche
Capo Laboratorio
Valter TORRI, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di Sperimentazioni Cliniche
Capo Laboratorio
Irene FLORIANI, Dr.Sci.Biol., Dr.Stat., Ph.D.
Laboratorio per la Ricerca Traslazionale e di Outcome in Oncologia
Capo Laboratorio
Giovanni APOLONE, Dr.Med.Chir.
Unità di Ginecologia e Oncologia
Capo Unità
Roldano FOSSATI, Dr.Med.Chir.
Centro per lo Studio e la Ricerca sul Dolore
Responsabile
Giovanni Apolone, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di Ricerca sul Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità
Capo Laboratorio
Paola MOSCONI, Dr.Sci.Biol.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
CURRICULA
Maurizio D'Incalci si è laureato in Medicina e Chirurgia con lode all'Università di Milano nel 1977. Si è
specializzato in Farmacologia presso l'Istituto Mario Negri, e in Oncologia all'Università di Genova.
Ha lavorato nel laboratorio di Farmacologia Molecolare del National Cancer Institute di Bethesda, Md,
nel 1983 e 1984. Dal 1986 è capo del Laboratorio di Farmacologia Antitumorale dell'Istituto Mario Negri
e dal 1996 del Dipartimento di Oncologia dello stesso Istituto.
E' stato presidente del gruppo "Pharmacology and Molecular Mechanisms Group" dell’Organizzazione
Europea di Ricerca e il Trattamento del Cancro (EORTC). Dal 1994 al 1997 è stato presidente del
comitato che supervisiona lo sviluppo di nuovi farmaci dell'EORTC (NDDO) e dal 1997 al 2000 è stato
presidente della Divisione di Ricerca della stessa organizzazione. Dal 2000 al 2003 è stato membro del
Board dell’EORTC.
Dal 1997 è Preclinical Coordinator della Southern Europe New Drug Organization (SENDO) e dal 2006
è capo del New Agents Committee (NAC).
E’ nel comitato editoriale di numerose riviste scientifiche internazionali e, dal settembre 2000, è Editor
for Experimental Oncology dell’European Journal of Cancer.
E' autore di più di 440 articoli che riguardano la farmacologia antitumorale e di numerosi capitoli di libri.
Principali pubblicazioni
•
Grosso F., Jones R.L. Demetri G.D., Judson I.R., Blay J.Y., Le Cesne A., Sanfilippo R., Casieri P., Collini P., Dileo P.,
Spreafico C., Stacchiotti S., Tamborini E., Tercero J.C., Jimeno J., D’Incalci M., Gronchi A., Fletcher J.A., Pilotti S.,
Casali P.G. Efficacy of Trabectedin (ET-743) in advanced pre-treated myxoid liposarcomas. Lancet Oncology, 8: 595602 (2007).
•
Salvati E., Leonetti C., Rizzo A., Scarsella M., Mottolese M., Galati R., Sperduti I., Stevens M., D’Incalci M., Blasco
M., Chiorino G., Horard B., Gilson E., Zupi G., Biroccio A. Telomere damage promotes antitumoral activity of the Gquadruplex ligand RHPS4. J. Clin. Invest., 117:3236-3247 (2007).
•
Zongaro S., de Stanchina E., Colombo T., D’Incalci M., Giulotto E., Mondello C. Stepwise neoplastic transformation of
a telomerase immortalized fibroblast cell line. Cancer Research, 65:(24): 11411-11418 (2005).
•
Allavena P., Signorelli M., Chieppa M., Erba E., Bianchi G., Marchesi F., Garbi A., Lissoni A., de Braud F., Jimeno J.
and D’Incalci M. Anti-inflammatory properties of the novel antitumor agent Yondelis (Trabectedin): inhibition of
macrophage differentiation and cytokine production. Cancer Res., 65(7):2964-2971 (2005).
•
Lupi M., Matera G., Branduardi D., D’Incalci M., Ubezio P., Cytostatic and cytotoxic effects of topotecan decoded by a
novel mathematical simulation approach, Cancer Research, 64: 2825-2832 (2004).
•
Gambacorti-Passerini C., Zucchetti M., Russo D., Frapolli R., Verga M., Bungaro S., Tornaghi L., Rossi F., Pioltelli P.,
Pogliani E., Corneo G., Alberti D., D’Incalci M. Alpha 1 acid glycoprotein (AGP) binds to STI571 and substantially
alters its pharmacokinetics in chronic myeloid leukemia patients. Clin. Cancer Res., 9: 625-632 (2003).
•
Tavecchio M., Natoli C., Ubezio P., Erba E., D’Incalci M. Dynamics of cell cycle phase perturbations by Trabectedin
(ET-743) in nucleotide excision repair (NER)-deficient and NER-proficient cells, unravelled by a novel mathematical
simulation approach. Cell proliferation, 40: 885-904 (2007).
Giovanni Apolone, laureato in Medicina e Chirurgia (1982, Pavia) e specializzato in Medicina Interna
(1987, Pavia) e Ricerca Farmacologica (1992, Milano) è responsabile del Laboratorio di Ricerca
Traslazionale e di Outcome.
Principali aree di interesse:
a) aspetti metodologici, etici e regolamentativi della ricerca clinica, con particolare attenzione
all’oncologia e al dolore nei pazienti con cancro;
b) metodi per la valutazione e il monitoraggio della qualità degli interventi sanitari;
c) sviluppo e validazione di misure di case-mix e outcome;
d) programmi di formazione, informazione ed educazione nell’area medico-sanitaria.
E' Vice-Presidente del Comitato Etico dell’Istituto Europeo di Oncologia (Milano) ed esperto presso l'
agenzia Europea per i farmaci (EMEA- Londra). Ha pubblicato più di 200 articoli scientifici e divulgativi.
Principali pubblicazioni
•
Fossati R, Apolone G, Negri Emanuele, Compagnoni A, La Vecchia C, Mangano S, Clivio L, Garattini S
A double-blind, placebo controlled, randomized trial of bupropion for smoking cessation in primary care
Arch Intern Med 2007 167 : 1791-179
•
Bertele' V, Banzi R, Capasso F, Tafuri G, Trotta F, Apolone G, Garattini S Haematological anticancer drugs in Europe:
any added value at the time of approval?
Eur J Clin Pharmacol 2007 63 : 713-719
•
Apolone G, Mangano S, Compagnoni A, Negri Emanuele, Mosconi P, Mannino S, Villa M, Zuccaro P,
A multidisciplinary project to improve the quality of cancer pain management in Italy. Background, methods and
preliminary results J Ambul Care Manage 2006 29 : 332-341
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
•
•
•
Apolone G, La Vecchia C, Garattini S. Targeted kinase inhibitors in lung cancer: from EGFR to patients Eur J of
Cancer, 42: 124-125, 2006
Apolone G, Joppi R, Bertelè V & Garattini S. Ten years of marketing approvals of anti-cancer drugs in Europe.
Regulatory policy and guidance documents need to find a balance between different pressures BJC 93: 504-509, 2005
Gallus S, Colombo P, Apolone G, Zuccaro P, La Vecchia C. A tax to prevent the epidemic of lung cancer. Lancet 366:
288, 2005
Massimo Broggini ha frequentato la facoltà di scienze biologiche dell’Università di Milano, si è
specializzato in Biochimica presso l'Istituto Mario Negri, e ha ottenuto il titolo di PhD presso la Open
University, UK. Ha lavorato per un breve periodo nel laboratorio di Molecular Pharmacology del
National Cancer Institute di Bethesda, Md, nel 1986. Dal 1991 è capo dell’unità di Farmacologia
Molecolare dell'Istituto Mario Negri e dal 1999 del Laboratorio di Farmacologia Molecolare dello stesso
Istituto. I suoi interessi scientifici riguardano lo studio del meccanismo di azione di nuovi farmaci
antitumorali, la ricerca di proteine e geni alterati in neoplasie umane e lo studio di oncosoppressori.
E' membro del gruppo "Pharmacology and Molecular Mechanisms Group" dell’Organizzazione Europea
di Ricerca e il Trattamento del Cancro (EORTC) e dell’American Association for Cancer Research. E’
membro del gruppo editoriale della rivista European Journal of Cancer. E' autore di più di 100 articoli
scientifici pubblicati su riviste internazionali.
Principali pubblicazioni
•
Zangrossi S, Marabese M, Broggini M, Giordano R, D'Erasmo M, Montelatici E, Intini D, Neri A, Pesce M, Rebulla P,
Lazzari L. Oct-4 expression in adult human differentiated cells challenges its role as a pure stem cell marker. Stem Cells.
2007;25(7):1675-80.
•
Marrazzo E, Marchini S, Previdi S, Broggini M. Questioning the oncogenic role of DeltaNp73alpha in different cell lines
expressing p53 or not. Cancer Biol Ther. 2006;5(7):794-803.
•
Polato F, Codegoni A, Fruscio R, Perego P, Mangioni C, Saha S, Bardelli A, Broggini M. PRL-3 phosphatase is
implicated in ovarian cancer growth. Clin Cancer Res. 2005 11:6835-9.
•
Maffucci T, Piccolo E, Cumashi A, Iezzi M, Riley AM, Saiardi A, Godage HY,Rossi C, Broggini M, Iacobelli S, Potter
BV, Innocenti P, Falasca M. Inhibition of the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway by inositol pentakisphosphate
results in antiangiogenic and antitumor effects. Cancer Res. 2005;65:8339-49.
•
Marabese M, Marchini S, Sabatino MA, Polato F, Vikhanskaya F, Marrazzo E, Riccardi E, Scanziani E, Broggini M.
Effects of inducible overexpression of DNp73alpha on cancer cell growth and response to treatment in vitro and in vivo.
Cell Death Differ. 2005;12:805-14.
•
Sabatino MA, Colombo T, Geroni C, Marchini S, Broggini M. Enhancement of in vivo antitumor activity of classical
anticancer agents by combination with the new, glutathione-interacting DNA minor groove-binder, brostallicin. Clin
Cancer Res. 2003;9:5402-8.
Irene Floriani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1988 e in Biostatistica e Statistica Sperimentale nel
2003 presso l’Università di Milano. Nel 2005 ha ottenuto il titolo di phD in Life Sciences alla Open
University di Londra.
Dopo un’esperienza di circa 10 anni presso alcune industrie farmaceutiche, nel 2002 è divenuta capo
dell’Unità di Biometria e Data Management del Laboratorio per la Ricerca Clinica Oncologica e dal 2006
è Capo del Laboratorio di Studi Clinici all’interno del Dipartimento di Oncologia.
E’ attualmente membro di tre comitati etici lombardi come esperto in biostatistica.
Le principali aree di interesse comprendono gli aspetti statistici della metodologia della ricerca clinica,
con particolare riferimento agli studi clinici in oncologia; le revisioni sistematiche della letteratura
medica e gli aspetti metodologici dei test diagnostici.
Principali pubblicazioni
•
Cascinu S, Labianca R, Barone C, Santoro A, Carnaghi C, Cassano A, Beretta GD, Catalano V, Bertetto O, Barni S,
Frontini L, Aitini E, Rota S, Torri V, Floriani I. Adjuvant treatment of high-risk, radically resected gastric cancer
patients with 5-fluorouracil, leucovorin, cisplatin, and epidoxorubicin in a randomized controlled trial.
J Natl Cancer Institute (2007); 99: 601-7
•
Ruzzo A, Graziano F, Loupakis F, Rulli E, Canestrari E, Santini D, Catalano V, Ficarelli R, Maltese P, Bisonni R, Masi
G, Schiavon G, Giordano P, Giustini L, Falcone A, Tonini G, Silva R, Mattioli R, Floriani I, and Magnani M.
Phamacogeneic profiling in patients with advanced colorectal cancer treated first-line FOLFOX-4 chemotherapy
Annals of Oncology (2007); 25: 1247-1254
•
Cazzaniga M, Mustacchi G, Pronzato P, De Matteis A, Di Costanzo F, Floriani I on behalf of the NORA Study Group
Adjuvant treatment of early breast cancer: do the St Gallen recommendations influence clinical practice? Results from
the NORA study. Annals of Oncology (2007)
•
Mandalà M, Reni M, Cascinu S, Barni S, Floriani I, Cereda S, Berardi R, Mosconi S, Torri V, Labianca R.
Venous
thromboembolism
predicts
poor
prognosis
in
irresectable
pancreatic
cancer
patients.
Annals of Oncology (2007); 10: 1660-5
RAPPORTO ATTIVITA’
10
2007
IRFMN
•
•
Mustacchi G, Cazzaniga ME, Pronzato P, De Matteis A, Di Costanzo F, Floriani I on Behalf of the NORA Study
Group. Breast cancer in elderly women: a different reality? Results from the NORA study. Annals of Oncology (2007);
18: 991-6
Gregorc V, Spreafico A, Floriani I, Colombo B, Ludovini V, Pistola L, Bellezza G, Vigano MG, Villa E, Corti A.
Prognostic value of circulating chromogranin A and soluble tumor necrosis factor receptors in advanced nonsmall cell
lung cancer. Cancer (2007); 110; 845-53
Raffaella Giavazzi si è laureata in Scienze Biologiche nel 1979 presso l’Università di Milano dove in
seguito si è specializzata in Farmacologia. Ricercatrice presso il Cancer Metastasis and Treatment
Laboratory, NCI-FCRDC, di Frederick, Maryland (1981-1983); Professore Assistente presso il
Department of Cell Biology dell’M.D. Anderson Hospital and Tumor Institute, Università del Texas
(1983 al 1985). Il suo interesse scientifico si sviluppa nell’area della biologia e della farmacologia dei
tumori rivolto allo studio del processo metastatico e dell’angiogenesi e alla valutazione pre-clinica di
nuovi farmaci antitumorali, antimetastatici e antiangiogenici, con particolare interesse allo sviluppo di
terapie di combinazione. Capo del Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi dal 1986, è anche
Professore a contratto presso la Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università di Brescia, membro del
Collegio dei Docenti del Dottorato di Ricerca in Fisiologia-Farmacologia-Tossicologia molecolare e
cellulare presso l’Università di Siena, Membro del comitato esecutivo del SENDO (South Europe New
Drug Development Office, Milano) e del comitato scientifico Fondazione Pezcoller. E’ stata Consulente
scientifico per il National Cancer Institute (NCI) - Developmental Therapeutics Program di Bethesda,
USA (1998-2006).
E’ Membro dell’American Association for Cancer Research (AACR), dell’European Association for
Cancer Research (EACR), dell’International Metastases Research Society , dell’EORTC e della Società
Italiana di Cancerologia (SIC) della quale è stata Presidente (2006-2007).
E’ membro del comitato editoriale di “European Journal of Cancer”, “Clinical Experimental Metastasis”,
“Journal Exp. Therapeutic & Oncology”, “The International Journal of Biological Markers”, “Current
Cancer Therapy Reviews” e “Journal of Chemotherapy”.
E’ autore di circa 150 articoli scientifici su giornali “peer reviewer” e di 34 capitoli di libri.
Principali pubblicazioni
•
•
•
•
•
•
Martinelli M., Bonezzi K., Riccardi E., Kuhn E., Frapolli R., Zucchetti M., Ryan A.J., Taraboletti G.,
Giavazzi R.: Sequence dependent antitumour efficacy of the vascular disrupting agent ZD6126 in combination with
paclitaxel. British Journal of Cancer 97:888-94, 2007.
Giavazzi R., Bani M.R.,Taraboletti G.: Tumor–host interaction in the optimization of paclitaxel-based combination
therapies with vascular targeting compounds. Cancer Metastasis Rev. 26:481–88, 2007.
Naumova E., Ubezio P., Garofalo A., Borsotti P., Cassis L., Riccardi E., Scanziani E., Eccles S.A., Bani M.R., Giavazzi
R.: The vascular targeting property of paclitaxel is enhanced by SU6668, a receptor tyrosine kinase inhibitor, causing
apoptosis of endothelial cells and inhibition of angiogenesis. Clin. Cancer Research 12(6):1839-49, 2006.
Bani M.R., Nicoletti M.I., Alkharouf N.W., Ghilardi C., Petersen D., Erba E., Sausville E.A., Liu E.T., Giavazzi R.:
Gene expression correlating with response to paclitaxel in ovarian carcinoma xenografts. Molecular Cancer Therapeutics
3(2):111-121, 2004.
Belotti D., Paganoni P., Manenti L., Garofalo A., Marchini S., Taraboletti G., Giavazzi R.: Matrix Metalloproteinases
(MMP9 and MMP2) Induce the Release of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) by Ovarian Carcinoma Cells:
Implications for Acites Formation. Cancer Res. 63:5224-5229, 2003.
Micheletti G., Poli M., Borsotti P., Martinelli M., Imberti B., Taraboletti G., Giavazzi R.: Vascular-targeting Activity of
ZD6126, a Novel Tubulin-binding Agent. Cancer Res. 63:1534-37, 2003.
Paola Mosconi, laureata in Scienze Biologiche (Milano 1982) è specializzata in Ricerca Farmacologica
(Milano 1984). Principali aree di interesse:
a) progetti che riguardano la valutazione della qualità della vita e della salute
b) progetti di partnership tra associazioni di cittadini e pazienti e società scientifiche
c) progetti per la valutazione del tipo di informazione fornita su malattia e trattamenti, messa a punto di
portali internet sui temi della informazione (www.partecipasalute.it; www.paincare.it)
d) progetti di coinvolgimento di gruppi di pazienti per la pubblicazione di opuscoli sui temi
dell’informazione e assistenza sanitaria
Paola Mosconi ha partecipato come docente, o coordinatore, alla realizzazione di Corsi di Formazione
professionale e aggiornamento per personale sanitario e rappresentanti di associazioni di volontariato.
RAPPORTO ATTIVITA’
11
2007
IRFMN
Principali pubblicazioni
•
•
•
•
•
•
•
•
Mosconi P, Colombo C, Satolli R, Liberati A. PartecipaSalute, an Italian project to involve lay people, patients’ associations
and scientific-medical representatives on the health debate. Health Expectations 10: 194-204, 2007.
Mosconi P, Satolli R, Colombo Cinzia, Liberati A, Donati S, Mele A. Hormone replacement therapy and information: in Italy a
Consensus Conference to help woman decision. British Medical Journal, 2007
http://www.bmj.com/cgi/eletters/335/7613/239#174012
O’Connel D, Mosconi P. An active role for patients in clinical research? Drug Development Research 67 (3): 188-192, 2006.
Mosconi P, Colombo Cinzia, La Bianca R, Apolone G. Oncologists' opinions about research ethics committees in Italy: an
update, 2004. Eur J Cancer Prev 2006; 15: 91-94
Leone M A, Beghi E, Righini C, Apolone G, Mosconi P. Epilepsy and quality of life in adults: a review of instruments.
Epilepsy Research 66: 23-44, 2005.
Mosconi P, Poli P, Giolo A, Apolone G. How health consumers feel about clinical research: a questionnaire survey. European
Journal of Public Health 15: 372-379, 2005.
Mosconi P, Buchanan M, Kyriakides S, Fernandez-Marcos A, Horvatin J, O'Connell D, Zernik N, on behalf of EUROPA
DONNA. EUROPA DONNA: has strength in its heterogeneity. European J Cancer 40: 1145-1149, 2004.
Mosconi P, Apolone G. Fixed and dynamic health related quality of life measurements. J Headache Pain S31-S34, 2003.
Valter Torri si è laureato in Medicina nel 1985 presso l’Università di Milano e si è specializzato in
Oncologia Medica nel 1989 all’università di Milano .
Attività formative 1985: Laurea in Medicina e Chirurgia, con Lode, Università di Milano; 1988
Specializzazione in Ricerche Farmacologiche, Istituto ‘Mario Negri’ Milano; 1989 Specializzazione in
Oncologia Medica, Università di Milano; 1989-1991 Ricercatore presso la Biometric Research Branch of
Cancer Treatment Evaluation Program, NCI, Bethesda , MD (USA)
Aree di interesse: Aspetti statistici della metodologia della ricerca clinica, in particolare sulle
sperimentazioni cliniche controllate in oncologia; Metodologia delle revisioni sistematiche; aspetti
metodologici sulla valutazione dei test diagnostici
Ruolo attuale: Capo del Laboratorio per lo sviluppo di nuove strategie farmacologiche, Dipartimento di
Oncologia, Istituto ‘Mario Negri’, Milano.
Cronologia professionale: 1983-1985: Ricercatore presso il reparto di Medicina Interna dell’Ospedale
Policlinco, Università di Milano; 1985-1989: Assistente di ricerca presso l’unità di clinical trials del
laboratorio di Epidemiologia Clinica, Istituto ‘Mario Negri’ Milano; 1989-199: Ricercatore presso la
Biometric Research Branch of Cancer Treatment Evaluation Program, NCI, Bethesda , MD (USA); 1994:
Capo dell’unità di biometria del laboratorio di Epidemiologia clinica in Oncologia, Istituto ‘Mario Negri,
Milano; 1995: Vice Direttore del Centro ‘Cochrane’ Italiano; 2001: Capo del Laboratorio di Ricerca
Clinica Oncologica, Dipartimento di Oncologia, Istituto ‘Mario Negri’, Milano; 2006: Capo del
Laboratorio per lo sviluppo di nuove strategie farmacologiche, Dipartimento di Oncologia, Istituto ‘Mario
Negri’, Milano.
Principali pubblicazioni
•
Mandalà M, Reni M, Cascinu S, Barni S, Floriani I, Cereda S, Berardi R, Mosconi S, Torri V, Labianca R. Venous
thromboembolism predicts poor prognosis in irresectable pancreatic cancer patients. Ann Oncol. 2007;18(10):1660-5.
•
Malesci A, Laghi L, Bianchi P, Delconte G, Randolph A, Torri V, Carnaghi C, Doci R, Rosati R, Montorsi MRoncalli M,
Gennari L, Santoro A. Reduced likelihood of metastases in patients with microsatellite-unstable colorectal cancer. Clin Cancer
Res. 2007;13(13):3831-9.
•
Garassino MC, Hollander L, Torri V. Bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2007;356(13):1373
•
Cascinu S, Labianca R, Barone C, Santoro A, Carnaghi C, Cassano A, Beretta GD, Catalano V, Bertetto O, Barni S, Frontini
L, Aitini E, Rota S, Torri V, FlorianiI; Italian Group for the Study of Digestive Tract Cancer, Adjuvant treatment of high-risk,
radically resected gastric cancer patients with 5-fluorouracil, leucovorin, cisplatin, and epidoxorubicin in a randomised
controlled trial. J Natl Cancer Inst. 2007;99(8):601-7.
•
Graziano F, Kawakami K, Ruzzo A, Watanabe G, Santini D, Pizzagalli F, Bisonni R, Mari D, Floriani I, Catalano V, Silva R,
Tonini G, Torri V, Giustini L, Magnani M Methylenetetrahydrofolate reductase 677C/T gene polymorphism, gastric cancer
susceptibility and genomic DNA hypomethylation in an at-risk Italian population. Int J Cancer 2006 118 : 628-632
•
Torri V: Clinical trials and data management In: Oxford textbook of oncology, 2nd. ed. Vol. 1. Oxford Univ. Press, Oxford;
2002 : 1123-1134
Maria Rosa Bani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1988 presso l’Università degli Studi di Milano e
ha ottenuto l’abilitazione all’esercizio della professione di Biologo nel 1990. Si è specializzata in Ricerca
Farmacologia nel 1991 (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri e regione Lombardia) e in
Ricerca Biomedica nel 1993 (Consorzio Mario Negri Sud e regione Abruzzo).
Nel 2005 ha conseguito il titolo di Doctor of Philosophy (PhD) della Open University (Regno Unito).
RAPPORTO ATTIVITA’
12
2007
IRFMN
Dal 1991 al 1995 è stata ricercatrice presso il Sunnybrook Health Science Center, Università di Toronto
(Canada) e tra il 2000 e il 2001 ricercatore scientifico presso l’Advance Technology Centre del National
Cancer Institute, Gaithensburg, MD (USA).
E’ ricercatore presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri dal 1996 e Capo dell’Unità di
Terapia Antitumorale e Molecolare dall’aprile 2004. Dal 2004 è Scientific Manager di STROMA, un
progetto integrato nell’ambito del 6°Programma Quadro della Commissione Europea.
E’ membro dell’American Association for Cancer Reserach (AACR), della Società Italiana di
Cancerologia (SIC) e dell’European Association for Cancer Research (EACR).
Il suoi interessi scientifici si sviluppano nell’area della biologia dei tumori e degli studi molecolari di
metodiche terapeutiche e loro efficacia in ambito preclinico.
E’ co-autore di 32 articoli scientifici su giornali “peer reviewer”, 2 capitoli e 55 riassunti dei quali 15
selezionati per la presentazione orale a meeting internazionali
Principali pubblicazioni
•
Giavazzi R., Bani M.R.,Taraboletti G.: Tumor–host interaction in the optimization of paclitaxel-based combination
therapies with vascular targeting compounds. Cancer Metastasis Rev. 26:481–88, 2007.
•
Bani M.R., Nicoletti M.I., Alkharouf N.W., Ghilardi C., Petersen D., Erba E., Sausville E.A., Liu E.T. and Giavazzi R.
Gene expression correlating with response to paclitaxel in ovarian carcinoma xenografts. Molecular Cancer Therapeutics
3: 111-121, 2004.
•
Vikhanskaya F, Bani M.R., Borsotti P., Ghilardi C., Ceruti R., Ghisleni G., Marabese M., Giavazzi R., Broggini M.,
Taraboletti G. p73 overexpression increases VEGF and reduces thrombospondin-1 production:implication for tumor
angiogenesis. Oncogene 20 : 7293-7300, 2001.
•
Taraboletti G., Sonzogni L., Vergani V., Hosseini G., Ceruti R., Ghilardi C., Bastone A., Toschi E., Borsotti P.,
Scanziani E., Giavazzi R., Pepper M.S., Stetler-Stevenson W.G., Bani M.R. Post-transcriptional stimulation of
endothelial cell matrix metalloproteinases 2 and 1 by endothelioma cells. Experimental Cell Research 258 : 384-394,
2000.
•
Alessandri G., Chirivi R.G.S., Fiorentini S., Dossi R., Bonardelli S., Giulini S.M., Zanetta G., Landoni F., Graziotti P.P.,
Turano A., Caruso A., Zardi L. Giavazzi R., Bani M.R., Phenotypic and functional characteristics of tumor-derived
microvascular endothelial cells. Clinical & Experimental Metastasis 17 : 655-662, 1999.
•
Bani M.R., Rak J., Adachi D., Wiltshire R., Trent J.M., Kerbel R.S., Ben-David Y. Multiple features of advanced
melanoma recapitulated in tumorigenic variants of early stage (radial growth phase) human melanoma cell lines:
evidence for a dominant phenotype. Cancer Research 5 : 3075-3086, 1996.
Giovanna Damia si è laureata in medicina e chirurgia con lode all’Università di Milano nel 1985. Si è
specializzata in Farmacologia presso l’Istituto Mario Negri, e in oncologia all’Università di Milano nel
1989.
Ha lavorato nel Laboratorio di Immunologia Sperimentale del National Cancer Institute, Frederick, USA.
Ha lavorato come borsista nel Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale dell’Istituto Mario Negri e
dall’aprile 2003 è capo dell’Unità di Riparazione del DNA del Dipartimento di Oncologia dell’Istituto
Mario Negri.
Dal 1992 al1995 è stata consulente della Segreteria Generale del Progetto Finalizzato CNR "Applicazioni
Cliniche della Ricerca Oncologica".
Dal settembre 2005 è Deputy Editor for Experimental Oncology di European Journal of Cancer.
Principali aree di interesse: meccanismo d’azione dei farmaci antitumorali, checkpoints del ciclo cellulare
e composti naturali.
Principali pubblicazioni
•
Simone M, Erba E, Damia G, Vikhanskaya F, Di Francesco A M, Riccardi R, Baldeyrou B, Bailly C, Cuevas C, Sousa-Faro J
M F, D'Incalci M. Variolin B and its derivate deoxy-variolin B: New marine natural compounds with cyclin-dependent kinase
inhibitor activity. Eur J Cancer 2005; 41: 2366-2377
•
Carrassa L, Broggini M, Erba E, Damia G. Chk1, but not Chk2, is involved in the cellular response to DNA damaging agents.
Differential activity in cells expressing or not p53. Cell Cycle 2004; 3: 1177-1181
•
Damia G, Broggini M. Improving the selectivity of cancer treatment by interfering with cell response pathways. Eur J Cancer
2004; 40: 2550-2559
•
Damia G, Broggini M. Cell cycle checkpoint proteins and cellular response to treatment by anticancer agents. Cell Cycle
2004; 3: 46-50
•
Carrassa L, Broggini M, Vikhanskaya F, Damia G. Characterization of the 5' flanking region of the human chk1 gene.
Identification of E2F1 functional sites. Cell Cycle 2003; 2: 604-609
•
Damia G, Sanchez Y, Erba E, Broggini M. DNA damage induces p53-dependent down-regulation of hCHK1. J Biol Chem
2001; 276: 10641-10645
RAPPORTO ATTIVITA’
13
2007
IRFMN
Eugenio Erba ha ottenuto il diploma di Perito Tecnico Industriale nel 1979. Dal 1971 fa parte dello staff
del Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale dell'Istituto Mario Negri e dal 1984 è capo dell'Unità di
Citometria a Flusso del Dipartimento di Oncologia dell'Istituto Mario Negri di Milano. Nel 1983 ha
frequentato per un breve periodo il Dipartimento di Istochimica e Citochimica dell'Università di Leiden,
Olanda. Dal 1997 è docente nel Corso di Perfezionamento in Citometria a Flusso dell'Università degli
studi di Milano e dal 1989 è coordinatore e docente in numerosi Corsi Teorico-Pratici organizzati da
Società, Enti e Università italiane. E' socio fondatore e Presidente del GIC (Società Italiana di Citometria)
negli anni 1999/2001 e ad oggi componente del Consiglio Direttivo della stessa Società.
La sua esperienza professionale specifica è lo studio del meccanismo d'azione di composti con attività
antitumorale ed in particolare della valutazione delle perturbazioni del ciclo cellulare mediante tecniche
momoparametriche e biparametriche di citometria a flusso. Componente di gruppi di lavoro per la
standardizzazione delle misure citometriche con particolare riferimento alla misura del DNA ed alla
valutazione dell'attività proliferativa nel GIC.
Principali pubblicazioni
•
Paulis M., Bensi M., Orioli D., Mondello C., Mazzini G., D’Incalci M., Falcioni C., Radaelli E., Erba E., Raimondi
E., De Carli L. Transfer of a Human Chromosomal Vector from a Hamster Cell Line to a Mouse Embryonic Stem
Cell Line. Stem Cell , 25:2543-2550 (2007)
•
Tavecchio M., Natoli C., Ubezio P., Erba E., D’Incalci M. Dynamics of cell cycle perturbations by trabectedin (ET743) in nucleotide excision repair (NER) –deficient and NER-proficient cells, unravelled by a novel mathematical
simulation approach. Cell Prolif., 40:885-904 (2007)
•
Dolfini E., Roncoroni L., Dogliotti E., Sala G., Erba E., Sacchi N., Ghidoni R. Resveratrol impairs the formation of MDAMB-231 multicellular tumor spheroids concomitant with ceramide accumulation. Cancer Lett 2007; 249: 143-147.
•
Tognon G., Bernasconi S., Celli N., Faircloth G.T. Cuevas C., Jimeno J., Erba E., D’Incalci M. Induction of resistance
to Aplidin® in a human ovarian cancer cell line related to MDR expression. Cancer Biology and Therapy, 4(12):
1325-1330 (2005).
•
Minuzzo M., Ceribelli M., Pitarque-Martì M., Borrelli S., Erba E., di Silvio A., D’Incalci M., Mantovani R. Selective
effects of the anti-cancer drug Yondelis (ET-743) on cell-cycle promoters. Mol. Pharmacol., 68: 1496-1503 (2005).
•
Simone M., Erba E., Damia G., Vikhanskaya F., Di Francesco A.M., Riccardi R., Bailly C., Cuevas C., Fernandez
Sousa-Faro J.M., D’Incalci M. Variolin B and its derivate deoxy-Variolin B: new marine natural compounds with a
cyclin-dependent-kinase inhibitor activity. Eur. J. Cancer, 41: 2366-2377 (2005).
•
Allavena P., Signorelli M., Chieppa M., Erba E., Bianchi G., Marchesi F., Garbi A., Lissoni A., de Braud F., Jimeno
J. and D’Incalci M. Anti-inflammatory properties of the novel antitumor agent Yondelis (Trabectedin): inhibition of
macrophage differentiation and cytokine production. Cancer REs., 65(7):2964-2971 (2005).
•
Tognon G., Frapolli G., Zaffaroni M., Erba E., Zucchetti M., Faircloth G.T., M. D’Incalci, Fetal bovine serum, but not human
serum inhibits the in vitro cytotoxicity of ET-743 (Yondelis TM; trabectedin). An example of potential problems for
extrapolation of active drug concentrations from in vitro studies. Cancer Chemother Pharmacol., 53(1): 89-90 (2004).
•
Erba E., Cavallaro E., Damia G., Mantovani R., Di Silvio A, Di Francesco A.M., Riccardi R., Cuevas C., Faircloth
G.T., D’Incalci M. The unique biological features of the marine product YondelisTM (ET-743, Trabectedin) are
shared by its analog ET-637, which lacks the C ring. Oncology Research, 14: 579-587 (2004).
Roldano Fossati si laurea con lode in Medicina e Chirurgia, Università di Milano nel 1980, nel 1983 si
specializza con lode in Endocrinologia, Università di Verona e nel 1992 si specializza in Statistica
Sanitaria, Università di Milano. Consulente presso l’Istituto Mario Negri dal 1983 è, attualmente,
responsabile dell’Unità di Oncologia e Ginecologia nel Laboratorio di Ricerca Translazionale e Outcome
in Oncologia.
Aree di interesse: aspetti statistici e metodologici della ricerca clinica e in particolare degli studi clinici
controllati in oncologia; revisione sistematica della letteratura medica.
Principali pubblicazioni
• R. Fossati, C. Confalonieri, G. Apolone, S. Cavuto, S. Garattini. Does a drug do better when is new? Annals of
Oncology: 13:470-473;2002
• F.E. Johnson, K.S. Virgo, R. Fossati. Follow-up for patients with colorectal cancer after curative-intent primary treatment.
J Clin Oncol 22:1363-65;2004
•
Labianca R., Fossati R. , Zaniboni A., Torri V., Marsoni S., Nitti D., Boffi L., Scatizzi M., Tardio B., Mastrodonato N.,
Banducci S., Consani G., Pancera G. on behalf of ACOI/GIVIO/GISCAD investigators. Randomized Trial of Intraportal
and/or Systemic Adjuvant Chemotherapy in Patients with Colon Carcinoma. J Natl Cancer Inst 96:750-8;2004
• P. Benedetti Panici, A. Maggioni, N. Hacker, F. Landoni, S. Ackermann, E. Campagnutta, K. Tamussino, R. Winter, A.
Pellegrino, S. Greggi, R. Angioli, N. Manci, G. Scambia, T. Dell'Anna, R. Fossati, I. Floriani, R.S. Rossi, R. Grassi, G.
Favalli, F. Raspagliesi, D. Giannarelli, L. Martella, C. Mangioni. Systematic Aortic and Pelvic Lymphadenectomy versus
Resection of Bulky Nodes Only in Optimally Debulked Advanced Ovarian Cancer: A Randomized Clinical Trial J Natl
Cancer Inst 97:1-6;2005
RAPPORTO ATTIVITA’
14
2007
IRFMN
•
•
•
•
•
•
•
Buda A, Fossati R, Colombo N, Fei F, Floriani I, Gueli Alletti D, Katsaros D, Landoni F, Lissoni A, Calzoni C, Sartori E,
Scollo P, Torri V, Zola P, Mangioni C. Randomized trial of neoadjuvant chemotherapy comparing paclitaxel, ifosfamide,
and cisplatin with ifosfamide and cisplatin followed by radical surgery in patients with locally advanced squamous cell
cervical carcinoma: The SNAP01 (Studio Neo-Adjuvante Por. J Clin Oncol 2005; 23: 4137-4145.
Maggioni A, Benedetti Panici P, Dell'anna T, Landoni F, Lissoni A, Pellegrino A, Rossi RS, Chiari S, Campagnutta E,
Greggi S, Angioli R, Manci N, Calcagno M, Scambia G, Fossati R, Floriani I, Torri V, Grassi R, Mangioni
C.Randomised study of systematic lymphadenectomy in patients with epithelial ovarian cancer macroscopically confined
to the pelvis. Br J Cancer. 2006 Sep 18;95(6):699-704.
Maggi R, Lissoni A, Spina F, Melpignano M, Zola P, Favalli G, Colombo A, Fossati R. Adjuvant chemotherapy vs
radiotherapy in high-risk endometrial carcinoma: results of a randomised trial. Br J Cancer. 2006 Aug 7;95(3):266-71
Fruscio R, Colombo N, Lissoni AA, Garbi A, Fossati R, Ieda' N, Torri V, Mangioni C.A phase II randomised clinical trial
comparing cisplatin, paclitaxel and ifosfamide with cisplatin, paclitaxel and epirubicin in newly diagnosed advanced
epithelial ovarian cancer: long-term survival analysis. Br J Cancer. 2008 Feb 5; [Epub ahead of print]
Marabese M, Marchini S, Marrazzo E, Mariani P, Cattaneo D, Fossati R, Compagnoni A, Signorelli M, Moll UM,
Codegoni AM, Broggini M. Expression levels of p53 and p73 isoforms in stage I and stage III ovarian cancer. Eur J
Cancer. 2008 Jan;44(1):131-141. Epub 2007 Nov 26.
Marchini S, Marabese M, Marrazzo E, Mariani P, Cattaneo D, Fossati R, Compagnoni A, Fruscio R, Lissoni AA,
Broggini M. {Delta}Np63 expression is associated with poor survival in ovarian cancer. Ann Oncol. 2007 Nov 12;
[Epub ahead of print]
Fossati R, Apolone G, Negri E, Compagnoni A, La Vecchia C, Mangano S, Clivio L, Garattini S; for the General Practice
Tobacco Cessation Investigators Group. A double-blind, placebo-controlled, randomized trial of bupropion for smoking
cessation in primary care. Arch Intern Med. 2007 Sep 10;167(16):1791-7.
Giulia Taraboletti si è laureata con lode in Scienze Biologiche all’Università di Pavia nel 1983 e nel
1986 ha ottenuto la specializzazione in Farmacologia presso l’Istituto Mario Negri di Milano. Ricercatrice
dal 1986 al 1988 presso il Laboratory of Pathology, NCI, NIH, Bethesda, Maryland; dal 1988 al 1995 è
ricercatrice all’Istituto Mario Negri sede di Bergamo. Dal 1995 è Capo dell’Unità Angiogenesi Tumorale
presso i Laboratori di Bergamo.
I suoi interessi scientifici includono l’angiogenesi tumorale, gli inibitori endogeni dell’angiogenesi
(trombospondina-1) e studi preclinici di composti antiangiogenici e antivascolari, tra cui agenti che
legano la tubulina.
E’ membro della Metastasis Research Society (MRS, Membro del Direttivo), dell’American Association for Cancer Research
(AACR), dell’European Association for Cancer Research (EACR) e della Società Italiana di Cancerologia (SIC). E’ nel comitato
editoriale di European Journal of Cancer.
Principali pubblicazioni
Giavazzi R., Bani M.R.,Taraboletti G. Tumor–host interaction in the optimization of paclitaxel-based
•
•
•
•
•
•
combination therapies with vascular targeting compounds. Cancer Metastasis Rev, 26:481–88, 2007.
Martinelli M., Bonezzi K., Riccardi E., Kuhn E., Frapolli R., Zucchetti M., Ryan A.J., Taraboletti G., Giavazzi R.
Sequence dependent antitumour efficacy of the vascular disrupting agent ZD6126 in combination with paclitaxel. Br J
Cancer 97:888-94, 2007.
Margosio B., Marchetti D., Vergani V., Giavazzi R., Rusnati M., Presta M., and Taraboletti G. Thrombospondin-1 as a
scavenger for matrix-associated fibroblast growth factor-2. Blood 102: 4399-4406, 2003.
Taraboletti G, D’Ascenzo S, Borsotti P, Giavazzi R, Pavan R, and Dolo V Shedding of MMP-2, MMP-9 and MT1MMP as membrane vesicle-associated components by endothelial cells. Am J Pathol,160: 673-680, 2002
Taraboletti G. Micheletti G, Rieppi M, Poli M, Turatto M, Rossi C, Borsotti P, Roccabianca P, Scanziani E, Nicoletti MI,
Bombardelli E, Morazzoni P, Riva A, and Giavazzi R. Antiangiogenic and antitumor activity of IDN 5390, a new taxane
derivative. Clin Cancer Res. 8: 1182-1188, 2002
Taraboletti G., Morbidelli L., Donnini S., Parenti A., Granger H.J., Giavazzi R., and Ziche M.The heparin binding 25
kDa fragment of thrombospondin-1 promotes angiogenesis and modulates gelatinase and TIMP-2 production in
endothelial cells. FASEB J., 14: 1674-1676, 2000.
Paolo Ubezio si è laureato con lode in Fisica nel 1982 presso l'Università degli Studi di Milano e si è
specializzato nel 1986 in Ricerca Farmacologica presso l'Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario
Negri.
Attività formative: Docente delle scuole regionali di Specialista di Ricerca Farmacologica e Tecnici di
Ricerca
Principali linee di ricerca: i) Sviluppo e studio di modelli di ciclo cellulare; ii) Metodologia e analisi dei
dati in citometria a flusso; iii) Valutazione di effetti citostatici e citotossici di farmaci antitumorali, singoli
o in combinazione, indirizzata all'ottimizzazione dei trattamenti chemioterapici.
Dal 1991 ricopre l'incarico di Capo dell’Unità di Biofisica presso Istituto di Ricerche Farmacologiche
Mario Negri.
RAPPORTO ATTIVITA’
15
2007
IRFMN
Principali pubblicazioni
•
Basse, B., Ubezio, P. (2007) A generalised age and phase structured model of human tumour cell populations both
umperturbed and exposed to a range of cancer therapies. Bull. Math. Biol. 69:1673-90.
•
Lupi, M., Matera, G., Natoli, C., Colombo, V., Ubezio, P. (2007) The Contribution of p53 in the Dynamics of Cell Cycle
Response to DNA Damage Interpreted by a Mathematical Model. Cell Cycle 6:943-950.Spinelli, L., Torricelli, A.,
Ubezio, P., Basse, B. (2006) Modelling the balance between quiescence and cell death in normal and tumour cell
popularions Math Biosciences 202: 349-370.
•
Lupi, M., Matera, G., Branduardi, D., D'Incalci M. and Ubezio, P. (2004) Cytostatic and cytotoxic effects of topotecan
decoded by a novel mathematical simulation approach. Cancer Res. 64: 2825-2832.
•
Matera, G., Lupi, M.,and Ubezio, P. (2004) Heterogeneous cell response to topotecan in a CFSE-based proliferation test.
Cytometry 62A:118-128.
•
Ubezio, P. (2004) Unravelling the complexity of cell cycle effects of anticancer drugs in cell populations.Discrete and
Continuous Dynamical Systems-Series B 4:323-335.
•
Tomasoni, D., Lupi, M., Bekkal Brikci, F. and Ubezio, P. (2003) Timing the changes of cyclin E cell content in G1 in
exponentially growing cells. Exp Cell Res.; 288: 158-167.
•
Montalenti, F., Sena, G., Cappella, P., and Ubezio, P. (1998) Simulating cancer-cell kinetics after drug treatment:
Application to cisplatin on ovarian carcinoma. Phys. Rev. E, 57:5877-5887.
Massimo Zucchetti si è laureato nel 1982 in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche. Dopo la
specializzazione in Ricerche Farmacologiche presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
di Milano, ha lavorato dal 1988 al 1990 nel Laboratorio di Farmacologia Clinica e Farmacocinetica del
Dipartimento di Oncologia presso l’Ospedale San Giovanni di Bellinzona, Svizzera. Dal 1996 è capo
dell’Unità di Farmacologia Clinica Antitumorale dell’Istituto Ricerche Farmacologiche Mario Negri di
Milano. E’ membro del Pharmacology and Molecular Mechanisms Group dell’EORTC (Organizzazione
Europea di Ricerca e il Trattamento del Cancro) dal 1988 ad oggi.
I campi di maggior interesse dove svolge l’attività di ricerca sono:
a) Farmacologia Clinica, studi di Fase I e II di nuovi farmaci
b) Analisi di farmaci, studi di farmacocinetica e di farmacodinamica
c) Studi clinici in GCP e GLP
d) Farmacocinetica e studi metabolici di nuovi farmaci in modelli animali
e) Studi di interazione farmacocinetica tra farmaci
E’ autore o coautore di oltre 70 pubblicazioni scientifiche su argomenti di chemioterapia antitumorale
clinica e preclinica.
Principali pubblicazioni
•
Frapolli R., Marangon E., Zaffaroni M., Colombo T., Falcioni C., Bagnati R., Simone M., D’Incalci M., Manzotti C.,
Fontana G., Morazzoni P., Zucchetti M. Pharmacokinetics and metabolism in mice of IDN 5390 (13-(N-Boc-3-ibutylisoserinoyl)-C-7,8-seco-10-deacetylbaccatin III), a new oral C-seco-taxane derivative with antiangiogenic property
effective on paclitaxel-resistant tumors. Drug Metabolism and Disposition, 34(12):2028-2035 (2006).
•
Rizzari C., Citterio M., Zucchetti M., Conter V., Chiesa R., Colombini A., Malguzzi S., D’Incalci M. Pharmacological
study on pegylated asparaginase used in front-line treatment of children with acute lymphoblastic leukemia.
Haematologica, 91: 24-31 (2006).
•
Fruscio R., Lissoni A.A., Frapolli R., Corso S., Mangioni C., D’Incalci M., Zucchetti M. Clindamycin-Paclitaxel
pharmacokinetic interaction in ovarian cancer patients. Cancer Chemother. Pharmacol., 58(3): 319-325 (2006).
•
Gambacorti Passerini C, Zucchetti M, Russo D, Frapolli R, Verga M, Bungaro S, Tornaghi L, Rossi F, Pioltelli P,
Pogliani E, Alberti D, Corneo G, D'Incalci M Alpha 1 acid glycoprotein binds to imatinib (STI571) and substantially
alters its pharmacokinetics in chronic myeloid leukemia patients Clin Cancer Res 2003; 9: 625-632
•
Pratesi G, Laccabue D, Lanzi C, Cassinelli G, Supino R, Zucchetti M, Frapolli R, D'Incalci M, Bombardelli E,
Morazzoni P, Riva A, Zunino F IDN 5390: An oral taxane candidate for protracted treatment schedules Br J Cancer
2003; 88: 965-972
•
Zaffaroni M, Frapolli R, Colombo T, Fruscio R, Bombardelli E, Morazzoni P, Riva A, D'Incalci M, Zucchetti M
High-performance liquid chromatographic assay for the determination of the novel C-Seco-taxane derivative (IDN 5390)
in mouse plasma. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2002; 780: 93-98
RAPPORTO ATTIVITA’
16
2007
IRFMN
INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO
Il Dipartimento di Oncologia è formato da tre laboratori sperimentali preclinici (Laboratorio di
Farmacologia Antitumorale, Laboratorio di Farmacologia Molecolare e Laboratorio di Biologia
e Terapia delle Metastasi) e da quattro laboratori indirizzati a studi di tipo clinico (Laboratorio
per lo Sviluppo di Nuove Strategie Farmacologiche, Laboratorio di Sperimentazioni Cliniche,
Laboratorio di Ricerca Translazionale e di Outcome in Oncologia e Laboratorio di Ricerca sul
Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità). Ospita inoltre il Coordinamento di due network di
ospedali che conducono ricerche cliniche nei tumori ginecologici (MaNGO: Mario Negri
Gynecologic&Oncology) e nel dolore associato a cancro (CPOR-SG: Cancer Pain Outcome
Rsaerch Study Group) e un Centro di Ricerche e Studi sul Dolore da Cancro (CERP:Center for
the Evaluation and Research on Pain).
In alcuni casi i progetti di ricerca sono stati attuati unicamente da singoli laboratori o unità di
ricerca, in altri casi sono attuati attraverso la collaborazione tra diversi laboratori dello stesso
dipartimento, di altri dipartimenti o di gruppi esterni all’Istituto (vedi collaborazioni nazionali e
internazionali).
Le aree di ricerca dei laboratori preclinici riguardano la scoperta, lo studio e lo sviluppo di
nuovi farmaci antitumorali e antimetastatici e nuove combinazioni tra farmaci, lo studio della
biologia dei tumori indirizzati non soltanto per acquisire nuove conoscenze scientifiche, ma
soprattutto come base per approcci terapeutici più selettivi e per identificare e validare modelli
sperimentali adatti per scoprire e studiare farmaci o modalità terapeutiche innovative.
Lo sviluppo clinico dei nuovi farmaci, conta sia sulla forte collaborazione alle attività del
SENDO (South Europe New Drugs Organization) sia sugli studi condotti dal Laboratorio di
Farmacologia Antitumorale, dal Laboratorio di Farmacologia Molecolare e dal Laboratorio di
Biologia e Terapia delle Metastasi. Il Laboratorio per lo Sviluppo di Nuove Strategie
Farmacologiche, il Laboratorio di Sperimentazioni Cliniche, il Laboratorio di Ricerca
Translazionale e di Outcome in Oncologia e il Laboratorio di Ricerca sul Coinvolgimento dei
Cittadini in Sanità sono coinvolti nella valutazione degli effetti delle nuove terapie attraverso
studi di fase I/II e di fase III comparativa e in studi di efficacia. A livello della Ricerca degli
Outcome (Outcome Research), poiché questa implica l’attivazione di studi per conoscere i
risultati finali di particolari pratiche sanitarie e di interventi nella pratica clinica, parecchi studi
osservazionali e di esito sono stati condotti in collaborazione con Istituzioni sanitarie regionali e
nazionali nonché con Società Scientifiche.
A livello preclinico e clinico sono stati condotti studi su differenti neoplasie umane, tuttavia la
maggior parte delle attività è stata riservata agli studi sui tumori ovarici e più recentemente sui
sarcomi delle parti molli.
SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI
ET-743 a concentrazioni nanomolari altera i meccanismi di regolazione della trascrizione.
Inoltre, cellule deficienti nel “Nucleotide Excision Repair” sono meno suscettibili a ET-743
mentre sono sensibili ai raggi UV e ad altri farmaci antitumorali che danneggiano il DNA.
Elaborazione e uso di modelli matematici della crescita tumorale e del trattamento antitumorale
per l'interpretazione dei dati sperimentali e la gestione della complessità dei fenomeni biologici
coinvolti.
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Derivazione della relazione teorica tra i fenomeni di proliferazione, quiescenza e "cell loss", che
regolano la crescita dei tumori.
La Variolina e alcuni suoi derivati hanno mostrato una rapida induzione di apoptosi in diverse
linee cellulari tumorali poco suscettibili ad altri farmaci antitumorali agendo come inibitori di
chinasi cicline-dipendenti.
Mediante analisi di espressione genica, è possibile classificare le pazienti con tumore ovarico in
stadio precoce in modo preciso rispetto all’istotipo, al grado di differenziazione e al rischio di
recidiva della malattia.
L’espressione di una forma troncata della proteina p63 (DNp63) aumenta con l’aumentare della
malignità del carcinoma ovarico e pazienti con elevata espressione di DNp63 hanno una
prognosi peggiore. DNp63 rappresenta quindi un nuovo target per nuove terapie selettive in
questo tumore.
E’ stato messo a punto un sistema efficiente per la downregolazione selettiva di CHK1 in vivo
mediante siRNA. Il sistema si presta ad analisi di combinazioni di farmaci in vivo e allo studio
di nuovi inibitori dei checkpoints.
Un derivato delle antracicline, la nemorubicina ha un meccanismo di azione peculiare che la
rende particolarmente sensibile in tumori resistenti a farmaci come cisplatino. La combinazione
tra i due farmaci risulta in un effetto altamente sinergico.
Fibroblasti embrionali e timociti isolati da topi KO per DRAGO mostrano una ridotta risposta
al trattamento con diversi agenti antitumorali. Il gene DRAGO è un gene particolarmente
responsivo a p73.
Analoghi dell’inositolo pentafosfato interferiscono con la fosforilazione dell’akt indotta dalla
PI3-kinase e mostrano attività antitumorale in vitro e in vivo.
Cellule staminali umane derivate da cordone ombelicale esprimono geni coinvolti nei
checkpoint cellulari solo in determinati fasi del differenziamento. E’ possibile che questo sia in
relazione con la diversa vulnerabilità delle cellule.
L’inibizione della PLC gamma, ottenuta utilizzando siRNA, riduce la crescita tumorale in vivo e
la formazione di metastasi.
Sono stati identificati geni differentemente espressi dalle cellule endoteliali isolate dai tumori
rispetto alle cellule endoteliali dei tessuti sani.
Il VEGF prodotto dalle cellule tumorali influenza la risposta al paclitaxel; l’impiego
dell’anticorpo anti-VEGF Bevacizumab ne migliora l’efficacia terapeutica.
VEGF rilasciato dalle cellule di tumore ovarico stimola l’espressione di MMP9 da parte
dell’ospite; l’anticorpo anti-VEGF Bevacizumab inibisce l’espressione di MMP9 e l’invasione
del carcinoma ovarico.
Sono state identificate nuove molecole con potenziale attività antineoplastica dirette contro i
vasi sanguigni tumorali (“Vascular Disrupting Agents”).
La sequenza di somministrazione dei farmaci determina l’efficacia di terapie di combinazione
tra agenti con attività “antivascolare” e chemioterapici che legano la tubulina.
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E’ stato identificato e caratterizzato un nuovo dominio antiangiogenico della trombospondina
(un inibitore fisiologico dell'angiogenesi) che lega il fattore angiogenico FGF-2.
L’inibitore delle istone deacetilasi SAHA aumenta l’effetto citotossico del paclitaxel in cellule
di carcinoma ovarico resistenti al paclitaxel; l’effetto è mediato da induzione nell’acetilazione
della tubulina.
L’espressione di PAR-1 (Protease-activated receptor-1) correla con il fenotipo maligno delle
cellule di melanoma ed è responsabile della loro motilità e capacità invasiva.
Studio ICON4: lo studio dimostra un miglioramento della sopravvivenza nel carcinoma
dell'ovaio in stadio avanzato con l'utilizzo di terapia di seconda linea a base di platino derivati e
taxolo.
La risposta al trattamento chemioterapico è un buon indicatore surrogato della sopravvivenza in
pazienti con carcinoma della cervice localmente avanzato.
La chemioterapia adiuvante con lo schema di Vindesina, Mitomicina C e Cisplatino (MVP) nel
carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non ha prodotto un miglioramento della
sopravvivenza rispetto alla sola chirurgia.
Il sito del progetto PartecipaSalute (www.partecipasalute.it) ha un carattere molto innovativo
nel panorama dei siti di italiani di salute poiché introduce, e sviluppa con strumenti ad hoc, il
trasferimento di informazioni in modo attivo.
Lo studio LYMPHADENECTOMY “ha risolto due decadi di incertezze sul ruolo della
linfoadenectomia sistematica nel carcinoma ovarico in stadio avanzato” (editoriale) dimostrando
che questo approccio chirurgico non ha un impatto significativo sulla sopravvivenza delle
pazienti. Le complicazioni associate alla linfoadenectomia potranno così essere risparmiate a
molte pazienti con questa neoplasia. Simili conclusioni sono state ricavate da uno studio
pubblicato successivamente e condotto su pazienti con malattia macroscopicamente confinata
alla pelvi.
Il farmaco Bupropione è in grado di aumentare significativamente la proporzione di pazienti che
sono rimasti astinenti al fumo,anche ad un anno di follow-up dopo il trattamento farmacologico.
I risultati sono da considerarsi importanti in quanto ottenuti con un disegno rigoroso (RCT, in
doppio cieco, con placebo) nel setting della medicina generale, e quindi sono immediatamente
riferibili a condizioni reali di trattamento.
Uno studio randomizzato di fase II ha dimostrato che regimi chemioterapici contenenti sia
ifosfamide che epirubicina sono efficaci nella terapia del carcinoma avanzato dell’ovaio anche
se il profilo di tossicità dell’epirubicina sembra migliore. Questo studio vanta un periodo di
follow up particolarmente lungo che ha consentito di osservare sopravvivenze sensibilmente
superiori rispetto ad altri studi condotti in scenari clinici simili. Gli autori hanno suggerito che
un approccio terapeutico particolmente intensivo, che faccia ricorso a più linee chemioterapiche,
possa aver avuto un impatto positivo su queste pazienti.
La valutazione della epidemiologia del dolore cronico nei pazienti con cancro, associata alla
descrizione dei profili di trattamento analgesico e alla qualità della cura fornita. Uno studio
condotto su tutto l'ambito nazionale da 110 centri in 1801 casi ha dimostrato che una quota non
trascurabile di pazienti (fino al 40%) arriva alla osservazione dei centri specializzati di
oncologia, palliazione e terapia del dolore in sostanziale under-treatment, soprattutto per un non
ottimale utilizzo di morfina o farmaci oppiacei. Inoltre l'osservazione fino a 3 mesi della coorte
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longitudinale (1461) ha permesso di raccogliere fondamentali osservazioni sulla evoluzione di
molti endpoint analgesici e palliativi e di identificare la proporzione di soggetti che non
rispondono in modo soddisfacente alla terapia analgesica (non-responders: 25-30%)
La dimostrazione che la maggior parte dei nuovi farmaci anti-tumorali per tumori oncoematologici, valutati positivamente dalla Agenzia Europea dei Farmaci (EMEA) e
successivamente messi in commercio e prescritti a migliaia di pazienti, in realtà sono stati
approvati con un notevole "debito informativo" sul loro effettivo rapporto rischio-beneficio.
Una revisione di tutte le valutazioni condotte da EMEA nell'ultimo decennio ha dimostrato che
nel 2/3 dei casi, dato il disegno dello studio e il tipo di endpoint utilizzati, i nuovi farmaci non
mostravano possedere un valore aggiunto in termini di beneficio terapeutico.
L’attività di formazione e informazione svolta con le associazioni di cittadini & pazienti
attraverso il progetto PartecipaSalute ha portato alla organizzazione di uno spazio di lavoro – lo
spazio Parita (Partecipare alla ricerca insieme alle associazioni) – nel quale vengono discusse le
aree grigie della conoscenza identificate dai pazienti come punto di partenza per la messa a
punto di veri e propri progetti di ricerca da discutere con la comunità scientifica. Una raccolta
dati ad hoc con la collaborazione delle associazioni dei pazienti ha messo in evidenza quali sono
i bisogni di ricerca clinica dei pazienti dal punto di vista dei pazienti stessi.
Sviluppo e validazione di un nuovo questionario breve, il PGWBI-short adatto ad un utilizzo in
ampie popolazioni di cittadini o pazienti.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
ASR, Agenzia Sanitaria Regionale, Bologna
AIFA, Agenzia Italiana del Farmaco (Roma)
Azienda Sanitaria Locale, Rimini
Assessorato Sanità, Regione Emilia Romagna
Azienda Sanitaria Unica Regionale, Regione Marche
Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo (IRCCS)
CNPDS, Centro Nazionale per la prevenzione e Difesa Sociale, Milano
CNR IGBE, Pavia
CNR, Istituto di Chimica del Riconoscimento Molecolare, Milano
Cochrane Collaboration
EUROPA DONNA
Federazione Italiana Società Scientifiche
Fondazione LUVI, Milano
Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus, Milano
Fondazione Salvatore Maugeri, Pavia
Fondazione SmithKline (FSK), Milano
Fondo Edo Tempia, Laboratorio di Farmacogenomica, Biella
I.A.S.I., Roma
Istituto Clinico Humanitas, Rozzano MI
Istituto Dermopatico dell'Immacolata, Roma
Istituto Ortopedico Galeazzi, Milano
Istituti Ortopedici Rizzoli, Bologna
Istituto dei Tumori di Milano
Istituto Europeo di Oncologia (IEO), Milano
Istituto di Fisica, Politecnico di Milano
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IRFMN
Istituto di Genetica Molecolare CNR, Sezione di Istochimica e Citometria, Pavia
Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro (IST), Genova
Istituto Regina Elena, Roma
Laboratorio Cell factory, Policlinico di Milano
Ospedale San Gerardo, Monza, Milano
Ospedale San Matteo, Pavia
Unità di Tossicologia e Scienze Biomediche, ENEA Centro Ricerche, Roma
Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma
Università di Bari
Università di Brescia
Università di Chieti
Università di L’Aquila
Università di Milano
Università di Modena e Reggio Emilia
Università di Monza
Università di Catania
Università di Padova
Università di Pisa
Università di Siena
Università “La Sapienza”, Roma
Zadig, Agenzia di Giornalismo scientifico
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
ARCAGY (Association de Recherche sur les Cancers Gynécologiques), Francia
Breakthrough Breast Cancer Center, Instutite of Cancer Reasearch, Londra, Gran Bretagna
Cancer Biomarkers and Prevention Group, University of Leicester, Gran Bretagna
Cancer Research UK, Londra, Gran Bretagna
Cancerdegradome Consortium, IP 6th FP, EC
EORTC, Bruxelles, Belgio
EUROPA DONNA
European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA), Londra, Gran Bretagna
European Regulatory Issues on Quality of life Assessment (ERIQA), Parigi, Francia
Executive Board of GCIG (Gynecologic Cancer Intergroup)
Genome Institute of Singapore (GIS), Singapore
German Cancer Research Center, Division of Toxicology and Cancer Risk Factors, Heidelberg,
Germania
Goteborg University, Lundberg Laboratory for Cancer Research, Goteborg, Svezia
Helios Klinikum Erfurt GmbH, Institute of Pathology, Germania
Istituto Oncologico della Svizzera Italiana
Johns Hopkins University, USA
Ludwig Institute for Cancer Research, Londra, Gran Bretagna
National Cancer Center, Singapore
Stony Brook University, NY USA
Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, USA
MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA
MRC, Londra, Gran Bretagna
National Cancer Institute (NCI), Bethesda and Frederick, MD, USA
Ospedale San Giovanni, Bellinzona, Svizzera
Paterson Institute for Cancer Research, Manchester, Gran Bretagna
Southern Europe New Drug Organization (SENDO), Milano, Italia
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IRFMN
Stroma Consortium, IP 6th FP, EC
Swiss Federal Institute of Technology, Zurigo, Svizzera
The Sackler Institute, University College Londra, Gran Bretagna
Tumor Biology and Metastasis Institute of Cancer Research, Sutton, Gran Bretagna
University College, London Medical School, Londra, Gran Bretagna
University of Birmingham, Gran Bretagna
University of Cincinnati, USA
University of Crete Medical School, Greece
University of Newcastle, Gran Bretagna
University of Pau, Francia
University of Wisconsin, Madison, WI, USA
Kyoto University, Giappone
Weizmann Institute of Science, Israele
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Attualità in Senologia (Paola Mosconi)
British Journal of Cancer (Maurizio D’Incalci)
Chemotherapy (Maurizio D’Incalci)
Clinical Experimental Metastasis (Raffaella Giavazzi)
Current Opinion in Oncologic, Endocrine and Metabolic Drugs (Maurizio D’Incalci)
Current Cancer Therapy Reviews (Raffaella Giavazzi)
European Journal of Cancer (Maurizio D’Incalci, Giovanna Damia, Raffaella Giavazzi,
Massimo Broggini e Giulia Taraboletti)
Health and Quality of Life Outcomes (Giovanni Apolone, Paola Mosconi)
International Journal of Biological Markers (Raffaella Giavazzi)
International Journal for Quality in Health Care (Giovanni Apolone)
Journal of Ambulatory Care and Management (Giovanni Apolone)
Journal of B.U.ON. (Maurizio D’Incalci)
Journal of Chemotherapy (Raffaella Giavazzi)
Journal of Experimental Therapeutics and Oncology (Raffaella Giavazzi)
Journal of Medicine and the Person (Giovanni Apolone)
Journal of Preventive Medicine anf Hygiene (Giovanni Apolone)
Molecular Cancer Therapeutics (Maurizio D’Incalci)
Oncology Research (Maurizio D’Incalci)
Tumori (Maurizio D’Incalci, Raffaella Giavazzi)
www.senology.it (Paola Mosconi)
www.PartecipaSalute.it (Paola Mosconi)
www.fondazionemattioli.it (Paola Mosconi)
ATTIVITA' DI REVISIONE
American Journal of Pathology, Annals of Oncology, Anti-cancer Drugs, Biochemical
Pharmacology, British Journal of Cancer, British Journal of Pharmacology, British Medical
Journal, Cancer Chemotherapy and Pharmacology, Cancer Detection and Prevention, Cancer
Letters, Cancer Research, Carcinogenesis, Chemico-Biological Interactions, Clinical &
Experimental Metastasis, Clinical Cancer Research, Cytometry, European Journal of Cancer,
European Journal of Immunology, Faseb Journal, Gynecologic Oncology, Health and Quality of
Life Outcomes, Health Expectations, European Journal of Neurology, Intensive Care Medicine,
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22
2007
IRFMN
International Journal of Biological Markers, International Journal of Cancer, International
Journal for Quality in Health Care, Journal of Ambulatory Care and Management, Journal of
Biological Chemistry, Journal of Biological Markers, Journal of Cell Biochemistry, Journal of
Clinical Oncology, Journal of Experimental Therapeutics and Oncology, Journal of Medicine
and the Person, Journal of the National Cancer Institute, Journal of Neurology, Journal of
Preventive Medicine and Hygiene, Journal of the National Cancer Institute, Leukemia,
Molecular Cancer Therapeutics, Nature Biotechnology, Nature Reviews, Oncology Research,
PharmacoEconomics, Quality of Life Research, Science, Tumori.
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
Comitato Etico Centro di Riferimento Oncologico, Aviano, PN
Comitato Etico Ente Ospedaliero San Paolo, Milano
Comitato Etico Istituto Europeo di Oncologia, Milano
Comitato Etico Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano
Comitato Etico Istituto Scientifico Eugenio Medea, Bosisio Parini, LC
Comitato Etico Ospedale San Gerardo, Monza, MI
Comitato Etico Ospedale Sant’Anna, Como
Comitato Etico Ospedale della Valtellina e Valchiavenna, Sondrio
Comitato Etico IRCCS MultiMedica, Sesto San Giovanni, Milano
Comitato Scientifico, Associazione Italiana Ematologia e Oncologia Pediatrica, Monza, MI
Comiato Tecnico-Scientifico, Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro, Milano
Comitato Scientifico, Fondazione Pezcoller, Trento
Consiglio Direttivo, Metastasis Research Society (MRS)
Consiglio Direttivo, Società Italiana di Cancerologia (SIC)
Consiglio Direttivo, Società Italiana di Citometria (GIC)
Consiglio Direttivo Areas-CCI
National Advisory Board 8th World Congress of Psycho-Oncology
Developmental Therapeutics Program, National Cancer Institute (NCI)
Decision Network and Executive Committee, South Europe New Drug Organization (SENDO)
Executive Board, Europa Donna
External Scientific Committee, Angiotargeting Consortium – EU Sixth Framework Programme,
University of Bergen, Norvegia
NHS R&D National Coordinating Centre for Health Technology Assessment, Gran Bretagna
Scientific Committee, Swiss Cancer League, Svizzera
University Medical School of Siena
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
Convegno Salute è partecipazione. ISPI, PartecipaSalute 2003-2007: un progetto in sviluppo
continuo, Milano 7 marzo 2007.
Quanto costa la salute? Una scelta etica tra innovazione e risorse, Azienda Ospedaliera
Manzoni, Lecco 11 maggio 2007.
La ricerca clinica risponde ai bisogni dei pazienti? Risultati di un’indagine svolta da
PartecipaSalute-Spazio Parita, International Clinical Day, Milano 18 maggio 2007.
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2007
IRFMN
XXV Conferenza Nazionale di Citometria “ La Citometria nell’era delle Biotecnologie”,
Pontificia Università Lateranense, Roma, Città del Vaticano, 3-6 Ottobre 2007.
Conference: “International Conference on Vascular Targeted Therapies in Oncology”.
Mandelieu (Francia), 4-6 ottobre 2007.
Chi ha paura del farmaco generico (equivalente)?, La Settimana del Farmaco Equivalente,
Bergamo 17 novembre 2007.
Identifying and publishing uncertainties about the effects of treatments in DUETs, XII Riunione
Annuale Network Cochrane Italiano, Milano 29 novembre 2007.
Investigator Meeting “Il dolore nel Paziente con Cancro” Istituto di Ricerche Farmacologiche
Mario Negri, Milano 17 dicembre 2007.
PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL
DIPARTIMENTO
Meeting: 28th Winter PAMM Meeting “New vicinal diaryl-substituted imidazole derivatives
with vascular disrupting activity”. Berlino (Germania), 31 gennaio-3 febbraio 2007.
Conferenza: 4th International Conference on Tumor Microenvironment: Progression, Therapy
& Prevention. “Identification of novel markers of tumor vasculature”. Firenze, 6-10 marzo
2007.
Convegno: XVI Convegno Nazionale M. Gioia - Le nuove frontiere del diritto e della medicina
legale: quale errore nella medicina estrema? “ Identificazione delle responsabilità nel percorso
tra ricerca preclinica e l’applicazione clinica in ambito oncologico”. Pisa, 25-26 maggio 2007.
Conferenza: European Conferences on Biomedical Optics (ECBO). “Study of antiangiogenic
drugs by fluorescence imaging and spectroscopy of a contrast agent in mice”. Monaco
(Germania), 17-21 giugno 2007.
Simposio: International Symposium on New Directions in Cancer Management “Targeting the
Tumor Vasculature. strategies for Combination Therapy”. Buenos aires (Argentina), 6-8 Giugno
2007.
Meeting: V° Meeting NIBIT- Network Italiano per la Bioterapia del Tumori. Angiogenic
Targets and Combination Therapies”. Siena, 21 settembre 2007 .
XXV Conferenza Nazionale di Citometria “ La Citometria nell’era delle Biotecnologie”,
Pontificia Università Lateranense, Roma, Città del Vaticano, 3-6 Ottobre 2007.
Conferenza: International Conference on Vascular Targeted Therapies in Oncology.
“Pharmacological approaches with vascular Targeting Agents in Combinations with
Chemiotherapy”. Mandelieu (Francia), 4-6 Ottobre 2007.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2007
IRFMN
Conferenza: International Conference on Vascular Targeted Therapies in Oncology. “VEGF
released by ovarian cancer cells stimulates organ specific MMP9 expression and invasion”.
Mandelieu (Francia), 4-6 Ottobre 2007.
Conferenza: International Conference on Vascular Targeted Therapies in Oncology. “Molecular
characterization of tumor endothelium and identification of novel markes”. Mandelieu
(Francia), 4-6 Ottobre 2007.
Conferenza: International Conference on Vascular Targeted Therapies in Oncology. “Binding of
thrombospondin-1 type III repeats to fibroblast grown factor-2 as an exploitable mechanism of
angiogenesis inhibition”. Mandelieu (Francia), 4-6 Ottobre 2007.
Conferenza: International Conference on Vascular Targeted Therapies in Oncology. “New
tubulin-binding imidazole derivatives as vascular distrupting agents”. Mandelieu (Francia), 4-6
Ottobre 2007.
Conferenza: International Conference on Vascular Targeted Therapies in Oncology. “Molecular
profile of stroma derived from human ovarian carcinoma xenograft tumors equipped of different
angiogenic phenotypes”. Mandelieu (Francia), 4-6 Ottobre 2007.
Congresso: IX Congresso Nazionale di Oncologia Medica (AIOM). “Endpoints Farmacologici
nello sviluppo e nell’applicazione clinica degli agenti antiangiogenici”. Palermo (Italia),12-15
Ottobre 2007.
Conferenza: AACR/NCI/EORTC International Conference Molecular Targets and Cancer
Therapeutics: Discovery, Biology and Clinical Applications. “Influence of VEGF production on
paclitaxel response in a model of ovarian carcinoma xenograft”. S. Francisco (USA), 22-26
Ottobre 2007.
XV Cochrane Colloquium, Presentation: PartecipaSalute experience, San Paolo (Brasile) 23
ottobre 2007.
Conferenza: 4th International Conference on Thrombosis and Hemostasis Issues in Cancer.
“Protease-activated receptor-1 (PAR-1) expression correlates with a malignant phenotype in
human melanoma”. Bergamo, 26-28 Ottobre 2007.
Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG), Charité Ruine, Campus Charité Mitte. Berlino, 28
Ottobre, 2007
VISEAR II, Vienna Initiative to Save European Academic Research II. Vienna, 12 Novembre
2007
Congresso: 24° Congresso della Società Italiana di Chemioterapia. “Pharmacological endpoints
in the development of angiogenesis inhibitors”. Verona 25-28 Novembre 2007.
Meeting: 49th Annual Meeting of the Italian Cancer Society (SIC) “Modulation of endothelial
cell gene expression by angiogenic factors”. Pordenone, 26-29 Novembre 2007.
Meeting: 49th Annual Meeting of the Italian Cancer Society (SIC) “Modulation of tubulin
acetylation affects the sensitive of endothelial cells to the antimotility effects of paclitaxel”.
Pordenone, 26-29 Novembre 2007.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2007
IRFMN
Congress: Swiss Proteomic Society “Large scale comparative proteomic study of accessible
vascular proteins in mouse liver metastases and normal liver”. Losanna (Svizzera), 3-5
Dicembre 2007.
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Agenzia Italiana del Farmaco
AIL Associazione Italiana contro le Leucemie, Padova
Amgem SpA, Milano
AIRC Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro
ASL Padova
ASL Provincia di Lodi
Astra Zeneca SpA
Astra Zeneca UK
Azienda Sanitaria Locale, Rimini
Azienda Sanitaria Unica Regionale, Marche
Bracco Imaging SpA, Milan
Centro Cochrane Italiano
Chiesi Farmaceutici SpA
CNPDS, Centro Nazionale per la prevenzione e Difesa Sociale, Milano
CNR Consiglio Nazionale delle Ricerche
CNR-MIUR Ministero Istruzione Università e Ricerca
Compagnia di San Paolo, Torino
CTI Cell Therapeutics, Inc.
Cyclacel Ltd.
Dompé
Eli Lilly Italia SpA
Elsevier Science Ltd.
EORTC-European Organization for Research and Treatment of Cancer
EOS SpA
European Commission - 6th Framework Programme (Cancerdegradome, STROMA)
FIRB-MIUR Fondo per gli Investimenti della Ricerca di Base-Ministero Istruzione Università e
Ricerca
FIRC Fondazione Italiana per la Ricerca sul Cancro
Fondazione Cassa di Risparmio delle Province Lombarde
Fondazione Lu.V.I.
Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus
Fondo Edo Tempia
Grunenthal, Milano
GlaxoSmithKline, Verona
Indena SpA
Institut de Recherche Pierre Fabre
Istituto Superiore di Sanità
Italfarmaco
Komen Italia Onlus
Lottomatica
Madaus Srl
Medac
Merck Sharp & Dome
Ministero della Salute
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2007
IRFMN
NCI –SAIC Frederick
Nerviano Medical Science S.r.l.
Novartis Farma SpA
Optigenex Inc.
Pfizer Global Research and Development
Pharma Mar, SA
Pharminox Ltd, UK
Policlinico di Padova / C.O.R.
PTC Pharma AG
Regione Emilia Romagna
Regione Veneto
Sara Bet, Roma
SENDO-Tech Srl
Sigma-Tau SpA
Università degli Studi di Padova
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE
NELL'ANNO 2007
Mandalà M, Reni M, Cascinu S, Barni S, Floriani I, Cereda S, Berardi R, Mosconi S, Torri V,
Labianca R. Venous thromboembolism predicts poor prognosis in irresectable pancreatic cancer
patients. Ann Oncol 2007; 18: 1660-5.
Cascinu S, Labianca R, Barone C, Santoro A, Carnaghi C, Cassano A, Beretta GD, Catalano V,
Bertetto O, Barni S, Frontini L, Aitini E, Rota S, Torri V, Floriani I; Italian Group for the Study
of Digestive Tract Cancer, Pozzo C, Rimassa L, Mosconi S, Giordani P, Ardizzoia A, Foa P,
Rabbi C, Chiara S, Gasparini G, Nardi M, Mansutti M, Arnoldi E, Piazza E, Cortesi E, Pucci F,
Silva RR, Sobrero A, Ravaioli A. Adjuvant treatment of high-risk, radically resected gastric
cancer patients with 5-fluorouracil, leucovorin, cisplatin, and epidoxorubicin in a randomized
controlled trial. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 601-7.
Gregorc V, Spreafico A, Floriani I, Colombo B, Ludovini V, Pistola L, Bellezza G, Vigano MG,
Villa E, Corti A. Prognostic value of circulating chromogranin A and soluble tumor necrosis
factor receptors in advanced nonsmall cell lung cancer. Cancer 2007; 110: 845-53.
Mustacchi G, Cazzaniga ME, Pronzato P, De Matteis A, Di Costanzo F, Floriani I on Behalf of the NORA Study
Group. Breast cancer in elderly women: a different reality? Results from the NORA study. Ann Oncol 2007; 18:
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Mosconi P., Colombo C., Satolli R., Liberati A. PartecipaSalute, an Italian project to involve lay
people, patients’ associations and scientific-medical representatives on the health debate. Health
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Gallus S., Zuccaro P., Colombo P., Apolone G., Pacifici R., Garattini S., Bosetti C., La Vecchia
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Med 2007; 45: 198-201.
Fossati R., Apolone G., Negri E., Compagnoni A., La Vecchia C., Mangano S., Clivio L.,
Garatini S., General Practice Tobacco Cessation Investigators Group. Arch Intern Med 2007;
167: 1791-1797.
RAPPORTO ATTIVITA’
27
2007
IRFMN
Bianchi R., Gilardini A., Rodriguez-Menendez V., Oggioni V., Canta A., Colombo T., De
Michele G., Martone S., Sfacteria A., Piedemonte G., Grasso G., Beccaglia P., Ghezzi P.,
D’Incalci M., Lauria G., Cavaletti G. Cisplatin-induced peripheral neuropathy: neuroprotection
by erythropoietin without affecting tumour growth. Eur J Cancer 2007; 43: 710-717.
Salvati E., Leonetti C., Rizzo A., Scarsella M., Mottolese M., Galati R., Sperduti I., Stevens
M.F.G., D’Incalci M., Blasco M., Chiorino G., Bauwens S., Horard B., Gilson E., Stopacciaro
A., Zupi G., Biroccio A. Telomere damage induced by the G-quadruplex ligand RHPS4 has an
antitumor effect. J Clin Invest 2007; 117: 3236-3247.
Tavecchio M., Natoli C., Ubezio P., Erba E., D'Incalci M. Dynamics of cell cycle phase
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Lupi M., Matera G., Natoli C., Colombo V., Ubezio P. The contribution of p53 in the dynamics
of cell cycle response to DNA damage interpreted by a mathematical model. Cell Cycle 2007; 6:
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Sessa C., Cresta S., Cerny T., Baselga J., Rota Caremoli E., Malossi A., Hess D., Trigo J.,
Zucchetti M., D'Incalci M., Zaniboni A., Capri G., Gatti B., Carminati P., Zanna C., Marsoni S.,
Gianni L. Concerted escalation of dose and dosing duration in a phase I study of the oral
camptothecin gimatecan (ST1481) in patients with advanced solid tumors. Ann Oncol 2007; 18:
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D'Incalci M., Steward W.P., Gescher A.J. Modulation of response to cancer chemotherapeutic
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Bagnati R., Bianchi G., Marangon E., Zuccato E., Fanelli R., Davoli E. Direct analysis of
isopropylthioxanthone (ITX) in milk by high-performance liquid chromatography/tandem mass
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Cavaletti G., Gilardini A., Canta A., Rigamonti L., Rodriguez-Menendez V., Ceresa C.,
Marmiroli P., Bossi M., Oggioni N., D'Incalci M., De Coster R. Bortezomib-induced peripheral
neurotoxicity: A neurophysiological and pathological study in the rat. Exp Neurol 2007; 204:
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Gordon M.O., Torri V., Miglior S., Floriani I., Miller J.P., Gao F., Adamsons F., Poli D.,
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SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE APPARSE
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Apolone G, Colombo Cinzia
Il dolore non necessario
Partecipa Salute 2007
Apolone G, Mosconi P
Le agenzie regolatorie: FDA, EMEA e AIFA
In : La dispensa di PartecipaSalute, 2007; 101-107
Apolone G
Il dolore nel paziente con cancro: attività in corso e primi risultati
Cancer Aging 2007 5 : s10-s12
Mosconi P, Colombo Cinzia
Quale informazione per la donna in menopausa sulla terapia ormonale sostitutiva? Rispondere
RAPPORTO ATTIVITA’
30
2007
IRFMN
attraverso una Conferenza di Consenso
Newsletter Ospedali Riuniti di Bergamo, Numero 11 - Settembre 2007:7
Colombo Cinzia, Mosconi Paola
L’associazionismo sta cambiando: dall’assistenza alla nascita di un progetto
In: La dispensa di PartecipaSalute, Istituto Mario Negri 2007: 109115
Mosconi P, Colombo Cinzia
Dalla parte dei cittadini: al via il progetto “farmaci equivalenti: facciamo chiarezza”
Newsletter Ospedali Riuniti di Bergamo, Numero 8 - Giugno 2007: 7
Mosconi P, Colombo Cinzia, Satolli R, Liberati A.
La ricerca clinica risponde ai bisogni dei pazienti? Risultati di un’indagine di PartecipaSalute
Ricerca & Pratica 2007;23:192-203
Mosconi P.
Quando la medicina arriva prima della malattia.
Consumers’ Magazine Ottobre 2007 pag. 5
Mosconi P.
Esperienze internazionali di coinvolgimento di associazioni di pazienti nella ricerca
Le Donne per le Donne, Centro Congressi Villa Olmo (CO), 27-29 settembre 2007: 12-14
Mosconi P.
Discussione: il coinvolgimento del paziente nei sistemi sanitari
In: Rischio clinico e sicurezza del paziente. Modelli e soluzioni nel contesto internazionale.
Società editrice Il Mulino, Bologna, Marzo 2007
Mosconi P.
La Commissione oncologica nazionale e la rappresentanza dei pazienti: occasione persa?
http://www.partecipasalute.it/cms/?q=node/645 ; 2007; 24 agosto
Mosconi P, Colombo Cinzia, Satolli R, Liberati A.
Il corso di PartecipaSalute 2007 allo specchio: i commenti di chi ha organizzato
http://www.partecipasalute.it/cms/?q=node/619 ; 2007; 12 giugno
Mosconi P, Colombo Cinzia, Satolli R.
Le associazioni di pazienti e la ricerca clinica: un’indagine di PartecipaSalute
http://www.partecipasalute.it/cms/?q=node/605 ; 2007; 28 maggio
Mosconi P, Colombo Cinzia, Pierotti B, Patrucco V.
Indagine sulle società medico-scientifiche 2006
http://www.partecipasalute.it/cms/?q=node/459 ; 2007; 9 febbraio
Mosconi P, Colombo Cinzia
I tuoi diritti quando partecipi alla ricerca clinica
http://www.partecipasalute.it/cms/?q=dirittiricerca; 2007; 2 febbraio
RAPPORTO ATTIVITA’
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2007
IRFMN
Mosconi P, Colombo Cinzia
Dalla parte dei cittadini: la ricerca clinica risponde ai bisogni dei pazienti? Dati presentati
durante la seconda giornata internazionale della ricerca clinica
Newsletter Ospedali Riuniti di Bergamo, Numero 7 - Maggio 2007: 6
Mosconi P, Colombo Cinzia
Clinical Trial Day 2007: seconda giornata internazionale della ricerca clinica
http://www.partecipasalute.it/cms/?q=node/568 2007; 2007; 31 maggio
Mosconi P, Apolone G
Sei domande sui comitati etici
http://www.partecipasalute.it/partecipa/comitati001.php 2007; 15 Gennaio
ATTIVITA' DI RICERCA
Laboratorio di Farmacologia Antitumorale
Meccanismo d'azione delle Ecteinascidine
Un progetto che sta andando avanti da diversi anni riguarda la caratterizzazione dei prodotti
naturali di origine marina che posseggono attività antitumorale. In particolare sono continuati
studi sugli effetti dell'ET-743 in cellule difettive in alcuni meccanismi di riparo del DNA.
In particolare: linee deficienti nella Ricombinazione Omologa (HR) sono molto sensibili al
farmaco, linee deficienti per Non Homologous End-Joining (NHEJ) sono solo poco più
sensibili, mentre, sorprendentemente, linee deficienti per Nucleotide Excision Repair (NER)
sono meno sensibili a ET-743. Mediante citometria a flusso associata ad un programma di
computer simulation sviluppato nel nostro laboratorio abbiamo dimostrato come cellule NER
deficienti subiscano, dopo il trattamento con ET-743, perturbazioni del ciclo cellulare diverse
rispetto a cellule NER proficienti, durante le quali vengono presumibilmente attivati diversi e
più efficienti meccanismi di riparazione.
Altro approccio è lo studio dei meccanismi di riparo del danno al DNA da un punto di vista
funzionale, valutando la capacità delle cellule di riconoscere e riparare le rotture della doppia
elica con un test di recente introduzione e molto sensibile quale la valutazione della
fosforilazione dell’istone H2AX. E’ in corso uno studio in vitro dove, mediante tecniche di
citometria a flusso e di immunofluorescenza, viene valutato, in diverse linee cellulari tumorali,
il livello di fosforilazione dell’istone H2AX in relazione alla distribuzione delle cellule nelle
fasi del ciclo cellulare e all’effetto citotossico indotti dopo trattamento con ET-743.
Recentemente sono iniziati studi sul meccanismo d’azione di derivati dell’ET-743 che hanno
mostrato un’importante attività antitumorale su diverse linee cellulari con differenti meccanismo
di riparo.
Un nuovo progetto si rivolge allo studio della selettiva azione di ET-743 nei confronti dei
liposarcomi mixoidi, una patologia che rappresenta circa il 10% di tutti i sarcomi dei tessuti
molli, nel tentativo di chiarire se il significativo effetto antitumorale sia dovuto ad una selettiva
azione del composto su alterazioni patogenetiche che caratterizzano questa patologia. In
particolare si sta cercando di chiarire se e come ET-743 interferisca con le alterazioni
trascrizionali di specifici geni dovute alla traslocazione FUS-CHOP, traslocazione che
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IRFMN
caratterizza i liposarcomi mixoidi, sia con quelle causate dall’interazione ospite e tumore
modulando processi infiammatori e angiogenetici.
Sono in corso studi per ottenere linee cellulari e xenografts di liposarcomi mixoidi che mostrino
le stesse alterazioni molecolari che si osservano in clinica.
Combinazione tra farmaci naturali di origine marina e altri farmaci
antitumorali
Si sono ottenute evidenze di effetto sinergico o additivo di ET-743 somministrato in
combinazione con diversi altri farmaci antitumorali quali cisplatino, doxorubicina,
camptotechine, e inibitori della Telomerasi.
Il contenuto di DNA nei tumori umani dell’ovaio: correlazioni con la clinica
Sono stati pubblicati risultati controversi sul significato prognostico della aneuploidia del DNA
nel carcinoma ovarico avanzato (stadio III o IV). L’unità di Citometria ha riportato uno degli
studi più numerosi della letteratura scientifica indicando che l’aneuploidia nel carcinoma
ovarico avanzato non è un fattore prognostico indipendente. In un’ampia casistica di tumori
dell’ovaio al I e II stadio è stato misurato, mediante citometria a flusso, il contenuto di DNA e la
percentuale di cellule nella fase S del ciclo cellulare. Al contrario di quanto osservato negli stadi
avanzati, negli stadi precoci di carcinoma ovarico il contenuto di DNA è risultato essere un
fattore prognostico: i casi diploidi hanno una minore probabilità di recidivare.
Elaborazione di dati del ciclo cellulare e di combinazione di farmaci
L’unità di Biofisica è impegnata in studi teorici e metodologici mirati alla valutazione critica
delle attuali tecniche di analisi degli effetti farmacologici su popolazioni cellulari eterogenee.
Sono stati costruiti diversi algoritmi di calcolo atti a simulare la proliferazione cellulare a
differenti livelli di indagine (dalle interazioni molecolari alla crescita dei tumori solidi in vivo)
insieme ai processi di misura.
Sono in corso collaborazioni con altri gruppi di ricerca, in cui l’unità si occupa del disegno
sperimentale e dell’analisi dei dati in studi in vitro di combinazione di farmaci. In questo
settore, sono stati sviluppati diversi programmi di calcolo che consentono un’analisi
comparativa dei risultati con i più comuni modelli di interazione farmacologica.
Analisi della complessità della risposta di popolazioni cellulari al
trattamento con farmaci antitumorali
Il progetto si propone di stabilire una connessione tra i meccanismi intracellulari di risposta al
trattamento farmacologico e le risultanti alterazioni del ciclo cellulare. A partire dagli effetti dei
farmaci sulle singole cellule, si perviene a ricostruire la risposta di una popolazione di cellule,
così come misurata dalla citometria a flusso o dai test di inibizione della proliferazione e di
sopravvivenza. Il modello adottato per l’analisi e l’interpretazione dei risultati sperimentali è
ottenuto dalla combinazione di due modelli matematici. Il primo descrive il ciclo cellulare,
utilizzando la teoria matematica della dinamica delle popolazioni strutturate per età. Il secondo
modello descrive la risposta al trattamento usando parametri distinti (descrittori di effetto),
direttamente associati all’arresto, riparo del danno e mortalità in ogni fase del ciclo (G1, S and
G2M). Tale approccio consente di ottenere un’interpretazione quantitativa dei risultati
sperimentali, superando i limiti degli attuali approcci al problema, inadatti a risolvere la
sovrapposizione tra effetti citostatici e citotossici e a stabilire una connessione con i sottostanti
eventi collegati alle diverse fasi del ciclo.
Applicando la procedura abbiamo dimostrato l’esistenza di una complessa ma biologicamente
coerente dipendenza dal tempo e dalla dose di farmaco per ogni descrittore di effetto, in una
linea di carcinoma ovarico dopo trattamento con melphalan e doxorubicina. Questi risultati si
aggiungono a quelli precedentemente pubblicati su topotecan, cisplatino e taxolo. Alla
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IRFMN
conclusione del progetto sarà quindi prodotto un database contenente informazioni sulla risposta
al trattamento con un numero ristretto di farmaci, ma ricco di informazioni sulle dipendenze
degli effetti dal tempo e dalla dose, che consentirà un’intercomparazione diretta tra i più comuni
farmaci utilizzati nel trattamento del carcinoma ovarico.
Disregolazione del ciclo cellulare indotta da erlotinib
Gli inibitori del recettore dell’Epidermal growth factor (EGFR) sono una delle più promettenti
classi di nuovi composti antitumorali, e alcuni di essi, come l’erlotinib, sono già entrati nella
pratica clinica. La ricerca su questi composti a oggi si è focalizzata sulle interazioni molecolari
di questi composti, trascurando lo studio della dinamica delle perturbazioni del ciclo cellulare e
l’uso di tali informazioni nell’ottimizzazione delle terapie, siano esse basate su un singolo
farmaco o su combinazioni di più farmaci. L’Unità di Biofisica ha attivato un progetto di studio
dettagliato delle dipendenza dal tempo e dalla dose delle perturbazioni del ciclo cellulare indotte
dal principale degli inibitori dell’EGFR, l’erlotinib, applicando le metodologie multidisciplinari
e gli strumenti di riproduzione al computer del trattamento sviluppati all’interno dell’unità.
Ci si aspetta che il riconoscimento e la misura di tali effetti fornirà un importante contributo alla
comprensione delle modalità di azione dell’erlotinib da solo ed in combinazione, e dell’origine
degli insuccessi del trattamento.
Decodificazione degli effetti dei farmaci antitutmorali osservati mediante
Time-Lapse Imaging e Citometria a Flusso con un unico modello
matematico
Scopo del progetto è l’uso combinato di tecniche citofluorimetriche a flusso (analisi di
popolazioni cellulari) e di time-lapse imaging (analisi di “lineages” di discendenza di single
cellule) per generare dati utili a predire la risposta ai farmaci antitumorali in termini delle due
principali azioni: gli effetti citostatici, legati a specifiche perturbazioni del ciclo cellulare, e gli
effetti citotossichi, legati ai meccanismi che inducono la morte cellulare.
Nel progetto verrà utilizzata una linea cellulare ingegnerizzata a esprimere un gene di fusione
tra la ciclina B1 e un marker fluorescente (GFP). In tale linea è possibile seguire
l’attraversamento del ciclo cellulare delle cellule mediante microscopia “time-lapse”.
L’ipotesi di lavoro è che l’analisi quantitativa dei dati di time-lapse possa essere integrata con le
informazioni fornite dalla citometria a flusso, e si possa effettuare un’interpretazione congiunta
di entrambi gli esperimenti mediante un comune modello matematico interpretativo del
fenomeno, Scopo finale è raggiungere nuovi livelli di comprensione degli effetti farmacologici
e la creazione di nuovi strumenti di simulazione da mettere a disposizione della comunità
scientifica.
Misura delle variazioni del contenuto cellulare di specifiche proteine,
durante la progressione nella fase G1, in cellule in crescita esponenziale
E’ stato sviluppato un metodo per misurare il contenuto di particolari proteine in singole cellule
durante l’attraversamento della fase G1. Nello studio sono stati misurati i livelli di Ciclina E, ma
la procedura è applicabile a qualsiasi proteina rilevabile in modo specifico con tecniche di
immunoistochimica. La sequenza degli eventi in G1 è misurata in cellule in crescita
esponenziale, evitando le problematiche e gli artefatti indotti dalle procedure di
sincronizzazione.
Il metodo si basa su: i) esposizione delle cellule per pochi minuti a bassissime concentrazioni di
bromodeoxyuridina (BrdUrd), seguita da raccolta e fissazione delle cellule a diversi tempi; ii)
misura contemporanea del contenuto di DNA, BrdUrd e Ciclina E mediante citometria a flusso
multiparametrica; iii) analisi dei dati basata sulla teoria della proliferazione di popolazioni
asincrone, con durata della fase variabile.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Studi degli effetti antiproliferativi dei farmaci antitumorali mediante
Carboxyfluorescein diacetate succinimidyl ester (CFSE)
La CFSE è attualmente in uso come tracciante per lo studio della migrazione e proliferazione
delle cellule ematopoietiche. Diversi problemi tecnici ne avevano precluso finora l'utilizzo per
lo studio dell'attività antiproliferativa dei chemioterapici. Abbiamo analizzato i diversi step
critici della procedura, elaborando il modo di superare i potenziali errori. Il progetto è stato
portato a termine con successo, consentendo di superare i precedenti limiti della procedura. Il
risultato è stato la definizione di una procedura standardizzata di citometria e analisi dei dati per
la valutazione della dinamica dei blocchi del ciclo cellulare successivi al trattamento. Il nuovo
metodo è stato applicato allo studio del farmaco topotecan, misurando la variabilità di risposta
in termini di percentuali di cellule immediatamente bloccate, bloccate dopo una o più divisioni o
non colpite dal trattamento.
Farmacocinetica di nuovi derivati taxanici
Si sono condotti diversi studi a livello preclinico che riguardano nuovi derivati taxanici che si
differenziano da quelli convenzionali sia dal punto di vista chimico che per la loro attività
biologica. Per tre di questi composti si sono valutate le proprietà di biodisponibilità dopo
somministrazione orale ed è stato interamente caratterizzato il profilo cinetico e metabolico con
metodi analitici originali sviluppati dall’unità di Farmacologia Clinica Antitumorale che
prevedono l’utilizzo di tecniche di spettrometria di massa. Essi hanno mostrato attività biologica
anche in tumori poco suscettibili ad altri taxani che suggeriscono un potenziale interesse clinico.
La possibilità che questi farmaci agiscano attraverso un meccanismo d’azione
antiangiogenetico, messo in luce dal Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi, richiede
necessariamente la valutazione farmacocinetica e farmacodinamica di schemi di trattamento
cronici dopo prolungata somministrazione.
Farmacocinetica clinica di gimatecan
Uno studio condotto in collaborazione con il SENDO ci ha portato a definire le proprietà di
farmacocinetica clinica di un nuovo derivato della camptotechina (Gimatecan) in pazienti che
partecipano a fasi II di sperimentazione clinica. Uno studio in pazienti con sarcoma dimostra
che questo composto è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale ha lunga emivita e
può garantire un’esposizione molto lunga del farmaco. I dati di farmacocinetica saranno
correlati con i dati di tipo clinico (tossicità e attività antitumorale) per comprendere la
farmacodinamica di questo nuovo farmaco.
Studi clinici
ST1926. La farmacocinetica clinica del nuovo derivato dell’acido retinoico ST1926 è in corso
di studio in pazienti con carcinoma ovarico In particolare, abbiamo studiato la farmacocinetica e
la biodisponibilità del farmaco e del suo principale metabolita (coniugato con l’acido
glucuronico) ottenendo per la prima volta dati sulla sua formazione ed esposizione plasmatica
nei pazienti.Nel corso dello studio di Phase I, la farmacocinetica, in particolare l’assorbimento e
il metabolismo si stanno rivelando molto variabili.
Attività antitumorale di nuovi farmaci e proprietà farmacocinetiche di
combinazioni di farmaci
Valutazione dell’attività antitumorale, proprietà farmacocinetiche e tossicità di nuovi farmaci
antitumorali “target specifici” (es. diversi inibitori delle kinasi), farmaci antitumorali
convenzionali (camptotechine) e combinazioni di farmaci in tumori del topo e del ratto e in
tumori umani trapiantati in topi immuno-deficenti.
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IRFMN
Interessante si sta rivelando lo studio delle propietà farmacologiche del derivato tassanico IDN
6140. La sua buona biodisponibilità ed il suo interessante profilo di distribuzione nel sistema
nervoso centrale fanno di questo composto un possibile candidato per la terapia dei tumori e/o
delle metastasi cerebrali.
Laboratorio di Farmacologia Molecolare
G2 checkpoint e ciclo cellulare
E’ stato sviluppato un nuovo sistema capace di inibire specificamente l’espressione di CHK1 in
vivo in topi nudi trapiantati con tumori umani. Questo sistema riduce l’espressione di CHK1
solo nelle cellule tumorali. Questo plasmide permette l’espressione dello siRNA solo dopo
induzione con tetraciclina ed è perciò uno strumento essenziale per valutare l’effetto
dell’inibizione di CHK1 in tumori umani che crescono in topi nudi dopo trattamento con
farmaci antitumorali.
Caratterizzazione di nuovi potenziali geni oncosoppressori
Il gene DRAGO, identificato e clonato nel nostro laboratorio, è uno dei più interessanti progetti
del gruppo. La caratterizzazione della risposta alle radiazioni ionizzanti in topi KO per DRAGO
è uguale a quella dei topi normali. La regolazione della regolazione trascrizionale di DRAGO ha
indicato che il gene è non solo responsivo a p53, ma, nella famiglia di p53, p73 ha una forte
capacità di indurne la trascrizione. Drago rappresenta perciò un nuovo gene responsivo a p73.
Caratterizzazione molecolare del carcinoma ovarico
La caratterizzazione molecolare del tumore ovarico allo stadio I è stata studiata ulteriormente.
Il profilo dell’espressione genica ha mostrato risultati interessanti:
E’ possibile identificare geni capaci di discriminare i diversi istotipi, suggerendo che specifiche
caratteristiche biologiche e molecolari sono responsabili per le differenze nella morfologia e
comportamento clinico. Questi studi possono aiutare a identificare specifici targets molecolari
per differenti sottoclassi di tumori ovarici che hanno un diverso esito clinico.
E’ possibile identificare pazienti con una maggior probabilità di ricaduta poiché ci sono geni
capaci di differenziare queste due classi di pazienti.
Abbiamo dimostrato che pazienti nello stadio I borderline hanno un profilo di espressione
genica simile a quello dei pazienti nello stadio I, mentre sono facilmente distinguibili da quelli
negli stadi 2 e 3. Ciò può avere importanti implicazioni cliniche per il trattamento di questo
particolare sottogruppo di pazienti.
Studio dell’espressione di p63 in tumori ovarici
P63 appartiene alla famiglia di p53 ed il suo ruolo è particolarmente rilevante nello sviluppo
embrionale. Il suo ruolo come oncosoppressore non è stato ancora chiarificato. Il gene che
codifica per p63 ha un’organizzazione complessa che genera, tra l’altro, un’isoforma troncata
(DNp63), che manca del dominio di transattivazione, che potrebbe agire come dominante
negativo per p63 o p53. Abbiamo analizzato l’espressione della forma intera (TAp63) e di
DNp63 in approssimativamente 90 pazienti con tumore ovarico allo stadio I (precoce) e 90 allo
stadio III (tumore avanzato). I livelli di TAp63 sono simili nei due gruppi di pazienti, mentre i
livelli di DNp63 erano più elevati nei tumori allo stadio III che un quelli allo stadio I. Il rapporto
tra DNp63 e TAp63 aumentava conseguentemente con l’aumentare della malignità. Di
conseguenza pazienti con un più alto rapporto tra DNp63 e TAp63 hanno una minor probabilità
di sopravvivere. Ciò è stato osservato, non solo nell’intera popolazione, ma la tendenza è stata
osservata anche analizzando separatamente i due gruppi di pazienti. Questi risultati
suggeriscono che in questo tumore DNp63 può essere considerato un nuovo target.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Inibizione del segnale mediato da PI3K/Akt
Nelle cellule di carcinoma ovarico il gene PI3K è spesso superespresso o mutato e questa
chinasi è quindi attivata costitutivamente. La conseguenza è la presenza di proteine coinvolte
nella sopravvivenza cellulare, come akt, costitutivamente fosforilate e quindi attive. Questo
progetto ha valutato la capacità dei tetra e pentainositoli fosfati ed alcuni dei loro analoghi, di
inibire il reclutamento di akt sulla membrana e la sua ulteriore fosforilazione. IP5 ed alcune
nuove molecole di sintesi sono stati capaci di ridurre la fosforilazione di akt e quindi la crescita
cellulare. L’attività di queste molecole non è limitata al tumore ovarico, ma è stata dimostrata
anche per altri tumori come quelli alla mammella e la prostata. La possibilità di combinare
inibitori di PI3K e di mTOR ( una chinasi a valle di PI3K e akt) è stata valutata. E’ stato infatti
dimostrato che alcuni inibitori di mTOR inducono una fosforilazione aberrante e quindi
attivazione di akt, e la combinazione di questi inibitori può bloccare questi effetti indesiderati. I
risultati in vitro mostrano che la combinazione ha almeno un effetto additivo e apre la via a
trovare nuovi trattamenti e verificare se la sequenza di combinazione può essere importante per
l’effetto antiproliferativo.
Oncosoppressori p53 e p73
L’analogo di p53, p73 è presente con diverse isoforme derivanti da uno splicing alternato del Cterminale. Tra queste isoforme ce n’è una chiamata DNp73 nella quale il dominio di
transattivazione nell’N terminale della proteina è assente. Questa forma DN di p73 è un
antagonista di p53. Le isoforme DNp73 possono essere ulteriormente processate per splicing
alternato per generare un numero di isoforme con una non ancora chiarita attività biologica.
Abbiamo già dimostrato che la forma alfa di DNp73 non modifica, sia la crescita in vitro ed in
vivo delle cellule tumorali o la risposta al trattamento con farmaci antitumorali.
Abbiamo perciò generato cloni derivati dalla linea tumorale umana del polmone, H1299 che
esprime DNp73 beta dopo induzione. Questi cloni mostrano dopo induzione effetti interessanti
sulla crescita cellulare suggerendo che la presenza di alti livelli di questa isoforma può avere
effetti non predicabili. Poiché i dati sull’espressione delle isoforme di p73 nei pazienti con
tumore indicano che l’isoforma beta è presente nei tumori umani, i risultati ottenuti hanno una
particolare rilevanza e saranno ulteriormente analizzati per verificare quali sono gli effetti
collegati con la super espressione di questa isoforma.
Identificazione di un nuovo meccanismo proteolitico di attivazione di p73
Un altro membro della famiglia di p53, p73, è stato caratterizzato nel laboratorio per la sua
capacità di modificare la crescita e la risposta alla terapia delle cellule tumorali. Abbiamo
studiato ulteriormente questo potenziale soppressore tumorale studiando un nuovo possibile
meccanismo di attivazione. Abbiamo trovato un ulteriore meccanismo di regolazione per la
forma p73-alfa che avviene attraverso una rottura proteolitica connessa con l’attività della
proteasi serinica HtrA2. Dopo stimoli apoptotici HtrA2 si accumula nel nucleo e taglia p73-alfa
alla porzione C-terminale, aumentando la capacità transattivante della proteina sul gene bax ma
non sul gene p21 che regola il ciclo cellulare. In presenza di HtrA2, p73 è più incline a causare
attivazione della caspasi e frammentazione dei nuclei: p73 ha bisogno di HtrA2 per attivare ed
aumentare le sue funzioni apoptotiche. Questa nuova relazione tra p73 e HtrA2 può aiutare a
capire il diverso comportamento della proteina p73 nella fisiologia cellulare e nella risposta
delle cellule tumorali alla chemioterapia.
Meccanismi di azione di nuovi farmaci antitumorali
E’ stato caratterizzato il meccanismo di attivazione di un nuovo derivato antraciclinico,
nemorubicina (metossi morfolino doxorubicina). La nemorubicina ha un quadro di attività
antitumorale in vitro ed in vivo diverso da quello della doxorubicina.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Abbiamo trovato che linee cellulari con difetti nei meccanismi di riparo del DNA,
particolarmente nel nucleotide excision repair (NER), sono resistenti al trattamento con questa
molecola. E’ interessante notare come la maggior parte dei farmaci che interagiscono col DNA,
come il cisplatino, mostrano esattamente l’effetto opposto: difetti nel NER sono associati ad
elevata sensibilità. Inoltre un possibile meccanismo di resistenza a questi farmaci è associato ad
un’aumentata attività del NER in alcuni tumori.
Cellule resistenti alla nemorubicina hanno invece una ridotta attività del NER e mostrano una
sensibilità collaterale al cisplatino. Questi risultati rappresentano il razionale molecolare per il
trattamento combinato tra cisplatino e nemorubicina e/o per il trattamento dei tumori resistenti
al cisplatino con nemorubicina.
Generazione di nuovi sistemi cellulari per l’imaging in vivo
Abbiamo generato nuovi cloni cellulari derivati da cellule tumorali umane che crescono in vitro,
che esprimono stabilmente dei probes fluorescenti o luminescenti che ci permettono di seguire
in vivo nei topi la crescita dei tumori primari e delle metastasi. Questi sistemi generati in linee
tumorali umane dell’ovaio, della mammella e della prostata, possono essere trapiantate in topi
nudi e la crescita e la risposta alla terapia possono essere seguite con un’analisi di imaging ottica
e luminescente o con microTAC. Questi sistemi possono essere particolarmente utili per lo
studio del potenziale antimetastatico dei nuovi farmaci.
Caratterizzazione della risposta delle cellule staminali al danno
L’uso terapeutico delle cellule staminali è in continua crescita. Lo scopo di questo progetto è di
studiare l’abilità delle cellule staminali isolate dal cordone ombelicale di rispondere allo stress
con particolare enfasi alla capacità di attivare le proteine dei checkpoints. Cellule staminali
isolate e mantenute in vitro con uno specifico cocktail capace d’indurre una parziale
differenziazione hanno mostrato una peculiare espressione di proteine del ciclo cellulare. In
particolare c’è un preciso tempo nel processo di differenziamento nel quale le proteine dei
checkpoints sono presenti ad alti livelli. Ciò implica che questo potrebbe rappresentare il tempo
nel quale queste cellule sono più suscettibili e devono essere “protette” dai danni esogeni. La
caratterizzazione di questi importanti aspetti molecolari sarà studiato ulteriormente.
Identificazione di cellule staminali nel tumore ovarico
Lo scopo di questo progetto è di isolare e caratterizzare una possibile cellula staminale dai
tumori ovarici. Ci sono sempre più evidenze che supportano l’idea che poche importanti cellule
tumorali multipotenti, chiamate cellule staminali tumorali, sono tra le più rilevanti cellule da
uccidere in un tumore. Normalmente presenti come cellule quiescenti nei tumori, sono capaci di
generare cellule tumorali che si dividono rapidamente. L’ipotesi corrente è che le cellule
tumorali che si dividono normalmente sono quelle preferenzialmente uccise dalla
chemioterapia, mentre le cellule staminali tumorali sono più difficili da uccidere e sarebbero
responsabili per la ricaduta dopo il trattamento. La possibilità di identificare e caratterizzare
queste cellule staminali aprirebbe in teoria la via alla selezione di una nuova generazione di
molecole capaci di uccidere preferenzialmente queste cellule. Cellule staminali tumorali sono
già state identificate in diversi tumori umani come quelli alla mammella ed emopoietici.
Focalizzeremo la nostra attenzione sui tumori ovarici con l’uso di anticorpi diretti contro
proteine di membrana markers per identificare queste popolazioni potenzialmente rilevanti.
Determinazione dell’impatto delle mutazioni di EGFR nell’attività degli
inibitori della tiroxina chinasi in pazienti con NSCLC
Abbiamo iniziato un progetto multicentrico di tre anni per identificare quei pazienti che possono
rispondere agli inibitori della tiroxina chinasi.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2007
IRFMN
Lo studio definirà se pazienti con mutazioni di EGFR hanno più possibilità di rispondere alla
terapia convenzionale piuttosto che al trattamento con TKI.
Il nostro laboratorio cerca le mutazioni di EGFR in pazienti con NSCLC sia nel tessuto
tumorale che nel DNA che circola nel sangue che sono rappresentativi della sequenza del DNA
del tumore e metodi di PCR scorpion arms sono usati per questi studi.
Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali
Regolazione fisiologica dell'angiogenesi
L’angiogenesi, la formazione di vasi sanguigni da vasi preesistenti, gioca un ruolo rilevante
nella progressione tumorale. Questo processo è regolato da un delicato bilancio tra fattori proed anti-angiogenici. Ci occupiamo da tempo dello studio dei fattori endogeni che regolano
l'angiogenesi. Nel 2007 abbiamo proseguito nello studio della trombospondina-1 (TSP-1), un
inibitore endogeno dell'angiogenesi, il cui legame diretto ai fattori angiogenici, in particolare
FGF-2 (Fibroblast Growth Factor-2), ne altera la biodisponibilità e inibisce l'attività. Ci
occupiamo dello studio del rapporto struttura-funzione dei diversi siti attivi della TSP-1, con lo
scopo principale di identificare il sito di legame per FGF-2 per disegnare composti
antiangiogenici basati sulla sequenza attiva della TSP-1.
Abbiamo inoltre continuato lo studio sul ruolo delle metalloproteinasi della matrice (MMP)
nell'angiogenesi e nella progressione tumorale. Nel 2007 si è studiato il cross-talk tra MMP e
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), un fattore che stimola l’angiogenesi e la
permeabilità dei vasi, nella progressione del carcinoma ovarico. In particolare è stato valutato se
il VEGF prodotto dalle cellule di carcinoma ovarico potesse influenzare l’invasione e l’attività
proteolitica sia delle cellule tumorali stesse sia delle cellule dell’ospite. E’ stata inoltre valutata
la capacita’ dell’anticorpo anti-VEGF Bevacizumab (Avastin) di inibire l’attività proteolitica e
l’invasione del carcinoma ovarico. L’analisi dei geni delle cellule dello stroma legati ai processi
invasivi e metastatici e modulati dal VEGF tumorale è attualmente in corso.
Linfoangiogenesi nel carcinoma ovarico
La diffusione del tumore ovarico ai linfonodi risulta essere un fattore prognostico importante sia
nelle forme in stadio precoce di questa malattia che nelle forme più avanzate. Al fine di studiare
i meccanismi molecolari della diffusione per via linfatica del carcinoma ovarico sono stati
utilizzati xenografts di carcinoma ovarico umano che crescono nella cavità peritoneale di topi
immunodeficienti. L’analisi dei livelli di VEGFC, un fattore che stimola la formazione dei vasi
linfatici, nel plasma e nell’ascite dei topi trapiantati con questi tumori e la loro correlazione con
l’invasione dei linfonodi da parte di cellule di carcinoma ovarico e’ attualmente in corso.
Espressione genica nell’endotelio associato ai tumori: ruolo svolto dal
microambiente
Capire le differenze qualitative e funzionali tra le cellule endoteliali (EC) dei vasi tumorali e dei
vasi normali potrebbe consentire l’identificazione di marcatori selettivi dell’endotelio vascolare
associato a stati patologici e/o di nuove molecole bersaglio per lo sviluppo di interventi
farmacologici. Abbiamo analizzato il profilo di espressione genica di cellule endoteliali isolate
da carcinomi ovarici e da ghiandole surrenali, esposte o no a un ambiente
"angiogenico/tumorale" ricostituito in vitro. Utilizzando la tecnologia dei microarray
abbiamo valutato l'espressione di circa 12000 geni. L’analisi dei risultati e la loro validazione
tramite RealTime PCR ha permesso di confermare che
i) l’ambiente è in grado di modulare l’espressione genica dell’endotelio
ii) che questo effetto è indipendente dall’origine delle EC;
iii) che le EC isolate da tumore presentano differenze di espressione genica rispetto alle EC
isolate da tessuto normale.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Risultati preliminari suggeriscono che alcuni dei trascritti genici potrebbero essere rilevanti
come marcatori di endotelio/stroma tumorale, in quanto il loro trascritto è più abbondante in EC
isolate da tumore che da tessuto normale.
Sono stati preparati i costrutti che ci hanno permesso di produrre la proteine da essi codificate. Il
passo successivo sarà selezionare gli anticorpi diretti contro tali proteine
Modelli preclinici: ruolo di Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
nella crescita, vascolarizzazione del tumore e risposta a trattamenti
farmacologici
Il ruolo di VEGF nel carcinoma ovarico è stato studiato sul modello A2780/1A9 transfettata con
un plasmide trascrivente VEGF121. In topi nudi portatori di tumori prodotti da 1A9-VS1, il
carico tumorale correla con i livelli di VEGF circolanti nel plasma e presenti nell’ascite e i vasi
sanguigni che irrorano il tessuto tumorale presentano alterazioni morfologiche e funzionali
associate ad un fenotipo angiogenico.
Abbiamo osservato che la produzione/rilascio di VEGF diminuisce la risposta alla
chemioterapia (paclitaxel). L’impiego dell’anticorpo anti-VEGF Bevacizumab (Avastin®)
migliora l’efficacia terapeutica del paclitaxel nei confronti di 1A9-VS1, suggerendo un ruolo
dell’ambiente tumorale.
Per determinare come come il VEGF prodotto dalle cellule 1A9VS1 modifica il microambiente
tumorale. Abbiamo studiato l’attività trascrizionale della componente stromale (ottenuta
microdissezionando fettine di tessuto per eliminare il parenchima, cioè le cellule tumorali)
avvalendoci dell’ibridazione di micromatrici di DNA. I risultati dell’analisi con GeneChip®
Mouse Genome 430 2.0 Array (Affymetrix) analizzati con GeneSpring and Rosetta Resolver
indicano che lo stroma (microambiente) dei tumori originati dalle cellule che producono
moltoVEGF esprime in modo “preferenziale” 227 trascritti genici. Le molecole costituenti la
membrana basale, coinvolte nell’organizzazione, struttura e biogenesi cellulare sono tra le piu
rappresentate nell’elenco delle sovra-espresse.
Composti Antivascolari (VDA)
Terapie antineoplastiche dirette contro il sistema vascolare dei tumori possono seguire due
diverse strategie. La terapia antiangiogenica è volta a prevenire la formazione dei nuovi vasi,
mentre la terapia antivascolare ha lo scopo di distruggere selettivamente i vasi già formati nei
tumori. Nel 2007 ci siamo concentrati nell’identificazione di molecole con proprietà
antivascolari.
Per quanto riguarda i composti anti-vascolari sono state studiate le proprietà di molecole che
legano la tubulina (analoghi della colchicina e delle combretastatine) che, causando la
depolimerizzazione dei microtubuli, danneggiano selettivamente i vasi sanguigni del tumore,
portando alla necrosi della massa tumorale in modelli di neoplasie sperimentali.
In collaborazione con il Dipartimento di Chimica dell’Università di Pisa (Prof. Bellina e Prof.
Rossi) sono state selezionate classi di molecole con tali proprietà. Nel prosieguo ci proponiamo
di identificare composti più selettivi e di caratterizzare le proprietà farmacologiche e
antineoplastiche.
Terapie antineoplastiche combinate
L’ottimizzazione delle terapie biologiche selettive verso bersagli molecolari in combinazione tra
di loro e con i chemioterapici è uno dei principali interessi del Laboratorio di Biologia e Terapia
delle Metastasi Tumorali. La principale classe di composti con cui stiamo esplorando questo
aspetto, sono gli inibitori dell’angiogenesi e i composti antivascolari (VDA).
In particolare nel 2007 è stata studiata la combinazione di un VDA (ZD6126), le cui proprietà
farmacologiche sono state precedentemente descritte, in combinazione con chemioterapici.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2007
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Abbiamo dimostrato che in terapie di combinazione, l’attività antivascolare di ZD6126, agente
che lega la tubulina, viene bloccata dal pretrattamento con paclitaxel, un altro agente che agisce
sulla tubulina, ma con meccanismo opposto a ZD6126. Tuttavia, abbiamo osservato che è
possibile ottimizzare lo schema di somministrazione dei due composti in vivo, per prevenire
l’interferenza tra i due composti e migliorare notevolmente l’attività antineoplastica della
combinazione in modelli sperimentali. Sono in corso studi per razionalizzare la scelta dello
schema di trattamento sulla base del meccanismo di azione dei farmaci da combinare.
Gli inibitori delle istone deacetilasi rappresentano una classe promettente di agenti antitumorali
il cui effetto antitumorale si esplica soprattutto se utilizzati in combinazione con radioterapia e
chemioterapia. Per valutare se l’inibizione dell’attività delle istone deacetilasi aumenta la
sensibilità al paclitaxel abbiamo studiato l’effetto dell’acido idrossamico suberoylanilide
(SAHA) sulle cellule sensibili (1A9) e resistenti (1A9PTX22) al paclitaxel. SAHA induce
inibizione della crescita paragonabile tra cellule 1A9 e cellule 1A9PTX22 a concentrazioni
micromolari e in maniera dose-dipendente. Il trattamento combinato, con dosi di SAHA e
paclitaxel comprese tra l’IC30 e l’IC0, produce un effetto inibitorio della proliferazione
cellulare di tipo sinergistico. Questi risultati mostrano che il SAHA ha un’attività antitumorale
su cellule di carcinoma ovarico e suggeriscono che SAHA è in grado di ripristinare la sensibilità
al paclitaxel di cellule resistenti. Tale effetto non sembra dovuto a blocchi in una qualche fase
specifica del ciclo cellulare o all’aumentata apoptosi, bensì è mediato dall’aumento di
acetilazione della tubulina.
L’espressione di PAR-1 in cellule di melanoma correla con la loro capacità
di migrare, invadere e metastatizzare
PAR-1 è un recettore della trombina che sembra avere un ruolo centrale nella progressione
maligna (metastatizzazione) del melanoma. In uno studio in collaborazione con l’Università di
Siena (Prof.ssa A. Naldini) abbiamo visto che cellule isolate da melanoma diagnosticati in
stadio avanzato della malattia esprimevano un livello di PAR-1 maggiore rispetto a quelle
isolate da stadi precoci. Le cellule di melanoma che sono in grado di colonizzare i polmoni
quando inoculate nel circolo venoso del topo nudo, esprimono livelli alti di PAR-1 hanno una
maggior capacità di migrare (chemiotassi) e di invadere il matrigel (chemoinvasione). La
motilità è l’invasione sono inibite da molecole in grado di disattivare PAR-1.
Laboratorio per lo Sviluppo di Nuove Strategie Farmacologiche
Il laboratorio nasce dalla considerazione che l’affacciarsi nello scenario della terapie
oncologiche di farmaci con meccanismi d’azione differenti dai chemioterapici tradizionali apre
nuove possibilità di cura ma pone nel contempo seri problemi metodologici per quanto riguarda
la scelta del disegno più appropriato ed efficiente per la valutazione della loro attività clinica. Il
paradigma tradizionale della selezione della dose, basato sulla massima tossicità tollerata e lo
screening dell’attività dei farmaci, concentrato sulla valutazione della riduzione della massa
tumorale, non sono necessariamente applicabili alla valutazione di nuovi agenti, aventi come
bersaglio l’ambiente extracellulare o specifici target molecolari. Lo sviluppo clinico delle
terapie antitumorali ‘non citotossiche’ richiede dunque un esame critico dei modelli esistenti e
la considerazione di tutti gli aspetti relativi alla conduzione di studi clinici, dai criteri per la
selezione della dose, ai metodi per la determinazione e conferma di attività farmacologia, alla
validazione di nuove tecnologie e metodi di laboratorio. Da qui l’esigenza di una profonda
integrazione della ricerca ‘di screening clinico’ con la ricerca preclinica, per costruire il
razionale farmacologico per l’individuazione delle molecole più interessanti, la scelta del
dosaggio, le ipotesi di associazioni con altri farmaci e gli indicatori più adatti alla valutazione
dell’attività clinica. Accanto a ciò, va di pari passo lo sviluppo di conoscenze e di applicazione
RAPPORTO ATTIVITA’
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2007
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di nuovi disegni per gli studi di attività, dall’utilizzo della randomizzazione, alle possibilità di
introduzione di gruppi di pazienti trattati con placebo, ai disegni di discontinuazione.
Un altro fondamentale momento di ricerca del laboratorio si basa sul riconoscimento che la
caratterizzazione genomica dei singoli tumori può ora giocare un ruolo potenzialmente molto
rilevante nello sviluppo dei farmaci e nell’individualizzazione dei trattamenti. Tuttavia c’è
molta incertezza intorno al ruolo dei biomarcatori nello sviluppo dei farmaci e
l’implementazione delle tecnologie genomiche nei clinical trias ed è necessario riuscire a
migliorare la metodologia e ad anticipare la valutazione dei biomarkers nelle fasi precoci così da
permettere che la ricerca translazionale passi da una semplice ricerca di correlazioni alla
produzione di conoscenze sul ruolo predittivo dell’attività clinica dei trattamenti in studio.
Interesse primario del laboratorio è dunque l’ottimizzazione della metodologia per la
valutazione dell’attività di farmaci citotossici e soprattutto dei farmaci mirati a target molecolari
specifici, nonché all’individuazione di fattori predittivi della risposta al trattamento.
Laboratorio di Sperimentazioni Cliniche
Il Laboratorio di Sperimentazioni Cliniche è coinvolto nella pianificazione, organizzazione e
analisi di studi clinici randomizzati in area oncologica, attuati grazie alla collaborazione con un
network di oncologi medici. Le aree di maggior interesse comprendono le seguenti patologie
neoplastiche: stomaco, colon, mammella e polmone.
Carcinoma gastrico
Lo studio ITACAS ”Intergruppo Nazionale Adiuvante Gastrico” è uno studio randomizzato, in
aperto, multicentrico, sul ruolo della chemioterapia adiuvante nel trattamento del carcinoma
gastrico. Obiettivo è quello di confrontare efficacia e sicurezza di un regime
fluorouracile/leucovorin (5-FU/LV) verso un trattamento sequenziale di campto (CPT- 11) con
5-FU/LV seguito da taxotere e cisplatino (TXT+CDDP) come terapia adiuvante per
l’adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea operato radicalmente. Lo
studio, sponsorizzato dall’Istituto Mario Negri, vede il coinvolgimento di 11 gruppi
collaborativi oncologici ed è condotto in più di 110 centri sperimentali italiani. A partire dal
febbraio 2005, incluso sono stati inclusi oltre 750 pazienti dei circa 1100 previsti e si prevede
di concludere la fase di arruolamento nel primo semestre del 2009.
Carcinoma polmonare
Nel settembre 2007 è iniziato l’arruolamento per uno studio multicentrico, italiano
sull’ottimizzazione del trattamento di seconda linea in pazienti con tumore del polmone non a
piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato. La recente introduzione di farmaci rivolti a bersagli
molecolari specifici ha suggerito la possibilità di studiarne l’efficacia in base a caratteristiche
molecolari della cellula tumorale, e più in particolare a quelle associate al fattore di crescita
epidermico: una terapia personalizzata guidata da caratteristiche molecolari potrebbe infatti
consentire l’ottimizzazione sia delle risorse, che dei costi della terapia per questo tipo di
pazienti. Lo scopo dello studio è quello di individuare sottogruppi di pazienti definiti sulla base
di caratteristiche biologiche per i quali i farmaci a target molecolare sembrerebbero essere
maggiormente indicati rispetto ai farmaci citotossici tradizionali. In particolare si valuterà il
ruolo di un numero incrementato di copie EGFR, dell’espressione dell’EGFR e della presenza
di mutazioni K-ras come fattori predittivi di efficacia differente tra chemioterapia e inibitori
delle tirosin-chinasi.
Lo studio, che ha ricevuto un finanziamento da parte dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA),
prevede di arruolare nell’arco di tre anni circa 1500 pazienti.
RAPPORTO ATTIVITA’
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Carcinoma del colon
E’ in corso di attivazione uno studio clinico randomizzato, di fase III volto a individuare la
miglior strategia terapeutica per la terapia adiuvante in pazienti radicalmente operati per
carcinoma del colon in stadio II/III. Tale studio, sponsorizzato dalla Fondazione Giscad per la
Cura dei Tumori e che vede il supporto dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), si propone
di rispondere ai seguenti due quesiti:
1) Ottimizzazione della durata dello schema FOLFOX-4 (3 mesi o 6 mesi)
2) beneficio dell’aggiunta di Bevacizumab al FOLFOX-4 (proposto solo ai pazienti in stadio
III “ad alto rischio” di recidiva)
Per entrambi i quesiti, il confronto di efficacia verrà valutato in termini di durata della
sopravvivenza senza recidive.
Carcinoma della mammella
Lo Studio TOP è un progetto che si pone come obiettivo d’incrementare le conoscenze
sull’efficacia di Herceptin nel trattamento del carcinoma mammario localmente avanzato o
metastatico. Esso comprende due studi multicentrici, randomizzati, in aperto, di fase III, volti a
valutare il primo l’impatto sul tempo alla progressione di una terapia di mantenimento con
Herceptin verso interruzione della stessa in pazienti già trattate con una trattamento
chemioterapico in associazione ad Herceptin, il secondo l’impatto sulla sopravvivenza di una
chemioterapia con Herceptin verso sola chemioterapia in pazienti progredite dopo una
chemioterapia in associazione ad Herceptin.
I risultati di questo studio permetteranno di valutare il rapporto costo/beneficio del trattamento
con Herceptin e di ottimizzare le possibilità terapeutiche di tale farmaco, già registrato in Italia,
ma utilizzato in assenza di chiari dati clinici di supporto.
Lo studio, sponsorizzato dalla Regione Lombardia, vede il supporto dell’Agenzia Italiana del
Farmaco (AIFA).
Testa e collo
E’ in fase di attivazione uno studio di fase III, che ha un duplice scopo. Il primo è quello di
valutare l’efficacia di un trattamento d’induzione con chemioterapia seguito da un successivo
trattamento farmacologico concomitante a radioterapia. Il secondo valuta quale sia la
combinazione farmacologica associata a radioterapia meglio tollerata tra cetuximab e
chemioterapia a base di platino-derivati.
Questa ricerca, che verrà condotta da un team multidisciplinare composto da oncologi,
radioterapisti e otorinolaringoiatri, prevede un reclutamento di circa 350 pazienti su tutto il
territorio nazionale da parte di circa sessanta centri.
Laboratorio di Ricerca Translazionale e di Outcome in Oncologia
Il Laboratorio si occupa prevalentemente di documentare, attraverso la conduzione di studi
clinici di fase III randomizzati e di Outcome, l’efficacia e l'impatto di vecchie e nuove strategie
diagnostiche e terapeutiche in oncologia, curando in particolare i due momenti traslazionali
critici: dalle fasi precoci di ricerca a quelle tardive (RCT) e dagli studi di efficacia alla pratica
clinica (Ricerca di Outcome). Al fine di ottimizzare queste attività, ospita nel suo contesto il
Centro di Coordinamento di due gruppi multidisciplinari (MANGO e CPOR-SG) che
coordinano progetti multi-centrici in ginecologia oncologica e nella area della palliazione. Dal
2007 tutte le attività di ricerca e di formazione in ambito di dolore cronico sono coordinate da
un Centro dedicato (CERP:Center for the Evaluation and Research on Pain).
RAPPORTO ATTIVITA’
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CERP
La mission del nuovo centro è in completa sintonia con quella dell'Istituto Mario Negri:
l'obiettivo del Centro è quello di “condurre attività con l'obiettivo di migliorare le conoscenze
sul dolore ed ottimizzare la qualità delle cure offerte e ricevute, con una particolare attenzione
al dolore associato a cancro”. Le sfere di attività saranno di tre tipi: ricerca, formazione ed
informazione, utilizzando un approccio multi-disciplinare e multi-istituzionale, con particolare
attenzione alla terapia farmacologica, e applicando i principi della ricerca traslazionale alle
proprie attività. Questo implicherà una particolare attenzione sia alla verifica delle basi
biologiche di alcuni fenomeni clinici e sanitari (come la variabilità delle risposte alle terapie
analgesiche, alla cronicizzazione del dolore, allo sviluppo della tolleranza ai farmaci, ecc) sia al
pronto trasferimento nella ricerca clinica dei risultati delle ricerche di base. Tale approccio sarà
reso possibile dalla costituzione di team multi-disciplinari, coordinati, formati da ricercatori,
medici e pazienti, con un ampio coinvolgimento di società scientifiche e associazioni.
Attualmente sono in corso numerose attività di ricerca clinica e valutativa, finanziate da sponsor
privati e pubblici, prevalentemente dedicate ai pazienti che si sono mostrati refrattari alla terapia
analgesica standard.
Il gruppo collaborativo di onco-ginecologia MaNGO
MaNGO è l’acronimo per Mario Negri Gynecologic Oncology group.
Dall’inizio degli anni ’90 l’Istituto Mario Negri ha collaborato attivamente nella realizzazione di
studi clinici nazionali e internazionali in ambito onco-ginecologico. Il gruppo MaNGO si
costituisce formalmente nel maggio del 2006 con lo scopo di mantenere questa tradizione
scientifica ma di migliorare la visibilità del contributo italiano.
MaNGO nasce anche dall’esigenza di poter interagire attivamente con il Gynecologic Cancer
Intergroup (GCIG), un network internazionale che attualmente coordina la collaborazione di
quindici gruppi provenienti da dieci diverse nazioni. La partecipazione a questo forum
internazionale permette di accedere alle più qualificate proposte di ricerca clinica e a
sottogruppi di lavoro con specifiche aree di interesse.
Nel corso del 2007 sono stati avviati due studi randomizzati nel carcinoma dell’ovaio in
collaborazione con promotori francesi (studio CALYPSO) e belgi (studio TARCEVA). E’ stata
avviata la collaborazione per uno studio clinico randomizzato nel carcinoma dell’endometrio
con collaboratori olandesi (studio PORTEC-3).
Il Comitato Tecnico Scientifico si è riunito diverse volte mentre sono state convocate due
assemblee generali dei clinici aderenti a MaNGO.
Carcinoma del colon-retto
La valutazione dell’efficacia dei test di screening per le recidive da neoplasia del carcinoma
colorettale è stata oggetto di numerose ricerche e di risultati controversi. GILDA è uno studio
randomizzato, in aperto, di confronto tra follow-up intensivo e follow-up minimalista nel
carcinoma colorettale (stadio B2-C di Dukes mod. sec. aster e coller) dopo trattamento con
intenti curativi, che ha l’obiettivo di contribuire a fare chiarezza in questa problematica. La
sperimentazione ha come misure di esito la sopravvivenza libera da malattia (in questo caso
intesa come anticipazione diagnostica), la sopravvivenza globale, la qualità della vita e la
valutazione dei costi diretti e indiretti. E’ attualmente il più grande studio randomizzato mai
eseguito che valuti l’efficacia della sorveglianza postoperatoria nel carcinoma colorettale. Lo
studio ha chiuso il reclutamento previsto di 1200 pazienti. E' in corso il follow-up dei pazienti e
i primi risultati in termini di anticipazione diagnostica e pattern delle recidive sono attesi nel
2008.
RAPPORTO ATTIVITA’
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Astensione dal fumo
Il Bupropione, un farmaco antidepressivo, si è dimostrato efficace nella disassuefazione dal
fumo quando utilizzato all’interno di un programma intensivo di supporto motivazionale
proposto da centri specializzati. Scopo di questo studio è di confermarne l’efficacia in un
“setting” di medicina di base, utilizzando una strategia semplificata di colloqui di supporto,
senza l’intervento diretto di specialisti psicologi, con un disegno randomizzato in doppio cieco.
La popolazione dello studio è composta da fumatori cronici di almeno 10 sigarette al giorno. La
fase di trattamento dura 7 settimane con tre visite compresa quella iniziale di arruolamento in
studio. La fase di follow-up dura un anno, con due visite. Le misure di esito utilizzate sono
l’astinenza continuativa dal fumo e l’astinenza puntuale (almeno sette giorni di astinenza al
momento dell’incontro); saranno inoltre valutate variazioni di peso, pressione arteriosa,
frequenza cardiaca, l’incidenza degli effetti collaterali. In totale sono stati randomizzati, tra
l’aprile 2004 e il maggio 2005, 593 soggetti fumatori da parte di 71 Medici di Medicina
Generale (MMG). Le percentuali di soggetti in astinenza continuativa tra la quarta e la settima
settimana e tra la quarta settimana ed un anno sono risultate significativamente superiori nel
gruppo randomizzato a bupropione. L’adesione al protocollo da parte dei MMG e dei soggetti in
sperimentazione è risultata eccellente rendendo questi risultati particolarmente “robusti ” e
generalizzabili. Si confermano, inoltre, le grandi potenzialità della Medicina Generale nella
ricerca clinica, potenzialità che, finora, erano rimaste inespresse per un vuoto legislativo
italiano.
Lo studio è stato pubblicato dalla rivista Archives Internal Medicine nel settembre 2007.
Progetto linfoangiogenesi
Nei paesi occidentali il carcinoma dell’ovaio è la principale causa di morte per neoplasie
ginecologiche. La diffusione del tumore primitivo alle stazioni linfonodali risulta essere un
fattore prognostico importante sia nelle forme in stadio precoce di questa malattia che nelle
forme più avanzate. Questo progetto vuole approfondire i meccanismi patogenetici della
diffusione per via linfatica del carcinoma ovarico. Saranno utilizzati due approcci: clinico e
sperimentale. Nel primo caso l’attività linfoangiogenetica del tumore primitivo verrà
quantificata (stimando il numero di vasi linfatici attraverso la colorazione specifica per LYVE-1
e misurando il contenutoto di fattori angiogenetici (VEGFC, VEGFD,VEGFA e i loro recettori
VEGFR3, VEGFR2) e correlata con lo stato dei linfonodi retroperitoneali delle pazienti
sottoposte a linfoadenectomia sistematica. Nell’approccio sperimentale saranno utilizzati
xenograft di carcinoma ovarico umano con espressione elevata di VEGFC al fine di studiare la
diffusione linfatica delle cellule tumorali.
Il dolore nei tumori: ricerca di outcome
Nel contesto di una più ampia iniziativa a livello nazionale iniziata fin dal 2004 (J Ambulatory
Care Manage 29:332-341,2006), nel 2007 è stato condotto uno studio di Outcome (di corte,
osservazionale, prospettico) con il fine di documentare la epidemiologia, il tipo di cura, la
qualità della terapia analgesica e gli outcome ottenuti (analgesici e palliativi) su una ampia
casistica di pazienti con cancro e dolore. Nell'arco di 13 mesi 110 centri Italiani hanno reclutato
1801 casi e li hanno seguiti su base settimanale per 28 giorni e poi con un ulteriore follow-up a
3 mesi. Al momento della inclusione nello studio, il 50% aveva metastasi ossee, il 73% un
livello di dolore classificato come medio o grave, il 48% riportava episodi di dolore incidente, il
49% aveva in corso una qualche terapia anti-tumorale, e il 60% stava già ricevendo un
trattamento analgesico con oppiodi di tipo forte (morfina, fentanyl, buprenorfina, ecc).
L'applicazione del metodo di Cleeland et al (NEJM 330:592-596, 1994) ha permesso di stimare
la quota di pazienti che non ricevevano un farmaco analgesico adeguato all'intensità del dolore,
un fenomeno stimabile in percentuale comprese tra il 20 ed il 45%, a seconda del tipo di centri e
pazienti. Nel sottogruppo di pazienti seguiti fino a 28 giorni (1.461), tutti gli outcomes
analgesici e palliativi (intensità del dolore, qualità della vita, sollievo del dolore, soddisfazione
RAPPORTO ATTIVITA’
45
2007
IRFMN
della terapia, ecc) sono migliorati in media, con importanti variazioni in funzione del case-mix,
tipo di trattamento, e tipo di centro reclutante. Gli outcomes basasti sul dolore hanno mostrato
un effect size migliore (0.84-0-69) quando comparati a quelli legati alla soddisfazione e qualità
della vita (0.35-0.44). Circa il 25% dei pazienti è stato classificato come non-responder a 28
giorni dalla inclusione nello studio. Questo studio ha prodotto dati validi a livello nazionale sul
fenomeno in studio e ha permesso l'implementazione di attività di informazione e formazione e
il lancio di nuovi studi clinici controllati.
Carcinoma dell’ovaio: studi clinici e translazionali
Nel corso del 2007, l’Unità di Ginecologia-Oncologia ha coordinato la partecipazione di una
rete selezionata di ospedali italiani a due studi clinici randomizzati internazionali. Lostudio
CALYPSO è sponsorizzato da ARCAGY, Francia, e ha confrontato due regimi chemioterapici
(carboplatino-taxolo vs carboplatino- doxorubicina peghilata liposomiale) in pazienti con
carcinoma ovarico recidivato tardivamente. Lo studio TARCEVA è sponsorizzato dall’ EORTC
e ha valutato l’impatto dell’aggiunta di erlotinib per due anni nelle pazienti con carcinoma
ovarico senza segni di progressione di malattia dopo una prima linea chemioterapica a base di
platino. Entrambi questi studi hanno reclutato il numero di pazienti previsto in protocollo con
largo anticipo rispetto alle previsioni grazie ad una collaborazione internazionale estremamente
efficace. I risultati saranno disponibili non prima di tre anni. L’Unità di Ginecologia-Oncologia
ha iniziato la collaborazione con l’Università di Newcastle nella raccolta di campioni istologici
delle pazienti reclutate nello studio randomizzato, internazionale ICON3. Questa collaborazione
prevede l’analisi del gene p53 per verificare se sia possibile predire la risposta delle pazienti alla
chemioterapia analizzando il genoma del tumore. In particolare, questo studio dovrebbe
consentire di individuare quei tumori che hanno scarse probabilità di rispondere ad uno dei due
farmaci che compongono la combinazione chemioterapica standard (carboplatino e paclitaxel)
e risparmiare in questo modo tossicità inutile alle pazienti. Durante il 2007 l’Unità di
Ginecologia-Oncologia ha perfezionato il protocollo di uno studio osservazionale il cui scopo
sarà la descrizione delle terapie utilizzate nel trattamento delle recidive di carcinoma ovarico
che si manifestano tra i 6 e i 12 mesi dal termine di una prima linea di chemioterapia. Tale
studio dovrebbe offrire spunti per l’ottimizzazione della gestione clinica di questa specifica
evenienza oncologica.
Carcinoma dell’endometrio: studi clinici
Nel corso del 2007, l’Unità di Ginecologia-Oncologia registrato nell’Osservatorio Nazionale
degli Studi Clinici il protocollo PORTEC 3: Questo è uno studio internazionale, randomizzato
di fase III sponsorizzato dal Dutch Cooperative Gynecologic Oncology Group e che confronta
la chemio-radioterapia concomitante seguita da chemioterapi adiuvante con la sola radioterapia
nella pazienti con carcinoma dell’endometrio ad alto rischio o avanzato. Alla fine del 2007
questo protocollo è stato approvato dal primo Comitato Etico Locale e verrà sottoposto ad altri
Comitati Etici nel corso dei primi mesi del 2008. Nel corso del 2007 è stato disegnato uno
studio osservazionale che sarà condotto nel corso del 2008. Obiettivo di questo studio sarà la
valutazione nelle pazienti affette da carcinoma dell’endometrio della capacità dell’ecografia
trans-vaginale di predire il grado di infiltrazione miometriale da parte del tumore. Nel caso tale
predizione risultasse particolarmente accurata il clinico sarebbe in grado di migliorare la
programmazione dell’intervento chirurgico, precisandone tempi ed estensione in anticipo.
Duranto il 2007 due importanti collaborazioni sono state prese in considerazione e finalmente
concluse: una con l’Università la Sapienza, Roma e l’altra con il gruppo collaborativo
scandinavo di onco-ginecologia NORDIC. Tali collaborazioni prevedono la condivisione della
banca dati di studi clinici randomizzati che singolarmente non erano riusciti a reclutare il
numero di pazienti previste dal piano statistico. Questa analisi congiunta e prospettica dei dati
consentirà di raggiungere la potenza statistica originariamente prevista per rilevare differenze
tra i trattamenti non eclatanti ma ancora clinicamente importanti (i trattamenti in studio sono:
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linfoadenectomia versus non linfadenectomia e chemradioterapia versus solo radioterapia in
pazienti rispettivamente con carcinoma dell’endometrio in stadio I e ad alto rischio di recidiva).
Altre attività di ricerca
Nel 2007 sono state condotte altre attività di ricerca traslazionale orientata al paziente
nell’oncologia. Gran parte di questo lavoro riguarda attività di analisi delle fonti primarie della
letteratura (revisioni sistematiche, apparaisal e meta-analisi) e il management centralizzato di
database di dati biologici e clinici. Oltre alle questioni metodologiche e bio-informatiche,
particolare attenzione è stata data alle questioni etiche e legali che riguardano la raccolta, la
conservazione e l’utilizzazione di campioni biologici di pazienti e cittadini.
Infine si segnala un progetto focalizzato sul tema della Equità in Sanità, finanziato dalla
Regione Lombardia e condotto in collaborazione con il Centro Nazionale di Prevenzione e
Difesa Sociale (CNPDS) e il Centro Studi e Ricerche Medicina Generale (CseRMEG), che ha
l'obiettivo di identificare i possibili determinanti non medici e non clinici, cioè “sociali” di un
non corretto accesso al SS, valutarne la misurabilità in condizioni reali, quantificarne l’effetto in
termini di impatto sui percorsi assistenziali e proporre potenziali interventi migliorativi”
Obiettivo specifico del Progetto è quindi la creazione di un sistema di descrizione e
classificazione della “vulnerabilità sociale”, che implica lo sviluppo di uno strumento che
collochi un individuo in un preciso punto di un vettore che descrive la sua posizione nel
“continuum sociale” e sia associabile ad un rischio diverso di sperimentare accessi mancati e/o
non appropriati ai servizi. Attualmente è in corso una fase pilota su 100 casi a cui seguirà nel
2008 una raccolta dati condotta da circa 100 medici di medicina generale.
Laboratorio di Ricerca sul Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità
Questo Laboratorio promuove differenti attività di ricerca mirate allo sviluppo della
partecipazione di cittadini&pazienti e loro rappresentanze alle scelte e alle decisioni in tema di
salute, affiancandoli in un percorso di formazione e informazione che permetta loro di
confrontarsi in modo efficace con il mondo medico e scientifico, creando un tavolo di confronto
con le organizzazioni scientifiche. Rientrano inoltre nelle linee di ricerca del laboratorio progetti
per la valutazione del tipo di informazione fornita su malattia e trattamenti, messa a punto di
portali internet sui temi della salute e dell’informazione (www.partecipasalute.it;
www.paincare.it; www.fondazionemattioli.it); progetti di coinvolgimento di gruppi di pazienti
per la pubblicazione di materiale informativo; progetti che riguardano la valutazione della
qualità della vita e della salute sia attraverso studi ad hoc su gruppi selezionati di pazienti sia
attraverso la messa a punto di questionari.
Costruire una alleanza strategica tra associazioni di pazienti, cittadini e
comunità medico scientifica - PartecipaSalute
Questo progetto triennale, sostenuto dalla compagnia di San Paolo di Torino e iniziato nel
settembre 2003, si prefigge di sperimentare iniziative con lo scopo di orientare:
- le associazioni dei pazienti e dei cittadini a una maggiore partecipazione e confronto sui temi
dell’assistenza sanitaria e delle scelte in medicina;
- le organizzazioni professionali e scientifiche a un rapporto costruttivo con pazienti e cittadini e
loro associazioni per accogliere e soddisfare le loro istanze e le loro aspettative riguardo alla
produzione (ricerca clinica) e alla diffusione delle informazioni scientifiche. Il progetto è
interdisciplinare e intende coinvolgere diversi attori: associazioni di pazienti e cittadini, società
medico-scientifiche e ricercatori, esperti di comunicazione e divulgazione medico scientifica.
Durante il 2007 si è svolta la seconda edizione del corso di formazione per i rappresentanti delle
associazioni di pazienti, è stata incrementata l’attività sul sito del progetto
RAPPORTO ATTIVITA’
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(www.partecipasalute.it) che ha portato a una media mensile di visitatori superiore ai 40.000
contatti e si sono sviluppate ipotesi di lavoro con le associazioni in accordo allo spazio Parita. In
particolare sono state discusse e scritte ipotesi di ricerca per i pazienti con gravi cerebrolesioni
acquisite.
Studio sulla valutazione di efficacia del follow-up in oncologia
Una tempestiva diagnosi e la successiva terapia chirurgica rimangono il caposaldo della terapia
primaria di molte malattie tumorali. L'aggiunta di efficaci terapie adiuvanti ha permesso di
migliorare la sopravvivenza dei pazienti resi liberi da malattia grazie alla chirurgia e ha fornito
le basi per impostare programmi di follow-up. In tali programmi, pur in assenza di buone prove
sulla efficacia di tali procedure, il follow-up è praticato con l'assunzione che la scoperta
anticipata di una recidiva permetta l’attivazione di efficaci terapie e quindi migliori la prognosi,
con benefici superiori agli effetti negativi, in termini di salute, consumo di risorse e costi. In
alcuni casi, ad esempio nel tumore della mammella e del colon-retto, tale pratica è comunque
perseguita nella quotidianità clinica, anche in presenza di studi clinici randomizzati, metaanalisi, conferenze di consenso, autorevoli editoriali e statements di associazioni e società
scientifiche che, come minimo, suggeriscono che non esistono evidenti e grandi benefici nel
condurre molti esami diagnostici dopo le terapie primarie.
Il progetto di ricerca è proposto per costruire un network di ricercatori, centri oncologici
regionali e associazioni di pazienti che, dopo la revisione della letteratura, condividano un
percorso di analisi sulle pratiche di follow-up e sugli esiti ottenuti, impostino linee di ricerca
condivise per ottimizzare le attività e la pratica corrente, anche attraverso la produzione di
documenti di indirizzo sulle modalità di follow-up più appropriate. Le attività riguardano
pazienti con carcinoma della mammella, colon-retto, endometrio. Nel corso del 2007 sono state
organizzate una serie di riunioni di lavoro che hanno portato alla messa a punto di un protocollo
di lavoro per la ginecologia oncologica e due protocolli per i tumori della mammella, uno dei
quali da condurre in collaborazione con i medici di base. Il progetto nel frattempo ha avuto
l’approvazione da parte del Ministero della Salute.
Conferenza di Consenso sulla Terapia Ormonale Sostitutiva
Alla fine del 2006 è stato approvato dalla Compagnia di San Paolo di Torino un progetto per
l’organizzazione di una Conferenza di Consenso sulla terapia ormonale sostitutiva. Il progetto si
articolerà con gruppi di lavoro multidiscliplinari e porterà alla discussione di un documento di
consenso su un tema di salute pubblica ancora estremamente controverso, soprattutto per quanto
riguarda le informazioni che vengono fornite a cittadini e pazienti. Nel corso dell’anno 2007
l’iter che porta alla celebrazione della conferenza di consenso è stato pienamente attivato: si
sono definiti il comitato tecnico scientifico e tre gruppi di lavoro multidisciplinari (clinico,
media, cittadini) che hanno lavorato attraverso revisione della letteratura e raccolta di dati ad
hoc per la messa a punto del materiale da presentare alla giuria della conferenza di consenso
(maggio 2008). Numerose sono state le riunioni di lavoro sia per la messa a punto dell’iter sia
per dar spazio alla discussione e organizzazione del lavoro preparatorio.
Progetto SNAP
Il progetto SNAP – Smoke, Nutrition, Alcohol e Physical Activity – è una campagna per la
salute dedicata a tutta la popolazione della provincia di Como, con particolare attenzione ai
giovani tra 11 e 20 anni. Questo progetto, voluto da FSE - Frontier Science & Technology
Research Foundation, Southern Europe, una fondazione per il sostegno alla ricerca
indipendente - in collaborazione con l’Istituto Mario Negri, è nato con l’intento di aumentare le
conoscenze e modificare le opinioni, le attitudini ed i comportamenti dei giovani sui quattro
temi trattati, attraverso la diffusione di materiale cartaceo, un sito internet costruito ad hoc ed un
evento pubblico. Per valutare l’efficacia dell’intervento di formazione-informazione verrà
proposto, prima e dopo l’evento, un questionario sulle conoscenze, opinioni e comportamenti
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dei giovani tra gli 11 e i 20 anni. Nel corso dell’anno è stato predisposto il materiale informativo
del progetto e i questionari di valutazione da sottoporre alla popolazione ed è stato impostato il
sito internet del progetto.
Progetto Farmaci Equivalenti, USL di Bergamo
Nell’ambito dei lavori del progetto collaborativo tra ASL di Bergamo, A.O. Ospedali Riuniti di
Bergamo, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri e Regione Lombardia, così come
previsto tra gli obiettivi, è stato attivato un progetto di ricerca sui farmaci equivalenti.
Il progetto ha riguardato lo sviluppo e l’organizzazione di una iniziativa - rivolta ai cittadini di
Bergamo e provincia ed alle loro rappresentanze (gruppi, associazioni di pazienti e cittadini), ai
Medici di Cure Primarie ed ai Farmacisti - sul tema dei farmaci equivalenti (i cosiddetti
“generici” o a “brevetto scaduto”), il cui consumo nella provincia di Bergamo al 31 dicembre
2006 è stato del 28%. Il progetto, proposto dall’Istituto Mario Negri nell’ambito delle attività
correlate al progetto PartecipaSalute, ha avuto lo scopo di aumentare le conoscenze dei cittadini
sui farmaci equivalenti e favorire un buon uso dei farmaci. Una valutazione prima-dopo dei
consumi dei farmaci equivalenti valuterà l’efficacia di questo intervento di formazioneinformazione. Il progetto è iniziato nel mese di maggio con un’indagine su un campione
rappresentativo della popolazione di Bergamo e provincia per valutare conoscenza, opinioni ed
attitudini verso i farmaci equivalenti. E’ seguita in autunno l’organizzazione della “Settimana
del Farmaco Equivalente” con depliant e manifesti in distribuzione presso farmacie, studi
Medici di Cure Primarie, ambulatori delle strutture accreditate e distretti. La “Settimana del
Farmaco Equivalente” ha avuto il suo momento centrale nell’organizzazione di una giornata
aperta al pubblico dal titolo “Chi ha paura del farmaco generico?”.
In collaborazione con il Dott. Alessandro Nobili, Laboratorio della Valutazione della Qualità
delle Cure e dei Servizi per l'Anziano.
Progetto Dolore Oncologico AIFA-MARCHE
Nella regione Marche è stato promosso un progetto in collaborazione con l’Istituto Mario Negri
di Milano con lo scopo di migliorare l’utilizzo dei farmaci antidolorifici oppioidi nei malati di
tumore. Il progetto ha ricevuto un finanziamento da parte dell’AIFA-Agenzia Italiana del
Farmaco- nell’ambito dei bandi per la ricerca indipendente. Con questo progetto si vogliono
abbattere le barriere oggi esistenti sull’utilizzo di questi farmaci e si vuole aiutare la
popolazione malata ad affrontare nel migliore dei modi il dolore legato al cancro. Nel progetto
saranno coinvolti: la popolazione, i medici di famiglia, gli oncologi, i farmacisti, gli psicologi,
gli infermieri, i malati e le associazioni di volontariato che si occupano di tumori. Durante il
progetto sono previsti interventi formativi e informativi, distribuzione del materiale sia
divulgativo sia scientificio (in base ai diversi target) e verranno organizzate delle survey di
popolazione per conoscere opioni, attidutine e comportamenti.
Nel corso dell’anno si sono attivate le fasi operative del progetto. Dopo diverse riunioni di
carattere organizzativo che hanno permesso di definire la metodologia del progetto e la sua
operatività nella regione Marche, si è proseguito con la scrittura e la discussione del protocollo
operativo attraverso il quale verrà costruita una rete di collaborazione locale.
In collaborazione con il Dott. Giovanni Apolone, Laboratorio di Ricerca Translazionale e di
Outcome in Oncologia.
Progetti di valutazione della qualità della vita
Come per l’anno precedente sul tema della valutazione della qualità della vita non sono in corso
progetti specifici ma è proseguita l’attività di supporto e coordinamento di altri gruppi che
utilizzano strumenti di qualità da noi tradotti e validati, SF-36, SF-12, PGWBI. Nel corso
dell’anno è stato periodicamente aggiornato il sito specifico http://crc.marionegri.it/qol e sono
stati raccolti dati normativi sulla versione 2 del questionario SF-36.
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DIPARTIMENTO AMBIENTE E SALUTE
PERSONALE
Capo Dipartimento
Roberto FANELLI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Biochimica Analitica
Capo Laboratorio
Chiara CHIABRANDO, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Chimica e Tossicologia dell’Ambiente
Capo Laboratorio
Emilio BENFENATI, Dr.Chim.
Unità di Igiene Industriale e Ambientale
Capo Unità
Marco LODI, Per.Chim.
Laboratorio di Spettrometria di Massa
Capo Laboratorio
Enrico DAVOLI, Dr.Sci.Prod.Anim.
Laboratorio di Tossicologia della Nutrizione
Capo Laboratorio
Ettore ZUCCATO, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di Tossicologia Molecolare
Capo Laboratorio
Luisa AIROLDI, Dr.Farm.
Unità di Bioindicatori Proteici e Genetici
Capo Unità
Roberta PASTORELLI, Dr.Sci.Biol.
Unità del Dipartimento
Unità di Strumentazione Analitica
Capo Unità
Renzo BAGNATI, Dr.Chim.
Unità di Valutazione di Rischio degli Inquinanti Ambientali
Capo Unità
Elena FATTORE, Dr.Sci.Biol.
RAPPORTO ATTIVITA’
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CURRICULA
Roberto Fanelli, Capo del Dipartimento Ambiente e Salute dal 1997, Capo Laboratorio 1978-97,
Ricercatore 1975-78, Borsista 1965-74 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1973), Assistant Professor in Biochemistry
presso il Baylor College of Medicine (Houston, Texas, 1974-75).
Membro della Commissione Consultiva Prodotti Fitosanitari (Ministero Salute), Membro del Panel
Scientifico sui Contaminanti della Catena Alimentare (European Food Safety Authority, 2003-2006),
iscritto al Registro Nazionale dei Tossicologi Italiani Certificati. Membro Comitato Scientifico Ente Risi.
Aree di interesse: sorgenti, diffusione, tossicologia, esposizione umana e valutazione del rischio di
contaminanti ambientali persistenti. Rischio ambientale dei prodotti fitosanitari. Sviluppo di metodologie
analitiche per l'identificazione di marcatori di esposizione/effetto di sostanze tossiche. Studio del
meccanismo dell'azione tossica mediante tecniche di proteomica.
Principali pubblicazioni:
1.
Pastorelli R, Carpi D, Campagna R, Airoldi L, Pohjanvirta R, Viluksela M, Hakansson H, Boutros P C, Moffat I D, Okey A B,
Fanelli R. Differential expression profiling of the hepatic proteome in a rat model of dioxin resistance: correlation with
genomic and transcriptomic analyses. Mol Cell Proteomics 2006; 5: 882-894
2.
Zuccato E, Chiabrando C, Castiglioni S, Calamari D, Bagnati R, Schiarea S, Fanelli R. Cocaine in surface waters: a new
evidence-based tool to monitor community drug abuse. Environ Health 2005; 4: 14
(http://www.ehjournal.net/content/4/1/14 2005)
3.
Pastorelli R, Carpi D, Airoldi L, Chiabrando C, Bagnati R, Fanelli R, Moverare S, Ohlsson C. Proteome analysis for the
identification of in vivo estrogen-regulated proteins in bone. Proteomics 2005; 5: 4936-4945
4.
Zuccato E, Castiglioni S, Fanelli R. Identification of the pharmaceuticals for human use contaminating the Italian aquatic
environment. J Hazard Mater 2005; 122: 205-209
5.
Airoldi L, Magagnotti C, Pastorelli R, Fanelli R. Enzyme polymorphisms influencing the metabolism of heterocyclic aromatic
amines. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed. Life Sci 2004; 802: 175-181
6.
Fattore E, Di Guardo A, Mariani G, Guzzi A, Benfenati E, Fanelli R. Polychlorinated dibenzo-p-dioxin and dibenzofurans in
the air of Seveso, Italy, 26 years after the explosion. Environmental Science Technology 2003; 37: 1503-1508
Luisa Airoldi, Capo del Laboratorio di Tossicologia Molecolare dal 1994, Capo Unità 1987-93,
Ricercatore 1975-86, Tecnico 1965-75 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Farmacia (Università Statale di Milano, 1975), Postdoctoral fellow presso il Massachusetts
Institute of Technology (Cambridge, MA, 1976) e presso la Northwestern University Medical School
(Chicago, Il, 1977), Ricercatore presso la Yale University Medical School (New Haven, CT, 1980-81).
Aree di interesse: proteomica in tossicologia, con particolare riferimento allo studio delle modificazioni
del profilo proteico in tessuti e fluidi biologici animali e umani in risposta all’esposizione a composti
tossici. Epidemiologia Molecolare focalizzata sull’identificazione e la misura di indicatori di esposizione
e suscettibilità. Cancerogenesi, con particolare attenzione al meccanismo d’azione dei cancerogeni
chimici.
Principali pubblicazioni::
1.
Vineis P, Hoek G, Krzyzanowski M, Vigna-Taglianti F, Veglia F, Airoldi L, Overvad K, Raaschou-Nielsen O, ClavelChapelon F, Linseisen J, Boeing H, Trichopoulou A, Palli D, Krogh V, Tumino R, Panico S, Bueno-De-Mesquita HB, Peeters
PH, Lund E E, Agudo A, Martinez C, Dorronsoro M, Barricarte A, Cirera L, Quiros JR, Berglund G, Manjer J, Forsberg B,
Day NE, Key TJ, Kaaks R, Saracci R, Riboli E. Lung cancers attributable to environmental tobacco smoke and air pollution in
non-smokers in different European countries: a prospective study. Environ Health. 2007 15; 6:7.
2.
Pastorelli R, Saletta F, Campagna R, Carpi D, Dell'Osta C, Schiarea S, Vineis P, Airoldi L, Matullo G Proteome
characterization of a human urothelial cell line resistant to the bladder carcinogen 4-aminobiphenyl Proteome Sci 2007 5: 6
3.
Pastorelli R, Carpi D, Campagna R, Airoldi L, Pohjanvirta R, Viluksela M, Hakansson H, Boutros P C, Moffat I D, Okey A B,
Fanelli R. Differential expression profiling of the hepatic proteome in a rat model of dioxin resistance: correlation with
genomic and transcriptomic analyses. Mol Cell Proteomics 2006; 5: 882-894
4.
Airoldi L, Vineis P, Colombi A, Olgiati L, Dell'Osta C, Fanelli R, et al. 4-Aminobiphenyl-hemoglobin adducts and risk of
smoking-related disease in never smokers and former smokers in the European Prospective Investigation into Cancer and
Nutrition Prospective study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14: 2118-2124
5.
Pastorelli R, Carpi D, Airoldi L, Chiabrando C, Bagnati R, Fanelli R, Moverare S, Ohlsson C. Proteome analysis for the
identification of in vivo estrogen-regulated proteins in bone. Proteomics 2005; 5: 4936-4945
6.
Magagnotti C, Pastorelli R, Pozzi S, Andreoni B, Fanelli R, Airoldi L. Genetic polymorphisms and modulation of 2-amino-1methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP)-DNA adducts in human lymphocytes. Int J Cancer 2003; 107: 878-884
RAPPORTO ATTIVITA’
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Emilio Benfenati, Capo del Laboratorio di Chimica e Tossicologia dell’Ambiente dal 1997, Capo Unità
1987-97, Ricercatore 1986-87, Borsista 1981-86 presso l’Istituto Mario Negri. Ricercatore presso
l’Istituto Biochimico Italiano 1979-81.
Laurea in Chimica (Università Statale di Milano, 1979). Membro della Commissione Consultiva Prodotti
Fitosanitari (Ministero Salute 1997-99), iscritto all’Ordine Nazionale dei Chimici.
Aree d’interesse: Metodi computerizzati per la chimica e la tossicologia: descrittori molecolari; QSAR;
predizione della tossicità; studi di metabolismo; caratterizzazione e valutazione di rifiuti, effluenti
industriali, emissioni da discariche e inceneritori; integrazione di analisi chimica e dati tossicologici;
analisi chimica di composti organici in spettrometria di massa.
Principali pubblicazioni:
1.
Lo Piparo E, Koehler K, Chana A, Benfenati E, Virtual screening for aryl hydrocarbon receptor binding prediction, J Med
Chem 2006; 49: 5702-5709
2.
Casalegno M, Sello G, Benfenati E, Top-priority fragment QSAR approach in predicting pesticide aquatic toxicity, Chem Res
Toxicol 2006; 19: 1533-1539
3.
Lo Piparo E, Fratev F, Lemke F, Mazzatorta P, Smiesko M, Fritz J I, Benfenati E, QSAR models for Daphnia magna toxicity
prediction of benzoxazinone allelochemicals and their transformationproducts, J Agric Food Chem 2006; 54: 11111115.Benfenati E. (Ed.), Quantitative Structure-Activity Relationships for Pesticide Regulatory Purposes, Elsevier, pp. 1-510
(2007).
4.
Benigni R, Netzeva T, Benfenati E, Bossa C, Franke R, Helma C, Hulzebos E, Marchant C, Richard A, Woo Y-T, Yang C.
The expanding role of predictive toxicology: An update on the (Q)SAR models for mutagens and carcinogens. J Environ Sci
Health C 25: 53-97 (2007).
5.
Roncaglioni A, Benfenati E. In silico-aided prediction of biological properties of chemicals: oestrogen receptor-mediated
effects. Chem Soc Rev 37: 441-450 (2008).
6.
Porcelli C, Boriani E, Roncaglioni, A, Chana A, Benfenati. Regulatory perspectives in the use and validation of QSAR. A case
study: DEMETRA model for daphnia toxicity. Environ Sci Technol 42: 491-496 (2008).
Chiara Chiabrando, Capo del Laboratorio di Biochimica Analitica dal 1997, Capo Unità 1987-97,
Ricercatore 1978-87, Borsista 1975-78 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1974), Postdoctoral fellow presso il Baylor
College of Medicine (Houston, Texas, 1974-75). Diploma post-laurea di Specialista Ricerca
Farmacologia (Istituto Mario Negri, 1977).
Sviluppo di metodi bioanalitici basati sulla spettrometria di massa e loro applicazione in biochimica,
metabolismo, chimica clinica e farmacologia. Identificazione di proteine e peptidi funzionalmente
rilevanti in biomedicina. Proteomica in tossicologia.
Principali pubblicazioni:
1.
Castiglioni S, Zuccato E, Crisci E, Chiabrando C, Fanelli R, Bagnati R. Identification and measurement of illicit drugs and
their metabolites in urban wastewaters by liquid chromatography tandem mass spectrometry (HPLC-MS-MS). Anal Chem
2006, 78: 8421-8429.
2.
Pastorelli R, Carpi D, Airoldi L, Chiabrando C, Bagnati R, Fanelli R, Moverare S, Ohlsson C. Proteome analysis for the
identification of in vivo estrogen-regulated proteins in bone. Proteomics. 2005;5:4936.
Zuccato E, Chiabrando C, Castiglioni S, Calamari D, Bagnati R, Schiarea S, Fanelli R. Cocaine in surface waters: a new
3.
evidence-based tool to monitor community drug abuse. Environ Health. 2005;4:14.
Chiabrando C, Avanzini F, Rivalta C, Colombo F, Fanelli R, Palumbo G, Roncaglioni MC; PPP Collaborative Group on the
4.
antioxidant effect of vitamin E. Long-term vitamin E supplementation fails to reduce lipid peroxidation in people at
cardiovascular risk: analysis of underlying factors. Curr Control Trials Cardiovasc Med. 2002;3:5.
Chiabrando C, Rivalta C, Bagnati R, Valagussa A, Durand T, Guy A, Villa P, Rossi JC, Fanelli R. Identification of
5.
metabolites from type III F2-isoprostane diastereoisomers by mass spectrometry. J Lipid Res. 2002;43:495.
Chiabrando C, Valagussa A, Rivalta C, Durand T, Guy A, Zuccato E, Villa P, Rossi JC, Fanelli R. Identification and
6.
measurement of endogenous beta-oxidation metabolites of 8-epi-Prostaglandin F2alpha.J Biol Chem. 1999 Jan 15;274:1313.
RAPPORTO ATTIVITA’
53
2007
IRFMN
Enrico Davoli, Capo del Laboratorio di Spettrometria di Massa dal 1997, Capo Unità 1994-97,
Ricercatore 1989-94, Borsista 1985-87 presso l’Istituto Mario Negri. Fellow presso USDA, Beltsville,
MD 1977-78.
Laurea in Scienze della Produzione Animale (Università Statale di Milano, 1983), Diploma post-laurea di
Specialista Ricerca Farmacologia, Istituto Mario Negri (1988), Postdoctoral fellow presso l’Università del
Nebraska (Lincoln, Nebraska, 1987-88) e presso la Università del Colorado (Denver, Colorado, 1988).
Membro dell'Associazione Americana di Spettrometria di Massa e della Commissione Ambiente e
Sicurezza di IGQ e della Commissione ETS (Emission Trading System) per i gas a effetto serra. Membro
del Comitato Scientifico del Centra Ricerca Nazionale sulle Biomasse.
Aree di interesse: aspetti analitici e tecnologici della ricerca in campo ambientale, biochimico e
tossicologico. Studi ambientali sulla qualità dell'aria per aspetti legati all'inquinamento e per problemi di
molestie olfattive.
Principali pubblicazioni:
1.
Riservato M, Rolla A, Davoli E . An isotopic dilution approach for 1,3-butadiene tailpipe emissions and ambient air
monitoring. Rapid Commun Mass Spectrom 2004; 18: 399-404
2.
Davoli, L. Cappellini, M. Moggi and R. Fanelli. Automated, high speed analysis of selected organic compounds in urban air
by on line isotopic dilution cryofocussing GC/MS. J. Am. Soc. Mass Spectrometry. 5: 1001-1007.1994
3.
E. Davoli, L. Cappellini, M. Moggi S. Ferrari and R. Fanelli. On-Line Monitoring of Benzene Air Concentrations While
Driving in Traffic by Isotopic Dilution GC/MS. Int. Arch. Occup. Environ. Health 1996; 68: 262-267
4.
E. Davoli, L. Cappellini, R. Fanelli, M. Bonsignore, M. Gavinelli. On-Site Analysis of World War II Cylinders and Barrels
with Unknown Contents. Field Anal. Chem. Technol. 2001; 5: 313-319
5.
E. Davoli, L. Gangai, P. Morselli, D. Tonelli, Characterisation of Odorant emissions from Landfills by SPME and GC/MS.
Chemosphere 2003; 51: 357-368
6.
E. Zuccato, P. Grassi, E. Davoli, L. Valdicelli, D. Wood, G. Reitano, R. Fanelli. PCB concentrations in some foods from four
European countries. Food Chem Toxicol 2008 ; 46 : 1062-1067
7.
R. Bagnati, G. Bianchi, E. Marangon, E. Zuccato, R. Fanelli, E. Davoli. Direct analysis of isopropylthioxanthone (ITX) in
milk by high-performance liquid chromatography/tandem mass spectrometry. Rapid Commun Mass Spectrom 2007 ; 21 :
1998-2002
Ettore Zuccato, Capo del Laboratorio di Tossicologia della Nutrizione dal 2005, Capo Unità 1997-2005,
Ricercatore 1986-97, Tecnico 1980-86, Borsista 1975-80 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Medicina e Chirurgia (Università Statale di Milano, 1986), Diploma di Specializzazione in
Scienza dell’Alimentazione (Università Statale di Milano, 1999). Postdoctoral fellow presso il King’s
College School of Medicine (London, UK, 1988-89).
Membro dell'Associazione Specialisti in Scienza dell’Alimentazione, esperto EMEA, membro supplente
della Commissione Consultiva per i Prodotti Fitosanitari.
Aree di interesse: contaminanti chimici negli alimenti e rischi per la salute umana. OGM, allergie
alimentari, tossinfezioni e nuove tematiche alimentari. Organizzazione di sistemi on line di
comunicazione del rischio per i consumatori. Attività regolatorie dei prodotti fitosanitari nell’UE.
Inquinamento ambientale da farmaci e rischi per la salute umana e per l’ambiente. Analisi delle droghe
d’abuso nell’ambiente e stima dei consumi nella popolazione.
Principali pubblicazioni:
1.
Castiglioni S, Zuccato E, Crisci E, Chiabrando C, Fanelli R, Bagnati R. Identification and measurement of illicit drugs and
their metabolites in urban wastewaters by liquid chromatography tandem mass spectrometry (HPLC-MS-MS). Anal Chem
2006, 78: 8421-8429.
2.
Pomati F, Castiglioni S, Zuccato E, Fanelli R, Rossetti C and Calamari D. Effects of Environmental Contamination by
Therapeutic Drugs on Human Embryonic Cells. Environ. Sci. Technol. 2006, 40, 2442-2447.
3.
Zuccato E, Calamari D, Castiglioni S, Chiabrando C, Bagnati R, Fanelli R. Cocaine in surface water: a new evidence-based
tool to monitor community drug abuse. Environmental Health: A Global Access Science Source 2005, 4:14
4.
Calamari D, Zuccato E, Castiglioni S, Bagnati R, Fanelli R. Strategic survey of therapeutic drugs in the rivers Po and Lambro
in northern Italy. Environ Sci Technol 2003; 37: 1241-1248
5.
Zuccato E, Calamari D, Natangelo M, Fanelli R. Presence of therapeutic drugs in the environment. Lancet 2000; 355: 17891790
6.
Zuccato E, Calvarese S, Mariani G, Mangiapan S, Grasso P, Guzzi A, Fanelli R. Level, sources and toxicity of polychlorinated
biphenyls in the Italian diet. Chemosphere 1999; 38 (12): 2753-2765.
RAPPORTO ATTIVITA’
54
2007
IRFMN
Renzo Bagnati, Capo dell’Unità di Strumentazione Analitica dal 2005, Ricercatore 1992-2005, Borsista
1986-92 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Chimica (Università di Torino, 1985), Diploma post-laurea di Specialista in Ricerca
Farmacologia, Istituto Mario Negri (1989).
Aree di interesse: spettrometria di massa applicata all'analisi di sostanze biologiche e di interesse
ambientale (proteine, peptidi, ormoni, farmaci, droghe, pesticidi).
Principali pubblicazioni:
1.
Castiglioni S, Zuccato E, Crisci E, Chiabrando C, Fanelli R, Bagnati R. Identification and measurement of illicit drugs and
their metabolites in urban wastewater by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Anal Chem 2006; 78: 8421-8429.
2.
Castiglioni S, Bagnati R, Fanelli R, Pomati F, Calamari D, Zuccato E. Removal of pharmaceuticals in sewage treatment plants
in Italy. Environmental Science Technology 2006; 40: 357-363.
3.
Zuccato E, Chiabrando C, Castiglioni S, Calamari D, Bagnati R, Schiarea S, Fanelli R. Cocaine in surface waters: a new
evidence-based tool to monitor community drug abuse. http://www.ehjournal.net/content/4/1/14 2005.
4.
Pastorelli R, Carpi D, Airoldi L, Chiabrando C, Bagnati R, Fanelli R, Moverare S, Ohlsson C. Proteome analysis for the
identification of in vivo estrogen-regulated proteins in bone. Proteomics 2005; 5: 4936-4945.
5.
Bagnati R, Ramazza V, Zucchi M, Simonella A, Leone F, Bellini A, Fanelli R. Analysis of dexamethasone and betamethasone
in bovine urine by purification with an 'on-line' immunoaffinity chromatography-HPLC system and determination by GC-MS.
Anal Biochem 1996; 235: 119-126.
6.
Davoli E, Fanelli R, Bagnati R. Purification and analysis of drug residues in urine samples by on-line immunoaffinity
chromatography/high-performance liquid chromatography/continuous-flow fast atom bombardment mass spectrometry. Anal
Chem 1993; 65: 2679-2685.
Elena Fattore, Capo dell’Unità di Valutazione di Rischio degli Inquinanti Ambientali dal 2005,
Ricercatore 2001-04, Borsista 1991-1997 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1991), Diploma post-laurea di Specialista
Ricerca Farmacologica (Istituto Mario Negri, Milano, 1994), Postdoctoral fellow presso il National
Institute of Environmental Medicine, Karolinska Institutet (Stoccolma, Svezia, 1998-2000).
Membro del Gruppo di Lavoro per la Sorveglianza dell’Esposizione a Interferenti Endocrini, Comitato
Nazionale per la Biosicurezza e le Biotecnologie, Presidenza del Consiglio dei Ministri.
Aree di interesse: valutazione della contaminazione ambientale, dell’esposizione e del rischio
tossicologico per l’uomo e l’ambiente dovuto alla presenza di inquinanti organici persistenti con
particolare interesse a diossine e composti diossino-simili.
Principali ubblicazioni:
1.
Carubelli G, Fanelli R, Mariani G, Nichetti S, Crosa G, Calamari D, Fattore E. PCB contamination in farmed and wild sea bass
(Dicentrarchus labrax L.) from a coastal wetland area in central Italy. Chemosphere 2007 ; 68 : 1630-1635.
2.
Fattore E, Fanelli R, Turrini A, Di Domenico A. Current dietary exposure to polychlorodibenzo-p-dioxins,
polychlorodibenzofurans, and dioxin-like polychlorobiphenyls in Italy. Mol Nutr Food Res 2006; 50: 915-921
3.
Fattore E, Guardo A, Mariani G, Guzzi A, Benfenati E, Fanelli R. Polychlorinated Dibenzo-p-Dioxins and Dibenzofurans in
Air of Seveso, Italy, 26 years after the accident. Environ Sci Technol 2003; 37: 1503-1058
4.
Fattore E, Fanelli R, La Vecchia C. Persistent organic pollutants in food: Public health and implications. J Epidemiol
Community Health 2002; 56: 831-832
5.
Fattore E, Trossvik C, Håkansson H. Relative potency values derived from hepatic vitamin A reduction in male and female
Sprague-Dawley rats following subchronic dietary exposure to individual polychlorinated dibenzo-p-dioxin and dibenzofuran
congeners, and a mixture thereof. Toxicol Appl Pharmacl 2000; 165: 184-194
6.
Fattore E, Benfenati E, Mariani G, Fanelli R, Evers E H. Pattern and Sources of Polychlorinated dibenzo-p-dioxins and
Dibenzofurans in Sediment from Venice Lagoon. Environ Sci Technol 1997; 31: 1777-1784
RAPPORTO ATTIVITA’
55
2007
IRFMN
Marco Lodi, Capo dell’Unità d’Igiene Industriale ed Ambientale dal 2002, Consulente 1997-2002 presso
l’Istituto Mario Negri.
Diploma di Perito Chimico Industriale (ITIS “Ettore Molinari”, Milano, 1974).
Iscritto all’AIDII (Associazione Italiana degli Igienisti Industriali e per l’igiene industriale e per
l’ambiente) riconosciuta dall’ACGIH (American Conference of Governmental Industrial Hygienist).
Membro di diverse commissioni tecnico-scientifiche per la messa a punto di metodologie analitiche (tra
cui UNI ed UNICHIM).
Aree di interesse: sorgenti emissive, diffusione ambientale, tossicologia, esposizione umana e valutazione
del rischio di contaminanti ambientali persistenti. Rischio ambientale dei prodotti chimici inquinanti.
Sviluppo di metodologie di campionamento d’inquinanti tossici per l’ambiente e per l’uomo.
Principali pubblicazioni:
1.
Benfenati E, Azimonti G, Auteri D, Lodi M Environmental and ecological toxicology: computational risk assessment.
Computational toxicology. Risk assessment for pharmaceutical and environmental chemicals John Wiley, Hoboken, NJ, 2007;
625-650
2.
Grosso M, Cernuschi S, Palini E, Lodi M, Mariani G. PCDD/Fs release during normal and transient operation of a full scale
MSWI plant. Organohalogen Compounds 2004; 66: 1243-1249
3.
Benfenati E, Mariani G, Lodi M, Reitano G, Fanelli R. Is bioexsiccation releasing dioxins? Organohalogen Compounds
2004; 66: 955-961
4.
Fattore E, Mariani G, Guzzi A, Di Guardo A, Benfenati E, Lodi M, Fanelli R. Air dioxin concentrations in Seveso area. In:
Halogenated Environmental Organic Pollutants, 18th. Symp., Stockholm, Sweden, august 17-21, 1998. 1998 : 237-240
5.
Benfenati E, Mariani G, Schiavon G, Lodi M, Fanelli R. Diurnal, weekly and seasonal air concentrations of PCDD and PCDF
in an industrial area. Fresenius Journal Analytical Chemistry 1994; 348: 141-143
6.
Benfenati E, Pastorelli R, Castelli M G, Fanelli R, Carminati A, Farneti A, Lodi M. Studies on the tetrachlorodibenzo-pdioxins (TCDD) and tetrachlorodibenzofurans (TCDF) emitted from an urban incinerator. Chemosphere 1986; 15: 557-561
Roberta Pastorelli, Capo dell’Unità di Bioindicatori Proteici e Genetici dal 2004, Ricercatore 19922003, Borsista 1983-92 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1982). Diploma post-laurea di Specialista
Ricerca Farmacologia (Istituto Mario Negri, 1986). Postdoctoral fellow presso il Massachusetts Institute
of Technology, Cambridge, MA (1987-89 e 1991).
Aree di interesse: proteomica in tossicologia: studio di profili d’espressione proteica e loro variazioni
indotte da composti tossici ambientali in vari comparti biologici allo scopo di definire aspetti
meccanicistici di rilevanza tossicologica e di caratterizzare i rischi biologici/tossicologici. Particolare
attenzione è rivolta a molecole quali diossine, estrogeni e cancerogeni ambientali. Farmacogenetica:
influenza di polimorfismi genetici nelle diverse risposte individuali a composti tossici e cancerogeni.
Principali pubblicazioni
1.
Pastorelli R, Saletta F, Campagna R, Carpi D, Dell?osta C, Schiarea S, Vineis P, Airoldi L, Matullo G. Proteome
characterization of a human urothelial cell line resistant to the bladder carcinogen 4-aminobiphenyl. Protome Science 2007.
2.
Moretti M, Dell'omo M, Villarini M, Pastorelli R, Muzi G, Airoldi L, Pasquini R. Primary DNA damage and
genetic polymorphisms for CYP1A1, EPHX and GSTM1 in workers at a graphite electrode manufacturing plant.
BMC Public Health. 2007 7: 270
3.
4.
5.
6.
Pastorelli R, Carpi D, Campagna R, Airoldi L, Pohjanvirta R, Viluksela M, Hakansson H, Boutros P C, Moffat I D, Okey A B,
Fanelli R. Differential expression profiling of the hepatic proteome in a rat model of dioxin resistance: correlation with
genomic and transcriptomic analyses. Mol Cell Proteomics 2006; 5: 882-894
Pastorelli R, Carpi D, Airoldi L, Chiabrando C, Bagnati R, Fanelli R, Moverare S, Ohlsson C.Proteome analysis for the
identification of in vivo estrogen-regulated proteins in bone. Proteomics 2005; 5: 4936-4945
Airoldi L, Magagnotti C, Pastorelli R, Fanelli R. Enzyme polymorphisms influencing the metabolism of heterocyclic aromatic
amines. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2004; 802: 175-181
Vineis P,V eglia F, Anttila S, Benhamou S, Clapper M L, Dolzan V, Ryberg D, Hirvonen A, Kremers P, Le Marchand L,
Pastorelli R, Rannug A, Romkes M, Schoket B, Strange R C, Garte S, Taioli E. CYP1A1, GSTM1 and GSTT1 polymorphisms
and lung cancer: a pooled analysis of gene-gene interactions. Biomarkers 2004; 9: 298-305
RAPPORTO ATTIVITA’
56
2007
IRFMN
INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO
L’attività del Dipartimento Ambiente e Salute è dedicata allo studio dei fattori ambientali
rilevanti per la salute umana. Le principali linee di ricerca riguardano la rilevazione di fattori
tossici nell’ambiente, la valutazione dell’esposizione umana e dei rischi per la salute, infine lo
studio dei meccanismi di tossicità degli inquinanti.
La valutazione della presenza di inquinanti nell’ambiente riguarda sia sostanze ben conosciute,
come diossine e PCB, che nuove classi di contaminanti “non convenzionali” (interferenti
endocrini, composti “naturali” potenzialmente tossici, e farmaci diffusi nell'ambiente a seguito
dell’utilizzo umano o veterinario). Da questi studi è nato di recente un originale campo
d’indagine, che permette di studiare i consumi di droghe d’abuso, attraverso la loro
identificazione e misura nelle acque di scarico urbane e nei fiumi. Per la rilevazione di queste
sostanze vengono sviluppate e utilizzate tecniche analitiche sofisticate basate sulla spettrometria
di massa.
Il Dipartimento è attivo nella valutazione dell’esposizione umana ai composti tossici presenti
nell'ambiente e negli alimenti. La dieta, infatti, è la principale fonte di inquinanti di interesse
prioritario (PCB, diossine e altri interferenti endocrini).
La valutazione del rischio associato a reali situazioni di contaminazione ambientale, ha assunto
di recente grande importanza. Per rispondere alla crescente richiesta d’informazione, il
Dipartimento svolge un'attività di Analisi di Rischio tossicologico ed ecotossicologico, basata
su studi in campo e modelli previsionali di tossicità.
Studi di epidemiologia molecolare vengono utilizzati per identificare fattori genetici e/o
ambientali capaci di influenzare il rischio per la salute. Si cercano inoltre nuovi “indicatori
biologici” utili all’identificazione di soggetti a rischio, per poi individuare appropriate strategie
di prevenzione.
Nel Dipartimento è stata sviluppata una piattaforma tecnologica avanzata di proteomica, per
identificare proteine differenzialmente espresse in vari comparti biologici, in diverse condizioni
sperimentali e cliniche. Questo approccio in ambito tossicologico è particolarmente interessante,
perché può portare alla scoperta di nuovi bioindicatori di effetto tossico o patologia, e
identificare bersagli molecolari e meccanismi alla base della tossicità di inquinanti e farmaci.
SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI
La mancanza di acido retinoico (topi knock-out per il gene della retinal deidrogenasi 1
(RALDH1) altera profondamente il profilo proteomico dell’osso, indicando cambiamenti delle
proteine coinvolte nella condrogenesi ed osteoclastogenesi.
La resistenza al cancerogeno ambientale 4-aminobifenile da parte di cellule uroteliali umane si
esplica attraversa la deregolazione dei pathways proteici coinvolti nell’apoptosi e nel traffico di
proteine di membrana.
Caratterizzazione del profilo di proteine dell'osso in un modello murino di osteoporosi.
Caratterizzazione del profilo di proteine epatiche in ratti esposti a TCDD.
Identificazione di un sottogruppo di proteine epatiche di ratto indicative della diversa
suscettibilità alla diossina.
La presenza di addotti del 4-aminobifenile all’emoglobina permette di individuare soggetti non
fumatori, ad elevato rischio di tumori riconducibili all’esposizione a fumo passivo.
Valori di riferimento delle frequenze alleliche e genotipiche di diversi geni metabolici in una
popolazione di 15000 soggetti controllo.
Il polimorfismo del CYP1A1 modifica il rischio di tumore del polmone.
RAPPORTO ATTIVITA’
57
2007
IRFMN
Identificazione del polimorfismo del gene CYP2C9 come causa di grave risposta avversa alla
fenitoina.
Modelli virtuali disponibili on-line e simulazioni al computer per la predizione del valore di
ecotossicità dei pesticidi a scopi regolatori.
Un nuovo modello per l’individuazione di disruptors endocrini attraverso il docking molecolare.
Cancerogenicità, mutagenicità e tossicità acuta nel mammifero, e tossicità negli organismi
acquatici possono essere predetti da modelli con utilizzo di reti neurali, algoritmi genetici, data
mining, fuzzy logic.
Una nuova metodologia per la caratterizzazione degli odori ambientali, permette di identificare,
in situazioni complesse, la fonte delle emissioni odorigene o il processo responsabile.
Il consumo alimentare di quantitativi medio-elevati di pesce può causare il superamento dei
limiti di sicurezza per l’assunzione giornaliera di PCB e sostanze diossino-simili.
Uno stesso alimento può contenere concentrazioni di PCB e sostanze diossino-simili diverse in
differenti paesi dell’UE.
Identificazione di residui di droghe d'abuso e loro metaboliti nelle acque di scarico urbane e di
superficie, e utilizzo dei livelli per lo studio dei consumi di droghe nella popolazione.
Dimostrazione dei rischi associati all’inquinamento ambientale da farmaci.
Identificazione di specifiche leggi fisiche che regolano l’inquinamento ambientale da farmaci
(carico ambientale, bilancio di massa).
Caratterizzazione della distribuzione dei valori di assunzione attraverso la dieta di diossine,
PCB diossino-simili e PCB non diossino-simili nella popolazione generale italiana.
L'assunzione di PCB è maggiore attraverso il consumo di pesce allevato rispetto al pesce libero,
a causa del maggior contenuto di grasso nel pesce allevato.
Sviluppo di nuovi metodi in spettrometria di massa per la misura selettiva di farmaci e droghe
d’abuso in campioni ambientali.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
ARPA Veneto
ASL di Brescia
CESTEC , Regione Lombardia, Milano
CNR – IRSA
CSPO-Firenze
CSRA-Asti
Fondazione 'S. Maugeri'
Fondazione ISI, Torino
INRAN-Istituto Nazionale di Ricerca sugli Alimenti e la Nutrizione
Istituto Clinico Humanitas, Milano
Istituto Superiore di Sanità
I.Z.S.L.T - Istituto Zooprofilattico Sperimentale del Lazio e Toscana
Ministero dell'Ambiente
Politecnico di Milano
Politecnico di Torino
Provincia di Vercelli
Provincia Pordenone
Università degli Studi di Cagliari
Università degli Studi di Genova
Università degli Studi di Napoli "Federico II"
Università degli Studi di Palermo
Università degli Studi di Pavia
RAPPORTO ATTIVITA’
58
2007
IRFMN
Università degli Studi di Perugia
Università degli Studi di Roma "La Sapienza"
Università degli Studi di Torino
Università dell’Insubria, Varese
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
BASF Agricultural Centre, Limburgerhorf, Germania
Central Science Laboratory, York, UK
Danish Institute of Agricultural Sciences, Research Centre Foulum, Tjele, Danimarca
Department of Analytical and Pharmaceutical Chemistry, The Royal Danish School of
Pharmacy, Danimarca
Department of Anatomy and Cell Biology, University of Oulu, Oulu, Finlandia
Department of Analytical and Pharmaceutical Chemistry, The Royal Danish School of
Pharmacy, Danimarca
Department of Computer Science and Enginnering, University of Galati, Romania
Department of Electrical and Computer Engineering, University of Patras, Grecia
Department of Environmental Health, National Public Health Institute, Kuopio, Finlandia
Department of Epidemiology & Public Health, Imperial College, London, UK
Department of Inland Fisheries, Institute of Freshwater Ecology and Inland Fisheries, Berlin,
Germania
Department of Molecular Biology, University of Bergen, Bergen, Norvegia
Department of Organic Chemistry, Universidad de Cadiz, Spagna
Division of Endocrinology, Department of Internal Medicine, Sahlgrenska University Hospital,
Goteborg, Svezia
Environmental Chemistry, IIQAB-CSIC, Barcelona, Spagna
Environmental Hygiene and Chemistry Department, Institute of Environmental Medicine and
Hospital Epidemiology, University of Freiburg, Germania
Environmental Hygiene and Chemistry Department, Institute of Environmental Medicine and
Hospital Epidemiology, University of Freiburg, Germania
Faculté de Médicine et de Pharmacie, Université de Mons-Hainaut, Mons, Belgio
Faculty of Veterinary Medicine, Utrecht University, Utrecht, Olanda
Forschungzentrum Jülich Gmbh, Jülich, Germania
Gruppo Collaborativo sulla Suscettibilità Genetica ai Cancerogeni Ambientali (GSEC), Milano,
Italia
Institute of Environmental Medicine. Karolinska Institute, Stockholm, Svezia
Institute of Pharmaceutical Chemistry, University of Pécs, Pecs, Ungheria
Institute of Phytomedicine, Biological Control, Horticulture and Nematology, Wien, Austria
Institute of Soil Science and Plant Cultivation, Pulawy, Polonia
Interuniversitaeres Forchunginstitut fuer Agrarbiotechnologie, Tulln, Austria
Istituto di Chimica di São Carlos, Università di São Paulo, Brasile
KnowledgeMiner Software, Berlin, Germania
In Vitro Testing Industrial Platform, Tres Cantos (Madrid), Spagna
Laboratory of Chemometrics & Bioinformatics, University of Orléans, Orléans, Francia
Lithuanian Institute of Agricultrure, Vilnius, Lituania
Liverpool John Moores University, Liverpool, UK
National Institute of Chemistry, Kemijski Institut Ljubljana, Ljubljana, Slovenia
Natural Resources Research Institute, University of Minnesota, Duluth, USA
National Institute for Public Health and the Environment (RIVM), Bilthoven, Olanda
RAPPORTO ATTIVITA’
59
2007
IRFMN
Pesticide Safety Directorate, York, UK
Plant Protection Institute, Hungarian Academy of Sciences, Budapest, Ungheria
School of Biomedical Sciences, University of Ulster, Coleraine, Irlanda del Nord
Syngenta Crop Protection AG, Basel, Svizzera
UFZ Leipzig, Germania
University of Tartu, Tartu, Estonia
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Journal of Environmental Science and Health, Part B (Emilio Benfenati), Journal of
Environmental Science and Health, Part C (Emilio Benfenati), International Journal of
Computational Intelligence (Emilio Benfenati), International Journal of Information Technology
(Emilio Benfenati), International Journal of Signal Processing (Emilio Benfenati), Chemistry
Central Journal (Emilio Benfenati), Current Computer Aided Drug Design (Emilio Benfenati),
Advances in Chemoinformatics and Computational Methods (Emilio Benfenati).
ATTIVITA' DI REVISIONE
Addiction, Analytical and Bioanalytical Chemistry, Chemometrics and Intelligent Laboratory
Systems, CHEMOLAB, Chemosphere, Chemical Biology & Drug Design, Environmental
Modelling & Software, Environmental Science & Technology, Journal of Chemical Information
and Modeling, International Journal of Molecular Science, Journal of Hazardous Materials,
Molecular Diversity, Proteomics, Waste Management.
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
CCPF – Commissione Consultiva Prodotti Fitosanitari (Ministero della Salute, Ministero
dell'Ambiente)
IGQ - Commissione Ambiente e Sicurezza
IGQ Commissione ETS
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
NOSE2008. INTERNATIONAL CONFERENCE ON ENVIRONMENTAL ODOUR MONITORING
and CONTROL. Roma, 6-8 Luglio 2008
RAPPORTO ATTIVITA’
60
2007
IRFMN
PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL
DIPARTIMENTO
SETAC Europe, 17th annual meeting, 20-24 Maggio 2007, Porto, Portogallo
55th American Society for Mass Spectrometry Conference, 3-7 Giugno 2007, Indianapolis, IN,
USA
The International Society of Pharmacovigilance. 7th Annual Meeting. 21-24 Ottobre 2007,
Bournemouth, UK.
ASMS sponsored meeting. The Art of Open Air Ionization on Surfaces. November 8 - 9.
2007.Chemical Heritage Foundation. Philadelphia, PA, USA
Proteomix, XI Meeting, 29-30 November, 2007, Torino, Italy.
Workshop of the ATHON EC project, Valencia, Spain, 29 November - 30 December, 2007.
CONTRIBUTI E CONTRATTI
ACEGAS S.p.A, Trieste
ASL Mantova
CSRA
Associazione Italiana Ricerca sul Cancro
Comune di Lomello
Comune di Mazzano e Rezzato
Consorzio Quadrifoglio S.p.A.
ECODECO, Pavia
European Commission (MEBFOOD; SAFEFOODNET; DEMETRA; EUFRAM;
HERBICBIOREM; BONETOX, ATHON, CASCADE, HAIR, CAESAR, RAINBOW,
CHEMOMENTUM)
Ferrero, Alba (Cuneo)
FIAT Auto S.p.A.
Fondazione CARIPLO, Milano
Fondazione Italo Monzino, Milano
I.Z.S.L.T - Istituto Zooprofilattico Sperimentale del Lazio e Toscana
Lucart, Cartiera Lucchese S.p.A. Porcari, Lucca
Ministero dell'Istruzione, dell'Università e della Ricerca, Italia
Ministero della Salute, Italia
Ministero dell'Ambiente, Italia
Provincia di Pordenone
Provincia di Vercelli
SOGEIVA S.p.A, Varese
SO.GE.NU.S. S.p.A
Telethon
TM.E. S.p.A
RAPPORTO ATTIVITA’
61
2007
IRFMN
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE
NELL'ANNO 2007
Pastorelli R, Saletta F, Campagna R, Carpi D, Dell?osta C, Schiarea S, Vineis P, Airoldi L, Matullo G. Proteome
characterization of a human urothelial cell line resistant to the bladder carcinogen 4-aminobiphenyl. Protome Science
2007
Moretti M, Dell'omo M, Villarini M, Pastorelli R, Muzi G, Airoldi L, Pasquini R.
Primary DNA damage and genetic polymorphisms for CYP1A1, EPHX and GSTM1 in workers at a graphite
electrode manufacturing plant. BMC Public Health. 2007 7: 270
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Panico S, Bueno-De-Mesquita HB, Peeters PH, Lund E, Gonzalez CA, Martinez C, Dorronsoro M, Barricarte A,
Navarro C, Quiros JR, Berglund G, Jarvholm B, Day NE, Key TJ, Saracci R, Riboli E, Autrup H. Genetic
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Clavel-Chapelon F, Linseisen J, Boeing H, Trichopoulou A, Palli D, Krogh V, Tumino R, Panico S, Bueno-DeMesquita HB, Peeters PH, Lund E E, Agudo A, Martinez C, Dorronsoro M, Barricarte A, Cirera L, Quiros JR,
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Polidoro S, Saletta F, Peluso M, Airoldi L, Overvad K, Raaschou-Nielsen O, Clavel-Chapelon F, Linseisen J, Boeing
H, Trichopoulos D, Kalandidi A, Palli D, Krogh V, Tumino R, Panico S, Bueno-De-Mesquita HB, Peeters PH, Lund
E, Pera G, Martinez C, Amiano P, Barricarte A, Tormo MJ, Quiros JR, Berglund G, Janzon L, Jarvholm B, Day NE,
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Benigni R, Netzeva T, Benfenati E, Bossa C, Franke R, Helma C, Hulzebos E, Marchant C, Richard A, Woo Y-T,
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J Environ Sci Heal C 2007 25 : 53-97
Mandich A, Bottero S, Benfenati E, Cevasco A, Erratico C, Maggioni S, Massari A, Pedemonte F, Viganò L
In vivo exposure of carp to graded concentrations of bisphenol A
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Benfenati E
The specificity of the QSAR models for regulatory purposes: the example of the DEMETRA project
SAR QSAR Environ Res 2007 18 : 209-220
Maran U, Sild S, Mazzatorta P, Casalegno M, Benfenati E, Romberg M
Grid computing for the estimation of toxicity: Acute toxicity on fathead minnow (Pimephales promelas)
Lect Notes Comput Sci 2007 4360 : 60-74
Urbatzka R, van Cauwenberge A, Maggioni S, Viganò L, Mandich A, Benfenati E, Lutz I, Kloas W
Androgenic and antiandrogenic activities in water and sediment samples from the river Lambro, Italy, detected by
yeast androgen screen and chemical analyses
Chemosphere 2007 67 : 1080-1087
Fratev F, Lo Piparo E, Benfenati E, Mihaylova E
Toxicity study of allelochemical-like pesticides by combination of 3DQSAR, docking, local binding energy (LBE)
and GRID approaches
SAR QSAR Environ Res 2007 18 : 675-692
RAPPORTO ATTIVITA’
62
2007
IRFMN
Toropov A A, Benfenati E
Optimisation of correlation weights of SMILES invariants for modelling oral quail toxicity
Eur J Med Chem 2007 42 : 606-613
Kahn I, Maran U, Benfenati E, Netzeva T I, Schultz T W, Cronin M T D
Comparative quantitative structure-activity-activity relationships for toxicity to Tetrahymena pyriformis and
Pimephales promelas
Altern Lab Anim 2007 35 : 15-24
Toropov A A, Benfenati E
SMILES as an alternative to the graph in QSAR modelling of bee toxicity
Comput Biol Chem 2007 31 : 57-60
Benfenati E, Azimonti G, Auteri D, Lodi M
Environmental and ecological toxicology: Computational risk assessment
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The quality criteria of the DEMETRA models for regulatory purposes: Specificity, general lessons and future
perspectives
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Amaury N, Benfenati E, Boriani E, Casalegno M, Chana A, Chaudhry Q, Chretien J R, Cotterill J, Lemke F, Piclin
N, Pintore M, Porcelli C, Price N, Roncaglioni A, Toropov A A
Results of DEMETRA models
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Benfenati E, Chretien J R, Gini G, Piclin N, Pintore M, Roncaglioni A
Validation of the models
in: Benfenati E (Ed.), Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR) for Pesticide Regulatory Purposes,
Elsevier Science Ltd, Amsterdam, The Netherlands (2007), 185-199
Amaury N, Benfenati E, Bumbaru S, Chana A, Craciun M, Chretien J R, Gini G, Guo G, Lemke F, Minzu V,
Mueller J A, Neagu C D, Pintore M, Stroia S A, Trundle P
Hybrid systems
in: Benfenati E (Ed.), Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR) for Pesticide Regulatory Purposes,
Elsevier Science Ltd, Amsterdam, The Netherlands (2007), 149-183
Benfenati E, Casalegno M, Cotterill J, Price N, Spreafico M, Toropov A A
Characterization of chemical structures
in: Benfenati E (Ed.), Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR) for Pesticide Regulatory Purposes,
Elsevier Science Ltd, Amsterdam, The Netherlands (2007), 83-109
Benfenati E, Boriani E, Craciun M, Malazizi L, Neagu C D, Roncaglioni A
Databases for pesticide ecotoxicity
in: Benfenati E (Ed.), Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR) for Pesticide Regulatory Purposes,
Elsevier Science Ltd, Amsterdam, The Netherlands (2007), 59-81
Benfenati E, Clook M, Friday S, Hart A
QSARs for regulatory purposes: the case for pesticide authorization
in: Benfenati E (Ed.), Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR) for Pesticide Regulatory Purposes,
Elsevier Science Ltd, Amsterdam, The Netherlands (2007), 1-57
RAPPORTO ATTIVITA’
63
2007
IRFMN
Lo Piparo E, Mazzatorta P, Benfenati E Computational methods to study properties of allelochemicals and modelling
of molecular interactions in allelopathy in: Roshchina V V, Narwal S S (Eds.), Plant Cell Diagnostics - Images,
Biophysical and Biochemical Processes in Allelopathy, Science Publishers, Enfield NH, USA (2007), 169-183
Pomati F, Cotsapas C, Castiglioni S, Zuccato E, Calamari D. Gene expression profiles in zebrafish (danio rerio) liver
cells exposed to a mixture of pharmaceuticals at environmentally relevant concentrations. Chemosphere 2007, 70: 6573.
Castiglioni S, Zuccato E, Chiabrando C, Fanelli R, Bagnati R. Detecting illicit drugs and metabolites in wastewater
using high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Spctroscopy Europe 2007, 19 (4): 11-13.
Bagnati R, Bianchi G, Marangon E, Zuccato E, Fanelli R, Davoli E. Direct analysis of isopropylthioxanthone (ITX)
in food by HPLC/MS/MS. Rapid Commun Mass Spectrom 2007, 21: 1998-2002.
Berrie C P, Iurisci C, Piccolo E, Bagnati R, Corda D. Analysis of phosphoinositides and their aqueous metabolites.
Methods Enzymol 2007; 434 : 187-231.
Carubelli G, Fanelli R, Mariani G, Nichetti S, Crosa G, Calamari D, Fattore E. PCB contamination in farmed and
wild sea bass (Dicentrarchus labrax L.) from a coastal wetland area in central Italy. Chemosphere 2007 ; 68 : 16301635.
SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE APPARSE
NELL'ANNO 2007
Zuccato E, Castiglioni S, Bagnati R, Fanelli R. I farmaci: inquinanti ambientali ubiquitari. Quaderni acp 2007. 14(5):
203-206.
Zuccato E, Castiglioni S, Fanelli R, Bagnati R. Inquinamento da farmaci: le evidenze (parte I). Ricerca & Pratica
2007; 23 (134): 67-73.
Zuccato E, Castiglioni S, Fanelli R, Bagnati R. Inquinamento da farmaci: la regolamentazione e gli interventi (parte
II). Ricerca & Pratica 2007; 23 (135): 113-118.
E. Fattore, E. Davoli. La qualità dell'ambiente e le problematiche tossicologiche relative alle emissioni di
microinquinanti organici In: Recupero di energia e materia da rifiuti solidi: i processi, le tecnologie, le esperienze, le
norme. AMRA, Napoli, 2007; 299-311
E. Davoli, G. Bianchi, A. Colombo, M. Lodi, R. Marras, G. Rotella, V. Senese, E. Benfenati. Studi ambientali sui
livelli di microinquinanti per e post insediamento di impianti di termovalorizzazione. Nuova Gea- Quaderni
Ambiente 2007 ; 2 : 106-120
ALTRE PRODUZIONI EDITORIALI PUBBLICATE NEL CORSO DEL
2007
Benfenati E (Ed.), Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR) for Pesticide Regulatory Purposes, Elsevier
Science Ltd, Amsterdam, The Netherlands (2007), 1-510.
RAPPORTO ATTIVITA’
64
2007
IRFMN
ATTIVITA' DI RICERCA
Laboratorio di Tossicologia Molecolare
Proteomica in Tossicologia
Sono in corso studi sulle modificazioni del profilo proteico indotto da composti tossici
ambientali, allo scopo di identificare indicatori proteici che abbiano la capacità di distinguere
due o più stati biologici diversi. In particolare, le modificazioni del profilo proteico indotte da
interferenti endocrini, estrogeni o cancerogeni ambientali in tessuti e organi bersaglio di animali
e in cellule sono messe in relazione con eventuali cambiamenti funzionali che determinano
l'effetto tossico. Modificazioni qualitative e quantitative del proteoma in risposta a esposizione a
composti tossici ambientali o in particolari condizioni patologiche, sono analizzate anche
nell’uomo e focalizzate su plasma e urine. L’analisi del proteoma prevede la separazione delle
proteine mediante elettroforesi bidimensionale (2-DE), e la loro identificazione mediante
spettrometria di massa (MALDI-TOF-MS, LC-ESI-MS/MS) accoppiata all’uso di banche dati.
In alternativa alla 2-DE, le miscele di peptidi ottenuti dopo digestione con proteasi specifiche
vengono separati mediante cromatografia liquida bidimensionale.
Epidemiologia Molecolare
L'attività del laboratorio è focalizzata sulla misura degli indicatori biologici usati per
determinare l’esposizione umana a composti tossici ambientali. In particolare viene studiata la
formazione di addotti al DNA o alle proteine del sangue di diversi cancerogeni ambientali. I
livelli di addotti sono messi in relazione alla presenza di polimorfismi di geni che codificano per
enzimi coinvolti nel metabolismo dei composti in esame. Lo studio dei genotipi è basato
sull'analisi dei polimorfismi dei frammenti di restrizione, dopo amplificazione –mediante la
reazione a catena della polimerasi– di specifiche sequenze nucleotidiche dei geni in esame.
L'importanza dei fattori genetici nel determinare la suscettibilità umana agli agenti cancerogeni
ambientali, ha promosso una cooperazione a livello internazionale avente lo scopo di reperire
dati di riferimento sulla frequenza dei polimorfismi genetici più comuni per gli enzimi
metabolici in popolazioni di controllo.
Farmacogenetica
Lo studio del genoma umano ha stabilito che buona parte della variabilità individuale nella
risposta alle terapie farmacologiche è determinata geneticamente. L’attività del laboratorio in
questo campo è focalizzata sull’analisi dei polimorfismi di geni coinvolti nel metabolismo di
alcuni farmaci, allo scopo di ottenere informazioni utili per determinare la corretta dose
terapeutica o per prevenire reazioni avverse gravi.
Laboratorio di Biochimica Analitica
Identificazione e caratterizzazione di proteine mediante spettrometria di
massa
Il laboratorio è impegnato nella messa a punto di diverse tecniche analitiche e strumentali per
l’identificazione e la caratterizzazione strutturale di proteine e peptidi in campioni biologici.
Questa attività è mirata principalmente a 1) caratterizzare le diverse isoforme di proteine che
risultano significativamente modificate in studi di proteomica differenziale dopo elettroforesi
bidimensionale, 2) ottenere profili proteici in fluidi biologici per l’individuazione di nuovi
biomarker di interesse fisiopatologico o tossicologico, 3) identificare e caratterizzare prodotti
endogeni di degradazione proteica, 4) identificare proteine prodotte da cellule in vitro in risposta
RAPPORTO ATTIVITA’
65
2007
IRFMN
a determinati stimoli, 5) isolare in modo altamente selettivo (mediante microtecniche di
immunoaffinità) proteine di particolare interesse biomedico e identificare le loro eventuali
modificazioni post-traduzionali mediante spettrometria di massa (LC-MS/MS).
Tra i progetti in corso vi è lo studio della degradazione di proteine esogene in cellule tubulari
renali in relazione ai meccanismi di presentazione antigenica, l’identificazione della proteasi
responsabile del taglio anomalo del von Willebrand factor in pazienti con porpora trombotica
trombocitopenica, e lo studio del secretoma di cellule tumorali in vitro per identificare fattori
che agiscono sulle cellule immunitarie.
Sviluppo metodologico in proteomica
Il laboratorio è attivo nell’ottimizzazione delle tecniche per la proteomica, sia quelle in
spettrometria di massa (MALDI-TOF-MS e LC-ESI-MS/MS), che quelle che riguardano la
preparazione del campione (es. purificazione e arricchimento di proteine poco abbondanti) e la
caratterizzazione di modificazioni post-traduzionali.
Laboratorio di Chimica e Tossicologia dell'Ambiente
Sviluppo e utilizzo di metodologie analitiche per indagini di
contaminazione di acque, suolo, biota, campioni umani di popolazione
esposta
Le ricerche sono rivolte allo sviluppo e applicazione di metodi analitici per lo studio di
inquinanti ambientali in ecosistemi acquatici, suoli, discariche, siti contaminati. Le analisi di
inquinanti organici vengono svolte in spettrometria di massa, utilizzando la tecnica GC-MS,
LC-MS, LC-MS/MS. Si effettuano sia ricerche identificative, che analisi quantitative. Gli analiti
includono: diossine, PCB, PAH, analoghi polibromobifenileteri, pesticidi, composti ad attività
endocrina, inquinanti industriali, etc.
Studio delle proprietà ambientali, tossiche ed ecotossiche degli inquinanti
Le ricerche sono rivolte allo studio delle proprietà degli inquinanti, reperendo le informazioni da
letteratura, confrontando e valutando le diverse fonti, e, soprattutto, sviluppando modelli
predittivi per sopperire alla mancanza di dati sperimentali. I modelli che vengono sviluppati,
quindi, partono dalla sola formula chimica. La ricerca calcola e valuta i diversi tipi di descrittori
e frammenti chimici relativi ai composti, ottenuti con diversi software specifici. Quindi si
sviluppano modelli utilizzando algoritmi quali reti neurali, fuzzy logic, algoritmi genetici,
classificatori, analisi multivariata, etc. I vari metodi sono comparati e integrati in una struttura
organica. Sono stati sviluppati modelli standardizzati e validati per pesticidi secondo linee guida
OECD.
Analisi del rischio associato agli inquinanti
Le ricerche sono rivolte allo studio dell'analisi del rischio per la popolazione e l'ambiente,
associato all'esposizione a contaminanti ambientali. A tal fine si eseguono studi di modellazione
del trasporto e diffusione degli inquinanti, per giungere a una concentrazione prevista nel
contesto spazio-temporale. Tale attività si combina con quelle sopra esposte –relative alle
analisi chimiche di inquinanti e caratterizzazione della tossicità ed ecotossicità– per giungere a
un costrutto organico e articolato.
Studio di emissioni di inquinanti in atmosfera (Unità di Igiene Industriale e
Ambientale)
Le ricerche sono rivolte allo studio delle emissioni di inquinanti in atmosfera. Lo studio
riguarda sia il campionamento in aree circostanti la fonte di emissione, sia le analisi chimiche,
sia la modellazione del trasporto in considerazione delle condizioni meteorologiche e
RAPPORTO ATTIVITA’
66
2007
IRFMN
dell'orografia, sia l'analisi del rischio sulla popolazione e l'ambiente. Le analisi qualitative e
quantitative di inquinanti organici vengono svolte in gas cromatografia-spettrometria di massa,
in modalità alta risoluzione (diossine) o ionizzazione chimica negativa (PCB).
Laboratorio di Spettrometria di Massa
Inquinamento da particolato
Le evidenze epidemiologiche mostrano come un numero sempre crescente di patologie, sia
acute che croniche, siano associate all'inquinamento da particolato urbano. Questo riguarda non
solo malattie legate al sistema respiratorio, ma anche al sistema cardiovascolare. Vengono
sviluppate metodologie per il campionamento e l'analisi di particolato, al fine di caratterizzare
sia le sostanze adsorbite e veicolate, sia l'esposizione cui si è soggetti in differenti situazioni
ambientali.
Sviluppo di metodologie e strumentazione in campo ambientale
Vengono sviluppate metodologie analitiche e strumentazioni dedicate a specifiche
problematiche ambientali. Generalmente la strumentazione sviluppata, sempre basata sulla
spettrometria di massa, mira ad avere sensibilità elevate per la misura di inquinanti in tracce ed
ultratracce, o ad essere trasportabile per effettuare analisi in campo, o ad essere automatizzata
per effettuare monitoraggi.
Caratterizzazione dell'inquinamento olfattivo
Le problematiche legate all'inquinamento olfattivo, problema sempre più sentito dalla
popolazione generale, sono legate alla complessità sia della percezione degli odori, che alla
formazione degli odori ambientali. Questi sono spesso il risultato dell’interazione di diverse
sostanze odorigene che, tutte insieme, e a bassissime concentrazioni, partecipano alla
formazione dell'odore. La base per lo studio dell'inquinamento olfattivo è la conoscenza delle
diverse sostanze presenti in ambienti "inquinati". Sono quindi necessarie sia metodologie
analitiche che permettano di identificare e misurare gli "odoranti" presenti, che metodologie
chemiometriche necessarie per ricostruire informazioni utili per l'identificazione della causa
principale della molestia olfattiva.
Laboratorio di Tossicologia della Nutrizione
Contaminanti chimici negli alimenti
Sono in corso studi per valutare l’esposizione alimentare del consumatore a PCB e diossine. In
particolare, è stato misurato il contenuto di PCB in alcune classi di alimenti in differenti nazioni,
per stimare le differenze nell’esposizione del consumatore europeo. Altri studi hanno misurato
la contaminazione di PCB e diossine in alimenti provenienti da aree geografiche italiane a
rischio particolare. Sono inoltre in corso studi su altri contaminanti alimentari emergenti.
Farmaci e droghe d'abuso nell’ambiente
I farmaci rappresentano uno dei più recenti inquinanti ambientali identificati. Sono attualmente
in corso campagne di misurazione di farmaci e di metaboliti nelle acque di alcuni fiumi e di
depuratori di acque di scarico urbane sul territorio nazionale, allo scopo di meglio definire il
problema e studiare i rischi correlati. I rischi per l'uomo e per l'ambiente vengono valutati
studiando l'attività tossica dei farmaci, alle concentrazioni ambientali, su sistemi sperimentali di
colture di cellule umane e di zebra fish. Altri studi in corso indagano la relazione tra presenza di
antibiotici nell'ambiente e sviluppo di antibiotico-resistenza nei batteri ambientali.
Uno studio sulle droghe d'abuso condotto misurando cocaina e suoi metaboliti umani nelle
acque di alcuni depuratori e fiumi italiani, ha consentito di stimare i consumi nella popolazione
RAPPORTO ATTIVITA’
67
2007
IRFMN
afferente, dimostrando che l'utilizzo di questa droga è probabilmente molto superiore a quello
stimato mediante metodi ufficialiMetodi agronomici e inquinanti emergenti
Sono state poste le basi di un progetto sullo sviluppo di nuove tecnologie per la valutazione
della sicurezza d’uso delle piante da OGM in alimentazione. Il progetto prevede l’impiego di
tecniche alternative per rilevare potenziali modificazioni indotte in sistemi viventi dagli alimenti
OGM.
Attività regolatorie
E' in corso la valutazione di monografie di prodotti fitosanitari per incarico del Ministero della
Sanità, ai fini della registrazione nell’Unione Europea.
Unità di Valutazione di Rischio degli Inquinanti Ambientali
Esposizione a inquinanti ambientali
Le attività di ricerca riguardano la misura quantitativa dei livelli di contaminazione in matrici
ambientali, la valutazione dell’esposizione umana agli inquinanti, e la stima del rischio
tossicologico per l’uomo e l’ambiente. Progetti specifici riguardano:
stima del rischio tossicologico causato dall’esposizione ad inquinanti atmosferici emessi da
sorgenti locali quali discariche o inceneritori.
Analisi di inquinanti organici persistenti quali: diossine e furani polibromurati, acido
perfluorottanoico e perfluottano sulfonato nel pesce selavatico ed allevato proveniente da
diverse aree del mediterraneo. I dati ottenuti verranno quindi utilizzati per la stima
dell’esposizione e del rischio per la popolazione generale italiana derivante dal consumo di
pesce.
Sviluppo di metodologie per la valutazione dell’esposizione
E’ in corso lo sviluppo di nuove metodologie per la valutazione dell’esposizione umana,
applicando approcci probabilistici all’analisi di casi reali di contaminazione. Attualmente si sta
studiando il caso dell’esposizione a diossina della popolazione di Seveso attraverso la
contaminazione del suolo.
Valutazione di dati tossicologici
Dati tossicologici ottenuti da studi sub-cronici in vivo su ratti esposti a singoli congeneri di
PCB, vengono utilizzati per studiare in dettaglio la relazione dose-risposta, e l’applicabilità del
concetto di “benchmark dose” in relazione ai diversi “endpoints” tossicologici.
Unità di Strumentazione Analitica
Sviluppo e applicazione di metodi analitici per la misura di sostanze di
interesse biologico e ambientale.
I metodi vengono sviluppati principalmente usando l’estrazione in fase solida (SPE) e la
cromatografia liquida o la gas cromatografia accoppiate alla spettrometria di massa (LC-ESIMS/MS, GC-MS). Le sostanze di interesse includono proteine, peptidi, ormoni, farmaci,
droghe, pesticidi e altri contaminanti ambientali (PCB, idrossi-PCB, composti perfluorurati).
RAPPORTO ATTIVITA’
68
2007
IRFMN
DIPARTIMENTO DI NEUROSCIENZE
PERSONALE
Capo Dipartimento
Gianluigi FORLONI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative
Capo Laboratorio
Gianluigi FORLONI, Dr.Sci.Biol.
Unità Meccanismi di Morte Cellulare e Neuroprotezione
Capo Unità
Tiziana BORSELLO, Dr.Sci.Biol
Laboratorio di Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso
Capo Laboratorio
Maria Grazia DE SIMONI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Malattie Neurologiche
Capo Laboratorio
Ettore BEGHI, Dr.Med.Chir.
Laboratorio del Metabolismo dei Farmaci
Capo Laboratorio
Silvio CACCIA, Dr.Farm.
Laboratorio di Neurobiologia Molecolare
Capo Laboratorio
Caterina BENDOTTI, Dr.Farm.
Laboratorio di Neurochimica e Comportamento
Capo Laboratorio
Roberto W. INVERNIZZI, Dr. Sci Biol
Unità di Farmacologia del Comportamento Cognitivo:
Capo Unità
Mirjana CARLI, PhD
Laboratorio di Neurologia Sperimentale
Capo Laboratorio
Annamaria VEZZANI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica
Capo Laboratorio
Ugo LUCCA, MSc
Unità di Epidemiologia e Psichiatria Sociale
Capo Unità
Barbara D’AVANZO, Dr.Filo.
RAPPORTO ATTIVITA’
69
2007
IRFMN
Unità di Epidemiologia Geriatrica
Capo Unità
Mauro TETTAMANTI, Dr.Sci.Biol.
Unità di Farmacologia Geriatrica
Capo Unità
Emma RIVA, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale
Capo Laboratorio
Luigi CERVO, PhD
Laboratorio di Valutazione della Qualità dei Servizi per l’Anziano
Capo Laboratorio
Alessandro NOBILI, Dr.Med.Chir.
RAPPORTO ATTIVITA’
70
2007
IRFMN
CURRICULA
Gianluigi Forloni si è laureato in Scienze Biologiche all'Università di Milano.nel 1985. Dal 1986 al 1988
è stato ricercatore presso il Dipartimento di Neuroscienze dell'Università Johns Hopkins di Baltimora
(USA). All’Istituto Mario Negri dal 1992 al 1995 è stato capo dell’Unità di Neurobiologia
dell’Alzheimer, dal 1996 è responsabile del Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative e
dal 2002 è Capo del Dipartimento di Neuroscienze. Gli interessi di ricerca riguardano le basi genetiche e
biologiche delle malattie neurodegenerative associate all’invecchiamento, e in particolare alla malattia di
Alzheimer, alle encefalopatie spongiformi e al morbo di Parkinson. E’ stato membro diverse commissioni
europee per la valutazioni di progetti nell’ambito delle malattie neurodegenerative e attualmente fa parte
del gruppo di coordinamento del Network d’Eccellenza Europeo “Neuroprion”. E’ Presidente
dell'Associazione Italiana per la Ricerca sull'Invecchiamento Cerebrale (AIRIC) e membro dell’European
Accademy of Science. E' autore di oltre 150 pubblicazioni su riviste internazionali, e di circa 30 tra
review e capitoli di libri.
Principali pubblicazioni
•
Forloni G., Angeretti N., Chiesa R., Monzani E., Salmona M., Bugiani O.,Tagliavini F. Neurotoxicity of a prion protein
fragment. Nature 362: 543-546 (1993)
•
Forloni, G., Tagliavini, F.,Bugiani, O. and Salmona, M. Amyloid in Alzheimer’s disease and prion-related
encephalopathies: Studies with synthetic peptides. Progr. Neurobiol. 49: 287- 315 (1996)
•
Forloni, G., Bertani, I. Calella, AM., Thaler, F.Invernizzi. R. Alpha-synuclein and Parkinson's disease selective
neurodegeneration effect of alpha synuclein fragment on dopaminergic neurons in vitro. Ann. Neurol. 47: 632-640
(2000)
•
Forloni G. Iussich, S. Awan T. Colombo L. Angeretti, N. Girola, L. Bertani, I. Poli, G. Caramelli, M. Bruzzone,
MG.Farina, L. Limido, L. Rossi, G. Giaccone G. Ironside, JW. Bugiani, O.Salmona M. and Tagliavini, F. Tetracyclines
affect prion infectivity Proc. Natl. Acad. Sci . New York 99: 10849-10854 (2002)
•
Pesaresi M, Lovati C, Bertora P, Mailland E, Galimberti D, Scarpini E, Quadri P, Forloni G, Mariani C. Plasma levels of
beta-amyloid (1-42) in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment.Neurobiol Aging. 2006, 27:904-5.
•
Fioriti, L. Angeretti, N.. Colombo, L., De Luigi A., Manzoni, C., Colombo A., Morbin, M., Tagliavini, F., Salmona, M.
Chiesa, R. Forloni, G. Neurotoxic and gliotrophic activity of a synthetic peptide homologous to Gerstmann-SträusslerScheinker disease amyloid protein. J. Neurosci. 27: 576-83 (2007)
Ettore Beghi si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1972 e si è specializzato in Neurologia nel 1976
presso l’Università degli Studi di Milano. Ha svolto un periodo formativo nel Dipartimento di
Epidemiologia e Statistica della Mayo Clinic di Rochester, MN (USA). E’ capo del Laboratorio di
Malattie Neurologiche dell’Istituto Mario Negri, Direttore dell’Unità di Neurofisiopatologia/Centro per
l’Epilessia e Professore a Contratto di Neuroepidemiologia dell’Università di Milano-Bicocca a Monza.
E’ membro del comitato editoriale delle riviste Epilepsia, Neuroepidemiology, Inpharma, Drugs in R &
D, Clinical Drug Investigation, Neurological Sciences ed è revisore di numerose riviste nazionali e
internazionali. Le sue principali aree di interesse e di ricerca riguardano studi di epidemiologia
descrittiva, analitica e sperimentale nel settore dell’epilessia, delle neuropatie periferiche, delle cefalee e
della sclerosi laterale amiotrofica.
Principali pubblicazioni:
•
Leone, MA. Solari, A.,Beghi, E. for the FIRST Group. Treatment of the first tonic-clonic seizure does not affect longterm remission of epilepsy. Neurology 2006; 67: 2227-2229
•
Millul, A., E. Beghi, G. Logroscino, A. Micheli, E. Vitelli, A. Zardi, for the “Registro Lombardo SLA”(SLALOM).
Survival of patients with amyotrophic lateral sclerosis in a population-based registry. Neuroepidemiology 2005; 25: 114119.
•
Tonini, C., E. Beghi, A.T. Berg, G. Bogliun, L. Giordano, R.W. Newton, A. Tetto, E. Vitelli, D. Vitezic, S. Wiebe.
Predictors of epilepsy surgery outcome: a meta-anaysis. Epilepsy Res 2004; 62: 75-87.
•
Van den Broek, M., and Beghi E., for the RESt-1 Group. Morbidity in patients with epilepsy: type and complications. A
European Cohort Study. Epilepsia 2004; 45: 71-76.
•
Van den Broek, M. and Beghi E. for the RESt-1 Group. Accidents in patients with epilepsy: type and complications. A
European Cohort Study. Epilepsia 2004; 45: 667-672.
•
Musico, M., E. Beghi, A. Solari, F. Viani for the First Seizure Trial Group. Treatment of the first tonic-clonic seizure
does not improve the prognosis of epilepsy. Neurology 1997; 49: 991-998
RAPPORTO ATTIVITA’
71
2007
IRFMN
Caterina Bendotti, laureata in Farmacia all’Università di Milano nel 1984; negli anni 1986-1988 è stata
ricercatrice presso il Dipartimento di Fisiologia della Johns Hopkins University di Baltimora, USA. Tra il
1984 e il 1992 è stata ricercatrice nel laboratorio di Neurofarmacologia e nel 1992 è diventata responsabile
dell’Unità di Neurobiologia Molecolare Dal 1998 è capo laboratorio e l’area di ricerca principale è lo studio
dei meccanismi patogenetici della Sclerosi Laterale Amiotrofica familiare. Dal 2002 è membro
dell’Editorial Board del Journal of Neurochemistry. Nel 2003-2007 è stata membro delle commissioni
ministeriali per lo studio delle problematiche concernenti la diagnosi, la cura e l’assistenza dei pazienti
affetti da sclerosi laterale amiotrofica. Dal 2005 è membro del consiglio direttivo della Società Italiana di
Neuroscienze. Dal 2006 è membro del Research Advisory Panel del “Motor neuron Disease Association”
inglese. Nel 2007 ha co-organizzato il primo meeting internazionale su ”Mutant SOD1 and familial
ALS:from the molecule to man” a Milano (13-16 Settembre). E’ revisore scientifico di 11 riviste scientifiche
internazionali. Autrice e coautrice di oltre 110 pubblicazioni di cui 100 con peer-review e relatrice di
numerose comunicazioni a congressi nazionali e internazionali.
Principali pubblicazioni
•
•
•
•
•
•
•
•
Sau D, De Biasi S, Vitellaro-Zuccarello L, Riso P, Guarnieri S, Porrini M, Simeoni S, Crippa V, Onesto E, Palazzolo I,
Rusmini P, Bolzoni E, Bendotti C, Poletti A. Mutation of SOD1 in ALS: a gain of a loss of function. Hum Mol Genet.
16(13):1604-18, 2007.
Massignan T, Casoni F, Basso M, Stefanazzi P, Biasini E, Tortarolo M, Salmona M, Gianazza E, Bendotti C, Bonetto V.
Proteomic analysis of spinal cord of presymptomatic amyotrophic lateral sclerosis G93A SOD1 mouse. Biochem
Biophys Res Commun. 353(3):719-25, 2007
Peviani M, Cheroni C, Troglio F, Quarto M, Pelicci G, Bendotti C. Lack of changes in the PI3K/AKT survival pathway
in the spinal cord motor neurons of a mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis.Mol Cell Neurosci. 34:592602, 2007
Carri MT, Grignaschi G, Bendotti C. Targets in ALS: designing multidrug therapies. Trends Pharmacol Sci. 27(5):26773, 2006
Cheroni C., Peviani M., Cascio P., Debiasi S., Monti C. and Bendotti C. Accumulation of human SOD1 and
ubiquitinated deposits in the spinal cord of SOD1G93A mice during motor neuron disease progression correlates with a
decrease of proteasome. Neurobiol. Disease. 18: 509-522, 2005
Bendotti C and MT Carri. Lessons from models of SOD1-linked familial ALS. Trends Mol Med. 10(8):393-400, 2004
Bendotti C., Tortarolo M., Suchak S.K., Calvaresi N., Carvelli L., Bastone A., Rizzi M., Rattray M. and Mennini T.
Transgenic SOD1 G93A mice develop reduced GLT-1 in spinal cord without alterations in cerebrospinal fluid glutamate
levels. J. Neurochem.,79, 737-746, 2001
Migheli A., Atzori C., Piva R., Tortarolo M., Girelli M., Schiffer D. and Bendotti C. Lack of apoptosis in mice with
ALS. Nature Medicine: 5, 966-967, 1999.
Silvio Caccia. Laurea in Farmacia, Università di Milano. Diploma di Perito Chimico Industriale, Istituto
Tecnico Lorenzo Cobianchi (NO).
Dal 1971 al 1973 borsista presso il Laboratorio di Farmacologia Generale dell’Istituto Mario Negri e
nello stesso periodo ha frequentato il "Corso per Tecnici di Ricerca Biochimica". Nel 1975 è entrato a far
parte dello staff permanente dell'Istituto Mario Negri di Milano, diventando poi responsabile dell’Unità di
Farmacocinetica. Dal 1988 è responsabile del Laboratorio del Metabolismo dei Farmaci, svolgendo
attività di ricerca in campo farmacologico con particolare riferimento alla farmacocinetica e al
metabolismo dei farmaci psicotropi, sia a livello sperimentale che clinico.
Ha fatto parte, in qualità di esperto, dei team scientifici per la valutazione dei dossier registrativi per
l’autorizzazione al commercio dei farmaci sottoposti all’autorità regolatoria europea e nazionale.
E' autore di oltre 200 pubblicazioni scientifiche, includendo rassegne e capitoli di libri.
Principali Pubblicazioni
•
•
•
•
•
•
Caccia S. N-dealkylation of arylpiperazine derivatives: disposition and metabolism of the 1-aryl-piperazines formed.
Curr Drug Metab 2007 ; 8 : 612-622.
Caccia S. Main active components of St. John's Wort (Hypericum Perforatum) extracts: current analytical procedures for
pharmacokinetics and concentration-response studies. Curr Pharm Anal 2006; 2: 59-68.
Caccia S. Antidepressant-like components of Hypericum perforatum extracts: An overview of their pharmacokinetics
and metabolism. Curr Drug Metab 2005; 6: 531-543
Caccia S. Metabolism of the newest antidepressants: Comparisons with related predecessors IDrugs 2004; 7: 143-150.
Caccia S. Biotransformation of post-clozapine antipsychotics. Pharmacological implications. Clin Pharmacokinet
2000; 38: 39.
Caccia S. Metabolism of the newer antidepressants. An overview of the pharmacological and pharmacokinetic
implications. Clin Pharmacokinet 1998; 34: 281-302.
RAPPORTO ATTIVITA’
72
2007
IRFMN
Luigi Cervo ha conseguito il titolo di Doctor of Phylosophy (Ph.D.) nel 2005 presso la Open University,
Milton Keynes, U.K.. Dal 2006 è responsabile del Laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale. Tra il
1978 ed 2001 è stato prima ricercatore poi Capo dell’Unità di Farmacologia Comportamentale presso il
Laboratorio di Neurofarmacologia dell’Istituto “Mario Negri” dove ha conseguito il Diploma in Ricerca
Biochimica nel 1981. Tra il 1981 ed 1983 ha trascorso due anni come ricercatore presso il Dipartimento
di Psichiatria dell'Università di Chicago. Le sue aree di interesse scientifico riguardano la
Neuropsicofarmacologia ed il meccanismo d’azione delle sostanze psicotrope. In particolare, è impegnato
nello studio del ruolo dei diversi recettori della serotonina, dopamina, noradrenalina e glutammato nei
fenomeni di dipendenza e di “craving”. E’ inoltre interessato allo studio sperimentale di patologie quali
l’ansia e la depressione e il dolore (sia acuto che cronico). Autore e coautore di molte pubblicazioni
scientifiche peer-reviewed, relatore di numerose comunicazioni a congressi internazionali, è revisore
scientifico di diverse riviste scientifiche internazionali.
Principali pubblicazioni
•
Cervo L, Carnovali, F, Stark JA, Mennini T. Cocaine-seeking behavior in response to drug-associated stimuli in rats:
involvement of D3 and D2 dopamine receptors. Neuropsychopharmacology 2003; 28: 1150-1159
•
Cervo L, Cocco A, Carnovali F. Effects on cocaine and food self-administration of (+)-HA-966, a partial agonist at the
glycine/NMDA modulatory. Psychopharmacology (Berl) 2004; 173: 124-131
Grignaschi G, Burbassi S, Zennaro E, Bendotti C, Cervo L.A single high dose of cocaine induces behavioural
•
sensitization and modifies mRNA encoding GluR1 and GAP-43 in rats. Eur J Neurosci. 2004, 20:2833-7.
Cervo L, Mennini T, Rozio M, Ekalle-Soppo CB, Canetta A, Burbassi S, Guiso G, Pirona L, Riva A, Morazzoni P,
•
Caccia S, Gobbi M. Potential antidepressant properties of IDN 5491 (hyperforin-trimethoxybenzoate), a semisynthetic
ester of hyperforin. Eur Neuropsychopharmacol. 2005, 15:211-8.
•
Cervo L, Canetta A, Calcagno E, Burbassi S, Sacchetti G, Caccia S, Fracasso C, Albani D, Forloni G, Invernizzi RW.
Genotype-dependent activity of tryptophan hydroxylase-2 determines the response to citalopram in a mouse model of
depression. J Neurosci. 2005 Sep 7;25(36):8165-72.
•
Cervo L, Burbassi S, Colovic M, Caccia S. Selective antagonist at D3 receptors, but not non-selective partial agonists,
influences the expression of cocaine-induced conditioned place preference in free-feeding rats. Pharmacol Biochem
Behav. 2005, 82:727-34.
Cervo L, Cocco A, Petrella C, Heidbreder CA. Selective antagonism at dopamine D3 receptors attenuates cocaine•
seeking behaviour in the rat. Int J Neuropsychopharmacol. 2007, 10:167-81..
Calcagno E, Canetta A, Guzzetti S, Cervo L, Invernizzi RW. Strain differences in basal and post-citalopram extracellular
•
5-HT in the mouse medial prefrontal cortex and dorsal hippocampus: relation with tryptophan hydroxylase-2 activity. J
Neurochem. 2007, 103:1111-20..
Maria Grazia De Simoni got the Doctoral Degree in Biological Sciences in 1977 at the University of
Milano, Italy, 110/110 summa cum laude. 1981: Research Specialist in Pharmacology (PhD), Mario
Negri Institute, Milan, Italy. 1981-1982: European Community fellowship for "Advanced Professional
Training", INSERM U 171, Universitè Claude Bernard, Lyon, France. Working experience:1987-1997:
Chief of the Neurochemistry Unit, Mario Negri Institute, Milano; 1998-present: Chief of the Laboratory
of Inflammation and Nervous System Diseases, Mario Negri Institute. Scientific interests: pathogenesis
of cerebral ischemia/reperfusion and traumatic brain injury; the inflammatory response as target of
therapeutic strategies; the protective mechanisms of stem cells. She is Associate Editor of Stroke and
member of the board of “Associazione Italiana per la Ricerca sull’Invecchiamento Cerebrale” (AIRIC).
Principali pubblicazioni
•
•
•
•
•
•
•
De Simoni MG, Storini C, Barba M, Catapano L, Arabia AM, Rossi E, Bergamaschini L. Neuroprotection by
complement (C1)-inhibitor in mouse transient brain ischemia. J Cereb Blood Flow Metab, 23: 232-239, 2003.
De Simoni M G, Rossi E, Storini C, Pizzimenti S, Echart C, Bergamaschini L. The powerful neuroprotective action of
C1-inhibitor on brain ischemia-reperfusion injury does not require C1q. Am J Pathol., 164: 1857-1863, 2004.
Bergamaschini L, Rossi E, Storini C, Pizzimenti S, Distaso M, Perego C, De Luigi A, Vergani C and De Simoni MG.
Peripheral treatment with enoxaparin, a low-molecular weight heparin, reduces plaques and β-amyloid accumulation in a
mouse model of Alzheimer’s disease. J. Neurosci. 24: 4181-4186, 2004
Troglio F, Echart C, Gobbi A, Pawson T, Pelicci PG, De Simoni MG & Pelicci G. The neuron-specific Rai (Shc C)
adaptor regulates the PI3K-Akt pathway in vivo and protects against cerebral ischemia. Proc Natl Acad Sci U S A
101(43): 15476-15481, 2004.
Storini C, Bergamaschini L, Gesuete R, Rossi E, Maiocchi D, De Simoni MG. Selective inhibition of plasma kallikrein
protects brain from reperfusion injury. JPET 318: 849-854, 2006
Capone C, Fabrizi C, Piovesan P, Principato MC, Marzorati C, Ghirardi O, Fumagalli L, Carminati P and De Simoni
MG. 2-Aminotetraline derivative protects from ischemia/reperfusion brain injury with a broad therapeutic window,
Neuropsychopharmacology, 32: 1302-1311, 2007
Capone C, Frigerio S, Fumagalli S, Gelati M, Principato M C, Storini C, Montinaro M, Kraftsik R, De Curtis M, Parati
E, De Simoni MG. Neurosphere - derived cells exert a neuroprotective action by changing the ischemic
microenvironment. PLoS ONE 2 e373, 2007.
RAPPORTO ATTIVITA’
73
2007
IRFMN
Roberto W. Invernizzi ha iniziato la sua carriera scientifica nel 1976 nel laboratorio di Neurofarmacologia
dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano dove è attualmente responsabile del
Laboratorio di Neurochimica e Comportamento. Nel 1986 si è laureato in Scienze Biologiche, presso
l’Università Statale di Milano e nel 1996 è stato nominato capo dell’Unità di Microdialisi Intracerebrale. Lo
studio dei meccanismi neurochimici e dei circuiti nervosi coinvolti nella patogenesi delle principali malattie
psichiatriche quali schizofrenia e depressione e del meccanismo d’azione dei farmaci psicotropi costituiscono i
principali interessi del laboratorio. Dal 1987, si è dedicato allo sviluppo della tecnica della microdialisi
intracerebrale per lo studio in vivo del rilascio di monoammine. Utilizzando questa tecnica, il gruppo di
Invernizzi ha contribuito tra i primi a chiarire il ruolo degli autorecettori presinaptici della serotonina e della
noradrenalina negli effetti dei farmaci antidepressivi, suggerendo una nuova ipotesi sul loro meccanismo
d’azione. Attualmente, gli interessi del laboratorio sono rivolti allo studio dei meccanismi neurochimici coinvolti
nella “resistenza” ai farmaci antidepressivi e al ruolo della trasmissione glutammatergica e serotoninergica
corticale nei processi attenzionali. Revisore per varie riviste internazionali, nel campo della farmacologia e della
neurochimica. Autore e co-autore di più di 60 articoli con peer-review. Membro della Società Italiana di
Neuroscienze e della Società Italiana di Farmacologia.
Principali pubblicazioni
•
Baviera M, Invernizzi RW, Carli M. Haloperidol and clozapine have dissociable effects in a model of attentional
performance deficits induced by blockade of NMDA receptors in the mPFC. Psychopharmacology (Berl) published
online.
•
Calcagno E, Canetta A, Guzzetti S, Cervo L, Invernizzi RW. Strain differences in basal and post-citalopram extracellular
5-HT in the mouse medial prefrontal cortex and dorsal hippocampus: relation with tryptophan with tryptophan
hydroxylase-2 activity. J Neurochem 2007; 103 : 1111-1120
•
Invernizzi RW, Pierucci M, Calcagno E, Di Giovanni G, Di Matteo V, Benigno A, Esposito E. Selective activation of
5HT2C receptors stimulates GABA-ergic function in the rat substantia nigra pars reticulata: a combined in vivo
electrophysiological and neurochemical study. Neuroscience 2007 144 : 1523-1535
•
Carli M, Baviera M, Invernizzi RW, Balducci C Dissociable contribution of 5-HT1A and 5-HT2A receptors in the
medial prefrontal cortex to different aspects of executive control such as impulsivity and compulsive perseveration in
rats Neuropsychopharmacology 2006; 31: 757-767
•
Calcagno E, Carli M, Invernizzi RW The 5-HT1A receptor agonist 8-OH-DPAT prevents prefrontocortical glutamate
and serotonin release in response to blockade of cortical NMDA receptors J Neurochem 2006; 96: 853-860
•
Greco B, Invernizzi RW, Carli M Phencyclidine-induced impairment in attention and response control depends on the
background genotype of mice: reversal by the mGLU2/3 receptor agonist, LY379268 Psychopharmacology (Berl) 2005;
179: 68-76
•
Cervo L, Canetta A, Calcagno E, Burbassi S, Sacchetti G, Caccia S, Fracasso C, Albani D, Forloni G, Invernizzi RW
Genotype-dependent activity of tryptophan hydroxylase-2 determines the response to citalopram in a mouse model of
depression J Neurosci 2005; 25: 8165-81
Ugo Lucca ha conseguito il Master of Science presso l'Università di Aberdeen (UK) nel 1999. Presso
l'Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” è stato ricercatore (1986-1994), poi responsabile
dell'"Unità di valutazione Clinica dei Farmaci Antidemenza" (1995-1996) e, dal 1996, è responsabile
del "Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica". Le sue maggiori aree di interesse riguardano
l’epidemiologia e gli aspetti clinici della demenza, la storia naturale delle demenze, le malattie
neuropsichiatriche dell’anziano, l’elaborazione di strumenti metodologici per lo screening diagnostico
e la valutazione dello sviluppo clinico della demenza, la valutazione clinica dei trattamenti antidemenza e di farmaci attivi a livello del sistema nervoso centrale (fase I, II, III e IV e studi
osservazionali).
Principali pubblicazioni
•
Spagnoli A, Lucca U, Menasce G, Bandera L, Cizza G, Forloni G, Tettamanti M, et al. Long-term acetyl-L-carnitine
treatment in Alzheimer's disease. Neurology 1991; 41:1726-1732
•
Lucca U, Comelli M, Tettamanti M, Tiraboschi P, Spagnoli A. Rate of progression and prognostic factors in Alzheimer’s
disease: a prospective study. J Am Geriats Society 1993; 41: 45-49.
•
Lucca U, Tettamanti M, Forloni G, Spagnoli A. Nonsteroidal antiinflammatory drug use in Alzheimer’s disease.
Biological Psychiatry 1994; 36: 854-856.
•
Imbimbo BP, Martelli P, Troetel WM, Lucchelli F, Lucca U, Thal LJ, and the Eptastigmine Study Group. Efficacy and
safety of eptastigmine for the treatment of patients with Alzheimer’s disease. Neurology 1999; 52: 700-708.
•
Quadri P, Fragiacomo C, Pezzati R, Zanda E, Forloni G, Tettamanti M, Lucca U. Homocysteine, folate, and vitamin B12 in mild cognitive impairment, Alzheimer’s disease and Vascular Dementia. Am J Clinical Nutr 2004; 80: 114-122.
•
Lucca U, Tettamanti M, Quadri P. Homocysteine lowering and cognitive performance. New England Journal of
Medicine 2006; 355: 1390.
RAPPORTO ATTIVITA’
74
2007
IRFMN
Alessandro Nobili si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1990 presso l’Università Statale di Milano.
Attività formative: Corso di specializzazione nella Ricerca Biotecnologica Regione Lombardia, Milano
1988; Scuola Internazionale di Farmacologia; 31° Corso su: Drug Epidemiology and Post-marketing
Surveillance, Erice, settembre 1990; Corso: Metodi di Studio nella Ricerca Epidemiologica, Milano,
ottobre 1990. Corso: Long Term Clinical Trials, Cogne gennaio1991. Aree di interesse: Metodologia
della sperimentazione clinica controllata, farmacoepidemiologia e post-marketing surveillance.
Metodologia della valutazione e verifica della qualità degli interventi sanitario-assistenziali e dei servizi
per gli anziani. Strategie di valutazione dell'impatto della demenza sulla famiglia e sugli operatori delle
istituzioni geriatriche. Epidemiologia e programmazione dei servizi sul territorio. Metodologia
dell'informazione sul farmaco. Dal 1996 Responsabile “Servizio Informazione sui Farmaci per
l’anziano”, Esperto Nazionale, accreditato dall’AIFA, per l’EMEA, Editor per la Micromedex®
Thompson Health Care, Colorado, USA. Consulente Scientifico "Federazione Alzheimer Italia". Dal
2007 Capo del Laboratorio di Valutazione della Qualità delle Cure e dei Servizi per l’Anziano.
Principali pubblicazioni
•
Nobili A, Tettamanti M, Frattura L, et al. Drug use in the elderly in Italy. Ann Pharmacother 1997; 31:416-422.
•
Nobili A, Gebru F, Rossetti A, et al. Doctorline a private toll-free telephone medical information service. Ann
Pharmacother 1998; 32:120-5.
•
Nobili A, Riva E, Tettamanti M, et al. The effect of a structured intervention on cergivers of patients with dementia and
problem behaviour: a randomized controlled pilot study. Alzheimer Dis Assoc Disord 2004; 18: 75-82.
•
Lucca U, Nobili A, Riva E, Tettamanti M. Low level of B vitamins and the risk of cognitive and functional decline in the
very-old: results from the Monzino 80-Plus Study. Neurobiol Aging 2004; 25: 31.
•
Lucca U, Nobili A, Riva E, Tettamanti M Cholinesterase inhibitor use and age in the general population Arch Neurol
2006; 63: 154-155.
•
Tettamanti M, Garri' M T, Nobili A, Riva E, Lucca U Low folate and the risk of cognitive and functional deficits in the
very old: The Monzino 80-plus study J Am Coll Nutr 2006; 25: 502-508
Annamaria Vezzani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1978 all’Università di Milano e specializzata in
Neurofarmacologia all’Istituto Mario Negri nel 1982, ha quindi trascorso un periodo di post-dottorato
all’Università del Maryland a Baltimora nel 1983-1984 studiando i meccanismi di epilettogenesi in modelli
sperimentali di epilessia. Ha trascorso ulteriori periodi di post-dottorato all’Università di Stoccolma e
all’Istituto Karolinska tra il 1985 e il 1999. Si occupa dello studio dei meccanismi biochimico-molecolari
coinvolti nella eziopatogenesi delle convulsioni e del danno neuronale ad esse associato utilizzando modelli
sperimentali di epilessia. La ricerca corrente è focalizzata sul ruolo dei neuropeptidi e delle molecole
infiammatorie nella modulazione dell’eccitabilità neuronale e della neurodegenerazione. Focus della ricerca è
inoltre lo studio dei meccanismi di farmacoresistenza.
Dal 1997 è a capo del Laboratorio di Neurologia Sperimentale nel Dipartimento di Neuroscienze dell’Istituto di
Ricerche Farmacologiche Mario Negri a Milano. E’ membro del Board Editoriale di Epilepsy Currents e
Neuroscience e Editore Associato per i modelli sperimentali di Epilepsia. E’ a capo della Commission on
Neurobiology della International League Against Epilepsy che si occupa dello sviluppo della ricerca
translazionale nell’epilessia.
Principali pubblicazioni
•
Balosso S, Ravizza T, Perego C, Peschon J, Campbell I, De Simoni MG, Vezzani A. TNF-alpha inhibits kainic acid-induced
seizures in mice via p75 receptors (2005) Ann Neurol, 57, 804
•
Dube’ C., Vezzani A., Behrens M., Bartfai T., Baram TZ. (2005) Interleukin-1beta contributes to the generation of
experimental febrile seizures. Ann Neurol, 57,152.
•
Richichi C, E-J. D. Lin, D. Stefanin, D. Colella, T. Ravizza,G. Grignaschi, G. Sperk, M. J. During and A. Vezzani “
Anticonvulsant and antiepileptogenic effects mediated by adeno-associated virus vector neuropeptide Y expression in the
rat hippocampus” (2004) J Neurosci, 24,3051
•
Rizzi M, Caccia S, Guiso G, Richichi C, Gorter JA, Aronica E, Aliprandi M, Bagnati R, Fanelli R, D'Incalci M, Samanin
R, Vezzani A.“Limbic seizures induce P-glycoprotein in rodent brain: functional implications for pharmacoresistance”
(2002) J Neurosci, 22, 5833
•
Vezzani A., Moneta D., Conti M., Richichi C., Ravizza T., De Luigi A., De Simoni M.G., Sperk, Andell-Jonsson S.,
Lundkvist J., Iverfeldt K. and Bartfai T. (2000) "Powerful anticonvulsant action of IL-1 receptor antagonist upon
intracerebral injection and astrocytic overexpression in mice" Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 11534.
RAPPORTO ATTIVITA’
75
2007
IRFMN
Tiziana Borsello si è laureata in Scienze Biologiche nel 1990 a Torino e ha conseguito un PhD in Neuroscienze
presso la Facoltà di Medicina nel 1994. Ha poi passato un periodo di un anno in Olanda all’Istituto “The Netherlands
Research Institute of Amsterdam” con un European Science Foundation scholarship . Dal 1997 al 1999 è stata una
ricercatrice del progetto MURST presso l’Istituto di Neurobiologia del CNR di Roma. Dal 1999 al 2003 è Premier
Assistant al DBCM, Università di Losanna, Svizzera, e nel 2004 diventa capo laboratorio presso lo stesso Istituto.
Dal 2004 lavora presso il laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative all’Istituto Mario Negri. Nel
2005 vince il premio Pfizer (Prize of the Pfizer Foundation, Neuroscience and Diseases Nervous System). Nel 2007
diventa capo Unità nel laboratorio di Biologia Delle Malattie Neurodegenerative. I suoi interessi di ricerca sono
focalizzati sui meccanismi di morte neuronale e sulla neuroprotezione. In particolare lo studio ha la finalità di capire
quali molecole chiave regolano i diversi pathways di morte neuronale attivati in condizioni patologiche diverse del
sistema nervoso centrale (stress eccitotossici, danno ischemico, Traumatic Brain Injury e malattie neurodegenerative
croniche come l’Alzheimer) per poter interferire con questi nella maniera più specifica possibile ed ottenere
neuroprotezione.
Principali pubblicazioni
•
•
•
•
•
•
•
•
Repici M, Centeno C, Tomasi S, Forloni G, Bonny C, Vercelli A, Borsello T. Time-Course Of C-Jun N-Terminal Kinase
Activation After Cerebral Ischemia And Effect Of D-Jnki1 On C-Jun And Caspase-3 Activation. Neuroscience. 2007
Borsello T., Centeno C., Riederer IM, Haeflinger JA and Riedere BM. Phosphorylation-dependent dimerization and
subcellular localization of islet-brain 1/c-Jun N-terminal kinase-interacting protein 1. J Neurosci Res. 2007, 85:3632-41.
Borsello T “Neuroprotection: Methods In Molecular Biology” Published By Humana Press, Usa Humana Press, USA,
Methods in Molecular Biology, June 2007
Colombo A, Repici M, Pesaresi M, Santambrogio S, Forloni G, Borsello T. The Tat-Jnk Inhibitor Peptide Interferes With
Beta Amyloid Protein Stability Cell Death Differ. 2007, 14:1845-8.
Borsello T and Forloni G. JNK signalling: a possible target to prevent neurodegeneration. Current Pharmaceutical Design
2007, 13, 1875-1886
Centeno C., Repici M., Chatton J. Y., Riederer B. M., Bonny C., Nicod P., Price M., Clarke P. G., Papa S., Franzoso G.
and Borsello T. Role of the JNK pathway in NMDA-mediated excitotoxicity of cortical neurons. Cell Death Differ ,
2007, 14: 240-253.
Borsello T. and Bonny C.Use of cell-permeable peptides to prevent neuronal degeneration. Trend in Mol. Med. 2004, 10:
239-44
Borsello T, Clarke PG, Hirt L, Vercelli A, Repici M, Schorderet DF, Bogousslavsky J, Bonny C. A peptide inhibitor of cJun N-terminal kinase protects against excitotoxicity and cerebral ischemia. Nature Med. 2003, 9: 1180-6
Mirjana Carli ha iniziato la sua carriera scientifica nel 1977 nel laboratorio di Neurofarmacologia dell’Istituto
di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano. Ha passato il periodo dal 1981 al 1986 nel laboratorio
di Neuroscienze Cognitive del Dipartimento di Psicologia Sperimentale dell’Università di Cambridge (UK)
diretto dal Prof. Trevor W Robbins. Qui si è occupata dello studio del ruolo delle monoamine cerebrali nei
processi cognitivi, mettendo a punto diversi test comportamentali nel ratto. Dal 1986 è nell’Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri”, prima nel laboratorio di Neurofarmacologia e dal 2006 nel laboratorio di
Neurochimica e Comportamento come responsabile dell’Unità di Farmacologia del Comportamento Cognitivo.
La sua attività scientifica è orientata allo studio dei meccanismi neuronali che controllano i processi cognitivi
quali memoria, attenzione e le funzioni esecutive, contribuendo a delineare il ruolo di alcuni recettori della
serotonina in questi processi. L’interesse recente della sua unità si è anche focalizzato sui meccanismi genetici
coinvolti nei processi cognitivi.
Principali pubblicazioni
•
Carli M, Baviera M, Invernizzi R, Balducci C Dissociable contribution of 5-HT1A and 5-HT2A receptors in the medial
prefrontal cortex to different aspects of executive control such as impulsivity and compulsive perseveration in rats
•
Neuropsychopharmacology 2006; 31: 757-767
•
Greco B, Carli M Reduced attention and increased impulsivity in mice lacking NPY Y2 receptors: Relation to anxiolyticlike phenotype Behav Brain Res 2006; 169: 325-334
•
Carli M, Baviera M, Invernizzi R, Balducci C The serotonin 5-HT2A receptors antagonist MI00907 prevents impairment
in attentional performance by NMDA receptor blockade in the rat prefrontal cortex Neuropsychopharmacology 2004;
29: 1637-1647
•
Balducci C, Nurra M, Pietropoli A, Samanin R, Carli M Reversal of visual attention dysfunction after AMPA lesions of
the nucleus basalis magnocellularis (NBM) by the cholinesterase inhibitor donepezil and by a 5-HT(1A) receptor
antagonist WAY 100635 Psychopharmacology (Berl) 2003; 167: 28-36
•
Carli M, Balducci C, Samanin R. Stimulation of 5-HT1A receptors in the dorsal raphe ameliorates the impairment of
spatial learning caused by intrahippocampal 7-chloro-kynurenic acid in naive and pretrained rats Psychopharmacology
(Berl) 2000; 158: 39-47
•
Carli M, Samanin R The 5-HT1A receptor agonist 8-OH-DPAT reduces rats' accuracy of attentional performance and
enhances impulsive responding in a five-choice serial reaction time task: Role of presynaptic 5-HT1A receptors
Psychopharmacology (Berl) 2000; 149: 259-268
RAPPORTO ATTIVITA’
76
2007
IRFMN
Barbara D’Avanzo si è laureata in filosofia nel 1989 presso l’Università degli Studi di Milano. Ha seguito il corso
della Regione Lombardia “Tecniche di ricerca in campo biomedico” presso il Laboratorio di Epidemiologia Generale
nel 1988. Dal 1991 al 1996 ha lavorato come ricercatrice nel Laboratorio di Epidemiologia Generale e dal 2002 è
capo dell’Unità di Epidemiologia e Psichiatria Sociale.
Le aree di interesse principali sono rappresentate dall’applicazione dei metodi di ricerca epidemiologica alla salute
mentale. Ha lavorato all’analisi e quantificazione delle modalità di attuazione e degli effetti della riforma psichiatrica
in Italia, alla valutazione della qualità dei servizi e della loro trasformazione con particolare attenzione all’utilizzo dei
servizi residenziali per pazienti gravi, alla valutazione del profilo rischio-beneficio degli antipsicotici, dell’efficacia
degli interventi psicosociali, al monitoraggio dei suicidi e allo studio dei programmi di prevenzione del suicidio. E’
ora attiva sul tema della partecipazione e della produzione di conoscenze utili al miglioramento della gestione dei
servizi di salute mentale da parte degli utenti e alla valorizzazione del loro punto di vista.
Membro del direttivo nazionale della World Association for Psychosocial Rehabilitation Italia e dell’Ufficio di
Presidenza della World Association for Psychosocial Rehabilitation Mondiale. Svolge attività di referee per
Epidemiologia e Psichiatria Sociale e per l’European Journal of Public Health.
Principali pubblicazioni
•
Barbato A, D'Avanzo B. Marital therapy for depression. Cochrane Database Systematic Reviews 2006; Issue 2.
•
Parabiaghi A, Barbato A, D'Avanzo B, Erlicher A, Lora A. Assessing reliable and clinically significant change on Health
of the Nation Outcome Scales: method for displaying longitudinal data. Aust N Z J Psychiatry 2005; 39: 719-725.
•
Barbato A, D'Avanzo B. Involuntary placement in Italy. Br J Psychiatry 2005; 186: 542-543.
•
Guaiana G, Andretta M, Corbari L, Mirandola M, Sorio A, D'Avanzo B, Barbui C. Antidepressant drug consumption and
public health indicators in Italy, 1955-2000. J Clinical Psychiatry 2005; 66: 750-755.
•
D'Avanzo B, Battino R N, Gallus S, Barbato A. Factors predicting discharge of patients from community residential
facilities: A longitudinal study from Italy. Aust N Z J Psychiatry 2004; 38: 619-628.
•
D'Avanzo B, Barbato A, Barbui C, Battino N, Civenti G, Frattura L. Discharges of patients from public psychiatric
hospitals in Italy between 1994 and 2000. Int J Social Psychiatry 2003; 49: 27-3
Emma Riva si è laureata in Medicina e Chirurgia nel 1984 presso l’Università di Milano e ha ottenuto il
dottorato di ricerca in Fisiopatologia Cardiovascolare (PhD) nel 1990 presso l’Università di Londra (UK).
Attività formative: Research Assistant presso il Dipartimento di Farmacologia, Facoltà di Medicina,
Università di Ottawa, Canada; Internato in Medicina Interna presso l’Ospedale Luigi Sacco Milano;
Cardiac Fellow, St Thomas' Hospital, London, UK Aree di interesse: Prevalenza e effetti cognitivi,
funzionali e clinici dell’anemia negli anziani; disturbi comportamentali nei pazienti con demenza;
Valutazione dello stress nel care-giver di soggetti con demenza; cure palliative, il malato oncologico
terminale. Ruoli attuali e passati in Istituto: Capo dell’Unità di Farmacologia Geriatrica Istituto "Mario
Negri", Milano; Direttore Scientifico dell’hospice “via di Natale Franco Gallini”, Aviano (PN);
Consulente presso l’Istituto Geriatrico “Pio Albergo Trivulzio”, Milano: Membro del progetto PREDICT
(Policy Review and Evaluation of Dementia and Institutional Care Trends): a Transnational Comparison.
Principali pubblicazioni
•
Tettamanti M, Garrì MT, Nobili A, Riva E, Lucca U. Low folate and risk of cognitive and functional deficits in the very
old: The Monzino 80-plus study. J Am Coll Nutr 2006;25:502-508
•
Lucca U, Nobili A, Riva E, Tettamanti M. Cholinesterase inhibitor use and age in the general population. Arch Neurol
2006;63:154-155
•
Nobili A, Riva E, Tettamanti M, Lucca U, Liscio MR, Petrucci B, Salvini Porro G. The effect of a structured intervention
on caregivers of patients with dementia. Results of a Randomized Controlled Study. Alzheimer Dis and Associated
Disorders 2004;18:75-82
•
Il malato terminale oncologico. Esperienze dall’hospice. Ed. Emma Riva. Il pensiero Scientifico, 2001
•
Riva E, Tettamanti M, Gallini C. Il ruolo del medico di medicina generale nella gestione dei malati terminali oncologici.
Indagine svolta tra i medici di medicina generale in Friuli Venezia Giulia. Ricerca & Pratica 2001
•
Riva E, Nobili A, Trecate F. Per un impiego "ragionato" dei neurolettici, per la gestione dei disturbi del comportamento
in corso di Malattia di Alzheimer. Rec Prog Med 1998;89:598-603
•
Mauro Tettamanti si è laureato in Biologia nel 1986 presso l’Università degli Studi di Milano e si è
specializzato nel 1993 in Epidemiologia e Statistica Medica presso l’Università degli Studi di Pavia. Dal
1989 borsista presso l’Istituto Mario Negri; dal 1999 Ricercatore e dal 2001 Capo dell’Unità di
Epidemiologia Geriatrica. Attività formative: Corso di valutazione critica della letteratura di settore
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Scuola Superiore di Fisioterapia di Mendrisio; Corso di Introduzione alla Statistica per il Master in
Ergonomia del Politecnico di Milano (2001-2004); Corso di Statistica Medica e Metodologia Clinica per
la Drug Evaluation School presso l’Istituto Mario Negri. Aree di interesse: Ideazione, stesura del
protocollo, messa in atto e analisi di studi epidemiologici e di clinical trial in campo geriatrico, in
particolare nel campo delle demenze, compresa la gestione dei dati; studi di fase I, II, III e osservazionali
a lungo termine di farmaci per la demenza e la sindrome ansioso depressiva; epidemiologia, fattori di
rischio e correlati della demenza; morbilità, disabilità e stato cognitivo degli anziani e dei grandi anziani;
trattamento di pazienti terminali.
Principali pubblicazioni
•
Spagnoli A, Lucca U, Menasce G, Bandera L, Cizza G, Forloni G, Tettamanti M, et al. Long-term acetyl-L-carnitine
treatment in Alzheimer's disease. Neurology 1991; 41:1726-1732.
•
Lucca U, Comelli M, Tettamanti M, Tiraboschi P, Spagnoli A. Rate of progression and prognostic factors in Alzheimer's
disease: A prospective study. J Am Geriatr Soc 1993; 41:45-49
•
Quadri P, Fragiacomo C, Pezzati R, Zanda E, Forloni G, Tettamanti M, Lucca U. Homocysteine, folate, and vitamin B12 in mild cognitive impairment, Alzheimer disease, and vascular dementia. Am J Clin Nutr 2004; 80: 114-122
•
Lucca U, Nobili A, Riva E, Tettamanti M. Cholinesterase inhibitor use and age in the general population. Arch Neurol
2006; 63:154-155
•
Lucca U, Tettamanti M, Quadri P. Homocysteine lowering and cognitive performance. N Engl J Med 2006; 355:1390
•
Tettamanti M, Garri' M T, Nobili A, Riva E, Lucca U. Low folate and the risk of cognitive and functional deficits in
the very old: The Monzino 80-plus study. J Am Coll Nutr 2006; 25: 502-508
INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO
Il Dipartimento di Neuroscienze è strutturato in dieci Laboratori, le attività di ricerca riguardano
lo studio delle malattie neurologiche e psichiatriche affrontato dal punto di vista delle basi
biologiche, di alcuni aspetti clinici e della valutazione dei servizi sanitari. Accanto a queste
attività, nel Dipartimento sono presenti competenze più generali, non riconducibili
esclusivamente all'ambito neurologico, che riguardano la farmacocinetica, l'informazione
sull'uso dei farmaci e l'elaborazione di trial clinici e di studi epidemiologici. Tradizionalmente
una parte del Dipartimento si è dedicata alla creazione di modelli sperimentali per lo studio dei
meccanismi patogenetici e dei possibili interventi terapeutici che riguardino le malattie
neurodegenerative, come Alzheimer e malattie da prioni, neurologiche come l'epilessia o
psichiatriche come la depressione. Più recentemente si sono sviluppati e consolidati progetti di
ricerca per lo studio della sclerosi laterale amiotrofica (SLA), l'ictus cerebrale e le sostanze
d'abuso. Per quanto riguarda gli aspetti clinici diverse di queste patologie sono oggetto di studi
epidemiologici come epilessia, SLA e Alzheimer e di clinical trial per la valutazione
dell'efficacia di trattamenti farmacologici. Le attività del Dipartimento mirano a un'integrazione
delle diverse competenze per lo sviluppo di progetti multidisciplinari. L'obiettivo è di dare
risposte integrate sul piano della conoscenza, della terapia e della pratica clinica alle complesse
tematiche, in gran parte irrisolte, proposte dalle malattie del sistema nervoso.
SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI
In modelli cellulari in vitro è stato dimostrato che il peptide D-JNK-TAT, capace di inibire
l’attività di fosforilazione mediata dall’enzima JNK, esercita un controllo della produzione di β
amiloide indicando possibili prospettive terapeutiche nella cura dell’Alzheimer.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2007
IRFMN
In modelli animali geneticamente modificati che sovraesprimono la proteina precursore
dell’amiloide (APP) in forma mutata c’è un deficit cognitivo associato a un’alterazione della
funzione glutamatergica indipendente dalla presenza di depositi cerebrali di β amiloide.
In modelli cellulari in vitro la presenza di mutazioni associate al Morbo di Parkinson non
influenza la capacità neuroprotettiva della proteina α sinucleina, dimostrando che queste
mutazioni influiscono più sullo stato di aggregazione della proteina che sul suo effetto
fisiologico
I modelli animali geneticamente modificati che esprimono una forma mutata della proteina
prion associata al CJD sono state evidenziate alcune alterazioni comportamentali riconducibili
al fenotipo clinico nell’uomo portatore della stessa mutazione.
In uno studio epidemiologico è stato messo in luce come alcuni parametri plasmatici (IGF, IL-6)
abbiano un andamento età dipendente fino ai 90 anni poi oltre quella età assumano valori non
più proporzionali all’età
In uno studio prospettico di popolazione nel grande anziano (Monzino 80-plus Study), i sintomi
depressivi erano comuni prima dell’esordio della demenza. Il rischio di sviluppare una demenza
associato alla depressione però, se presente, sembrerebbe di modesta entità.
Nello stesso studio di popolazione nel grande anziano (Monzino 80-plus Study), camminare
un’ora o più al giorno è risultato essere associato a una riduzione di quasi il 40% del rischio di
sviluppare demenza.
In una popolazione rurale di ultra75enni, il numero di soggetti senza alcuna disabilità è
all’incirca equivalente a quello di chi ha sola disabilità strumentale e a quello di soffre anche di
disabilità (anche minima) nelle attività di base. Questi ultimi sono più anziani e hanno un
numero più alto di patologie, di visite dallo specialista (ma non ospedalizzazioni o visite dal
medico di base) e di assistenza a pagamento (il doppio rispetto a chi ha solo disabilità lieve e 10
volte di più rispetto a chi è senza disabilità).
In una popolazione ambulatoriale di anziani (60+) cognitivamente normali o affetti da un “Mild
Cognitive Impairment” seguita prospetticamente, gli individui che alla visita basale avevano
delle concentrazioni plasmatiche elevate di omocisteina mostravano un aumento di circa tre
volte del rischio di sviluppare una demenza nei successivi 3-4 anni.
Circa un anziano (65-84 anni) su 10 è risultato essere anemico e, nella gran parte dei casi, si
trattava di un’anemia di grado lieve. In questa fascia di età le concentrazioni di emoglobina
diminuiscono e la prevalenza dell’anemia lieve aumenta con l’avanzare dell’età. L’anemia lieve,
anche dopo aver tenuto conto di eventuali variabili confondenti, era associata a eventi clinici
rilevanti quali un rischio maggiore di ospedalizzazione e morte.
Nei Nuclei Alzheimer il 60% dei pazienti con demenza è in trattamento con antispicotici (49%
tradizionale e 51% atipici). Il 45% assume un solo antipsicotico, il 14% ne assume due
contemporaneamente e l’1% tre.
Ne corso del 2003 nella ASL di Lecco, il 15.5% degli anziani (età ≥ 65 anni) era esposto ad associazioni
di farmaci potenzialmente a rischio di interazioni farmacologiche (60.8% erano donne).
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
I pazienti con ricovero molto breve (mediamente di 4 giorni) in SPDC rappresentano una
popolazione eterogenea e non sempre clinicamente grave; un ricovero molto breve produce un
miglioramento incerto o modesto nella maggior parte dei casi, e alla dimissione molti pazienti
presentano sintomi rilevanti.
Rispetto al sussidio economico erogato dai Centri Psicosociali di Milano sulla base del Fondo Sociale del
Comune, il 53% degli utenti lo ritiene molto utile, il 28% abbastanza utile, il 19% insufficiente e l’1%
inutile. L’utilizzo del Fondo Sociale da parte dei CPS appare rivolto ad una popolazione bisognosa e alta
utilizzatrice del servizio, ma non bene integrato in un progetto di cura complessivo, e spesso rispondente
a condizioni di povertà non risolvibili, più che al superamento di momenti di emergenza o alla
realizzazione di un progetto riabilitativo o di cambiamento delle condizioni di vita.
I tassi di suicidio nei bambini di 10-14 anni di entrambi i sessi sono rimasti stabili tra il 1972 e il 2001;
negli adolescenti maschi tra i 15 e i 19 anni i suicidi sono aumentati, e nelle femmine sono diminuiti, in
entrambi i casi in modo statisticamente significativo. I tassi nei maschi adolescenti erano 35 su un milione
nel 1972 e 38 su un milione nel 2001, con un picco fino a 55 suicidi su un milione nel 1996, e nelle
femmine erano 25 su un milione nel 1972 e 38 nel 2001. Il rapporto tra maschi e femmine 15-19 anni è
stato 1 nel 1974 ma è poi salito fino a 4.6 nel 1994.
La perdita della capacità di deambulare e ricorso alla gastrostomia percutanea e alla ventilazione
assistita non invasiva sono indicatori di out come della SLA da utilizzare in indagine epidemiologiche e trial terapeutici.
In epilessia la prognosi a lungo termine delle crisi è sovrapponibile nei casi trattati
immediatamente e nei casi trattati in occasione della ricorrenza. Ciò conferma la necessità di
iniziare il trattamento antiepilettico dopo la prima crisi solo in casi particolari. Anche i bambini
trattati con un terzo farmaco non hanno presentato una diversa probabilità di remissione rispetto
ai bambini che hanno continuato il trattamento con i farmaci già assegnati. Ciò suggerisce che
una condizione di farmacoresistenza nell’epilessia può essere già definita dopo il fallimento di
due farmaci.
La distonia focale dell’adulto è una malattia rara correlata all’età nella popolazione generale
adulta. Il blefarospasmo rappresenta la forma più frequente.
Nei motoneuroni dei topi con SOD1 mutata si evidenzia una disfunzione del proteasoma che
potrebbe contribuire alla formazione di aggregati proteici intracellulari. Inoltre la
caratterizzazione proteomica degli aggregati proteici ha evidenziato la presenza di una serie di
proteine ossidate che indicano un possibile legame tra lo stress ossidativo e i meccanismi di
aggregazione nella patogenesi della SLA.
L’analisi proteomica delle cellule del sangue di pazienti SLA ha messo in evidenza delle
variazioni di alcune proteine che risultano alterate anche nel midollo spinale dei topi transgenici,
modello di SLA, prima dell’esordio dei sintomi . Queste proteine risultano quindi dei potenziali
candidati come biomarcatori per una diagnosi precoce della malattia e utili per identificarne i
meccanismi patogenetici.
La nostra ricerca ha contribuito a dimostrare che specifici recettori di peptidi neuroattivi come il
neuropeptide Y e la somatostatina mediano una significativa attivita' anticonvulsivante. Questa
evidenza suggerisce nuovi targets per lo sviluppo di farmaci anticonvulsivanti completamente
diversi da quelli attualmente disponibili
RAPPORTO ATTIVITA’
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2007
IRFMN
Abbiamo dimostrato il ruolo di alcune citochine proinfiammatorie nella modulazione
dell'attività epilettica evidenziando e descrivendo quindi un meccanismo coinvolto
nell'eziopatogenesi delle convulsioni fino ad ora sconosciuto
Nell'ambito della ricerca sui meccanismi di farmacoresistenza, abbiamo dimostrato che alcune
proteine di trasporto dei farmaci anticonvulsivanti sono funzionalmente attivate nel tessuto
epilettico ed hanno un ruolo significativo nel diminuire le concentrazioni cerebrali dei farmaci
antiepilettici nei modelli sperimentali. Un intervento farmacologico sull'attività di queste
proteine potrebbe rappresentare una strategia per revertire la resistenza ai farmaci antiepilettici
Il C1‐INH, inibitore del complemento e del sistema delle chinine, ha un potente effetto neuroprotettivo nel danno cerebrale da ischemia/riperfusione Le cellule staminali neurali originate da neurosfere riducono il danno ischemico promuovendo un ambiente neuroprotettivo La microglia attivata contribuisce all’effetto protettivo delle cellule staminali nell’ambiente ischemico Differenze genetiche nella sintesi di serotonina contribuiscono all’efficacia degli SSRI nel topo
Il co-trattamento con triptofano ripristina la risposta di tipo antidepressivo nei topi che non
rispondono al solo SSRI
Il rilascio di serotonina e l’effetto biochimico degli SSRI è fortemente limitato nei topi portatori
del difetto genetico di TPH-2, il principale enzima di sintesi della serotonina cerebrale
L’ipofunzione dei recettori NMDA è deleteria per le funzioni cognitive dipendenti dalla
corteccia prefrontale ed è associato ad un aumento del rilascio di glutammato corticale.
Il rilascio di glutammato corticale è controllato dalla serotonina attraverso i recettori 5-HT1A e
5-HT2A
Gli antagonisti dei recettori 5-HT2A e la stimolazione dei recettori 5-HT1A revertono i deficit di
attenzione causati dagli antagonisti del recettore NMDA
Gli antipsicotici tipici possono essere differenziati da quelli atipici sulla base del pattern di
effetti nel modello di deficit cognitivo indotto da blocco dei recettori NMDA nella corteccia
prefrontale.
Molecole con attività agonista parziale o antagonista sui recettori dopaminergici D3 modulano
selettivamente, negli animali da esperimento, il comportamento di ricerca della sostanza d'abuso
scatenato da stimoli ambientali associati all'assunzione di cocaina
I ceppi di topo DBA/2J e BALB/c rappresentano un modello di farmaco-resistenza ai bloccanti
della ricaptazione della serotonina in un modello animale predittivo dell'attività antidepressiva
RAPPORTO ATTIVITA’
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2007
IRFMN
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Associazione Familiari Insonnia Familiare Fatale malattie da prioni, Treviso
Associzione Italiana GIST A.I.G.
Associazione per la Ricerca Neurogenetica, Lamezia Terme (CS) e ASL 6, Regione Calabria
Agenzia di Sanità Pubblica del Lazio, Regione Lazio
Assessorato alla Salute, Comune di Milano
Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo
Azienda Sanitaria Locale di Bergamo
CEND, Centro Eccellenza per le Malattie Neurodegenerative, Università di Milano
Centro Fatebenefratelli San Giovanni di Dio, Cernusco sul Naviglio
Centro di Neurofarmacologia, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università di Milano
Centro Studi in Psichiatra, ASL 2, Torino
Centro Parkinson-Istituti Clinici di Perfezionamento
Clinica IRCSS S. Maria Nascente, Milano
Clinica Neurologica III Università di Milano, Azienda Ospedaliera S. Paolo, Milano
Clinica Psichiatrica, Università Milano Bicocca
Consorzio Ricerche Luigi Amaducci, CRIC, Arcugnano (Vc)
Consorzio MIA, Milano
DIBIT, San Raffaele Scientific Insitute, Milano.
Dipartimento di Chimica Biologica, Università di Padova
Dipartimento di Chimica, Università egli Studi di Firenze
Dipartimento Endicronologia, Università di Milano
Dipartimento Farmaco Chimico Tecnologico, Università di Siena
Dipartimento di Farmacologia Medica, Università di Milano
Dipartimento di Fisiologia Umana, Facoltà di Medicina, Università di Milano
Dipartimento di Medicina e Sanità Pubblica, Sezione di Psichiatria e Psicologia Clinica,
Università di Verona
Dip. di Morfofisiologia, Scuola di medicina Veterinaria, Università di Torino, Grugliasco (TO).
Dip. Neurologia, IRCCS Fondazione Maugeri, Pavia
Dipartimento Neurologia, Ospedale Molinette, Torino
Dipartimento di Neurologia Università di Milano, Ospedale Luigi Sacco.
Dipartimento di Neuroscienze, Università di Parma, Parma
Dipartimento di Salute Mentale di Niguarda, Milano
Dipartimento di Salute Mentale ASL 3 ”Genovese”, Genova
Dipartimento di Salute Mentale ASL 4, Torino
Dipartimento di Salute Mentale, Azienda Ospedaliera Carlo Poma di Mantova, Mantova
Dipartimento di Salute Mentale San Carlo, Milano
Dip. di Scienze Biomolecolari e Biotecnologie, Università di Milano
Dipartimento Scienze Neurologiche, Università di Genova, Genova
Dipartimento Scienze Neurologiche, Ospedale Maggiore Policlinico di Milano
Direzione Generale Famiglia e Solidarietà Sociale, Regione Lombardia, Milano
Direzione Generale Sanità, Regione Lombardia, Milano
Direzione Regionale Sanità e Servizi Sociali, Regione Umbria
Divisione Neurologica, Università di Bologna
Evidentia Medica, Grottaferrata, Roma
Federazione Alzheimer Italia, Milano
Franco Calori Cell Factory, Centro Trasfusionale e di Immunologia dei Trapianti, IRCCS Ospedale
Maggiore, Milano
Fondazione Clelio Angelino
Fondo Edo Tempia
RAPPORTO ATTIVITA’
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2007
IRFMN
Hospice “Via di Natale Franco Gallini”, Aviano (PN)
IRCSS "Casa Sollievo della Sofferenza", San Giovanni Rotondo
IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Milano
Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico IRCCS (I.N.R.C.A.), Ancona
IRCSS "San Raffaele", Milano
Istituto Europeo di Oncologia, IRCCS, Milano
Istituto di Farmacologia e Farmacognosia, Università di Urbino
Istituto di Farmacologia, Università di Milano
Istituto “G. Ronzoni”, Milano
Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta”, Milano
Istituto Scientifico Humanitas
Istituto di Scienze e Tecnologie della Cognizione, CNR, Roma
Istituto "Stella Maris", IRCCS, Calambrone (PI)
Istituto Superiore di Sanità, Roma
Istituto Zooprofilattico Piemonte Liguria Val D'Aosta,Torino
Laboratorio di Immunopatologia Renale, Ospedale San Carlo, Milano
Laboratorio di Neuroscienze, Centro Dino Ferrari, Università di Milano
Lega Italiana per la Lotta contro i Tumori
Ospedale del Bambin Gesu’, Roma
Ospedale Regionale Ca Fondello, Treviso
Ospedale "Molinette", Torino
Polo Oncologico, ASL 12, Biella
Provincia Lombardo-Veneta Ordine Ospedaliero San Giovanni di Dio, Fatebenefratelli di
Cernusco sul Naviglio
Scuola di Specializzazione in Psicoterapia IRIS-Insegnamento e Ricerca Individuo e Sistemi, Milano
Scuola di Terapia Cognitiva “Studi Cognitivi”, Milano
Società Italiana Medicina Interna, Roma
Unione Nazionale delle Associazioni per la Salute Mentale (UNASAM), Milano
Unità di Geriatria, Ospedale Maggiore IRCCS, Università di Milano
Unità Operativa di Psichiatria, Azienda Ospedaliera Luigi Sacco di Milano, Milano
Unità Operativa di Psichiatria, Azienda Ospedaliera San Gerardo di Monza, Monza
Unità Operativa di Psichiatria di Garbagnate, Azienda Ospedaliere Salvini di Garbagnate,
Garbagnate Milanese
Unità Operativa di Psichiatria, Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli
e Regina Elena di Milano, Milano
Università degli Studi di Foggia
Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma
Università del Piemonte Orientale, Novara
Università di Milano, IRCCS Ospedale Maggiore, Milano
Università Milano-Bicocca, Monza
Università La Sapienza, Roma
U.O. Neurologia, Clinica S. Maria, IRCCS, Castellanza (VA).
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Albert Eistein College of Medicine, Bronx, NY, USA
Atomic Energy Commission, Service de Neurovirologie, Fontenay-aux-Roses, France
Beaumont Hospital, Dublin, Ireland
Cambridge Centre for Brain Repair, University of Cambridge, UK
Centre for Neuroscience Research and Division of Biomolecular Sciences, GKT School, King’s
College, London, UK
RAPPORTO ATTIVITA’
83
2007
IRFMN
Chorley & South Ribble General Hospital, Chorley,
Columbia Univ, Haverstraw, NY, USA
Department of Anatomy and Physiology, Laval University, Quebec
Department of Cell Biology, Washington University, St Louis, USA
Department of Chemistry,The Australian National University, Canberra City, Australia
Department of Experimental Psychology, University of Cambridge, UK
Department of Pathology and Infectious Diseases Royal Veterinary College, Herts, UK
Department of Psychiatry, Medical Center University of Mississippi, Jackson, USA
Directorate General for the Health and Consumer Protection, European Commission,
Luxembourg
Division of Medical Genetics, CHUV Lausanne, Switzerland
European Union of Family Associations of People with Mental Illness (EUFAMI)
Geriatric Division and Department of Metabolic Diseases, Ospedali Regionali of Lugano and
Mendrisio, Switzerland
HSPH Harvard University, Boston, USA
IBCM, University of Lausanne, Lausanne, Switzerland
Institut de Génétique Humaine du CNRS, Montpellier, France
Jefferson Med Coll, Philadelphia, USA
Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden
King’s College Hospital, London, UK
Max-Delbrück-Center for Molecular Medicine, Berlin, Germany
National Insitute on Aging, NIH, Baltimore, USA
Neuroprion, Network of Excellence, WP VI, EC
Neurological Department of the University of Tirana, Albania
Ninewells Hospital and Medical School, Dundee, Scotland UK
Northern Illinois University, DeKalb, IL, USA
Novartis Pharma, Basel, Switzerland
Robarts Research Institute, London, Ontario, Canada
Royal Manchester Children's Hospital, Manchester, UK
Royal Preston Hospital, Preston, UK
Sergievsky Center, Columbia University, New York, NY, USA
Servizio di Geriatria, Ospedale della Beata Vergine, Mendrisio, Switzerland
The Scripps Research Institute, Jupiter, Florida, USA
University of Alberta, Canada
Univ of California at Irvine, Irvine, CA, USA
University of Cardiff, United Kingdom
Univ of Colorado, Denver, USA
University Hospital, London, ON, Canada
Univ of Innsbruck, Innsbruck, Austria
Univ of Maryland, Baltimore, USA
University of Maastricht, the Netherlands
University of Rijeka Medical School, Rijeka, Croatia
University of Szeged, Ungary
Université Victor Segalen, Bordeaux, France
Virtanen Institute for Molecular Sciences, University of Kuopio, Finland
Vrije Universiteit Medical Center, Amsterdam, The Netherlands
Walton Hospital, Liverpool, UK
WAPR (World Association for Psychosocial Rehabilitation)
Weill Cornell Medical College, New York, USA
World Mental Health, Department of Mental Health and Substance Abuse, Geneva,
Switzerland
RAPPORTO ATTIVITA’
84
2007
IRFMN
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Biochemical Journal (Chiesa, Forloni)
Brain Aging (Forloni)
Clinical Drug Investigation (Beghi)
Clinical Neurology and Neurosurgery (Beghi)
Cochrane Collaboration, Epilessia (Beghi)
Dialogo sui Farmaci (Nobili)
Drugs in the R&D (Beghi)
Epidemiologia e Prevenzione (Lucca)
Epilepsia (Beghi, Vezzani Assistant editor)
Epilepsy Current (Vezzani)
Epilepsy Research (Vezzani)
Inpharma (Beghi)
International Journal of Mental Health (Barbato)
Journal of Neurochemistry (Bendotti)
Neurological Sciences (Beghi)
Neuroepidemiology (Beghi)
Neuroscience (Vezzani)
Open Aging Journal (Forloni)
Open Geriatric Medicine Journal (Forloni)
Psichiatria di Comunità (Barbato)
Quality of Life Research (Barbato)
Ricerca & Pratica (Nobili)
Stroke (De Simoni, Associate editor)
ATTIVITA' DI REVISIONE
Acta Neurologica Scandinavica
Acta Psychiatrica Scandinava
Alzheimer Disease and Associated Disorders
American Journal of Clinical Nutrition
American Journal of Human Genetics
American Journal of Pathology
American Journal of Physiology
Annals of Neurology
Annals of Pharmacotherapy
Behavioural Brain Research
Biochimica et Biophysica Acta
Biochemical Journal
Biochemistry
BioMed Central Neurology
Biological Psychiatry
Brain Research
Brain Research Bulletin
Brain Research Review
Clinical Drug Investigation
RAPPORTO ATTIVITA’
85
2007
IRFMN
Clinical Neurology and Neurosurgery
Clinical Pharmacokinetics
Clin Pharm Therapy
CNS Drugs
Dialogo sui farmaci
Drugs
Epidemiologia e Psichiatria Sociale
Epilepsia
Epilepsy & Behavior
European Journal of Immunology
European Journal of Neuroscience
European Journal of Pharmacology
European Journal of Public Health
Experimental Neurology
European Neuropsychopharmacology
Expert Opinion on Pharmacotherapy
FASEB Journal
FEBS letters
Fundamental Clinical Psychopharmacology
Future Drugs
Giornale di Neuropsichiatria dell’Età Evolutiva
Glia
International Journal of Neuropsychopharmacology
Journal of the American Board of Family Practice
Journal of Biological Chemistry
Journal of Cell. Biology
Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism
Journal of Chemical Neuroanatomy
Journal of Chromatography B: Analytical Technologies in the Biomedical and Life Science
Journal of Headache and Pain
Journal of Histochemistry and Cytochemistry
Journal of Immunology
Journal of Neurochemistry
Journal of Neuroimmunology
Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry
Journal of Neuroscience
Journal of Pharmacy and Pharmacology
Journal of Psychopharmacology
Journal of Psychosomatic Research
Journal of Structural Biology
Life Sciences
Lancet
Lancet Neurology
Molecular Brain Research
Molecular and Cellular Neuroscience
Molecular Therapy
Neuroepidemiology
Neurology
Neurological Sciences
Nerobiology of Aging
Neurobiology of Diseases
Neuropharmacology
RAPPORTO ATTIVITA’
86
2007
IRFMN
Neuropsychopharmacology
Neuroscience
Neuroscience Letters
N.S. Archives Pharmacology
Parkinsonism & Related Disorders
Pharmacological Research
Pharmacoepidemiology and Drug Safety
Pharmacology Biochemistry & Behavior
PlosOne
Proc Natl Acad Sci, USA
Psychopharmacology
Synapse
Trends Molecular Medicine
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
Agenzia Europea di Valutazione dei Medicinali (EMEA)
Agenzia Italiana per il Farmaco (AIFA)
Associazione Italiana di Neuroepidemiologia (Presidente Uscente)
Associazione Italiana per la Ricerca sull’Invecchiamento Cerebrale (AIRIC, Presidenza)
Board of "Master in Advanced Technologies for the Study of Neurodegenerative Diseases",
Milan University
Comitato di coordinamento internazionale del progetto europeo”Quelles professionnalités en
santé mentale. Perspectives croisées, usagers, élus professionnels”.
Commissione sulla Health Care Policy della Lega Internazionale contro l’Epilessia (ILAE)
Comitato Ordinatore del Master in "Tecnologie Avanzate Appicate alle Patologie
Neurodegenerative", Università di Milano
Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) presso L’EMEA
Consiglio Direttivo AIRIC
Consiglio Direttivo della Società Italiana di Neuroscienze (SINS)
Direttivo della Lega Italiana contro l’Epilessia (LICE)
Esperto Nazionale, accreditato dall’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), per l’EMEA (The
Esperto per il Medical Research Council (MRC), UK
Gruppo di lavoro sull'epilessia dell'Organizzazione Mondiale della Sanità
Gruppo di Studio sull’Epilessia della Società Italiana di Neurologia (SIN)
Gruppo di Studio sulla Qualità della Vita della Società Italiana di Neurologia (SIN)
Gruppo di Studio sulla Sclerosi Laterale Amiotrofica della Società Italiana di Neurologia (SIN)
Medical Research Council Strategic Grant Application, UK
Mental Health Working Party, gruppo di lavoro nominato dal Direttorato Generale per la
Protezione del Consumatore della Commissione Europea (DG-SANCO), Bruxelles.
Gruppo di coordinamento Neuroprion NoE, EU
International Committee su “Epilepsy and the Law”
International Organizing Committee e coordinator della segreteria al Global Forum for
Community Mental Health, istituito dal Department of Mental Health della World Health
Organization.
International Steering Committee dell’European Network on mental health promotion and
mental disorder prevention (EMHPA).
International Subcommittee della American Academy of Neurology
RAPPORTO ATTIVITA’
87
2007
IRFMN
National Institutes of Health of the USA and World Health Organization supported project on
The Future of Psychiatric Diagnosis: Refining the Research Agenda.
Neurobiology Commission of the International League Against Epilepsy
Neuroepidemiology Section of the American Academy of Neurology (Chair uscente)
Research Advisory Panel, MND Association, UK
Scientific Advisory Board of Sheffield Institute Foundation for MND
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
Corso sull’epidemiolgia e metodologia della ricerca.“Medicina basata sull’evidenza in
neuropsichiatria dello sviluppo: la diagnosi come strumento di codifica per una banca-dati.”
Istituto Scientifico Stella Maris, Calabrone (Pisa) 7-8-9 GIUGNO 2007.
59th Annual Meeting of American Academy of Neurology – Breakfast Seminar – How to
manage a patient with a first epileptic seizure: An evidence-based approach – 28 Aprile – 5
Maggio 2007, Boston, MA, USA.
International meeting on “Mutant SOD1 and familial ALS: from the molecule to man”.
Milan, Settembre 13-16, 2007
Corso per medici:
Le trappole della letteratura: trovare, selezionare e leggere un articolo.
23 maggio 2007 - Villa Camozzi, Ranica (BG)
Corso per medici:
Cosa si sa quando viene approvato un nuovo farmaco.
27 settembre 2007 - ASL Bergamo.
Settimana di informazione: Chi ha paura del farmaco generico (equivalente).
17-23 novembre 2007- ASL Bergamo.
5a Giornata di studio sulla malattia di Alzheimer
I disturbi del comportamento nelle demenze. La gestione dei disturbi del comportamento nelle
demenze
24 marzo 2007, Ateneo Veneto, Venezia
3° Corso di formazione e aggiornamento per operatori socio-sanitari:
La malattia di Alzheimer e le altre demenze (10 giornate)
1 ottobre - 5 novembre 2007, IRE Venezia, Venezia
Rehabilitation, empowerment, recovery
30 novembre-1 dicembre 2007, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano
4th Conference on Epileptogenesis, Pisa Maggio 23-26 2007
27th International Epilepsy Congress, Singapore, Luglio 8-12 2007
RAPPORTO ATTIVITA’
88
2007
IRFMN
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Abbott GmbH & Co. KG
Amgen, Milano
ASL 2 Piemonte.
Assessorato alla Salute, Comune di Milano
Association pour la recherché sur la SLA, France
Bristol-Myers Squibb
Boehringer Ingelheim
CURE Epilepsy
Dipartimento di Salute Mentale, Azienda Ospedaliera Niguarda Ca’ Granda, Milano
Dana Foundation
Evidentia Medica, Grottaferrata (Roma)
Fondazione Cariplo, Milano
Fondazione Mariani, Milano
Fondazione Italo Monzino, Milano
FP6, European Union
Glaxo-SmithKline, Italy
Hospice "via di Natale Franco Gallini", Aviano (PN)
Human Frontiers Scientific Programme
IMPHA II, DG-SANCO, Public Health and Consumers' Protection (Directorate General
Istituto Comprensivo Statale "G.D. Romagnosi", Carate Brianza (MI)
I.R.I.S
Istituto Superiore di Sanità
Janssen-Cilag
H. Lundbeck A/S, Danimark
Ministero della Ricerca Scientifica
Ministero della Salute
MND Association, UK
Newron
Ospedale “Casa Sollievo” di San Giovanni Rotondo
Pharming
Regione Lombardia, Assessorato alla Famiglia e Solidarietà Sociale e Assessorato alla Sanità,
Milano
Rimoldi e Bergamini
Sanofi-Aventis
SELECTA MEDICA, Pavia
Servier Laboratories, Parigi
Sigma-Tau
Telethon
Unione Nazionale Associazioni per la Salute Mentale – UNASAM
Vertex
RAPPORTO ATTIVITA’
89
2007
IRFMN
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE
NELL'ANNO 2007
Albani D., Batelli, S., Pesaresi, M. Prato, F., Polito L. Forloni G. Pantieri R. A novel PSENEN mutation in a MCI
patient with positive family history for Alzheimer’s Disease. Alzheimer & Dementia 3: 235-238 (2007)
Albani, D., Artuso V. Roiter, I. Batelli, S., Prato, F. Pesaresi, M. Galimberti, D. Scarpini, E., Bruni, A., Franceschi,
M. Piras MR., Confaloni, A. and Forloni G. Presenilin-1 mutation E318G represents a risk factor for familial
Alzheimer’s disease in the Italian population and affects Aβ(1-40) production. Neurobiol Aging, 28:1682-8 (2007)
Barbato A, Agnetti G, D'Avanzo B, Frova M, Guerrini A, Tettamanti M. Outcome of a community-based
rehabilitation program for people with mental illness who are considered difficult to treat. J Rehabil Res Devel 44:
775-784 (2007)
Bartfai T, Sanchez-Alavez M, Andell-Jonsson S, Schultzberg M, Vezzani A, Danielsson E, Conti B. Interleukin-1
system in CNS stress: seizures, fever, and neurotrauma. Ann N Y Acad Sci. 1113:173-7 (2007)
Baviera M, Invernizzi RW, Carli M. Haloperidol and clozapine have dissociable effects in a model of attentional
performance deficits induced by blockade of NMDA receptors in the mPFC. Psychopharmacology (Berl) published
online. (2007)
Beghi. E. Epilepsy. Current Opinion in Neurology 20: 169-174 (2007)
Beghi, E., A. Millul, A. Micheli, E Vitelli, G. Logroscino, and SLALOM Group. Incidence of ALS in Lombardy,
Italy. Neurology 68: 141-145 (2007)
Beghi, E., T. Mennini, C.Bendotti, P. Bigini, G. Logroscino, A.Chiò, O. Hardiman, D. Mitchell, Swingler, B.J.
Traynor, A. Al Chalaby. The heterogeneity of amyotrophic lateral sclerosis: a possible explanation of treatment
failure. Curr Med Chem 14: 3185-3200 (2007)
Begley, CE., G.A. Baker, E. Beghi, J. Butler, D. Chisholm, J.T. Langfitt, P. Levy, C. Pachlatko, S. Wiebe, K.L.
Donaldson on behalf of the ILAE Commission on Healthcare Policy. Cross-country measures for monitoring
epilepsy care. Epilepsia 48: 990-1001 (2007)
Biasini E, Medrano AZ, Thellung S, Chiesa R, Harris DA.
Multiple biochemical similarities between infectious and non-infectious aggregates of a prion protein carrying an
octapeptide insertion. J Neurochem. 2007 [Epub ahead of print]
Bigini P, Repici M, Cantarella G, Fumagalli E, Barbera S, Cagnotto A, De Luigi A, Tonelli R, Bernardini R,
Borsello T, Mennini T. Recombinant human TNF-binding protein-1 (rhTBP-1) treatment delays both symptoms
progression and motor neuron loss in the wobbler mouse. Neurobiol Dis. 2007 Nov 12; [Epub ahead of print]
Borsello, T. Forloni, G. JNK signaling: a target to prevent neurodegeneration. Current Pharmaceutical Design. 13:
875-886 (2007)
Borsello T, Centeno C, Riederer IM, Haefliger JA, Riederer BM.
Phosphorylation-dependent dimerization and subcellular localization of islet-brain 1/c-Jun N-terminal kinaseinteracting protein 1. J Neurosci Res. 85: 3632-41 (2007)
Burattini C, Burbassi S, Aicardi G, Cervo L.Effects of naltrexone on cocaine- and sucrose-seeking behaviour in
response to associated stimuli in rats.
Int J Neuropsychopharmacol. Epub 2007 Mar 5
Burbassi S, Cervo L. Stimulation of serotonin(2C) receptors influences cocaine-seeking behavior in response to
drug-associated stimuli in rats.
Psychopharmacology (Berl). Epub 2007 Sep 27
Caccia, S. N-dealkylation of 1-arylpiperazine derivatives: disposition and metabolism of the formed 1-arylpiperazines. Curr. Drug Met., 8: 612-622 (2007)
Calcagno E, Canetta A, Guzzetti S, Cervo L, Invernizzi RW. Strain differences in basal and post-citalopram
RAPPORTO ATTIVITA’
90
2007
IRFMN
extracellular 5-HT in the mouse medial prefrontal cortex and dorsal hippocampus: relation with tryptophan
hydroxylase-2 activity.
J Neurochem. 103:1111-20 (2007)
Capone C, Fabrizi C, Piovesan P, Principato M C, Marzorati P, Ghirardi O, Fumagalli L, Carminati P, De Simoni M
G. 2-Aminotetraline derivative protects from ischemia/reperfusion brain injury with a broad therapeutic window.
Neuropsychopharmacology 2007 ; 32 : 1302-1311
Capone C, Frigerio S, Fumagalli S, Gelati Maurizio, Principato M C, Storini C, Montinaro M, Kraftsik R, De Curtis
M, Parati E, De Simoni M G. Neurosphere-derived cells exert a neuroprotective action by changing the ischemic
microenvironment. PLoS One 2007; 2(4):e373
Cavestro, C., A. Rosatello, G.M. Micca, M. Ravotto, M.P. Marino, G. Asteggiano. E. Beghi. Insulin metabolism s
altered in migraineurs: a new pathogenic mechanism for migraine? Headache 47: 1436-1442 (2007)
Colombo, A., Repici M., Pesaresi M. Santambrogio S. Forloni G. and Borsello T. The Amyloid Precursor Protein
processing is regulated by JNK phosporylation in the cytoplasmic domain: D-JNKI1 inhibits its proteolytic cleavage,
Cell Death & Diff. 14: 1845-48 (2007)
Cornaggia, CM., Beghi, M. Beghi E. for the REST-1 Group. Psychiatric events in epilepsy. Seizure 16: 586-592
(2007)
De Girolamo G, Barbato A, Bracco R, Gaddini A, Miglio R, Morosini P, Norcio B, Picardi A, Rossi E, Rucci P,
Santone G, Dell’Acqua G. The Characteristics and Activities of Acute Psychiatric Inpatient Facilities: National
Survey in Italy. British J. Psych 191:170-177 (2007)
Del Bo, R., Ghezzi, S., Scarlato, M., Albani, D. Galimberti, D., Lucca, U., Tettamanti, M., Scarpini, E., Forloni, G.,
Bresolin, N, Comi, GP. Role of VEGF gene variability in longevity: A lesson from the Italian population Neurobiol
Aging, 2007 June 15 [Epub ahead of print]
Fenoglio C, Galimberti D, Piccio L, Scalabrini D, Panina P, Buonsanti C, Venturelli E, Lovati C, Forloni G, Mariani
C, Bresolin N, Scarpini E. Absence of TREM2 polymorphisms in patients with Alzheimer's disease and
Frontotemporal Lobar Degeneration. Neurosci Lett. 411:133-7 (2007)
Fioriti, L. Angeretti, N.. Colombo, L., De Luigi A., Manzoni, C., Colombo A., Morbin, M., Tagliavini, F., Salmona,
M. Chiesa, R. Forloni, G. Neurotoxic and gliotrophic activity of a synthetic peptide homologous to GerstmannSträussler-Scheinker disease amyloid protein. J. Neurosci. 27: 576-83 (2007)
Fossati, R., G. Apolone, E. Negri, A. Compagnoni, C. La Vecchia, S. Mangano, L. Clivio, S. Garattini, for the
General Practice Tabacco Cessation Investigators Group. A double-blind, placebo-controlled, randomized triail of
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Furlan R, Bergami A, Brambilla E, Butti E, De Simoni M G, Campagnoli M, Marconi P, Comi G, Martino G. HSV1-mediated IL-1 receptor antagonist gene therapy ameliorates MOG35-55 induced experimental autoimmune
encephalomyelitis in C57BL/6 mice. Gene Ther 14 : 93-98 (2007)
Gallucci M., Amici, GP. Ongaro F. Gajo G.B., De Angeli, S. Forloni G., Albani, D. Prato F. Polito , L. Zanardo A
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treviso longeva (trelong) study. Arch Geriatr. Geront. 44 Suppl: 193-8. (2007)
Gallucci M.,. Ongaro F. Bresolin F. Bernardi, U. Salvato, C. Minello A., Amici, GP., Barasciutti, E., Mazzucco, S.,
Gajo G.B, De Angeli, S. Forloni G., Albani, L. Zanardo A and Regini C. The treviso longeva (trelong) study: a
biomedical, demographic, economic and social investigation on people 70 years and over in a typical town of northeast of italy. Arch Geriat Geront 44 Suppl: 173-92. (2007)
Grignaschi G, Zennaro E, Tortarolo M, Calvaresi N, Bendotti C. Erythropoietin does not preserve motor neurons in a
mouse model of familial ALS. Amyotroph Lateral Scler. 8:31-5, (2007).
Invernizzi R Role of TPH-2 in brain function: news from behavioral and pharmacologic studies J Neurosci Res 2007
85: 3030-3035
RAPPORTO ATTIVITA’
91
2007
IRFMN
Invernizzi R, Pierucci M, Calcagno E, Di Giovanni G, Di Matteo V, Benigno A, Esposito E Selective activation of
5HT2C receptors stimulates GABA-ergic function in the rat substantia nigra pars reticulata: a combined in vivo
electrophysiological and neurochemical study Neuroscience 144: 1523-1535 (2007)
Li A, Christensen HM, Stewart LR, Roth KA, Chiesa R, Harris DA. Neonatal lethality in transgenic mice expressing
prion protein with a deletion of residues 105-125. EMBO J. 26:548-58. (2007)
Lo Coco D, Veglianese P, Allievi E, Bendotti C. Distribution and cellular localization of high mobility group box
protein 1 (HMGB1) in the spinal cord of a transgenic mouse model of ALS. Neurosci Lett. 412(1):73-7 (2007)
Logroscino, G.,E. Beghi, O. Hardiman, A. Chiò, J.D. Mitchell, R.J. Swingler, B. Traynor, for EURALS. Effects of
referral bias on assessing survival in ALS. Neurology 69: 939 (2007)
Ludolph AC, Bendotti C, Blaugrund E, Hengerer B, Loffler JP, Martin J, Meininger V, Meyer T, Moussaoui S,
Robberecht W, Scott S, Silani V, Van Den Berg LH; ENMC Group for the Establishment of Guidelines for the
Conduct of Preclinical and Proof of Concept Studies in ALS/MND Models. Guidelines for the preclinical in vivo
evaluation of pharmacological active drugs for ALS/MND: report on the 142nd ENMC international workshop.
Amyotroph Lateral Scler. 8:217-23 (2007)
Massignan T, Casoni F, Basso M, Stefanazzi P, Biasini E, Tortarolo M, Salmona M, Gianazza E, Bendotti C,
Bonetto V. Proteomic analysis of spinal cord of presymptomatic amyotrophic lateral sclerosis G93A SOD1 mouse.
Biochem Biophys Res Commun. 353:719-25 (2007)
Noe' F, Nissinen J, Pitkänen A, Gobbi M, Sperk G, During M, Vezzani A. Gene therapy in epilepsy: the focus on
NPY. Peptides. 28:377-83 (2007)
Parabiaghi A, Lasalvia A, Bonetto C, Cristofalo D, Salvi G, Ruggeri M. Predictors of caregiving burden in relatives
of people with schizophrenia. A 3-year follow-up in a community mental health service. Acta Psych Scand Suppl
437: 66-76 (2007)
Pesaresi M, Batelli S, Prato F, Polito L, Lovati C, Scarpini E, Quadri P, Mariani C, Albani D, Forloni G. The
urokinase-type plasminogen activator polymorphism PLAU_1 is a risk factor for APOE-epsilon4 non-carriers in the
Italian Alzheimer's disease population and does not affect the plasma Abeta(1-42) level. Neurobiol Dis. 25: 609-613
(2007)
Peviani M, Cheroni C, Troglio F, Quarto M, Pelicci G, Bendotti C. Lack of changes in the PI3K/AKT survival
pathway in the spinal cord motor neurons of a mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis.Mol Cell
Neurosci. 34:592-602 (2007)
Renoldi G, Calcagno E, Borsini F, Invernizzi R Stimulation of group I mGlu receptors in the ventrotegmental area
enhances extracellular dopamine in the rat medial prefrontal cortex J Neurochem 100 : 1658-1666 (2007)
Repici M, Centeno C, Tomasi S, Forloni G, Bonny C, Vercelli A, Borsello T.
Time-course of c-Jun N-terminal kinase activation after cerebral ischemia and effect of D-JNKI1 on c-Jun and
caspase-3 activation. Neuroscience.150: 40-9 (2007)
Ruggeri M, Salvi G, Bonetto C, Lasalvia A, Allevi L, Parabiaghi A, Bertani M, Tansella M. Outcome of patients
dropping out from community-based mental health care: a 6-year multiwave follow-up study. Acta Psych Scand
Suppl 437:42-52 (2007).
Savica, R., E. Beghi, G. Mmazzaglia, F. Innocenti, O. Brignoli, C. Cricelli, A.P. Caputi, R. Musolino, E. Spina, G.
Trifirò. Prescribing patterns of antiepileptic drugs in Italy: a natiowide population-based study in the years 20002005. Eur J Neurology 14: 1317-1321 (2007)
Sau D, De Biasi S, Vitellaro-Zuccarello L, Riso P, Guarnieri S, Porrini M, Simeoni S, Crippa V, Onesto E, Palazzolo
I, Rusmini P, Bolzoni E, Bendotti C, Poletti A. Mutation of SOD1 in ALS: a gain of a loss of function. Hum Mol
Genet. 16: 1604-18 (2007)
Vezzani A.
On Demand Up-regulation of Therapeutic Genes in the Brain: Fiction or Reality?
Epilepsy Curr. ;7:88-90. (2007)
Vezzani A, Baram TZ.
New roles for interleukin-1 Beta in the mechanisms of epilepsy.
RAPPORTO ATTIVITA’
92
2007
IRFMN
Epilepsy Curr.7:45-50 (2007)
Zoccolella, S., E. Beghi, G. Palagano, A. Fraddosio, V. Guerra, V. Samarelli, V. Lepore, I.L. Simone, P. Lamberti,
L.Serlenga and G. Logroscino for the SLAP registry. Riluzole and amyotrophic lateral sclerosis survival: a
population-based study in southern Italy. Eur J Neurol. 14: 262-268 (2007)
Zoccolella, S., E. Beghi, G. Palagano, A. Fraddosio, V. Guerra, V. Lepore, I.L. Simone, P. Lamberti, L. Serlenga, G.
Logroscino. ALS multidisciplinary clinic and survival: results from a population-based study in Southern Italy. J
Neurol 254: 1107-1112 (2007).
SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE APPARSE
NELL'ANNO 2007
Albani D, Polito L, Vittori A, Forloni G
Fattori di rischio genetici per le demenze e screening per la loro indentificazione pre-clinica
Ricerca & Pratica 2007 ; n.137 : 204-211
Barbato A, D’Avanzo B, Ferrannini L, Parabiaghi A, Vaggi M. Un’occasione per la ricerca clinica in Italia. Lo studio
GISAS su aripipr, olanz e aloper nel trattamento dei disturbi schizofrenici, Psichiatria di Comunità, in press.
Cerzani M, Pasina L, Clavenna A, Nobili A, Garattini L
Revisione critica degli studi italiani di farmacoeconomia sull'uso dei farmaci antinfiammatori non steroidei in
medicina generale
Quaderni Farmacoeconomia 2007 ; 3 : 17-28
D’Avanzo B. L’empowerment come orizzonte di lavoro con il disagio psichico. Animazione Sociale 2007; 10:55-61.
Dell’Acqua G, Norcio B, de Girolamo G, Barbato A, Bracco R, Gaddini A, Miglio R, Morosini P, Picardi A, Rossi E,
Rucci P, Santone G. Caratteristiche e attività delle strutture di ricovero per pazienti psichiatrici acuti: i risultati
dell’indagine nazionale ‘Progres-Acuti’, Giornale Italiano di Psicopatologia 2007; 13:26-39.
Clavenna A, Bonati M, Campi R, Labate L, Nobili A, Pasina L, Tettamanti M, Monesi L, Marzona I, Roncaglioni M
C, Bortolotti A, Fortino I, Locateli G W, Giuliani G
La prescrizione di farmaci per i bambini e gli anziani nella ASL di Lecco
Ricerca & Pratica 2007 ; n.135 : 100-112
La Vecchia C, Beghi E Epidemiologia delle demenze
La demenza in Italia. Aggiornamento e casi clinici interattivi UTET, Torino, 2007; 20-24
Nobili A, Garattini S La Caffeina
Aggiornamento Medico 2007 ; 31 : 30-33
Nobili A, Pasina L, Garattini S Il paziente allergico
Aggiornamento Medico 2007 ; 31 : 98-102
Nobili A, Pasina L, Garattini S. Il paziente con emicrania.
Aggiornamento Medico 2007; 31: 168-172.
Nobili A, Pasina L, Garattini S Il paziente con dolore cronico: gli analgesici oppioidi
Aggiornamento Medico 2007 ; 31 : 238-244
Nobili A, Pasina L, Garattini S. I fluorochinoloni.
Aggiornamento Medico 2007; 31: 312-315.
Nobili A, Piana I, Balossi L, Tettamanti M, Trevisan S, Lucca U, Tarantola M
Il malato di demenza in RSA: risultati di una valutazione comparativa tra i pazienti degenti nei Nuclei Alzheimer e
in RSA senza Nuclei Alzheimer
In-formazione Alzheimer. Alla ricerca di nuove connessioni nella rete lombarda dei servizi alle demenze
Franco Angeli, Milano, 2007; 109-126
RAPPORTO ATTIVITA’
93
2007
IRFMN
Sterzi R, Toso V, Guidetti D, Provinciali L, Consoli D, Leone M A, Beghi E
Indagine epidemiologica italiana su "La neurologia nell'emergenza-urgenza": il Progetto NEU
Neurol Sci 2007 ; 28 : S1-S36
ATTIVITA' DI RICERCA
Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative
Malattia di Alzheimer: studi genetici e clinici
In collaborazione con diversi centri neurologici ed il laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica è
stata creata una banca di campioni di sangue, da cui si estrae il DNA, di pazienti Alzheimer
(AD) in forma sporadica (SAD) o familiare (FAD) o con demenza di tipo vascolare,
diagnosticati secondo criteri riconosciuti a livello internazionale. Dal 2005 è iniziata anche la
raccolta di campioni di sangue di soggetti con demenza fronto-temporale Gli studi genetici sono
finalizzati all'identificazione di fattori causali nelle forma familiari o fattori di rischio nelle
forma sporadiche. In entrambe le popolazioni sono stati effettuati studi su geni che codificano
per proteine, coinvolte nella fisiopatologia di AD. Nei fibroblasti provenienti dai pazienti e
coltivati in vitro vengono analizzati fattori potenzialmente coinvolti nella patogenesi della
malattia. E’ inoltre proseguito lo screening dei campioni FAD per i geni che codificano per
presenilina 1 e 2 (PS-1 e PS-2) e APP, i tre geni identificati fino ad ora con mutazioni missenso
associate ad AD.
In collaborazione con il laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica e quello della Infiammazione
e Malattie del Sistema Nervoso è stato messo a punto un protocollo per lo studio in soggetti
Alzheimer della capacità delle eparine a basso peso molecolare di influenzare i livelli plasmatici
e liquorali. Lo studio è propedeutico ad un trial clinico che valuti l’efficacia di questi farmaci
nella Malattia di Alzheimer
Malattia di Alzheimer: studi preclinici
L'accumulo di beta proteina (Aβ ) nel parenchima cerebrale e sulle pareti vascolari è il
fenomeno patologico più precoce in AD, ad esso numerosi studi hanno attribuito un ruolo
causale nello sviluppo della malattia. L'eliminazione di Aβ è diventata quindi un obiettivo
terapeutico fortemente perseguito attraverso molteplici approcci: gli interventi a livello degli
enzimi di sintesi e di degradazione del peptide, quelli in grado di regolare l'espressione del
precursore o il suo metabolismo ecc. Nel laboratorio da diversi anni si persegue l'idea di poter
aggredire i depositi di Aβ attraverso un intervento diretto di tipo anti-amiloidogenic sugli
aggregati, capace di impedirne la formazione o di eliminarli una volta formati. Gli studi
sperimentali hanno messo in luce il potenziale ruolo curativo di queste molecole che dovrà ora
essere testato in ambito clinico. In collaborazione con il Dipartimento di Biochimica e
Farmacologia Molecolare, nel 2006 sono state testate nuove molecole capaci di legare gli
aggregati di amiloide, con la doppia finalità di individuare molecole anti-demenza e possibili
markers diagnostici. Utilizzando modelli in vitro e in vivo si stanno inoltre studiando approcci
di vario tipo, capaci di ridurre la produzione di beta amiloide sia agendo direttamente
sull’enzima di sintesi, beta secretasi, sia attraverso la modulazione delle chinasi di tipo JNK.
Quest’ultimo meccanismo è anche studiato per il suo possibile ruolo nella neuroprotezione utile
a comprendere e a intervenire nella patogenesi di AD e di altre malattie neurodegenerative
Genetica dell’invecchiamento
In collaborazione con il Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica per lo studio Monzino e con
il dr. Maurizo Gallucci dell’associazione ARGel di Treviso per lo studio Trelong, abbiamo
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raccolto un numero importante di campioni ematici di soggetti anziani ultrasettantenni. In questi
campioni si sta effettuando un’analisi genetica molto accurata per identificare possibili
alterazioni geniche associabili alla longevità e/o a patologie legate all’invecchiamento con
particolare riferimento alle demenze. L’obiettivo è di incrociare il genotipo/fenotipo con aspetti
ambientali, lo stile di vita, la dieta, le condizioni socio economiche e le patologie più diffuse
nell’età avanzata, alla ricerca di fattori di rischio e protettivi. Ad oggi i soggetti sono stati
genotipizzati per ApoE, il cui allele E4 è un fattore di rischio per le demenze ma anche per altre
patologie e per sirt-1, un gene che codifica per un componente della famiglia delle sirtuine
associato alla longevità in diversi modelli sperimentali. Sono emerse indicazioni interessanti ma
è necessario incrociare i dati ottenuti con i diversi parametri a disposizione per elaborare delle
ipotesi utili per futuri approfondimenti.
Malattie da prioni: studi in vitro
Le encefalopatie spongiformi (ES) sono malattie neurodegenerative di origine sporadica o
genetica ma anche trasmissibili, hanno manifestazioni cliniche e neuropatologiche differenti ma
invariabilmente caratterizzate dall’accumulo cerebrale di una forma alterata della proteina prion
(PrPsc). ES sono malattie rare ma la possibile trasmissione di una forma bovina della malattia
(BSE) all'uomo ha creato grande allarme sanitario prima in Inghilterra e poi in tutta Europa.
Come è noto PrPsc oltre ad essere coinvolta nella patogenesi della malattia è anche componente
essenziale dell’agente infettivo. Nel laboratorio si sono sviluppati diversi progetti per
comprendere il meccanismo molecolare che associa la presenza della PrPsc allo sviluppo del
processo neurodegenerativo. Sono stati studiati gli effetti biologici di peptidi omologhi a larghe
porzioni della proteina prion e in particolare del peptide PrP 82-146 sintetizzato originariamente
nel Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine. Questo peptide, omologo ad un
frammento di PrP ritrovato nei depositi cerebrali in pazienti con ES, si struttura in foglietti beta
e ha attività neurotossica. Oltre agli effetti indotti dall’applicazione di peptidi alle cellule si sono
indagati i meccanismi intracellulari potenzialmente coinvolti nei fenomeni neurodegenerativi
associati alle ES di produrre PrP nelle forme native o con mutazioni associate alle forme
familiari di ES
Malattie da prioni: studi in vivo
Da qualche anno il laboratorio è dotato delle strutture necessarie per lo scrapie sperimentale, gli
animali da esperimento, topi e criceti, sono inoculati con omogenato di tessuto cerebrale infetto.
I criceti, dopo l’inoculo cerebrale, sviluppano la malattia entro 60-70 giorni e muoiono entro 90100 giorni. L’analisi istopatologica dell’encefalo di questi animali mette in evidenza i depositi
di PrPsc, il danno neuronale, la gliosi e la caratteristica spongiosi a livello corticale e talamico.
L’attività anti-amiloidogenica delle tetracicline è stata testata anche in questo contesto
sperimentale. Dopo gli esperimenti ex.vivo in cui l’inoculo veniva trattato con tetracicline prima
di essere inoculato, in collaborazione con il Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine
sono stati trattati criceti inoculati con doxiciclina intramuscolo ottenendo degli effetti sulla
sopravvivenza degli animali. Nello stesso modello sperimentale altre molecole sono attualmente
allo studio per verificarne la capacità curativa.
Oltre allo scrapie sperimentale nel laboratorio sono presenti diverse linee transgeniche
sviluppate dal dr. Chiesa che esprimono sequenze mutate di proteina prion associate a forme
familiari di TSE. Questi animali, nella forma omozigote, sviluppano con diversi gradi di gravità
aspetti clinici riconducibili alle patologie a cui le mutazioni sono associate. Da un punto di vista
neuropatologico alcune linee presentano un danno cerebellare molto evidente a carico delle
cellule granulari, mentre nelle altre aree cerebrali non ci sono evidenti alterazioni. Nel tessuto
cerebrale è presente una forma di proteina scrapie parzialmente resistente alla digestione con
proteasi K e insolubile, con caratteristiche simili a PrPsc. Le caratteristiche di queste forme
proteiche sono intermedie tra la forma patologica e quella fisiologica noralmente presente nel
tessuto cerebrale.
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Morbo di Parkinson: studi genetici
Il Morbo di Parkinson è la seconda più diffusa malattia neurodegenerativa, anche in questo caso
la patogenesi è ancora ignota, tuttavia le terapie a disposizione, pur rimanendo in un contesto
sintomatologico, sono diversamente articolate e con un buon livello di efficacia. La valutazione
dell'influenza genetica è sempre stata tenuta ai margini degli studi sull'eziologia di PD che
hanno tradizionalmente privilegiato la componente ambientale per la presenza di tossine la cui
esposizione era in grado di indurre un quadro clinico simile a PD. Gli studi di genetica
molecolare, svolti negli ultimi anni, hanno invece aperto una nuova prospettiva identificando
mutazioni di due geni che codificano per alfa-sinucleina e parkina associate in entrambi i casi a
forme giovanili di PD. Sempre in collaborazione con diversi centri neurologici, è stata attivata la
raccolta di campioni di sangue provenienti da soggetti PD di origine sporadica o famigliare.
Mentre le mutazioni associate a PD del gene che codifica per alfa-sinucleina sono un evento
raro, solo tre (A30P e A53T E46K) fino ad ora identificate, le mutazioni di parkina sono molto
numerose sia in forma puntiforme che di delezione. Anche nella nostra popolazione abbiamo
identificato mutazioni di parkina associata a PD in omozigosi, confermando l’associazione con
PD in forma recessiva. Il nostro screening genetico coinvolge alfa-sinucleina, parkina, DJ-1 e
altri fattori potenzialmente coinvolti in PD.
Morbo di Parkinson: studi in vitro
L’identificazione di mutazioni specifiche associate al morbo di Parkinson (PD) hanno fornito
informazioni fondamentali per la comprensione della malattia e hanno permesso lo sviluppo di
modelli cellulari per lo studio della sua patogenesi. In passato, nel laboratorio, è stato dimostrato
il potenziale effetto tossico di α-sinucleina utilizzando un peptide sintetico omologo al
frammento fibrillogenico 61-95 di α-sinucleina (NAC). Successivamente, grazie alla
collaborazione con il Dipartimento di Biochimica dell’Università di Padova (dr. Negro) sono
stati realizzati dei vettori contenenti cDNA codificanti le sequenze mutate e native di αsinucleina. La transfezione di queste sequenze in cellule PC12 si è dimostrata, in particolari
condizioni, dannosa per le cellule ospiti. Più recentemente è stata messa a punto una nuova
tecnica che prevede il legame α-sinucleina con un sequenza aminoacidica TAT capace di
veicolare all’interno della cellula la proteina. In questo modo è possibile controllare meglio la
concentrazione intracellulare della proteina. A dosi alte, in un range micromolare α-sinucleina
si conferma tossica, ma a basse dosi, in un range nanomolare, risulta neuroprotettiva nei
confronti di stress ossidativo provocato alle cellule con acqua ossigenata. Il doppio effetto,
protettivo – tossico, a secondo della concentrazione, è stato confermato anche in un modello
cellulare “inducibile”. Questo fenomeno appare indipendente dalla presenza di mutazioni nella
sequenza di α-sinucleina. Più recentemente sempre grazie alla collaborazione con il dr. Negro è
stato possibile ottenere la proteina DJ-1 in forma ricombinante legata a TAT (DJ-TAT). Questa
proteina ha caratteristiche simili alla alfa-sinucleina, anche le sue mutazioni sono associate a
PD. DJ-1-TAT e la tecnica di silenziamento siRNAi (small interferenec RNA) sono state
utilizzate per lo studio dell’interazione fra DJ-1 e α-sinucleina
Laboratorio di Malattie Neurologiche
Studi epidemiologici sulla sclerosi laterale amiotrofica (SLA)
Vi sono inclusi studi su incidenza, fattori di rischio e mortalità della SLA. Le informazioni sono
derivate da un registro regionale di malattia istituito nel 1998 e comprendente tutti i pazienti con
nuova diagnosi di SLA identificati in 8 province lombarde. Utilizzando simili protocolli di
indagine, informazioni analoghe sono raccolte in due altri registri regionali (piemontese e
pugliese) ai quali il registro lombardo è associato. I dati provenienti dal registro lombardo e da
pazienti esaminati nel contesto di collaborazioni con il Gruppo Italiano della SLA sono stati
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anche utilizzati per una verifica della validità e della riproducibilità dei criteri diagnostici della
SLA e di alcune scale funzionali. Sulla base dei dati acquisiti, l’incidenza annua della SLA è
risultata sovrapponibile a quanto documentato in altri paesi occidentali in cui sono stati attivati
registri di malattia, attestandosi intorno ai valori più elevati della letteratura (2 casi per
100.000). Anche la mortalità è risultata comparabile ai risultati degli studi di popolazioni
analoghe condotti con metodi più rigorosi. La validazione dei criteri diagnostici per la SLA
attualmente in uso (classificazione di El Escorial) ha permesso di affermare che tali criteri sono
validi e riproducibili solo dopo opportuno addestramento degli esaminatori.
Il Laboratorio di Malattie Neurologiche ha istituito nell’ottobre 2004 un gruppo collaborativo
europeo sui registri della SLA (EURALS) al quale partecipano i titolari di registri regionali e
nazionali della malattia ed altri ricercatori impegnati nello studio della SLA, per la creazione di
un database comune, completato nel corso dell’anno 2005. Con la collaborazione di gruppi
Inglesi ed Irlandesi (titolari di registri di popolazione), nel corso del 2007 sono stati elaborati
protocolli comuni per l’esecuzione di: 1. Uno studio comparativo delle caratteristiche cliniche
dei pazienti con SLA afferenti ai registri di popolazione e pazienti esaminati in strutture
sanitarie di 2° e 3° livello; 2. Una meta-analisi dell’incidenza della SLA nel biennio 1998-99
utilizzando i dati di pazienti inseriti nei registri di popolazione; 3. Uno studio caso-controllo su
eventi traumatici e rischio di SLA; 4. Uno studio caso-controllo su attività sportive ed esercizio
fisico e rischio di SLA. Lo studio # 3 è in corso di esecuzione solo in Italia. Nel 2007 è stato
prodotto un manoscritto scientifico (in corso di pubblicazione) riguardante uno studio sulla
progressione dei sintomi nella SLA (marcata dalla perdita della capacità di deambulare e dal
ricorso alla gastrostomia per cutanea e alla ventilazione assistita non invasiva) e dei predittori di
progressione.
Strategie terapeutiche innovative in pazienti con epilessia
Nel contesto di uno studio multicentrico nazionale, una coorte di pazienti con una prima crisi
epilettica non provocata, randomizzati a decorrere dal 1988 a trattamento immediato o ad attesa
della ricorrenza di crisi per l’inizio del trattamento, è stata riesaminata dopo prolungamento del
follow-up per verificare l’impatto delle due strategie terapeutiche sulla prognosi a lungo termine
dell’epilessia (definita dalla probabilità di remissione delle crisi per almeno 5 anni).
Per stabilire se la mancata risposta a due farmaci antiepilettici sia sufficiente per indicare una
condizione di farmacoresistenza nel bambino, soggetti in età pediatrica giudicati refrattari a due
farmaci antiepilettici sono stati randomizzati ad introdurre un terzo farmaco oppure ad
ottimizzare il trattamento assegnato e seguiti per un massimo di 3 anni. Il beneficio terapeutico è
definito dal raggiungimento di almeno sei mesi consecutivi di completo controllo delle crisi. Lo
studio è stato condotto in collaborazione con l’IRCCS “Stella Maris” di Calabrone (PI).
Epidemiologia delle malattie neurologiche in Albania
Con la collaborazione della Fondazione Mariani e della Clinica Neurologica dell’Università di
Tirana, è in corso uno studio sulla prevalenza e sull’incidenza di alcune malattie neurologiche
(ictus cerebrale, epilessia, cefalea, demenza, neuropatie periferiche, sclerosi multipla) in una
comunità urbana (Tirana) ed una comunità rurale (Saranda) dove sarà effettuata un’indagine
porta a porta. Nel 2005 è stato iniziato uno studio di validazione dei criteri diagnostici delle
malattie in oggetto, tuttora in corso.
Qualità di vita in bambini con malattie neuromuscolari
Con un contributo di Telethon è stato completato uno studio di validazione di un questionario
per la valutazione della qualità di vita in soggetti in età evolutiva affetti da diverse malattie
neuromuscolari. Lo studio è un’indagine multicentrica nazionale coordinata dalla Clinica di
Neuropsichiatria Infantile dell’Università di Pavia.
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IRFMN
Malattie cerebrovascolari e rischio di epilessia
L’epilessia rappresenta una complicanza non infrequente dell’ictus cerebrale. Si stima che crisi
sintomatiche acute (cioè occorrenti nella settimana successiva all’evento vascolare) possano
manifestarsi fin nei due terzi dei pazienti con ictus cerebrale ischemico o emorragico e che una
epilessia (crisi non provocate ricorrenti) sia presente nel 2-4% dei casi. Mancano dati consistenti
sui fattori di rischio e non esistono informazioni sulla efficacia dei farmaci antiepilettici nella
prevenzione delle crisi non provocate e dell’epilessia. Per tali motivi, è stata iniziata nel 2007
una indagine osservazione prospettica nazionale volta a definire il rischio di crisi sintomatiche
acute, crisi non provocate ed epilessia (ed i principali fattori di rischio) in una coorte di pazienti
con primo ictus cerebrale ischemico o emorragico osservati per un periodo massimo di 24 mesi.
L’indagine è stata programmata anche allo scopo di verificare la fattibilità di un trial terapeutico
pragmatico sulla profilassi delle crisi epilettiche e dell’epilessia nell’ictus cerebrale.
Prevalenza della distonia focale nella popolazione adulta
Nel contesto di una collaborazione con l’istituto “San Raffaele” di Milano è stato completato
uno studio sulla prevalenza della distonia focale nell’adulto nella provincia di Foggia. I casi
sono reperiti da fonti molteplici (ricoveri ospedalieri, visite presso gli ambulatori di neurologia,
ORL, oculistica, ortopedia) presso i due principali ospedali della provincia. Sono stati
individuati 41 donne (59%) e 28 uomini (41%) con una età media di 58 anni (range 23-87 anni)
affetti da distonia primaria focale e segmentale. Il tasso grezzo di prevalenza è stato di 12,6 per
100000 abitanti (95% CI, 9,8-16) per tutti i tipi di distonia. Il tasso di prevalenza aggiustato per
età è stato di 13,5 per 100000 abitanti (95% CI, 10,3-16,7). Il blefarospasmo è risultato essere la
forma più frequente di distonia focale. Il tasso di prevalenza aumenta con l’età fino ad un
massimo di 27,8 nel gruppo di età tra 55-74 anni con un declino a 17 per gruppo di età superiore
a 75 anni
Trial terapeutici nelle malattie neurologiche
Nel corso nel 2007 sono stati iniziati o continuati tre trial terapeutici finanziati dall’Agenzia
Italiana per il Farmaco (AIFA). Si tratta di: 1. Un trial randomizzato a bracci paralleli in doppio
cieco contro placebo per la verifica dell’efficacia e della tollerabilità della L-acetilcarnitina nella
SLA; 2. Un trial randomizzato di confronto in aperto per la verifica dell’efficacia comparata
dell’Eritropoietina e del Metilprednisolone nel trattamento acuto della mielopatia traumatica; 3.
Un trial randomizzato a bracci paralleli in doppio cieco contro placebo per la verifica
dell’efficacia e della tollerabilità del valproato nella cefalea da abuso di farmaci. La prima
sperimentazione mira a reperire un trattamento potenzialmente efficace in una patologia che per
il momento dispone di un solo farmaco (il Riluzolo) in grado di modificarne, seppure
lievemente, la mortalità. L’L-acetilcarnitina ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza in
modelli animali di malattia del motoneurone. La seconda sperimentazione intende verificare
l’efficacia dell’eritropoietina, un farmaco in grado di attenuare gli effetti dello shock spinale di
origine traumatica ed accelerare il recupero neurologico nell’animale da esperimento. Il farmaco
di confronto (metil-prednisolone ad alte dosi) è stato selezionato perché correntemente usato
nella pratica clinica. La terza sperimentazione ha lo scopo di verificare se una profilassi con
valproato (un farmaco correntemente utilizzato per la profilassi dell’emicrania) è in grado di
abbattere la sintomatologia propria della cefalea da abuso di farmaci, una forma comune di
cefalea cronica idiopatica talora gravemente invalidante.
Tutte e tre le sperimentazioni sono condotte su scala nazionale. Nella prima il laboratorio di
malattie neurologiche è coordinatore dello studio; nelle altre due il laboratorio è una delle unità
operative con compiti di partecipazione alla stesura del protocollo, di allestimento del modulo di
raccolta dati, di stesura e realizzazione del piano di analisi statistica, e di partecipazione alla
stesura del rapporto scientifico finale.
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IRFMN
Laboratorio di Metabolismo dei Farmaci
1-Aril-piperazine come metaboliti attivi di farmaci psicotropi
L’interesse per questa problematica nasce dal fatto che il metabolismo dei farmaci a struttura
fenilpiperazinica può includere la formazione di derivati 1-fenil-piperazinici. Questi metaboliti
tendono a concentrarsi nel sistema nervoso centrale e possono pertanto contribuire o anche
essere responsabili di particolari effetti farmacologici dei farmaci somministrati. La loro
formazione assume particolare rilevanza anche in considerazione del fatto che alcune 1-fenilpiperazine sono considerate composti “psicoattivi” e come tali sono oggetto di abuso.
Gli studi più recenti hanno preso in considerazione alcuni farmaci e composti dotati di attività
farmacologica a livello del sistema nervoso centrale, contenenti nella struttura una
dicloro(sostituita)fenilpiperazina. Gli studi hanno voluto verificare se questi derivati, ed in
particolare quelli utilizzati in campo terapeutico, formano diclorofenilpiperazina (o meglio, uno
dei suoi isomeri) nei modelli animali e nell’uomo. Infatti il potenziale metabolita è
strutturalmente simile alla 1-(3-clorofenil)-piperazina (mClPP, mCPP), ben nota per le sue
attività farmacologiche attribuibili a meccanismi serotoninergici, includendo un’azione agonista
nei confronti dei recettori post-sinaptici 5-HT2.
Dopo aver sviluppato una metodica di cromatografia liquida abbinata alla spettrometria di
massa, abbiamo studiato la farmacocinetica dei vari derivati evidenziando che gli isomeri della
diclorofenilpiperazina sostituiti in posizione 2,3, 2,4 e 2,5 si concentrano più dei composti
precursori nel tessuto cerebrale del ratto. Nel caso dell’aripiprazolo, un nuovo antipsicotico
contenente nella struttura la 1-(2,3-dichlorophenyl)-piperazine, il rapporto tra le concentrazioni
cerebrali e quelle ematiche era di circa 5 per il farmaco precursore ma 26 per il metabolita.
Conseguentemente il rapporto metabolita/farmaco allo steady state era più elevato nel cervello
(circa 0.4, su base molare) che nel plasma (circa 0.08).
In ogni caso, alle dosi terapeutiche la 1-(2,3-diclorofenil)-piperazina era presente come
metabolita minore nel sangue dei pazienti. Anche considerando il differente grado di uptake
cerebrale dei due composti questo portava alla conclusione che le concentrazioni del metabolita
nel sito d’azione erano una frazione di quelle del farmaco precursore. Conseguentemente è
ragionevole supporre che il metabolita 1-(2,3-diclorofenil)-piperazina contribuisce agli effetti
farmacologici dell’ariprazolo nel ratto ma è probabilmente di minor importanza per gli effetti
clinici nel paziente, pur considerando che questo richiederà altri studi farmacocinetici e
farmacodinamici anche in considerazione del fatto che numerosi fattori fisiologici e patologici
potrebbero alterare il rapporto metabolita/farmaco nel sito d’azione.
Componenenti attivi degli estratti di Hypericum perforatum: ruolo negli
effetti di tipo antidepressivo
La composizione chimica degli estratti di Hypericum perforatum (erba di S. Giovanni) è ben
conosciuta ma rimangono incertezze sui componenti “attivi” e sui meccanismi attraverso i quali
questi esplicano la loro azione farmacologica, con particolare riferimento agli effetti
antidepressivo-simili. Anche se l’iperforina, il principale derivato acilfloroglucinolico, è
particolarmente attivo nei test predittivi di attività antidepressiva e nell’interagire con sistemi
neurochimici implicati nella fisiopatologia della depressione, molti altri componenti sono dotati
di attività farmacologica in vitro e in vivo nei modelli animali. Tra questi sono inclusi i
biflavoni biapigenina ed in particolare amentoflavone che, sebbene presente in minore quantità
negli estratti, è caratterizzato da una spiccata attività nei confronti di diversi sistemi
neurochimici. Tuttavia, poco è conosciuto sul profilo farmacocinetico di questi flavonoidi
nell’uomo e nei modelli animali e questo complica l’interpretazione degli studi sul loro ruolo
nell’attività antidepressivo-simile degli estratti. Si è pertanto voluto verificare se i due biflavoni
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IRFMN
si rendono biodisponibili e penetrano la barriera emotoencefalica dopo somministrazione degli
estratti di Hypericum perforatum nei modelli animali utilizzati negli studi farmacologici.
Lo sviluppo di una specifica e sensibile metodica di cromatografia liquida abbinata alla
spettrometria di massa ha permesso di evidenziare che alle dosi farmacologiche degli estratti le
concentrazioni raggiunte dalla biapigenina e dall’amentoflavone nel supposto sito d’azione
sono particolarmente basse, rendendosi misurabili solo dopo somministrazione intraperitoneale
dei composti come tali. Anche in questo caso comunque le concentrazioni raggiunte nel tessuto
cerebrale erano nettamente inferiori alle concentrazioni dei biflavoni necessarie per interagire in
vitro con i meccanismi monoaminergici e gli specifici sistemi recettoriali potenzialmente
importanti nel mediare le azioni farmacologiche degli estratti a livello del sistema nervoso
centrale. Questo è probabilmente correlabile alla scarsa capacità di questi ed altri flavonoidi
(composti decisamente polari) di oltrepassare la barriera emantocefalica e distribuirsi nel
sistema nervoso centrale. Questo suggerisce che biapigenina e amentoflavone rivestono un
ruolo marginale negli effetti antidepressivo-simili degli estratti di Hypericum perforatum, pur
considerando la possibilità di differenze tra le specie sia in termini farmacocinetici che
farmacodinamici.
Resistenza ai farmaci antidepressivi: studi in modelli animali
Il problema della resistenza ai farmaci antidepressivi coinvolge il 10-30% dei pazienti depressi,
nonostante la moltitudine di farmaci oggi disponibili. Studi di farmacogenetica hanno
evidenziato la possibile relazione tra la risposta al trattamento con i farmaci antidepressivi più
comunemente utilizzati, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, e il
polimorfismo dei diversi geni che regolano la ricaptazione, la sintesi e il metabolismo della
serotonina. In questo quadro, gli studi sperimentali condotti fino ad oggi nei nostri laboratori
hanno avuto fondamentalmente lo scopo di sviluppare un modello animale di “depressione
resistente”, potenzialmente in grado di studiare i fattori neurobiologici che determinano la
risposta ai farmaci antidepressivi. Questo al fine di sviluppare strategie farmacologiche utili al
potenziamento della risposta agli attuali farmaci antidepressivi. Gli studi sperimentali sono
condotti in collaborazione con il Laboratorio di Neurochimica e Comportamento (R.W.
Invernizzi), e il laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale (L. Cervo), ai quali si rimanda
per la descrizione dei risultati preliminari.
Laboratorio di Neurochimica e Comportamento
La “resistenza” ai farmaci antidepressivi
Nonostante l’ampia gamma di farmaci disponibili per la terapia della depressione, restano
ancora insoluti il problema del ritardo con cui si instaura l’effetto antidepressivo e la scarsa o
nulla risposta che si riscontra in un numero non trascurabile di pazienti. Poiché diversi ceppi di
topo mostrano sensibilità differente ai farmaci antidepressivi nel “forced swimming test”, un
test largamente utilizzato per lo selezione di composti ad attività antidepressiva, è probabile che
differenze genetiche influenzino la risposta antidepressiva.
I meccanismi biologici della “resistenza” ai farmaci antidepressivi nel topo sono in studio in
collaborazione con i Laboratori di “Psicofarmacologia Sperimentale” e “Metabolismo dei
Farmaci”. I topi del ceppo C57BL/6 sono “responder” mentre i DBA/2 e BALB/c sono “nonresponder” ai farmaci antidepressivi che inibiscono selettivamente la ricaptazione di serotonina
(SSRI) nel “forced swimming test”. La mancata risposta dei topi DBA/2 e BALB/c è
probabilmente ascrivibile alla mutazione dell’enzima di sintesi della serotonina, la triptofano
idrossilasi-2 (TPH-2), che comporta una ridotta capacità di sintetizzare il neurotrasmettitore.
Indagini biochimiche hanno messo in luce che gli SSRI aumentano fortemente la disponibilità
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IRFMN
sinaptica di serotonina nei topi “responder”, ma hanno un effetto modesto sulla nei topi portatori
della mutazione di TPH-2. Questi risultati suggeriscono che difetti nella sintesi di serotonina su
base genetica contribuiscono all’efficacia degli SSRI. Sono in corso studi per identificare i
meccanismi molecolari legati alla risposta antidepressiva ed individuare strategie
farmacologiche per ripristinare la risposta nei topi che non rispondono al solo SSRI.
Modello animale di deficit cognitivo della schizofrenia: antipsicotici tipici
e atipici
Il deficit cognitivo è uno dei sintomi principali della schizofrenia. Questo deficit sembra essere
indipendente dai sintomi positivi, quali il delirio, le allucinazioni e la paranoia e condiziona
l’outcome funzionale dei pazienti. Gli antipsicotici tipici ed atipici sono in grado di controllare
i sintomi positivi, ma gli antipsicotici atipici risultano più efficaci di quelli convenzionali sui
deficit cognitivi dei pazienti schizofrenici. Noi abbiamo messo a punto un modello sperimentale
di deficit cognitivo della schizofrenia nel ratto. A questo scopo abbiamo usato tecniche
comportamentali con un alto grado di omologia a quelle utilizzate nei pazienti schizofrenici per
determinare i deficit cognitivi. Inoltre, gli interventi farmacologici erano mirati a indurre
disfunzioni glutammatergiche localizzate ad aree cerebrali presumibilmente coinvolte nei deficit
cognitivi dei pazienti schizofrenici. Precisamente abbiamo iniettato intracerebralmente (nella
parte mediale della corteccia prefrontale) un antagonista competitivo dei recettori NMDA del
glutammato. Il deficit cognitivo indotto da questo trattamento era valutato usando un test di
attenzione e delle funzioni esecutive quale il 5-choice serial reaction time task (5-CSRTT) (test
di scelte multiple continuative) ed era costituito da deficit di attenzione, impulsività e dalla
compulsione alla ripetizione delle risposte. Questo profilo comportamentale nel 5-CSRTT è
analogo a quello che si osserva nei pazienti schizofrenici. Questo modello è stato utilizzato per
testare una serie di farmaci antipsicotici con differenti profili di affinità ai recettori
dopaminergici D2 e serotoninergici 5-HT2A, 5-HT2C e 5-HT1A. I risultati dimostrano che questo
modello di deficit cognitivo, è in grado di differenziare gli antipsicotici tipici da quelli atipici
sulla base dei loro effetti su aspetti diversi di deficit comportamentale nel 5-CSRTT. Gli
antipsicotici tipici diminuiscono in modo selettivo le risposte compulsive, mentre gli atipici
diminuiscono l’impulsività senza alterare le risposte compulsive. Studi di micro dialisi
intracerebrale dimostrano che il deficit attenzionale indotto dagli antagonisti dei recettori
NMDA è associato ad un eccesso di glutammato nella corteccia prefrontale mediale e questo
effetto è prevenuto dagli antipsicotici atipici.
Laboratorio di Neurologia Sperimentale
Meccanismi biochimico-molecolari coinvolti nelle genesi e propagazione
delle convulsioni e del danno neuronale ad esse associato: Ruolo delle
molecole dell’infiammazione
Stiamo studiando il ruolo di alcune citochine proinfiammatorie quali IL-1beta e TNF-alfa nella
genesi e propagazione delle convulsioni e nei fenomeni neurodegenerativi ad esse associati. I
nostri risultati sperimentali hanno fino ad ora dimostrato che l’attività epilettica induce la sintesi
di varie molecole coinvolte nei processi infiammatori. IL-1beta ha proprietà proconvulsivanti
mentre l’antagonista recettoriale di IL-1 e il TNF-alfa hanno proprietà anticonvulsivanti. Stiamo
studiando quali di queste molecole oltre a modulare l’attività epilettica contribuiscono
all’insorgenza del danno neuronale indotto dall’attività convulsiva. Stiamo inoltre studiando con
approcci genetici e farmacologici quali siano i segnali intracellulari attivati da IL-1beta che
mediano i suoi effetti proconvulsivanti e proneurotossici.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Epilessia e sviluppo postnatale
E’ noto che la suscettibilità alle convulsioni è maggiore nel bambino rispetto all’adulto e lo
stesso fenomeno si manifesta nel roditore durante lo sviluppo postnatale. Ci prefiggiamo quindi
di studiare quali siano i meccanismi coinvolti in maniera significativa nei cambiamenti di
suscettibilità alle convulsioni ed in particolare alla insorgenza del danno neuronale che si
manifesta significativamente nel ratto solo dopo i primi 15 giorni di vita postnatale. I nostri
studi si stanno focalizzando principalmente sul coinvolgimento delle molecole di
infiammazione, sui processi di angiogenesi e sui cambiamenti di permeabilità della barriera
emato-encefalica.
Ruolo della barriera ematoencefalica nell’epilettogenesi
Stiamo studiando come modificazioni della permeabilità della barriera emato-encefalica e
fenomeni di angiogenesi possano determinare un substrato di ipereccitabiltà neuronale che
risulti in una aumentata suscettibilità alle convulsioni. Questo studio si rivolge particolarmente
ai casi di epilessie sintomatiche che sono spesso associati ad un danno di barriera che precede
l’evento convulsivo.
Nuovi approcci terapeutici di gene transfer
Questo studio riguarda l’utilizzo di vettori virali adeno-associati che introducano nel cervello
geni con potenziale terapeutico e quindi risultino in una aumentata produzione di alcune
proteine antiepilettiche in aree cerebrali specifiche. Stiamo utilizzando vettori adenovirali che
veicolano il gene del neuropeptide Y nell’ippocampo del ratto. Abbiamo dimostrato che la
sovraespressione del transgene determina una ridotta attività epilettica nel ratto. Lo sviluppo di
questa linea di ricerca riguarda la possibilità di utilizzare vettori virali che possano inibire la
comparsa e la ricorrenza delle convulsioni spontanee che insorgono dopo l’induzione di un
danno acuto cerebrale (ad es. di tipo traumatico, eccitotossico, ischemico).
Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica
Valutazione dello stato di salute degli anziani residenti in Moltrasio
I dati relativi ai soggetti esaminati (95% della popolazione includibile) sono stati corretti ed
elaborati in collaborazione con i medici di base. La produzione dei risultati ha permesso di
stendere un rapporto relativo a tutto lo studio ed una sinossi dedicata soprattutto alla
divulgazione dei risultati dello stesso. La fornitura dei dati agli amministratori locali ha
permesso di identificare quali fra i possibili interventi fossero più richiesti dalla popolazione
anziana e di iniziare ad attivarli. Inoltre i risultati sono stati oggetto di una conferenza
divulgativa dedicata alla popolazione partecipante al progetto.
Studio di popolazione sulla prevalenza delle demenze nei grandi anziani
In parallelo al progressivo aumento degli individui di 80 e più anni all’interno della popolazione
anziana (65+), il numero dei malati di demenza nella fascia di età 80+ rappresenta una frazione
in continua crescita sul totale degli affetti. L’esclusione dagli studi, come quasi sempre avviene,
dei soggetti nelle classi di età più avanzate tende inevitabilmente a sottostimare il numero
complessivo di affetti da demenza presenti nella popolazione. Per ovviare a questa lacuna è
stato dunque avviato uno studio di popolazione (door-to-door) sulla prevalenza, l’incidenza, i
fattori di rischio e la storia naturale delle demenze e dei deficit cognitivi associati
all’invecchiamento in una popolazione di anziani con età maggiore di 80 anni residente in otto
comuni in provincia di Varese. Lo studio beneficia di un grant della Fondazione Monzino.
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Prevalenza dell’anemia in una popolazione anziana
Negli anni precedenti abbiamo condotto uno studio di popolazione sulla prevalenza dell’anemia
negli anziani di Biella di età compresa tra 65 e 84 anni in collaborazione con la ASL 12 di
Biella. Un analogo studio è stato esteso ai grandi anziani di Biella con 85 anni o più di età (n =
1.775) per determinare la prevalenza dell’anemia (di grado lieve, moderato e grave) e gli effetti
dell’anemia lieve, anche in questa fascia di popolazione anziana in rapida crescita.
Valutazione di profili di rischio nei soggetti ospedalizzati in reparto
geriatrico
In collaborazione con il Servizio di Geriatria dell’Ospedale Beata Vergine di Mendrisio i
soggetti ospedalizzati o ambulatoriali vengono valutati sotto il profilo neuropsicologico,
funzionale e del movimento al fine di valutare l'impatto di questi fattori sulla salute e la
progressione della malattia.
Studio longitudinale in pazienti affetti da MCI
In collaborazione con il Servizio di Geriatria dell'Ospedale della Beata Vergine, Mendrisio,
Svizzera, si è concluso il follow-up dei pazienti giunti consecutivamente all'osservazione in
questi ultimi anni presso la Memory Clinic dell'Ospedale al fine di determinare il tasso di
conversione a demenza di tutti i soggetti con diagnosi di Mild Cognitive Impairment o
Questionable Dementia (CDR 0.5) alla visita basale.
Qualità dell’assistenza ai soggetti oncologici terminali
Nel 1999 è stato avviato, in collaborazione con l’hospice “via di Natale Franco Gallini” di Aviano (PN),
un progetto di ricerca che ha come obiettivo quello di valutare la qualità dell’assistenza durante l’ultimo
periodo di vita dei malati accolti in hospice. Sono stati avviati uno studio retrospettivo e uno prospettico.
Il progetto prevede attualmente la valutazione dell’attività della struttura e l’addestramento del personale
all’utilizzo della banca dati.
Studio clinico controllato del Gruppo Italiano per lo Studio degli
Antipsicotici di Seconda Generazione (GISAS)
Lo studio prevede di valutare il profilo efficacia-tollerabilità di tre antipsicotici, aripiprazolo,
olanzapina e aloperidolo, attraverso l’applicazione di un disegno pragmatico sperimentale su
circa 800 pazienti, che vengono identificati e randomizzati in 80 centri (10 per centro con
mediamente 120.000 abitanti). Lo studio rappresenta il primo studio di grandi dimensioni mai
condotto in Italia su questo argomento. Sono stati messi a punto gli strumenti e le procedure per
la conduzione delle diverse fasi dello studio e sono avviate le procedure di approvazione dei
comitati etici, accanto all’attività di reclutamento dei centri e alla divulgazione dello studio, del
suo significato e della sua rilevanza nel contesto italiano e internazionale. I centri attualmente
coinvolti sono 40, alcuni dei quali già attivi, altri in attesa di approvazione da parte dei comitati
etici o in fase di predisposizione del lavoro.
Suicidi
Due fronti sono aperti su questo tema: da una parte l’analisi degli andamenti temporali dei
suicidi nella popolazione italiana, attualmente con particolare attenzione ai suicidi negli
adolescenti e alle differenze di genere. Dall’altra parte, è in corso di messa a punto uno studio
multicentrico, “Elaborazione e sviluppo di iniziative preventive di riconosciuta efficacia per
individuare e ridurre il rischio di suicidio, di tentato suicidio e di depressione post-partum”,che
mira a migliorare il riconoscimento, l’accoglienza, la quantificazione, e l’invio ai servizi
appropriati dei casi di tentato suicidio arrivati ai servizi per l’emergenza. Si sta organizzando la
rete dei servizi partecipanti. Al momento, lo studio prevede un’intervista strutturata ai
responsabili dei Pronto Soccorso (PS) (già condotta in tre PS), la revisione delle cartelle cliniche
delle persone presentatisi in PS per un tentato suicidio (già avviata in un PS), il confronto di
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IRFMN
questi dati con quelli registrati nel sistema informativo dove questo esiste, l’introduzione di
codici specifici nel sistema informativo per le emergenze del Lazio, e il follow-up dei pazienti
giunti in PS per un tentato suicidio.
ProgresAcuti
E’ proseguita l’analisi dei dati dei pazienti reclutati nella fase 2 dello studio sui Servizi
Psichiatrici di Diagnosi e Cura (SPDC), in particolare relativamente agli esiti dei pazienti
ricoverati per brevi periodi.
Programma Innovativo Regionale. Progetto Empowerment
Il Dipartimento di Salute Mentale di Milano Niguarda procede nella realizzazione delle attività
di sensibilizzazione alle tematiche dell’empowerment e della partecipazione degli utenti alla
discussione di aspetti rilevanti per la gestione dei servizi di salute mentale e nell’istituzione di
momenti significativi di confronto tra operatori e utenti. Il progetto coinvolge tutti i servizi di
Milano. Sono stati predisposti strumenti per l’indagine delle aspettative e delle motivazioni
degli operatori partecipanti al progetto (già applicati) e per l’autovalutazione che gli operatori
fanno della loro stessa attività di sensibilizzazione e per la valutazione da parte degli operatori
destinatari dell’attività di sensibilizzazione stessa. Prosegue inoltre la studio osservazionale
prospettico sugli esiti dei pazienti nel progetto Reti Sociali Naturali, in cui utenti dei servizi
psichiatrici vengono affidati secondo modalità concordate a persone quali vicini, conoscenti o
amici per l’accompagnamento e il supporto in attività o momenti della giornata, ed è stata
avviata la rilevazione prospettica dei dati sui pazienti che entrano in strutture della residenzialità
leggera nei servizi di Milano.
Il revolving door nelle strutture residenziali: monitoraggio e
prefigurazione di strategie per il controllo
Continuano la seconda e la terza fase del progetto, consistente nel follow-up dei percorsi
assistenziali e degli esiti dei pazienti inseriti nelle strutture residenziali psichiatriche di quattro
Unità Operative di Psichiatria a cui afferiscono circa 500.000 abitanti, e in due centri
Fatebenefratelli. I pazienti finora inseriti sono stati 97 per la coorte dei dimessi dalle strutture
residenziali (vengono seguiti dal momento della dimissione in poi, nei loro percorsi territoriali, i
pazienti che via via vengono dimessi) e 85 per la coorte degli ammessi nelle stesse strutture
residenziali (i pazienti vengono seguiti a partire dal momento del ricovero lungo il loro percorso
in struttura residenziale, e, se poi dimessi nel corso dei due anni di osservazione, nel loro
percorso territoriale) e si procede all’acquisizione e all’analisi delle valutazioni di monitoraggio
semestrale per entrambe le coorti. Lo studio indaga gli esiti clinici e la soddisfazione dei
pazienti rispetto al ricovero in struttura residenziale, monitora il progetto terapeutico, i possibili
ostacoli alla dimissione e, per chi viene dimesso, la qualità della tenuta sul territorio e i
successivi nuovi ricoveri in struttura residenziale o in reparto per acuti.
Creazione di un soggetto collettivo per l’autoaccreditamento della qualità
dei Gruppi Appartamento delle ASL 1 e 2 di Torino
Nelle ASL 1 e 2 di Torino sono stati creati dei gruppi di lavoro composti di utenti dei gruppi
appartamento, familiari, operatori degli stessi gruppi appartamento, e operatori dei servizi
territoriali invianti ai gruppi appartamento con lo scopo di elaborare congiuntamente una griglia
di valutazione condivisa da applicare annualmente da parte dei gruppi stessi per la
classificazione e l’accreditamento dei gruppi appartamento. Sono in corso di elaborazione i dati
relativi alle consultazioni sulla qualità dei gruppi appartamento secondo utenti, familiari e
operatori dei servizi territoriali invianti per poi procedere alla predisposizione della griglia di
valutazione, alla formazione al suo utilizzo e all’assegnazione dei punteggi ai gruppi
appartamento da parte dei gruppi di lavoro.
RAPPORTO ATTIVITA’
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La soddisfazione degli utenti dei servizi di salute mentale milanesi che
ricevono interventi legati al Fondo Sociale
Lo studio, commissionato dal Comune di Milano, che eroga ai Centri Psicosociali il fondo
destinato a diverse forme di supporto economico ai pazienti per cui lo si ritiene opportuno, si è
strutturato in una parte relativa alla soddisfazione degli utenti che ricevono supporto economico
basato sul Fondo Sociale e una sulle caratteristiche degli utenti stessi, attraverso la
somministrazione di un questionario di soddisfazione ai beneficiari del Fondo Sociale e la
compilazione di una scheda sulle caratteristiche dei pazienti e della loro presa in carico. Sui 18
Centri Psicosociali di Milano, 8 hanno fornito i dati per oltre il 70% dei soggetti destinatari del
Fondo Sociale e 4 per meno del 50%. E’ stata valutata la soddisfazione di 633 utenti e sono state
le caratteristiche di 627 di essi.
Progetto UNASAM-ISS. Progetto di miglioramento e valutazione in campo
psichiatrico con la partecipazione attiva del volontariato
Nel corso del primo semestre è stato messo a punto un questionario per la valutazione dei
servizi psichiatrici territoriali da parte dei familiari, è stato discusso nel corso di focus group con
familiari provenienti da quattro regioni italiane e gruppi di familiari sono stati formati ai
principi elementari della valutazione di qualità dei servizi sanitari e alle tecniche per la
somministrazione degli strumenti. Da ottobre questi hanno avviato la rilevazione dei dati nei
servizi. In totale, hanno condotto la rilevazione dei dati per tre mesi 100 familiari in 41 servizi
di Lombardia, Emilia-Romagna, Lazio e Sardegna. A fine 2007, avevano raccolto 1450
questionari.
Laboratorio di Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso
Ruolo di aspetti specifici della risposta infiammatoria nel danno da
ischemia/riperfusione
Nostri studi precedenti hanno mostrato che il complemento ed i sistemi infiammatori ad esso
relati, quali il sistema di contatto/chinine e quello fibrinolitico possono costituire nuovi target
terapeutici nel trattamento del danno ischemico. Abbiamo dimostrato che il C1-INH, un
inibitore serin-proteasico endogeno che agisce da inibitore primario del sistema del
complemento e di quello delle chinine, migliora significativamente i deficit neurologici e il
volume d'infarto in modelli di ischemia cerebrale transiente e permanente. Abbiamo
approfondito ulteriormente questo dato verificando la sua efficacia in diversi ceppi di topi (che
hanno un diverso livello di espressione del complemento) e definendo la dose-risposta e la
finestra temporale della sua efficacia. Dato che C1-INH può agire su diversi substrati, abbiamo
valutato il coinvolgimento delle diverse vie di attivazione del complemento e quello di altri
sistemi quali il sistema delle chinine e quello della coagulazione. Per esplorare i meccansimi di
neuroprotezione attivati dal C1-INH abbiamo inoltre studiato l'espressione (mRNA e proteine)
di molecole infiammatorie tra cui citochine, molecole di adesione, isoforme di NO sintasi e
markers di apoptosi. I risultati ottenuti mostrano che: i) il C1-INH esercita un effetto
neuroprotettivo molto marcato, inducendo una diminuzione fino al 90% della lesione ischemica
con un’ampia finestra terapeutica; ii) il C1-INH induce un’inibizione del reclutamento
cellulare, dell’infiammazione e dell’apoptosi; iii) la neuroprotezione indotta dal C1-INH e’
almeno in parte indipendente dall’inibizione della via classica del complemento e altre vie di
attivazione del complemento, altri sistemi infiammatori come quello del contatto/chinine, o il
controllo dieventi trombotici associati al danno da ischemia/riperfusione possono essere
coinvolti nella sua potente azione protettiva (De Simoni et al. 2003; De Simoni et al. 2004;
Storini et al. 2005; Storini et al. 2006). Il C1-INH, che e’ attualmente utilizzato in clinica come
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IRFMN
terapia sostitutiva in pazienti geneticamente carenti di C1-INH, costituisce dunque
un’importante prospettiva terapeutica per l’ictus. Gli studi in corso sono volti all’ulteriore
definizione dei meccanismi con cui C1-INH esercita il suo potente effetto protettivo.
Le cellule staminali nell’approccio terapeutico dell'ischemia cerebrale
Scopo di questo progetto e' di valutare l’efficacia dell’infusione di cellule staminali neurali
ottenute da neurosfere (MSC) nel ridurre il danno ischemico istologico e comportamentale e di
indagare i meccanismi alla base di questa protezione. MSC, ottenute da topi neonati, vengono
infuse in topi singenici in cui l’ischemia cerebrale focale viene ottenuta mediante occlusione
dell’arteria cerebrale media. A diversi tempi e fino a 14 giorni dall’infusione abbiamo studiato
la distribuzione e il fenotipo delle cellule infuse, la neurodegenerazione, i deficit
comportamentali, l’espressione di citochine e di fattori trofici, l’attivazione della microglia. I
risultati ottenuti hanno mostrato che: i) le MSC riducono significativamente il danno da
ischemia/riperfusione diminuendo la perdita neuronale e prevenendo i deficit funzionali relativi
al comportamento esploratorio e all’attivtà sensorimotoria; ii) inducono una risposta rapida: 24h
dopo l’infusione sono in grado di attivare la trascrizione di citochine, fattori trofici e fattori
angiogenetici; questi fattori non sono attivati a tempi più lunghi o se le cellule vengono infuse a
7 giorni dall’ischemia; iii) l’effetto protettivo delle MSC in questo modello sembra essere
dovuto principalmente all’induzione di questi fattori; iv) l’attivazione delle cellule microgliali
contribuisce alla protezione osservata; v) la persistenza delle MSC nel tessuto cerebrale è
favorita dall’ambiente ischemico (Capone et al, 2007). Gli studi attualmente in corso sono volti
a : 1) definire i meccanismi di “homing” delle cellule staminali infuse nel cervello leso; 2)
analizzare il fenotipo protettivo della microglia; 3) definire le modificazioni precoci indotte
dalle cellule staminali nel tessuto cerebrale leso.
Identificazione di mediatori e meccanismi della tolleranza ischemica
nell’ischemia cerebrale
Studi recenti hanno dimostrato che la morte cellulare indotta da danno ischemico può essere
ridotta se un episodio ischemico di lieve entità precede di alcune ore o alcuni giorni l’insulto
ischemico severo. Questo fenomeno è noto come precondizionamento ischemico (IPC) e la
protezione che si ottiene, tolleranza ischemica (IT). Sono stati descritti diversi modelli di
induzione di IPC ma le basi molecolari di questa neuroprotezione non sono ancora state
identificate e manca tutt’ora un quadro chiaro dei meccanismi necessari all’instaurarsi del IPC.
Il progetto si propone di: i) studiare le caratteristiche di IT indotta da una breve ischemia
transitoria (TIA) in modelli sperimentali di ischemia cerebrale; ii) di chiarire i pathways e i
mediatori coinvolti e che possono quindi rappresentare possibili target terapeutici; iii) di
studiare l’effetto diretto di queste sostanze in modelli in vitro ed in vivo di ischemia.
Lo studio di IPC rappresenta uno strumento importante per identificare possibili meccanismi
protettivi endogeni con l’obiettivo di indurne il potenziamento nell’ambito di nuove strategie
terapeutiche per l’ictus.
Barriera emato-encefalica e preconditioning
Sebbene la maggior parte degli studi siano focalizzati sugli effetti neuronali nel preconditioning
ischemico (IPC, vedi sopra), dati recenti suggeriscono che IPC riduce anche il danno al livello
della componente vascolare. Le cellule endoteliali presenti nei vasi cerebrali costituiscono la
barriera emato-encefalica (BBB) assieme ad astrociti, periciti e microglia. L’integrità di questa
struttura complessa è essenziale per il mantenimento dell’ambiente cerebrale e la sua
disfunzione è coinvolta nella patogenesi dell’ictus.
Il focus principale di questa linea di ricerca è l’identificazione di possibili pathway/mediatory
protettivi endogeni attivati a livello della BBB nel corso di IPC. A questo scopo abbiamo messo
a punto un modello bidimensionale in vitro di BBB costituito da co-colture di cellule endoteliali
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e gliali murine. Questo modello presenta le caratteristiche delle BBB: presenza di giunzioni
stette (tight junctions), alti valori di resistenza elettrica transendoteliale, valori tipici di
permeabilità paracellulare e transcellulare. Lo studio prevede di: i) studiare le modificazioni
delle caratteristiche della BBB e dell’espressione proteica in seguito ad IPC ex-vivo; ii)
identificare mediatori e pathway dell’IPC a livello della BBB.
Studio dei meccanismi patogenetici nel danno da contusione cerebrale
Il danno da trauma cranico è il risultato di un insulto primario (irreversibile e dovuto alle
conseguenze biomeccaniche dell’impatto) e di eventi cellulari e molecolari che sono attivati
dopo pochi minuti dall’evento e che interagiscono in modo complesso determinando la morte o
la sopravvivenza dei neuroni. A questi processi si possono sovrapporre insulti secondari che
peggiorano il danno finale anatomico e funzionale. La lesione evolve nel corso di giorni
rendendo possibile, almeno in teoria, un intervento terapeutico. Abbiamo recentemente messo a
punto un modello murino di contusione corticale controllata (CCI) che induce un danno
riproducibile e che riassume diversi aspetti della contusione cerebrale nell’uomo tra cui
l’aumento della pressione endocranica, le modificazioni della reattività cerebrovascolare
(ipoperfusione regionale), l’edema cerebrale, il danno corticale e ippocampale responsabili dei
deficit neurologici e del deterioramento cognitivo. Dato che il trauma cranico è una delle
principali cause di morte e di invalidità permanente nei paesi industrializzati, ed a tutt'oggi non
esistono terapie efficaci nella maggior parte dei pazienti affetti da questa patologia, la
comprensione dei meccanismi che portano alla morte dei neuroni o alla loro sopravvivenza è un
obiettivo primario della ricerca.
Questa linea di ricerca si propone di studiare: 1) la risposta infiammatoria indotta da TBI in topi
geneticamente modificati al fine di comprendere il ruolo di geni specifici; 2) i meccanismi
cellulari e molecolari alla base della vulnerabilità post-traumatica all’insulto secondario; 3)
l’attivazione di possibili risposte protettive e di preconditioning; 4) nell’ambito di una ricerca
translazionale, i meccanismi molecolari di danno e recupero nel modello animale e in campioni
di tessuto cerebrale umano ottenuto da pazienti nel corso della rimozione della contusione
cerebrale Laboratorio di Neurobiologia Molecolare
Studio dei meccanismi patogenici della Sclerosi Laterale Amiotrofica
Ruolo dell’aggregazione proteica
Una delle caratteristiche patologiche della SLA è l’accumulo di aggregati proteici nei corpi
cellulari e negli assoni dei motoneuroni. La nostra ipotesi è che l’alterazione del sistema
ubiquitina/proteasoma sia responsabile di tale fenomeno, stiamo quindi cercando di capire se a
livello cellulare sono rilevabili alterazioni dell’attività del proteasoma. A tale scopo abbiamo
utilizzato dei topi transgenici UbG76V-GFP che esprimono una proteina di fusione che
funziona come reporter per l’attività del proteasoma (gentilmente avuti dal Dr. Nico Dantuma of
the Karolinska Institute), incrociati con i topi SOD1G93A, un modello di SLA familiare. Il
progetto si è recentemente concluso con i seguenti risultati: nei topi doppi transgenici allo stadio
sintomatico, alcuni motoneuroni con caratteristiche neuropatologiche quali la vacuolizzazione e
l’accumulo di neurofilamenti fosforilati mostrano un aumento dell’immunoreatività di GFP
indice di una disfunzione del proteasoma. L’accumulo di GFP nei motoneuroni, tuttavia, non si
evidenzia nei topi prima dell’esordio dei sintomi indicando che questo fenomeno
probabilmente non gioca un ruolo importante nella patogenesi delle malattia ma può contribuire
alla sua rapida progressione. I risultati sono raccolti nella tesi di laurea in CTF della Dr.ssa
Marino, nella tesi di PhD della Dr.ssa Cheroni e in un manoscritto in fase di sottomissione alla
rivista J. Neuroscience.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Inoltre, in collaborazione con l’Unità di Proteomica del dipartimento di Molecular Biochemistry
and Pharmacology stiamo continuando lo studio di identificazione delle proteine insolubili che
compongono gli aggregati, isolate dal midollo spinale dei topi SOD1G93A a diversi stadi della
malattia, per caratterizzarne il loro ruolo nella patogenesi della malattia. I risultati sono raccolti
nella tesi di laurea di PhD della Dr.ssa Manuela Basso (Unità di Proteomica)
Ruolo dei recettori AMPA del glutammato.
Nell’ambito dello studio sulla suscettibilità dei motoneuroni all’attivazione dei recettori AMPA
del glutammato, abbiamo ottenuto nuovi dati a conferma di una possibile alterazione nella
regolazione intracellulare della subunità GluR2 che riveste un ruolo importante nell’omeostasi
del calcio in queste cellule. In particolare abbiamo osservato che la proteina GRIP-1 e l’alsina ,
due proteine la cui interazione determina un effetto di stabilizzazione della subunità GluR2 alla
membrana, sono aumentate nei motoneuroni dei topi SOD1G93A allo stadio presintomatico.
Questi dati avvalorano l’ipotesi di un tentativo da parte dei motoneuroni di proteggersi
dall’eccitotossicità aumentando la funzione in membrana della subunità GluR2. L’alsina è una
proteina la cui mutazione genica è responsabile di una forma giovanile di SLA. Questi risultati
fanno ipotizzare un possibile coinvolgimento di questa proteina nella patogenesi anche di altre
forme di SLA.
Per entrare più nel merito di meccanismi dinamici che coinvolgono questi processi è in sviluppo
uno studio su colture cellulari primarie ottenute da SOD1G93A che verranno analizzate con
tecniche di live imaging.
Studi in vitro dell’ interazione neuroni-glia
L’interazione neuroni glia riveste un ruolo importante nei meccanismi infiammatori e di
eccitotossicità che portano alla degenerazione dei motoneuroni. Per questo abbiamo messo a
punto un paradigma in vitro costituito da co-colture di neuroni e astrociti prelevati da midollo
spinale dei topi transgenici SOD1G93A o non transgenici. Abbiamo osservato che i
motoneuroni degenerano in modo selettivo quando SOD1 mutata è espressa solo in astrociti,
solo a livello neuronale o in entrambe le popolazioni cellulari, suggerendo un ruolo attivo da
parte delle cellule gliali in questo processo. Inibitori selettivi di p38MAPK hanno mostrato un
effetto protettivo sulla sopravvivenza moto neuronale avvalorando l’ipotesi derivante dagli studi
in vivo di un ruolo importante di questa proteina nella patogenesi della SLA. Non abbiamo
invece osservato alterazioni dell’attivazione e del rilascio di TNF alpha nel nostro sistema
facendo ipotizzare un possibile ruolo della microglia/macrofagi nell’aumento di questa citochina
in vivo. Ulteriori studi sono in atto per valutare il coinvolgimento di altre citochine
infiammatorie e la loro interazione con i meccanismi di eccito tossicità.
Studio sulla comunicazione axo-nucleare nei motoneuroni di modelli fALS.
Lo scopo di questo studio è capire se e come le alterazioni della comunicazione tra l’assone e il
nucleo contribuiscono alla degenerazione dei motoneuroni e/o se sia possibile utilizzare tale
sistema per veicolare una terapia genica neuroprotettiva dai nervi direttamente ai motoneuroni.
Per questo abbiamo effettuato un’analisi dell’espressione di alcune proteine implicate nel
trasporto retrogrado dall’assone al nucleo dei neuroni a livello del midollo spinale e dei nervi
sciatico e frenico dei topi SOD1G93A. In particolare abbiamo focalizzato la nostra attenzione
all’analisi della importina beta che svolge un ruolo importante a livello assonale nell’
assemblamento della dineina e di altre proteine di segnale che devono essere rapidamente
trasportate al nucleo in seguito a una lesione assonale. Nel midollo spinale ed in particolare
quando i motoneuroni mostrano un chiaro segno di degenerazione, quali l’accumulo di
neurofilamenti fosforilati, l’immunoreattività per importina beta appare più elevata nel nucleo
rispetto al citoplasma facendo ipotizzare ad un segnale di risposta della sofferenza assonale in
questi animali. Anche nel nervo sciatico dei topi SOD1G93A allo stadio presintomatico,
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analizzati mediante immunoistochimica abbiamo osservato un aumento di questa proteina.
Rimane da stabilire se si tratta di un accumulo per ridotto trasporto causato dalla presenza della
SOD1 mutata o da una aumentata sintesi proteica locale indotta dalla sofferenza dell’assone.
Stiamo ora verificando questo risultato sull’estratto di assoplasma del nervo sciatico e frenico
proveniente da ratti portatori della mutazione SOD1G93A che ci permettono di ottenere
maggiori quantità di materiale da analizzare. Questi ratti che sviluppano un fenotipo patologico
simile a quello dei topi sono stati da poco introdotti nel nostro laboratorio.
Interventi terapeutici nel modello murino di SLA
Sviluppo di terapie geniche per la protezione dei motoneuroni
Dagli studi eseguiti sinora per capire i meccanismi responsabili della degenerazione dei
motoneuroni nei topi transgenici per la SOD1 mutata è risultato che nei motoneuroni di questi
topi vengono attivati precocemente dei segnali di morte cellulare associati alla cascata delle
MAP chinasi mentre non vengono attivati i segnali di difesa, come ad esempio quello mediato
da PI3K/Akt. Sulla base di queste osservazioni abbiamo quindi pensato di sviluppare un
intervento di protezione dei motoneuroni attraverso due strategie combinate. Una mirata allo
sviluppo di trattamenti capaci di inibire la via intracellulare delle MAP kinasi e l’altra in grado
di stimolare i meccanismi intracellulari di difesa della cellula. Per la prima sono stati sviluppati
vettori virali per veicolare degli shRNA contro p38. Tests preliminari condotti in vitro, su
colture neuronali e/o astrocitarie, hanno permesso di selezionare delle sequenze shRNA in grado
di silenziare selettivamente l’espressione di p38, e di inibirne la attivazione in seguito a
stimolazione da citochine.
Per la seconda strategia sono stati sviluppati dei vettori virali che esprimono la forma attivata di
Akt, importante per inibire i processi di morte della cellula. Attualmente sono in corso studi per
direzionare selettivamente l’espressione di Akt nei motoneuroni del midollo spinale.
Studi mirati all’identificazione di biomarkers per la diagnosi e la
progressione della malattia nell’uomo
Il tempo di diagnosi della SLA dall’inizio dei sintomi è di circa un anno, un tempo molto lungo
se si considera che la prognosi, invariabilmente infausta, è di circa 2-5 anni. Ciò si riflette
negativamente sulla possibilità di un tempestivo intervento terapeutico. L’identificazione di
marcatori precoci della malattia rappresenta dunque un importante avanzamento nella diagnosi e
nella cura di questa malattia.
In collaborazione con il dipartimento di neurologia della Fondazione Salvatore Maugeri,
IRCCS, di Pavia abbiamo avviato una serie di studi mirati ad indagare, mediante analisi
proteomica, il profilo proteico nei PBMC e nel CSF di soggetti affetti da SLA a diversi stadi
della patologia in confronto ad individui sani. Sinora sono state evidenziate mediante analisi su
gel bidimensionale una serie di proteine interessanti che potrebbero svolgere un ruolo nel
decorso della malattia e servire quindi come biomarkers. Attualmente stiamo validando queste
osservazioni su una popolazione più numerosa di pazienti mediante western blot mono
dimensionale. Inoltre stiamo verificando se queste proteine risultano alterate anche nei PBMC e
CSF del modello dei ratti transgenici SOD1G93A. Lo studio di questo modello in fase
presintomatica potrà fornirci più precise informazioni riguardo ai meccanismi patogenetici della
malattia.
In parallelo, stiamo inoltre completando l’analisi delle proteine nitrate nelle cellule del sangue
periferico e nel CSF di pazienti affetti da SLA rispetto a quelle di individui sani. La nitrazione
delle proteine a carico della tirosina e’ considerata un meccanismo di danno ossidativo che
altera la funzione delle proteine determinando la loro inattivazione o l’acquisizione di nuove
funzioni tossiche (gain of function).
RAPPORTO ATTIVITA’
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2007
IRFMN
Inoltre, essendo la SLA una malattia che coinvolge anche il muscolo scheletrico, in
collaborazione con il dipartimento di Neurologia dell’ Istituto Auxologico, IRCCS di Milano
stiamo portando a termine uno studio mirato all’individuazione di potenziali indicatori specifici
di malattia nei muscoli scheletrici (gastrocnemio e tricipite) dei topi SOD1G93A in fase
presintomatica e sintomatica, mediante analisi genomica e proteomica. I risultati hanno mostrato
una serie di geni e proteine differenzialmente espressi in relazione allo stadio della malattia che
potrebbero essere utili biomarcatori per una precoce diagnosi e per la prognosi della malattia. Il
manoscritto che riporta questi dati e’ in fase di preparazione.
Laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale
Basi neuronali del consumo, del “drug craving” e del “relapse”
nell’assunzione di sostanze d’abuso
Il “drug craving”, definito come il desiderio irresistibile di riprovare gli effetti di sostanze
psicoattive precedentemente sperimentate, rimane un problema chiave nella ricerca di agenti
terapeutici in grado di prevenire la ricaduta nel consumo di sostanze d’abuso. Nel tentativo di
individuare i meccanismi neurochimici che possono portare alla ricaduta dopo un periodo di
astinenza, si sono messi a punto alcuni modelli sperimentali di assunzione e di “relapse”
(ricaduta) indotto dalla presentazione di stimoli ambientali associati all’autosomministrazione
della sostanza d’abuso. Studiando la cocaina, si è dimostrato che agonisti al recettore
serotoninergico del tipo 2C e antagonisti non selettivi ai recettori degli oppiacei sono in grado di
modulare, in ratti disintossicati, i comportamenti di ricerca della sostanza d’abuso lasciando
inalterato il comportamento di ricerca di rinforzatori nutritivi piacevoli quali lo zucchero.
Resistenza ai farmaci antidepressivi: studi sperimentali e clinici
Il progetto svolto in collaborazione con i Laboratori di Neurochimica e Comportamento (R.W.
Invernizzi), Metabolismo dei Farmaci (Silvio Caccia) e Biologia delle Malattie
Neurodegenerative (Gianluigi Forloni) ha come obiettivo lo studio dei meccanismi biologici alla
base della risposta ai farmaci antidepressivi allo scopo di produrre nuove strategie terapeutiche
per i soggetti che non rispondono alla terapia. Utilizzando il “forced swimming test”, un test
predittivo dell’attività antidepressiva, si è dimostrato che i topi DBA/2J e BALB/c non
rispondono ai bloccanti della ricaptazione di serotonina (SSRI) quali citalopram e paroxetina.
La mancata risposta è probabilmente dovuta ad una mutazione dell’enzima di sintesi della
serotonina, la triptofano idrossilasi-2, che comporta una ridotta capacità di sintetizzare il
neurotrasmettitore. Si è inoltre dimostrato che in questi ceppi di topo sono presenti differenze
sia nel rilascio fisiologico di serotonina extracellulare nella corteccia prefrontale mediale e
nell’ippocampo che in quello indotto dagli SSRI. Studi sperimentali sono in corso per
determinare se la mancata risposta all’effetto di tipo-antidepressivo sia peculiare per gli SSRI o
comune ad altre classi di farmaci antidepressivi. Inoltre si sta valutando se la mancanza di
attività degli SSRI sia rilevabile studiando effetti farmacologici diversi da quelli di tipo
antidepressivo
Laboratorio di Valutazione della Qualità delle Cure e dei Servizi
per l'Anziano
Intervento integrato per razionalizzare l’uso dei farmaci da parte del
medico di medicina generale (MMG) nella ASL di Bergamo
Lo studio si propone di valutare l’impatto di un intervento integrato ospedale-territotio sulla
razionalizzazione dell’uso dei farmaci da parte del MMG nella ASL di Bergamo. L’intervento si
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110
2007
IRFMN
articola in azioni di formazione e aggiornamento su 4 aree critiche: la terapia dell’ipertensione,
l’uso dei FANS e dei COXIB, l’uso degli inibitori della pompa protonica e degli antimicrobici.
Per valutare le prescrizioni nelle 4 aree critiche e elaborare linee guida di comportamento
pratico si sono attivati gruppi di lavoro multidisciplinari composti da MMG, medici ospedalieri,
gli specialisti, i farmacisti e i farmacologi.
Valutazione della prevalenza e rilevanza clinica delle interazioni tra
farmaci negli anziani
Da una analisi relativa ai dati di prescrizione della ASL di Lecco per l’anno 2003, è emerso che
il 15.5% dei pazienti erano esposti ad associazione di farmaci potenzialmente a rischio di
interazioni (60.8% donne). Sono emerse un totale di 13.520 potenziali interazioni relative
principalmente a farmaci cardiovascolari (56.8% del totale). I principi attivi più frequentemente
coinvolti sono risultati: la digossina, l’enalapril, l’associazione idroclorotiazide+amiloride, la
furosemide e l’acido acetilsalicilico.
Studio dell’esposizione ai farmaci degli anziani in Regione Lombardia
In uno studio in collaborazione con la Direzione Generale Sanità della Regione
Lombardia, da analisi relative all’anno 2003 e alla ASL di Lecco, 50324 anziani (età ≥
65 anni) avevano avuto almeno una prescrizione, per un totale di 974.002 prescrizioni.
In media ogni paziente aveva ricevuto 19.2 prescrizioni. I farmaci cardiovascolari erano
quelli maggiormente prescritti (68.5%), seguiti dagli antimicrobici (44.6%),
muscoloscheletrici (42.8%), gastrointestinali (42.3%) ed ematologici (37.6%). Per
questi farmaci si è registrata una leggera prevalenza di prescrizioni nelle donne.
Valutazione della qualità dei servizi per il malato di demenza
E’ stato effettuato uno studio per valutare comparativamente in un campione di 70 Residenze
Sanitario Assistenziali (RSA) e Istituti di Riabilitazione IDR con e senza Nucleo Alzheimer
(NA) la qualità e l’impatto delle caratteristiche strutturali, organizzative ed assistenziali sullo
stato cognitivo, funzionale e comportamentale del paziente con demenza. Sono stati reclutati
600 pazienti con demenza degenti in dette strutture. I pazienti degenti nei NA erano più giovani,
meno compromessi sul piano cognitivo e funzionale, ma con una maggior frequenza di disturbi
del comportamento di quelli delle case di riposo senza NA. Al follow-up a 18 mesi i pazienti
degenti nei NA avevano un minor rischio di essere ospedalizzati, di essere sottoposti a
contenzione fisica e di andare incontro ad una sospensione della terapia con antipsicotici. Non è
emersa nessuna differenza per quanto concerne la mortalità e le cadute.
Uso degli antipsicotici nei Nuclei Alzheimer
E’ stato condotto uno studio per valutare l’uso degli antipsicotici nei pazienti con demenza. Dei
349 pazienti reclutati, il 60% erano in trattamento con un antipsicotico (49% con un
antipsicotico tradizionale e 51% con un antipsicotico atipico o di nuova generazione). Il 45%
dei pazienti prendeva un solo antipsicotico, il 14% due e l’1% tre antipsicotici
contemporaneamente. Il risperidone era il farmaco più prescritto, seguito da promazina,
olanzapina e aloperidolo. Nel 40% dei casi il paziente assumeva un altro psicofarmaco
(antidepressivo o benzodiazepina). L’uso di antipsicotici era correlato al sesso (maggiore nelle
donne), all’età (maggiore nei soggetti più anziani) e alla presenza di disturbi del
comportamento. Non è emersa nessuna influenza dell’uso di questi farmaci su mortalità, rischio
di ospedalizzazione, cadute e uso di contenzione fisica.
Servizio di informazione sui farmaci nell’anziano
Ogni giorno è disponibile gratuitamente, per gli anziani e per i medici, un servizio telefonico o
via e-mail di informazione sui farmaci. Questo servizio risponde ogni anno a oltre 600 quesiti.
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IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
DIPARTIMENTO DI RICERCA
CARDIOVASCOLARE
PERSONALE
Capo Dipartimento
Maria Grazia FRANZOSI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare
Capo Laboratorio
Roberto LATINI, Dr.Med.Chir.
Unità di Bio-imaging
Capo Unità
Fabio FIORDALISO, Dr.Sci.Biol.
Unità di Coltura di Tessuti
Capo Unità
Giovanna BALCONI, Dipl.Univ.
Unità di Endocrinologia Cardiovascolare
Capo Unità
Serge MASSON, Ph.D.
Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci
Capo Laboratorio
Maria Grazia FRANZOSI, Dr.Sci.Biol.
Unità di Bioinformatica
Capo Unità
Enrico NICOLIS, Stud.Sci.Informaz.
Laboratorio di Ricerca in Medicina Generale
Capo Laboratorio
M.Carla RONCAGLIONI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Statistica Medica
Capo Laboratorio
Simona BARLERA, Dr.Sci.Pol., MSc.
Laboratorio di Farmacologia Clinica
Capo Laboratorio
Gianni TOGNONI, Dr.Med.Chir.
Unità di Ricerca Infermieristica
Capo Unità
Paola DI GIULIO, Dipl.Inf.Prof.
RAPPORTO ATTIVITA’
113
2007
IRFMN
CURRICULA
Maria Grazia Franzosi si è laureata Scienze Biologiche nel 1972 presso l’Università degli Studi di Milano.
Attività formative
1972
Laurea in Scienze Biologiche, Università di Milano
1978
Specializzazione in Ricerca Farmacologica, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di
Milano
Aree di interesse
Metodologia della sperimentazione clinica dei farmaci, coordinamento di sperimentazioni cliniche
multicentriche. Epidemiologia dei fattori di rischio genetici ed ambientali delle coronaropatie.
Farmacogenetica. Epidemiologia del farmaco
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
dal 2002
Direttore del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche
"Mario Negri", Milano
dal 2004
Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-AF, Milano
dal 2001
Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-HF, Milano
dal 1998
Membro dello Steering Committee of the PROCARDIS Research Programme - A genome-wide
strategy to identify susceptibility loci in precocious coronary artery disease - University of
Oxford, UK
dal 1997
Membro del “Antithrombotic Trialists’ Collaboration”, Oxford, UK
dal 1996
Membro dello Steering Committee e National Coordinator per l’Italia della Organization to
Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS-2, OASIS-4 CURE, Michelangelo OASIS-5 e
OASIS 6, , CURRENT OASIS-7), dello studio INTER-HEART e degli studi ACTIVE e RELY,
Population Health Research Institue, McMaster University, Hamilton, Canada
1994-1996 Direttore European Coordinating Centre e Membro dello Steering Committee, Collaborative
Organization for RheothRx Evaluation (CORE), McMaster University, Hamilton, Canada
dal 1993
Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-Prevenzione, Milano
dal 1992
Membro del “Fibrinolytic Therapy Trialists’s Collaboration”, Oxford, UK e del “Collaborative
Group on Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors Trials”, National Institutes of Health,
Bethesda, Washington, USA
1989-2001 Capo del Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci dell'Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri" di Milano
1985-1988 Capo dell'Unità di Valutazione dei Farmaci del Laboratorio di Farmacologia Clinica dell'Istituto
di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri" di Milano
dal 1984
Membro della Segreteria Scientifica ed Organizzativa, Gruppo Italiano per lo Studio della
Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico (Studi GISSI-1, GISSI-2, GISSI-3) Milano
1975-1984 Ricercatore presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica dell'Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri", e presso il Centro Regionale di Informazione e Documentazione
sul Farmaco della Regione Lombardia
Principali pubblicazioni
•
Anand SS, Xie CC, Mehta S, Franzosi MG, Joyner C, Chrolavicius S, Fox KA, Yusuf S, CURE Investigators.
Differences in the management and prognosis of women and men who suffer from acute coronary syndromes. J Am Coll
Cardiol 2005, 46: 1845-1851
•
Yusuf S, Howken S, Ounpuu S, Bautista L, Franzosi MG, Commerford P, Lang CC, Rumboldt Z, Onen CL, Lisheng L,
Tanomsup S, Wangai Jr P, Razak F, Shama AM, Anand SS, on behalf of the INTERHEART Study Investigators.
Obesity and the risk of myocardial infarction in 27000 participants from 52 countries: a case-control study. Lancet 2005,
336: 1640-1649
•
Levantesi G, Macchia A, Marfisi R M, Franzosi M G, Maggioni A P, Nicolosi G L, Schweiger C, Tavazzi L, Tognoni
G, Valagussa F, Marchioli R, on behalf of the GISSI-Prevenzione Investigators. Metabolic syndrome and risk of
cardiovascular events after myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 277-283
•
Franzosi MG. Should we continue to use BMI as a cardiovascular risk factor? Lancet 2006; 368: 624-625
•
Farrall M, Green FR, Peden JF, Olsson PG, Clarke R, Hellenius ML, Rust S, Lagercrantz J, Franzosi MG, Schulte H,
Carey A, Olsson G, Assman G, Tognoni G, Collins R, Hamsten A, Watkins H, on behalf of the PROCARDIS
Consortium. Genome-wide mapping of susceptibility to coronary artery disease identifies a novel replicated locus on
chromosome 17. PLoS Genet 2006 - http://www.plosgenetics.org/article/info:doi/10.1371/journal.pgen.0020072
•
Chiodini B, Franzosi M G, Barlera S, Signorini S, Lewis C M, D'Orazio A, Mocarelli P, Nicolis E, Marchioli R, Tognoni
G, GISSI, SIBioC-GISSI Prevenzione Group. Apolipoprotein E polymorphisms influence effect of pravastatin on
survival after myocardial infarction in a Mediterranean population: the GISSI-Prevenzione study. Eur Heart J 2007 ; 28:
1977-1983
RAPPORTO ATTIVITA’
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2007
IRFMN
Simona Barlera si è laureata in Scienze Politiche, indirizzo Statistico presso l’Università degli Studi di
Milano nel 1992 e ha conseguito un master post-lauream in Statistica Medica nel 1998.
Attività formative
1987-1992
Laurea in Scienze Politiche, indirizzo Statistico conseguita presso la Facoltà di Scienze
Politiche dell’Università degli Studi di Milano
1997-1998
Master post-lauream in Statistica Medica conseguito presso la London School of Hygiene
and Tropical Medicine, University of London, Londra
Ott 98-Apr 99 Visiting Scientist nel Dipartimento di Statistical Genetics, Wellcome Trust Centre for
Human Genetics, University of Oxford (UK)
Aree di interesse
Metodologia delle sperimentazioni cliniche in campo cardiovascolare: preparazione del protocollo di
ricerca, pianificazione ed esecuzione di analisi statistiche e trasferimento dei risultati su riviste
scientifiche. Studi in epidemiologia genetica: applicazione di metodi statistici, attraverso studi di linkage
per l’identificazione di geni di suscettibilità alla malattia coronaria; studi caso-controllo identificazione
geni candidati coinvolti nella patologia cardiovascolare.
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
dall’Ott 06
Capo del Laboratorio di Statistica Medica, presso il Dipartimento di Ricerca
Cardiovascolare, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
Mag 99-Set 06 Capo dell’Unità di Statistica Medica, presso il Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare,
Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
Ott 98-Apr 99 Visiting Scientist nel Dipartimento di Statistical Genetics, Wellcome Trust Centre for
Human Genetics, University of Oxford (UK)
1992-1997
Ricercatore dell’Unità di Informatica e Statistica Applicata, Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
Principali pubblicazioni
•
Chiodini B, Barlera S, Franzosi M G, Labarta V, Introna M, Tognoni G.APO B gene polymorphisms with coronary
artery disease: A meta-analysis. Atherosclerosis 2003; 167: 355-366.
•
Latini R, Masson S, Anand I, Salio M, Hester A, Judd D, Barlera S, Maggioni AP, Tognoni G, Cohn J N, Val-HeFT
Investigatore. The comparative prognostic value of plasma neurohormones at baseline in patients with heart failure
enrolled in Val-HeFT. Eur Heart J 2004; 25: 292-299.
•
Roncaglioni M C, Avanzini F, Roccatagliata D, Monesi L, Tamayo-Benitez D, Tombesi M, Caimi V, Longoni P, Lauri
D, Barlera S, Tognoni G, Collaborative Group Risk Prevention Study. How general practitioners perceive and grade the
cardiovascular risk of their patients. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2004; 11: 233-238.
•
Maggioni AP, Latini R, Carson PE, Singh SN, Barlera S, Glazer R, Masson S, Cere` E, Rognoni G, Cohn JN. Valsartan
reduces the incidence of atrial fibrillation in patients with heart failure: Results from the Valsartan Heart Failure Trial
(Val-HeFT). Am Heart J 2005; 149: 1-10.
•
Masson S, Latini R, Anand IS, Vago T, Angelici L, Barlera S, Missov ED, Clerico A, Tognoni G, Cohn JN, Val-HeFT
Investigators. Direct comparison of B-type natriuretic peptide (BNP) and amino-terminal proBNP in a large population
of patients with chronic and symptomatic heart failure. The Valsartan Heart Failure (Val-HeFT) data. Clin Chem 2006;
52: 1528-1538.
•
Barlera S, Specchia C, Farrall M, Chiodini BD, Franzosi MG, Rust S, Green F, Nicolis E, Peden J, Assmann G, Collins
R, Hamsten A, Tognoni G, PROCARDIS Consortium. Multiple QTL influence the serum Lp(a) concentration: a
genome-wide linkage screen in the PROCARDIS study. Eur J Hum Genet 2007; 15: 221-227
.
Roberto Latini si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1978 presso l’Università di Milano.
Attività formative
1970-1978 Laurea in Medicina e Chirurgia, Università di Milano
1981-1983 Merck Sharp & Dohme International Fellow in Clinical Pharmacology
Aree di interesse
Meccanismi di danno cardiaco conseguenti all’infarto miocardio acuto, in particolare quelli legati
all’attivazione neurormonale. Utilizzo di cellule staminali per riparare il danno strutturale e funzionale
derivante da infarto miocardio nel piccolo roditore. Studi bioumorali nell’ambito di grandi trial
nell’insufficienza cardiaca e nella fibrillazione atriale
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
dal 1990
Capo del Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare, Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
dal 2004
Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-AF
dal 2001
Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-HF
RAPPORTO ATTIVITA’
115
2007
IRFMN
dal 1999
1981-1983
1973-1990
Visiting Professor, Department of Medicine, New York Medical College, Valhalla, NY,
USA
Cardiology Fellow (Robert E. Kates Laboratory), Stanford University Medical Center, CA,
USA
Ricercatore presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica, Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
Principali pubblicazioni
•
Latini R, Maggioni AP, Peri G, Gonzini L, Lucci D, Mocarelli P, Vago L, Pasqualini F, Signorini S, Soldateschi D, Tarli
L, Schweiger C, Fresco C, Cecere R, Tognoni G, Mantovani A, LATIN Investigators. Prognostic significance of the long
pentraxin PTX3 in acute myocardial infarction. Circulation 2004; 110: 2349-2354
•
Corada M, Chimenti S, Cera M R, Vinci M, Salio M, Fiordaliso F, De Angelis N, Villa A, Bossi M, Staszewsky L,
Vecchi A, Parazzoli D, Motoike T, Latini R, Dejana E. Junctional adhesion molecule-A-deficient polymorphonuclear
cells show reduced diapedesis in peritonitis and heart ischemia-reperfusion injury. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102:
10634-10639
•
Galli D, Innocenzi A, Staszewsky L, Zanetta L, Sampaolesi M, Bai A, Martinoli E, Carlo E, Balconi G, Fiordaliso F,
Chimenti S, Cusella G, Dejana E, Cossu G, Latini R. Mesoangioblasts, vessel-associated multipotent stem cells, repair
the infarcted heart by multiple cellular mechanisms. A comparison with bone marrow progenitors, fibroblasts, and
endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 692-697
•
Latini R, Masson S, Anand I S, Missov E, Carlson M, Vago T, Angelici L, Barlera S, Parrinello G, Maggioni A P,
Tognoni G, Cohn J N, Val-HeFT Investigators. Prognostic value of very low plasma concentrations of troponin T in
patients with stable chronic heart failure. Circulation 2007; 116: 1242-1249
•
Sarto P, Balducci E, Balconi G, Fiordaliso F, Merlo L, Tuzzato G, Pappagallo G L, Frigato N, Zanocco A, Forestieri C,
Azzarello G, Mazzucco A, Valenti M T, Alborino F, Noventa D, Vinante O, Pascotto P, Sartore S, Dejana E, Latini R.
Effects of exercise training on endothelial progenitor cells in patients with chronic heart failure. J Card Fail 2007; 13:
701-708.
Maria Carla Roncaglioni si è laureata in Scienze Biologiche nel 1987 presso l’Università degli Studi di
Milano.
Attività formative
1987
Laurea in Scienze Biologiche, Università di Milano
1982-1983 Research Fellow presso il Dipartimento di Biochimica della Facoltà di Medicina,
Rijksuniversiteit of Limburg, Maastricht , Olanda (Prof. C. Hemker)
1998-1999 Visiting Scientist presso la Cardiovascular Research Unit, dell’Hammersmith Hospital,
London, UK (Prof. A. Maseri)
Aree di interesse
Coordinamento di trial clinici multicentrici e studi osservazionali in diverse aree (neurologica,
angiologica, cardiologica). Coordinamento di una rete di oltre 1000 Medici di Medicina Generale
attivamente coinvolti in progetti di ricerca epidemiologica e/o sperimentale nell’ambito della prevenzione
delle malattie cardiovascolari.
Ruoli attuali e passati in istituto
dal 2001
Capo del Laboratorio di Ricerca in Medicina Generale, Istituto di Ricerche Farmacologiche
“Mario Negri” di Milano
dal 1989
Ricercatore Senior presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica, Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
dal 1974
Ricercatore presso il Laboratorio per lo Studio dell’Emostatsi e della Trombosi, Istituto di
Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
Principali pubblicazioni
•
Avanzini F, Palumbo G, Alli C, Roncaglioni MC, Ronchi E, Cristofari M, Capra A, Rossi S, Nosotti L, Costantini C,
Pietrofeso R, PPP - Primary Prevention Project. Effects of low-dose aspirin on clinic and ambulatory blood pressure in
treated hypertensive patients. Am J Hypertens 2000; 13: 611-616
•
Tognoni G, Avanzini F, Pangrazzi J, Roncaglioni M C, Bertele V, de Gaetano G, Caimi V, Tombesi M, Colombo Fabio,
Barlera S, PPP - Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: A
randomized trial in general practice. Lancet 2001; 357: 89-95
•
Sacco M, Pellegrini F, Roncaglioni MC, Avanzini F, Tognoni G, Nicolucci A, PPP - Primary Prevention Project.
Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients. Results of
the Primary Prevention Project (PPP) trial. Diabetes Care 2003; 26: 3264-3272
•
Roncaglioni MC, Avanzini F, Roccatagliata D, Monesi L, Tamayo-Benitez D, Tombesi M, Caimi V, Longoni P, Lauri
D, Barlera S, Tognoni G, Collaborative Group Risk Prevention Study. How general practitioners perceive and grade the
cardiovascular risk of their patients Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2004; 11: 233-238
•
Monesi L, Avanzini F, Barlera S, Caimi V, Lauri D, Longoni P, Roccatagliata D, Tombesi M, Tognoni G, Roncaglioni
MC. Appropriate use of antiplatelets: is prescription in daily practice influenced by the global cardiovascular risk? Eur J
Clin Pharmacol 2005; 61: 595-601
RAPPORTO ATTIVITA’
116
2007
IRFMN
•
Berger JS, Roncaglioni MC, Avanzini F, Pangrazzi J, Tognoni G, Brown DL. Aspirin for the primary prevention of
cardiovascular events in women and men: A sex-specific meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2006;
295: 306-313
Gianni Tognoni si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1970 presso l’Università di Milano.
Attività formative
1964
Dottore in Filosofia e Teologia, presso la Facoltà Teologica di Roma
1970
Laurea in Medicina e Chirurgia, presso l’Università di Milano
Aree di interesse
Valutazione dell'efficacia clinica e della epidemiologia della prescrizione dei farmaci (RCT di
popolazione ed in medicina generale). Epidemiologia clinica e comunitaria. Rapporto tra appropriatezza
tecnologica ed uso di risorse nei diversi sistemi socio-sanitari. Comunicazione di dati scientifici a livello
di opinione pubblica. Trasferimento di tecnologie appropriate e valutazione dell'impatto dei programmi di
aggiustamento strutturale sugli indicatori socio-sanitari nei Paesi in Via di Sviluppo (PVS).
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
dal 2004
Membro della Commissione Sperimentazione Umana della Agenzia Italiana del
Farmaco (AIFA)
2001-2003
Membro della Commissione Unica del Farmaco (CUF) del Ministero della Sanità
dal 2002
Direttore, del Consorzio Mario Negri Sud, S. Maria Imbaro, Chieti
1992-2002
Coordinatore del Dipartimento di Farmacologia ed Epidemiologia Clinica del
Consorzio Mario Negri Sud, S. Maria Imbaro, Chieti
1996-2002
Coordinatore, del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri" Milano
dal 1990
Co-Direttore della Scuola Superiore di Ricerca in Medicina Generale (CSeRMEG)
dal 1988
Coordinatore di programmi di educazione e ricerca in medicina comunitaria,
epidemiologia clinica, farmaco-epidemiologia in Bolivia, Argentina, Cile, Brazile,
Ecuador, Perù
dal 1986
Co-fondatore e membro del Comitato Direttivo della International Society of Drug
Bullettins (ISDB). Coordinatore della Commissione per la Sperimentazione Umana
della Regione Lombardia
dal 1983
Membro del Consiglio Editoriale della Rivista dell'Infermiere/Assistenza
Infermieristica e Ricerca
dal 1977
Consulente W.H.O. per la selezione dei farmaci essenziali, con missioni in diversi
Paesi d'America Latina (Costa Rica, Nicaragua, Bolivia, Perù), e Africa (Angola,
Etiopia, Burkina Faso).
dal 1976
Capo del Laboratorio di Farmacologia Clinica dell'Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri”, Milano
dal 1975
Responsabile del Centro Regionale di Informazione e Documentazione sul Farmaco
(CRIF) Regione Lombardia, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri",
Milano
1969-1974
Ricercatore presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri", Milano
Principali pubblicazioni
•
Anand I S, Fisher L D, Chiang Y T, Latini R, Masson S, Maggioni A P, Glazer R D, Tognoni G, Cohn J N, Val-HeFT
Investigators. Changes in brain natriuretic peptide and norepinephrine over time and mortality and morbidity in the
Valsartan Heart Failure (Val-HeFT). Circulation 2003; 107: 1278-1283
•
Franciosi M, Pellegrini F, De Berardis G, Belfiglio M, Di Nardo B, Greenfield S, Kaplan S H, Rossi M C E, Sacco
M, Tognoni G, Valentini M, Nicolucci A, QuED Study Group. Impact of physicians' beliefs and practices on cholesterol
levels in patients with type 2 diabetes: A longitudinal assessment. Am Heart J 2005; 149: 104-111
•
Maggioni A P, Latini R, Carson P, Singh S N, Barlera S, Glazer R, Masson S, Cere' E, Tognoni G, Cohn J N.Valsartan
reduces the incidence of atrial fibrillation in patients with heart failure: Results form the Valsartan Heart Failure Trial
(Val-HeFT). Am Heart J 2005; 149: 548-557
•
Monesi L, Avanzini F, Barlera S, Caimi V, Lauri D, Longoni P, Roccatagliata D, Tombesi M, Tognoni G, Roncaglioni
M C. Appropriate use of antiplatelets: is prescription in daily practice influenced by the global cardiovascular risk? Eur J
Clin Pharmacol 2005; 61: 595-601
•
Evangelista V, De Berardis G, Totani L, Avanzini F, Giorda CB, Brero L, Levantesi G, Marelli G, Pupillo M, Iacuitti G,
Pozzoli G, Di Summa P, Nada E, De Simone G, Dell'Elba G, Amore C, Manarini S, Pecce R, Maione A, Tognoni G,
Nicolucci A. Persistent platelet activation in patients with type 2 diabetes treated with low doses of aspirin. J Thromb
Haemost 2007; 5: 2197-2203
RAPPORTO ATTIVITA’
117
2007
IRFMN
•
Silletta MG, Marfisi RM, Levantesi G, Boccanelli A, Chieffo C, Franzosi MG, Geraci E, Maggioni AP, Nicolosi GL,
Schweiger C, Tavazzi L, Tognoni G, Marchioli R, GISSI-Prevenzione. Coffee consumption and risk of cardiovascular
events after acute myocardial infarction. Results from the GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza
nell'Infarto miocardico)-Prevenzione trial. Circulation 2007; 116: 2944-2951
Giovanna Balconi ha conseguito il diploma universitario di Tecnico di Istituti Medico-Biologici nel
1968 presso l’Università degli Studi Milano e si è specializzata presso il laboratorio di Anatomia e
Istologia Patologica della stessa Università.
Aree di interesse
Isolamento, coltura e caratterizzazione di precursori endoteliali circolanti nel sangue periferico di
pazienti affetti da insufficienza cardiaca. Coltura di cellule staminali per riparare il danno strutturale e
funzionale derivante da infarto miocardico nell’animale da esperimento.
Ruoli attuali e passati in istituto
dal luglio 2005 Responsabile dell’Unità di Coltura di Tessuto del Laboratorio di Farmacologia Clinica
Cardiovascolare
Ott 95-Giu 2005 Responsabile dell’Unità di Coltura di Tessuto del Laboratorio di Biologia Vascolare
Dic 83-Ott 95
Responsabile dell’Unità di Coltura di Tessuto del Laboratorio di Chemioterapia
Antitumorale
Ott 68-Nov 83 Ricercatrice presso il Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale
Principali pubblicazioni
•
Galli D, Innocenzi A, Staszewsky L, Zanetta L, Sampaolesi M, Bai A, Martinoli E, Carlo E, Balconi G, Fiordaliso F,
Chimenti S, Cusella G, Dejana E, Cossu G, Latini R Mesoangioblasts, vessel-associated multipotent stem cells, repair
the infarcted heart by multiple cellular mechanisms. A comparison with bone marrow progenitors, fibroblasts, and
endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 692-697
•
Cattelino A, Liebner S, Gallini R, Zanetti A, Balconi G, Corsi A, Bianco P, Wolburg H, Moore R, Oreda B, Kemler R,
Dejana E The conditional inactivation of the beta-catenin gene in endothelial cells causes a defective vascular pattern and
increased vascular fragility. J Cell Biol 2003; 162: 1111-1122
•
Cusella De Angelis M G, Balconi G, Bernasconi S, Zanetta L, Boratto R, Galli D, Dejana E, Cossu G Skeletal myogenic
progenitors in the endothelium of lung and yolk sac. Exp Cell Res 2003; 290: 207-216
•
Condorelli G, Borello U, De Angelis L, Latronico M, Sirabella D, Coletta M, Galli R, Balconi G, Follenzi A, Frati G,
Cusella De Angelis M G, Gioglio L, Amuchastegui C S, Adorini L, Naldini L, Vescovi A, Dejana E, Cossu G
Cardiomyocytes induce endothelial cells to trans-differentiate into cardiac muscle: Implications for myocardium
regeneration. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 10733-10738
•
Balconi G, Spagnuolo R, Dejana E Development of endothelial cell lines from embryonic stem cells. A tool for studying
genetically manipulated endothelial cells in vitro. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: 1443-1451
•
Sarto P, Balducci E, Balconi G, Fiordaliso F, Merlo L, Tuzzato G, Pappagallo GL, Frigato N, Zanocco A, Forestieri C,
Azzarello G, Mazzucco A, Valenti M T, Alborino F, Noventa D, Vinante O, Pascotto P, Sartore S, Dejana E, Latini R
Effects of exercise training on endothelial progenitor cells in patients with chronic heart failure. J Card Fail 2007; 13:
701-708
Paola Di Giulio si è diplomata in Infermieristica nel 1976 presso la Scuola Infermieri dell’Istituto
Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori di Milano, ha conseguito un Master in Cancer Nursing
presso l’Università di Guildford (UK).
Aree di interesse
Coordinamento di studi multicentrici ed osservazionali in area cardiologica e cure palliative.
Coordinamento di reti infermieristiche.
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
dal 2001
Professore associato presso l’Università degli Studi di Torino. Coordinatore del Comitato di
redazione di: Assistenza infermieristica e Ricerca
dal 1997
Responsabile dell’Unità di Ricerca Infermieristica, Istituto di Ricerche Farmacologiche
"Mario Negri” di Milano
dal 1995
Ricercatore senior presso il Dipartimento Cardiovascolare, Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
dal 1989
Consulente presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica, Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
Principali pubblicazioni
•
Laquintana D, Di Giulio P: Per un ruolo infermieristico nella farmacovigilanza. Assistenza Infermieristica e ricerca
2002; 21: 198-210
•
Di Giulio P, Saiani L, Laquintana D, Palese A, Gruppo PARI-ETLD. Studio clinico randomizzato controllato in doppio
cieco sull’efficacia dei trattamenti delle lesioni da decubito. Assistenza Infermieristica e Ricerca 2004; 23: 201-218
RAPPORTO ATTIVITA’
118
2007
IRFMN
•
•
•
•
Toscani F, Brunelli C, Miccinesi G, Costantini M, Gallucci M, Tamburini M, Paci E, Di Giulio P, Peruselli C and the
Italian Co-operative Research Group on Palliative Medicine Predicting survival in terminal cancer patients: clinical
observation or quality of life evaluations? Palliative Medicine 2005; 19: 220-227
Toscani F, Di Giulio P, Brunelli C, Miccinesi G. Laquintana D. How How people die in hospital general wards: a
descriptive study. J Pain Symptom Manage 2005; 30: 33-40
Saiani L, Di Giulio P, Gruppo PARI-FV (Percorsi Assistenziali e Ricerca Infermieristica-Farmaco Vigilanza)
Epidemiologia dei problemi assistenziali legati a farmaci e presidi in RSA e distretto. Assistenza Infermieristica e
Ricerca 2007; 26: 123-164
Lepore V, Cecchetto G, Di Giulio P, Saiani L, Samarelli V, Saugo M, Romero M, Scurti V, Tognoni G, Valerio M. Età
anziana-molto-anziana, e “aspettativa di vita”? Assistenza Infermieristica e Ricerca 2007; 26: 234-242
Fabio Fiordaliso si è laureato in Scienza Biologiche nel 1995 presso l’Università di Milano
Attività formative
1998
Specializzazione in Ricerca Farmacologica, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”,
sede di Milano
1995
Laurea in Scienze Biologiche, Istituto di Patologia Generale, Università degli Studi di Milano
Aree di interesse
Potenziale terapeutico di cellule staminali e composti anti-ossidanti in modelli animali di cardiomiopatia
diabetica ed in colture primarie di miociti esposti ad iperglicemia.
Studio dell’organizzazione morfologica e strutturale di cellule e tessuti utilizzando tecniche di
microscopia ottica, confocale ed elettronica.
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
dal 2007
Capo dell’Unità di Bio-imaging presso il Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, Istituto
di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
dal 2006
Membro dell’ Heart Failure Association (HFA) dell’European Society of Cardiology
dal 2005
Membro del Working group on myocardial function (WG 4) dell’European Society of
Cardiology
dal 2005
Membro del Consiglio d’Amministrazione del Consorzio of Microscopy and Image
Analysis (MIA)
dal 2001
Ricercatore Senior presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare, Istituto
di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
1997-2001 Post-Doctoral Research Fellow presso il Cardiovascular Research Institute (Department of
Medicine), New York Medical College, Valhalla, New York
1994-1997 Ricercatore presso Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare, Istituto di
Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
1992-1994 Tesista presso Istituto di Patologia Generale dell’Università di Milano
Principali pubblicazioni
•
Fiordaliso F, Li B, Latini R, Sonnenblick EH, Anversa P, Leri A, Kajstura J. Myocyte death in streptozotocin-induced
diabetes in rats is angiotensin II dependent. Laboratory Investigation 2000; 80: 513-527
•
Fiordaliso F, Leri A, Cesselli D, Limana F, Safai B, Nadal-Ginar B, Anversa P, Kajstura J. Hyperglycemia activates p53
and p53-regulated genes leading to myocyte cell death. Diabetes 2001; 50: 2355-2362
•
Fiordaliso F, Bianchi R, Staszewsky .,Cuccovillo I, Doni M, Laragione T, Salio M, Savino C, Melucci S, Santangelo F,
Scanziani E, Masson S, Ghezzi P, Latini R. Antioxidant N-Acetyl-L-Cysteine attenuates hyperglycemia-induced
cardiomyocyte death in rats. Journal of Molecular and Cellular Cardiology 2004; 37: 959-968
•
Fiordaliso F, Chimenti S, Staszewsky L, Bai A, Carlo E, Cuccovillo I, Doni M, Mengozzi M, Tonelli R, Ghezzi P,
Coleman T, Brines M, Cerami A, Latini R. A non-erythropoietic derivative of EPO effectively ameliorates experimental
cardiac ischemia with reperfusion. Proceedings National Academy Sciences (PNAS) 2005; 102: 2046-2051
•
Fiordaliso F, Cuccovillo I, Bianchi R, Bai A, Doni M, Salio M, De Angelis N, Ghezzi P, Latini R, Masson S.
Cardiovascular oxidative stress is reduced by an ACE inhibitor in a rat model of streptozotocin-induced diabetes. Life
Sciences 2006; 79: 121-129
•
Fiordaliso F, De Angelis N, Cuccovillo I, Bai A, Salio M, Serra DM, Bianchi R, Razzetti R, Latini R, Masson S. Effect
of β-adrenergic and renin-angiotensin system blockade on myocyte apoptosis and oxidative stress in diabetic
hypertensive rats. Life Sciences 2007; 81: 951-959
RAPPORTO ATTIVITA’
119
2007
IRFMN
Serge Masson si è laureato in Biochimica e Biofisica nel 1986 presso l’Università di Marsiglia (Francia)
e si è specializzato nel 1990 in Biochimica e Biologia Cellulare (Docteur es Sciences, PhD) presso
l’Università di Marsiglia (Francia), seguito da una formazione post-dottorale presso il Panum Institute di
Copenaghen (Danimarca).
Aree di interesse
Ruolo fisiopatologico, diagnostico e prognostico dell’attivazione dei sistemi neuroendocrini nelle
patologie cardiovascolari.
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
dal 2002
Capo dell’Unità di Endocrinologia Cardiovascolare dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche
"Mario Negri" di Milano
dal 2002
Responsabile del Sistema Qualità del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, dell’Istituto
di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri" di Milano
Membro della American Heart Association (Basic Council) e del Working Group on
Myocardial Function della Società Europea di Cardiologia
dal 1994
Ricercatore presso il Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare dell’Istituto "Mario Negri",
Milano
1993
Ricercatore presso il Laboratorio di Risonanza Magnetica, Ospedale “San Raffaele”,
Milano
1990-1993 Ricercatore post-dottorale presso l’Istituto Panum e Assitant Lecturer presso l’Università di
Copenaghen, Danimarca
1988-1990 Ricercatore presso la Facoltà di Medicina dell’Università di Marsiglia, Francia
Principali pubblicazioni
•
Latini R, Masson S, Anand IS, Salio M, Hester A, Judd D, Barlera S, Maggioni AP, Tognoni G, Cohn NJ, for the ValHeFT Investigators. The comparative prognostic value of plasma neurohormones at baseline in patients with heart failure
enrolled in Val-HeFT. Eur Heart J 2004; 25: 292-299.
•
Anand IS, Latini R, Florea VG, Kuskowski MA, Masson S, Signorini S, Mocarelli P, Hester A, Glazer R, Cohn JN, for
the Val-HeFT Investigators. C-reactive protein in heart failure: prognostic value and the effect of valsartan. Circulation
2005; 112: 1428-1434.
•
Masson S, Latini R, Anand I S, Barlera S, Judd D, Salio M, Perticone F, Perini G, Tognoni G, Cohn JN, on behalf of the
Val-HeFT Investigators. The prognostic value of Big endothelin-1 in more than 2,300 patients with heart failure enrolled
the Valsartan in Heart Failure Trial (Val-HeFT). J Card Fail 2006; 12: 375-380.
•
Latini R, Masson S, Anand I S, Missov E, Carlson M, Vago T, Angelici L, Barlera S, Parrinello G, Maggioni AP,
Tognoni G, Cohn J N, Val-HeFT Investigators. Prognostic value of very low plasma concentrations of troponin T in
patients with stable chronic heart failure. Circulation 2007; 116: 1242-1249.
•
Masson S, Latini R, Anand IS, Vago T, Angelici L, Barlera S, Missov ED, Clerico A, Tognoni G, Cohn JN, on behalf of
the Val-HeFT Investigators. Direct comparison of B-type natriuretic peptide (BNP) and amino-terminal proBNP in a
large population of patients with chronic and symptomatic heart failure. The Valsartan Heart Failure (Val-HeFT) data.
Clin Chem 2006; 52: 1528-1538.
•
Staszewsky L, Wong M, Masson S, Barlera S, Carretta E, Maggioni AP, Anand IS, Cohn JN, Tognoni G, Latini R,
Valsartan Heart Failure Trial Investigators. Clinical, neurohormonal, and inflammatory markers and overall prognostic
role of chronic obstructive pulmonary disease in patients with heart failure: data from the Val-HeFT Heart Failure Trial.
J Card Fail 2007; 13: 797-804.
Enrico Bjørn Nicolis ha frequentato il corso di laurea in Scienze dell’Informazione presso l’Università
degli Studi di Milano.
Attività formative
1991-1999 Borsista presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
Aree di interesse
Gestione e analisi dati degli studi clinici controllati. Sviluppo di database e “tools” per gli studi di
genetica di popolazione, in particolare per l’analisi di linkage.
Ruoli attuali e passati in istituto
dal 2001
Capo Unità di Bioinformatica del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, Istituto di
Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
dal 1999
Ricercatore nel Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci, Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
dal 1997
Sistemista del Centro di Calcolo dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di
Milano
dal 1991
Borsista nell’Unità di Informatica Medica e Statistica Applicata, Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
RAPPORTO ATTIVITA’
120
2007
IRFMN
Principali pubblicazioni
•
GISSI-Avoidable Delay Study Group. Epidemiology of avoidable delay in the care of patients with acute myocardial
infarction in Italy. A GISSI-generated study. Arch Intern Med 1995; 155: 1481-1488
•
Nobili A, Gebru F, Rossetti A, Schettino F, Zahn R W, Nicolis E, Macario G, Celani L, Acik V O, Farina M L, Naldi L.
Doctorline: A private toll-free telephone medical information service. Five years of activity: Old problems and new
perspectives. Ann Pharmacother 1998; 32: 120-125
•
Santoro E, Nicolis E, Franzosi MG.Telecommunication technology for the management of large scale clinical trials: The
GISSI experience. Comput Methods Programs Biomed 1999; 60: 215-223
•
Santoro E, Nicolis E, Franzosi M G, Tognoni G. Internet for clinical trials: Past, present, and future. Control Clin
Trials 1999; 20: 194-201
•
Tognoni G, Franzosi MG, Nicolis E, Barlera S, Specchia C, Chiodini B, Crociati L, Ferrario L, PROCARDIS
Consortium. A trio family study showing association of the lymphotoxin-alfa N26 (804A) allele with coronary artery
disease. Eur J Hum Genet 2004; 12: 770-774
•
Barlera S, Specchia C, Farrall M, Chiodini BD, Franzosi MG, Rust S, Green F, Nicolis E, Peden J, Assmann G, Collins
R, Hamsten A, Tognoni G, PROCARDIS Consortium. Multiple QTL influence the serum Lp(a) concentration: a
genome-wide linkage screen in the PROCARDIS study. Eur J Hum Genet 2007; 15: 221-227
INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO
I laboratori afferenti al Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare (nato della lunga esperienza
degli studi GISSI) sviluppano attività di ricerca che coprono sia l'area sperimentale e di ricerca
di base, sia quella della valutazione clinica ed epidemiologica di farmaci, di strategie
diagnostico-terapeutiche, di fattori di rischio delle malattie cardiovascolari. Il Dipartimento
privilegia progetti di ricerca a forte impronta collaborativa e multicentrica, anche per quanto
riguarda la componente della parte sperimentale che si interfaccia con la clinica. L’attività di
ricerca sperimentale è dedicata alla fisiopatologia, alla modulazione farmacologica e al ruolo
prognostico dell’attivazione del sistema renina-angiotesina-aldosterone, dell’attivazione dei
sistemi neuro-ormonali, e dell’attivazione dei processi infiammatori nell’infarto miocardico e
nell’insufficienza cardiaca; un ampio e più recente capitolo riguarda l’utilizzo delle cellule
staminali nella terapia dell’infarto miocardico.
L’attività di ricerca clinica riguarda la valutazione clinica di farmaci e di strategie terapeutiche
in ambito ospedaliero con la conduzione di sperimentazioni cliniche di grandi dimensioni in
patologie di forte impatto epidemiologico quali lo scompenso cardiaco, le sindromi coronariche
acute e la fibrillazione atriale; uno spazio è inoltre dedicato all’epidemiologia clinica e alla
valutazione dei fattori di rischio dell'infarto miocardico, a cui si sono affiancati più
recentemente studi di epidemiologia genetica focalizzati all’identificazione di nuovi geni e alla
definizione del ruolo di geni candidati come responsabili della cardiopatia ischemica attraverso
analisi di linkage familiare e studi di associazione su polimorfismi genetici.
La collaborazione con una vasta rete di Medici di Medicina Generale ha consentito da anni la
realizzazione di attività di ricerca clinica ed epidemiologica, specificamente originali nel
panorama italiano, nell'ambito della prevenzione cardiovascolare attraverso sperimentazioni
cliniche di grandi dimensioni. Una parte dell'attività è orientata alla valutazione della reale
trasferibilità degli interventi preventivi di provata efficacia nella pratica clinica quotidiana
attraverso studi epidemiologici e di outcome research, e alla farmacoepidemiologia a partire
dalle analisi delle prescrizioni di grandi data-base amministrativi.
La rete di ricerca infermieristica è orientata alla valutazione della qualità di salute e di vita dei
pazienti e all'epidemiologia degli interventi infermieristici e alle loro implicazioni per il
benessere e l'outcome dei pazienti.
RAPPORTO ATTIVITA’
121
2007
IRFMN
SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI
La pentraxina corta proteina C reattiva (PCR) e quella lunga PTX3 sono marcatori di rischio e
di gravità di patologie cardiovascolari. Tuttavia il ruolo delle pentraxine nella patogenesi di
queste patologie rimane ad oggi non chiarito. Utilizzando topi geneticamente modificati (nulli
per PTX3) abbiamo dimostrato che PTX3, una proteina molto conservata dal topo all’uomo,
svolge una funzione regolatoria nell’infarto miocardico, tale per cui riduce la risposta
infiammatoria e quindi il danno da ischemia e riperfusione. Quindi PTX3 è più di un semplice
marcatore di rischio. Il lavoro è stato svolto in collaborazione con il gruppo di Alberto
Mantovani, Istituto Clinico Humanitas, Rozzano, Milano
Nell’ambito dello studio GISSI-Prevenzione Genetica si è dimostrato che la risposta di ciascun
individuo ai farmaci è influenzata dalle sue caratteristiche genetiche: in uno studio condotto su
più di 3300 pazienti colpiti da infarto del miocardio, i portatori di una mutazione del gene che
codifica per l’ Apolipoproteina E (APOE), una proteina coinvolta nel trasporto del colesterolo
nel sangue, hanno risposto meglio al trattamento con statine dopo un infarto cardiaco,
dimostrando una migliore sopravvivenza rispetto ai soggetti non portatori di questa mutazione.
I dati del PROCARDIS sono stati ulteriormente analizzati allo scopo di identificare regioni
cromosomiche associate alla variabilità di fenotipi quantitativi. La concentrazione della
lipoproteina A nel siero, nota per essere ereditaria e associata al rischio cardiovascolare, è stata
studiata utilizzando un’analisi di linkage genome-wide. E’ stato confermato un linkage
significativo con il locus del gene LPA su cromosoma 6q27, così come è stata evidenziata una
seconda regione di linkage sul cromosoma 13q22-31. Questi risultati costituiscono la premessa
per studi futuri di geni candidati in tali regioni.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Angiogenesis and Tumor Targeting Research Unit & Telethon Institute for Gene Therapy,
Ospedale San Raffaele, Milano
ANMCO (Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri)
CINECA (Consorzio Interuniversitario per il Calcolo Automatico dell'Italia Nord-Orientale)
CSeRMEG (Centro Studi e Ricerche in Medicina Generale)
Gruppi organizzati di MMG (FIMMG, CoS, Ass.Cu.M.I., AMISI)
IEO (Istituto Europeo di Oncologia), Milano
IFOM-FIRC, Milano
Istituto di Ricerca in Cure palliative Lino Maestroni
Laboratorio di Endocrinologia, Ospedale Luigi Sacco, Milano
Ematologia, Ospedale Sant’Anna, Torino
Regione Lombardia
SIBioC (Società Italiana di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare)
SIFO (Società Italiana di Farmacia Ospedaliera)
Stem Cell Research Institute, Ospedale San Raffaele, Milano
Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Medicina Interna
Università degli Studi di Torino, Dipartimento di Anatomia, Farmacologia e Medicina Forense
Università degli Studi di Torino, Dipartimento di Sanità Pubblica e Microbiologia
Università degli Studi di Verona, Dipartimento di Sanità Pubblica
Università degli Studi di Verona, Istituto di Anatomia Umana
RAPPORTO ATTIVITA’
122
2007
IRFMN
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Cecomet (Centro de Epidemiologia comunitaria y Medicina tropical, Esmeraldas) Ecuador
Cochrane Collaboration, Oxford, UK
Clinical Trial Research Unit, Auckland University, Nuova Zelanda
CTSU (Clinical Trial Service Unit) /ISIS (International Studies on Infarct Survival), Oxford,
UK
Division of Genetics and Development, Guy's, King's and St Thomas' School of Medicine,
King's College, London, UK
ECLA (Estudios Cardiologicos de Latino-America)
EVGN (European Vascular Genomics Network) VI Framework Program, Unione Europea
JW Goethe University, Department of Cardiology, Frankfurt, Germania
Karolinska Institutet, Stockholm, Svezia
PHRI (Population Health Research Institute), McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada
SIOP (International Society of Paediatric Oncology)
University of Minnesota, Minneapolis, USA
University of Oslo, Norvegia
Wellcome Trust Centre for Human Genetics, University of Oxford, UK
WONCA (World Organization of Family Doctors)
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Circulation, International Journal of Health Services, Journal of Clinical Epidemiology (Gianni
Tognoni)
Journal of Cardiac Failure, Journal of Cardiovascular Medicine (Roberto Latini)
Assistenza Infermieristica e Ricerca, European Journal of Cancer Care, European Journal of
Oncology Nursing, International Nursing Perspectives (Paola Di Giulio)
ATTIVITA' DI REVISIONE
American Heart Journal, Atherosclerosis Thrombosis and Vascular Biology, Cardiovascular
Research, Circulation, Circulation Research, Clinical Pharmacology and Therapeutics,
European Heart Journal, European Journal of Cardiovascular Nursing, International Journal of
Cardiology, International Journal of Obesity, Italian Journal of Cardiology, Journal of Cardiac
Failure, Journal of Internal Medicine, Journal of Cardiovascular Medicine, Life Sciences, The
Lancet, PharmacoEconomics.
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
Comitato Etico della Regione Lombardia
Comitato Etico della Provincia di Verona
Agenzia Italiana del Farmaco, Direzione Generale Farmaci e Dispositivi Medici
RAPPORTO ATTIVITA’
123
2007
IRFMN
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
Investigator's Meeting - Stato di avanzamento dello studio RE-LY
02/03/07, Boheringer Ingelheim, Reggello (Firenze)
Master di I° Livello in Ricerca Clinica dell’Università degli Studi di Milano, Facoltà di
Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Medicina Interna.
Lezioni di Metodologia e Statistica:
16/04/07
La ricerca clinica oggi: profit e no-profit. Il protocollo dello studio
17/04/07
Il disegno degli studi clinici
18/04/07
Legislazione sulla sperimentazione clinica e ruolo dei Comitati Etici
26/04/07
Statistica descrittiva
08/05/07
Statistica inferenziale (1)
10/05/07
Statistica inferenziale (2)
16/05/07
Monitoraggio degli studi clinici
22/05/07
Analisi della sopravvivenza
Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
Investigator's Meeting - Stato di avanzamento dello studio Prono/Supino II
01/06/07, Sala Gialla, Milano Convention Centre-MIC, SMART Fiera, Milano
Investigator's Meeting – Valutazione di differenti strategie anestesiologiche per interventi
neurochirurgici sopratentoriali "NeuroMorfeo"
14/11/07, Aula E, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL
DIPARTIMENTO
American College of Cardiology. 56th Annual Scientific Session, 24-27/03/07, New Orleans,
USA
- Microalbuminuria in chronic heart failure: prevalence and determinants in more that 2000
patients enrolled in the GISSI-HF trial
- Brain natriuretic peptide and severity of diastolic dysfunction: interaction with LV geometry
and function in mild-moderate heart failure. The AREA-IN-CHF Study
IUSS Ferrara Università degli studi di Ferrara – Master di II° Livello, Scuola di Ricerca
Clinica ed Epidemiologica, 28/03/07, Università di Ferrara, Italia
- Introduzione alla farmacocinetica
- Farmacocinetica di fattori endogeni e biomarcatori
Annual Meeting of the Norwegian Society of Cardiology. Kardiologisk Varmote 2007,
Radisson SAS Plaza Hotel, 3-5/05/07 Oslo, Norvegia
- Changes over time vs single measurements of proBNP in risk stratification and monitoring of
patients with chronic heart failure. Recent data with use of Roche TnT in relation to HF
European Society of Cardiology. Annual Meeting of the Working Group: Myocardial Function
Adverse Cardiac Remodelling: mechanism and repair, 4-6/05/07, Kracow, Polonia
RAPPORTO ATTIVITA’
124
2007
IRFMN
- Cardiac mesoangioblasts are committed, self renewable progenitors, associated with smal
vessels of adult mouse ventricle
- Modulation of homing and survival of cardiac mesoangioblasts transplanted in the infarcted
mouse heart
Roche Diagnostics GmbH. proCardio Symposium. 5th International Symposium on NTproBNP. NT-proBNP and other biomarkers for the management of cardiac patients, 1112/05/07, Seville, Spagna
- The prognosti value of high sensitive troponin T in patients with stable chronic heart failure.
Data from the Val-HeFT trial
Convegno Regionale ANCE Lombardia. Il cuore nella donna. “Un appuntamento annuale”.
26/05/07, Hotel Michelangelo, Milano, Italia
- Scarsa presenza femminile nella popolazione dei trial rispetto al mondo reale. Rischio di un
indagine deformata e possibili correzioni
Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri. XXXVIII° Congresso Nazionale di
Cardiologia, 3-5/06/07, Firenze, Italia
- Le evidenze sperimentali
- Marcatori biologici circolanti in pazienti con bronco-pneumopatia cronica ostruttiva ed
insufficienza cardiaca sintomatica. Dati dello studio GISSI-HF
- La microalbuminuria nell’insufficienza cardiaca: prevalenza e correlati clinici in più di 2000
pazienti dello studio GISSI-HF
- Implementazione di un protocollo di infusione di insulina a gestione infermieristica per il
controllo intensivo della glicemia nel diabete con sindrome coronarica acuta
- Validazione di un protocollo standardizzato per la transizione della terapia insulinica infusiva
a quella sottocutanea nel diabetico con sindrome coronarica acuta
Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Heart Failure Congress 2007,
9-12/06/07, Hamburg, Germania
- Prevalence and significance of microabuminuria in a large population of patients with chronic
heart failure. Data from the Italian GISSI-HF trial
- Metabolic syndrome in chronic heart failure: prevalence and relation to clinical features and
aetiology
- Cardioprotection by erythropoietin and its derivatives
eMeeting. Cardiac Stem Cells: what we need for clinical translation, 27-28/06/07, Roma, Italy
- Cardiac mesoangioblasts are committed, self renewable progenitors, associated with smal
vessels of adult mouse ventricle
- Modulation of homing and survival of cardiac mesoangioblasts transplanted in the infarcted
mouse heart
European Society of Cardiology. ESC Congress 2007, 1-5/09/07, Vienna, Austria
- Circulating biomarkers in patients with chronic obstructive pulmonary disease and
symptomatic heart failure. Data from the GISSI-HF trial
European Vascular Biology Organization. 4th European Meeting on Vascular Biology and
Medicine, 17-20//09/07, Bristol, UK
- Workshop V, Vascular Progenitors 2
RAPPORTO ATTIVITA’
125
2007
IRFMN
WONCA, CNGE. 13th WONCA 2007 Europe Conference – 1er Congrès de la Médicine
Générale en France. Re-thinking primary care in the European context. A new challenge for
General Pratice, 17-20/10/07, Paris, Francia.
- Feasibility of a large scale randomised trial in General Practice: The Risk & Prevention Study
Società’ Italiana Attività Regolatorie, Società Italiana di Farmacia Ospedaliera, Società di
Scienze Farmacologiche Applicate. La sperimentazione clinica dei farmaci e dispoistivi medici.
I° corso di aggiornamento, 18-19/10/07, Roma, Italia
- Gli studi no-profit
Azienda Ospedaliera S. Giovanni Addolorata. I primi 30 giorni dopo l’infarto, 19-20/10/07,
Roma, Italia
- Ruolo della inibizione neurormonale (betabloccanti – inibizione del sistema renina –
angiotensina – aldosterone)
Casa di Cura Polispecialistica Presidio Ospedaliero ASL 22, Regione Veneto. Strategie di
prevenzione cardiovascolare, 20/10/07, Peschiera del Garda (VR), Italia
- Terapia cellulare cardiaca. A che punto siamo?
American Heart Association. AHA Scientific Session 2007, 4-7/11/07, Orlando, Florida
- Levels of circulating progenitor cells in patients with chronic heart failure predict outcomes
Clinical Forum Srl, Next Stop Knowledge, 9-10/11/07, Istituto di Ricerche Farmacologiche
“Mario Negri”, Milano, Italia
- Statine in studi di popolazione e nel cardiopatico non ischemico con insufficienza cardiaca:
dati disponibili
- Sottoprogetti del GISSI-HF: obiettivi e dati basali
Regione Toscana–Consiglio Regionale “Pianeta Galileo” - La sperimentazione dei farmaci
sull’uomo, 17/11/07, Lucca, Italia
- La sperimentazione dei farmaci sull’uomo
European Section of the Aldosterone Council ESAC Meeing 2007 – 1st International Meeting
of the French Society of Hypertension, 13-14/12/07, Paris, Francia
- Effects of canrenone on BNP, PIIINP and LV remodelling in patients with mild chronic heart
failure (AREA-IN-CHF study): final results
CONTRIBUTI E CONTRATTI
AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), AstraZeneca, Azienda Ospedaliera San Gerardo Monza,
Chiesi Farmaceutici, Boehringer Ingelheim Italia SpA, BRAHAMS AG, Collegio
Interprovinciale Milano-Lodi, Fondazione Cariplo, Fondazione Don Gnocchi Milano,
Fondazione San Raffaele Milano, Heart Care Foundation, Istituto Auxologico di Milano,
Istituto Nazionale Neurologico C. Besta, Kinetic Concepts Inc., Ministero della Salute, Novartis
Pharma, Oslo University, Oxford University, Population Health Research Institute-Mc Master
University, Pfizer Italia, Roche Diagnostics, Sigma Tau, SPA Società Prodotti Antibiotici
S.p.A., Takeda Italia S.p.A.
RAPPORTO ATTIVITA’
126
2007
IRFMN
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE
NELL'ANNO 2007
Abdulla J, Barlera S, Latini R, Kjoller-Hansen L, Sogaard P, Christensen E, Kober L, Torp-Pedersen C
A systematic review: Effect of angiotensin converting enzyme inhibition on left ventricular volumes and ejection
fraction in patients with a myocardial infarction and in patients with left ventricular dysfunction
Eur J Heart Fail 2007; 9: 129-135
Barlera S, Specchia C, Farrall M, Chiodini BD, Franzosi MG, Rust S, Green F, Nicolis E, Peden J, Assmann G,
Collins R, Hamsten A, Tognoni G, PROCARDIS Consortium
Multiple QTL influence the serum Lp(a) concentration: a genome-wide linkage screen in the PROCARDIS study
Eur J Hum Genet 2007; 15: 221-227
Boccanelli A, Cacciatore G, Mureddu GF, De Simone G, Clemenza F, De Maria R, Di Lenarda A, Gavazzi A, Latini
R, Masson S, Porcu M, Vanasia M, Gonzini L, Maggioni AP, AREA IN-CHF
Baseline characteristics of patients recruited in the AREA IN-CHF study (Antiremodelling Effect of Aldosterone
Receptors Blockade with Canrenone in Mild Chronic Heart Failure)
J Cardiovasc Med 2007; 8: 683-691
Chiodini B, Franzosi MG, Barlera S, Signorini S, Lewis CM, D'Orazio A, Mocarelli P, Nicolis E, Marchioli R,
Tognoni G, GISSI, SIBioC-GISSI Prevenzione Group
Apolipoprotein E polymorphisms influence effect of pravastatin on survival after myocardial infarction in a
Mediterranean population: the GISSI-Prevenzione study
Eur Heart J 2007; 28: 1977-1983
Cicoira M, Maggioni AP, Latini R, Barlera S, Carretta E, Janosi A, Soler Soler J, Anand I, Cohn J, Val-HeFT
Investigators
Body mass index, prognosis and mode of death in chronic heart failure: Results from the Valsartan Heart Failure
Trial
Eur J Heart Fail 2007; 9: 397-402
Evangelista V, De Berardis G, Totani L, Avanzini F, Giorda CB, Brero L, Levantesi G, Marelli G, Pupillo M, Iacuitti
G, Pozzoli G, Di Summa P, Nada E, De Simone G, Dell'Elba G, Amore C, Manarini S, Pecce R, Maione A, Tognoni
G, Nicolucci A
Persistent platelet activation in patients with type 2 diabetes treated with low doses of aspirin
J Thromb Haemost 2007; 5: 2197-2203
Fiordaliso F, De Angelis N, Bai A, Cuccovillo I, Salio M, Serra DM, Bianchi R, Razzetti R, Latini R, Masson S
Effect of Beta-adrenergic and renin-angiotensin system blockade on myocyte apoptosis and oxidative stress in
diabetic hypertensive rats
Life Sci 2007; 81: 951-959
Grasselli G, Gattinoni L, Kavanagh B, Latini R, Laupacis A, Lemaire F, Pesenti A, Suter P, Slutsky A, Tognoni G
Feasibility, limits and problems of clinical studies in Intensive Care Unit
Minerva Anestesiol 2007; 73: 595-601
Krum H, Latini R, Maggioni AP, Anand I, Masson S, Carretta E, Ingrilli' F, Pettinati G, Glazer R, Tognoni G, Cohn J
Statins and symptomatic chronic systolic heart failure. A post-hoc analysis of 5010 patients enrolled in Val-HeFT
Int J Cardiol 2007; 119: 48-53
Latini R, Masson S, Anand I S, Missov E, Carlson M, Vago T, Angelici L, Barlera S, Parrinello G, Maggioni AP,
Tognoni G, Cohn J N, Val-HeFT Investigators
Prognostic value of very low plasma concentrations of troponin T in patients with stable chronic heart failure
Circulation 2007; 116: 1242-1249
Sarto P, Balducci E, Balconi G, Fiordaliso F, Merlo L, Tuzzato G, Pappagallo GL, Frigato N, Zanocco A, Forestieri
C, Azzarello G, Mazzucco A, Valenti M T, Alborino F, Noventa D, Vinante O, Pascotto P, Sartore S, Dejana E,
Latini R
Effects of exercise training on endothelial progenitor cells in patients with chronic heart failure
J Card Fail 2007; 13: 701-708
RAPPORTO ATTIVITA’
127
2007
IRFMN
Saunders CL, Chiodini B, Sham P, Lewis CM, Abkevich V, Adeyemo AA, de Andrade M, Arya R, Berenson GS,
Blangero J, Boehnke M, Borecki IB, Chagnon YC, Chen W, Comuzzie AG, Deng HW, Duggirala R, Feitosa MF,
Froguel P, Hanson RL, Hebebrand J, Huezo-Dias P, Kissebah AH, Li W, Luke A, Martin LJ, Nash M, Ohman M,
Palmer LJ, Peltonen L, Perola M, Price RA, Redline S, Srinivasan SR, Stern MP, Stone S, Stringham H, Turner S,
Wijmenga C, Collier DA
Meta-analysis of genome-wide linkage studies in BMI and obesity
Obesity 2007; 15: 2263-2275
Silletta MG, Marfisi RM, Levantesi G, Boccanelli A, Chieffo C, Franzosi MG, Geraci E, Maggioni AP, Nicolosi GL,
Schweiger C, Tavazzi L, Tognoni G, Marchioli R, GISSI-Prevenzione
Coffee consumption and risk of cardiovascular events after acute myocardial infarction. Results from the GISSI
(Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto miocardico)-Prevenzione trial
Circulation 2007; 116: 2944-2951
Staszewsky L, Wong M, Masson S, Barlera S, Carretta E, Maggioni AP, Anand IS, Cohn JN, Tognoni G, Latini R,
Valsartan Heart Failure Trial Investigators
Clinical, neurohormonal, and inflammatory markers and overall prognostic role of chronic obstructive pulmonary
disease in patients with heart failure: data from the Val-HeFT Heart Failure Trial
J Card Fail 2007; 13: 797-804
SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE APPARSE
NELL'ANNO 2007
Avanzini F, Marelli G, Donzelli W, Sorbara L, Palazzo E, Bellato L, Colombo E, De Martini M, per il Gruppo di
Studio DDD
Protocollo di infusione di insulina a gestione infermieristica per il controllo intensivo della glicemia. G It Diabetol
Metab 2007; 27: 202-211.
Clavenna A, Bonati M, Campi R, Labate L, Nobili A, Pasina L, Tettamanti M, Monesi L, Marzona I, Roncaglioni M
C, Bortolotti A, Fortino I, Locateli G W, Giuliani G
La prescrizione di farmaci per i bambini e gli anziani nella ASL di Lecco
Ricerca & Pratica 2007; n.135: 100-112
Marchioli R, Marfisi R M, Borrelli G, Chieffo C, Franzosi M G, Levantesi G, Maggioni A P, Nicolosi G L, Scarano
M, Silletta M G, Schweiger C, Tavazzi L, Tognoni G
Efficacy of n-3 polyunsaturated fatty acids according to clinical characteristics of patients with recent myocardial
infarction: insights from the GISSI-Prevenzione trial
J Cardiovasc Med 2007; 8: s34-s37
Masson S, Latini R
An update on N-terminal pro-brain-type natriuretic peptide for risk stratification in chronic heart failure
Eur Cardiov Dis 2007; 1: 35-38
Masson S, Latini R, Tacconi M T, Bernasconi R
Incorporation and washout of n-3 polyunsaturated fatty acids after diet supplementation in clinical studies
J Cardiovasc Med 2007; 8 suppl 1: s4-s10
RAPPORTO ATTIVITA’
128
2007
IRFMN
ATTIVITA' DI RICERCA
Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare
Effetti di mesoangioblasti e di differenti tipi di cellule progenitrici sul
danno da infarto miocardico sperimentale
Numerosi studi hanno dimostrato che cellule autologhe e omologhe di differente origine
possono riparare il miocardio danneggiato in seguito a un insulto ischemico acuto. La resa in
termini di colonizzazione dell'area danneggiata e di sostituzione delle cellule irreversibilmente
danneggiate varia molto da studio a studio, oscillando dal 63% a meno dell'1%.
A differenza dei precursori midollari i mesoangioblasti sono potenzialmente interessanti perché
(a) più facilmente espandibili e (b) ottenibili da biopsia del muscolo scheletrico nell’uomo.
I mesoangioblasti isolati da cuori umani migrano in cuori di topi immunodeficienti dopo infarto
e sopravvivono per tempi lunghi; sarà da stabilire il loro potenziale effetto
protettivo/rigenerativo, come premessa necessaria as eventuali studi nell’uomo. Il modello
particolarmente delicato della legatura della coronaria nel topo immunodeficiente viene
utilizzato per valutare il potenziale angiogenico di altri progenitori come cellule da sangue
umano Tie-2+ (collaborazione con M De Palma, HSR, Milano), CD34+ (collaborazione con F
Fagioli, Osp S. Anna, Torino), CD133 (collaborazione con G Pompilio, Centro Cardiologico
Monzino, Milano). Queste ricerche sono condotte all’interno del 6° Programma Europeo
(European Vascular Genomics Network, www.evgn.org)
Caratterizzazione del fenotipo cardiaco di PTX3 in topi ko
PTX3 è stata dimostrata avere un ruolo non ridondante nella riproduzione e nella resistenza a
infezioni fungine (Aspergillus fumigatus). Tuttavia il suo ruolo in ambito cardiovascolare non è
stato ancora ben definito, anche se risulta essere un marcatore prognostico indipendente dopo
infarto miocardico acuto nell’uomo. Il ruolo di PTX3, valutato mediante l’uso di topi deficienti
della proteina (knock-out), nel cuore sottoposto a ischemia cardiaca e riperfusione, è risultato
essere protettivo. Infatti i topi privi della proteina avevano infarti di maggiori dimensioni; il
fenomeno può essere spiegato dal ruolo di PTX3 nella modulazione della risposta infiammatoria
conseguente alla ischemia e riperfusione cardiaca.
Valutazione del potenziale terapeutico del trapianto di cellule staminali in
modelli animali di cardiomiopatia diabetica
Il diabete rappresenta un importante fattore di rischio per lo sviluppo di varie complicazioni
cardiovascolari. La morbidità e mortalità associate al diabete sono essenzialmente dovute a
lesioni vascolari tra cui riveste particolare importanza l’aumento della rigidità della parete
aortica osservato nei pazienti diabetici. Le cellule staminali neuronali (NSC) sono cellule
multipotenti con la capacità di differenziarsi anche in precursori endoteliali circolanti (EPCs).
Gli EPCs sono cellule coinvolte nella neoangiogenesi, presenti in numero minore e
disfunzionali nei pazienti con diabete di tipo I e di tipo II. Un’alterata angiogenesi e una marcata
diminuzione del rapporto tra elastina e collagene osservata nell’aorta di ratti con diabete di tipo
I, rappresentano un segno del progressivo deterioramento della struttura e funzione vascolare e
probabilmente in relazione con le alterazioni emodinamiche rilevate in questi ratti diabetici. Per
la prima volta, abbiamo osservato come il trattamento con cellule staminali neuronali murine
(NSC) è in grado di rallentare il rimodellamento della matrice nella tonaca media in ratti con
diabete di tipo I in seguito ad una minore presenza di collagene ed a una maggior deposizione di
elastina. Questi cambiamenti possono essere messi in relazione alla significativa riduzione della
pressione arteriosa sistolica misurata nei ratti diabetici trattati con NSC, suggerendo un
potenziale ruolo di queste cellule nel ridurre la disfunzione vascolare nel diabete.
RAPPORTO ATTIVITA’
129
2007
IRFMN
Seguendo questa linea sperimentale, a breve si valuteranno la mobilizzazione e l’homing sia
degli EPCs che di cellule staminali (mesoangioblasti) iniettate nella cavità del ventricolo
sinistro in un modello genetico di topi obesi e diabetici di tipo II (topi ob/ob) ed il loro
potenziale contributo alla rigenerazione del miocardio e dei vasi dopo l’induzione di infarto al
miocardio.
Danno polmonare da acido cloridrico nel topo: un modello di polmonite
da aspirazione per studiare interventi protettivi
L’aspirazione di contenuto gastrico è una complicazione relativamente frequente nei pazienti
sottoposti ad anestesia generale (0,47-1,41% delle procedure in anestesia generale). Questo
fenomeno può interessare i pazienti con alterazione del livello di coscienza e, di conseguenza,
dei riflessi di protezione delle vie aeree (disordini neurologici, overdose di farmaci ecc.).
Il quadro clinico conseguente all’inalazione di materiale gastrico prende il nome polmonite da
aspirazione o Sindrome di Mendelson. Il principale meccanismo di danno è l’insulto chimico
dovuto al pH molto basso delle secrezioni gastriche che danneggia l’epitelio delle vie aeree e le
strutture alveolari. Ad una prima fase di importante alterazione della permeabilità capillare,
dovuta all’effetto caustico del basso pH, segue una fase di intensa reazione infiammatoria nel
parenchima polmonare.
L’evoluzione della polmonite da aspirazione può essere estremamente variabile: da una
transitoria desaturazione, “aspirazione silente”, ai drammatici quadri dell’Acute Lung Injury
(ALI) e dell’Acute Respiratory Distress Sindrome (ARDS) che richiedono cure intensive
(ventilazione meccanica) e che sono associate ad un’alta mortalità (30-60%).
Lo scopo di questo studio è lo sviluppo di un modello murino di polmonite da aspirazione
monolaterale che consenta la definizione a breve e a lungo termine di questa patologia dal
punto di vista funzionale, biochimico e morfologico (di imaging ed istologico) e
successivamente la valutazione di interventi/agenti protettivi (es: surfattante polmonare).
Espressione condizionale cardioselettiva in un topo transgenico di fattore
di crescita epatico (HGF) per stimolare la neoformazione di vasi e per
reclutare cellule staminali in corso di infarto miocardico acuto
Fattori di crescita come il fattore di crescita epatico (hepatocyte growth factor, HGF) possono
stimolare, attraverso azioni anti-apoptotiche e pro-angiogeniche, il riparo del danno acuto e
cronico da infarto miocardico. E’ stato usato un transattivatore cardio-specifico, la miosina a
catena pesante (myosin heavy chain MHC-a), per ottenere una espressione di HGF diretta
esclusivamente nei cardiomiociti: in questo modo gli effetti di HGF durante
ischemia/riperfusione potranno essere valutati senza il bisogno di somministrare HGF esogeno.
Questo modello murino verrà usato per valutare la capacità di HGF nel promuovere neovascolarizzazione, proteggere i cardiomiociti dalla apoptosi, reclutare e attivare cellule staminali
endogene o esogene per sostenere il riparo del danno da infarto miocardico.
Ruolo dei macrofagi nella risposta al danno cardiaco da ischemia e
riperfusione
I macrofagi, residenti o provenienti dal sangue come monociti che migrano nella sede della
lesione, giocano diversi ruoli importanti nella risposta del cuore alla ischemia/riperfusione. I
macrofagi sono utili durante la fase di riparazione del danno, quando si forma la cicatrice con
deposizione di collagene e nuovi vasi vengono prodotti, sotto lo stimolo di vari fattori di
crescita, molti dei quali prodotti dai macrofagi. Scopo del progetto è valutare il ruolo dei
macrofagi nella risposta al danno cardiaco da ischemia e riperfusione, allo scopo di separare il
ruolo di queste cellule infiammatorie nel danno acuto e nei processi di riparazione susseguenti.
Verranno studiati gli effetti della legatura della coronaria (seguita o meno da riperfusione) in
topi nei quali i monociti possono essere selettivamente ridotti somministrando piccole dosi di
RAPPORTO ATTIVITA’
130
2007
IRFMN
tossina difterica. Questi topi sono transgenici in quanto esprimono il recettore umano per la
tossina difterica (CD11b-DTR). La riduzione dei monociti avrà una durata di circa 7 giorni dopo
infarto, visto che questo è il tempo in cui si osserva la presenza più elevata di macrofagi
nell’area dell’infarto.
Sono in programma altri esperimenti per valutare il ruolo dei macrofagi nel modulare la
migrazione, proliferazione e differenziamento di cellule staminali somministrate per ridurre il
danno da infarto sperimentale.
GISSI-HF: sottoprogetto Bioumorale (G105-S2) e microalbuminuria
Lo studio clinico GISSI-HF (v. paragrafo relativo) si propone di valutare se due trattamenti (una
statina e gli n-3 PUFA) sono in grado di migliorare la prognosi dei pazienti con insufficienza
cardiaca di ogni eziologia, con o senza riduzione della frazione di eiezione del ventricolo
sinistro. Il sottoprogetto bioumorale ha lo scopo di meglio comprendere la fisiopatologia dello
scompenso cardiaco e i meccanismi d'azione dei farmaci in studio. Circa 1200 sono i pazienti
arruolati nel sottoprogetto. All’ingresso dello studio e dopo tre mesi sono stati raccolti i
campioni ematici per misurare gli acidi grassi plasmatici, i marker di stress ventricolare (in
particolare la concentrazione plasmatica dei peptidi natriuretici BNP e NT-proBNP), gli
indicatori circolanti dell’infiammazione (proteina C reattiva e pentraxina-3, PTX3) e di danno
miocardico (Troponina T cardiaca, misurata con un metodo classico e con un metodo in
sviluppo ad alta sensibilità). La frazione media di n-3 PUFA plasmatici è risultata aumentata del
30% dopo 3 mesi, rispetto al basale. La concentrazione di BNP all'ingresso dello studio in 1223
pazienti è di 141 pg/mL (mediana) e correla con la gravità dello scompenso cardiaco. Il numero
di cellule progenitrici endoteliali circolanti è stato misurato in 68 pazienti arruolati nel GISSIHF, in collaborazione con il laboratorio di E. Dejana (IFOM). Il numero di cellule progenitrici
endoteliali nei pazienti con scompenso cardiaco oltre ad essere del 30-50% più basso rispetto ai
volontari sani di età comparabile, è inversamente correlato alla mortalità/morbidità, come risulta
da una analisi combinata di una casistica tedesca e italiana. La microalbuminuria (definita come
rapporto tra la concentrazione urinaria della albumina e creatina) è stata misurata in più di 2000
pazienti arruolati nello studio GISSI-HF come un indicatore di disfunzione renale endoteliale.
La microalbuminuria (albumina/creatinina = 30-299 mg/g) è presente nel 19% dei pazienti.
Sono stati misurati successivamente nuovi marcatori circolanti, più stabili, appartenenti alla
famiglia dei peptidi natriuretici atriali (mid-regional pro-atrial natriuretic peptide, MR-proANP),
dell’endotelina (C-terminal pro-endotelina-1, CT-proET-1), della vasopressina (C-terminal provasopressin, CT-proAVP) e dell’adrenomedullina (mid-regional pro-adrenomedullin, MRproADM). Sono in corso determiniazioni di marcatori legati all’infezione e all’immunologia
innata.
Gli effetti anti-rimodellamento del blocco dei recettori dell'aldosterone con
canrenone nell'insufficienza cardiaca lieve-moderata: lo studio AREA INCHF
Lo studio RALES ha dimostrato che lo spironolattone, un antagonista recettoriale
dell'aldosterone, riduce il rischio di morbosità e mortalità in pazienti con scompenso cardiaco
grave. Gli antagonisti dell'aldosterone potrebbero essere efficaci in quanto contrastano gli effetti
dell'aldosterone sulla ritenzione di sodio, sulla perdita di potassio e magnesio, sull'attivazione
simpatica, sulla compliance vascolare e sulla fibrosi cardiaca. Nell'AREA IN-CHF, uno studio
multicentrico, randomizzato e controllato con placebo, è stato valutato l'effetto del canrenone,
un metabolita dello spironolattone, in pazienti con scompenso cardiaco moderato (n=500) in
termini di rimodellamento del ventricolo sinistro e di un end-point combinato di mortalità e
morbosità. Il disegno dello studio prevedeva un prelievo di sangue a tutti i pazienti alla
randomizzazione e dopo 6 mesi per determinare la concentrazione plasmatica di aldosterone, del
peptide natriuretico cerebrale (BNP) e di un marker circolante del turnover del collagene
(peptide N-terminale del collagene III). Questi fattori bioumorali sono stati dosati centralmente
RAPPORTO ATTIVITA’
131
2007
IRFMN
per produrre informazioni sull'effetto del canrenone su questi indicatori e sulle loro relazioni
con l'outcome dello studio. Lo studio non ha dimostrato differenze significative fra canrenone e
placebo per quanto riguarda l’endpoint primario dello studio, le variazioni del volume
telediastolico del ventricolo sinistro. Invece, il canrenone ha migliorato la funzione sistolica e
ridotto la massa ventricolare rispetto al placebo. La concentrazione plasmatica del BNP, ma non
del PIIINP, è risultata sostanzialmente ridotta nei pazienti randomizzati a canrenone.
PTX3, una nuova pentraxina lunga, è un indicatore di prognosi cardiaco
nelle patologie cardiovascolari, indipendente dalla proteina C reattiva
PTX3 è una nuova proteina la cui espressione è indotta da citochine nell'endotelio e cellule
mononucleate, la maggior parte muscolari e cardiache, mentre la proteina C reattiva (PCR) è
principalmente sintetizzata dal fegato. PTX3 ha mostrato un picco plasmatico intorno alle 7 ore
dopo l'insorgenza dei sintomi dell'infarto e sembra essere un predittore indipendente di mortalità
a 3 mesi. PTX3 è stata dosata con un metodo ELISA più accurato in 1200 pazienti con
insufficienza cardiaca sintomatica (GISSI-HF), verrà dosato in circa 350 pazienti con
fibrillazione atriale (GISSI-AF), e in circa 1400 pazienti con scompenso cardiaco (CandHeart)
per esplorare il suo possibile ruolo in altre patologie cardiovascolari. I primi risultati indicano
che PTX3 è associata con diverse variabili cliniche in pazienti con insufficienza cardiaca, in
particolare età avanzata, disfunzione ventricolare, classe funzionale più compromessa, e
presenza di comorbidità quali la fibrillazione atriale e il diabete.
Sottoprogetto ecocardiografico e bioumorale dello studio GISSI-AF
Il trial GISSI sulla fibrillazione atriale (GISSI-AF), valuta l'efficacia del valsartan, un
antagonista recettoriale di tipo 1 dell'Angiotensina II, nel prevenire la ricorrenza di fibrillazione
atriale in 1400 pazienti. Un sottoprogetto dello studio GISSI-AF è recentemente in corso per
valutare il potenziale ruolo meccanismi neurormonali e di rimodellamento strutturale del cuore
responsabili della ricorrenza e gravità della fibrillazione atriale (FA). In circa 400 pazienti
arruolati nello studio verranno eseguiti 3 esami ecocardiografici seriati (randomizzazione, 6
mesi e 1 anno) e altrettanti prelievi ematici. Mediante ecocardiografia verranno misurate le
dimensioni dell’atrio sinistro e del ventricolo, mentre nel plasma verranno misurati BNP,
troponina T cardiaca (metodo ad alta sensibilità), endotelina-1 e marcatori dell’infiammazione,
PCR, PTX3. Oltre a fare luce sulla fisiopatologia della FA, l’aritmia più diffusa nel paziente
anziano, questo sottoprogetto si propone di spiegare eventuali effetti benefici del farmaco in
studio. Lo studio si concluderà nel 2008.
Studio CandHeart, effetti del candesartan su BNP e funzione ventricolare
sinistra in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica
Il candesartan, un bloccante dei recettori di tipo 1 della angiotensina II, riduce
significativamente la morbi-mortalità nella insufficienza cardiaca, come dimostrato dagli studi
CHARM. Il principale obiettivo dello studio è quello di verificare gli effetti del candesartan sui
livelli circolanti di BNP in pazienti con scompenso cardiaco con funzione sistolica ventricolare
depressa o preservata. I pazienti (circa 1400) saranno seguiti per 1 anno. Verranno effettuate
delle determinazioni bioumorali ed ecocardiografiche seriali alla randomizzazione e dopo 3 e 12
mesi (fine dello studio). Oltre al BNP verranno misurati altri marker di prognosi come
l’aldosterone, PCR, PTX3 e la microalbuminuria. Il primo paziente è stato randomizzato nel
dicembre 2005. Al 31 dicembre 2007, circa 450 pazienti sono stati randomizzati
Studio Prono/Supino II, effetti della pronazione prolungata sulla
sopravvivenza nella insufficienza respiratoria acuta grave (ARDS)
Questo studio è la continuazione del precedente studio Prono/Supino che aveva dimostrato in
304 pazienti con ARDS che la pronazione per 6 ore nei primi 10 giorni migliorava i valori
emogasanalitici, ma non riduceva la mortalità, che per questa patologia si aggira intorno al 50%
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nei primi 6 mesi. Era questo uno dei pochi studi multicentrici in Terapia Intensiva condotti
interamente in Italia. Lo stesso gruppo facente capo all’Istituto di Anestesia e Rianimazione del
Policlinico di Milano (L. Gattinoni) ha avviato un nuovo studio che si prefigge di valutare
l’effetto di un protocollo di pronazione prolungata (20 ore giornaliere) in pazienti con ARDS
più grave (sottogruppo in cui era stata dimostrata una tendenza della pronazione a migliorare la
sopravvivenza nello studio precedente). Sono stati arruolati 320 dei 340 pazienti necessari in
circa 20 centri e si prevede di concludere l’arruolamento nel maggio 2008.
DyDa: Prevalenza e incidenza della disfunzione ventricolare sinistra in
pazienti diabetici con diabete mellito tipo 2 senza storia di cardiopatia
nota.
Studio prospettico, multicentrico, nazionale, di tipo epidemiologico per valutare la prevalenza
all’arruolamento di disfunzione ventricolare sinistra diastolica e/o sistolica in 1000 pazienti con
diabete mellito tipo 2 senza storia di cardiopatia nota e documentata, ed identificarne i parametri
predittivi clinici, bioumorali e strumentali non invasivi. L’incidenza della disfunzione
ventricolare sinistra verrà seguita su un periodo di 2 anni usando tecniche di ECG e
ecocardiografia. Il profilo bioumorale di questi pazienti all’arruolamento (BNP, proteina Creattiva, microalbuminuria, emoglobina glicata) verrà valutato centralmente. L’arruolamento è
inziato a Luglio 2006 e si concluderà nel marzo 2008. In un sottogruppo di pazienti dello studio
sono stati misurati i livelli dei progenitori endoteliali circolanti e la loro funzione angiogenetica
in vitro, per verificare se essi sono associati al rischio di sviluppare una patologia
cardiovascolare.
Lo studio ALBIOS: Albumin Italian Outcome Sepsis Study
L’obiettivo primario dello studio è di verificare l’ipotesi che il rimpiazzo volemico con
l’utilizzo di albumina e il mantenimento della sua concentrazione plasmatica entro un intervallo
fisiologico (≥ 30 g/l) migliori la sopravvivenza di pazienti affetti da sepsi severa o shock settico,
rispetto a rimpiazzo volemico con l’utilizzo di cristalloidi. Lo studio multicentricentro
coinvolge più di 150 reparti di terapia intensiva sul territorio nazionale. E’ coordinato
dall’Istituto di Anestesiologia e Rianimazione, dell’Ospedale Maggiore Policlinico di Milano e
dal Consorzio Mario Negri Sud e finanziato da AIFA. In un sottoprogetto coordinato dal
Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare dell’Istituto Mario Negri, verrà creata una
banca bioumorale centralizzata con campioni ematici ottenuti sequenzialmente da pazienti
arruolati nello studio per valutare gli eventuali effetti dell’albumina su marcatori di
infiammazione, infezione, funzione cardiaca e coagulazione. Il primo paziente sarà arruolato
all’inizio del 2008.
Predittori clinici, biochimici e strumentali dell’outcome riabilitativo dopo
cardiochirurgia
La brevità attuale dei ricoveri ospedalieri nei pazienti con cardiopatia ha contribuito a rendere
essenziale il ruolo della riabilitazione cardiologica. Un periodo di riabilitazione e' indicato in
pressochè tutte le cardiopatie e in particolare dopo rivascolarizzazione miocardica, dopo
intervento cardiochirurgico maggiore sulle valvole cardiache. L’obiettivo principale dello studio
è di valutare il ruolo prognostico di marcatori bioumorali in 250 pazienti reclutati in 5 centri di
riabilitazione dopo cardiochirurgia. Sotto la responsabilità del Laboratorio di Farmacologia
Clinica Cardiovascolare dell’Istituto Mario Negri, verrà costituita una banca plasmi centrale per
misurare altri marcatori di interese. Il progetto è coordinato dalla Fondazione Don Gnocchi di
Milano e finanziato dal Ministero della Salute (Ricerca Finalizzata 2006). Il primo paziente
dovrebbe essere arruolato nella prima metà del 2008.
RAPPORTO ATTIVITA’
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PUFAxStatina. Studio clinico sull’associazione n-3 PUFA e statina: effetti
su infiammazione e quadro lipidico
Esistono le basi farmacologiche per un’interazione potenzialmente benefica tra statine e n-3
PUFA almeno a 2 livelli, profilo lipidico e infiammazione. Il presente studio si propone di
valutare gli effetti dei due farmaci dati da soli e in associazione su indicatori bioumorali di
infiammazione e sul quadro lipidico in pazienti diabetici ad alto rischio cardiovascolare. Lo
studio è randomizzato, multicentrico, controllato, aperto e a gruppi paralleli. L’arruolamento dei
120 pazienti previsti si è concluso a Febbraio 2007 con 123 pazienti arruolati. In collaborazione
con il Laboratorio di Neuroimmunologia, si è misurato la produzione ex vivo di citochine proinfiammatorie da parte di sangue intero stimolato. I primi risultati indicano che le
concentrazioni sieriche di colesterolo-LDL e di trigliceridi sono state significativamente ridotte
nei pazienti che hanno ricevuto la statina, da sola o in associazione con n-3 PUFA. Lo studio è
condotto in collaborazione con il Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci.
Valutazione di differenti strategie anestesiologiche per interventi
neurochirurgici sopratentoriali. Lo studio NeuroMorfeo
Lo studio si pone l’obiettivo di valutare, analizzando molteplici aspetti, se l’anestesia con
anestetici volatili sia equivalente a quella con anestetici endovenosi in interventi elettivi di
neurochirurgia sopratentoriale. Si tratta di uno studio multicentrico randomizzato controllato,
aperto con valutazione in cieco dell’endpoint, basato su un disegno di equivalenza in cui
vengono poste a confronto tre differenti strategie anestesiologiche. I 393 soggetti che verranno
inclusi sono pazienti selezionati da 14 centri neurochirurgici italiani per interventi elettivi in
anestesia generale di chirurgia intracranica per lesioni sopratentoriali senza segni di ipertensione
endocranica, in buono stato fisico generale, di eta compresa tra 18-75 anni. La risposta
bioumorale allo stress peri-e post-operatorio come indicatore dell’omeostasi e dello stato neurovegetativo dei pazienti e l’escrezione urinaria o la concentrazione circolante di catecolamine e
di cortisolo saranno misurati centralmente dal Laboratorio di Farmacologia Clinica
Cardiovascolare. Promotore dello studio NeuroMorfeo è la Neurorianimazione dell’Ospedale
San Gerardo di Monza che si avvale della collaborazione del Laboratorio di Valutazione Clinica
dei Farmaci e del Laboratorio di Statistica Medica dell’Istituto Mario Negri per il
coordinamento generale, la gestione e l’analisi statistica dei dati. Lo studio è finanziato da
AIFA. Il primo paziente è stato arruolato a Dicembre 2007.
Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci
PROCARDIS: Studio del genoma per identificare geni di suscettibilità alla
malattia coronarica
Iniziato nel 2001, il PROCARDIS aveva come obiettivo l'identificazione e la localizzazione dei
geni di suscettibilità alla patologia coronarica, capaci di determinare un rischio specifico ed
aggiuntivo rispetto ai fattori di rischio classici già noti per la malattia. Lo studio è stato condotto
con la tecnica del “genome-wide linkage analysis” su coppie di fratelli affetti da un evento
coronarico (affected sibling-pairs, ASPs), che consente di valutare se qualcuno dell'ampio
numero di marker misurati su tutti i cromosomi viene trasmesso tra congiunti affetti all'interno
delle famiglie con una frequenza maggiore di quella attesa in base al calcolo delle probabilità.
Questi marker potrebbero essere "linked" ai geni di suscettibilità alla malattia in determinate
regioni cromosomiali, che possono quindi essere isolate.
Il PROCARDIS è condotto da un Consorzio di ricerca, il cui programma è stato supportato dal
5th Framework Programme della Comunità Europea e da un grant di AstraZeneca. Il Consorzio
di ricerca è così costituito: Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto
(gruppo GISSI, sostenuto dalla collaborazione tra l'Istituto Mario Negri e ANMCO); Clinical
RAPPORTO ATTIVITA’
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Trial Service Unit, Università di Oxford (gruppo ISIS); Institute of Clinical Chemistry and
Laboratory Medicine and Institute for Arteriosclerosis Research, Università di Münster;
Institute for Atherosclerosis Research, Karolinska Hospital, Stoccolma; Wellcome Trust of
Human Genetics, Cardiovascolar Medicine Department, Università di Oxford.
Lo studio ha coinvolto 2036 famiglie dei 4 diversi paesi europei presenti nel Consorzio nelle
quali erano presenti almeno due individui affetti da patologia coronarica insorta in giovane età.
L'analisi di tutto il genoma ha identificato tre regioni cromosomiche di grande interesse. In
particolare una regione individuata sul cromosoma 17 costituisce un promettente punto di
partenza per lo studio di nuovi geni associati alla patologia coronarica.
Il database del PROCARDIS costituisce una importante risorsa per condurre analisi di linkage
genome-wide per localizzare regioni cromosomiche associate alla variabilità di fenotipi
quantitativi. Sono stati analizzati con questo metodo la lipoproteina A e l’indice di massa
corporea (BMI) . Verranno analizzati inoltre ulteriori fenotipi quantitativi, come l’omocisteina
e i vari tratti coinvolti nella sindrome metabolica.
La seconda fase del progetto PROCARDIS, supportata dal 6th Framework Programme della
Comunità Europea, prevede la conduzione di uno studio di grandi dimensioni condotto con la
tecnica “genome wide association”: i casi di infarto miocardico raccolti nella prima fase
verranno analizzati rispetto ad altrettanti soggetti di controllo raccolti “ad hoc” per identificare
nuovi geni candidati. Le fasi successive prevedono studi di associazione di conferma in
popolazioni differenti. Il Consorzio iniziale è stato allargato con l’introduzione di competenze
complementari (bioinformatica, analisi funzionale, etc) necessarie per un approccio
multidisciplinare.
GISSI-HF. Studio clinico di grandi dimensioni che valuta gli effetti di n-3
PUFA e di Rosuvastatina sulla mortalità e morbidità dei pazienti con
scompenso cardiaco sintomatico
Il GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Insufficienza cardiaca) è una
collaborazione tra l'Istituto Mario Negri e l'ANMCO (Associazione Nazionale Medici
Cardiologi Ospedalieri) che opera da oltre 15 anni nel campo della ricerca cardiovascolare. Lo
studio GISSI-HF è la quinta sperimentazione clinica condotta dal GISSI e che si propone di
verificare gli effetti di due trattamenti, il primo con n-3 PUFA (acidi grassi polinsaturi) e il
secondo con rosuvastatina, in pazienti affetti da scompenso cardiaco che già ricevono i
trattamenti raccomandati per questa malattia.
Lo studio è prospettico, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, in cui pazienti
con evidenza clinica di scompenso cardiaco di qualsiasi eziologia e senza limiti di età vengono
randomizzati a
- R1 n-3 PUFA o placebo (Randomizzazione 1);
- R2 rosuvastatina o placebo (Randomizzazione 2).
L'obiettivo principale è di dimostrare che una terapia a lungo termine con (a) n-3 PUFA, (b)
rosuvastatina riduce la mortalità totale, e la mortalità totale o il ricovero in ospedale per
problemi cardiovascolari, rispetto ai corrispondenti gruppi placebo, in un follow-up di almeno
tre anni.
Secondo la caratteristica degli studi GISSI, anche il GISSI-HF è uno studio pragmatico, su
pazienti quanto più possibile rappresentativi della realtà clinica quotidiana.
La randomizzazione è stata completata e sono stati arruolati più di 7000 pazienti da 364 Centri
di Cardiologia.
Lo studio comprende vari sottoprogetti:
- rimodellamento ventricolare (ecocardiografia);
- bioumorale (neurormoni, marker dell’infiammazione, progenitori endoteliali circolanti, acidi
grassi liberi circolanti);
- aritmie e attività simpatica (monitoraggio Holter);
- funzione cognitiva;
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- tolleranza allo sforzo;
- carico assistenziale;
- marker genetici.
Il follow-up è stato completato e la presentazione dei risultati è prevista per agosto 2008. Il
progetto è condotto in collaborazione con il Laboratorio di Farmacologia Clinica
Cardiovascolare.
Studio GISSI-HF: Sottoprogetto genetico
Si conosce ancora poco circa il ruolo dei fattori genetici nell'eziologia, evoluzione, prognosi e
risposta al trattamento dello scompenso cardiaco, con l'eccezione di alcune forme originate da
specifiche cardiomiopatie. Lo scompenso cardiaco presenta differenti eziologie, tra le quali
l'ischemica rappresenta più del 50%. Tra i geni candidati nella cardiopatia ischemica, i più
coinvolti sembrano quelli implicati nel metabolismo dei lipidi. Recente interesse suscitano
anche i geni coinvolti nei processi infiammatori.
Il sottoprogetto genetico dello studio GISSI-HF (vedi sezione ad esso relativa) offre
l'opportunità di migliorare le nostre conoscenze circa il ruolo di varianti genetiche nello
scompenso cardiaco, grazie alla raccolta di campioni ematici di un ampio numero di soggetti
affetti da scompenso di differente eziologia (es. non-ischemica e ischemica).
Gli obiettivi del sottoprogetto genetico sono 1) valutare le relazioni tra i polimorfismi di geni
candidati implicati nel metabolismo dei lipidi e nella risposta infiammatoria e la prognosi di
pazienti arruolati nello studio GISSI-HF, 2) valutare se e come tali relazioni vengono modificate
dai trattamenti farmacologici in studio.
Data la rapidità con la quale continuamente nascono e si accumulano nuove informazioni e
ipotesi in campo genetico, potranno venire valutati anche altri polimorfismi correlati allo
scompenso che risultassero interessanti nel corso dello studio. Circa 100 centri dello studio
GISSI-HF partecipano a questo sottoprogetto. I pazienti inclusi sono 2200.
Studio GISSI-Prevenzione-Genetica
Nel corso dello studio GISSI-Prevenzione sono stati raccolti circa 8000 campioni di sangue di
pazienti arruolati nello studio, che sono oggetto di studi collaborativi con la SIBioC (Società
Italiana di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare). Tra questi lo studio GISSI-Prevenzionegenetica ha l'obiettivo di valutare il ruolo di alcuni polimorfismi genetici implicati nel
metabolismo lipidico e nella risposta infiammatoria nella prognosi di pazienti con cardiopatia
ischemica e nella loro risposta alla terapia farmacologica con n-3 PUFA e/o statine.
In questa logica è stato valutato il ruolo delle varianti genetiche dell´Apolipoproteina E nella
sopravvivenza dopo infarto miocardico e nella risposta alla terapia con pravastatina su una
popolazione 3300 pazienti. Nel gruppo dei pazienti che avevano assunto pravastatina nei due
anni successivi all’infarto si è osservata una riduzione significativa della mortalità di circa il
30%, rispetto ai pazienti che non l’avevano assunta. La mortalità tra i soggetti portatori e i
soggetti non portatori dell’allele ε4 è risultata simile; tuttavia, mentre nei soggetti non portatori
di ε4 non sono risultate differenze di mortalità tra i pazienti trattati con pravastatina e i nontrattati, nei soggetti portatori di ε4 è risultata una riduzione di mortalità statisticamente
significativa nei pazienti che assumevano la pravastatina rispetto ai non-trattati. In altre parole i
risultati indicano che l’allele ε4 è un determinante nella risposta alla terapia con statine in
termini di sopravvivenza. L’effetto positivo del trattamento con questo farmaco riscontrato
complessivamente nella popolazione generale è in realtà derivato dall’effetto sui pazienti
portatori dell’allele ε4, sui quali si è concentrato il beneficio.
Sempre sui pazienti del GISSI-Prevenzione-Genetica sono stati condotti studi di associazione
sul ruolo dell’adiponectina e sul ruolo della proteina C reattiva. I risultati sono in fase di analisi.
RAPPORTO ATTIVITA’
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GISSI-AF. Studio clinico che valuta l’efficacia di un antagonista dei
recettori dell’angiotensina II nella fibrillazione atriale
Il GISSI-AF è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo,
sull’efficacia del Valsartan, un antagonista dei recettori dell’angiotensina II, nella prevenzione
delle recidive di fibrillazione atriale (FA).
La FA è l’aritmia più frequentemente riscontrata nella pratica clinica; la sua eziopatogenesi è
complessa. Le alterazioni metaboliche, meccaniche ed elettrofisiologiche riscontrabili negli atri
in presenza dell’aritmia producono progressivamente alterazioni strutturali che possono rendere
la FA irreversibile. Nella genesi di questo fenomeno che viene detto “remodeling atriale” svolge
un ruolo importante il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) ed esistono dati clinici
ed evidenze sperimentali che confermano questo ruolo.
Il gruppo GISSI ha considerato importante condurre uno studio disegnato per verificare se
l’aggiunta di un antagonista del RAAS (valsartan) possa prevenire la ricorrenza di FA in
pazienti con cardiopatie o comorbidità di diverso tipo, trattati al meglio delle terapie
raccomandate. Lo studio ha completato la fase di reclutamento (1400 pazienti inclusi) e il
periodo previsto di follow-up. In un sottogruppo di 400 pazienti viene condotto un sottoprogetto
ecocardiografico e bioumorale, con l’obiettivo di approfondire il meccanismo d’azione del
trattamento sperimentale.
Secondo la caratteristica degli studi GISSI, anche il GISSI-AF (il sesto trial condotto dal gruppo
GISSI) è uno studio pragmatico, su pazienti poco selezionati in modo da riprodurre la pratica
clinica. Il progetto è condotto in collaborazione con il Laboratorio di Farmacologia Clinica
Cardiovascolare.
Il Population Health Research Institute (PHRI), che fa capo alla Università McMaster di
Hamilton, Ontario, coordina una serie di studi clinici randomizzati di grandi dimensioni,
multinazionali e multicentrici (30-40 Paesi con 600-700 centri di cardiologia). Per l’Italia il
coordinamento scientifico di alcuni di questi studi (ACTIVE, RE-LY, CURRENT, OASIS-7,
vedi sotto) è svolto dal Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci del Dipartimento di
Ricerca Cardiovascolare.
Studio ACTIVE (Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for
prevention of Vascular Events)
Gli obiettivi dello studio sono: a) valutare se clopidogrel più aspirina (ASA) è superiore ad ASA
e non inferiore alla terapia anticoagulante orale standard nel prevenire gli eventi vascolari nei
pazienti con fibrillazione atriale (bracci A e W), b) valutare se la riduzione della pressione
sanguigna con irbesartan è superiore al placebo nel prevenire gli eventi vascolari nei pazienti
con fibrillazione atriale (braccio I). L’outcome principale di efficacia è costituito dall’incidenza
di ictus, infarto miocardio e morte vascolare nel corso del follow-up, della durata di 2-4 anni. Lo
studio, iniziato nel giugno 2003, prevedeva la randomizzazione di 14000 pazienti, 6500 nel
braccio W (confronto tra warfarina e ASA + clopidogrel) e 7500 nel braccio A (confronto tra
ASA e ASA + clopidogrel). Nel settembre del 2005 il follow-up dei pazienti inclusi nel braccio
W è stato interrotto dallo Steering Committee in seguito alla raccomandazione del Data and
Safety Monitoring Board (DSMB): l’analisi ad interim dei risultati aveva infatti evidenziato una
netta maggiore efficacia di warfarina rispetto all’associazione di ASA + clopidogrel. I risultati
sono stati pubblicati in dettaglio (Lancet 2006; 367:1903-1912). Il DSMB ha d’altra parte
sottolineato l’importanza di proseguire il reclutamento e il follow-up negli altri bracci dello
stesso studio (A e I) che, pertanto, proseguono. La conclusione dello studio è prevista per il
2008.
RAPPORTO ATTIVITA’
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Studio RE-LY (Randomized Evaluation of Long term anticoagulant
therapy)
Con prospettive simili a quello dello studio ACTIVE è stato avviato lo sudio RE-LY: la
fibrillazione atriale continua ad essere un grave fattore di rischio di eventi vascolari invalidanti e
non è stato a tutt’oggi identificato un trattamanto alternativo alla warfarina per questi pazienti. Il
tentativo di sviluppare nuove molecole con un’efficacia paragonabile ma dotate di una maggiore
maneggevolezza continua da tempo: finora tuttavia sono stati più gli insuccessi dei successi. Il
dabigatran è un nuovo anticoagulante orale sintetico che agisce come inibitore diretto della
trombina. Studi clinici preliminari hanno prodotto risultati clinicamente molto interessanti.
Lo studio RE-LY ha l’obiettivo di valutare l’efficacia e la tollerabilità della terapia
anticoagulante a lungo termine con due dosi di dabigatran etessilato, somministrate in doppio
cieco, in confronto a warfarin somministrato in aperto, nella prevenzione dell’ictus e
dell’embolia sistemica in 15000 pazienti con fibrillazione atriale non-valvolare.
Studio CURRENT - OASIS-7
Lo studio CURRENT OASIS-7 confronta un regime ad alto dosaggio di clopidogrel rispetto al
dosaggio standard in 14000 pazienti con angina instabile o infarto miocardico senza
sopraslivellamento del tratto ST, trattati con una strategia invasiva precoce. Oltre ai due dosaggi
di clopidogrel, lo studio confronta un alto dosaggio di ASA rispetto ad un basso dosaggio negli
stessi pazienti, con un disegno fattoriale 2x2.
Outcome primario dello studio è la prevenzione di morte cardiovascolare, infarto miocardico o
ictus (primo endpoint co-primario) e/o morte cardiovascolare, MI, ictus o ischemia ricorrente
(secondo endpoint co-primario). Outcome secondario è la valutazione della sicurezza di un
dosaggio alto di clopidogrel rispetto al dosaggio standard e di un alto dosaggio di ASA rispetto
ad un basso dosaggio in rapporto a episodi emorragici maggiori (emorragie gravi e altri eventi
emorragici maggiori).
Studio INTER-HEART
Lo studio INTER-HEART, sponsorizzato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità e dalla
World Heart Federation, è uno studio di tipo caso-controllo che ha raccolto dati epidemiologici
sui fattori di rischio ambientali, clinici e genetici per l'infarto miocardico in 52 diversi Paesi in
Asia, Europa, Medio Oriente, Africa, Australia, Nord e Sud America, con la logica di valutare
se i diversi fattori di rischio avevano un impatto differente nelle diverse regioni del mondo. La
rete internazionale è coordinata dal Population Health Research Institute dell'Università
McMaster di Hamilton, Canada. Il Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci ha svolto il
ruolo di coordinatore nazionale per l'Italia.
Dall’aprile 2000 al dicembre 2002 lo studio ha raccolto dati su circa 28000 soggetti tra casi e
controlli in relazione a fattori demografici (paese di origine, lingua madre), aspetti socioeconomici (istruzione, occupazione, reddito), abitudini di vita (fumo, attività fisica, dieta) e
sulla storia personale e familiare di malattie e fattori di rischio cardiovascolari. I risultati
principali sono stati pubblicati su Lancet 2004, 364: 937-52. Nel 2005 è stata pubblicata
l’analisi relativa all’obesità e al modo migliore per misurarla (Lancet 2005, 366: 1640-49). Studi
precedenti avevano dimostrato che l’obesità aumenta il rischio di malattie cardiovascolari.
Tuttavia questi studi erano stati condotti soprattutto in popolazioni di origine europea e nordamericana. I risultati dell’INTER-HEART hanno qualificato meglio il rischio di infarto
associato al sovrappeso, suggerendo che è necessario rivalutare l’importanza dell’obesità come
fattore di rischio cardiovascolare in quasi tutte delle regioni del mondo. Tra le diverse misure di
obesità la migliore predittività è stata evidenziata dal WHR (rapporto tra le circonferenze della
vita e dei fianchi) che si è dimostrato tre volte più potente del BMI, (Body Mass Index, che è il
rapporto tra il peso e l’altezza al quadrato, fino ad oggi la misura più utilizzata), nel predire il
RAPPORTO ATTIVITA’
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rischio di infarto. Questo è stato osservato sia negli uomini che nelle donne, di qualsiasi età, e in
tutti i diversi gruppi etnici. Successivamente sono stati pubblicati su Lancet i risultati relativi
agli effetti del fumo. Un’analisi specifica sui dati disponibili per sesso, ha evidenziato che nelle
donne il primo infarto si verifica in media nove anni più tardi rispetto agli uomini. In entrambi i
sessi i fattori di rischio modificabili che sono significativamente associati all’infarto acuto sono
nove e spiegano il 90% del rischio attribuibile di popolazione. La differenza di età al primo
infarto è spiegata dal più alto livello dei fattori di rischio negli uomini rispetto alle donne
nell’età più giovane. Sono in corso ulteriori analisi sui singoli fattori di rischio e su gruppi di
pazienti specifici.
Laboratorio di Ricerca in Medicina Generale
Studio Rischio e Prevenzione (R&P)
Lo studio R&P è uno studio sull’ottimizzazione della prevenzione cardiovascolare nei pazienti
ad alto rischio, condotto a livello nazionale dai medici di medicina generale.
Obiettivo e disegno dello studio
- Valutazione clinica controllata, in doppio cieco, randomizzata, dell’efficacia di un trattamento
con n-3 PUFA nel ridurre l’incidenza di eventi cardiovascolari, fatali e non, in una popolazione
definita dai MMG partecipanti ad alto rischio.
- La storia epidemiologica ed assistenziale di questa popolazione (studio di outcomes).
Popolazione in studio
Criteri di inclusione
Tra i soggetti che vengono considerati dal MMG ad elevato rischio cardiovascolare vengono
selezionati/e i/le pazienti con:
- fattori di rischio multipli (e.g. ipertensione, ipercolesterolemia, diabete, fumo, storia familiare
di infarto miocardico, obesità, sesso e età)
- pregressi eventi cardio-cerebrovascolari o manifestazioni cliniche di patologia aterosclerotica
(ictus cerebrale, TIA, arteriopatie periferiche, precedenti interventi di rivascolarizzazione
arteriosa, angina pectoris).
Criteri di esclusione
- condizioni di co-morbidità tali da far considerare infausta la prognosi in un tempo breve (es.
neoplasie maligne);
- attesa non-compliance in un follow-up di lungo periodo;
- controindicazioni (allergie note agli n-3 PUFA) o indicazioni (IMA pregresso) al trattamento
con n-3 PUFA.
Misure di efficacia
L’obiettivo primario è quello di valutare se una somministrazione a lungo termine con n-3
PUFA è più efficace del corrispondente placebo nel ridurre l’insieme della mortalità totale e dei
maggiori eventi cardiovascolari (infarti e ictus non fatali); gli eventi cardiovascolari maggiori
(mortalità cardiovascolare, ictus e infarti non fatali) la mortalità per cause coronariche; la morte
improvvisa.
La randomizzazione è centrale, stratificata per medico.
Il trattamento sperimentale è rappresentato da una capsula contenente 1 g di n-3 PUFA, o il
placebo corrispondente, da assumere giornalmente.
La durata del follow-up è di 5 anni. Per documentare con sufficiente affidabilità statistica che il
trattamento con n-3 PUFA è in grado di ridurre l’incidenza di eventi sarà necessario reclutare
almeno 12000 pazienti.
Stato di avanzamento
La randomizzazione è iniziata nel Febbraio del 2004 e si è conclusa a Marzo del 2007. In questo
arco di tempo sono stati randomizzati 12.521 da una rete di 860 MMG. Le ASL che stanno
partecipando attivamente allo studio sono 57 e in ogni ASL si sono tenuti i corsi di formazione
RAPPORTO ATTIVITA’
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per gli sperimentatori.
I dati relativi alla popolazione reclutata sono i seguenti: età media 65 anni, maschi 62%,
ipertensione 79%, ipercolesterolemia 62%, diabete 56%, fumo 16%, obesità 35%, storia
familiare di infarto miocardio precoce 20%. Il 25% dei pazienti presenta una patologia
aterosclerotica, il 50% presenta diabete associato ad un altro fattore di rischio e il 23% dei non
diabetici presenta fattori di rischio multipli.
Maggiori informazioni sono disponibili sul sito www.rischioeprevenzione.it.
L’attribuibilità degli eventi CV nella percezione del MMG
L’evento cardiovascolare è l’espressione improvvisa, più o meno attesa, di una storia fatta di
clinica, di stili di vita, di contesto, di atteggiamenti del paziente e dei medici, di percorsi
assistenziali. Riflettere sui motivi che hanno portato all’evento è un processo normale per la
medicina generale. Esplicitare questo processo, per tutti i casi rappresentativi di un certo
periodo di assistenza, può trasformare una normale componente della pratica clinica in una
“epidemiologia dell’attribuibilità”
L’obiettivo di questo studio è quello di valutare l’epidemiologia della attribuibilità degli eventi
cardiovascolari attraverso la percezione del medico. Tale percezione verrà indagata per macroaree che prendono in considerazione variabili cliniche, socio-economiche, psicologiche, fattori
di rischio e stili di vita.
Lo studio è iniziato nell’Ottobre 2007 e 167 MMG hanno aderito.
Studi di farmacoepidemiologia a partire da banche dati di prescrizioni
amministrative-istituzionali: Progetto interazioni
Il progetto della durata di 3 anni ha come obiettivo principale lo sviluppo e l'implementazione di un
database sulle interazioni all'interno del SISS della Regione Lombardia come strumento di
supporto per il medico di medicina generale (MMG) al momento della prescrizione farmacologia.
E’ stato sviluppato un modello di analisi epidemiologica basato sui dati prescrittivi della sola
ASL di Lecco (anno 2003) con relativa anagrafica di medici e pazienti. Le analisi sono state
condotte su soggetti con età uguale o superiore a 65 anni.
Il totale della popolazione degli assistibili è risultata essere di 58.800 e l’età media dei soggetti
trattati è di 75.2 anni . Le prescrizioni analizzabili sono risultate essere 964.858 .
L’86% dei soggetti ha ricevuto almeno una prescrizione durante l’anno; sul totale della
popolazione gli uomini risultano leggermente più trattati delle donne e la classe di farmaci più
frequentemente prescritta è quella dei farmaci cardiovascolari (68% dei soggetti). La prevalenza
di interazioni potenzialmente gravi è del 16%, aumenta all’aumentare dell’età e del numero di
farmaci prescritti cronicamente.
Valutazione del percorso epidemiologico, clinico-assistenziale del diabete
mellito in Regione Lombardia attraverso l’uso integrato dei database
amministrativi
Lo studio si inserisce nell’ambito della collaborazione con la Regione Lombardia e ha come
obiettivo generale la messa a punto di modelli per la valutazione e il controllo dell’uso di risorse
sanitarie da parte di soggetti diabetici, attraverso l’uso integrato di database amministrativi.
Obiettivi specifici dello studio sono:
• Identificare la popolazione diabetica attraverso il consumo di farmaci di classe A10
• Valutare la comorbidità sulla base dei trattamenti farmacologici associati cardiovascolari e
non.
• Descrivere il percorso diagnostico attraverso il ricorso ad esami di laboratorio, indagini
strumentali e visite specialistiche
• Stimare il tasso di ospedalizzazioni e le loro cause mediante l’incrocio con il data base dei
ricoveri ospedalieri
RAPPORTO ATTIVITA’
140
2007
IRFMN
Studio sull’ipertensione arteriosa nel distretto di Borbon – Ecuador
Fa parte delle attività del Laboratorio un progetto di collaborazione con il Cecomet (Centro de
Epidemiologia comunitaria y Medicina tropical) di Esmeralda, Ecuador sulla prevalenza e il
trattamento dell’ipertensione arteriosa.
In questa zona rurale dell’Ecuador, il distretto sanitario di Borbon, localizzato al nord della
provincia di Esmeralda, il 36% della popolazione adulta risulta ipertesa e più della metà degli
ipertesi presenta valori pressori superiori a 160/110 mmHg.
Nell’area è in atto dal 2001 il follow-up di tutta la popolazione degli ipertesi allo scopo di
valutare il rischio cardiovascolare complessivo, ridurre i livelli pressori mediante l’utilizzo di
una terapia antiipertensiva, in particolare nei pazienti a rischio elevato, e di monitorare nel
tempo le complicanze. Dati preliminari mostrano che:
• i pazienti in trattamento sottoposti a terapia antiipertensiva sono aumentati dal 39% al 59%
• le prescrizioni si sono concentrate nei pazienti con livelli pressori più elevati (l’80% dei
pazienti con pressione sistolica >180mmHg è attualmente in trattamento) o con rischio
cardiovascolare complessivo più alto (82% dei pazienti con rischio alto o molto alto è
attualmente trattata)
• il controllo pressorio è migliorato (il 24% dei pazienti presenta livelli di pressione sistolica
>180 mmHg rispetto al 33% dell’inizio e il 34% presenta livelli <160-179 mmHg rispetto al
26% dell’inizio)
• la frazione di pazienti a rischio alto o molto alto si è ridotta (dal 40% al 33%)
Resta tuttavia ancora insoddisfacente la compliance ai trattamenti: solo la metà dei pazienti
assume i farmaci antiipertensivi prescritti.
Laboratorio di Farmacologia Clinica
Qualità di vita, Depressione e Funzioni cognitive nei pazienti con
scompenso: QDF-GISSI-HF
E’ un sottoprogetto dello studio GISSI-HF. Gli obiettivi sono: a) descrivere l’andamento della
depressione, dei problemi cognitivi e della qualità di vita in un campione di 1500 pazienti con
diagnosi di scompenso cardiaco; b) valutare l'uso in pratica di strumenti comunemente usati per
misurare queste variabili e confrontare la valutazione del paziente eseguita con gli strumenti (la
Geriatric Depression Scale, il Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire e il Mini Mental
State Examination) con la percezione clinica degli infermieri; documentare se, quanto, come la
valutazione delle variabili QDF porta a decisioni assistenziali e terapeutiche specifiche (es.
interventi farmacologici e/o di supporto specialistico).
Le caratteristiche dei 1564 pazienti inclusi nello studio e reclutati da 83 centri sono comparabili
a quelle della popolazione di pazienti del GISSI-HF. I questionari sono stati somministrati alla
maggioranza dei pazienti (KCCQ 97.2%, GDS 94.9%, MMSE 80.6% dei pazienti >70
anni).
Le infermiere che hanno partecipato a questo studio collaborativo hanno prodotto dati su una
delle più grosse coorti di pazienti con scompenso, che vengono valutati prospetticamente per
avere una valutazione integrata della rilevanza e delle implicazioni delle misure QDF anche
sugli esiti clinici.
Epidemiologia dei problemi infermieristici e farmacosorveglianza nelle
Residenze Sanitarie Assistenziali (RSA) e nei distretti
L'obiettivo dello studio è di descrivere i problemi che gli infermieri incontrano nell'assistenza ai
pazienti anziani assistiti nei distretti o ricoverati nelle RSA, e che richiedono decisioni
assistenziali, con particolare riferimento ai problemi legati ai farmaci. Una reazione avversa da
farmaci è infatti da prendere sempre in considerazione quando si verifica un problema inatteso
RAPPORTO ATTIVITA’
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2007
IRFMN
in queste popolazioni.
Il progetto è stato ultimato ed ha coinvolto circa 350 infermieri di 95 RSA e Distretti. Nelle 6
giornate di osservazione sono stati osservati circa 1500 pazienti per giornata ed identificati 2224
problemi, dei quali il 25% attribuito a farmaci e presidi.
Le conoscenze che i pazienti hanno sui farmaci alla dimissione
dall’ospedale
Il progetto è nella sua fase iniziale ed ha coinvolto alcuni ospedali nelle regioni del Nord Italia. I
dati sul primo gruppo di 163 pazienti sono stati raccolti intervistando i pazienti alla dimissione
sulle nuove e vecchie terapie che assumevano. Dati preliminari indicano che il 78% dei pazienti
non sono informati su farmaci/comportamenti da evitare ed il 70% non conosce gli effetti
collaterali dei farmaci che assume. Non sono state osservate differenze nelle conoscenze tra
nuove e vecchie terapie. La raccolta dati è ancora in corso.
RAPPORTO ATTIVITA’
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RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
DIPARTIMENTO DI BIOCHIMICA
E FARMACOLOGIA MOLECOLARE
PERSONALE
Capo Dipartimento
Mario SALMONA, Dr.Sci.Prep.Alim.
Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine
Capo Laboratorio
Mario SALMONA, Dr.Sci.Prep.Alim.
Unità di Biochimica Medica
Capo Unità
Valentina BONETTO, Dr.CTF
Unità di Trasmissione Sinaptica
Capo Unità
Marco GOBBI, Dr.Farm.
Laboratorio di Biologia Molecolare
Capo Laboratorio
Enrico GARATTINI, Dr.Med.Chir.
Unità di Farmacogenomica
Capo Unità
Maddalena FRATELLI, Dr.Sci.Biol.
Unità di Struttura e Regolazione del Gene
Capo Unità
Mineko TERAO, Ph.D.Bioch.
Laboratorio di Farmacologia Recettoriale
Capo Laboratorio
Tiziana MENNINI, Dr.Farm.
Laboratorio di Neuroimmunologia
Capo Laboratorio
Pietro GHEZZI, Ph.D.
Unità di Farmacologia dello Shock Settico
Capo Unità
Pia VILLA, Dr.Farm.
Unità delle Neuropatie Metaboliche
Capo Unità
Roberto BIANCHI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Patologia Molecolare
Capo Laboratorio
Lavinia CANTONI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio per lo Studio dei Sistemi Biologici
Capo Laboratorio
Gianfranco BAZZONI, Dr.Med.Chir.
RAPPORTO ATTIVITA’
145
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IRFMN
CURRICULA
Mario Salmona si è laureato in Scienze delle Preparazioni Alimentari nel 1971 presso l'Università di
Milano. Nel 1974 ha conseguito il diploma in Specialista in Ricerca Farmacologica presso l'Istituto Mario
Negri di Milano. Si occupa da oltre quindici anni dei meccanismi molecolari che sono alla base
dell’insorgenza e progressione delle malattie da prioni. E’ autore di più di 200 articoli pubblicati su riviste
internazionali.
1971-1975 Post-doctoral fellow nel Laboratorio di Farmacologia Biochimica, Istituto Mario Negri
1975 Visiting Fellow presso il Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israele
1976-1997 Capo del Laboratorio di Enzimologia, Istituto Mario Negri
1995 Direttore della Scuola di Farmacologia, Istituto Mario Negri
1997 Capo del Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare, Istituto Mario Negri
Dal 2003 Membro the American Society of Biochemistry and Molecular Biology.
Principali pubblicazioni
•
Gerstmann-Straussler-Scheinker disease amyloid protein polymerizes according to the "dock-and-lock" model. Gobbi M,
Colombo L, Morbin M, Mazzoleni G, Accardo E, Vanoni M, Del Favero E, Cantù L, Kirschner D A, Ceci P, Ubezio P,
Manzoni C, Forloni G, Tagliavini F, Salmona M J Biol Chem. 2006; 281: 843-9
•
Tetracycline and its analogues as inhibitors of amyloid fibrils: searching for a geometrical pharmacophore by theoretical
investigation of their conformational behaviour in aqueous solution U. Cosentino, M.R.Varì, A.A. G. Saracino, D. Pitea,
G. Moro, M. Salmona Journal of Molecular Modelling, 2005, 11: 17-25
•
Role of Plasminogen in Propagation of Scrapie Salmona M., Capobianco R., Colombo L., De Luigi A., Rossi C.,
Mangieri M., Giaccone G., Quaglio E., Chiesa R., Donati M.B., Tagliavini F. and Forloni G. Journal of Virology 2005,
79: 11225-11230
•
The role of platelet activating factor in prion and amyloid-beta neurotoxicity Bate C, Salmona M, Williams A
Neuroreport 2004; 15: 509-513
•
Ginkgolide B inhibits the neurotoxicity of prions or amyloid-beta1-42 Bate C, Salmona M, Williams A Journal
Neuroinflammation 2004; 1: 1-8
•
Channels formed with a synthetic mutant prion protein PrP(82-146) homologous to a 7 kDa fragment in diseased brain
of GSS patients Bahadi R., Farrelly P.V., Kenna B.L., Kourie J.I., Tagliavini F., Forloni G., Salmona M. Am.J.Physiol.
(Cell Physiology) 2003; 285: C862-C872
Gianfranco Bazzoni si è laureato con lode in Medicina e Chirurgia nel 1988 presso l’Università degli
Studi di Milano. Nel 1992, ha conseguito il diploma di Specializzazione in Ricerca Farmacologica presso
l’Istituto Mario Negri di Milano.
Le aree di interesse comprendono la Biologia Cellulare e in particolare lo studio dell’adesione e della
migrazione delle cellule.
1988-2000 Borsista dell’Istituto Mario Negri
1993-1997 Post-doctoral Fellow presso il Dana Farber Cancer Institute e Harvard Medical School,
Boston, MA
2000-2002 Ricercatore, Istituto Mario Negri
2002-2003 Capo dell’Unità di Adesione Cellulare, Istituto Mario Negri
Dal 2004 a oggi Capo del Laboratorio per lo studio dei Sistemi Biologici, Istituto Mario Negri
Dal 2004 Membro The American Physiological Society, Bethesda, MD.
Principali pubblicazioni
•
Paris L, Tonutti L, Vannini C, Bazzoni G. Structural organization of the tight junction. Biochim Biophys Acta 2007;
(Epub ahead of print)
•
Huang H, Cruz F, Bazzoni G. Junctional adhesion molecule-A regulates cell migration and resistance to shear stress. J.
Cell Physiol 2006; 209; 122-130.
•
Bazzoni G. Endothelial tight junctions: permeable barriers of the vessel wall. Thromb Haemost 2006; 95(1): 36-42.
•
Martinez-Estrada OM, Manzi L, Tonetti P, Dejana E, Bazzoni G. Opposite effects of Tumor Necrosis Factor and soluble
fibronectin on Junctional Adhesion Molecule-A in endothelial cells. Am J Physiol (Lung Cell Mol Physiol) 2005; 288:
L1081-L1088.
•
Bazzoni G, Tonetti P, Manzi L, Cera MR, Balconi G, Dejana E. Expression of Junction Adhesion Molecule-A prevents
spontaneous and random motility. J Cell Sci 2005; 118: 623-632.
•
Bazzoni G, Dejana E. Endothelial cell-to-cell junctions: molecular organization and role in vascular homeostasis. Physiol
Rev 2004; 84(3): 869-901.
RAPPORTO ATTIVITA’
146
2007
IRFMN
Lavinia Cantoni si è laureata presso l'Università degli Studi di Milano in Scienze Biologiche e
specializzata in Ricerca Farmacologica presso l'Istituto Mario Negri di Milano (1974-1977).
Principali aree di ricerca: 1) meccanismi biochimico-molecolari attivati dallo stress ossidativi, 2) ruolo di
porfirine ed emoproteine nel metabolismo dei farmaci e in patologia.
1977-1978 Post-doctoral Fellow presso il Medical Research Council, Toxicology Unit, Carshalton, UK
(Vincitore di una WellcomeTrust Research Fellowship)
1979-1982 Ricercatore, Istituto Mario Negri
1980-1990 Visiting Scientist per brevi periodi presso la Toxicology Unit, Carshalton, UK, e presso il
Cornell Medical Center di New York, USA
1983-1998 Capo dell'Unità di Metabolismo dell'Eme e delle Emoproteine, Istituto Mario Negri
Dal 1998 a oggi Capo del Laboratorio di Patologia Molecolare, Istituto Mario Negri
Membro dell'Ordine Nazionale dei Biologi e della Società Italiana di Tossicologia. Svolge attività di
correlatore per tesi di laurea, di formazione in ricerca farmacologica per laureati nel corso di
specializzazione che si svolge presso l'Istituto Mario Negri, di referee per riviste scientifiche
internazionali.
Principali pubblicazioni
•
Rizzardini M., Chiesa R., Angeretti N., Lucca E., Salmona M., Forloni G., Cantoni L. Prion protein fragment 106-126
differentially induces heme oxygenase-1 mRNA in cultured neurons and astroglial cells. J.Neurochem. 68: 715-720,
1997
•
Rizzardini M., Zappone M., Villa P, Gnocchi P., Sironi M., Diomede L., Meazza C., Monshouwer M., Cantoni L.
Kupffer cell depletion partially prevents hepatic heme oxygenase 1 messenger RNA accumulation in systemic
inflammation in mice: role of interleukin 1 beta. Hepatology 27: 703-710, 1998
•
Cantoni L.,Valaperta R.,.Ponsoda X., Castell, J.V., Barelli D., Rizzardini M., Mangolini A., Hauri L., Villa P. Induction
of hepatic heme oxygenase-1 by diclofenac in rodents: role of oxidative stress and cytochrome P-450 activity. J.
Hepatology, 38: 776-783, 2003
•
Babetto E., Mangolini A., Rizzardini M., Lupi M., Conforti L., Poletti A., Rusmini P., Cantoni L. Tetracycline-regulated
gene expression in the NSC-34-tTA cell line for investigation of motor neuron diseases. Mol. Brain Res. 140: 63-72,
2005
•
Rizzardini M., Lupi M., Mangolini A., Babetto E., Ubezio P., Cantoni L. Neurodegeneration induced by complex I
inhibition in a cellular model of familial amyothrophic lateral sclerosis. Brain Res. Bull., 69: 465-474, 2006
•
Raimondi A., Mangolini A., Rizzardini M., Tartari S., Massari S., Bendotti C., Francolini M., Borghese N., Cantoni L.,
Pietrini G. Cell culture models to investigate the selective vulnerability of motoneuronal mitochondria to familial ALSlinked G93ASOD1. Eur. J. Neurosci. 24: 387-399, 2006
Enrico Garattini si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1982 presso l'Università di Milano.
Le aree di interesse comprendono la Biologia Cellulare e la Biologia Molecolare.
1982-1990 Borsista dell’Istituto Mario Negri
1983-1987 Borsista presso il Roche Institute of Molecular Biology, Dept. of Neurosciences, Nutley, New
Jersey, USA
1991-1997 Dirigente Ricercatore della Regione Lombardia e Capo dell’Unità di Biologia Molecolare,
Istituto Mario Negri
Dal 1997 Capo del Laboratorio di Biologia Molecolare, Istituto Mario Negri.
Dal 2005 Direttore del Corso Ph.D., Istituto Mario Negri.
Principali pubblicazioni
•
Gianni M, Parrella E, Raska I Jr, Gaillard E, Nigro EA, Gaudon C, Garattini E, Rochette-Egly C. P38MAPK-dependent
phosphorylation and degradation of SRC-3/AIB1 and RARalpha-mediated transcription. EMBO J. 2006 Feb
22;25(4):739-51
Parrella E, Gianni M, Fratelli M, Barzago MM, Raska I Jr, Diomede L, Kurosaki M, Pisano C, Carminati P, Merlini L,
•
Dallavalle S, Tavecchio M, Rochette-Egly C, Terao M, Garattini E.
•
Antitumor activity of the retinoid-related molecules (E)-3-(4'-hydroxy-3'-adamantylbiphenyl-4-yl)acrylic acid (ST1926)
and 6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-2-naphthalene carboxylic acid (CD437) in F9 teratocarcinoma: Role of
retinoic acid receptor gamma and retinoid-independent pathways.
Mol Pharmacol. 2006 Sep;70(3):909-24
•
Garattini E, Parrella E, Diomede L, Gianni M, Kalac Y, Merlini L, Simoni D, Zanier R, Ferrara F F, Chiarucci I,
Carminati P, Terao M, Pisano C. ST1926, a novel and orally active retinoid-related molecule inducing apoptosis in
myeloid leukemia cells: Modulation of intracellular calcium homeostasis. Blood 2004; 103: 194-207
•
Kurosaki M, Terao M, Barzago M M, Bastone A, Bernardinello D, Salmona M, Garattini E. The aldehyde oxidase gene
cluster in mice and rats: Aldehyde oxidase homologue 3, a novel member of the molybdo-flavoenzyme family with
selective expression in the olfactory mucosa. J Biol Chem 2004; 279: 50482-50498
RAPPORTO ATTIVITA’
147
2007
IRFMN
•
Pisano C, Kollar P, Gianni M, Kalac Y, Giordano V, Ferrara F F, Tancredi R, Devoto A, Rinaldi A, Rambaldi A, Penco
S, Marzi M, Moretti G, Vesci L, Tinti O, Carminati P, Terao M, Garattini E. Bis-indols a novel class of molecules
enhancing the cytodifferentianting properties of retinoids in myeloid leukemia cells. Blood 2002; 100: 3719-3730
Pietro Ghezzi
Aree di interesse: Citochine e infiammazione; regolazione redox
1979-1990 Ricercatore dell’Istituto Mario Negri
Dal 1991 a oggi Capo del Laboratorio di Neuroimmunologia, Istituto Mario Negri
1998-2000 Research Associate presso la Stanford University School of Medicine, Department of Genetics
Dal 2000 ad oggi Membro del Kenneth Warren Laboratory, Ossining, NY (USA)
Principali pubblicazioni
•
Leist M, Ghezzi P, et al.. Derivatives of erythropoietin that are tissue protective but not erythropoietic. Science. 2004 Jul
9;305(5681):239-42.
•
Fratelli M, Goodwin LO, Orom UA, Lombardi S, Tonelli R, Mengozzi M, Ghezzi Gene expression profiling reveals a
signaling role of glutathione in redox regulation.Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Sep 27;102(39):13998-4003.
•
Villa P, Bigini P, Mennini T, Agnello D, Laragione T, Cagnotto A, Viviani B, Marinovich M, Cerami A, Coleman TR,
Brines M, Ghezzi P. Erythropoietin selectively attenuates cytokine production and inflammation in cerebral ischemia
by targeting neuronal apoptosis. J Exp Med. 2003 Sep 15;198(6):971-5.
•
Siren AL, Fratelli M, Brines M, Goemans C, Casagrande S, Lewczuk P, Keenan S, Gleiter C, Pasquali C, Capobianco A,
Mennini T, Heumann R, Cerami A, Ehrenreich H, Ghezzi P. Erythropoietin prevents neuronal apoptosis after cerebral
ischemia and metabolic stress. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Mar 27;98(7):4044-9.
•
Laragione T, Bonetto V, Casoni F, Massignan T, Bianchi G, Gianazza E, Ghezzi P. Redox regulation of surface protein
thiols: identification of integrin alpha-4 as a molecular target by using redox proteomics. Proc Natl Acad Sci U S A.
2003 Dec 9;100(25):14737-41.
Tiziana Mennini si è laureata nel 1975 in Farmacia presso l’Università di Milano e ha ottenuto una borsa
di studio dalla European Molecular Biology Organization, per apprendere le tecniche di frazionamento
subcellulare e dell’utilizzo dei sinaptosomi in neurochimica, presso i laboratori del Prof. VP Whittaker (
Stoccolma, Svezia). Nel 1882 ha trascorso un ulteriore periodo nei laboratori del Prof. Whittaker ( MaxPlank-Institut di Gottingen, Germania). Frequenta l’Istituto Mario Negri da quando era studentessa, con i
seguenti ruoli:
1967- 1975 Ricercatore presso il Laboratorio di Metabolismo dei Farmaci
1975-1987 Capo dell’Unità di Trasmissione Neurochimica
Dal 1988 ad oggi Capo del Laboratorio di Farmacologia Recettoriale
E’ stata relatore, chairman e organizzatore di molti corsi e congressi, autore di più di 200 articoli
pubblicati su riviste internazionali nel campo della farmacologia recettoriale e neurofarmacologia.
Principali pubblicazioni
•
Beghi E, Bendotti C, Mennini T. 2005. Merits of a new drug trial for ALS? Science 308:632-633
•
Gobbi M, Mennini T. 2001. Is St John's wort a 'Prozac-like' herbal antidepressant? Trends Pharmacol Sci 22:557-559.
•
The Italian ALSSG. 1996. Ceftriaxone in amyotrophic lateral sclerosis. Eur J Neurol 3:295-298.
•
Mennini T, Mocaer E, Garattini S. 1987. Tianeptine, a selective enhancer of serotonin uptake in rat brain. NaunynSchmiedebergs Arch Pharmacol 336:478-482.
•
Mennini T, Garattini S. 1983. Benzodiazepines receptor binding in vivo: pharmacokinetic and pharmacological
significance. Advances Biochemical Psychopharmacol 38:189-199.
•
Mennini T, Bernasconi S, Manara L, Samanin R, Serra G. 1977. The effect of intracerebral 6-hydroxy dopamine on
3H-reserpine binding to different brain regions of the rat. Pharmacol Res Commun 9:857-862.
RAPPORTO ATTIVITA’
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Roberto Bianchi si è laureato in Scienze Biologiche nel 1992 presso l’Università degli Studi di Milano.
Dal 1975 ha svolto funzioni di insegnante e supervisore presso l’Istituto Mario Negri e dal 1989 al 1997
presso l’Università di Houston. Le aree di maggior interesse riguardano le complicanze diabetiche
(neuropatie periferiche e autonomiche) e le malattie neurodegenerative (Sclerosi multipla e neuropatie
da farmaci).
1971 Tecnico presso il Laboratorio di Farmacologia Biochimica, Istituto Mario Negri
1980-1981 Visiting Scientist presso il Center for Neurosciences Behavioural Research, Weizmann
Institute of Science, Rehovot, Israel
1981-1995 Ricercatore presso il Laboratorio Farmacologia Biochimica, Istituto Mario Negri
1988-1997 Research Fellow presso il Dip. Biochemical Biophysical Sciences, University of Houston,
Houston, TX
1993-1995 Research Fellow presso il Dip. Medicine, Case Western Reserve University, Cleveland, OH
Dal 1996 Capo del Unità Neuropatie Metaboliche, Istituto Mario Negri.
Principali pubblicazioni
•
Bianchi R., Berti-Mattera L.N., Fiori M.G., Eichberg J.:Correction of altered metabolic activities in sciatic nerves of
streptozotocin-induced diabetic rats. Effects of ganglioside treatment. Diabetes 39: 782-788 (1990).
•
Scarpini E., Bianchi R., Moggio M., Sciacco M., Fiori M.G., Scarlato G.: Decrease of nerve Na+,K+-ATPase activity in
the pathogenesis of diabetic neuropathy. J. Neurol. Sci. 120: 159-167 (1993).
•
Conti G., Scarpini E., Baron P.L., Livraghi S., Tiriticco M., Bianchi R, Vedeler C., Scarlato G.: Macrophage infiltration
and death in the nerve during the early phases of experimental diabetic neuropathy: a process concomitant with
endoneurial induction of IL-1 and p75NTR. J. Nuerol. Sci. 195: 35-40 (2002)
•
Bianchi R., Buyukakilli B., Brines M., Savino C., Cavaletti G., Oggioni N., Lauria G., Borgna M., Lombardi R., Cimen
B., Comelekoglu U., Kanik A., Tataroglu C., Cerami A., Ghezzi P. Erythropoietin both protects from and reverses
experimental diabetic neuropathy. Proc Natl Acad Sci USA 101: 823-828 (2004)
•
Leist M., Ghezzi P., Grasso G, Bianchi R., Villa P., Fratelli M., Savino C., Bianchi M., Nielsen J., Gerwien J., Kallunki
P., Larsen A.K., Helboe L., Christensen S., Pedersen L.O., Nielsen M., Troup L., Sager T., Sfacteria A., Erbayktar S,
Erbayktar Z., Gokmen N., Yilmaz O., Cerami-Hand C., Xie, Q-W., Coleman T., Cerami A., Brines M. Erythropoietinderived tissue-protective cytokines that do not bind to the classical erythropoietin receptor. Science, 305(5681) 239-242,
2004.
•
Savino C., Pedotti R., Baggi F., Furlan R., Ubiali F., Gallo B, Nava S., Bigini P., Barbera S., Fumagalli E., Mennini T.,
Vezzani A., Rizzi M., Coleman T., Cerami A.,Brines M., Ghezzi P., Bianchi R.Delayed administration of erythropoietin
and its non-erythropoietic derivatives ameliorates chronic murine autoimmune encephalomyelitis. Journal of
Neuroimmunology, 2005, E-pub December 6, 2005
Valentina Bonetto si è laureata in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche all'Università di Padova nel
1993. Ha conseguito il titolo di PhD in Biochimica Medica nel 1999 presso il Dipartimento di Biochimica
e Biofisica Medica dell'Istituto Karolinska, Stoccolma.
Le sue principali linee di ricerca sono: 1) Studio dei meccanismi patogenetici alla base della sclerosi
laterale amiotrofica (SLA); 2) Identificazione di biomarcatori della SLA; 3) Ruolo delle modifiche
ossidative nelle malattie neurologiche. Questi aspetti sono indagati con diversi approcci sperimentali, tra
cui la proteomica e la spettrometria di massa.
Dal 2000 è all’Istituto Mario Negri di Milano nel laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine. Dal
2002 è anche Assistant Telethon Scientist all'Istituto Telethon Dulbecco sempre presso l’Istituto Mario
Negri. Dall’ottobre 2007 è responsabile dell’Unità di Biochimica Medica all’interno del laboratorio di
Biochimica e Chimica delle Proteine. E’ autore di 26 pubblicazioni dal 1994 al 2007, soggette a peerreview. Tra queste pubblicazioni è primo autore in 11 e ultimo autore in 4. E’ inoltre autore di 2 review e
di un capitolo in un testo monografico. E’ revisore per riviste scientifiche internazionali riguardanti
Proteomica e Neuroscienze.
Principali pubblicazioni
•
Massignan, T., Casoni, F., Basso, M., Stefanazzi, P., Biasini, E., Tortarolo, M., Salmona, M., Gianazza, E., Bendotti, C.,
Bonetto V. (2007) Proteomic analysis of spinal cord of presymptomatic amyotrophic lateral sclerosis G93A SOD1
mouse. Biochem. Biophys. Res. Commun., 353:719-25.
•
Basso, M., Massignan, T., Samengo, G., Cheroni, C., De Biasi, S., Salmona, M., Bendotti, C., Bonetto, V. (2006)
Insoluble mutant SOD1 is partly oligoubiquitinated in amyotrophic lateral sclerosis mice. J. Biol. Chem., 281:3332533335.
•
Ghezzi, P., Casagrande, S., Massignan, T., Basso, M., Bellacchio, E., Mollica, L., Biasini, E., Tonelli, R., Eberini, I.,
Gianazza, E., Dai, W.W., Fratelli, M., Salmona, M., Sherry, B., Bonetto. V. (2006) Redox regulation of cyclophilin A by
glutathionylation. Proteomics, 6: 817-825.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
•
•
•
Casoni, F., Basso, M., Massignan, T., Gianazza, E., Cheroni, C., Salmona, M., Bendotti, C., Bonetto, V. (2005) Protein
nitration in a mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis: Possible multifunctional role in the pathogenesis. J.
Biol. Chem., 280: 16295-16304.
Laragione, T., Bonetto, V., Casoni, F., Massignan, T., Bianchi, G., Gianazza, E., Ghezzi, P. (2003) Redox regulation of
surface protein thiols: identification of integrin alpha-4 as a molecular target by using redox proteomics. Proc. Natl.
Acad. Sci. U S A 100: 14737-14741.
Casagrande, S.* , Bonetto, V.*, Fratelli, M., Gianazza, E., Eberini, I., Massignan, T., Salmona, M., Chang, G.,
Holmgren, A., Ghezzi, P. (2002) Glutathionylation of human thioredoxin: a possible crosstalk between the glutathione
and thioredoxin systems. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 99, 9745-9749. *These authors contributed equally to the study.
Maddalena Fratelli si è laureata in Scienze Biologiche nel 1983 presso l’Università di Pisa e diplomata
nello stesso anno in Biologia presso la Scuola Normale Superiore di Pisa. Si è specializzata in Ricerca
Farmacologica presso l’Istituto Mario Negri nel 1986.
Aree di interesse: 1. Sistemi genomici “high-throughput” per lo studio dei meccanismi d’azione dei
farmaci e delle farmacoresistenze. 2. Regolazione redox della funzione proteica e dell’espressione genica:
profili di espressione genica delle risposte dipendenti dal glutatione allo stimolo ossidativo
1988-1989 Postdoc presso il Medical Research Council, Neurobiology Unit, Cambridge, UK
Dal 1995 Capo dell’Unità di Mediatori biochimici dell’infiammazione, Lab. di Neuroimmunologia,
Istituto Mario Negri
Dal 2005 Capo dell’Unità di Farmacogenomica, Lab. di Biologia Molecolare, Istituto Mario Negri.
Principali pubblicazioni
•
Fratelli M, Goodwin LO, Orom UA, Lombardi S, Tonelli R, Mengozzi M, Ghezzi P. Gene expression profiling reveals
a signaling role of glutathione in redox regulation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102:13998-4003.
•
Brines M, Grasso G, Fiordaliso F, Sfacteria A, Ghezzi P, Fratelli M, Latini R, Xie QW, Smart J, Su-Rick CJ, Pobre E,
Diaz D, Gomez D, Hand C, Coleman T, Cerami A. Erythropoietin mediates tissue protection through an erythropoietin
and common beta-subunit heteroreceptor. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004; 101:14907-12.
•
Leist M, Ghezzi P, Grasso G, Bianchi R, Villa P, Fratelli M, Savino C, Bianchi M, Nielsen J, Gerwien J, Kallunki P,
Larsen AK, Helboe L, Christensen S, Pedersen LO, Nielsen M, Torup L, Sager T, Sfacteria A, Erbayraktar S,
Erbayraktar Z, Gokmen N, Yilmaz O, Cerami-Hand C, Xie QW, Coleman T, Cerami A, Brines M. Derivatives of
erythropoietin that are tissue protective but not erythropoietic. Science. 2004; 305:239-42
•
Fratelli M, Minto M, Crespi A, Erba E, Vandenabeele P, Del Soldato P, Ghezzi P. Inhibition of nuclear factor-kappaB
by a nitro-derivative of flurbiprofen: a possible mechanism for antiinflammatory and antiproliferative effect. Antioxid
Redox Signal. 2003; 5:229-35
•
Fratelli M, Demol H, Puype M, Casagrande S, Eberini I, Salmona M, Bonetto V, Mengozzi M, Duffieux F, Miclet E,
Bachi A, Vandekerckhove J, Gianazza E, Ghezzi P. Identification by redox proteomics of glutathionylated proteins in
oxidatively stressed human T lymphocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002; 99:3505-10
•
Siren AL, Fratelli M, Brines M, Goemans C, Casagrande S, Lewczuk P, Keenan S, Gleiter C, Pasquali C, Capobianco A,
Mennini T, Heumann R, Cerami A, Ehrenreich H, Ghezzi P. Erythropoietin prevents neuronal apoptosis after cerebral
ischemia and metabolic stress. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001; 98:4044-9.
Marco Gobbi si è laureato in Farmacia presso l’Università degli Studi di Milano nel 1989. Le sue
principali linee di ricerca sono: 1) studio dei meccanismi presinaptici, come il rilascio e la ricaptazione di
neurotrasmettitore nelle terminazioni nervose, con particolare attenzione ai trasportatori localizzati sulla
membrana plasmatica; 2) studio dell’aggregazione proteica associata ad alterazioni conformazionali con
particolare attenzione alla formazione di amiloide da parte della proteina prionica. Questi aspetti sono
indagati con diversi metodiche sperimentali, tra cui la risonanza plasmonica di superficie.
Dal 1981 Ricercatore nel Laboratorio di Neurofarmacologia, e successivamente nel Laboratorio di
Farmacologia Recettoriale, Istituto Mario Negri.
Dal 1989 è responsabile dell’Unità di Trasmissione Sinaptica, Istituto Mario Negri.
A partire dal 2006 l’Unità si è trasferita nel laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine.
Co-autore in più di 70 pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali soggette a peer-review. Primo o
ultimo autore in più di 40 di queste. Revisore per riviste scientifiche internazionali riguardanti
Neuroscienze/Neurofarmacologia.
Principali pubblicazioni
•
Gerstmann-Straussler-Scheinker disease amyloid protein polymerizes according to the "dock-and-lock" model. Gobbi M,
Colombo L, Morbin M, Mazzoleni G, Accardo E, Vanoni M, Del Favero E, Cantù L, Kirschner D A, Ceci P, Ubezio P,
Manzoni C, Forloni G, Tagliavini F, Salmona M J Biol Chem. 2006; 281: 843-9
RAPPORTO ATTIVITA’
150
2007
IRFMN
•
•
•
•
•
Funicello M, Conti P, De Amici M, De Micheli C, Mennini T, Gobbi M. 2004. Dissociation of [3H]L-glutamate uptake
from L-glutamate-induced [3H]D-aspartate release by 3-hydroxy-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-pyrrolo[3,4-d]isoxazole-4carboxylic acid and 3-hydroxy-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-pyrrolo[3,4-d]isoxazole-6-carboxylic acid, two
conformationally constrained aspartate and glutamate analogs. Mol Pharmacol 66:522-529.
Gobbi M, Moia M, Pirona L, Ceglia I, Reyes-Parada M, Scorza C, Mennini T. 2002. p-Methylthioamphetamine and 1(m-chlorophenyl)piperazine, two non-neurotoxic 5-HT releasers in vivo, differ from neurotoxic amphetamine
derivatives in their mode of action at 5-HT nerve endings in vitro. J Neurochem 82:1435-1443.
Gobbi M, DallaValle F, Ciapparelli C, Diomede L, Morazzoni P, Verotta L, Caccia S, Cervo L, Mennini T. 1999.
Hypericum perforatum L. extract does not inhibit 5-HT transporter in rat brain cortex. Naunyn Schmiedebergs Arch
Pharmacol 360:262-269.
Gobbi M, Gariboldi M, Piwko C, Hoyer D, Sperk G, Vezzani A. 1998. Distinct changes in peptide YY binding to, and
mRNA levels of, Y1 and Y2 receptors in the rat hippocampus associated with kindling epileptogenesis. J Neurochem
70:1615-1622.
Crespi D, Mennini T, Gobbi M. 1997. Carrier-dependent and Ca(2+)-dependent 5-HT and dopamine release induced by
(+)-amphetamine, 3,4-methylendioxymethamphetamine, p-chloroamphetamine and (+)-fenfluramine. Br J Pharmacol
121:1735-1743.
Mineko Terao si è laureata in Farmacia nel 1978 presso la Kobe Women’s College of Pharmacy del
Giappone.
Le aree di interesse comprendono la Biologia Cellulare e la Biologia Molecolare.
1983 Ph.D. presso la Kyoto University, Giappone.
1982-1983 Research Fellow nel Department of Medical Chemistry, Kyoto University, Giappone
1983-1987 Postdoctoral Associate presso Istitute for Cancer Research di Philadenphia, USA
1987- Visiting Scientist presso l’Istituto Mario Negri
Dal 1998 Capo dell’Unità di Struttura e Regolazione del Gene, Istituto Mario Negri.
Principali pubblicazioni
•
Terao M, Kurosaki M, Barzago MM, Varasano E, Boldetti A, Bastone A, Fratelli M, Garattini E. Avian and canine
aldehyde oxidases. Novel insights into the biology and evolution of molybdo-flavoenzymes. J Biol Chem. 2006 Jul
14;281(28):19748-61
•
Garattini E, Parrella E, Diomede L, Gianni M, Kalac Y, Merlini L, Simoni D, Zanier R, Ferrara F F, Chiarucci I,
Carminati P,Terao M, Pisano C. ST1926, a novel and orally active retinoid-related molecule inducing apoptosis in
myeloid leukemia cells: Modulation of intracellular calcium homeostasis. Blood 2004; 103: 194-207
•
Vila R, Kurosaki M, Barzago M M, Kolek M, Bastone A, Colombo L, Salmona M, Terao M, Garattini E. Regulation and
biochemistry of mouse molybdo-flavoenzymes. The DBA/2 mouse is selectively deficient in the expression of aldehyde
oxidase homologues 1 and 2 and represents a unique source for the purification and characterization of aldehyde oxidase.
J Biol Chem 2004; 279: 8668-8683
•
Kurosaki M, Terao M, Barzago M M, Bastone A, Bernardinello D, Salmona M, Garattini E. The aldehyde oxidase gene
cluster in mice and rats: Aldehyde oxidase homologue 3, a novel member of the molybdo-flavoenzyme family with
selective expression in the olfactory mucosa. J Biol Chem 2004; 279: 50482-50498
•
Parrella E, Gianni’ M, Cecconi V, Nigro E, Barzago MM, Rambaldi A, Rochette-Egly C, Terao M and Garattini E.
Phosphodiesterase 4 inhibition by piclamilast potentiates the cyto-differentiating action of retinoids in myeloid leukemia
cells. J Biol Chem 2004; 279: 42026-42040
•
Garattini E, Gianni’ M and Terao M. Retinoid related molecules an emerging class of apoptotic agents with promising
clinical potential in oncology: pharmacological activity and mechanisms of action. Curr Pharm Design 2004, 10: 433448
Pia Emilia Villa si è laureata in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche nel 1975 presso l’Università di
Pavia e si è specializzata nel 1978 in Ricerca Farmacologica presso l’Istituto Mario Negri. I suoi interessi
scientifici riguardano i fattori fisiopatologici della sepsi e la loro modulazione farmacologica, i
meccanismi cellulari e molecolari della neurodegenerazione e neuroprotezione nell’ischemia cerebrale
sperimentale.
1976-1992 Borsista presso il Laboratorio di Perfusione di Organi Isolati e Tossicologia, Istituto Mario
Negri
1979-1980 Borsista presso il Laboratorio di Coltura di Epatociti, Toxicology Unit, MRC, Carshalton,
Surrey
1983 Borsista presso i laboratori Unité de Recherche Hépatologique, Rennes, Francia
1993-1995 Ricercatore presso il laboratorio di Neuroimmunologia, Istituto Mario Negri
1995 ad oggi Capo dell’ Unità Farmacologia dello Shock Settico, Istituto Mario Negri
1982 Membro regolare della Società Italiana di Tossicologia
1992 Membro regolare di Celltox
1996 Membro regolare di International Cytokine Society.
RAPPORTO ATTIVITA’
151
2007
IRFMN
Principali pubblicazioni
•
Villa P, Shaklee CL, Meazza C, Agnello D, Ghezzi P, Senaldi G. Granulocyte colony-stimulating factor
and antibiotics in the prophylaxis of a murine model of polymicrobial peritonitis and sepsis. J Infect Dis.
1998; 178: 471-7.
•
Villa P, Saccani A, Sica A, Ghezzi P. Glutathione protects mice from lethal sepsis by limiting inflammation
and potentiating host defense. J Infect Dis. 2002; 185: 1115-20.
•
Erbayraktar S, Grasso G, Sfacteria A, Xie QW, Coleman T, Kreilgaard M, Torup L, Sager T, Erbayraktar Z,
Gokmen N, Yilmaz O, Ghezzi P, Villa P, Fratelli M, Casagrande S, Leist M, Helboe L, Gerwein J,
Christensen S, Geist MA, Pedersen LO, Cerami-Hand C, Wuerth JP, Cerami A, Brines M.
Asialoerythropoietin is a nonerythropoietic cytokine with broad neuroprotective activity in vivo. Proc Natl
Acad Sci U S A. 2003;100 (11):6741-6.
•
Villa P, Bigini P, Mennini T, Agnello D, Laragione T, Cagnotto A, Viviani B, Marinovich M, Cerami A,
Coleman TR, Brines M, Ghezzi P. Erythropoietin selectively attenuates cytokine production and
inflammation in cerebral ischemia by targeting neuronal apoptosis. J Exp Med. 2003;198 (6):971-5.
•
Leist M, Ghezzi P, Grasso G, Bianchi R, Villa P, Fratelli M, Savino C, Bianchi M, Nielsen J, Gerwien J, Kallunki P,
Larsen AK, Helboe L, Christensen S, Pedersen LO, Nielsen M, Torup L, Sager T, Sfacteria A, Erbayraktar S,
Erbayraktar Z, Gokmen N, Yilmaz O, Cerami-Hand C, Xie QW, Coleman T, Cerami A, Brines M. Derivatives of
erythropoietin that are tissue protective but not erythropoietic. Science. 2004;305: 239-42.
•
Garau A, Bertini R, Colotta F, Casilli F, Bigini P, Cagnotto A, Mennini T, Ghezzi P, Villa P. Neuroprotection with the
CXCL8 inhibitor repertaxin in transient brain ischemia. Cytokine. 2005;30:125-31.
INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO
Il Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare è composto da sei laboratori con
interessi scientifici e scopi di ricerca apparentemente eterogenei fra loro, ma accomunati dallo
studio strutturale e funzionale di prodotti genici specifici e farmacologicamente rilevanti. A
questo proposito, per l'identificazione di nuove proteine che potrebbero rappresentare dei
bersagli per la terapia farmacologia, vengono utilizzate le classiche tecniche di biochimica e
biologia molecolare. Le potenziali interazioni tra farmaci e proteine sono studiate anche a livello
molecolare, utilizzando un'ampia varietà di approcci che vanno dagli studi condotti sugli
animali a simulazioni computazionali.
SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI
Identificazione delle tetracicline come potenziali agenti terapeutici per il trattamento delle
malattie da prioni.
Sintesi e caratterizzazione chimico-fisica e biologica di peptidi dedotti dalla sequenza della
proteina prionica.
Identificazione di una correlazione tra sintesi del colesterolo e produzione di proteina prionica.
Identificazione di proteine mediante analisi di spettrometria di massa e ricerca in banca dati.
Caratterizzazione del ruolo della pentraxina 3 nell’organizzazione dell’architettura della matrice
extracellulare del cumulo ooforo e nella fertilità femminile.
Caratterizzazione del ruolo di Junctional Adhesion Molecule-A (JAM-A) nel controllo della
motilità cellulare.
Caratterizzazione dell’effetto delle citochine infiammatorie sulla funzione di JAM-A.
Sviluppo di un modello cellulare motoneuronale costitutivo e condizionale per lo studio della
tossicità della forma mutata G93A di superossido dismutasi 1, presente in pazienti con sclerosi
laterale amiotrofica familiare.
La forma mutata G93A di superossido dismutasi 1 altera la morfologia dei mitocondri
selettivamente nelle cellule motoneuronali.
Farmaci e sostanze esogene che inibiscono la catena mitocondriale di trasporto degli elettroni
sono fattori di rischio per i motoneuroni che esprimono forme mutate di superossido dismutasi
1.
RAPPORTO ATTIVITA’
152
2007
IRFMN
Il danno mitocondriale indotto dalla forma mutata G93A di superossido dismutasi 1 è modulato
dal livello di espressione della proteina mutata.
Identificazione e caratterizzazione di una nuova classe di retinoidi di sintesi a marcata attività
apoptotica sulla cellula neoplastica. Sviluppo pre-clinico in ambito di terapia della leucemia
acuta mieloide.
Identificazione di nuove combinazioni farmacologiche a base di retinoidi per il trattamento della
leucemia acuta mieloide.
Clonaggio molecolare dei cDNA e dei geni di quattro nuovi membri della famiglia delle
molibdo-flavoproteine di mammifero. Definizione di un nuovo cluster genico sul cromosoma 1
umano e sul cromosoma 2 murino.
Sviluppo di animali knock-out per diverse molibdo-flavoproteine: AOX1, AOH1, AOH2,
AOH3.
Identificazione dell’eritropoietina come agente neuroprotettivo e individuazione di molecole
con attività neuroprotettiva in modelli di ischemia cerebrale.
Identificazione dell'effetto farmacologico dell'eritropoietina nella neuropatia diabetica.
Identificazione di derivati dell'eritropoietina che ne hanno mantenuta le attività neuroprotettive
ma perso non quelle emopoietiche.
Scoperta di proteine che sono reversibilmente regolate dallo stato di ossidoriduzione mediante
un processo detto glutationilazione.
L’uso di molecole antiossidanti in modelli di sepsi permette di diminuire la risposta
infiammatoria potenziando quella di difesa immunitaria.
Identificazione delle proteine esofacciali redox regolate.
Identificazione del profilo di espressione genica regolati dai tioli.
L’eritropoietina aggiunta in vitro a colture primarie di motoneuroni riduce la morte di tipo
apoptotico ma non ha effetto sulle vie non-apoptotiche.
Il Riluzolo, un agente neuro protettivo, aumenta l’efficacia della ricaptazione del glutammato in
colture cellulari che esprimono stabilmente i tre principali trasportatori del glutammato (GLT1,
GLAST ed EAAC1).
Il trattamento con un recettore solubile del TNF nel topo wobbler riduce la degenerazione dei
motoneuroni e la fosforilazione delle due principali stress chinasi (p38 e JNK) associate alla
stimolazione dei recettori del TNF.
Stress ossidativo, attivazione gliale e infiammazione, sono responsabili della retinopatia e delle
disfunzioni motorie nel topo mnd, un modello di epilessia mioclonica progressiva legata a una
mutazione del gene CLN8, suggerendo un ruolo dell’attivazione del “TNF death receptor” nella
eziopatogenesi delle lipofuscinosi neuronali ceroidee.
Studi sul funzionamento dei trasportatori del glutammato (EAATs) hanno permesso di
documentare che l’attività rilasciante del glutammato mediata dagli EAATs (trasporto inverso) è
funzionalmente dissociata dalla ricaptazione del glutammato stesso.
Il dimetil sulfossido, un solvente comunemente utilizzato per sciogliere i composti idrofobici
utilizzati per gli esperimenti in vitro, interferisce con l'attività degli agonisti 5-HT6 determinata
mediante la metodica di " scintillation proximity assay (SPA)" associata al 35S-GTP-g-S
binding, ma non interferisce con il binding del GTP marcato con europio, determinato mediante
“fluorescenza in tempo risolto”.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Advanced Biology Center, Genova
Dip. Anatomia, Farmacologia, Medicina Legale, Università di Torino
Dip. Biotecnologie, Università degli Studi di Milano
Dip. Chimica Biochimica e Biotecnologie per la Medicina, Università degli Studi di Milano
RAPPORTO ATTIVITA’
153
2007
IRFMN
Dip. Chimica Farmaceutica e Tossicologica, Università degli Studi di Milano
Dip. Farmaco-Chimico, Università degli Studi di Messina
Dip. Farmaco-Chimico-Tecnologico, Università di Siena
Dip. Farmacologia Medica, Università degli Studi di Milano
Dip. Scienze Biochimiche, Università di Firenze
Dip. Scienze Farmaceutiche, Università di Catania
Dip. Scienze Farmaceutiche, Università di Genova
Dip. Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano
Dip. Scienze Fisiologiche e Farmacologiche,Università di Pavia
Dip. Scienze Molecolari, Università di Milano
Dip. Studi pre-clinici, Università degli Studi di Milano
Facoltà di Biologia, Università degli Studi di Milano
Facoltà di Chimica, Università degli Studi di Milano
Facoltà di Chimica, Università di Ferrara
GlaxoSmithkline, Verona
Harlan, Milano
IRCCS Fondazione "Istituto C. Mondino", Laboratorio di Neurobiologia Sperimentale, Pavia
Istituto di Biologia Molecolare Buzzati Traverso, Napoli
Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare CNR, Palermo
Istituto di Endocrinologia, Centro di Eccellenza per le Malattie Neurodegenerative, Università
degli Studi di Milano
Istituto di Clinica Neurologica, Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
Istituto Clinico Humanitas
Istituto di Neuroscienze C.N.R., Pisa
Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
Istituto Nazionale dei Tumori, Napoli
Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta", Milano
Istituto Oncologico Europeo, Milano
Istituto Regina Elena, Roma
Newron Pharmaceuticals, Milano
Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma
Ospedale Pediatrico "Gaslini", Genova
Ospedale S. Gerardo, Monza
Primo Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia, Clinica Mangiagalli, Università di Milano
Sigma-Tau, Pomezia, Roma
Zambon, Milano
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Babraham Institute, Cambridge, UK
Boston College, Boston, MA, USA
Case Western Research University, Cleveland, OH, USA
Dept. of Neurology, Keio University, Tokyo, Giappone
Dept. de Quimica-Fisica de Macromoleculas Biologicas, CSIC, Madrid, Spagna
Faculdad de Ciencias Medicas, Universidad de Santiago de Chile, Cile
Dept. of Biological Chemistry, The Alexander Silberman Institute of Life Sciences, The
Hebrew University of Jerusalem, Jerusalem, Israele
Flanders Interuniversity Institute for Biotechnology (VIB) University of Gent, Belgio
FMP, Berlino, Germania
RAPPORTO ATTIVITA’
154
2007
IRFMN
Giessen Polyclinic University, Giessen, Germania
Houston University, TX, USA
IBSN CNRS, Marseille, Francia
Indiana University, Indianapolis, IN, USA
Institut de Genetique et Biologie Moleculaire et Cellulaire, Strasbourg, Francia
Institute Pasteur, Paris, Francia
John Innes Centre, Norwich, Gran Bretagna
Kenneth S. Warren Institute, Ossining, NY, USA
Max-Planck-Institut für experimentelle Medizin, Göttingen, Germania
National Institute of Health, Bethesda, MD, USA
Nippon University, Tokyo, Giappone
North Shore University Hospital, Manhasset, NY, USA
Pepscan System BV, Lelystad, Olanda
Polichem S.A., Lugano, Svizzera
Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA
Technical University Braunschweig, Germania
Trinity College, Dublin, Irlanda
Universidad de La Laguna, Tenerife, Spagna
Universidaed Nova, Lisbon, Portogallo
Universitat des Saarlandes, Homburg, Germania
Universitat Freiburg, Germania
Universite Paris, Francia
Université Victor Segalen Bordeaux 2, Bordeaux, Francia
University of Birmingham, Gran Bretagna
University of Cardiff, Gran Bretagna
University of Colorado, School of Medicine, Denver, CO, USA
University of Glasgow, Gran Bretagna
University of Gottingen, Germania
University of Muenster, Germania
University of Southampton, Gran Bretagna
University of Sussex, Gran Bretagna
University of Vienna, Austria
Waring-Webb Institute, University of Colorado, Denver CO, USA
Weizmann Institut, Rehovot, Israele
Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster, Germania
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Neurobiology of Lipids (L. Diomede)
Neuroimmunomodulation (P. Ghezzi)
Newsletters of the International Cytokine Society (P. Ghezzi)
European Journal of Cancer (E. Garattini)
ATTIVITA' DI REVISIONE
American Journal Physiology, Biochemical Journal, Biochemical Pharmacology, Biochimica
Biophysica Acta, Brain Research, Cancer Research, Cell Death and Differentiation, Cell
Research, Circulation, Drug Investigation, European Journal of Cancer, European Journal of
RAPPORTO ATTIVITA’
155
2007
IRFMN
Immunology, European Journal of Neuroscience, International Journal of Cancer, Journal of
Cell Biology, Journal of Hepatology, Journal of Immunology, Journal of Investigative
Dermatology, Journal of Lipid Mediators, Journal of Neurochemistry, Journal of Translational
Medicine, Neuroscience Letters, Pharmacological Research, Physiological Genomics,
Proceedings of the National Academy of Sciences, Life Sciences.
PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL
DIPARTIMENTO
Simposia: “Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology - Molecular Mechanisms of
Neurodegeneration”, “Synaptic dysfunction in the cerebellum of transgenic mice expressing a
prion protein with an insertional mutation”, 16-21 Gennaio, Taos, New Mexico, USA
Meeting : “III Meeting on the Molecular Mechanisms of Neurodegeneration”, ”Use of
steroidogenic acute regulatory protein (STAR) in study of mitochondrial ATP-dependent
proteases potentially involved in familial amyotrophic lateral sclerosis”; “Increased formation of
glutathione mixed disulfides in a motor neuron-like cell model for familial amyotrophic lateral
sclerosis”; “Adaptive response to stable expression of human mutant G93A superoxide
dismutase 1 in motor neuron-like cells involves alterations of the glutathione pool”, “In vitro
Mechanisms of Neuroinflammation in a Co-culture system of Astrocytes and Microglia from
Neonatal Hamsters” , PrP82-146 amyloid: the role of oligomers in triggering neuronal
degeneration”, “Early alterations of glutamate exocytosis in the cerebellum of transgenic mice
expressing a PrP insertional mutation, 19-21 Maggio, Milano, Italia
Meeting: “Joint Annual Meeting ISMRM – ESNR”, “Neural stem cells tracking by MRI in
wobbler mouse, a model of motoneuron disease”, 19-25 Maggio, Berlino, Germania
Congresso: “5° Congresso della Società Italiana di Immunologia, Immunologia Clinica e
Allergologia”, “The long pentraxin PTX3 recognizes Neisseria meningitidis, binds selected
outer membrane proteins and amplify the induced inflammatory response”, 6-9 Giugno, Trieste,
Italia
Meeting: “5th Joint Meeting Medical Chemistry”, “Arylpiperazinylalkylthio benzothiazole or
benzoxazole derivatives as selective 5-HT1A serotonin receptor ligands”, “(-)-HIP-A and (+)HIP-B: investigation of the pharmacological profile and potential therapeutic applications”, 1721 Giugno, Portoroz, Slovenia
Meeting: “Mutant SOD1 and familial ALS: from the molecole to man”, “Altered redox
environment in a motor neuron-like cell model for SOD1-related forms of amyotrophic lateral
sclerosis”, Glutathione and protein-glutathione mixed disulfides compartmentalization in intact
motor neuron-like cells”, 13-16 Settembre, Milano, Italia
Convegno: “XVIII Convegno Nazionale della Divisione di Chimica Farmaceutica della Società
Chimica Italiana”, “Nuovi Arilpiperazinilalchilpirrolopirimidindioni come ligandi potenti e
selettivi per i recettori alfa1-adrenergici”, 16-20 Settembre, Chieti, Italia
RAPPORTO ATTIVITA’
156
2007
IRFMN
Conferenza : “Prion 2007”, “Evaluation of neuroinflammation mechanisms in Co-cultures of
neurons, astrocytes and microglia from newborn hamsters”, “Use of heparin derivatives for
therapeutic intervention of transmissible spongiform encephalopathies”, “Role of oligomers in
the neurotoxicity of Gerstmann-Straussler-Scheinker disease amyloid protein”, 26-28
Settembre, Edimburgo, Scozia
Congresso: “Congresso Nazionale della Società italiana di Neuroscienze”,”Mitochondrial
toxicity in cell models for familial amyotrophic lateral sclerosis”, 27-30 Settembre, Verona,
Italia
Simposia: “18th International Symposium on ALS/MND”, “Proteonic analysis of nitrated
proteins from peripheral blood mononuclear cells of patients with sporadic ALS”,
“Characterization of protein aggregates in the G93A SOD 1 mouse reveals a possibile link
between oxidative stress and aggregation pathogenetic pathways”, 1-3 Dicembre, Toronto,
Canada
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Associazione Italiana Ricerca sul Cancro (AIRC), Milano, Italia
Biotecnologie BT - Perugia, Italia
Comunità Europea, Bruxelles, Belgio
Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR), Palermo, Italia
Dompè, L' Aquila, Italia
Fondazione Don Gnocchi, Milano, Italia
Fondazione Cariplo, Milano, Italia
Fondazione Mariani, Milano, Italia
Fondazione Monzino, Milano, Italia
Fondazione Weizmann-Pasteur-Negri, Parigi, Francia
Istituto Auxologico Italiano, Milano, Italia
Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta", Milano, Italia
Kenneth S. Warren Institute, NY, USA
Lundbeck A/S, Copenhagen, Danimarca
Ministero della Salute, Roma, Italia
Ministero dell'Istruzione, Università e Ricerca Scientifica (MIUR), Roma, Italia
North Shore University Hospital, NY, USA
Perfetti-Van Melle, Lainate (Mi), Italia
Sigma Tau, Pomezia (Roma), Italia
Telethon, Milano, Italia
Università di Firenze, Italia
Università di Milano-Bicocca, Italia
Università di Siena, Italia
Zambon Group, Bresso (Mi), Italia
RAPPORTO ATTIVITA’
157
2007
IRFMN
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE
NELL'ANNO 2007
Beghi E, Mennini T, Bendotti C, Bigini P, Logroscino G, Chiò A, Hardiman O, Mitchell D, Swingler R, Traynor BJ,
Al-Chalabi A.
The heterogeneity of amyotrophic lateral sclerosis: a possible explanation of treatment failure.
Curr Med Chem. 2007 14: 3185-200
Bernhagen J, Krohn R, Lue H, Gregory JL, Zernecke A, Koenen RR, Dewor M, Georgiev I, Schober A, Leng L,
Kooistra T, Fingerle-Rowson G, Ghezzi P, Kleemann R, McColl SR, Bucala R, Hickey MJ, Weber C.
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RAPPORTO ATTIVITA’
159
2007
IRFMN
ATTIVITA' DI RICERCA
Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine
Studi chimico-fisici e biochimico-molecolari della proteina prionica e dei
peptidi dedotti dalla sua sequenza primaria
Nelle malattie da prioni esiste una relazione tra la formazione di fibrille della Proteina Prionica
(PrP) e la citotossicità o le risposte reattive astrogliali. La formazione di fibrille è la
conseguenza di un cambiamento conformazionale della proteina nativa che porta alla proteina
patologica. Ciò è ritenuto essere di grande importanza nell’insorgenza e nella progressione delle
malattie da prione. La comprensione dei determinanti strutturali alla base di questa
trasformazione conformazionale è molto importante per la delucidazione del processo
patogenetico. Sorge quindi la necessità di sviluppare dei modelli semplificati in grado di
approssimare al meglio la dinamica di questa transizione. A questo proposito abbiamo disegnato
e sviluppato dei peptidi sintetici privi dei domini fibrillogenici della PrP. Utilizzando diverse
tecniche chimico-fisiche e biochimiche, conduciamo studi in vitro in modelli “cell free” per
determinare le proprietà conformazionali di questi peptidi, la loro struttura secondaria, lo
scambio idrogeno-deuterio, la resistenza alla digestione con proteasi, la capacità di
aggregazione e le proprietà amiloidogeniche. Per comprendere i meccanismi biochimici e
molecolari che determinano l’azione citotossica o la risposta reattiva astrogliale della PrP, i
peptici sintetici vengono utilizzati per studi in vitro che prevedono l’uso di vari modelli
cellulari. Questo permette di correlare le proprietà chimico-fisiche dei vari peptidi con i loro
effetti biologici.
L’attività, svolta in collaborazione con il Laboratorio di Biologia delle Malattie
Neurodegenerative, è volta inoltre ad analizzare la distribuzione sub-cellulare dei peptidi e a
identificare i bersagli biologici molecolare intracellulari.
Sviluppo di strategie terapeutiche per la cura delle malattie da prione
Attualmente non esistono trattamenti efficaci per la cura delle malattie da prione e
l’identificazione di nuove molecole per la prevenzione ed il trattamento dell’infettività è di
grande interesse. Sebbene alcuni composti si siano dimostrati capaci di antagonizzare la
propagazione dell’infezione da prioni in modelli cellulari e animali, la loro efficacia nell’uomo è
limitata. Ciò è dovuto alla loro difficoltà nel superare la barriera ematoencefalica, alla loro
elevata tossicità e soprattutto alla loro inefficacia dopo che la malattia è insorta.
Un primo approccio per lo sviluppo di utili candidati terapeutici prevede lo sviluppo di
composti in grado di interferire con la formazione delle fibrille, interagento direttamente con le
molecole di PrP, destrutturando la sua conformazione in β-sheet oppure disaggregando gli
aggregati prionici.
Questa attività di ricerca, condotta in collaborazione con il Laboratorio di Biologia delle
Malattie Neurodegenerative, ha lo scopo di identificare delle molecole potenzialmente attive e
di valutare la loro efficacia in vari modelli sperimentali di malattia in vitro e in vivo.
Gli studi condotti fino ad ora indicano che le tetracicline sono dei nuovi candidati come farmaci
anti-prione. In particolare, esse sono attive come composti anti-fibrillogenici e aumentano la
sensibilità della PrP alla digestione con proteinasi K. Le tetracicline sono inoltre in grado di
inibire la morte di cellule neuronali e la proliferazione astrogliale indotta dai peptidi prionici e,
in modelli animali di malattia, sono in grado di prolungare la sopravvivenza degli animali
infettati con il prione.
Un’altra strategia terapeutica si basa sullo sviluppo di molecole che, interagendo con il
metabolismo lipidico e destabilizzando particolari domini delle membrane cellulari, possono
inibire la formazione della PrP. In collaborazione con il Dipartimento di Patologie e Malattie
RAPPORTO ATTIVITA’
160
2007
IRFMN
infettive della Royal Veterinary School (Hawkshead, UK) abbiamo dimostrato che le statine che
riducono i livelli cellulari di colesterolo inibendone la sintesi, riducono in vitro la produzione di
proteina prionica. D’altro canto altre molecole note per il loro effetto sulla riduzione dei livelli
di colesterolo, come ad esempio gli acidi grassi polinsaturi, aumentano la produzione di PrP. I
nostri studi sono quindi rivolti alla comprensione della relazione che esiste tra distribuzione del
colesterolo nelle membrane cellulari, la stabilità dei domini lipidici e la conversione della
proteina prionica dalla forma cellulare alla forma patologica.
Stress ossidativo e aggregazione proteica nella sclerosi laterale
amiotrofica: un approccio proteomico
I meccanismi molecolari alla base di malattie neurodegenerative con origine genetica come la
sclerosi laterale amiotrofica (SLA) familiare, sono ancora sconosciuti. Ci sono indicazioni che
lo stress ossidativo e l’aggregazione proteica abbiano un ruolo importante nella patogenesi di
queste malattie. L'Unità di Proteomica dell'Istituto Telethon Dulbecco si propone di studiare
questi due aspetti mediante l'analisi proteomica di un modello animale di SLA familiare. In
particolare, il gruppo, in collaborazione con il laboratorio di Neurobiologia Molecolare, si è
concentrato sull'analisi dei cambiamenti di espressione proteica e di modifiche posttraduzionali, come la nitrazione della tirosina e l’ubiquitinazione, in topi transgenici che
sovraesprimono la superossido dismutasi (SOD1) mutata (G93A) umana. Abbiamo analizzato,
mediante tecniche di proteomica, il midollo spinale del topo G93A SOD1 in uno stadio
presintomatico della malattia, abbiamo identificato le proteine nitrate e quantificato il livello di
nitrazione delle singole proteine rispetto a topi controllo sani. Abbiamo rilevato un sostanziale
aumento di questa modifica ossidativa a carico di almeno cinque proteine: actina, alfa e gamma
enolasi, ATP sintetasi e una proteina chaperone, HSC71. Il malfunzionamento di queste
proteine potrebbe avere implicazioni importanti nel metabolismo e catabolismo cellulare e
quindi essere alla base dei meccanismi di neurodegenerazione. Inoltre, mediante spettrometria
di massa, abbiamo identificato le specifiche tirosine nitrate. E’ stato osservato che, almeno nel
caso di enolasi e di gliceraldeide 3-fosfato deidrogenasi, viene nitrata la stessa tirosina
dimostrata essere fosforilabile. Questa è un’indicazione importante che fa pensare a un
eventuale coinvolgimento della nitrazione nei meccanismi di trasduzione del segnale cellulare
mediati da fosforilazione, argomento che merita approfondimento. Per quanto riguarda gli studi
sull’aggregazione proteica, abbiamo isolato frazioni proteiche insolubili ai detergenti da midollo
spinale di topi G93A SOD1 in una fase avanzata della malattia e stiamo completando la
caratterizzazione di tutte le proteine presenti. Questo studio permetterà di identificare i
costituenti proteici degli aggregati, tuttora sconosciuti, e quindi contribuire alla comprensione
del ruolo delle inclusioni proteiche nella patogenesi della SLA.
Laboratorio di Biologia Molecolare
Nuovi retinoidi ad attività antileucemica
I derivati sia naturali che sintetici dell’acido retinoico (retinoidi) sono composti molto
promettenti in ambito oncologico. Tali composti svolgono il loro effetto anti-leucemico e
anti-tumorale attraverso tre diversi meccanismi: cito-differenziazione, arresto della
crescita cellulare e apoptosi (morte cellulare programmata). Tali meccanismi sono
parzialmente dissociabili. Esistono, infatti, retinoidi di sintesi a forte effetto antiproliferativo e/o cito-differenziante. Recentemente, abbiamo identificato e caratterizzato
una nuova serie di retinoidi dotati di forte e selettivo effetto apoptotico nei confronti della
cellula neoplastica. Tali derivati (RRM, retinoid related molecules), originariamente
sviluppati come agonisti specifici dei recettori nucleari per l’acido retinoico di tipo
gamma (RAR-gamma) inducono apoptosi in diversi tipi di cellule leucemiche e
carcinomatose attraverso un meccanismo ancora largamente sconosciuto, che peraltro non
RAPPORTO ATTIVITA’
161
2007
IRFMN
sembra prevedere la mediazione da parte di alcuno dei recettori nucleari per l’acido
retinoico conosciuti. Gli RRM agiscono attraverso l’attivazione di determinanti
molecolari totalmente differenti da quelli di altri agenti chemioterapici e sono attivi non
solo in vitro ma anche in vivo su diversi modelli sperimentali di leucemia acuta mieloide.
Alcune di queste molecole innovative sono in fase avanzata di sviluppo pre-clinico.
Nuove combinazioni farmacologiche a base di retinoidi in ambito di
terapia antileucemica
Uno degli effetti clinici più significativi dell’acido retinoico è rappresentato dalla capacità
di questo composto di favorire la maturazione del blasto leucemico verso un fenotipo più
simile a quello della cellula normale. L’utilizzo clinico dell’acido retinoico per il
trattamento della leucemia acuta promielocitica rappresenta, al momento, il primo e unico
esempio di terapia differenziante in ambito oncologico. Questo tipo di strategia
terapeutica ha il vantaggio di essere più facilmente accettata dal paziente oncologico in
quanto associata a minore tossicità rispetto ai classici trattamenti chemioterapici a base di
farmaci cito-tossici. Nonostante gli eccellenti risultati ottenuti nel caso della leucemia
acuta promielocitica, l’utilizzo clinico dell’acido retinoico è ancora limitato a causa di
una serie di problemi, tra i quali, la resistenza naturale ed indotta e la tossicità sistemica e
locale hanno particolare rilevanza. Una delle possibili strategie perseguibili al fine di
aumentare l’indice terapeutico dell’acido retinoico si basa sulla identificazione e l’utilizzo
di farmaci in grado di potenziare significativamente l’attività cito-differenziante del
retinoide. Abbiamo recentemente dimostrato che una serie di agenti quali il G-CSF, gli
interferoni, i derivati del cAMP, gli inibitori della fosfo-diesterasi IV e una serie di altre
molecole a meccanismo d’azione ignoto sono in grado di sensibilizzare la cellula
neoplastica all’effetto farmacologico dell’acido retinoico. Ci poniamo come obiettivo a
lungo termine di valutare la possibilità di utilizzare in ambito clinico le combinazioni di
cui sopra e nuove combinazioni in fase di studio. Ci proponiamo, inoltre, di utilizzare tali
combinazioni per meglio comprendere i meccanismi molecolari alla base del processo di
differenziazione del blasto leucemico indotto dall’acido retinoico e dai suoi derivati.
La famiglia delle molibdo-flavoproteine
I molibdo-flavoenzimi sono proteine di interesse sia medico che industriale. Essi sono gli
unici enzimi che richiedono molibdeno, sotto forma del cofattore molibdenico, per la loro
attività catalitica. Da tempo il laboratorio di Biologia Molecolare si occupa della
biochimica e della biologia dei molibdo-flavoenzimi nell’uomo e nel mammifero più in
generale. In passato, abbiamo contribuito alla identificazione ed alla caratterizzazione
strutturale di due molibdo-flavoproteine, l’aldeide ossidasi (AOX1) e la xantina
ossidoreduttasi (XOR). Negli ultimi due anni, abbiamo identificato e clonato i cDNA e i
geni di tre nuovi molibdo-flavoenzimi (AOH1, AOH2 ed AOH3) nel topo. A lungo
termine, i nostri obiettivi principali sono la caratterizzazione strutturale, la definizione
della specificità di substrato, la delucidazione del meccanismo di catalisi e della funzione
fisio-patologica delle tre nuove proteine. Ci proponiamo inoltre di continuare gli studi di
caratterizzazione biochimica e funzionale di AOX1 ed XOR sia di origine umana che
murina. Allo scopo di perseguire questi obiettivi, abbiamo recentemente sviluppato linee
cellulari in grado di esprimere XOR in maniera condizionale. Abbiamo, infine generato
un topo knock-out per i geni codificanti AOH2 e AOH3.
RAPPORTO ATTIVITA’
162
2007
IRFMN
Laboratorio di Farmacologia Recettoriale
Studi sul ruolo di disfunzioni del reticolo endoplasmatico o
dell’apparato di Golgi nelle malattie neurodegenerative
Le proteine sono sintetizzate e riarrangiate nel reticolo endoplasmatico (RE), cui segue il
processo di secrezione e dove un sistema di controllo previene che proteine mal strutturate si
dirigano verso altri compartimenti cellulari e ostacolino il normale metabolismo cellulare. Il
trasporto di vescicole contenenti proteine continua attraverso l’apparato di Golgi (AG), molto
abbondante nei neuroni, e termina a livello di membrana plasmatica, vescicole secretorie e
lisosomi. Il processo endocitotico permette alle macromolecole internalizzate di essere
degradate mediante digestione enzimatica prima negli endosomi e poi nei lisosomi. Nelle cellule
di mammifero, il complesso di proteine associato al Golgi (GARP) è coinvolto nel trasporto
retrogrado di endosomi all’AG. Disfunzioni del trasporto vescicolare sono comuni a diverse
patologie neurodegenerative. Tra la popolazione neuronale i motoneuroni, a causa dell’alta
richiesta energetica e delle lunghe ramificazioni assonali, sono, assieme ai neuroni della retina,
le cellule più sensibili a perturbazione del trasporto intracellulare. Il Laboratorio di
Farmacologia Recettoriale utilizza due modelli murini in cui la neurodegenerazione è
associabile a un deficit del trasporto cellulare. Tali modelli generano da mutazioni di geni
codificanti proteine localizzate nel RE (il topo mnd) o nel complesso GARP (il topo wobbler).
Le lipofuscinosi neuronali ceroidee (NCL) sono un gruppo di malattie neurodegenerative
dell’infanzia, per le quali non esistono terapie. Le principali manifestazioni cliniche sono:
graduale deficit visivo sino a cecità, deterioramento intellettivo e psicomotorio, epilessia e
morte prematura. Tra le NCLs si classifica l’epilessia mioclonica progressiva con ritardo
mentale (EPMR) , legata a una mutazione del gene CLN8, che codifica una nuova proteina
transmembrana del RE con funzione non ancora nota. Un ortologo del CNL8 è mutato nel topo
mnd, caratterizzato da retinopatia precoce e disfunzione motoneuronale tardiva. Il meccanismo
con cui la mutazione del CLN8 porta a NCL è sconosciuto a tutt'oggi, ed è argomento
d’interesse delle nostre ricerche. Il nostro laboratorio vanta una tradizione ormai decennale di
caratterizzazione del topo mnd. Nei primi anni di ricerca abbiamo principalmente esaminato la
disfunzione motoria analizzando in particolare il midollo spinale. Abbiamo evidenziato un
importante contributo eccitotossico associato a: 1) una riduzione del trasportatore gliale di
glutammato GLT-1; 2) un incremento della subunità GluR2 e diminuzione della subunità
GluR3 dei recettori AMPA; 3) un aumento della concentrazione plasmatica di glutammato e; 4)
un rallentamento del deficit motorio in seguito a trattamento con antagonisti del recettore
AMPA , ZK 187638 (non competitivo), e NBQX (competitivo). Sempre a livello spinale,
abbiamo riportato aumento di TNF e TNFR1 nei topi mnd sin dalla fase presintomatica, con
una marcata proliferazione di astrociti e microglia. Essendo l’EPMR una patologia
multisistemica associata anche a convulsioni e cecità, più recentemente abbiamo focalizzato la
nostra attenzione sulla retina e su aree cerebrali correlate con una possibile attività
epilettogenica. I nostri studi condotti sulla retina hanno rivelato una precoce degenerazione
retinica associata ad accumulo di lipofuscina e a fenomeni di neuro infiammazione. Il consumo
di ossigeno e le funzioni mitocondriali sono diminuite, mentre il livello dei perossidi lipidici
derivati dalla reazione con l'acido tiobarbiturico (TBARS) sono aumentati sia nel midollo
spinale che nella retina. Sono in corso studi per testare un’eventuale ipersuscettibilità a
fenomeni epilettici in seguito alla somministrazione di composti pro-convulsivanti, come
antagonisti GABAergici o agonisti glutammatergici, in topi mnd in fase presintomatica motoria.
Sono inoltre in corso valutazioni con metodiche di indagine non invasiva quali Optical Imaging,
MRI, MicroTac, Angiografia confocale. Tali studi, oltre a permettere valutazioni longitudinali
sullo stesso animale ci daranno la possibilità di valutare nuovi approcci diagnostici e/o
prognostici eventualmente trasferibili all’uomo.
RAPPORTO ATTIVITA’
163
2007
IRFMN
La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) è una patologia neurodegenerativa progressiva che
coinvolge i motoneuroni del midollo spinale, midollo allungato e corteccia motoria, producendo
denervazione, atrofia muscolare e paralisi. La SLA è sporadica in circa il 90% dei casi e i
meccanismi eziopatogenetici sono sconosciuti. Una mutazione a livello del gene codificante per
Vps54 è stata identificata come responsabile della patologia nel topo wobbler, che ha molte
caratteristiche patologiche comuni ai pazienti SLA. Nelle cellule di mammifero Vps54 forma un
eterotrimero con Vps52 e Vps53 per dar luogo al complesso GARP, coinvolto nel trasporto
retrogrado dagli endosomi al Golgi. Perciò i topi wobbler sono un modello affidabile per capire
la correlazione tra traffico delle vescicole endosomiali e perdita selettiva dei motoneuroni.
Abbiamo in corso una serie di esperimenti su colture cellulari neurali ottenute da topi wobbler
per valutare eventuali alterazioni del traffico intracellulare e della localizzazione subcellulare
del complesso GARP e di altre molecole associate al trasporto cellulare.
Per quanto riguarda i trattamenti, abbiamo già descritto come i topi wobbler siano sensibili al
riluzolo, in assenza di marcate modificazioni dell’espressioni delle subuntità recettoriali AMPA
e NMDA nei motoneuroni in fase sintomatica precoce. E’ stato inoltre osservato un aumento
dei livelli di TNF e TRNFR1 nel midollo cervicale di topi wobbler, che li rende responsivi al
trattamento con una proteina solubile che lega TNF umano, producendo una marcata riduzione
della progressione clinica, una ridotta perdita di motoneuroni e un’inibizione selettiva delle due
principali stress chinasi (p38 e JNK ) associate alla attivazione dei recettori per TNF.
Nonostante presenza di molte molecole coinvolte nei meccanismi di morte apoptotica, intrinseca
e/o estrinseca, un’approfondita caratterizzazione istochimica ci ha permesso di escludere un
coinvolgimento dell’apoptosi caspasi-mediata a livello dei motoneuroni cervicali in
degenerazione. Attualmente stiamo cercando di approfondire il reale meccanismo di morte del
motoneurone. Sono stati infine studiati due differenti approcci di terapia cellulare. Le cellule
staminali neurali adulte indifferenziate (ottenute in collaborazione con il Dott. Parati, Istituto
Besta) hanno prodotto un debole e transiente effetto protettivo a livello di progressione clinica
ma hanno ridotto significativamente la perdita di motoneuroni nel topo wobbler. Il trapianto con
le cellule ematopoietiche mononucleate da cordone ombelicale umano (in collaborazione con la
Dott. Lazzari, Policlinico di Milano), pur non sostituendo i motoneuroni in degenerazione,
hanno generato un marcato effetto protettivo rallentando la progressione e la severità dei
sintomi e riducendo significativamente la perdita di motoneuroni, l’atrofia muscolare e la
risposta neuroinfiammatoria (gliosi reattiva).
Neurofarmacologia dei sistemi glutammatergico e serotoninergico
Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio nel sistema nervoso centrale, la cui
concentrazione viene mantenuta a livello fisiologico mediante un meccanismo attivo di
ricaptazione da parte di trasportatori (EAATs) localizzati sulle membrane cellulari di neuroni e
glia. Alterazioni di questo processo possono portare a rilevanti aumenti della concentrazione
extracellulare di glutammato, che in queste condizioni media processi tossici per il sistema
nervoso centrale (eccitotossicità).
Un progetto recentemente concluso era focalizzato sullo studio dell’interazione tra trasportatori
del glutammato e riluzolo. Il riluzolo è un farmaco con un complesso meccanismo d’azione e
rappresenta al momento l’unica terapia farmacologica per SLA. Utilizzando colture cellulari che
esprimono stabilmente i tre principali trasportatori del glutammato (GLT1, GLAST ed EAAC1)
abbiamo evidenziato per la prima volta che il riluzolo agisce a livello della ricaptazione di
glutammato mediata dai tre trasportatori, aumentando significativamente l’efficienza del
processo. Questo meccanismo d’azione può essere particolarmente rilevante in condizioni
patologiche in cui la concentrazione extracellulare di glutammato risulta superiore a quella
fisiologica, come ad esempio nella SLA.
E’ attualmente in corso un progetto volto a caratterizzare l’attività e il ruolo del comparto
neuronale nel processo di ricaptazione del glutammato. Vengono valutati sia gli aspetti
funzionali, mediante saggi biochimici, sia gli aspetti quantitativi, mediante tecniche di western
RAPPORTO ATTIVITA’
164
2007
IRFMN
blot di proteine specifiche neuronali o gliali e analisi di citometria di flusso (in collaborazione
con il Dr. Bernasconi, Dipartimento di Oncologia, IRFMN). Queste valutazioni vengono
effettuate su preparazioni purificate ottenute da midollo spinale di topo. Gli stessi parametri
vengono valutati su due diversi modelli animali di degenerazione del motoneurone, il topo
wobbler e il topo transgenico SOD1G93A (in collaborazione con la Dott.ssa Bendotti,
Dipartimento di Neuroscienze, IRFMN), per valutare il possibile coinvolgimento in patologie
neurodegenerative.
I risultati ottenuti finora suggeriscono la presenza di una componente di natura neuronale che
contribuisce al mantenimento dell’omeostasi del glutammato nel sistema nervoso centrale. Il
confronto tra i due modelli animali di neuro degenerazione sembra indicare una diversa
rilevanza di questa componente nella morte dei motoneuroni: mentre nel topo wobbler la
componente eccitotossica legata a potenziali alterazioni della ricaptazione di glutammato non
sembra essere coinvolta, nel topo transgenico SOD1G93A abbiamo rilevato la presenza di una
significativa riduzione della capacità di ricaptazione del glutammato da parte del comparto
neuronale. Questa alterazione probabilmente contribuisce ad amplificare i meccanismi che
portano alla morte neuronale in questo modello. E’ attualmente in corso un progetto in
collaborazione con il professor Bonanno (Università di Genova) per la caratterizzazione del
rilascio di glutammato da sinaptosomi ottenuti da midollo spinale di topo wobbler, per valutare
se la morte dei motoneuroni possa dipendere da alterati meccanismi di rilascio del
neurotrasmettitore dai terminali nervosi.
L’eccitotossicità mediata dai recettori AMPA è uno degli eventi più importanti della
degenerazione dei motoneuroni nella patogenesi della SLA. Abbiamo messo a punto un nuovo
modello di colture primarie caratterizzato dalla cocoltura di motoneuroni purificati su layer di
astrociti. Questo modello permette di mantenere il motoneurone in vitro in condizioni più
fisiologiche ed è stato utilizzato per dimostrare come agonisti del recettore AMPA siano in
grado di indurre processi degenerativi apoptotici o non-apoptotici, dipendendo dalle
concentrazioni utilizzate. Abbiamo studiato l’interazione tra eccitotossicità e altri fattori
potenzialmente neurotossici, come i mediatori del processo infiammatorio e abbiamo dimostrato
che la chemochina pro-infiammatoria IL-8 induce morte del motoneurone attraverso il recettore
CXCR2. Studi preliminari sugli effetti di TNF-α, i cui livelli sono particolarmente alti nel
midollo spinale dei modelli animali di neuro degenerazione, hanno evidenziato il ruolo
determinante delle cellule gliali nel mediare la neurotossicità di tale citochina. Attualmente
stiamo studiando le principali alterazioni biochimiche coinvolte nei meccanismi
neurodegenerativi (come, ad esempio, l’influsso di calcio) e stiamo testando nuovi potenziali
trattamenti in grado di interferire selettivamente con ciascuna delle vie di degenerazione.
Abbiamo avviato, infine, un interessante studio sugli effetti tossici del siero di giocatori di
calcio professionisti sul motoneurone, volto a identificare potenziali fattori di rischio presenti a
livello sistemico che possono giustificare l’elevata incidenza della SLA in tale categoria di
atleti.
Sono inoltre in corso studi su colture primarie di neuroni spinali e ippocampali da topi mnd o
controlli con lo scopo di determinare la loro sensibilità ad agonisti e antagonisti dei recettori
AMPA, e il ruolo degli astrociti ottenuti dai topi mnd o controlli nell’influenzare la
sopravvivenza dei motoneuroni.
Sono in corso studi su astrociti derivati da cellule staminali neurali con lo scopo di verificare se
le alterazioni biochimiche tipiche del nostro modello murino di SLA (il topo wobbler) sono già
evidenti anche nelle cellule ottenute direttamente da precursori. In questo studio vengono
utilizzati astrociti ottenuti da precursori neurali di topi wobbler e controlli omozigoti per
valutare l’attività dei trasportatori del glutammato, mediante esperimenti di uptake, e l’effetto
diretto e indiretto di questi astrociti sul motoneurone. Infine sono in corso studi sul trafficking
intracellulare, in particolar modo sul ruolo svolto dalla proteina Vps54, che risulta mutata nel
RAPPORTO ATTIVITA’
165
2007
IRFMN
topo wobbler. Vengono utilizzate per questo scopo, colture primarie di astrociti ottenute da
midollo spinale di topo (wobbler e controllo omozigote) adulto.
Il Laboratorio di Farmacologia Recettoriale collabora da diversi anni con laboratori di chimica
farmaceutica per caratterizzare affinità e selettività di nuove molecole sui recettori per i
neurotrasmettitori, utilizzando metodiche di “binding” in vitro. I risultati ottenuti sono poi
utilizzati per studi di "molecular modeling" (QSAR) e le molecole più interessanti sono oggetto
di approfondimento in studi di farmacologia. Abbiamo in corso una collaborazione con il prof.
De Micheli (Università di Milano) e la Prof. Grasso (Università di Messina) per lo studio e lo
sviluppo di nuovi antagonisti non-competitivi per il recettore AMPA. Un' utile applicazione
della metodica di “binding” è anche la possibilità di valutare l' attività agonista/antagonista di
composti con affinità per i recettori accoppiati alle proteine G (GPCR), misurando il loro effetto
sul binding del 35S-GTP-γ-S. Attualmente sono in fase di caratterizzazione anche metodi non
radioattivi, basati sulla misurazione della “ fluorescenza in tempo risolto”, per determinare l'
attivazione dei GPCR in membrane cellulari.
Recentemente abbiamo verificato l'effetto del dimetil sulfossido, (DMSO) un solvente
comunemente utilizzato per gli esperimenti in vitro per sciogliere i composti idrofobici, con
differenti metodiche che prevedono l'utilizzo di cellule eucariotiche HEK293 transfettate con il
recettore serotoninergico 5-HT6 di ratto. I risultati ottenuti indicano che il DMSO interferisce
con l'attività degli agonisti sul recettore 5-HT6 quando si usa la metodica di " scintillation
proximity assay (SPA)" associata al 35S-GTP-g-S binding. Contrariamente il DMSO non
interferisce con l'attività agonista su questo recettore se viene usata la metodica che prevede
l'utilizzo della "fluorescenza in tempo risolto" associata al binding del GTP marcato con
europio. Il laboratorio può inoltre, mediante tecniche di “binding” in autoradiografia, valutare ex
vivo l'occupazione recettoriale dopo trattamento acuto o cronico con farmaci.
Infine sono in corso studi in collaborazione con il Dott. Gobbi (Lab. di biochimica e chimica
delle proteine, IRFMN) per caratterizzare il ruolo del sito allosterico al trasportatore della
serotonina nel meccanismo d’azione di antidepressivi inibitori selettivi della ricaptazione della
serotonina (SSRI), quali l’escitalopram.
Laboratorio di Neuroimmunologia
Regolazione redox
Lo studio del cosiddetto stress ossidativo ha portato all’identificazione di fenomeni biochimici
che vengono modificati da molecole antiossidanti anche in assenza di stress ossidativo inteso
come produzione eccessiva di metaboliti tossici dell’ossigeno (radicali liberi). Si parla perciò di
regolazione redox per definire l’insieme delle funzioni cellulari (espressione di geni, attività di
enzimi e fattori trascrizionali etc.) che sono in qualche modo modificate dallo stato di redox
della cellula, inteso come il rapporto tra specie ossidanti e riducenti (in genere: il rapporto tra
glutatione ossidato e ridotto). Il nostro lavoro si focalizza sui meccanismi molecolari con cui
piccole variazioni nello stato di redox possono influenzare proteine di vario genere, e in
particolare su modificazioni transitorie di cisteine all’interno di proteine a formare ponti
disulfuro con altre catene proteiche o con piccole molecole tioliche come il glutatione.
Recentemente abbiamo inoltre rivolto la nostra attenzione all'identificazione dello stato di redox
delle proteine poste sulla superficie della membrana cellulare in quanto queste hanno spesso
funzioni importanti (es: trasportatori, recettori) e sono il primo bersaglio di ossidanti
extracellulari. Inoltre, applichiamo tecniche di proteomica e di profiling dell'espressione genica
mediante microarrays all'identificazione dei pathways di regolazione redox.
RAPPORTO ATTIVITA’
166
2007
IRFMN
Neuroprotezione ed eritropoietina
Le patologie del sistema nervoso, centrale e periferico, studiate in laboratorio sono l’ischemia
cerebrale, l’encefalomielite autoimmune e la neuropatia diabetica. Utilizzando modelli animali e
culture in vitro cerchiamo di descrivere le interazioni tra morte neuronale ed infiammazione e di
intervenire con strategie protettive. Tra queste ultime, stiamo in particolare studiando molecole
endogene che hanno mostrato inattese attività antiapoptotiche su cellule neuronali (in particolare
l’eritropoietina) e farmaci antiinfiammatori.
Laboratorio di Patologia Molecolare
Nuovi modelli in vitro per lo studio delle patologie del motoneurone
Forme mutate di proteine specifiche svolgono un ruolo preminente in molte patologie
neurodegenerative. E’ quindi importante poter riprodurre nei modelli sperimentali l’espressione
di queste proteine tossiche. Recentemente è stato ideato un nuovo sistema - noto come pTetOn/pTet-Off - che permette di modulare l’espressione di geni di interesse tramite la presenza di
tetracicline.
Nel laboratorio di Patologia Molecolare questo sistema è stato applicato a una linea cellulare
murina motoneurone-simile (NSC-34) ottenendo nuove linee (che abbiamo chiamato NSC-34
tTA) che esprimono stabilmente la proteina transattivatrice tTA in modo regolato dalla presenza
di doxiciclina nel medium di coltura. Queste linee possono essere utilizzate per lo studio dei
meccanismi patogenetici di malattie del motoneurone dopo trasfezione transiente/stabile di geni
di interesse per queste patologie.
Successivamente abbiamo utilizzato una delle linee NSC34-tTA per sviluppare altre linee
cellulari in grado di esprimere in modo condizionale la forma mutata G93A della superossido
dismutasi 1. Forme mutate di superossido dismutasi 1 sono responsabili di alcune delle forme
familiari di sclerosi laterale amiotrofica. Le linee ottenute permettono di studiare i meccanismi
patogenetici di questa malattia.
Nuovi bersagli intracellulari nella degenerazione selettiva del
motoneurone nella sclerosi laterale amiotrofica
La sclerosi laterale amiotrofica è una patologia del motoneurone ad esito infausto in tempi
brevi. Per questa patologia non sono al momento disponibili terapie adeguate. L'identificazione
dei meccanismi biochimici e molecolari alterati dalla patologia è una via per favorire la messa a
punto di strategie terapeutiche efficaci. Alterazioni della morfologia mitocondriale sono state
osservate a stadi precoci della malattia nei terminali dei nervi motori di pazienti e in modelli
sperimentali murini. Abbiamo perciò indirizzato i nostri studi a individuare i meccanismi
biochimico-molecolari coinvolti in queste alterazioni utilizzando diversi modelli cellulari che
esprimono forme mutate di superossido dismutasi 1, responsabili di parte delle forme familiari
di sclerosi laterale amiotrofica. Abbiamo mostrato che il danno morfologico mitocondriale è
modulato dalla quantità di proteina mutata presente nella cellula e che i motoneuroni sono il tipo
cellulare selettivamente suscettibile a questo danno. Inoltre la presenza di superossido dismutasi
1 mutata rende i motoneuroni più vulnerabili agli effetti tossici di inibitori della catena
mitocondriale di trasporto degli elettroni. Farmaci e sostanze esogene (ad esempio contaminanti
ambientali) con queste caratteristiche possono rappresentare perciò dei fattori di rischio.
La superfamiglia del citocromo P-450
La maggioranza dei farmaci esistenti dipende dall'attività del sistema del citocromo P-450 per
porre termine agli effetti biologici o per gli effetti collaterali o per lo scatenamento di reazioni
avverse. Il laboratorio di Patologia Molecolare si è a lungo occupato dei meccanismi di
induzione/degradazione di specifici citocromo P-450 che avvengono in seguito all'assunzione di
farmaci o in seguito a patologie. In questa linea di ricerca, recentemente è stato caratterizzato
RAPPORTO ATTIVITA’
167
2007
IRFMN
l'effetto induttivo degli estratti di Hypericum perforatum (erba di San Giovanni), utilizzati nella
cura di forme lievi e moderate di depressione e responsabili di interazioni sfavorevoli con
numerosi farmaci.
L'attivazione degli enzimi della via metabolica di degradazione dell’eme
(isozimi dell’emeossigenasi e della biliverdina reduttasi) come
meccanismo protettivo di risposta allo stress
Il sistema enzimatico dell’eme ossigenasi (HO) provvede alla degradazione delle molecole
contenenti eme (ad esempio citocromi ed emoglobina) e al riciclo del ferro. Il monossido di
carbonio e i pigmenti biliari, prodotti da questa attività catalitica, hanno importanti funzioni
regolatorie all’interno della cellula. Un aumento della attività enzimatica dell’HO (di solito
dovuta all’attivazione dell’isoforma inducibile HO-1) è attualmente considerato un meccanismo
protettivo di risposta cellulare allo stress. In passato il laboratorio ha identificato le citochine
come induttori dell'attività dell'HO e come attivatori trascrizionali di HO-1. Attualmente ci
proponiamo di caratterizzare il ruolo di HO-1 dal punto di vista biochimico e funzionale in
condizioni di neurodegenerazione.
Laboratorio per lo Studio dei Sistemi Biologici
Nuovi regolatori della motilità cellulare
La motilità delle cellule svolge un ruolo centrale in molti processi biologici sia normali (come lo
sviluppo embrionale) che patologici (come la disseminazione delle cellule tumorali). Pertanto, è
importante identificare i meccanismi molecolari che regolano la motilità delle cellule. Negli
ultimi anni, abbiamo caratterizzato Junctional Adhesion Molecule-A (JAM-A), una molecola di
membrana che si localizza alle giunzioni intercellulari di tipo stretto e che lega proteine
intracellulari di tipo PDZ. Nel corso di questi studi, abbiamo osservato che l’espressione di
JAM-A riduce la motilità cellulare. Inoltre, abbiamo determinato che JAM-A aumenta la
stabilità dei microtubuli e la formazione dei punti di contatto adesivo tra la cellula e la matrice
extracellulare. Tutti questi cambiamenti funzionali richiedono la presenza di residui
aminoacidici che legano proteine di tipo PDZ all’interno della cellula. Queste osservazioni
hanno messo in luce un nuovo meccanismo d’inibizione della motilità, che richiede
l’interazione di una proteina di membrana con proteine intracellulari di tipo PDZ.
Effetto delle citochine infiammatorie su Junctional Adhesion Molecule-A
(JAM-A)
Nel corso delle risposte infiammatorie, JAM-A contribuisce a regolare il passaggio delle
proteine plasmatiche e dei leucociti dal sangue ai tessuti. Sebbene sia noto che la citochina
infiammatoria Tumor Necrosis Factor (TNF) induce il disassemblaggio di JAM-A dalle
giunzioni intercellulari, il meccanismo d’azione non è ancora stato caratterizzato in dettaglio. Di
recente, abbiamo osservato che TNF aumenta la solubilità di JAM-A in detergenti non-ionici e
aumenta la quantità di JAM-A alla superficie cellulare che è solubile in questi detergenti.
Inoltre, abbiamo osservato (mediante citometria a flusso) che i livelli di JAM-A alla superficie
cellulare sono più alti in seguito a trattamento con TNF. Poiché questi livelli più alti di JAM-A
derivano dalle giunzioni intercellulari (e non da compartimenti intracellulari), noi proponiamo
che TNF induca non solo il disassemblaggio di JAM-A dalle giunzioni (e la sua successiva
ridistribuzione sulla superficie cellulare), ma anche la sua dispersione alla superficie in modo
tale che JAM-A diviene più facilmente accessibile agli anticorpi utilizzati per l’analisi in
citometria. Queste osservazioni sono importanti per evidenziare potenziali meccanismi di
regolazione della permeabilità cellulare durante le risposte infiammatorie che potrebbero essere
modulate da interventi farmacologici.
RAPPORTO ATTIVITA’
168
2007
IRFMN
DIPARTIMENTO DI EPIDEMIOLOGIA
PERSONALE
Capo Dipartimento
Carlo LA VECCHIA, Dr.Med.Chir.
LABORATORIO EPIDEMIOLOGIA GENERALE
Capo Laboratorio
Carlo LA VECCHIA, Dr.Med.Chir.
Unità di Epidemiologia dei Tumori
Capo Unità
Cristina BOSETTI, Dr.Mat.
Unità di Stili di Vita e Prevenzione
Capo Unità
Liliane CHATENOUD, Dr.Sci.Biol.
Unità Epidemiologia per la Ricerca Clinica
Capo Unità
Silvano GALLUS, Dr.Sci. Informaz.
LABORATORIO METODI EPIDEMIOLOGICI
Capo Laboratorio
Eva NEGRI, Dr.Mat.
LABORATORIO EPIDEMIOLOGIA DELLE MALATTIE CRONICHE
Capo Laboratorio
Alessandra TAVANI, Dr.Sci.Biol.
LABORATORIO INFORMATICA MEDICA
Capo Laboratorio
Eugenio SANTORO, Dr. Sci. Informaz.
RAPPORTO ATTIVITA’
169
2007
IRFMN
CURRICULA
Carlo La Vecchia è laureato in Medicina presso l’Università di Milano, ha ricevuto un Master in
Medicina Clinica (Epidemiologia) dall’Università di Oxford e un diploma in Ricerca Farmacologica
dall’Istituto “Mario Negri” di Milano.
Esperienze lavorative: Il Prof. Carlo La Vecchia è Capo del Dipartimento di Epidemiologia dell’Istituto di
Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano, Professore Associato di Epidemiologia all’Università
di Milano. E’ inoltre Professore Straordinario di Epidemiologia, Istituto di Medicina Sociale e Preventiva,
Università di Losanna, Svizzera (dal 2002) e Adjunct Professor of Medicine, School of Medicine,
Vanderbilt University, Nashville, TN (2002-2005).
Il Prof. La Vecchia è stato Professore Associato Aggiunto di Epidemiologia alla Harvard School of Public
Health (1996-2001), Honorary and Senior Lecturer in Medicina Stomatologica alla Eastman Dental
Institute, University College London (1996-2003). E’ consulente temporaneo alla International Agency
for Research on Cancer, IARC/OMS di Lione e all’OMS a Ginevra; è iscritto all’Ordine dei Medici e dei
Giornalisti di Milano e Editor Associato di: European J. of Cancer Prevention. E’ membro dell’Editorial
Board di: American J. of Epidemiology, Asian Pacific J. of Cancer Prevention, Cancer Causes and
Control, Current Cancer Therapy Reviews, Digestive and Liver Disease, Economia Politica del Farmaco,
European J. of Cancer, European J. of Cancer Prevention, European J. of Clinical Nutrition, European J.
of Nutrition, Scope Oncology & Haematology, Int. J. Cancer, J. of Nephrology, Nutrition and Cancer,
Oncology, Oral Oncology, Revisiones en Ginecología y Obstetricia, Revista Española de Nutrición
Comunitaria, Revue d’Epidémiologie et de Santé Publique, Sozial und Praeventivmedizin, The Lancet
(edizione italiana), Tumori, Alimentazione e Prevenzione. Nel 1993 ha ricevuto il premio Glaxo per le
pubblicazioni mediche.
E’ autore/coautore di oltre 1360 pubblicazioni, che hanno ricevuto oltre 35.000 citazioni.
Eva Negri si è laureata in Matematica presso l’Università degli Studi di Milano nel 1985.
Aree di interesse: Disegno, conduzione e analisi di studi epidemiologici su patologie croniche (es. cancro
e infarto miocardico) e incidenti, analisi della mortalità di coorti di lavoratori, analisi di andamenti
temporali e della distribuzione geografica della mortalità per tumori, malattie cardiovascolari, incidenti e
altre patologie selezionate, analisi di indagini nazionali sulla salute, applicazione di tecniche di
modellizzazione lineare all’analisi di dati epidemiologici, ri-analisi collaborative e meta-analisi di studi
epidemiologici.
Premi: Borsa di studio della Comunità Europea per lo studio dell’Epidemiologia (1988)
Esperienze lavorative: Dal 2007: Capo del Laboratorio di Metodologia Epidemiologica del Dipartimento
di Epidemiologia; 1992-2006: Capo dell’Unità di metodologia Epidemiologica del Laboratorio di
Epidemiologia, nel 1990-92 Ricercatore presso il Laboratorio di Epidemiologia; 1984-1990 Collaboratore
presso il Laboratorio di Epidemiologia.
Pubblicazioni selezionate
•
Negri E, La Vecchia C, Pelucchi C, Tavani A The risk of acute myocardial infarction after stopping drinking Prev Med
2005; 40: 725-728
•
Negri E, Pelucchi C, Talamini R, Montella M, Gallus S, Bosetti C, Franceschi S, La Vecchia C Family history of cancer
and the risk of prostate cancer and benign prostatic hyperplasia Int J Cancer 2005; 114: 648-652
•
Negri E, Little D, Boiocchi M, La Vecchia C, Franceschi S. B-cell non-Hodgkin’s lymphoma and hepatitis C virus
infection: A systematic review Int J Cancer 2004; 111: 1-8
•
Negri E, Ron E, Franceschi S, La Vecchia C, Preston-Martin S, Kolonel L, et al. Risk factors for medullary thyroid
carcinoma: A pooled analysis Cancer Causes Control 2002; 13: 365-372
•
Levi F, La Vecchia C, Boyle P, Lucchini F, Negri E Western and eastern European trends in testicular cancer mortality
Lancet 2001; 357: 1853-1854
RAPPORTO ATTIVITA’
170
2007
IRFMN
Alessandra Tavani: laurea in Scienze Biologiche, Università di Milano (luglio 1977); Specialista in
Ricerche Farmacologiche, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” (luglio 1979).
Esperienze lavorative: 1979-81: Ricercatrice nel laboratorio di Metabolismo dei Farmaci, Istituto di
Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. 1981: Ricercatrice nella “Unit for Research on Addictive
Drugs” (direttore prof. H.W. Kosterlitz), Università di Aberdeen, Scozia, U.K. 1982-1990: Capo
dell’Unità di Neurofarmacologia degli Oppioidi, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”
1990: Ricercatrice nell’Unità di Farmacologia Clinica Perinatale, Istituto di Ricerche Farmacologiche
“Mario Negri”. 1991-2007: Capo dell’Unità di Epidemiologia delle Malattie Croniche del Laboratorio di
Epidemiologia, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. Dal 2007: Capo del Laboratorio di
Epidemiologia delle Malattie Croniche del Dipartimento di Epidemiologia, Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri”.
Premi: "Rafaelsen Scholar Award" dal Collegium Internationale Neuro-Psychopharmacologicum
(CINP), 16th Meeting, Monaco (F.R.G.), 1988.
Area di interesse: Epidemiologia dei tumori e delle malattie coronariche.
Pubblicazioni selezionate
•
Tavani A, Zucchetto A, Dal Maso L, Montella M, Ramazzotti V, Talamini R, Franceschi S, La Vecchia C. Lifetime
physical activity and the risk of renal cell cancer. Int J Cancer 2007 ; 120 : 1977-1980
•
Dal Maso L, Zucchetto A, Tavani A, Montella M, Ramazzotti V, Talamini R, Canzonieri V, Garbeglio A, Negri E,
Tonini A, La Vecchia C, Franceschi S . Renal cell cancer and body size at different ages: An Italian multicentre casecontrol study. Am J Epidemiol 2007 ; 166 : 582-591
•
Tavani A, Bravi F, Bosetti C, Franceschi S, Levi F, Talamini R, La Vecchia C. Diabetes mellitus and subsite-specific
colorectal cancer risks in the Iowa Women’s Health Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14: 2277
•
Herrero R, Castellsague X, Pawlita M, Lissowska J, Kee F, Balaram P, Rajkumar T, Sridhar H, Rose B, Pintos
J, Fernandez L, Idris A, Sanchez M J, Nieto A, Talamini R, Tavani A, et al. Human papillomavirus and oral cancer: The
International Agency for Research on Cancer Multicenter Study. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1772-1783
•
Tavani A, Pelucchi C, Negri E, Bertuzzi M, La Vecchia C. n-3 polyunsaturated fatty acids, fish, and nonfatal acute
myocardial infarction. Circulation 2001; 104: 2269-2272
Eugenio Santoro si è laureato in Scienze dell’Informazione nell’anno accademico 1988-1989 presso
l’Università degli Studi di Milano. Nel 1985 inizia a lavorare con una borsa di studio presso l’Istituto di
Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. E’ stato responsabile dell’Unità di Informatica Clinica e
Statistica Applicata e del Laboratorio di Informatica Clinica e Statistica Applicata afferenti al
Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare. Dal 2001 guida il Laboratorio di Informatica Medica che dal
2007 è entrato a fare parte del Dipartimento di Epidemiologia. La sua attività si è concentrata
prevalentemente nella produzione di software per la gestione e l’analisi statistica di studi clinici tra i quali
quelli denominati GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico) e
per la conduzione di meta-analisi. Dal 1995 si occupa di Internet, e più di recente di web 2.0, e delle loro
applicazioni in ambito medico sviluppando siti e portali a carattere medico/scientifico e sfruttandone le
potenzialità come strumento di formazione e informazione. Autore e coautore di più di 140 articoli e di 70
relazioni presentate ai principali congressi internazionali di informatica e di cardiologia, ha pubblicato per
il Pensiero Scientifico di Roma due volumi dai titoli “Guida alla medicina in rete” e “Internet in
medicina. Guida all’uso e applicazioni pratiche”, e curato per conto della stessa casa editrice la traduzione
dall’inglese di altri volumi di informatica e di medicina. Ha inoltre contribuito alla stesura della voce
“Internet e medicina” per l’aggiornamento III della Enciclopedia Medica Italiana (UTET 2007) e del
dossier “Internet e Medicina - Etica, Salute e Nuove Tecnologie dell’Informazione” curato dalla
Commissione Nazionale per la Bioetica presso la Presidenza del Consiglio dei Ministri. Membro di
diverse società scientifiche nazionali e internazionali, cura per conto di alcune riviste mediche italiane
rubriche sull’uso di Internet.
Principali pubblicazioni
•
Santoro E. Podcast, wiki e blog: il web 2.0 al servizio della formazione e dell’aggiornamento del medico. Recenti Prog
Med 2007;98:484-494.
•
Santoro E, Rossi Valentina, Pandolfini C, Bonati M. DEC-NET: The development of the European register of clinical
trials on medicines for children. Clin Trials 2006; 3: 366-375
•
Clivio L, Tinazzi A, Mangano S, Santoro E. The contribution of information technology: Towards a better clinical data
management. Drug Dev Res 2006; 67: 245-250
•
Santoro E. Internet and information on breast cancer: an overview. Breast 2003; 12: 424-431
RAPPORTO ATTIVITA’
171
2007
IRFMN
•
•
•
•
•
Santoro E, Nicolis E, Franzosi M G, Tognoni G. Internet for clinical trials: Past, present, and future. Control Clin
Trials 1999; 20: 194-201
Franzosi M G, Santoro E, Zuanetti G, Latini R, Maggioni A P, Tognoni G, GISSI. Indications for ACE inhibitors in
the early treatment of acute myocardial infarction. Systematic overview of individual data from 100.000 patients in
randomized trial. Circulation 1998; 97: 2202-2212
Franzosi M G, Santoro E, De Vita C, Geraci E, Lotto A, Maggioni A P, Mauri F, Rovelli F, Santoro L, Tavazzi
L, Tognoni G, GISSI.
Ten-year follow-up of the first megatrial testing thrombolytic therapy in patients with acute myocardial infarction.
Results of Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto-1 study. Circulation 1998; 98: 2659-2665
Franzosi M G, Latini R, Maggioni A P, Barlera S, Negri E, Nicolis E, Santoro E, Santoro L, Tognoni G, Garattini
S, GISSI-3.
GISSI-3: Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on six-week mortality and
ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet 1994; 343: 1115-1122
Maggioni A P, Maseri A, Fresco C, Franzosi M G, Mauri F, Santoro E, Tognoni G, GISSI-2. Age-related increase in
mortality among patients with first myocardial infarctions treated with thrombolysis. N Engl J Med 1993; 11: 14421448
Cristina Bosetti si è laureata in Matematica presso l’Università degli Studi di Milano (1994) e si è
specializzata in Ricerca Farmacologica presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”,
Milano (1999).
Aree di interesse: Epidemiologia dei tumori, malattie cardiovascolari e altre patologie croniche. Analisi
dei rischi associati a dieta, consumo di alcol e di tabacco, fattori riproduttivi e ormonali ed esposizioni
occupazionali e ambientali a sostanze tossiche, attraverso l’applicazione di modelli lineari generalizzati.
E’ autore/ coautore di oltre 130 pubblicazioni su questi argomenti su riviste scientifiche indicizzate.
Esperienze lavorative: Capo Unità “Epidemiologia dei Tumori”, Dipartimento di Epidemiologia (sett.
2005-); Ricercatrice presso il Laboratorio di Epidemiologia (1998-2005); Ricercatrice presso il
Laboratorio di Salute Materno Infantile (1996-1997).
Pubblicazioni selezionate
•
Bosetti C, Gallus S, Peto R, Negri E, Talamini R, Tavani A, Franceschi S, La Vecchia C.Tobacco Smoking, Smoking
Cessation, and Cumulative Risk of Upper Aerodigestive Tract Cancers.Am J Epidemiol. 2007 Dec 4; [Epub ahead of
print]
•
Bosetti C, Malvezzi M, Chatenoud L, Negri E, Levi F, La Vecchia C. Trends in cancer mortality in the Americas, 19702000. Ann Oncol 2005; 16: 489-511.
•
Bosetti C, Spertini L, Parpinel M T, Gnagnarella P, Lagiou P, Negri E, et al. Flavonoids and breast cancer risk in Italy.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14: 805-808.
•
Bosetti C, Micelotta S, Dal Maso L, Talamini R, Montella M, Negri E, et al. Food groups and risk of prostate cancer in
Italy. Int J Cancer 2004; 110: 424-428.
•
Bosetti C, Negri E, Kolonel L, Ron E, Franceschi S, Preston-Martin S, et al. A pooled analysis of case-control studies of
thyroid cancer. VII. Cruciferous and other vegetables (International). Cancer Causes Control 2002; 13: 765-775.
•
Smith J S, Herrero R, Bosetti C, Munoz N, Bosch F X, Eluf-Neto J, et al. IARC Multicentric Cervical Cancer Study
Group Herpes simplex virus-2 as a human papillomavirus cofactor in the etiology of invasive cervical cancer. J Natl
Cancer Inst 2002; 94: 1604-1613.
Liliane Chatenoud si è laureata in Scienze Biologiche presso l’Università degli Studi di Milano (1987);
ha conseguito il titolo di Specialista in Statistica Sanitaria presso l’Università degli Studi di Milano
(1995).
Aree di interesse: Dermatoepidemiologia, epidemiologia dei tumori (Studi caso-controllo). Analisi degli
andamenti temporali e della distribuzione geografica della mortalità perinatale, tumori ed altre condizioni.
Coautore/autore di oltre 100 pubblicazioni su riviste di interesse internazionale dal 1994 ad oggi.
Esperienze lavorative: Capo dell’Unità di Stili di Vita e Prevenzione, Dipartimento di Epidemiologia
(sett. 2005-); ricercatrice presso il Laboratorio di Epidemiologia (1993-2005); Biometrista junior presso la
Bracco S.p.A. (1988-1990).
Pubblicazioni selezionate
•
Chatenoud L, Mosconi P, Malvezzi M, Colombo P, La Vecchia C, Apolone G. Impact of a major thermoelectric plant on
self-perceived health status. Prev Med. 2005;41:328-33.
•
Naldi L, Chatenoud L, Linder D, Belloni Fortina A, Peserico A, Virgili AR, et al. Cigarette smoking, body mass index,
and stressful life events as risk factors for psoriasis: results from an Italian case-control study. J Invest Dermatol.
2005;125:61-7.
•
Bosetti C, Malvezzi M, Chatenoud L, Negri E, Levi F, La Vecchia C. Trends in cancer mortality in the Americas, 19702000. Ann Oncol 2005; 16: 489-511.
RAPPORTO ATTIVITA’
172
2007
IRFMN
•
•
Chatenoud L, Tavani A, La Vecchia C, Jacobs D R, Negri E, Levi F, Franceschi S. Whole grain food intake and
cancerrisk. Int J Cancer 1998; 77: 24-28.
Chatenoud L, Parazzini F, Di Cintio E, Zanconato G, Benzi G, Bortolus R, La Vecchia C. Paternal and maternal smoking
habits before conception and during the first trimester: Relation to spontaneous abortion. Ann Epidemiol 1998; 8: 520526.
Silvano Gallus è nato il 20/11/1970 a Milano. Si è laureato in Scienze dell’Informazione presso
l’Università degli Studi di Milano (1999).
Aree di interesse: Studi caso-controllo e studi di coorte sui tumori e sulle malattie ischemiche del cuore.
Analisi dei fattori di rischio legati ad abitudini e stili di vita tra cui in particolare fumo, alcol e dieta.
Analisi di studi di coorte occupazionali. Monitoraggio della prevalenza e delle tendenze del fumo di
tabacco e obesità in Italia e del relativo impatto sulla salute. Autore/coautore di oltre 130 pubblicazioni su
riviste scientifiche internazionali dal 1998 ad oggi.
Esperienze lavorative: Capo dell’Unità di Epidemiologia per la Ricerca Clinica, Dipartimento di
Epidemiologia (dal 2006); Consulente statistico per studi epidemiologici presso gruppi di ricerca
ospedalieri, Milano e Bergamo (dal 2002); ricercatore presso il Laboratorio di Epidemiologia (dal 1997);
Responsabile del sito internet dell’Azienda Ospedaliera “Ospedale Niguarda Ca’ Granda”, Milano (19992002).
Pubblicazioni selezionate
•
Gallus S, Foschi R, Negri E, Talamini R, Franceschi S, Montella M, Ramazzotti V, Tavani A, Dal Maso L, La Vecchia
C. Dietary zinc and prostate cancer risk: a case-control study from Italy. Eur Urol. 2007 Oct;52(4):1052-6.
•
Gallus S, Naldi L, Carli P, La Vecchia C; Italian Group for Epidemiologic Research in Dermatology (GISED). Nevus
count on specific anatomic sites as a predictor of total body count: a survey of 3,406 children from Italy. Am J
Epidemiol. 2007 Aug 15;166(4):472-8.
•
Gallus S, Scotti L, Negri E, Talamini R, Franceschi S, Montella M, Giacosa A, Dal Maso L, La Vecchia C. Artificial
sweeteners and cancer risk in a network of case-control studies. Ann Oncol. 2007 Jan;18(1):40-4.
•
Gallus S, Schiaffino A, La Vecchia C, Townsend J, Fernandez E. Price and cigarette consumption in Europe. Tob
Control. 2006 Apr;15(2):114-9.
•
Gallus S, Zuccaro P, Colombo P, Apolone G, Pacifici R, Garattini S, La Vecchia C. Effects of new smoking regulations
in Italy. Ann Oncol. 2006 Feb;17(2):346-7.
•
Clifford GM, Gallus S, Herrero R, Muñoz N, Snijders PJ, Vaccarella S, Anh PT, Ferreccio C, Hieu NT, Matos E,
Molano M, Rajkumar R, Ronco G, de Sanjosé S, Shin HR, Sukvirach S, Thomas JO, Tunsakul S, Meijer CJ, Franceschi
S; IARC HPV Prevalence Surveys Study Group. Worldwide distribution of human papillomavirus types in cytologically
normal women in the International Agency for Research on Cancer HPV prevalence surveys: a pooled analysis.Lancet.
2005 Sep 17-23;366(9490):991-8.
RAPPORTO ATTIVITA’
173
2007
IRFMN
INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA’ DEL DIPARTIMENTO
Il Dipartimento di Epidemiologia si occupa di epidemiologia di diverse neoplasie comuni (tra
cui tumori della mammella, del tratto genitale femminile, del tratto respiratorio e digerente,
della prostata e delle vie urinarie, neoplasie linfoidi, melanomi, etc.) e delle malattie
cardiovascolari, attraverso un approccio sia descrittivo, che analitico. Tra le attività di
epidemiologia descrittiva vi sono l’analisi degli andamenti temporali e della distribuzione
geografica della mortalità per tumori, malattie cardiovascolari e altre condizioni selezionate, in
Italia, Europa e altri Paesi del mondo; l’analisi degli andamenti nel consumo di tabacco nella
popolazione italiana e dei corrispondenti effetti sull’incidenza e la mortalità per tumore del
polmone e altre neoplasie tabacco-relate. Per ciò che riguarda l’epidemiologia analitica, il
Dipartimento si occupa della conduzione e analisi di studi di tipo caso-controllo su vari tumori o
patologie cardiovascolari, con la finalità di identificare e quantificare le relazioni tra aspetti
genetici e vari fattori legati allo stile di vita (dieta, fumo, alcool, etc.), all’utilizzo di ormoni
esogeni e all’esposizione a varie sostanze. In particolare, si occupa dell’analisi dei correlati
dietetici di tumori e malattie cardiovascolari; della quantificazione degli effetti sulla salute del
fumo di tabacco, consumo di alcool e delle relative implicazioni per la prevenzione; dell’analisi
del rischio di vari tumori associato all’utilizzo di contraccettivi orali e terapie sostitutive in
menopausa; della valutazione dell’impatto dello screening nella diagnosi precoce e nella
prevenzione del cancro. Il Dipartimento si occupa inoltre di: conduzione di revisioni
sistematiche e meta-analisi di studi pubblicati; ri-analisi dei dati originali di studi
epidemiologici pubblicati sui tumori della tiroide, dell’ovaio, della mammella e del collo
dell’utero; studi di epidemiologia osservazionale e clinica in dermatologia in collaborazione con
il “Gruppo Italiano per gli Studi Epidemiologici in Dermatologia” (GISED); analisi di coorti
storiche di esposizioni occupazionali ad amine aromatiche, asbesto, fibre di vetro, erbicidi e altri
cancerogeni; monitoraggio e prevenzione degli incidenti. Altre attività del Dipartimento
riguardano lo sviluppo di siti web a carattere medico, lo studio della qualità delle informazioni
mediche in Internet, la ricerca e la formazione su argomenti legati all’informatica medica e
all’uso in medicina di Internet e delle applicazioni web 2.0.
SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI
Nella popolazione maschile italiana, smettere di fumare attorno a 40 anni di età permette di
evitare circa l’80% dell’eccesso di rischio di sviluppare un tumore delle alte vie aeree e
digerenti di coloro che continuano a fumare, e smettere di fumare a 30 anni permette di evitare
oltre il 90% di rischio. Anche negli ex-fumatori che hanno smesso di fumare attorno ai 50 anni
di età, l’eccesso di rischio a 75 anni è circa dimezzato.
I flavonoidi, in particolare i flavanoni, sono inversamente associati al rischio di tumore delle alte
vie digerenti e respiratorie, ovvero cavo orale e faringe, esofago e laringe.
Una storia familiare di tumore del cavo orale, faringe e laringe è un forte determinante del
rischio di tumore del cavo orale e faringe, indipendentemente dal consumo di tabacco e alcool.
Negli astemi, il fumo di tabacco è associato ad un rischio aumentato di tumori di testa e collo,
mentre nei non fumatori soltanto un’elevata frequenza di consumo di alcool appare aumentare il
rischio.
Rispetto ai non fumatori, i fumatori esclusivi di pipa hanno un rischio di circa 9 volte superiore
di sviluppare un tumore del tratto digerente superiore. Inoltre, il fumo di pipa e il consumo di
alcool sembrano interagire almeno a livello moltiplicativo.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2007
IRFMN
Precedenti patologie della tiroide non sembrano essere causa rilevante di tumore dello stomaco
in Italia.
Non vi è un ruolo rilevante del consumo di alimenti fritti sul rischio di tumore del colonretto,
mentre si osserva un possibile effetto favorevole dell’uso di olio di oliva, anche per la frittura,
sul tumore del colon ma non del retto.
Il consumo di caffè ha un effetto protettivo sul carcinoma epatocellulare.
Esiste una relazione inversa tra una dieta ricca di acido linoleico e beta-carotene e carcinoma
epatocellulare.
Il numero di cicli ovulatori nel corso della vita è direttamente associato al rischio di tumore
dell’ovaio. Le gravidanze e l’uso di contraccettivi orali hanno un effetto protettivo più forte sul
tumore dell’ovaio rispetto ad altri fattori anovulatori.
Un modello dietetico con elevato consumo di amidi è un indicatore sfavorevole del rischio di
tumore sia della mammella che dell’ovaio, mentre i soggetti con elevato consumo di prodotti
animali e di vitamine e fibre potrebbero essere associati ad un rischio ridotto di tumore della
mammella e dell’ovaio, rispettivamente.
Il consumo di vino e di altre bevande alcoliche non influenza il rischio di carcinoma dell’ovaio
nella popolazione italiana.
Un’elevata assunzione di energia e colesterolo può aumentare il rischio di tumore
dell’endometrio.
Il rischio di tumore della prostata è aumentato per i soggetti con il livello massimo di
assunzione di zinco nella dieta, rispetto al minimo. L’associazione diretta è più forte per i
tumori di stadio avanzato rispetto a quelli in fase iniziale.
I principali fattori di rischio per il tumore della prostata negli uomini di mezza età (<60 anni)
comprendono una storia familiare di tumore della prostata, un elevato livello di istruzione
scolastica, e un basso livello di attività fisica.
Una dieta ricca di cereali raffinati e povera di verdure può avere un ruolo sfavorevole sul rischio
di carcinoma renale. Vi è invece un’associazione inversa significativa con l’assunzione di
vitamina E, vitamina C e di fibre provenienti da verdure, che possono riflettere un effetto
favorevole reale o essere semplicemente indicatori del ruolo favorevole di una dieta ricca di
verdure.
I soggetti obesi (indice di massa corporea ≥30) hanno un rischio aumentato di carcinoma renale.
Il rischio è apparentemente più elevato nei non fumatori, in coloro che presentano tipo
istologico a cellule chiare, e nei soggetti con grading di Fuhrman G3-G4.
In Italia, circa il 10% dei casi di tumore del rene potrebbero essere evitati aumentando il livello
di attività fisica.
I soggetti con storia di ipertensione hanno un rischio aumentato di carcinoma del rene.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2007
IRFMN
Vi è un’associazione inversa fra consumo di alcool e tumore del rene. I rischi diminuiscono
anche per un consumo superiore a 100 g/die di alcool.
Si esclude una forte associazione tra diabete e linfoma non-Hodgkin. Il limitato numero di casi
di linfoma non-Hodgkin con diabete analizzati lascia tuttavia aperta la possibilità di una
moderata relazione diretta.
Non vi sono relazioni significative tra assunzione di folati nella dieta, né di altri micronutrienti
coinvolti nel metabolismo del carbonio, e il rischio di linfoma non-Hodgkin. Tuttavia,
un’associazione inversa significativa è stata osservata per tutti i nutrienti esaminati negli astemi
e negli ex-bevitori, supportando un possibile effetto antagonista dell’alcool sul metabolismo del
carbonio nell’eziologia del linfoma non-Hodgkin.
Il rischio di linfoma non-Hodgkin è aumentato nei soggetti con parenti di primo grado con
linfomi e leucemie. I modelli di ereditabilità di linfoma non-Hodgkin appaiono omogenei nei
diversi sottotipi di linfoma non-Hodgkin, mentre i rischi differiscono a seconda dello specifico
tipo di tumore ematopoietico e del sesso del parente, rivelando indizi importanti sull’eziologia
della malattia.
Non esistono prove a supporto dell’ipotesi che l’obesità sia un determinante di tutti i sottotipi di
linfoma non-Hodgkin combinati, mentre l’associazione osservata tra obesità severa e linfoma
non-Hodgkin di tipo B diffuso a larghe cellule richiede ulteriori ricerche.
Non è emersa alcuna associazione diretta fra uso di saccarina, aspartame ed altri dolcificanti
artificiali e rischio di varie comuni neoplasie.
Livelli elevati dell’indice e del carico glicemico aumentano il rischio di cancro della tiroide.
I soggetti con almeno un parente di primo grado con tumore della vescica, del rene o della
prostata hanno, rispettivamente, rischi 6 volte maggiori di tumore della vescica, 2 volte
maggiori di tumore del rene e 2 volte maggiori di tumore della prostata.
L’affidabilità delle informazioni sulla storia familiare di tumore nei parenti di primo grado nei
nostri studi caso-controllo ospedalieri sulle neoplasie dell’apparato digerente è risultata
soddisfacente.
Nessuna riduzione sostanziale del rischio di infarto miocardico acuto si osserva riducendo il
contenuto di catrame delle sigarette.
La parità e l’irregolarità mestruale aumentano leggermente il rischio di infarto miocardico,
soprattutto nelle fumatrici.
La mortalità per tumore del polmone nelle donne europee sta livellandosi in Germania, Italia e
Polonia, mentre sta ancora considerevolmente crescendo in Francia e Spagna.
La mortalità per cirrosi mostra una tendenza favorevole nella maggior parte dei paesi del
mondo, ma è ancora in costante aumento nel Regno Unito e nei paesi dell’Europa centrale e
orientale a causa del persistente aumento nella prevalenza del consumo di alcol.
La mortalità per tumore del testicolo nei giovani uomini rimane eccessivamente elevata nella
maggior parte dei paesi latino-americani.
RAPPORTO ATTIVITA’
176
2007
IRFMN
L’indice di massa corporea influenza la risposta al trattamento sistemico per la psoriasi,
indipendentemente dal farmaco somministrato.
Il solo esame degli arti superiori, in particolare della zona laterale degli arti superiori, è un
pratico e idoneo strumento per la previsione del numero totale di nevi nei bambini.
E’ stato sviluppato il sito web BPCO.CARE (www.bpcocare.it, Indice di risorse essenziali sul
web dedicate alla broncopneumopatia cronica ostruttiva) con particolare riferimento alla
segnalazione e catalogazione dei servizi e degli strumenti web 2.0 disponibili in Internet in
questa area medica.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Associazione Nazionale dei Medici Cardiologi Ospedalieri (ANMCO)
Centro di Riferimento Oncologico, Servizio di Epidemiologia, Aviano (PN)
Fondazione LuVI
Fondazione SmithKline, Milano
Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravivenza nell’Infarto miocardico (GISSI)
Gruppo Italiano Studi Epidemiologici in Dermatologia GISED, Bergamo
International Centre for Pesticides and Health Risk Prevention, Milano
Istituto Auxologico Italiano, Divisione Malattie Metaboliche III, IRCCS, Piancavallo (VB)
Istituto Auxologico Italiano, Laboratorio Sperimentale di Ricerche Endocrinologiche (LSRE),
IRCCS, Milano
Istituto di Medicina del Lavoro, CTO, Torino
Istituto Europeo di Oncologia, Divisione di Epidemiologia e Biostatistica, Milano
Istituto Europeo di Oncologia, Divisione di Chirurgia Cervico Facciale, Milano
Istituto Nazionale di Ricerca per gli Alimenti e la Nutrizione (INRAN), Roma
Istituto Nazionale Neurologico "Carlo Besta", Milano
Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori, Oncologia Sperimentale, Unità di Eredità
Poligenica, Milano
Istituto Tumori “Fondazione Pascale”, Servizio di Epidemiologia, Napoli
Novartis Vaccines SpA, Siena
Ospedale Niguarda Ca’ Granda, Dipartimento Trapianti di Fegato, Milano
Ospedale Niguarda Ca’ Granda, Istituto di Fisiologia Clinica CNR, Sezione di Milano, Milano
Policlinico di Monza, Unità Operativa di Endoscopia I, Monza (MI)
Prima Clinica Ostetrico Ginecologica, Mangiagalli, Milano
Società Italiana Attività Regolatorie
Università degli Studi di Milano - Bicocca, Dipartimento di Statistica, Milano
Università degli Studi di Milano, Milano
Università degli Studi di Milano-Bicocca, I Clinica Otorinolaringoiatria, DNTB, Monza
Università di Milano, Clinica Pediatrica De Marchi, Milano
Università di Milano, Istituto di Statistica Medica e Biometria “G.A. Maccacaro”, Milano
Università di Milano, Prima Clinica Ostetrico Ginecologica, Milano
Università di Verona, Clinica Ostetrico Ginecologica, Verona
RAPPORTO ATTIVITA’
177
2007
IRFMN
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Catalan Institute of Oncology, Institut d’Investigaciò Biomédica de Bellvitge (IDIBELL),
Cancer Prevention and Control Unit, L’Hospitalet de Llobregat, Spagna
Center of Oncology, Dept. of Epidemiology and Cancer Prevention, Varsavia, Polonia
Centre for Research in Environmental Epidemiology (CREAL) and Municipal Institute of
Medical Research (IMIM), Barcellona, Spagna
Harvard School of Public Health, Department of Epidemiology, Boston, USA
Hôpital Necker - Enfants Malades, Centre of the Association Claude Bernard on Auto-immunes
diseases, Parigi, Francia
International Agency for Research on Cancer, Lione, Francia
International Epidemiology Institute (IEI), Rockville, USA
International Life Science Institute (ILSI), Bruxelles, Belgio
National Cancer Institute, Environmental Studies Section, Bethesda, USA
National Cancer Institute, Radiation Epidemiology Branch, Bethesda, USA
National School of Public Health, WHO, Atene, Grecia
Registre Vaudois des Tumeurs, Institut Universitaire de Médecine Sociale et Préventive,
Losanna, Svizzera
Senologic International Society
Society for Internet in Medicine
Universitat Pompeu Fabra, Department of Experimental and Health Sciences, Barcellona,
Spagna
University of Athens Medical School, Department of Hygiene and Epidemiology, Atene, Grecia
University of Las Palmas de Gran Canaria, Department of Clinical Sciences, Las Palmas de
Gran Canaria, Spagna
Vanderbilt University, Department of Medicine, School of Medicine, Nashville, USA
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Advances in Therapy (Eva Negri)
Alimentazione e Prevenzione (Carlo La Vecchia)
Asian Pacific Journal of Cancer Prevention (Carlo La Vecchia)
Digestive and Liver Disease (Carlo La Vecchia)
European Journal of Cancer Prevention (Carlo La Vecchia, Associate Editor)
European Journal of Nutrition (Carlo La Vecchia)
Evidence Based Dermatology (Carlo La Vecchia, Liliane Chatenoud)
International Journal of Cancer (Carlo La Vecchia)
Journal of Nephrology (Carlo La Vecchia)
Nutrition and Cancer (Carlo La Vecchia)
Portale Partecipasalute.it – http://www.partecipasalute.it (Eugenio Santoro)
Revisiones en Ginecologìa y Obstetricia (Carlo La Vecchia)
Revista Española de Nutriciò Comunitaria (Carlo La Vecchia)
Revue d’Epidémiologie et de Santé Publique (Carlo La Vecchia)
Società Italiana Attività Regolatorie News, SIARNews (Eugenio Santoro)
The Lancet, edizione italiana (Carlo La Vecchia)
Tumori (Carlo La Vecchia)
RAPPORTO ATTIVITA’
178
2007
IRFMN
ATTIVITA’ DI REVISIONE
Acta Psychiatrica Scandinavica, American Journal of Clinical Nutrition, American Journal of
Epidemiology, Annals of Epidemiology, Annals of Oncology, Archives of Internal Medicine,
BMC-Public Health, British Journal of Cancer, British Journal of Nutrition, British Medical
Journal, Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, Cancer, Cancer Causes and
Control, Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention, Computer Methods and Programs in
Biomedicine, Diabetes/Metabolism Research and Reviews, Digestive Liver Disease,
Epidemiologia & Prevenzione, Epidemiology, Epidemiology & Biostatistic, European Heart
Journal, European Journal of Cancer, European Journal of Cancer Prevention, European Journal
of Clinical Nutrition, European Journal of Epidemiology, European Journal of Public Health,
Evidence-Based Healthcare & Public Health, Gynecological Endocrinology, Gut, Hepatology,
Human Reproduction, International Journal of Cancer, International Journal of Epidemiology,
International Journal of Obesity, JAMA, Journal of American College of Nutrition, Journal of
Clinical Endocrinology and Metabolism, Journal of Clinical Epidemiology, Journal of
Epidemiology and Community Health, Journal of the National Cancer Institute, Maturitas,
Nicotine & Tobacco Research, Nutrition and Cancer, Obstetric and Gynecology, Oncology,
Preventive Medicine, Radiation Research, Revue d’Epidèmiologie et de Santé Publique, The
Breast, The Cancer Journal, The Lancet, Tumori.
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
Advisory Committee of the Oxford Collaborative group on Aetiological Factors in Cancers of
the Female Genital Tract
Comitato Scientifico del Gruppo Italiano Studi Epidemiologici in Dermatologia
Comitato Scientifico della Società Italiana di Colposcopia e Patologia Cervico Vaginale
Consiglio Superiore di Sanità, Gruppo di lavoro sul Metodo Di Bella
Data and Safety Monitoring Board of the “Phase II therapeutic trial with a humanized
nonmitogenic CD3 (ChAgly CD3) monoclonal antibody in recently diagnosed type I diabetic
patients”
IARC/OMS di Lione e OMS di Ginevra
Scientific Review Committee del UND/WHO/World Bank Human Reproduction Programme
Società Italiana della Riproduzione
Ministero della Salute, Sottocomitato fumo.
Ministero della Salute, Commissione Oncologica Nazionale.
PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL
LABORATORIO
Workshop on Environment & Health: Air quality research needs and opportunities in the EU
seventh framework programme of research (FP7). CONCAWE. “European studies on ambient
particulate matter and health, with a focus on long-term exposure”. Bruxelles, Belgio. 15
Gennaio 2007
4th Annual Inhance Meeting. IARC. “Family history of oral cancer”. Lione, Francia. 18-19
Gennaio 2007
RAPPORTO ATTIVITA’
179
2007
IRFMN
Press Lunch AIRC. “Le sostanze che fanno bene: ricerca sui flavonoidi e vitamina C per
difendersi dal cancro”. Milano. 25 Gennaio 2007
IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Volume 96: Alcoholic
beverage consumption, acetaldehyde and urethane. Lione, Francia. 6-13 Febbraio 2007
Hi-wate Kick-Off Meeting. Barcellona, Spagna.13-15 Febbraio 2007
HEM – Closing the Gap in central Europe. Meeting of country coordinators. Varsavia. Polonia.
5-6 Marzo 2007
Incontro Conferenza stampa. Presentazione dell’analisi dei risultati a 5 anni di tre studi, condotti
da Mayo Clinic, Lee Moffit Center e INT/IEO, eseguita dagli epidemiologi dello Sloan
Kettering, sull’utilità della diagnosi precoce con TAC spirale come strumento di individuazione
precoce del tumore al polmone, pubblicata su The Journal of American Medical Association e
commentata su Nature. Milano. 7 Marzo 2007
IARC Fellowships Committee Meeting 2007. Lione, Francia. 26-27 Marzo 2007
IV Convegno Nazionale. La tutela della salute nelle attività sportive e la lotta contro il doping.
“Un’indagine sulla conoscenza, attitudine e prevalenza del doping nell’opinione degli atleti
italiani. Roma. 3 Aprile 2007
ESMO International Symposium. ESMO. “The smoking epidemic and lung cancer”. Ginevra,
Svizzera. 30 Marzo-1 Aprile 2007.
Porto Cancer Meeting. XVI Edition. Cancer etiology: Brindging worlds. “Cancer mortality
trends in the European Union: priorities for cancer control”. Porto, Portogallo. 20-21 Aprile
2007.
Giornata mondiale senza tabacco. IX Convegno nazionale tabagismo e servizio sanitario
nazionale. “Politiche di controllo del fumo: quali azioni da intraprendere”. Roma. 31 Maggio
2007
The future of medical sciences. “Infectious diseases: new frontiers and migration pathologies”.
Milano. 8 Giugno 2007.
6° National Congress SIB – Italian Biometric Society. “New perspective on parametric
confidence intervals for the cost-effectiveness ratio”. Pisa. 20-22 Giugno 2007
Forum dei centri per la disassuefazione dal fumo. “Epidemiologia della disassuefazione e
stratificazione delle popolazioni che accedono all’ambulatorio specialistico”. Roma. 5 Luglio
2007.
Insediamento della Commissione Oncologica Nazionale. Roma. 12 Luglio 2007.
1st Meeting of Collaborators. Collaborative Group on epidemiological studies of endometrial
cancer. St Hilda’s College, Oxford, UK. 13-14 Luglio 2007
56° International congress ISI - International Statistical Institute. “New perspective on
confidence intervals for the ratio of means of Normal Variables, jointly distributed as a
Bivariate Normal”. Lisbona, Portogallo. 22-29 Agosto 2007.
ERA-net-2007-rtd evaluation. “Evaluation”. Bruxelles, Belgio. 3-4 Settembre 2007
26 Journèes Internationales Huiles Essentielles & Extraits. “L’Huile d’olive: Santè, bien-être et
prevention du cancer”. Digne Les Bains, Francia. 13-14 Settembre 2007.
IV National Congress SISMEC – Italian Society of Medical Statistics and Clinical
Epidemiology. “Bioequivalence assessment from crossover data: a new approach for the
RAPPORTO ATTIVITA’
180
2007
IRFMN
construction of confidence intervals for the ratio of two formulation means”. “Epidemiologia”.
Monreale (PA). 19-22 Settembre 2007.
I determinanti della salute: una valutazione quantitativa. Sassari. 5-6 Ottobre 2007.
Conferenza. Osteonecrosi della mandibola (ONJ) in corso di terapia con bisfosfonati. Milano. 8
Ottobre 2007.
62° Congresso Nazionale FIMMG-METIS. “Caffè e cancro, con riferimento ad altre patologie
dell’apparato digerente “. Villasimius (CA) 8-14 Ottobre 2007.
Conferenza Lega Italiana per la Lotta contro i Tumori. “L’alimentazione nella prevenzione dei
tumori”. Castelfranco Veneto. 11 Ottobre 2007.
Le giornate nazionali di nutrizione pratica 2007. “Dieta mediterranea e cancro. Elementi di
prevenzione”. Milano.18 Ottobre 2007.
Closing the Gap final conference. The evolution of health following enlargement HEM.
“Cardiovascular disease”. Bruxelles, Belgio. 23 Ottobre 2007.
PSONET European registry of psoriasis. “International safety review board”. Roma. 25 Ottobre
2007.
XXXI Congresso Annuale AIE. “Fattori di rischio per le cadute nell’anziano: scopo per una
revisione sistematica”, “Interventi di prevenzione delle cadute negli anziani con particolare
attenzione agli aspetti relativi alla partecipazione dei soggetti”. Ostuni (BR) 17-19 Ottobre
2007.
Giornata Nazionale per la Ricerca sul Cancro organizzata Associazione Italiana Ricerca sul
Cancro. “I danni al nostro DNA provocati dall’ambiente”. 10 Novembre 2007.
7th Scientific Meeting of the International Epidemiology Association. EMR: epidemiology
translating science to health care. “Diet and cancer risk in mediterranean countries” Riyadh,
Arabia Saudita. 27-29 Novembre 2007.
Vino e salute. Convegno scientifico divulgativo. “L’aumento della longevità associato al
corretto consumo di vino” “Perché occorre evitare l’abuso di bevande alcoliche”. Grinzane
Cavour (CN). 24 Novembre 2007
XXXXIX Congresso nazionale AIPO. Malattie respiratorie: emergenza sociale. “Epidemiology
of lung cancer”. Firenze. 4-7 Dicembre 2007.
Convegno regionale AIOM Lombardia. “Riduzione della mortalità per cancro in Europa:
illusione o realtà?”. Milano. 14 Dicembre 2007.
XII World Congress on Internet in Medicine. “GCPBASE: a web-based tool for remote data
capture in a clinical trial”. Lipsia, Germania.7-10 ottobre 2007.
XXII Workshop GIDIF, RBM (Gruppo Italiano Documentalisti dell’Industria Farmaceutica e
degli Istituti di Ricerca Biomedica), Palazzo delle Stelline. “Tecnologia RSS e aggregatori di
notizie: un nuovo modo di distribuire l’informazione”. Milano. 4 dicembre 2007
Master Universitario di II livello in “Informatica medica”, Università di Udine, anno
accademico 2006-2007. Ruolo di docenza nel modulo “Internet e sanità; strumenti e
applicazioni al servizio del medico e del cittadino”. Udine. 24 maggio 2007.
Corso, “Internet e l’aggiornamento professionale in ambito biomedico” promosso da ULSS n.6
Vicenza. “Siti e applicazioni Internet in ambito medico”. Vicenza. 6 giugno 2007
RAPPORTO ATTIVITA’
181
2007
IRFMN
Corso, “Medicina basata sulle prove di efficacia” promosso dall’Azienda Unità Sanitaria
Locale n.1 di Sassari. “Siti e applicazioni Internet in ambito medico: tipologia di
informazione e modalità di reperimento”. Sassari. 7 maggio 2007.
Corso, “Medicina basata sulle prove di efficacia” promosso dall’Azienda Unità Sanitaria
Locale n.1 di Sassari. “Siti e applicazioni Internet in ambito medico: tipologia di
informazione e modalità di reperimento”. Sassari. 21 settembre 2007.
CONTRIBUTI E CONTRATTI
AIFA
Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro
AstraZeneca Italia
Comune di Milano
Lega Italiana Lotta contro i Tumori
European Commission (FP6)
GISED
Ministero della Salute
Regione Lombardia
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE
NELL’ANNO 2007
La Vecchia C.
Hormone replacement therapy in menopause and breast, colorectal and lung cancer: an update.
In: Treatment of the Postmenopausal Woman: Basic and Clinical Aspects, ed 3, Lobo R.A. ed.
Academic Press, 2007, pp. 599-608 (2007).
Gallus S, La Vecchia C.
Is there a link between diet and esophageal cancer?
Nature Clin. Practice Gastroenterol. & Hepatol., 4: 2-3 (2007).
Dal Maso L, La Vecchia C, Augustin LSA, Mantzoros CS, Kendall CWC, Franceschi S.
Relationship between a wide range of alcohol consumptions, components of the insulin-like growth factor system and
adiponectin.
Eur. J. Clin. Nutr., 61: 221-225 (2007).
Galeone C, Talamini R, Levi F, Pelucchi C, Negri E, Giacosa A, Montella M, Franceschi S, La Vecchia C.
Fried foods, olive oil and colorectal cancer.
Ann. Oncol., 18: 38-39 (2007).
Randi R, Pelucchi C, Gallus S, Parpinel M, Dal Maso L, Talamini R, Augustin LSA, Giacosa A, Montella M,
Franceschi S, La Vecchia C.
Lipid, protein and carbohydrate intake in relation to body mass index: an Italian study.
Publ. Health Nutr., 10: 306-310 (2007).
La Vecchia C., Bosetti C.
Diet and cancer risk in Mediterranean countries.
Hungarian Med. J., 1: 13-23 (2007)
Colosio C, Fustinoni S, Corsini E, Bosetti C, Birindelli S, Boers D, Campo L, La Vecchia C, Liesivuori J, Pennanen
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Bertuccio P, Foschi R
La salute del bambino nel primo anno di vita in Italia: che cosa è cambiato?
NEWS & OPINIONS in Ginecologia 2007 2 : 4-9.
Santoro E. Podcast, wiki e blog: il web 2.0 al servizio della formazione e dell’aggiornamento del medico. Recenti
Prog Med , 98:484-494 (2007).
Santoro E. Il sito del British Medical Journal. Ricerca&Pratica, n. 136: 169-170 (2007).
Santoro E. Strumenti di rating al servizio del pubblico: è vero empowerment? Ricerca&Pratica, n. 137: 189-91
(2007).
Santoro E. Il web 2.0: dalla partecipazione alla in-formazione. Ricerca&Pratica, n. 138:266-269 (2007).
Santoro E. Web 2.0 e medicina. CARE, 6: 33-37 (2007).
Santoro E. Open access e ricerca biomedica: un nuovo modo di diffondere i risultati della ricerca. SIAR News, 51:
29-31 (2007).
Santoro E. My NCBI: uno strumento per l’aggiornamento periodico dei risultati di una ricerca eseguita sul database
Medline. SIAR News, 50:47-49 (2007).
Santoro E. Informazione sanitaria: ecco le linee guida. Medici Oggi, n. 6: 8-9 (2007).
Santoro E. Revolution Health e il coinvolgimento dei cittadini: uno strumento di empowerment? PartecipaSalute,
2007; http://www.partecipasalute.it/cms/node/621.
Santoro E. I blog come strumento di condivisione di esperienze tra pazienti. PartecipaSalute 2007;
http://www.partecipasalute.it/cms/node/652.
Santoro E. Open source e web 2.0: una guida per gli utenti di Partecipasalute. PartecipaSalute 2007;
http://www.partecipasalute.it/cms/node/704.
Santoro E. Meglio Google o PubMed? II puntata. Va’ Pensiero 2007;
http://www.pensiero.it/attualita/articolo.asp?ID_sezione=31&ID_articolo=553
Santoro E. “Internet e medicina”. In Enciclopedia Medica Italiana, aggiornamento III, Tomo 1, pp. 1691-1714. UTET
2007 (a cura di L. Vella).
Pistotti V, Santoro E. “Navigare sulla rete alla ricerca di informazioni di salute”. In La dispensa di PartecipaSalute,
pp. 85-89. Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano 2007.
RAPPORTO ATTIVITA’
187
2007
IRFMN
ATTIVITA’ DI RICERCA
Raccolta e gestione dati
La raccolta di dati epidemiologici è continuata come previsto, come anche l’input e la
correzione dei dati raccolti. Il dataset complessivo ora include 1.250 casi di tumore del cavo
orale e della faringe, 700 dell’esofago, 1.100 dello stomaco, 6.500 del colon-retto, 600 del
fegato, 120 della colecisti e dei dotti biliari, 600 del pancreas, 850 della laringe, 500 di
melanoma maligno cutaneo, 7.000 della mammella, 1.000 della cervice e 1.000 dell’endometrio,
200 della malattia trofoblastica gestazionale, 200 della vulva, 2.000 dell’ovaio, 1.300 della
prostata, 700 della vescica, 800 del rene e del bacino renale, 600 della tiroide, 200 del morbo di
Hodgkin e 500 di altri linfomi, 150 sarcomi, 300 mielomi e circa 18.000 controlli. Si stanno
inoltre raccogliendo campioni biologici per i tumori delle alte vie digerenti e respiratorie, per il
cancro della vescica e del colonretto per studiarne i polimorfismi genetici.
Rischio cumulativo di tumori delle alte vie digerenti e respiratorie in
relazione alla cessazione del fumo
Abbiamo stimato l’effetto della cessazione del fumo di tabacco a varie età sul rischio
cumulativo di tumore delle alte vie respiratorie e digerenti all’età di 75 anni combinando i rischi
relativi negli uomini derivati da una serie di studi caso-controllo ospedalieri condotti in Italia tra
il 1984 e il 2000 con i dati di incidenza per gli uomini italiani nel periodo 1993-97. Gli studi
includevano 961 casi di tumore del cavo orale e della faringe, 618 con tumore dell’esofago, e
613 con tumore della laringe, e un totale di 3781 controlli. Per tutti i tumori delle alte vie aeree e
digerenti il rischio cumulativo a 75 anni di età era di 6,3% per gli uomini che hanno continuato
a fumare tabacco, 3,1% e 1,2% per coloro che hanno smesso circa a 50 e 30 anni di età e 0,8%
nei non fumatori. I corrispondenti valori erano 3,3, 1,4, 0,5 e 0,2% per i tumori del cavo orale e
della faringe; 1,0, 0,5, 0,4 e 0,2% per il tumore dell’esofago e 2,1, 1,1, 0,2 e 0,2% per il tumore
della laringe. In questa popolazione di uomini italiani, smettere di fumare attorno a 40 di età
permette di evitare circa l’80% dell’eccesso di rischio di sviluppare il cancro delle alte vie aeree
e digerenti di chi continua a fumare, e smettere di fumare a 30 anni permette di evitare oltre il
90% di questo rischio. Anche negli ex-fumatori che hanno smesso di fumare attorno ai 50 anni
di età, l’eccesso di rischio a 75 anni era circa dimezzato. Flavonoidi e tumori delle alte vie digerenti e respiratorie
Abbiamo studiato l’effetto di una serie di flavonoidi rispetto al rischio di neoplasie delle alte vie
digerenti e respiratorie, e abbiamo trovato associazioni inverse con ognuno dei tumori
considerati. Lo studio sui tumori del cavo orale e della faringe includeva 805 casi e 2081
controlli ospedalieri. Gli odds ratio (OR) per il quintile più alto di consumo confrontato con il
livello più basso erano 0,51 per i flavanoni, 0,62 per i flavonoli e 0,56 per i flavonoidi totali. Lo
studio sul tumore dell’esofago includeva 304 casi e 743 controlli ospedalieri. E’ emersa
un’associazione inversa fra il consumo di flavanoni ed il rischio di cancro dell’esofago
(OR=0,38). Questo studio ha suggerito che il consumo di flavanoni può spiegare, insieme alla
vitamina C, l’effetto protettivo della frutta sul cancro esofageo. Lo studio sul tumore della
laringe includeva 460 casi e 1088 controlli ospedalieri. Abbiamo trovato relazioni inverse
significative con il consumo di flavan-3-oli (OR=0,64 per il livello più alto rispetto al più
basso), flavanoni (OR=0,60), flavonoli (OR=0,32) e flavonoidi totali (OR=0,60), a supporto di
un effetto benefico di una serie di flavonoidi anche sul cancro della laringe.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2007
IRFMN
Storia familiare di tumori e tumore del cavo orale e faringe
Per quanto riguarda la storia di neoplasie nei parenti di primo grado, l’OR di tumore del cavo
orale e della faringe era di 3,1 per una storia familiare combinata di tumore di cavo orale,
faringe e laringe. Aumenti significativi nel rischio di cancro di cavo orale e faringe sono stati
osservati anche per una storia familiare di melanoma (OR=5,8) e di tumore polmonare
(OR=1,4). Il nostro studio ha trovato che una storia familiare di tumore di cavo orale, faringe e
laringe è un forte determinante del rischio di sviluppare un tumore del cavo orale e faringe,
indipendentemente dal consumo di tabacco e alcool.
Consumo di alcool nei non fumatori, fumo di sigaretta nei non bevitori, e
tumori delle alte vie digerenti e respiratorie
I nostri dati sui tumori di testa e collo sono stati integrati nello studio dell’“International Head
and Neck Cancer Epidemiology Consortium”, un’analisi combinata di 15 studi caso-controllo
che includevano un totale di 10.244 casi di tumore e 15.227 soggetti di controllo. Uno degli
obiettivi dell’analisi combinata era di indagare se, e a che livello, i tumori di testa e collo
fossero associati con il fumo di sigaretta negli astemi e con il consumo di alcool nei mai
fumatori. Abbiamo trovato che, negli astemi, il fumo di tabacco è associato con un rischio
aumentato di cancro di testa e collo (OR=2,13), e nei non fumatori il consumo di alcool è
associato con un rischio aumentato di tumori di testa e collo soltanto quando la frequenza di
consumo è elevata (OR=2,04, per tre o più bicchieri di alcolici al giorno rispetto agli astemi).
Fumo di pipa e tumori delle alte vie digerenti e respiratorie
Abbiamo analizzato l’associazione tra fumo esclusivo di pipa e rischio di tumori del tratto
digerente superiore, utilizzando i dati di una serie di studi caso-controllo condotti in Italia e in
Svizzera tra il 1984 e il 1999. Il fumo di pipa è stato infatti correlato al rischio di tumore del
tratto del tratto digerente e respiratorio superiore, ma la quantificazione del rischio per i
fumatori esclusivi di pipa è ancora limitata. Dopo aver escluso i fumatori di sigari e sigarette, 41
maschi con tumore del cavo orale e della faringe, 52 con tumore dell’esofago e 1032 controlli
maschi sono stati inclusi nella presente analisi. Rispetto ai non fumatori, i fumatori esclusivi di
pipa avevano un OR di 8,7 per tutti i tumori del tratto digerente superiore. L’OR era 12,6 per il
tumore del cavo orale e della faringe e 7,2 per il tumore dell’esofago. I fumatori di pipa che
erano anche forti bevitori di alcol avevano un OR di 38,8 rispetto ai non fumatori e non bevitori
di alcol. Così, il fumo di pipa e il consumo di alcool sembrano interagire a livello almeno
moltiplicativo.
Gozzo e malattie autoimmuni della tiroide e tumore dello stomaco
Abbiamo analizzato i dati degli studi caso-controllo ospedalieri condotti fra il 1985 e il 1997 a
Milano, che comprendevano un totale di 769 casi di tumore gastrico e 2081 soggetti di
controllo. Gli OR di tumore dello stomaco erano 0,70 per una storia di gozzo, 0,61 per
noduli/adenomi della tiroide, 1,10 per ipertiroidismo e 0,71 per altre patologie benigne della
tiroide. Nessuno dei risultati era statisticamente significativo. Di conseguenza, gozzo ed altre
patologie della tiroide non sembrano essere causa rilevante di tumore dello stomaco in Italia.
Alimenti fritti e tumore del colonretto
Questo studio si basava su 1394 casi di tumore del colon, 886 casi di tumore del retto e 4765
controlli, arruolati in Italia e Svizzera tra il 1992 e il 2000. I nostri risultati non hanno indicato
un ruolo rilevante del consumo di alimenti fritti sul rischio di tumore del colonretto, mentre
abbiamo trovato un possibile effetto favorevole dell’uso di olio di oliva, anche per la frittura,
verso il tumore del colon ma non del retto.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2007
IRFMN
Fattori dietetici e carcinoma epatocellulare
Abbiamo condotto uno studio caso-controllo sul carcinoma epatocellulare in Italia nel periodo
1999-2002, comprendente 185 casi confermati istologicamente e 412 soggetti di controllo. I
risultati dello studio hanno supportato l’ipotesi di un effetto favorevole del consumo di caffè
(OR=0,4 per un alto consumo), ma non di caffè decaffeinato e tè, sul rischio di carcinoma
epatocellulare. Utilizzando lo stesso gruppo di dati, abbiamo considerato l’effetto di vari
nutrienti sul rischio di carcinoma epatocellulare, ed abbiamo riportato una relazione inversa con
una dieta ricca di acido linoleico (OR=0,35 per il terzile di consumo maggiore rispetto al
minore) e beta-carotene (OR=0,48).
Numero di cicli ovulatori e tumore dell’ovaio
Abbiamo considerato i dati di 2 studi multicentrici sul cancro dell’ovaio, comprendenti un totale
di 2002 casi e 4914 controlli, rispetto al numero di cicli ovulatori nel corso della vita e a diversi
fattori anovulatori. Rispetto al quartile più basso, gli OR di cancro dell’ovaio erano 1,60, 1,65 e
1,81 per i successivi quartili di numero di cicli ovulatori. Per ogni anno ovulatorio evitato, gli
OR calcolati in continuo erano 0,91 per i periodi anovulatori dovuti alle gravidanze, 0,90 per gli
aborti, 0,92 per l’uso di contraccettivi orali, 0,99 per l’età al menarca e 0,97 per l’età alla
menopausa. Questo studio ha suggerito che le gravidanze e l’uso di contraccettivi orali hanno un
effetto protettivo più forte verso il tumore dell’ovaio rispetto agli altri fattori anovulatori. Fattori dietetici e tumori di mammella e ovaio
Gruppi di soggetti con caratteristiche dietetiche simili sono stati identificati su un insieme
selezionato di nutrienti tramite un’analisi fattoriale delle componenti principali. Il modello con
elevato consumo di amidi è un indicatore sfavorevole del rischio di tumore sia della mammella
che dell’ovaio, mentre i gruppi con elevato consumo di prodotti animali e di vitamine e fibre
potrebbero essere associati ad un rischio ridotto di tumore della mammella e dell’ovaio,
rispettivamente.
Consumo di alcol e tumore dell’ovaio
In un’analisi separata, abbiamo esaminato la relazione tra consumo di alcool e rischio di
carcinoma dell’ovaio. In una popolazione caratterizzata da un consumo frequente e regolare di
vino nelle donne, il vino non è di fatto risultato associato al rischio di tumore ovarico, con un
OR di 1,02 per un incremento di consumo pari a un bicchiere di vino al giorno. La nostra ricerca
ha inoltre confermato i risultati degli studi precedenti per quanto riguarda l’assenza di
associazione tra altri tipi di bevande di alcoliche e tumore dell’ovaio.
Macronutrienti e colesterolo e tumore dell’endometrio
Studi precedenti hanno riportato alcune evidenze che le abitudini dietetiche possano influenzare
il rischio di cancro dell’endometrio indipendentemente dall’indice di massa corporea (BMI) del
soggetto. Nella nostra ricerca, sono state osservate associazioni dirette significative con
assunzione totale di energia (OR=1,7 per il quintile più alto rispetto al più basso) e colesterolo
(OR=2,1), mentre è risultata un’associazione diretta al limite della significatività con
l’assunzione di acidi grassi saturi (OR=1,3). Al contrario, non vi era alcuna associazione di
rilievo con proteine, zuccheri, amido, grassi totali e con altri acidi grassi. In conclusione,
un’elevata assunzione di energia e colesterolo aumentavano il rischio di tumore
dell’endometrio.
Assunzione di zinco e tumore della prostata
In uno studio caso-controllo multicentrico sul cancro della prostata, basato su 1294 casi e 1451
controlli maschi, abbiamo studiato il rapporto con l’assunzione dietetica di zinco. Questa è stata
calcolata da un questionario di frequenza alimentare validato e riproducibile, utilizzando un
RAPPORTO ATTIVITA’
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2007
IRFMN
database italiano di composizione degli alimenti. Rispetto al quintile più basso di assunzione di
zinco, l’OR di cancro della prostata per i soggetti con il livello maggiore di zinco nella dieta era
1,56, con trend significativo dei rischi. L’associazione diretta era più forte per i tumori di stadio
avanzato che per quelli in fase iniziale.
Fattori di rischio per il tumore della prostata negli uomini minori di 60 anni
Abbiamo esaminato gli stessi dati sul tumore della prostate per indagare quali siano i principali
fattori di rischio negli uomini minori di 60 anni. Limitando le analisi agli uomini di questa età,
disponevamo di 219 casi e 431 controlli. I maggiori fattori di rischio osservati negli uomini di
mezza età comprendevano una storia familiare di tumore della prostata (OR=5,5), un elevato
livello di istruzione scolastica (OR=3,3), e un basso livello di attività fisica (OR=0,5 per i
soggetti maggiormente attivi rispetto ai più sedentari).
Fattori dietetici e tumore del rene
Abbiamo analizzato il rapporto tra fattori di rischio selezionati e carcinoma a cellule renali
(RCC) in uno studio italiano caso-controllo che includeva 767 pazienti con RCC e 1534
controlli. I risultati di questo studio hanno suggerito che una dieta ricca di cereali raffinati e
povera di verdure può avere un ruolo sfavorevole sul rischio di RCC. Nessuna relazione è stata
rilevata con il consumo di caffè e tè, uova, carni rosse, pesce, formaggio, frutta, dessert e
zuccheri. Dopo avere tenuto conto dell’assunzione di energia e di altre covariate, abbiamo
trovato un’associazione inversa significativa con l’assunzione di vitamina E (OR=0,56 per il
quintile più alto rispetto al più basso) e di vitamina C (OR=0,72), anche se il trend nei rischi per
la vitamina C era al limite della significatività statistica. Non abbiamo invece trovato alcuna
tendenza significativa nei rischi per gli altri micronutrienti considerati. Inoltre, abbiamo
analizzato in maniera approfondita la relazione tra assunzione di fibre nella dieta e rischio di
RCC, e abbiamo trovato un’associazione inversa con le fibre provenienti da verdure, che
possono riflettere un effetto favorevole reale o essere semplicemente un indicatore del ruolo
favorevole di una dieta ricca di verdure verso il rischio di RCC.
Misure antropometriche a diverse età e tumore del rene
Un rischio aumentato di RCC è stato associato a persone di peso elevato in vari studi precedenti.
Nella nostra ricerca, abbiamo trovato un OR di 1,3 per i soggetti obesi (ovvero, con BMI ≥30)
rispetto a soggetti normo-peso (BMI <25), e un OR di 1,5 per i soggetti inclusi nel terzile più
alto del rapporto tra misure di vita/fianchi. Sono emerse associazioni dirette con il rischio di
RCC per le persone obese alle età di 30 anni (OR=1,5) e 50 anni (OR=1,5). I rischi di RCC per i
soggetti sovrappeso e obesi erano apparentemente più elevati nei non fumatori, in coloro che
presentavano tipo istologico a cellule chiare, e nei soggetti con grading di Fuhrman G3-G4.
Attività fisica e tumore del rene
Nello stesso studio sul RCC, gli OR multivariati per il livello maggiore di attività fisica
occupazionale rispetto al minore erano 0,65 all’età di 12 anni, 0,67 all’età 15-19 anni, 0,74
all’età 30-39 anni, e 0,71 all’età di 50-59 anni, con significativi trend inversi nei rischi. Nessuna
associazione significativa è invece apparsa con l’attività fisica nel tempo libero. L’associazione
inversa tra attività fisica occupazionale e rischio di RCC, se confermata, potrebbe essere legata
agli effetti dei fattori di crescita insulino-relati o della perossidazione lipidica, e circa il 9% dei
casi di RCC in Italia potrebbero essere evitati aumentando il livello di attività fisica.
Ipertensione, diabete mellito e tumore del rene
In questo studio condotto su 767 casi di RCC confermati istologicamente e 1534 controlli, i
pazienti con una storia di ipertensione hanno riportato un rischio aumentato di RCC (OR=1,7)
ed il risultato è stato confermato in diversi strati rispetto a sesso, livello di istruzione, fumo di
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tabacco, BMI, tipo, avanzamento e grading del tumore. Di conseguenza, abbiamo stimato che il
rischio attribuibile di RCC per ipertensione in questa popolazione è del 16%. Inoltre, abbiamo
trovato un rischio di RCC modestamente, non significativamente aumentato per una storia di
diabete mellito (OR=1,3).
Consumo di alcool e tumore del rene
Esistono evidenze incerte che il consumo di alcool sia associato inversamente con il rischio di
RCC. Poiché il tema non è ancora chiarito, abbiamo studiato la relazione riunendo i dati di due
studi caso-controllo italiani, che includevano un totale di 1115 casi incidenti, istologicamente
confermati e 2582 controlli. Rispetto ai non bevitori di alcolici, gli OR di RCC erano 0,87 per
≤4 bicchieri al giorno, 0,76 per >4 fino a 8 bicchieri al giorno e 0,70 per >8 bicchieri al giorno
di bevande alcoliche. Quindi, questa analisi combinata ha evidenziato un’associazione inversa
fra consumo di alcool e RCC. I rischi diminuivano anche per un consumo superiore a 100 g/die
di alcool, senza alcun apparente livellamento nei rischi.
Diabete e linfoma non-Hodgkin
Nel corso dell’anno 2007, abbiamo esaminato il ruolo di alcuni fattori di rischio selezionati per
il linfoma non-Hodgkin (NHL), considerando i dati provenienti da due studi caso-controllo
condotti in Italia nei periodi 1985-1997 e 1999-2002, comprendenti 671 casi incidenti,
istologicamente confermati di NHL e 1799 soggetti di controllo, ospedalizzati per malattie nonneoplastiche acute. Abbiamo analizzato i dati combinati dei due studi rispetto alla storia di
diabete. I risultati epidemiologici su questo tema sono controversi, e il diabete è stato associato
al rischio di varie neoplasie. Tuttavia, i risultati del nostro studio hanno permesso di escludere
una forte associazione tra diabete e NHL. Il piccolo numero di casi di NHL con diabete inclusi
in questo studio lascia tuttavia aperta la possibilità di una moderata relazione diretta.
Folati, alcool e linfoma non-Hodgkin
Per quanto riguarda questo argomento, abbiamo esaminato il nostro studio caso-controllo più
recente, che includeva informazioni dettagliate sulle abitudini dietetiche, e si basava su 190 casi
di NHL e 484 controlli. Non abbiamo trovato associazioni significative tra rischio di NHL e
assunzione di folati nella dieta (OR=0,9), né con altri micronutrienti coinvolti nel metabolismo
del carbonio, ovvero la vitamina B2 (OR=0,9), la vitamina B6 (OR=0,8) e la metionina
(OR=0,7). Tuttavia, un’associazione inversa significativa è stata osservata per tutti i nutrienti
esaminati negli astemi e negli ex-bevitori. I nostri risultati supportano un possibile effetto
antagonista dell’alcool sul metabolismo del carbonio nell’eziologia del NHL. Tuttavia, la
mancanza di un effetto generale per i nutrienti coinvolti nel metabolismo del carbonio e le
dimensioni limitate del campione esaminato suggeriscono di considerare con cautela i nostri
risultati.
Lo studio combinato InterLymph sul linfoma non-Hodgkin
I nostri dati sui tumori ematopoietici sono stati inclusi in una ri-analisi combinata di 10.211 casi
di NHL e 11.905 controlli, condotta dall’International Lymphoma Epidemiology Consortium
(InterLymph). Durante il 2007, questo gruppo collaborativo ha esaminato la storia familiare di
tumori ematopoietici e l’obesità come potenziali fattori di rischio per il NHL. I modelli di
ereditabilità del NHL sono poco noti, benché si stiano accumulando prove su alcune mutazioni
genetiche comuni che modificherebbero il rischio di NHL. Nella ri-analisi combinata
InterLymph, il rischio di NHL era aumentato per i soggetti con parenti di primo grado con NHL
(OR=1,5), linfoma di Hodgkin (OR=1,6) e leucemie (OR=1,4). I modelli di ereditabilità di NHL
apparivano omogenei nei diversi sottotipi di NHL, mentre i rischi differivano a seconda dello
specifico tipo di tumore ematopoietico e del sesso del parente, rivelando indizi importanti
sull’eziologia della malattia. Un’altra ricerca condotta dal consorzio InterLymph ha considerato
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2007
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il ruolo dell’obesità sul rischio di NHL. Questo studio ha concluso che non esistono prove a
supporto dell’ipotesi che l’obesità sia un determinante di tutti i sottotipi di NHL combinati,
mentre l’associazione osservata tra obesità severa e NHL-B diffuso a larghe cellule richiede
ulteriori ricerche.
Uso di dolcificanti artificiali e rischio di cancro
Il ruolo dei dolcificanti sul rischio di cancro è stato ampiamente dibattuto durante gli ultimi
decenni. Per fornire ulteriori informazioni su saccarina e altri dolcificanti (principalmente
aspartame), abbiamo considerato i dati provenienti dalla nostra rete di studi caso-controllo,
inclusi i dati sui tumori delle alte vie digerenti e respiratorie, colon, retto, mammella, ovaio,
prostata e rene. Gli OR per il consumo di saccarina erano 0,83 per i tumori del cavo orale e
faringe, 1,58 per l’esofago, 0,95 per il colon, 0,93 per il retto, 1,55 per la laringe, 1,01 per la
mammella, 0,46 per l’ovaio, 0,91 per la prostata e 0,79 per il cancro del rene. Questo lavoro ha
indicato l’assenza di associazione fra uso di saccarina, aspartame ed altri dolcificanti artificiali e
il rischio di varie neoplasie.
Indice e carico glicemico e tumore della tiroide
Il rischio di cancro della tiroide è stato associato in studi precedenti con il consumo di cereali
raffinati e di alimenti ricchi di amidi, ma l’associazione non era mai stata studiata in termini di
indice e carico glicemico. Abbiamo analizzato l’argomento utilizzando i dati di uno studio
italiano su 399 casi di cancro della tiroide e 616 soggetti di controllo. Il nostro studio ha
indicato che livelli dietetici elevati dell’indice glicemico (OR=1,73) e del carico glicemico
(OR=2,17) sono associati al rischio di cancro della tiroide.
Storia familiare di neoplasie e tumori dell’apparato uro-genitale
La storia di neoplasie uro-genitali nei parenti di primo grado è stata indagata su un totale di
1356 soggetti con tumori della vescica, rene e prostata e 1067 controlli. Gli OR di tumore
dell’apparato uro-genitale per i soggetti con almeno un parente di primo grado con tumore alla
stessa sede erano 6,1 per la vescica, 2,0 per il rene e 2,0 per il tumore della prostata.
Affidabilità delle informazioni sulla storia familiare di tumore
L’affidabilità delle informazioni sulla storia familiare di tumore nei parenti di primo grado nei
nostri studi caso-controllo ospedalieri sulle neoplasie dell’apparato digerente è stata esaminata
re-intervistando in ambito domestico 294 controlli. Abbiamo riportato un livello di accordo
soddisfacente tra le due interviste per quanto riguarda le informazioni sulla storia familiare di
tutti i tumori e di tumori specifici dell’apparato digerente. Abbiamo rilevato una tendenza
sistematica a riportare più frequentemente una storia familiare di cancro nell’ambiente
ospedaliero che nell’ambiente domestico. Quindi, i dati sulla storia familiare di tumore forniti
dai controlli ospedalieri hanno dimostrato una buona affidabilità.
Catrame nelle sigarette e infarto miocardico acuto
Studi precedenti hanno fornito informazioni controverse in riferimento al ruolo del tipo di
sigarette o della quantità di catrame sul rischio di malattie cardiovascolari. Abbiamo analizzato
il problema in tre studi caso-controllo sull’infarto miocardico acuto (AMI) condotti in Italia tra
il 1983 e il 2003, includenti 1990 casi con un primo episodio di AMI, e 2521 controlli. Rispetto
ai non fumatori, l’OR multivariato era 2,70 per i fumatori di sigarette a basso contenuto di
catrame (<10 mg), 3,06 per un contenuto intermedio (10-19 mg) e 3,14 per un alto contenuto di
catrame (≥20 mg). Dopo ulteriore aggiustamento per durata di fumo e numero di sigarette al
giorno, rispetto ai fumatori di sigarette con un basso contenuto di catrame, il rischio relativo era
1,14 per i fumatori di sigarette con un contenuto intermedio di catrame, e di 1,28 con un alto
RAPPORTO ATTIVITA’
193
2007
IRFMN
contenuto. Il nostro studio conferma che nessuna riduzione sostanziale del rischio di AMI è
dovuto alla riduzione del contenuto di catrame delle sigarette.
Fattori mestruali e riproduttivi e infarto miocardico acuto
Abbiamo analizzato l’associazione tra fattori mestruali e riproduttivi e rischio di AMI
utilizzando i dati provenienti da tre studi caso-controllo italiani che includevano in totale 609
casi e 1106 controlli. Il rischio di infarto era leggermente aumentato nelle donne che avevano un
ciclo mestruale irregolare (OR=1,36) e nelle donne che avevano avuto almeno un figlio
(OR=1,45), ma senza una relazione lineare con il numero di figli. L’associazione era molto più
forte nelle fumatrici, con un OR di 5,98 per le fumatrici con un ciclo mestruale irregolare
rispetto alle non fumatrici con ciclo regolare e un OR di 4,77 nelle fumatrici con figli rispetto
alle non fumatrici senza figli. Non vi era invece associazione con lo stato menopausale, l’età al
menarca e alla menopausa, l’età al primo e ultimo parto e il numero di aborti.
Record linkage per analisi di coorte
Nel corso del’anno 2007, nell’ambito del progetto volto a creare uno studio di coorte italiano
basato sul record-linkage tra i dati della nostra rete di studi caso-controllo (condotti dal 1982 ad
oggi) con i dati provenienti dagli archivi storici della ASL 1 di Milano contenenti varie
informazioni tra cui lo stato vitale e la data di decesso dei soggetti, sono proseguite le attività di
preparazione dell’archivio informatizzato. Varie fasi del progetto sono state intraprese e
completate durante l’anno, tra cui: è terminata l’individuazione dei soggetti reclutati negli studi
caso-controllo presso gli archivi storici della ASL, ed è ora disponibile un database che contiene
informazioni univoche dei soggetti dalle due fonti, tali da consentire l’unione degli archivi; in
parallelo, è terminata la riunificazione dei dati di tutti gli studi caso-controllo in un unico
database (partendo dai dati originali e attraverso la creazione di un codebook per ricodificare
studi di diverse generazioni e su varie patologie) che contiene le interviste di circa 27.000
soggetti su numerose informazioni. Nel corso dell’anno sono stati ricercati presso svariati
archivi sanitari gli individui che non erano stati identificati presso i database dell’ASL Città di
Milano. Attualmente, su 18.257 soggetti residenti in Lombardia, sono stati individuati 15.860
(86.9%) soggetti, di cui 7.680 casi (82.2%) e 8.911 controlli (91.8%).
Mortalità per tumore del polmone nelle giovani donne europee
L’andamento della mortalità per tumore del polmone nelle giovani donne in 6 principali paesi
dell’Unione Europea è stato analizzato sulla base dei dati forniti dall’OMS. Nei primi anni
1970, la mortalità per il tumore del polmone nelle giovani donne (età 20-44 anni) era più elevata
nel Regno Unito (2,1/100.000). In questo paese, tuttavia, i tassi sono costantemente diminuiti e
nel 2000-2004 erano i più bassi di tutti i 6 principali paesi dell’Unione europea (1,2/100.000). Il
secondo paese con i tassi più bassi nel periodo 2000-2002 è stato l’Italia, con valori stabili di
circa 1,1/100.000 tra il 1970 e il 1994, e di 1,4 successivamente. In Germania e in Polonia, i
tassi per tumore del polmone nelle giovani donne sono aumentati da 0,8-1,0/100.000 dei primi
anni 1970 a 1,7-1,9 nella metà degli anni 1990 e si sono livellati durante l’ultimo decennio.
Incrementi importanti nella mortalità sono stati osservati negli ultimi anni in Francia (da
0,8/100.000 nel 1985-1989 a 2,2 nel 2000-2003) e in Spagna (da 0,8 a 1,7 nel 1985-1989 e nel
2000-2004, rispettivamente). Così, in Francia si è osservato il tasso più alto degli ultimi 3
decenni, e l’aumento maggiore nel corso degli ultimi 2 decenni. Dal momento che le recenti
tendenze nei giovani danno informazioni importanti per le tendenze nella mezza età, l’epidemia
di tumore del polmone nelle donne si espanderà probabilmente nel sud Europa dagli attuali tassi
di 5,0/100.000 in Spagna e 7,7 in Francia a tassi di 20/100.000 nei prossimi 2-3 decenni.
Interventi urgenti per ridurre il fumo nelle donne sono perciò necessari.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2007
IRFMN
Mortalità per cirrosi in vari paesi del mondo
La mortalità per cirrosi è stata analizzata in 41 paesi di tutto il mondo nel periodo 1980-2002
utilizzando i dati dell’OMS. Nei primi anni 1980, i tassi più elevati sono stati registrati in
Messico, Cile (circa 55/100.000 uomini e oltre 14/100.000 donne), Francia, Italia, Portogallo,
Austria, Ungheria e Romania (circa 30-35/100.000 uomini e 10-15/100.000 donne). La
mortalità per cirrosi è in costante declino nella maggior parte dei paesi del mondo sin dalla
metà/fine degli anni 1970. Nel sud Europa, nei primi anni 2000 i tassi erano di circa la metà
rispetto a quelli dei decenni precedenti. Al contrario, i tassi erano in aumento nei paesi
dell’Europa dell’est, dove sono stati raggiunti valori molto elevati nella seconda metà degli anni
1990, e dove i tassi hanno iniziato a scendere solo successivamente. Inoltre, nel Regno Unito i
tassi erano ancora in costante aumento. La mortalità per cirrosi mostra una tendenza favorevole
nella maggior parte dei paesi del mondo, in seguito alla riduzione del consumo di alcol e
dell’infezione da virus dell’epatite B e C. Il costante aumento della mortalità negli anni più
recenti nel Regno Unito e nei paesi dell’Europa centrale e orientale è attribuibile al persistente
aumento nella prevalenza del consumo di alcol.
La mortalità per cancro del testicolo nelle Americhe
I tassi e gli andamenti della mortalità per tumore del testicolo nel periodo 1980-2003 sono stati
confrontati in tutti i paesi americani che disponevano di dati. Nei primi anni 1980, i tassi più
elevati di mortalità per tumore del testicolo sono stati osservati in Cile (1,7/100.000 a tutte le
età, 3,6/100.000 a 20-44 anni) e in Argentina (0,9/100.000 a tutte le età, 1,7/100.000 a 20-44
anni). I tassi erano 0,4/100.000 a tutte le età e 0,6/100.000 a 20-44 anni in Canada, e
0,3/100.000 a tutte le età e 0,7/100.000 a 20-44 anni negli Stati Uniti. Nel 2001-2003, la
mortalità per cancro del testicolo è scesa allo 0,2/100.000 negli uomini di età compresa tra 2044 anni in Canada, e a 0,4/100.000 negli Stati Uniti. Viceversa, i tassi erano 1,6/100.000 in
Argentina, 2,2/100.000 in Cile, 1,2/100.000 in Messico, e attorno a 0,5-0,6/100.000 nella
maggior parte degli altri paesi latino-americani. La mortalità per tumore del testicolo nei giovani
uomini rimane eccessivamente elevata nella maggior parte dei paesi latino-americani. Un
intervento urgente è necessario per garantire il trattamento nei giovani uomini (essenzialmente,
moderne chemioterapie integrate a base di platino) per questa neoplasia ampiamente curabile.
Prevalenza del fumo in Italia
Il 10 Gennaio 2005, l’Italia è stato il primo grande Paese europeo ad adottare una completa e
rigorosa regolamentazione per le aree libere dal fumo. Per valutare gli effetti della legge sulla
prevalenza e il consumo del fumo, abbiamo comparato i risultati di un’indagine condotta nel
2006 con le precedenti indagini annuali. L’indagine, condotta tra marzo e aprile 2006 in
collaborazione con la DOXA e il Dipartimento del Farmaco dell’Istituto Superiore di Sanità, era
basata su un campione di 3.039 soggetti (1.461 uomini e 1.578 donne) di età ≥15 anni
rappresentativo in termini di sesso, età, residenza e vari fattori socio-economici della
popolazione adulta italiana. La percentuale della popolazione adulta italiana che riferiva di
essere fumatore è scesa dal 26,2% (30,0% degli uomini, 22,5% delle donne) nel 2004, al 25,6%
(29,3% degli uomini, 22,2% delle donne) nel 2005, al 24,3% (28,6% degli uomini, 20,3% nelle
donne) nel 2006. Mentre non erano state notate differenze significative comparando la
prevalenza di fumo tra il 2003-2004 e il 2001-2002, abbiamo trovato una differenza
statisticamente significativa tra il 2005-2006 e il 2003-2004 nel totale della popolazione, negli
uomini, e nei soggetti più giovani (15-44 anni). I fumatori inoltre consumavano una media di
15,4 sigarette al giorno nel 2004, di 14,6 nel 2005 e di 13,9 nel 2006. La riduzione della
prevalenza e del consumo di sigarette può essere dovuta, particolarmente per le generazioni più
giovani, alla rigorosa legge adottata in Italia.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Monitoraggio e prevenzione degli incidenti
Dal Giugno 2006, il nostro Dipartimento è coinvolto nel Progetto Apollo, un progetto europeo
che mira ad identificare strategie e best practices per la riduzione degli incidenti. All’interno di
questo progetto, il nostro dipartimento coordina il Workpackage 4 che riguarda lo sviluppo e
l’implementazione di raccomandazioni per la prevenzione delle cadute negli anziani
nell’Unione Europea. Sono stati individuati alcuni interventi considerati sufficientemente
promettenti per prevenire le cadute negli anziani nella popolazione generale ed è stata effettuata
una ricerca della letteratura scientifica pubblicata su questi interventi, e sono state individuate
diverse pubblicazioni pertinenti. E’ stato creato un database contenente le informazioni estratte
dalle pubblicazioni individuate, per classificare gli interventi rispetto all’efficacia, le
caratteristiche della popolazione bersaglio, la partecipazione e l’adesione dei soggetti
all’intervento, e le risorse necessarie per l’implementazione. Le informazioni ottenute sono state
analizzate con particolare riferimento all’efficacia degli interventi e alla partecipazione dei
soggetti. A completamento delle informazioni raccolte, i responsabili di ogni studio sono stati
contattati e invitati a compilare un questionario relativo alle barriere e alle facilitazioni che
hanno incontrato nell’implementazione dei loro interventi. E’ stato poi sviluppato un altro
questionario, per condurre un’indagine sull’atteggiamento degli anziani nei confronti degli
interventi di prevenzione delle cadute. Questa indagine sarà condotta in Italia, Polonia e Grecia.
Parallelamente è stata condotta una ricerca bibliografica sui fattori che influenzano il rischio di
caduta negli anziani, e sono stati individuati e classificati circa 200 fattori di rischio.
Relativamente ad essi, sono stati raccolti tutti gli studi pubblicati. Su una trentina di questi
fattori di rischio, saranno condotte revisioni sistematiche e meta-analisi degli studi pubblicati.
Progetto HI-WATE sul tumore del colon-retto e sottoprodotti del processo
di disinfezione delle acque potabili
Nel 2007, il Dipartimento è stato coinvolto in un progetto del 6-FP sull’impatto sulla salute
dell’esposizione a lungo termine ai sottoprodotti di disinfezione delle acque potabili (DBP)
(Studio HI-Wate). Nell’ambito di questo progetto, il Dipartimento condurrà uno studio casocontrollo sul tumore del colon-retto per studiare la relazione con vari DBP, tra cui in particolare
i trialometani (THM). Lo studio sarà condotto a Milano, Pordenone e province, e includerà circa
500 casi incidenti, istologicamente confermati, arruolati nei principali ospedali generali e
universitari nelle aree di studio, e 500 controlli appaiati ai casi, ammessi agli stessi ospedali dei
casi per patologie acute, non neoplastiche. Casi e controlli saranno intervistati utilizzando un
ampio questionario. Verranno raccolte informazioni dettagliate sull’utilizzo e il consumo di
acqua per periodi di tempo eziologicamente pertinenti, e anche sulle attività connesse
all’utilizzo di acqua, come la doccia, il bagno e il nuotare in piscina, che possono influenzare
l’esposizione a DBP. Inoltre, al fine di valutare l’esposizione a vari DBP e THM, i livelli attuali
e storici di THM nelle acque, le sorgenti di acqua e l’anno di inizio del processo di clorinazione
nelle aree di studio verranno raccolti da società di gestione delle acque, comuni e autorità locali.
Il rischio relativo e attribuibile di tumore del colon-retto, per l’esposizione a THMs (ed
eventualmente altri DBPs), verranno stimati. Dato l’elevato numero di persone esposte al cloro
nell’acqua potabile e ai suoi sottoprodotti, lo studio ha potenziali importanti implicazioni in
termini di salute pubblica. Anche un modesto eccesso di rischio in relazione all’esposizione a
DBP può avere un impatto rilevante a livello di popolazione, e può essere responsabile di un
numero considerevole di casi di tumore del colonretto nella popolazione italiana.
Storia medica, esposizione a farmaci e rischio di psoriasi
Nel corso del 2007 sono stati analizzati i dati di uno studio caso-controllo multicentrico allo
scopo di valutare l’associazione tra la storia medica, il consumo di farmaci e il rischio di
psoriasi. Lo studio ha coinvolto i servizi ambulatoriali di 20 ospedali, ed è stato condotto in
collaborazione con il “Gruppo Italiano per gli Studi Epidemiologici in Dermatologia” (GISED).
RAPPORTO ATTIVITA’
196
2007
IRFMN
I criteri di inclusione dei casi sono stati una prima diagnosi di psoriasi effettuata da un
dermatologo corrispondente a una storia di manifestazioni cutanee di non più di 2 anni dopo
l’esordio riferito della malattia. I controlli sono stati selezionati casualmente nello stesso giorno,
negli stessi centri, con patologie non associate né alla psoriasi né ai fattori di rischio analizzati.
Sono stati reclutati in totale 560 casi e 690 controlli. L’OR di psoriasi è stato stimato 0,8 per i
soggetti ipertesi, 1,1 per i diabetici e 1,1 per i soggetti con iperlipidemia. L’assunzione di
antagonisti dei recettori dell’istamina è stata associata negativamente alla psoriasi (OR=0,3).
Questo studio esclude una forte associazione della psoriasi alla prima diagnosi con condizioni
croniche comuni. Le associazioni riscontrate in passato tra psoriasi e alcune condizioni
relativamente comuni come il diabete mellito, l’ipertensione e l’iperlipidemia possono
rappresentare un ritardato effetto di ben noti fattori di rischio per la psoriasi, come il fumo e il
sovrappeso, o riflettere fattori legati ai casi per i quali la diagnosi di psoriasi risalga a ben più di
due anni.
Impatto dell’indice di massa corporea e dell’obesità sulla risposta clinica
al trattamento sistemico per la psoriasi. Evidenze dal progetto PSOCARE
Allo scopo di valutare il ruolo del BMI sulla risposta clinica al trattamento sistemico per la
psoriasi, sono stati analizzati i dati di un registro nazionale seguito da uno studio di coorte. Lo
studio ha coinvolto pazienti che ricevevano per la prima volta nella loro vita un nuovo
trattamento sistemico per la psoriasi, afferenti a centri di riferimento per la patologia in Italia.
Le informazioni sono state raccolte direttamente dai dermatologi che seguivano i casi con
l’ausilio di una scheda-web. I pazienti inclusi erano soggetti con una diagnosi clinica di psoriasi
a placche cronica, e 8 e 16 settimane di follow-up completato entro il mese di marzo 2007. E’
stata valutata, quale indice di miglioramento della patologia, una riduzione di almeno il 75%
dell’area interessata dalla psoriasi valutata con l’indice PASI (Psoriasis Area Severity Index) al
follow-up, rispetto al basale (PASI-75). Un totale di 2368 pazienti sono stati analizzati a 8
settimane e 2042 a 16 settimane. Il PASI-75 è stato raggiunto da 819 (34,5%) pazienti a 8
settimane e 1034 (50,6%) pazienti a 16 settimane. La proporzione di miglioramento diminuiva
all’aumentare dei valori di BMI, dal 41,7% nei pazienti con BMI <20 al 29,1% nei pazienti con
BMI≥30 a 8 settimane, e dal 59% nei pazienti con BMI <20 al 42,2% nei pazienti con BMI≥30,
a 16 settimane. Rispetto al peso normale (BMI 20-24) pazienti obesi (BMI≥30) hanno avuto una
minore probabilità di migliorare a 8 e 16 settimane, i rispettivi OR aggiustati per PASI-75 erano
0,73 e 0,62. L’impatto del BMI sul PASI-75 non ha presentato notevoli variazioni a seconda del
farmaco prescritto in entrata. Il BMI agisce quindi sulla risposta clinica precoce al trattamento
sistemico per la psoriasi indipendentemente del farmaco somministrato. Questi risultati possono
avere potenziali implicazioni per la cura dei singoli pazienti e la progettazione dei futuri studi
clinici randomizzati.
La conta dei nevi in specifiche aree corporee come predittore della conta
totale dei nevi
Poche informazioni sono disponibili sul rapporto tra la conta dei nevi su specifiche aree
corporee e la conta sulla superficie totale del corpo, in particolare nei bambini. Abbiamo
analizzato questo problema utilizzando i dati di un grande studio condotto nel 1997 su 3.406
studenti (1746 maschi e 1660 femmine) di età compresa tra i 13 e i 14 anni in 13 città del nord,
centro e sud Italia. I bambini sono stati esaminati da dermatologi che hanno contato i nevi
melanocitici (≥2 mm di diametro), su 19 differenti siti anatomici. Nel complesso, il numero
medio di nevi è stato 17,3 (18,6 nei ragazzi e 15,8 nelle ragazze). Il coefficiente di correlazione
(r) con il numero di nevi su tutto il corpo è stato di 0,74 per la testa e il collo, 0,83 per il tronco
anteriore, 0,84 per il tronco posteriore, 0,88 per gli arti superiori e 0,80 per gli arti inferiori. Con
riferimento alle singole aree anatomiche, il miglior predittore del numero totale di nevi è stato
l’arto laterale (r = 0,80). Questo ampio studio fornisce la prova definitiva che il solo esame degli
RAPPORTO ATTIVITA’
197
2007
IRFMN
arti superiori, in particolare della zona laterale degli arti superiori, è un pratico e idoneo
strumento per la previsione del numero totale di nevi nei bambini.
Fattori di rischio per tipi istologici e sedi anatomiche di carcinoma
cutaneo baso-cellulare
Poiché i diversi sottotipi clinico-patologici e sedi anatomiche di carcinoma baso-cellulare
(BCC) possono avere caratteristiche e meccanismi di sviluppo differenti, abbiamo analizzato i
dati di uno studio caso-controllo italiano che includeva 528 soggetti con BCC, e 512 controlli. Il
rischio di BCC nodulare (OR=1,53), ma non superficiale (OR=0,71), era aumentato per i
soggetti con esposizione occupazionale al sole. Per quanto riguarda la sede anatomica del BCC,
i rischi corrispondenti erano 1,46 per testa/collo e 0,74 per il tronco. Sono emerse associazioni
dirette con esposizione solare nel tempo libero, colore degli occhi, capelli rossi, numero di
ustioni solari e giovane età al loro primo episodio, con alcune differenze nei rischi tra diversi
istotipi e sedi anatomiche. Di conseguenza, questo studio ha confermato il ruolo delle
esposizioni solari (intermittenti) e delle caratteristiche fenotipiche come fattori di rischio per il
BCC, e ha suggerito alcune differenze eziologiche tra gli istotipi nodulare e superficiale e tra
sedi anatomiche testa/collo e tronco.
Fattori antropometrici e melanoma maligno
Parecchi studi hanno analizzato l’effetto di vari fattori antropometrici sul rischio di melanoma
maligno. Poiché i risultati sono controversi, abbiamo analizzato uno studio caso-controllo
condotto in Italia fra il 1992 e il 1994 su 542 pazienti con melanoma e 538 controlli. Gli OR per
il quartile più alto verso il più basso erano 2,06 per il peso, 1,16 per l’altezza, 1,90 per il BMI e
1,87 per la superficie corporea. Aggiustando mutuamente per BMI e superficie corporea nel
modello, gli OR erano 1,55 per BMI e 1,41 per superficie corporea. I risultati confermano che
l’obesità aumenta il rischio di melanoma. Inoltre, la superficie corporea è associata con il rischio
di melanoma. In termini di rischio attribuibile della popolazione, il sovrappeso e l’obesità
spiegherebbero il 31% dei casi di melanoma in questa popolazione italiana.
Numero di nevi e melanoma maligno
Nello stesso studio caso-controllo, abbiamo analizzato l’associazione fra il numero di nevi in
una specifica sede anatomica e il rischio di melanoma nella stessa sede. I casi ed i controlli sono
stati esaminati da dermatologi addestrati che hanno contato il numero di nevi melanocitici. Gli
OR di melanoma per il terzile più alto rispetto al più basso del numero di nevi nella
corrispondente sede era 1,4 per la faccia e il collo, 2,3 per il tronco anteriore, 4,9 per il tronco
posteriore, 2,9 per gli arti superiori e 5,0 per gli arti inferiori. In un’analisi “caso-caso”,
confrontando i casi di melanoma in una specifica sede e i casi di melanoma in tutte le altre sedi,
un eccesso di rischio è stato trovato solo per il tronco posteriore, con un RR di 2,1 per il terzile
più alto di numero di nevi rispetto al più basso. I nostri dati non sostengono l’ipotesi di un
effetto specifico dei nevi in ogni singola sede anatomica.
Sviluppo del sito web BPCO.CARE,
Questo indice è stato realizzato dal Laboratorio di Informatica Medica per raccogliere,
classificare e commentare i migliori siti web disponibili sulla rete sulla broncopneumopatia
cronica ostruttiva (BPCO). Oltre a indicare le specifiche peculiarità in termini di contenuti
offerti, per ciascun sito web è segnalato l’eventuale uso di strumenti web 2.0 come i podcast, i
feed RSS, i blog, i webcats, i webinar. Una sezione del sito è dedicata poi alla segnalazione (e
alla possibile attivazione) di servizi di podcasting tra quelli disponibili in rete nell’area della
BPCO e della pneumologia. Lo sviluppo del sito web (disponibile all’indirizzo
http://www.bpcocare.it) ha visto la collaborazione del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare
dell’Istituto Mario Negri.
RAPPORTO ATTIVITA’
198
2007
IRFMN
Mantenimento dei siti web CARDIO.CARE, ONCO.CARE, GASTRO.CARE,
NEURO.CARE, PNEUMO.CARE, PAIN.CARE e DERMA.CARE
Questi indici sono stati realizzati dal Laboratorio di Informatica Medica per raccogliere,
classificare e commentare i migliori siti web disponibili sulla rete, fornendo agli utenti di
Internet uno strumento efficace di ricerca sulla rete. Il progetto copre diverse aree mediche tra
cui la cardiologia (http://www.cardiocare.it), la neurologia (http://www.neurocare.it),
l’oncologia (http://www.oncocare.it), la gastroenterologia (http://www.gastrocare.it), la
pneumologia (http://www.pneumocare.it), il trattamento del dolore (http://www.paincare.it) e la
dermatologia (http://www.dermacare.it) e ha visto la collaborazione di alcuni dipartimenti
dell’Istituto Mario Negri (Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, Dipartimento di
Neuroscienze e il Dipartimento di Oncologia) e di gruppi di ricerca esterni (Gruppo Italiano
Studi Epidemiologici in Dermatologia – GISED). Un’indagine in Internet condotta dal
Laboratorio di Informatica Medica sulle tipologie di applicazioni web 2.0 esistenti in rete in
ambito medico ha permesso di segnalare (e classificare) su alcuni di questi indici (per esempio
CARDIO.CARE) i principali servizi di podcasting a cui l’utente può registrarsi.
Studi sulla tipologia di applicazioni web 2.0 in ambito medico
Il Laboratorio di Informatica Medica è impegnato in indagini sulla tipologia di servizi web 2.0 e
di social netwoking offerti in rete agli operatori sanitari e su come tali servizi siano percepiti
dalla comunità medica.
Internet come strumento di ricerca e formazione sul dolore cronico nel
paziente con cancro
Nato nell’ambito del progetto «Dolore nel paziente con cancro» - ideato per mettere a
disposizione di medici, pazienti e famiglie informazioni corrette sulle terapie del dolore per
malati di cancro e produrre prove maggiori sull’efficacia di alcune terapie basate sull’uso di
farmaci analgesici - il progetto sviluppa l’area “informazione-educazione” e si articola in due
attività principali:
- creazione e messa on line di un meta sito che seleziona e cataloga siti che trattano di dolore e
relativo periodico aggiornamento http://www.paincare.it;
- adattamento dei metodi e degli strumenti della EBM alle risorse disponibili in internet sul tema
del dolore cronico nel paziente con cancro, attraverso una griglia di valutazione definita ad hoc,
e successiva revisione delle risorse su internet su alcuni temi chiave, per testare gli eventuali
risultati ottenuti. E’ inoltre in corso la discussione dell’opportunità di mettere a punto un nuovo
sito in lingua italiana sul dolore. Il progetto è svolto in collaborazione con il Laboratorio di
Ricerca sul Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità e con il Laboratorio di Ricerca
Translazionale e di Outcome in Oncologia.
Studi sulla qualità delle informazioni mediche in Internet
Partendo dai siti web catalogati nell’indice PAIN.CARE, è in corso un’analisi sulla qualità e
sull’affidabilità delle informazioni presenti in Internet dedicate alla gestione del dolore in
pazienti oncologici, in collaborazione con il Laboratorio di Ricerca sul Coinvolgimento dei
Cittadini in Sanità. Attraverso un apposito modulo di valutazione dei siti basato su criteri e
principi applicati a livello internazionale, un gruppo di revisori è stato chiamato a valutare (in
modo indipendente) la qualità delle informazioni, l’affidabilità dei siti, e le eventuali differenze
esistenti tra i siti divulgativi e quelli professionali. Lo studio è tuttora in corso e i risultati
saranno disponibili nel corso del 2008.
RAPPORTO ATTIVITA’
199
2007
IRFMN
Attività di formazione
Nel corso del 2007 è proseguita l’attività di formazione su tematiche legate all’uso in ambito
medico e sanitario di Internet e dei recenti strumenti web 2.0. L’attività di formazione è
avvenuta attraverso lo svolgimento di corsi, workshop e master universitari (sia interni
all’istituto, sia esterni) a cui ha partecipato il personale del Dipartimento con ruoli di docenza.
Prevenzione e informazione a livello di salute pubblica
E’ continuata l’attività di divulgazione scientifica e di prevenzione rivolta all’opinione pubblica
generale, in particolare in merito a dieta, fumo e alcool, onde diffondere informazione
quantitativa e favorire concreti atteggiamenti di riduzione di rischio, attraverso articoli
scientifici e altre pubblicazioni divulgative.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
201
2007
IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
202
2007
IRFMN
LABORATORIO POLITICHE
REGOLATORIE DEL FARMACO
PERSONALE
Capo Laboratorio
Vittorio BERTELE’, Dr. Med. Chir.
RAPPORTO ATTIVITA’
203
2007
IRFMN
CURRICULUM
Vittorio Bertele’ è un farmacologo clinico. Si è laureato in Medicina nel 1977 presso l’Università degli
Studi di Milano, dove pure si è specializzato in Medicina Interna. E’ stato borsista presso la Harvard
Medical School; poi ha lavorato presso l’Università degli Studi di Milano e l’Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri”.
Le sue principali aree d’interesse sono state la farmacologia clinica dei farmaci attivi sull’emostasi e sul
sistema cardiovascolare, l’epidemiologia degli interventi in campo cardiovascolare, e gli studi clinici di
efficacia e di utilizzazione dei farmaci.
E’ stato esperto del Committee for Proprietary Medicinal Products (Cpmp) presso l’European Medicine
Evaluation Agency (Emea) e membro del Comitato per la negoziazione dei prezzi dei farmaci presso il
Ministero della Salute.
Attualmente è capo del Laboratorio di Politiche Regolatorie presso l’Istituto “Mario Negri” di Milano, e
membro della Commissione Tecnico-scientifica presso l’Agenzia Italiana del Farmaco (Aifa).
Selected publications
•
Bertele' V., Falanga A., Tomasiak M., Dejana E., Cerletti C., De Gaetano G. Platelet thromboxane synthetase inhibitors
with low doses of aspirin: Possible resolution of the "aspirin dilemma". Science 1983; 220: 517-519
•
Bertele' V., Falanga A., Tomasiak M., Chiabrando C., Cerletti C., De Gaetano G. Pharmacological inhibition of
thromboxane synthetase and platelet aggregation: Modulatory role of cyclooxygenase products. Blood 1984; 63: 14601466 (1984).
•
Bertele' V, Mussoni L, Pintucci G, Del Rosso G, Romano G, de Gaetano G, Libretti A. The inhibitory effect of aspirin on
fibrinolysis is reversed by iloprost, a prostacyclin analogue. Thromb Haemost 1989; 61: 286-288
•
The i.c.a.i. Group (Gruppo di studio dell'Ischemia cronica Critica degli Arti Inferiori). Prostanoids for chronic critical leg
ischemia: A randomized, controlled, open-label trial with prostaglandin E1. Ann Int Med 1999; 130: 412-421
•
Collaborative Group of the Primary Prevention Project (PPP). Low-dose aspirin and vitamin E in people at
cardiovascular risk: a randomised trial in general practice. Lancet 2001; 357: 89-95
•
Garattini S, Bertele’ V. Adjusting regulatory rules to public health needs. Lancet 2001; 358: 64-67
•
Garattini S, Bertele' V. Efficacy, safety, and cost of new anticancer drugs. BMJ 2002; 325: 269-271
•
Garattini S, Bertele’ V, Li Bassi L. How can research ethics committees protect patients better? BMJ 2003; 326:1199–
201
•
Joppi R, Bertele' V, Garattini S. Disappointing biotech. BMJ 2005; 331: 895-897
•
Garattini S, Bertele' V. Non-inferiority trials are unethical because they disregard patients' interests. Lancet 2007; 370 :
1875-1877
RAPPORTO ATTIVITA’
204
2007
IRFMN
INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL LABORATORIO
Valutazione critica della metodologia clinica
Ottimizzazione dell’uso dei farmaci e delle risorse in campo sanitario
Valutazione critica dei sistemi per stabilire prezzi e rimborsabilità dei farmaci in Europa
Valutazione dell’adeguatezza della legislazione, delle istituzioni e delle procedure regolatorie ai
fini della salute pubblica.
Valutazione di dossier registrativi di farmaci sottoposti all’autorità regolatoria centrale europea
(EMEA) o a quella italiana (AIFA) per l’autorizzazione al commercio e successive variazioni
dei termini dell’autorizzazione originale.
Cooperazione allo sviluppo e alla soluzione di problematiche regolatorie in Paesi in via di
sviluppo.
SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI
Valutazione critica di aspetti metodologici della ricerca clinica come l’adozione del disegno di
equivalenza o di non-inferiorità, l’uso di endpoint surrogati, etc negli studi clinici controllati.
Sviluppo di strategie europee per l’uso razionale dei farmaci
Suggerimenti per politiche europee per l’attribuzione dei prezzi dei farmaci generici e dei
farmaci di marca corrispondenti
Pubblicizzazione delle deficienze della legislazione europea sul farmaco e delle proposte per
adeguarle alle esigenze di salute pubblica.
Valutazione critica della documentazione alla base delle autorizzazioni al commercio dei
medicinali.
Revisione critica dei criteri per valutare l’innovatività dei nuovi farmaci e l’opportunità della
loro ammissione alla rimborsabilità da parte del Servizio Sanitario Nazionale.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)
Istituto Superiore di Sanità
Assessorato alla Sanità Regione Lombardia
Italian Horizon Scanning Project
RAPPORTO ATTIVITA’
205
2007
IRFMN
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
European Medicine Agency (EMEA)
Karolinska Institute, Farmacologia Clinica, Dipartimento di Laboratory Medicine, SE
Università di Liverpool, Management School, Prescribing Research Group, UK
Organizzazione Mondiale della Sanità (Dipartimento dei Farmaci Essenziali e della Politica
Farmaceutica)
Association of South East Asian Nations (ASEAN)
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Ricerca & Pratica
Dialogo sui Farmaci
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
Commissione Tecnico Scientifica presso l'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)
Sottocommissione Procedure Comunitarie presso l'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)
Comitato Scientifico dell’Italian Horizon Scanning Project
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE
NELL'ANNO 2007
Garattini S, Bertele' V. Non-inferiority trials are unethical because they disregard patients' interests. Lancet 2007;
370: 1875-1877
Garattini S, Bertele' V. How can we regulate medicines better? BMJ 2007; 335: 803-805
Barbui C, Cipriani A, Lintas C, Bertele' V, Garattini S. CNS drugs approved by the centralised European procedure:
true innovation or dangerous stagnation? Psychopharmacology (Berl) 2007; 190: 265-268
Bertele' V, Buonocore C, Michelacci F, Vitocolonna M, Garattini S. Efficacy and safety of immunosuppressive drugs
approved in EU through the centralised procedure. Eur J Clin Pharmacol 2007; 63: 707-712
Bertele' V, Banzi R, Capasso F, Tafuri G, Trotta F, Apolone G, Garattini S. Haematological anticancer drugs in
Europe: any added value at the time of approval? Eur J Clin Pharmacol 2007; 63: 713-719
Bertele' V, Assisi A, Di Muzio V, Renzo D, Garattini S. New antirheumatic drugs: any real added value? A critical
overview of regulatory criteria for their marketing approval. Eur J Clin Pharmacol 2007; 63: 879-889
Godman B, Haycox A, Bertele' V, Schwabe U. UK OFT pricing proposal - a necessity to fund new
drugs or new indications. BMJ online 9 May 2007. Available in URL from:
http://www.bmj.com/cgi/eletters/334/7600/936#165136
RAPPORTO ATTIVITA’
206
2007
IRFMN
ATTIVITA' DI RICERCA
Valutazione critica della metodologia clinica
Sensibilizzazione nel’ambito della comunità scientifica e dell’opinione pubblica dei potenziali
condizionamenti e dei fattori di confondimento nella ricerca clinica
Valutazione critica della legislazione europea sui medicinali
Pubblicizzazione delle deficienze della legislazione europea sul farmaco e delle proposte per
adeguarle alle esigenze di salute pubblica.
Valutazione critica delle riforme in corso in ambito sanitario nei vari paesi
europei, in particolare quelle rivolte al controllo della spesa farmaceutica
Valutazione delle riforme atte ad aumentare la prescrizione dei farmaci generici, ad abbassare il
costo di questi, dei corrispondenti prodotti di marchio e dei farmaci della classe corrispondente.
Sviluppo di strategie europee per l’uso razionale dei farmaci
Accrescere l’uso razionale dei farmaci adottando l’approccio noto come le “5E” ovvero:
evaluation, economics, enforcement, education, and engineering
Valutazione della documentazione alla base della domanda di ammissione
al commercio di nuovi farmaci
Supporto alla valutazione delle domande per l’ammissione al commercio di nuovi farmaci e per
le successive variazioni alle condizioni dell’autorizzazione originale
Attività per la Commissione Tecnico-scientifica dell'AIFA
Attività di consulenza per le funzioni dell'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in campo
regolatorio per quanto attiene alla qualità, alla sicurezza, all'efficacia e al costo dei farmaci.
Attività per la Sottocommissione per le Procedure Europee presso l'AIFA
Valutazione dei dossier in appoggio alle richieste di autorizzazione al commercio attraverso
procedure di mutuo riconoscimento con l'Italia come Reference o Concerned Member State.
RAPPORTO ATTIVITA’
207
2007
IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
208
2007
IRFMN
LABORATORIO PER LA SALUTE
MATERNO INFANTILE
PERSONALE
Capo Laboratorio
Maurizio BONATI, Dr.Med.Chir.
RAPPORTO ATTIVITA’
209
2007
IRFMN
CURRICULUM
Maurizio Bonati si è laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli Studi di Milano.
Aree di interesse: monitoraggio e valutazione epidemiologica dell’utilizzo e degli effetti dei farmaci e dei
vaccini in età pediatrica e in gravidanza; ricerca metodologica nell’ambito dell’assistenza ospedaliera e
delle cure primarie pediatriche; promozione e produzione di informazioni sanitarie nella comunità;
epidemiologia delle cure pediatriche e perinatali.
Ruoli attuali e passati in Istituto e in organizzazioni esterne: 1973-77 Ricercatore presso l’IRFMN,
Laboratorio di Neurochimica; 1977-85 assistente ricercatore presso l’IRFMN, Laboratorio di
Farmacologia Clinica; 1986-93 capo dell’ Unità di Farmacologia Clinica Perinatale; referente OMS per il
Gruppo di Ricerca sull’Utilizzo dei Farmaci (gravidanza, pediatria e allattamento); 1987-92 coordinatore
dello Studio Cooperativo Internazionale sull’uso di farmaci in gravidanza, sotto l’auspicio della OMS ed
il supporto della CEE; 2000-05 coordinatore dello Studio Cooperativo Europeo: Registro Europeo degli
Studi Clinici Pediatrici (DEC-net); dal 1989 Responsabile del Centro di Informazione sul Farmaco e la
Salute, CIFS; dal 1993 capo del Laboratorio per la Salute Materno-Infantile all’IRFMN; dal 1997 docente
ai Corsi di Formazione Professionale della Regione Lombardia; dal 2000 direttore dello Stage annuale in
Cooperazione e Salute Pubblica - Master in Analisi e Gestione di Progetti di Sviluppo dell’Università
degli Studi di Milano; dal 2002 direttore di redazione della rivista Ricerca & Pratica; dal 2003 docente
titolare della Scuola di Specializzazione in Pediatria dell’Università di Milano Bicocca; docente al corso
annuale europeo Evaluation of medicinal products in children promosso da ESDPPP e Eudipharm.
Principali pubblicazioni
•
Impicciatore P, Pandolfini C, Casella N, Bonati M. Reliability of public-oriented health care resources on the World
Wide Web the home management of fever in children. BMJ 1997;314: 1875-1881.
•
Conroy S, Choonara I, Impicciatore P, Mohn A, Arnell H, Rane A, Knoeppel C, Seyberth H, Pandolfini C, Raffaelli MP,
Rocchi F, Bonati M, Jong G, de Hoog M, van den Anker J. Survey of unlicensed and off label drug use in paediatric
wards in European countries. BMJ 2000;320: 79-82.
•
Cazzato T, Pandolfini C, Campi R, Bonati M, and the ACP Puglia-Basilicata Working Group. Drug prescribing in outpatient children in Southern Italy. Eur J Clin Pharmacol 2001;57:611-616.
•
Impicciatore P, Choonara I, Clarkson A, Provasi D, Pandolfini C, Bonati M. Incidence of adverse drug reactions in
pediatric in/out-patients: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Br J Clin Pharmacol 2001;52: 7783.
•
Clavenna A, Pandolfini C, Bonati M. Public disclosure of clinical trials in children. Curr Ther Res 2002;63:707-716.
•
Pandolfini C, Bonati M. A literature review on off-label drug use in children. Eur J Ped 2005;164: 552-558.
•
Bonati M, Clavenna A. The epidemiology of psychotropic drug use in children and adolescents. International Review of
Psychiatry 2005;17: 181-188.
•
Santoro E, Rossi V, Pandolfini C, Bonati M. DEC-net: the development of the European Register of Clinical Trials on
Medicines for Children. Clinical Trials 2006;3:366-375.
RAPPORTO ATTIVITA’
210
2007
IRFMN
INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL LABORATORIO
La ricerca, intesa come approccio multidisciplinare per produrre conoscenza, caratterizza
l'attività del Laboratorio che si esplica per la partecipazione di operatori sanitari e sociali, madri,
bambini e genitori.
Il principale obiettivo delle attività svolte dal Laboratorio per la Salute Materno Infantile è
quello di contribuire al miglioramento del benessere della madre e del bambino mediante un
lavoro interdisciplinare e collettivo nell'ambito della Salute Pubblica.
Quattro sono le aree di ricerca:
- il monitoraggio e la valutazione epidemiologica dell’uso razionale dei farmaci e dei vaccini;
- la ricerca nella pratica ospedaliera e nelle cure primarie;
- lo studio delle variabili socio-sanitarie associate alle condizioni di salute dei bambini;
- il trasferimento dell’informazione alla comunità.
Uno sguardo particolare nello svolgimento delle attività è anche rivolto ai Paesi del Sud del
Mondo, attraverso la collaborazione nella stesura e valutazione di progetti di cooperazione in
ambito di Salute Pubblica e della ricerca epidemiologica.
Oltre all’attività di ricerca formale il Laboratorio è attivo nella partecipazione e organizzazione
di iniziative di informazione, formazione e dibattito rivolte sia agli operatori sanitari e sociali
che alla popolazione, attinenti alla cura e al prendersi cura della madre e del bambino.
Il trasferimento critico e partecipato delle conoscenze scientifiche è stimolo continuo e
quotidiano al lavoro che il Laboratorio svolge.
Il Centro di Informazione sul Farmaco e la Salute, la cui attività principale è finalizzata all’uso
razionale dei farmaci durante l’allattamento e in età pediatrica, è parte del Laboratorio. Nato
negli anni ‘70 con lo scopo di promuovere l’attività dei prontuari terapeutici ospedalieri, si è
sempre più caratterizzato per l'interesse verso i pazienti/utenti e tutti gli operatori sanitari.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Agenzia Italiana del Farmaco, (AIFA)
Associazione Culturale Pediatri, (ACP)
Centro Antiveleni-Unità di Tossicologia Clinica-Ospedali Riuniti di Bergamo
Centro per la Salute del Bambino, (CSB)
Consorzio Interuniversitario, (CINECA)
Federfarma Lombardia
Istituto Superiore di Sanità (ISS)
Osservatorio Italiano Salute Globale (OISG)
Il Pensiero Scientifico Editore
Unità Operativa di Neuropsichiatria dell'Infanzia e dell'Adolescenza, Fondazione Policlinico di
Milano, (UONPIA)
Università degli Studi di Milano- Facoltà di Scienze Politiche
Università degli Studi di Milano, Bicocca-Facoltà di Medicina-Clinica Pediatrica
RAPPORTO ATTIVITA’
211
2007
IRFMN
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Agenzia Europea per i Medicinali (EMEA)
Centro de Epidemiologia Comunitaria y Medicina Tropical (CECOMET), Ecuador
Clinica Infantil Colsubsidio, Bogotà, Colombia
European Network Drug Investigation Children (ENDIC)
European Society for Developmental Perinatal & Paediatric Pharmacology (ESDPPP)
Fundacio Institut Catala de Farmacologia, Barcellona, Spagna
Hôpital Robert Debré, Parigi, Francia
Hospital Pediatrico Provincial Docente Dr. Eduardo Agramonte Pina, Camaguey, Cuba
International Society of Drug Bulletins (ISDB)
Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)
Unione Europea (UE)
Università di Nottingham - Derbyshire Children's Hospital, Derby, UK
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Il Responsabile di Laboratorio, dott. Maurizio Bonati, è presente nei seguenti Comitati
Editoriali: Dialogo sui Farmaci, Disturbi d’Attenzione e Iperattività, European Journal of
Clinical Pharmacology, Paediatric & Perinatal Drug Therapy, Pediatria (Sao Paulo), Quaderni
ACP, Quaderni di Farmacoeconomia, Ricerca & Pratica, Saludarte.
ATTIVITA' DI REVISIONE
American Journal of Epidemiology, Acta Paediatrica, BMC Pregnancy and Childbirth, British
Medical Journal, Dialogo sui Farmaci, Epidemilogia & Prevenzione, European Journal of
Clinical Pharmacology, Giornale Italiano di Farmacia Clinica, Journal of Antimicrobial
Chemotherapy, Medico e Bambino, Paediatric and Perinatal Drug Therapy, Pediatric Drugs,
Pediatric Health, Pediatrics, Prescrire, Quaderni ACP, The Italian Journal of Pediatrics,
Vaccine.
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
Comitato scientifico ADHD – ISS
Commissione Nazionale per le Vaccinazioni – Ministero della Salute
Commissione tecnico-scientifica per la programmazione e verifica delle vaccinazioni - Regione
Lombardia
Comitato Scientifico del Gruppo di Lavoro “Farmaci e Bambini” – AIFA
Commissione tecnica per l'elaborazione, gestione e aggiornamento del Prontuario Terapeutico
Regionale (P.T.R.) - Regione Autonoma Valle d'Aosta
Gruppo di lavoro Network Italiano Promozione Acido Folico – ISS
Gruppo di Lavoro Pediatrico – AIFA
Gruppo di Lavoro "Promozione allattamento al seno" - Regione Lombardia
Paediatric Expert Group (P.E.G.)- EMEA
RAPPORTO ATTIVITA’
212
2007
IRFMN
PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL
LABORATORIO
Gennaio
- NECESSITA’ TERAPEUTICHE INSODDISFATE IN PEDIATRIA. 48° Seminario
SIAR “Attualità Regolatorie: il progetto AIFA per la farmaceutica; l’informazione scientifica
nel Codice comunitario; esperienze e suggerimenti per le procedure AIFA: il sistema
trasparenza; il Regolamento pediatrico. Società Italiana Attività Regolatorie (SIAR); Segrate
(MI).
- EPIDEMIOLOGIA
DELLE
MALATTIE
PSICHIATRICHE
DELL’ETA’
EVOLUTIVA E DEI TRATTAMENTI FARMACOLOGICI. Congresso “Bambini e
Farmaci”: tra incertezza scientifica e diritto alla salute”. Istituto Superiore di Sanità (ISS) e
Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri (IRFMN); Roma.
Febbraio
- LA FARMACOEPIDEMIOLOGÍA Y EL USO DE LAS MEDICINAS EN EL NIÑO.
2do Taller International Salud Infanto Juvenil Camagüey 2007. Hospital Pediatrico Provincial
Docente Dr. Eduardo Agramonte Pina; Camagüey, Cuba.
- LETTURA CRITICA DELLA LETTERATURA SCIENTIFICA. BANCHE DATI
BIBLIOGRAFICHE - PERCORSI DI RICERCA. I DATABASE DELLE AGENZIE
INTERNAZIONALI: IL GIOCO DEGLI INDICATORI. Corso di perfezionamento in
Medicina Tropicale e Salute Internazionale. Università degli Studi di Brescia; Brescia.
Marzo
- PERCORSO PER LA GESTIONE PSICOMOTORIA IN AREA CRITICA. Congresso
“Linee guida tra EBM e pratica clinica. Il trattamento del disturbo bipolare e dell’agitazione
psicomotoria nell’adulto e in età evolutiva”. Azienda Ospedaliera Ospedale Riguarda Ca’
Granda; Milano.
- FARMACI GENERICI IN PEDIATRIA: RISPARMIARE CONVIENE? IV Congresso
interregionale della società italiana di pediatria “OSTIA 24”. Società italiana di pediatria
(SIP); Ostia (Roma).
- LA SALUTE IN UN MONDO GLOBALE, TRA PROGRAMMI E DIRITTI NEGATI.
Incontro “Pochi più ricchi, tanti sempre più poveri. E’ questo il mondo che vogliamo?”.
Centro Socio Culturale COOP; Novate Milanese (MI).
Aprile
- PSICOFARMACI NEI BAMBINI. Corso “Orientarsi in salute & sanità per fare scelte
consapevoli”. @Partecipasalute, IRFMN; Milano.
- LO SCENARIO: EPIDEMIOLOGIA DELLA MALATTIA MENTALE. Seminario
“Seminario di avvio della rete ADHD”. Istituto Superiore di Sanità (ISS); Roma.
- TRATTAMENTI PSICOFARMACOLOGICI IN GRAVIDANZA. Corso “Patologie e
terapie psicofarmacologiche in gravidanza”. Azienda Ospedaliera di Melegnano; Vizzolo
Predibassi (MI).
- TRATTAMENTI PSICOFARMACOLOGICI IN GRAVIDANZA. Corso “Patologie e
terapie psicofarmacologiche in gravidanza”. Azienda Ospedaliera di Melegnano; Zizzolo
Predibassi (MI).
- LA FARMACIA COME SEDE DI RICERCA E FONTE DI INFORMAZIONE.
Congresso “Tra commercio e salute. Le farmacie pubbliche, un servizio a tutela del cittadino”.
Comune di Alessandria, ASPAL spa (Azienda Pluriservizi Alessandria) e Federazione delle
Farmacie Comunali; Alessandria (AL).
Maggio
- BAMBINI E FARMACI. Corso. “Gli Argonauti VIII. In viaggio per Itaca” Associazione
Culturale Pediatri (ACP); Messina.
RAPPORTO ATTIVITA’
213
2007
IRFMN
- EPIDEMIOLOGIA DELLE
MALATTIE PSICHIATRICHE DELL’ETA’
EVOLUTIVA E DEI TRATTAMENTI FARMACOLOGICI. . Corso “I percorsi
diagnostici-terapeutici-assistenziali dei bambini e adolescenti con disturbi psichici nella
azienda ULSS 20 di Verona”. Azienda ULSS 20 di Verona; Marzana (VR).
- USO DI FARMACI OFF-LABEL IN ETA’ PEDIATRICA. Conferenza. Ospedale dei
Bambini “V. Buzzi” Istituti Clinici di Perfezionamento; Milano.
- FARMACI E ALLATTAMENTO. Corso di aggiornamento PLS (Pediatri di Libera Scelta)
Udine.
- REAZIONI AVVERSE IN GRAVIDANZA. REAZIONI AVVERSE IN PEDIATRIA.
Master Farmacovigilanza. SEFAP, Milano.
Giugno
- CLINICAL TRIALS OF ANTIDEPRESSANTS IN CHILDREN, WHAT HAVE WE
LEARNT? - WHAT IS THE EVIDENCE OF EFFICACY? - WHAT IS THE
EVIDENCE OF TOXICITY? WHY TRANSPARENCY IS ESSENTIAL. Corso “5th
International Workshop on Paediatric Clinical Trial”. The Medical School, Derby City
General Hospital; Derby, UK.
- PRESCRIZIONE FARMACOLOGICA IN PEDIATRIA DI FAMIGLIA E PERCORSI
DIAGNOSTICO-TERAPEUTICI. Corso di aggiornamento per Pediatri di Famiglia.
Formazione pediatrica ASL Pavia; Strabella (PV).
Luglio
- L’IMPORTANZA DEI DATI EPIDEMIOLOGICI NEI PROCESSI DECISIONALI E
DI RICERCA IN SANITA’. (Tavola Rotonda).
Convegno “Vent’anni di storia
dell’epidemiologia del farmaco”. Osservatorio ARNO, Consorzio Interuniversitario CINECA;
Bologna .
Settembre
- IL MONITORAGGIO CRITICO DELLE PRESCRIZIONI FARMACOLOHICHE
PER MIGLIORARE LA QUALITA’ E L’APPROPRIATEZZA DELLA TERAPIA. 63°
Congresso Nazionale della Società Italiana di Pediatria “Difendiamo i diritti dell’infanzia e
dell’adolescenza”. Società Italiana di Pediatria (SIP); Pisa.
- DISUGUAGLIANZE NELLA SALUTE MATERNO-INFANTILE. Corso “Health and
Health care services, as indicators of Human Rights”. Istituto Italiano per gli Studi Filosofici,
Fondazione Lelio Basso-Sezione Internazionale; Napoli.
- Tavola Rotonda: l’in-formazione presente e futura. “Vaccinare per obbligo o per scelta?”.
Associazione Culturale Pediatri (ACP); Senato della Repubblica, Roma.
Ottobre
- PSICOFARMACI & BAMBINI. Seminario “Psicofarmaci e bambini”. Gruppo
Parlamentare Forza Italia; Milano.
- ADHD E SALUTE DEL BAMBINO IN ITALIA. Corso: “Lo sviluppo delle Linee Guida
Europee per le Terapie Farmacologiche dell’ADHD: Implementazione nel Mondo Reale ed
effetti sulla qualità della vita”. Università degli Studi di Cagliari Dipartimento di
Neuroscienze, Clinica di Neuropsichiatria Infantile; Cagliari.
- EPIDEMIOLOGIA. RICONOSCIMENTO DI UNA REAZIONE AVVERSA.
REAZIONI AVVERSE PIU’ FREQUENTI IN ETA’ PEDIATRICA. Corso “la reazione
avversa da farmaco: come riconoscerla. L’importanza della segnalazione spontanea”. Istituti
Clinici di Perfezionamento (ICO) Ospedale dei bambini V. Buzzi, Milano.
- ACCESSO AI FARMACI NEI PAESI IN VIA DI SVILUPPO. XXVIII Congresso
Nazionale SIFO “Innovazione e Salute Pubblica. Efficacia a confronto con: Equità,
Economia, Etica”. Società Italiana di Farmacia Ospedaliera (SIFO); Rimini, (RN).
- LO SCENARIO: EPIDEMIOLOGIA DEI DISTURBI PSICHICI DELL’ETA’
EVOLUTIVA. 19° Congresso Nazionale ACP “Relazioni per crescere. Il bambino nel
contesto relazionale: basi biologiche ed implicazioni cliniche e sociali”. Associazione
Culturale Pediatri (ACP); Trani (BA).
RAPPORTO ATTIVITA’
214
2007
IRFMN
- FARMACI E ALLATTAMENTO. Corso di aggiornamento PLS (Pediatri di Libera Scelta)
Udine.
Novembre
- LO SCENARIO: EPIDEMIOLOGIA DELLA SALUTE MENTALE IN ETA’
EVOLUTIVA. Corso. UMANA_MENTE, Milano.
- INFORMAZIONE E DISINFORMAZIONE NELL’ERA DELLA COMUNICAZIONE.
Seminario “Dialoghi di Bioetica e biodiritto 2007. Sintonie e interferenze: le dimensioni della
comunicazione in ambito sanitario”. Provincia autonoma di Trento, Ordine dei Medici
Chirurghi e degli Odontoiatri della Provincia di Trento, Federazione Nazionale Colleghi
Infermieri IPASVI, Ordine dei farmacisti della Provincia di Trento; Trento.
Dicembre
- METILFENIDATO E ATOMOXETINA. Congresso “Confronti in pediatria 2007. La
Pediatria attraverso i farmaci. Quelli facili e quelli difficili”.IRCCS Burlo Garofano; Trieste.
- IL REGISTRO NAZIONALE: UNO STRUMENTO DI SALUTE PUBBLICA.
Convegno “Il Registro Nazionale dell’ADHD”. SINPIA, Milano.
CONTRIBUTI E CONTRATTI
AIFA, Agenzia Italiana del Farmaco
Boehringer Ingelheim
CINECA, Consorzio Interuniversitario
Unione Europea
Fondazione Monzino
Il Pensiero Scientifico Editore
Provincia di Milano
Regione Lombardia - Assessorato alla Sanità
Regione Valle d'Aosta - Assessorato alla Sanità, Salute e Politiche Sociali
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE
NELL'ANNO 2007
Arias G, Palau M, Perez M, Bonati M. Philanthropic prize to remember that Latin American Children’s health is a
priority. Pan American Journal of Public Health (Revista Panamericana de Salud Publica) 2007;22:294.
Campi R, Bonati M. Italian child health statistic review: births and deaths. Ital J Ped 2007;33:67-73.
Campi R, Bonati M. Italian child health statistic review: morbidity and social habits. Ital J Ped 2007;33:144-149.
Choonara I, Bonati M. European legislation to improve medicines for children. Paedat Perin Drug Ther 2007;8:2-3.
Clavenna A, Bonati M. Antidepressant prescriptions in paediatric outpatients in Europe. Paediatr Perin Drug Ther
2007;8:103-8.
Clavenna A, Rossi E, De Rosa M, Bonati M. Use of Psychotropic Medications in Italian Children and Adolescents.
Eur J Pediatr 2007;166:339-47.
Marchetti F, Bua J, Ventura A, Notarangelo LDE, Di Maio S, Migliore G, Bonati M. The awareness among
paediatricians of off-label prescribing in children: a survey in Italian Hospitals. Eur J Clin Pharmacol 2007;63:81-85.
Rossignoli A, Clavenna A, Bonati M. Antibiotic prescription and prevalence rate in the outpatient paediatric
population: analysis of surveys published during 2000-2005. Eur J Clin Pharmacol 2007;63:1099-106.
RAPPORTO ATTIVITA’
215
2007
IRFMN
SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE APPARSE
NELL'ANNO 2007
Bianchi M, Clavenna A, Labate L, Bortolotti A, Fortino I, Locatelli GW, Giuliani G, Bonati M. Profilo prescrittivo
dei farmaci antiasmatici nella popolazione pediatrica della ASL di Lecco. Medico e Bambino 2007;26:653-659
Bonaccorsi A. All’origine delle disuguaglianze nella salute (traduzione). R&P 2007;23: 216-17.
Bonati M. 2007: l’anno dei farmaci per i bambini? Quaderni ACP 2007;14:241.
Bonati M. Dalla lettura ... Pillole di buona pratica prescrittiva. Lutilizzo dei famaci nell’infanzia: il programma del
Ministero della Salute. Newsletter 2007;n.7:3.
Bonati M. Disturbi mentali e farmaci: il caso dell’ADHD e degli psicostimolanti. Medico e Bambino 2007;XXVI:7576.
Bonati M. I disturbi mentali dell’età evolutiva: una distorsione tra richiesta e offerta di aiuto. Informazione sui
farmaci 2007;3:57-59.
Bonati M. I farmaci: una delle aree di intervento. R&P 2007;22:270.
Bonati M. L’anestesia non fa la rete e neppure l’equità. Il Sole 24 Ore Sanità 2007;17-23 aprile:3.
Bonati M. L’utilizzo dei farmaci nell’infanzia. Bollettino SIFO 53: 109; 2007.
Bonati M. Quando è l’evidenza erariale a sopravanzare quella scientifica. R&P 2007;23:97-99.
Bonati M. Una distorsione tra richiesta e offerta di aiuto. SocialNews 2007; http://www.socialnews.it/
ARTICOLIAPRILE2007/ Aprile2007Bonati_1.htm.
Bonati M, Campi R. Le disuguaglianze tra Nazioni nella salute infantile. Quaderni acp 2007;14:15-18.
Bonati M, Campi R. La promozione della salute nei Paesi del Sud del mondo. Quaderni acp 2007;14: 95-96.
Bonati M, Gruppo di Lavoro sui Farmaci Pediatrici (Istituito presso AIFA) Decongestionanti nasali: nei bambini i
rischi superano i benefici. Medico e Bambino 2007;5: 309-315 .
Briantea Paediatric Surveillance Unit. (Bonati M, Calati MG, Clavenna A). Il monitoraggio epidemiologico delle
malattie: l’esperienza pilota di otto ospedali sentinella. Quaderni ACP 2007;14:242-244 .
Campi R, Bonati M. Bambini poveri e disuguali in Italia. R&P 2007;119:232-233.
Centro di Informazione sul Farmaco e la Salute. Otite media acuta: meglio attendere prima dell’antibiotico. Quaderni
acp 2007;14: 45.
Centro di informazione sul Farmaco e la Salute. Decongestionanti nasali: attenzione, pericolo di morte. Quaderni acp
2007;14: 86.
Cerzani M, Pasina L, Clavenna A, Nobili A, Garattini L. Revisione critica degli studi italiani di farmacoeconomia
sull’uso dei farmaci antinfiammatori non steroidei in medicina generale. Quaderni di Farmacoeconomia 2007; 3:1728.
Clavenna A. In viaggio tra le evidenze. R&P 2007;119:119.
Clavenna A. Società Italiana di Medicina delle Migrazioni. R&P 2007;23:74.
Clavenna A, Bonati M. Dieta, Integratori, antibiotici e autismo. Medico e Bambino 2007;26:422-21.
Clavenna A, Bonati M, Campi R, Labate L, Nobili A, Pasina L,Tettamanti M, Monesi L, Marzona I, Roncaglioni C,
Bortolotti A, Fortino I, Locatelli GW, Giuliani G. La prescrizione di farmaci per i bambini e gli anziani nella ASL di
Lecco. R&P 2007;23:100-112.
Clavenna A, Fortinguerra F. Antibiotici: usare con cautela. Quaderni acp 2007;14:125.
Clavenna A, Fortinguerra F. Desmopressina nel trattamento dell’enuresi: evitare gli spray. Quaderni acp
2007;14:226.
Clavenna A, Fortinguerra F. Farmaci antiraffreddore ancora nella bufera. Quaderni ACP 2007;14:272.
Clavenna A, partecipanti al corso “La risoluzione di scenari clinici con il supporto della EBM come strumento di
formazione continua per il pediatra”. Esiste una terapia farmacologica per la sindrome delle apnee notturne?
Quaderni acp 2007;14:73-74.
Conti Nibali S, Bonati M, Font M, Toffol G. La prescrizione per DCI in Pediatria ambulatoriale Studio di fattibilità.
Quaderni acp 2007;14:46-47.
Conti Nibali S, Bonati M. DCI nella medicina generale: studio di fattibilità. Dialogo sui Farmaci 2007;2:78-80.
De Rosa M, Rossi E, Bonati M, Clavenna A. L’85% sono antibiotici, antiasmatici e corticosteroidi. Il sole 24 ore
Sanità 2007; 30gen-5feb:3.
Grandori L, Bonati M, Gangemi M. 8 passi di prevenzione a tutela della salute dei bambini. Medico e Bambino
2007;25:643-644.
Fortinguerra F, Maschi S, Clavenna A, Miselli M, Baviera M, Scurti V, Cattaneo A, Zanfi D, Conti Nibali S,
Zermiani G, Labate L, Bonati M. Le inserzioni pubblicitarie pubblicate sulle riviste del medico di famiglia. R&P
2007;23:236-251.
Labate L. Dimensione campionaria. R&P 2007;22:256-261.
Maschi S, Fortinguerra F, Clavenna A, Bonati M. Levotiroxina in età pediatrica. Dialogo sui farmaci 2007;5:133135.
RAPPORTO ATTIVITA’
216
2007
IRFMN
ALTRE PRODUZIONI EDITORIALI PUBBLICATE NEL 2007
Cirillo B, Bonati M, Campi R, De Campora E, Siani P. Disuguguaglianze nella salute nell’infanzia e nell’adolescenza
in Campagna. Phoebus Edizioni, Casalnuovo, Napoli 2007. [libro]
Schiavetti B, Clavenna A, Fortinguerra F, Miglio D, Bonati M. Psicofarmaci in allattamento. Il Pensiero Scientifico
Ed., Roma 2007. [libro]
Bonati M, Campi R. Le disuguaglianze fra nazioni nella salute infantile. In: Oltre il DNA Scienza, società e
cittadinanza. IBIS, Como; Pavia 2007:69-76. [capitolo di libro]
Clavenna A, Bonati M. Farmacologia e tossicologia in gravidanza e allattamento. In: Ostetrica e Ginecologia. Zanoio,
Masson spa, Milano, 2007;Cap.23:497-512. [capitolo di libro]
Bonati M, Campi R e Gruppo di Lavoro per la Convenzione sui Diritti dell’Infanzia e dell’Adolescenza. I diritti
dell’infanzia e dell’adolescenza in Italia. 3° rapporto di aggiornamento sul monitoraggio della Convenzione sui diritti
dell’infanzia e dell’adolescenza in Italia 2006-2007. Gruppo di lavoro per la CRC c7o Save the Children, Roma,
2007;7-118. [capitolo di libro]
Bianchi M, Clavenna A, Labate L, Bonati M. Anti-asthmatic drug prescriptions in Italian children and adolescents..
Paediatr Perinat Drug Ther 8:72;2007. [abstract]
Bonati M, Clavenna A. Il monitoraggio critico delle prescrizioni farmacologiche per migliorare la qualità e
l’appropriatezza della terapia. In: Atti 63° Congresso Nazionale Società Italiana di Pediatria. Pisa, 26-29 Settembre
2007. 59:542;2007. [abstract]
Pandolfini C, Bonati M, Rossi V, Santoro E, Naylor C, Sammons H, Choonara I, Zarrabian S, Jacqz-Aigrain E,
Castel JM, Danés I, Fuentes I, Arnau J. The DEC-net European register of paediatric drug therapy trials: its contents
and their context. Paediatr Perinat Drug Ther 8:72; 2007. [abstract]
Colombo C, Mosconi P, Bassi C, Bernardi F, Bosisio M, Copelli P, Crotti C, Erroi A, Magri M, Pandolfini C, Pistotti
V, Santoro E, Zucchetti E. Evaluating cancer pain websites. MedNet 2007 - 12th World Congress on the Internet in
Medicine, 7-10 October 2007, Leipzig, Germany 306;2007. [abstract]
ATTIVITA' DI RICERCA
Progetto ARNO-Pediatria
Da oltre cinque anni un milione di bambini e adolescenti, e le rispettive famiglie, costituiscono
la popolazione del Progetto ARNO-Pediatria (unico, per dimensioni e durata, a livello nazionale
e internazionale), nato grazie alla collaborazione tra l’Istituto “Mario Negri” di Milano e il
CINECA di Bologna.
L’iniziativa rientra nel più ampio Progetto ARNO di monitoraggio delle prescrizioni
farmaceutiche extraospedaliere, attivo presso il CINECA dal 1986 a cui partecipano alcune
decine di ASL del territorio nazionale.
Nel corso dell’anno 2006 a 561.237 bambini < 14 anni di età (61% del totale) sono stati
prescritti 620 differenti farmaci (principi attivi), utilizzando 1.805.521 ricette, per un totale di
2.697.979 confezioni. Mediamente ogni assistito ha ricevuto 3 prescrizioni e 5 confezioni di
farmaci.
La prevalenza della prescrizione ha il suo picco nei bambini di età 1-4 anni (76%), diminuendo
poi progressivamente al crescere dell’età, fino a 43% nei bambini di 13 anni. La prevalenza
delle prescrizioni è risultata, inoltre, maggiore nei maschi rispetto alle femmine (62% versus
59%).
Gli antibiotici (52%), gli antiasmatici (26%) e i corticosteroidi sistemici (8%) sono state le
classi di farmaci più frequentemente prescritte e corrispondono all’84% delle prescrizioni.
L’associazione amoxicillina+acido clavulanico è risultata il principio attivo più prescritto in
assoluto (461.755 confezioni a 217.720 bambini), seguita dall’amoxicillina (256.892 confezioni
a 129.788 bambini) e dal beclometasone (195.443 confezioni a 137.031 bambini).
RAPPORTO ATTIVITA’
217
2007
IRFMN
Il beclometasone è risultato il principio attivo più prescritto ai bambini con età < 1 anno (1/5 dei
bambini di questa fascia di età ha ricevuto almeno una confezione di questo medicinale). Nei
bambini ≥ 1 anno l’associazione amoxicillina + clavulanico è il farmaco più prescritto. Un
totale di 15 farmaci è in grado di coprire i bisogni più frequenti, indipendentemente dall’età; 6
di questi compaiono tra i 10 più prescritti in tutte le età.
Il profilo qualitativo e quantitativo della prescrizione farmaceutica si discosta ampliamente dalle
attitudini descritte in altri Paesi Europei, suggerendo la necessità di iniziative formative (di
ricerca) e informative partecipate volte al miglioramento di un uso razionale dei farmaci per i
bambini.
Gruppo di Lavoro per la “Convenzione sui Diritti dell’Infanzia e
dell’Adolescenza”
Il Laboratorio per la Salute Materno Infantile è parte del Gruppo di Lavoro per la Convenzione
sui Diritti dell’Infanzia e dell’Adolescenza (CRC) in Italia.
Costituitosi nel dicembre 2000 con l’obiettivo prioritario di preparare un rapporto sulla
condizione dell’infanzia in Italia, supplementare (non alternativo), a quello presentato dal
governo italiano e da sottoporre al Comitato ONU sui Diritti dell’Infanzia e dell’Adolescenza.
Documento presentato a Roma nel 2001 e sottoscritto da 42 associazioni e organizzazioni non
governative. Il 31 gennaio 2003 a seguito di un incontro pubblico tenutosi a Ginevra tra il
Comitato ONU e una numerosa delegazione governativa che ha portato alla creazione di un
documento nel quale sono evidenziati i progressi compiuti nel nostro Paese per dare attuazione
alla Convenzione, ma si esprimono anche preoccupazioni per l’inottemperanza ad alcuni
principi, e si avanzano precise raccomandazioni su cui il Governo sarà chiamato a render conto
nel prossimo rapporto al Comitato ONU, previsto per il 2008 (CRC/C/15/Add.198).
In preparazione del rapporto al Comitato ONU è stato deciso di creare un aggiornamento
annuale sull’attuazione dei diritti dell’infanzia e dell’adolescenza in Italia e delle relative
Raccomandazioni del Comitato ONU, focalizzato su tematiche selezionate ritenute prioritarie. Il
Rapporto di aggiornamento rappresenta la sintesi del monitoraggio compiuto dal Gruppo; non
vuole essere una denuncia sulle carenze del nostro sistema, ma un confronto puntuale e
costruttivo, uno stimolo all’implementazione dei diritti garantiti dalla Convenzione da parte
delle istituzioni che nel nostro Paese sono responsabili delle politiche per l’infanzia e
l’adolescenza.
Il 3°Rapporto oltre che aggiornare il monitoraggio rispetto alle tematiche già trattate nel
precedente, sviluppando ulteriori approfondimenti, arricchisce l’analisi con due nuovi capitoli: il
secondo dedicato ai principi generali della CRC, iniziando con il monitoraggio del “principio di
partecipazione” (art.12 CRC), e il terzo dedicato ad ambiente familiare e misure alternative.
L’obiettivo del Gruppo di Lavoro infatti è quello di allargare il proprio ambito di osservazioni
fino a coprire tutti gli otto raggruppamenti, in cui il Comitato ONU ha suddiviso gli articoli
della CRC, nel prossimo rapporto supplementare alle Nazioni Unite.
L’auspicio è quello di poter sollecitare e contribuire allo sviluppo di politiche, prassi e riforme
legislative che portino a un reale miglioramento della condizione di tutti i minori presenti in
Italia.
Registro Nazionale ADHD
L’autorizzazione all’immissione in commercio in Italia del Metilfenidato e dell’Atomoxetina
dispensabili da parte del Servizio Sanitario Nazionale (SSN), ha reso necessario il monitoraggio
dell’uso di questi farmaci nella popolazione pediatrica affetta dalla Sindrome da iperattività con
deficit d’attenzione in trattamento farmacologico in associazione con terapie psicologiche. Per
soddisfare questa necessità è stato istituito un Registro Nazionale coordinato dal Dipartimento
del Farmaco dell’Istituto Superiore di Sanità in collaborazione con l’Agenzia Italiana del
Farmaco e la Conferenza permanente degli Assessori alla Sanità delle Regioni e delle Province
autonome di Trento e Bolzano che è divenuto operativo il 18 giugno 2007. Il Laboratorio per la
RAPPORTO ATTIVITA’
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2007
IRFMN
Salute Materno Infantile in quanto parte del Comitato Scientifico, ha partecipato alla stesura del
protocollo che definisce la struttura e l'attività del Registro Nazionale ADHD e al suo
monitoraggio.
Obiettivi del registro:
monitorare l’uso del metilfenidato e dell’atomoxetina;
valutare la sicurezza e la compliance alla terapia farmacologia in associazione ad altri interventi
terapeutici non farmacologici, a medio e lungo termine, in soggetti affetti da ADHD;
definire nella popolazione in età scolare qual è la probabilità di sviluppare ADHD che necessita
di un trattamento farmacologico;
definire le modalità di gestione ottimale dell’ADHD mediante standardizzazione delle
procedure diagnostiche e terapeutiche più appropriate;
valutare nei bambini in età scolare affetti da ADHD qual è l’efficacia dei farmaci psicotropi e\o
della terapia comportamentale nell’evoluzione dell’ADHD nella pratica reale;
stimare nei soggetti in età scolare affetti da ADHD qual è il rischio a lungo termine di
persistenza della sindrome, di ritardo scolare, di sviluppo di psicosi o altri disturbi psichiatrici.
La prima valutazione degli outcomes sarà fatta dopo 24 mesi dall’attivazione del registro.
http://www.farmaco-iss.org/
Ricerca & Pratica
Nata nel gennaio del 1985, come espressione dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario
Negri", Ricerca & Pratica fa parte dell'International Society of Drug Bulletins che raggruppa le
riviste indipendenti.
Da oltre venti anni, R&P rappresenta uno spazio aperto a tutti coloro che nell’ambito delle cure
primarie raccolgono dati producono studi, alimentano confronti e suggeriscono riflessioni con il
sincero intento di capire e di migliorarsi, lo sforzo di guardare al di là dei soli aspetti clinici
della medicina, senza però mai dimenticare che è alla clinica che i lettori dedicano la maggior
parte del proprio tempo e dei propri sforzi.
Un osservatorio esclusivo e autonomo che è anche un laboratorio di riflessione, valutazione e
informazione attraverso strumenti come l'affidabilità e la rilevanza dei dati, l'equilibrio tra
benefici e rischi e tra benefici e costi, l'indipendenza da conflitti di interesse con l'obiettivo reale
di contribuire ad un miglioramento, progressivo ed equamente distribuito, del livello di salute
della popolazione.
Centro di Informazione sul Farmaco e la Salute (CIFS)
Il Centro di Informazione sul Farmaco e la Salute, nato con lo scopo di promuovere l’attività dei
prontuari terapeutici ospedalieri, si è sempre più caratterizzato per l'interesse verso i
pazienti/utenti e gli operatori sanitari in ambito extra-ospedaliero.
Il cuore dell’attività del Centro è rappresentato dal servizio quotidiano di consulenza telefonica,
garantita anche ai non specialisti, per quanto concerne la terapia farmacologica e i bisogni di
salute durante l’allattamento e l’età pediatrica; mentre l’attività di informazione sull’uso di
farmaci in gravidanza, dal gennaio 2004, viene svolta dal Centro Antiveleni - Unità di
Tossicologia Clinica - Ospedali Riuniti di Bergamo che con il Laboratorio contribuisce alle
attività del Dipartimento di Farmacia Clinica e Farmacologia.
Nel corso del 2007, hanno contattato il Centro di Informazione sul Farmaco 599 utenti che
hanno posto 1001 quesiti: l’ 80% sono giunti dai diretti interessati (pazienti o familiari), il 13%
da pediatri di base/ospedalieri, il 3% da medici generici o altri specialisti non pediatri, il 4% da
altri operatori sanitari. 817 richieste d’informazione hanno riguardato l’assunzione di farmaci,
184 l’uso di parafarmaceutici, informazioni generali ed esami diagnostici. 931 (93%) quesiti
erano inerenti alla sicurezza d’impiego di farmaci durante l’allattamento, mentre 70 (7%) hanno
interessato la somministrazione di farmaci a bambini.
RAPPORTO ATTIVITA’
219
2007
IRFMN
Sebbene le richieste siano pervenute da tutto il territorio nazionale, la maggioranza è giunta dal
Nord (66%), in particolare dalle province di Milano (228) e Brescia (32). Il 21% delle richieste
è pervenuto dal Centro e il 13% dal Sud.
Master Universitario
Un corso interuniversitario finalizzato alla creazione di specialisti in pianificazione e gestione di
progetti di cooperazione allo sviluppo (www.eco-dip.unimi.it). Si è svolta presso l’Istituto
Mario Negri di Milano, e organizzato dal Laboratorio, la sesta edizione dello Stage in
Cooperazione e Salute Pubblica della durata di 10 giorni. Lo Stage ha costituito un
approfondimento specifico sulle problematiche inerenti la Salute Pubblica nei Paesi del Sud del
Mondo, in considerazione della primaria importanza che queste rappresentano per tutta la
popolazione mondiale agli inizi del Millennio. Le lezioni teoriche indirizzate a varie tematiche,
fra cui il trattamento delle emergenze, i primi soccorsi a bisogni estremi, il problema
dell’accesso ai farmaci, le misure di salute e benessere, le analisi delle condizioni di vita e i
programmi di intervento, oltre a principi di epidemiologia, sono state affiancate da laboratori
sperimentali di prove pratiche.
Commissione Tecnica per l’elaborazione del Prontuario Terapeutico
Regionale
La Regione Autonoma Valle d’Aosta ha stipulato una convenzione con l’Istituto di Ricerche
Farmacologiche Mario Negri, affidando al Laboratorio per la Salute Materno Infantile, un
incarico periodico di consulenza per l’espletamento delle seguenti attività:
- revisione e aggiornamento del Prontuario Terapeutico Regionale (PTR);
- predisposizione di pareri sui protocolli di sperimentazione di prodotti farmaceutici e di altri
rimedi terapeutici;
- realizzazione di materiale di documentazione sui temi oggetto della collaborazione.
Commissione Vaccini
Il Laboratorio per la Salute Materno Infantile fa parte della Commissione Nazionale per le
Vaccinazioni e della Commissione Vaccini Regione Lombardia.
La Commissione Nazionale delle Vaccinazioni, sottogruppo CNV è stata istituita con D.M. 20
febbraio 2007.
Il principale mandato di tale Commissione è l’aggiornamento del Piano Nazionale Vaccini,
documento redatto considerando i seguenti obiettivi generali:
mantenere elevate le coperture vaccinali per le malattie per le quali sono stati raggiunti gli
obiettivi previsti dai Piani Sanitari Nazionali 1998-2000 e 2003-2005, nonchè dall’Ufficio
Regionale Europeo dell’OMS;
Promuovere appropriati interventi vaccinali di recupero per le malattie per le quali è già stata
definita una strategia operativa di base, ma per le quali non sono ancora stati raggiunti livelli di
copertura ottimali;
Fornire indicazioni sui nuovi obiettivi perseguibili e sull’avvio di iniziative mirate di
prevenzione vaccinale in seguito alla recente disponibilità di nuovi vaccini, come indicato dal
PSN 2003-2005;
Incrementare la sicurezza delle pratiche di immunizzazione;
Incrementare gli interventi di ordine strutturale, organizzativo, formativo e comunicativo
necessari per consentire l’evoluzione della politica vaccinale dall’ambito degli interventi
impositivi a quello della partecipazione consapevole delle famiglie
A livello Regionale la Commissione tecnico-scientifica per la programmazione e verifica delle
vaccinazioni, chiamata così in virtù dei compiti assegnatale, ha i seguenti obiettivi:
elaborazione di strategie vaccinali, sulla base dei profili epidemiologici;
valutazione degli interventi in atto, in termini di efficacia protettiva e di effetti indesiderati;
RAPPORTO ATTIVITA’
220
2007
IRFMN
promozione di miglioramento qualitativo delle problematiche di gestione vaccinale, compresa
l’anagrafe vaccinale.
Tale Commissione ha elaborato il documento intitolato “Le vaccinazioni dell’età infantile e
dell’adulto: revisione e riordino della profilassi vaccinale in Regione Lombardia”, approvato
con DGR VIII/1587 del 22/12/05 con l’obiettivo di adeguare le politiche e strategie vaccinali,
di carattere europeo e nazionale, alla realtà territoriale ed organizzativa della nostra Regione,
fornendo le linee guida per migliorare la qualità dell’offerta vaccinale.
Linee-guida dolore nel bambino
La Direzione sanitaria del Presidio Ospedaliero degli Spedali Civili di Brescia con l’ufficio
Formazione e il contributo tecnico del Laboratorio per la Salute Materno Infantile, ha attuato 3
gruppi di lavoro (composti da medici e infermieri) che hanno stilato linee guida inerenti:
- la valutazione e il trattamento del dolore in un Pronto Soccorso Pediatrico;
- somministrazioni antalgiche durante le procedure di venipuntura, posizionamento di
agocannula venosa e prelievo capillare in neonatologia;
- applicazioni antalgiche topiche durante le procedure di venipuntura e posizionamento di
agocannula venosa.
Gruppo di Lavoro “FARMACI E BAMBINI”
In data 4 aprile 2006 è stato costituito il Gruppo di Lavoro “Farmaci e Bambini” dell’Agenzia
Italiana del Farmaco. Del Gruppo fanno parte oltre che il Laboratorio per la Salute Materno
Infantile anche l’ACP (Associazione Culturale Pediatri) oltre alla SIP (Società Italiana di
Pediatria), FIMP (Federazione Italiana Farmaci Pediatri), CSB (Centro per la Salute del
Bambino) ed esperti del settore.
La finalità del gruppo è di supportare le attività regolatorie, informative, di farmacovigilanza e
di promozione alla ricerca clinica indipendente dell’Agenzia per quanto concerne l’uso dei
farmaci nella popolazione pediatrica.
Le attività di lavoro del Gruppo “Bambini e Farmaci ad oggi si sono sviluppate in tre grandi
aree:
1. Ricerca in ambito pediatrico: in questo contesto il ruolo del gruppo è quello di aiutare a
definire le priorità e le esigenze della popolazione pediatrica nel campo della ricerca.
Suggerire le tematiche da trasmettere alla Commissione Ricerca e Sviluppo (CRS) nella
scelta dei nuovi bandi di ricerca indipendente da finanziare a livelli italiano e da trasferire,
successivamente a livello europeo.
2. Farmacovigilanza: aiutare ad analizzare i segnali che provengono dalla Rete di raccolta
delle segnalazioni spontanee contribuendo a sviluppare un sistema di farmacovigilanza
attivo più efficiente.
Informazione/formazione: suggerire lo sviluppo di strumenti adeguati per operatori sanitari.
In particolare, la valutazione dell’utilizzo off-label dei farmaci e delle segnalazioni delle
reazioni avverse giunte all’attenzione della Rete Nazionale di Farmacovigilanza costituiscono
due delle attività prioritarie del Gruppo di lavoro. Nel corso del 2007 sono state stilate e diffuse
3 note informative importanti per la popolazione pediatrica: è stata introdotta una nuova
controindicazione relativa all’uso di specialità medicinali decongestionanti nasali a base di
simpaticomimetici per uso topico nei bambini al di sotto di 12 anni; sono state emanate nuove
informazioni di sicurezza relative all'utilizzo di cefaclor e all’aggiornamento del Riassunto delle
Caratteristiche del Prodotto; sono state emesse nuove importanti informazioni relative all'uso
della specialità medicinale desmopressina nella formulazione spray nasale. Il lavoro di
valutazione dei decongestionanti nasali è stato oggetto di un articolo formale pubblicato su
alcune riviste nazionali. Inoltre, è stata effettuata una valutazione sistematica delle segnalazioni
riguardanti l’uso di antiemetici, in particolare la metoclopramide e il domperidone.
Le note informative importanti sono consultabili sul sito
http://www.agenziafarmaco.it
RAPPORTO ATTIVITA’
221
2007
IRFMN
Offertasociale
Offertasociale che gestisce numerosi servizi sociali a tutela delle fasce deboli della popolazione
per conto di 29 comuni consorziati del Vimercatese e del Trezzese, ha affidato al Laboratorio
per la Salute Materno Infantile la realizzazione di un corso un corso finalizzato alla costruzione
di indicatori di benessere per la popolazione minorile. E’ infatti necessario, per informare e
valutare le politiche pubbliche, disporre di indicatori locali con cui misurare il benessere
comunitario. Le condizioni di vita della popolazione sono sempre più correlate non solo al
reddito pro-capite, ma ad un insieme di fattori multidimensionali tra i quali la speranza di vita
alla nascita, il tasso di alfabetizzazione e di scolarizzazione, la dispersione scolastica, ecc. La
necessità è di imparare a leggere il grado di coesione/disagio sociale anche attraverso l’analisi
dei dati relativi ai minori in difficoltà, a quelli ospedalizzati, a quelli affidati alle comunità, ecc.
Tutto ciò presuppone che i territori, e gli operatori che lì lavorano, acquisiscano strumenti e
metodi specifici che facciano a loro volta riferimento ad una rinnovata dimensione culturale dei
concetti di “benessere”, “qualità della vita”, “equità di accesso ai servizi” e via dicendo. Il corso
ha fornito gli strumenti per poter costruire un indice di sviluppo in chiave territoriale, pensando
a quali indicatori potrebbero essere utilizzati per rappresentare le tre dimensioni dello sviluppo
umano (reddito, istruzione e salute) per i 29 comuni dell’area “l’indice di sviluppo-benessere in
chiave territoriale”; Indice di Sviluppo Umano dei 29 comuni a partire dai dati ricevuti e dagli
indicatori proposti.
Nel corso del 2007 è stato prodotto un rapporto su alcuni Determinanti dello Sviluppo Umano
dei minori residenti nei 29 comuni consorziati.
Nascere in Casa
L’associazione Nazionale Culturale Ostetriche Parto a Domicilio ha come obiettivi il diffondere
la nascita a domicilio, garantendone la qualità e la sicurezza, verificando e confrontando le
esperienze nazionali e internazionali dell'assistenza fuori dall'ospedale, definendo dei criteri
professionali di selezione e assistenza, sulla base delle evidenze scientifiche, delle
raccomandazioni dell'OMS e dei desideri delle donne. Il Laboratorio per la Salute Materno
Infantile collabora con l’associazione fornendo un’analisi dei dati raccolti dalle ostetriche al fine
di migliorare la qualità della cura che si desidera offrire alla donna e al bambino grazie
all’esperienza ma anche al continuo studio, aggiornamento e confronto reciproco. Miglioramenti
che aiutano a tutelare la nascita extraospedaliera e garantire la salvaguardia della specificità
professionale delle ostetriche stesse.
La Cooperazione con i Paesi a risorse limitate
Come espressione, verifica, sviluppo originale della scelta di rendere le proprie ricerche
trasferibili e accessibili alle popolazioni, il Laboratorio ha promosso e seguito progetti nel e per
il "Sud del Mondo" anche in collaborazione con l'Organizzazione Mondiale della Sanità.
Continua il supporto tecnico e organizzativo per lo svolgimento di progetti socio-sanitari in
Paesi a risorse limitate da parte di gruppi locali e organizzazioni non governative internazionali,
in particolare in Colombia, Ecuador, Brasile, Bolivia, Cuba, Vietnam e nei Balcani.
Bolivia
Diminuzione dell’alta mortalità materna nel Municipio di Tinguipaya,
Dipartimento di Potosì
Il 20 aprile 2007 presso l’Istituto Mario Negri il Laboratorio ha organizzato una giornata
incontro intitolata: “Nascere oggi a Potosì: dalla Bolivia alla Lombardia un percorso di
collaborazione bidirezionale”.
Nel corso dell’iniziativa sono stati presentati i risultati del progetto sostenuto da Coopi e
Regione Lombardia per il miglioramento dello stato di salute delle donne durante la gravidanza
RAPPORTO ATTIVITA’
222
2007
IRFMN
e delle giovani madri favorendo l'accesso ai centri di salute attraverso azioni che contribuiscano
a creare un'integrazione tra il sistema medico ufficiale e il sistema medico tradizionale e
comunitario.
Cuba
2do taller international de salud infanto-juvenil - Camagüey 2007
Il Laboratorio ha sostenuto attivamente la realizzazione del secondo workshop internazionale
sulla salute del bambino a Cuba, svoltosi a Camagüey, finalizzato all’implementazione
dell’assistenza pediatrica ospedaliera, alla sua valutazione e informazione.
Dai temi trattati è emerso che la figura del Medico di Famiglia a Cuba negli ultimi 20 anni ha
acquistato sempre più importanza. Ogni medico assiste circa 125 famiglie, inoltre il sistema
sanitario è supportato da una serie di policlinici che si occupano prevalentemente delle urgenze.
Una trasformazione è in atto anche per quanto riguarda gli Ospedali Pediatrici caratterizzata da
notevoli e continui miglioramenti.
Gli studenti in medicina dedicano 15 settimane di studio alla pediatria e altre 6 settimane nel
corso dell’ultimo anno accademico. A Camagüey ci sono circa 150 studenti che frequentano
corsi di medicina di cui 80 provenienti dall’America Latina, accuratamente selezionati tra le
aree più povere dei paesi di provenienza. Lo scopo è formare personale competente a migliorare
la salute della popolazione dei paesi con scarse risorse. Oggi ci sono 80.000 dottori cubani dei
quali 20.000 lavorano all’estero, solo in Venezuela 10.000.
Ecuador
Il Laboratorio per la Salute Materno-Infantile in qualità di supervisore scientifico
epidemiologico con il ruolo di Organizzazione partner, partecipa dal 2005 al progetto
denominato “Progetto di riduzione della mortalità materna e perinatale nel Canton
S. Lorenzo-Regione di Esmeraldas-Ecuador”, pluriennale presentato dalla Regione
Veneto nell’ambito dell’attuazione degli interventi di cooperazione decentrata allo sviluppo e
solidarietà internazionale, Ente capofila e coordinatore del progetto la ULSS 22 di Bussolengo
(VR).
Tale progetto è parte della collaborazione del Laboratorio con il Cecomet (Centro de
Epidemiologia comunitaria y Medicina tropical) con l’attività nel distretto sanitario di Borbòn,
localizzato al nord della provincia di Esmeraldas, zona rurale dell’Ecuador per:
1. “Migliorare la copertura vaccinale lungo i fiumi Rio Santiago e Rio Cayapas” lo scopo del
progetto è migliorare la copertura delle vaccinazioni nei minori di 5 anni, negli scolari, nelle
donne in età fertile e nelle donne gravide per evitare la morbi-mortalità immunoprevenibile;
ottimizzare la vigilanza comunitaria delle malattie immunoprevenibili per poter fare il
monitoraggio dello stato di avanzamento del programma; migliorare le conoscenze delle
famiglie sulle vaccinazioni e la loro importanza.
2. “Ridurre la mortalità infantile mediante supplementazione di vitamine ed elementi
nutrizionali”. L’integrazione di vitamina A riduce il rischio di mortalità infantile. La
carenza di tale vitamina rende i bambini particolarmente vulnerabili alle infezioni e ne
peggiora il decorso ed è inoltre la causa principale di cecità tra i bambini. Secondo
l’UNICEF solo il 25% dei bambini minori di 5 anni riceve un supporto di vitamina A che è
essenziale per lo sviluppo e il controllo della malaria. Lo studio inoltre si è occupato e si
occupa di fornire la supplementazione anche di zinco (la cui carenza nei bambini malnutriti
concorre a determinare deficit nello sviluppo fisico e ad aumentare la predisposizione alle
infezioni, mentre la carenza nelle donne in gravidanza concorre ad aumentare il rischio di
mortalità); di ferro (la cui carenza è causa di grave anemia sia per le donne in gravidanza
che per i bambini); iodio e vitamina D.
Colombia
Il Premio Colsubsidio de Investigatión en Pediatria, è nato in Colombia nel 1992, con
l’obiettivo di promuovere e sviluppare ricerche nell’area della salute infantile. Di esplicito
orientamento sociale e comunitario, il Premio è rivolto agli operatori dei paesi del centro e sud
RAPPORTO ATTIVITA’
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2007
IRFMN
America con la finalità di creare una rete di scambio di conoscenze, analisi, studio ed equità per
la salute dei bambini. Una rete che congiunge il concetto etico di solidarietà e la responsabilità
sociale e professionale. Il Premio è indetto dal Colsubsidio (Caja Colombiana de Subsidio
Familiar) una cassa sociale privata che conta oltre 850.000 soci senza fini di lucro, che dal 1957
svolge la propria attività sociale, sanitaria ed economica con professionalità ed alta qualità in
diversi settori della società colombiana. Per l’edizione del 2006 sono stati invitati 87 lavori
provenienti da diverse nazioni, per oltre 200 autori che una giuria internazionale (Maurizio
Bonati, Italia; Celia Beatriz Gianotti, Brasile; Raúl Mercer, Argentina; Sergio Riestra, Messico;
Gloria Arias e Mauricio Palau, Colombia) ha valutato e premiato.
Gli abstract e i testi integrali dei lavori premiati sono pubblicati sulla rivista Saludarte
RAPPORTO ATTIVITA’
224
2007
IRFMN
CENTRO DI INGEGNERIA
INFORMATICA
PERSONALE
Capo Centro
CLIVIO Luca
RAPPORTO ATTIVITA’
225
2007
IRFMN
CURRICULUM
Luca Clivio si è laureato in Ingegneria Elettronica con indirizzo Informatico presso il
Politecnico di Milano. Collabora con l’Istituto Mario Negri dal 1996.
Le principali aree di interesse sono:
1.
Progettazione e realizzazione di software per la ricerca clinica.
2.
Ricerca e sviluppo di metodologie per l’accessibilità all’elaboratore per disabili
motori gravi ( con particolare enfasi al problema della comunicazione).
3.
Bioinformatica
Principali pubblicazioni:
e) Clivio L, Tinazzi A, Mangano S, Santoro E, “The contribution of information technology:
Toward a better clinical data management.” Drug Dev Res 2006; 67: 245-250.
f) Clivio L, Mangano S, “Progetto MAIA”, Ricerca & Pratica 2005; n.124: 151-156.
g) Clivio L, “Progetto MAIA: Affective Computing. Esprimere emozioni per comunicare con
un computer.”, Ricerca & Pratica 2005; n.126: 241-243.
INTRODUZIONE ALLE ATTIVITÀ DEL CENTRO
Il 2007 è stato per il Centro di Ingegneria Informatica il primo anno di vita e nel
contempo l'anno più intenso dal punto di vista dei lavori sull'infrastruttura informatica
dell'Istituto, che in vista del cambio di sede è stata in gran parte riprogettata.
Relativamente al software dedicato agli studi clinici è stato il primo anno in cui un
importante numero di studi AIFA è stato implementato dal punto di vista delle schede di
raccolta dati con software sviluppato internamente, mentre per l'area relativa
all'automazione aziendale sono stati completati alcuni tra i più importanti software per
la gestione amministrativa interna. Anche per il settore della comunicazione
multimediale è stato un anno importante: il nuovo Istituto ha portato alla necessità di
pubblicazioni elettroniche (DVD multimediali, nuovo sito internet istituzionale ed altro)
per presentare la nuova realtà.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
SINPE (Società Italiana di Nutrizione Artificiale e Metabolismo)
IEO (Istituto Europeo di Oncologia)
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Rowett Research Institute, Aberdeen, Scotland, UK
PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE APPARSE NELL'ANNO 2007
Clivio L, Mangano S., “Progetto MAIA: il computer al servizio della disabilità”,
Partecipa Salute 2007.
RAPPORTO ATTIVITA’
226
2007
IRFMN
PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE NELL'ANNO 2007
Fossati R, Apolone G, Negri Emanuele, Compagnoni A, La Vecchia C, Mangano S,
Clivio L, Garattini S, General Practice Tobacco Cessation Investigators Group, “A
double-blind, placebo controlled, randomized trial of bupropion for smoking cessation
in primary care”, Arch Intern Med 2007 ; 167 : 1791-1797
Mosca M, Polentarutti N, Mangano G, Apicella C, Doni A, Mancini F, De Bortoli M, Coletta I,
Polenzani L, Santoni G, Sironi M, Vecchi A, Mantovani A, “Regulation of the microsomal
prostaglandin E synthase-1 in polarized mononuclear phagocytes and its constitutive
expression in neutrophils”, J Leukoc Biol 2007 ; 82 : 320-326
ATTIVITÀ DI RICERCA
Implementazione di schede di raccolta dati per Studi Clinici (E-CRF)
− Lab. Malattie Neurologiche (Dip. Neuroscienze):
ƒ Estensione Registro Europeo SLA
ƒ Trial L-ACETYLCARNITINE
ƒ Trial ANTIEPILETTICI
ƒ Trial EPILESSIA E STROKE
ƒ Trial EPO VS MP IN SPINAL SHOCK
ƒ Trial VALPROATO
ƒ Trial Immunoglobuline
− Lab. Clinical Trials (Dip. Oncologia)
ƒ Trial FOLFOX
ƒ Trial MAPS
ƒ Trial STARPAN
ƒ Trial HEAD & NECK
ƒ Trial TOP
ƒ Trial TAILOR
− Dip. Epidemiologia
ƒ Trial CADASIL
− Lab. Valutazione della qualità delle cure e dei servizi per l'anziano (Dip.
Neuroscienze)
ƒ Trial GISAS
ƒ Registro dei Pazienti per lo studio delle Polipatologie e Politerapie – rete SIMI
− Centro Cochrane Italiano
ƒ Trial ICEKUBE
− SINPE (Società Italiana di Nutrizione Artificiale e Metabolismo)
ƒ DOMUS: Registro Italiano dei Pazienti nutriti per via artificiale
− IEO (Istituto Europeo di Oncologia)
ƒ Trial Thaldodex
ƒ Implementazione presso IEO di una piattaforma software per gestire
autonomamente studi clinici no-profit
RAPPORTO ATTIVITA’
227
2007
IRFMN
Applicativi web based legati a progetti
− Realizzazione di un software per permettere l'amministrazione utenti per tutti i trial
clinici
− Realizzazione del software di analisi delle interazioni tra farmaci e di integrazione
tra il database delle interazioni e il prontuario dei farmaci (in collaborazione con il
Lab. Valutazione della qualità delle cure e dei servizi per l'anziano)
− Implementazione Questionario PAINCARE-LUVI sulla valutazione delle fonti di
informazione scientifica su internet (in collaborazione con il Lab. di ricerca sul
coinvolgimento dei cittadini in sanità e con la fondazione LUVI)
− Implementazione Questionario “NO-GRAZIE” sulla pubblicità e promozione dei
farmaci (in collaborazione con il Lab. di salute Materno-Infantile)
− Modulo di registrazione al workshop SCARLET (in collaborazione con il Lab. di
Chimica e Tossicologia dell'ambiente)
− Bacheca elettronica Negri Community
Altri progetti
Applicativi web based per l'automazione aziendale
•
Nuova gestione prenotazione aule Istituto
•
Nuovo calendario eventi Istituto
•
Nuovo database Personale Istituto
•
Nuovo database Pubblicazioni Istituto
•
Nuovo database Donatori Istituto
•
Gestione centralizzata medici e progetti coinvolti nell'erogazione dei crediti ECM
•
Gestione centralizzata progetti di ricerca per l'Unità di Animal Care
Comunicazione multimediale
− Realizzazione infrastruttura per la gestione delle videoconferenze tra le diverse sedi
dell'Istituto e per la teleassistenza tra le sedi.
− Realizzazione di un DVD sul morbo di Parkinson (in collaborazione con il Lab. di
Neuropsichiatria geriatrica e ufficio fotografico).
− Montaggio video e realizzazione DVD per presentare il nuovo Istituto (in
collaborazione con l'ufficio fotografico).
Siti internet realizzati
− Nuovo sito Istituto
− Sito Progetto “GISAS”
− Sito Fondazione Mattioli
− Sito Gruppo MANGO
− Nuovo sito Progetto “Rischio & Prevenzione”
RAPPORTO ATTIVITA’
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Attività di formazione
− Corso interno sul linguaggio SQL standard per l'interrogazione di database
finalizzato all'analisi dei dati relativi a tutte le prescrizioni e ricoveri relativi alla
Regione Lombardia.
− Corso interno su E-CRF finalizzato alla preparazione di schede di raccolta dati per
studi clinici.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
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CENTRO COCHRANE ITALIANO
PERSONALE
Direttore del Centro
Alessandro LIBERATI, Dr. Med. Chir.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
CURRICULUM
Alessandro Liberati si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1978 presso l’Università degli Studi di
Milano e si è specializzato nel 1981 in Igiene e Medicina Preventiva presso la Scuola di Specializzazione
di Igiene dell’Università degli Studi di Milano.
Attività formative: responsabile di numerosi corsi di formazione, universitari e non, sulla metodologia
della ricerca clinica e delle revisioni sistematiche/metanalisi. Direttore del Master di II livello “Evidence
based medicine e metodologia della ricerca sanitaria”, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia.
Aree di interesse scientifico: metodologia della ricerca clinica con particolare riferimento alle
sperimentazioni controllate; metodi epidemiologici per la sintesi delle informazioni scientifiche (revisioni
sistematiche e metanalisi); metodi per la produzione e valutazione di impatto delle linee guida cliniche;
valutazione delle implicazioni etiche della ricerca clinica.
Ruoli attuali e passati in istituto: 1980-1986 Ricercatore presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica;
1987-1989 Capo dell’Unità di Epidemiologia Clinica e valutazione degli interventi sanitari; 1990-1998
Capo del Laboratorio di Epidemiologia Clinica; dal 1994 Direttore del Centro Cochrane Italiano; dal
1998 Professore Associato di Statistica Medica ed Epidemiologia, Università di Modena e Reggio Emilia;
dal 1997 Presidente AREAS-CCI; dal 2005 Presidente del Comitato Etico AUSL Bologna; dal 2004
Membro della Commissione Nazionale Ricerca Sanitaria; dal 2005 Membro della Commissione Ricerca e
Sviluppo dell’AIFA.
Principali pubblicazioni
•
Liberati A, Moja LP, Moschetti I.The future of clinical research: why do we need an ecological approach? Recenti Prog
Med. 2006; 97:604-10.
•
Vigna-Taglianti F, Vineis P, Liberati A, Faggiano F. Quality of systematic reviews used in guidelines for oncology
practice. Ann Oncol. 2006 ;17:691-701.
•
Clinical Evidence edizione italiana, IV edizione. 2006 Zadig, Milano.
•
Moja L., Moschetti I., Liberati A., Gensini G.F., Gusinu R. Understanding systematic reviews: the meta-analysis graph
(also called ‘forest plot’). Intern Emerg Med 2007;2:140-142
•
Moja L., Virgili G., Liberati A., Gensini G.F., Gusinu R., Conti A.A. Scale to climb borderline personalities: when
science goes nowhere. Intern Emerg Med 2007;2:315-317
•
Moja L., Minozzi S., Liberati A., Gusinu R., Gensini G.F. The drama of cancer pain: when the research abandons
patients and reason. Intern Emerg Med 2007;2:226-228
•
Moja L., Moschetti I., Liberati A., Gensini G.F., Gusinu R. Systematic reviews highlight the complex balance between
good and harm from screening studies. Intern Emerg Med 2007;2(1):57-9
•
Moja L., Moschetti I., Liberati A., Manfrini R., Deligant C., Satolli R., Addis A., Martini N., Dri P. Using Clinical
Evidence in a national continuing medical education program in Italy. PLoS Medicine 2007 4 (5)
e113.doi:10.1371/Journal
•
Mosconi P., Colombo C., Satolli R., Liberati A. PartecipaSalute, an Italian project to involve lay people, patients'
associations and scientific-medical representatives on the health debate. Health Expect 2007 Jun;10(2):194-204
•
Clinical Evidence edizione italiana, V edizione. 2007 Zadig, Milano.
RAPPORTO ATTIVITA’
232
2007
IRFMN
INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL CENTRO
Il Centro Cochrane Italiano (CCI) è attivo dal 1994 ed è affiliato alla Cochrane Collaboration
(CC), un'organizzazione no-profit che ha lo scopo di produrre, mantenere aggiornati e
diffondere i risultati di sintesi (revisioni sistematiche) degli effetti degli interventi sanitari. Il
principale prodotto della Cochrane Collaboration è la Cochrane Library, una pubblicazione
trimestrale che contiene le revisioni sistematiche prodotte dai gruppi collaborativi della CC e
altri database relativi a revisioni sistematiche pubblicate su riviste internazionali e prodotte da
gruppi non Cochrane e la sintesi dei migliori rapporti di Technology Assessment.
Gli obiettivi del CCI sono centrati sul supporto alle diverse attività della Cochrane
Collaboration in Italia, con particolare riferimento a:
a) far crescere la conoscenza delle attività della CC in Italia;
b) fornire supporto metodologico e pratico a tutti gli individui e gruppi che vogliono collaborare
alle attività della CC;
c) collaborazione con l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) per la messa a punto dei
programmi di formazione continua degli operatori sanitari;
d) contribuire all'adozione e disseminazione della pratica della Evidence-based Medicine
(EBM) ed Evidence based Health Care (EBHC) in Italia, sia a livello accademico sia nella
pratica dei servizi sanitari;
e) collaborare con le strutture del Servizio Sanitario Nazionale al miglioramento della qualità e
rilevanza della ricerca clinica ed epidemiologica.
SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI
Mantenimento e sviluppo di una rete nazionale di ricercatori e operatori sanitari che producono
revisioni sistematiche di letteratura per la Cochrane Collaboration.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), Roma
Istituto Superiore di Sanità, Roma
Ministero della Salute, Roma
Centro Valutazione Efficacia Assistenza Sanitaria (CeVEAS), Modena
Dipartimento di Epidemiologia della ASL Roma E
Istituto Neurologico "Carlo Besta", Milano
Agenzia Sanitaria Regionale, Regione Emilia Romagna, Bologna
Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia
Università degli Studi di Milano
Azienda Sanitaria Locale 20, Alessandria
RAPPORTO ATTIVITA’
233
2007
IRFMN
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
The Cochrane Collaboration, Oxford, UK
Centre for Reviews and Dissemination, University of York, York, UK
British Medical Journal Publishing Group, London, UK
Centre for Statistics in Medicine, Oxford, UK
Thomas Chalmers Centre for Systematic Reviews, Ottawa, Canada
The Campbell Collaboration , Philadelphia, USA
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Clinical Evidence (Alessandro Liberati)
Evidence Based Health Policy and Research (Alessandro Liberati)
Journal of Clinical Epidemiology (Alessandro Liberati)
Journal of Health Services Research (Alessandro Liberati)
ATTIVITA' DI REVISIONE
Annals of Internal Medicine (Alessandro Liberati)
British Medical Journal (Alessandro Liberati)
JAMA (Alessandro Liberati)
Evidence Based Health Policy and Research (Alessandro Liberati)
Canadian Medical Association Journal (Alessandro Liberati)
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
V Edizione Master “Evidence Based Medicine e metodologia della ricerca sanitaria”, Marzo
2007 - Aprile 2008, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia
1-day Cochrane Workshop in Evidence Based Medicine, Milano
Focus in: Cardiologia 28 settembre 2007, Oculistica 5 ottobre 2007
Gastroenterologia 12 ottobre 2007, Medicina Generale 23 e 26 novembre 2007
Workshop :29 Novembre 2007, Milano:
- Identifying and publishing uncertainties about the effects of treatments in DUETs - the
Database of Uncertainties about the Effects of Treatments
- Transparency in the publication and reporting of research. The Equator project and the
importance of reporting guidelines
- Whats' behind the scene of medical journals?
- Transparency in the production of guidelines and recommendation: the WHO experience.
XII Riunione annuale Network Cochrane Italiano " La trasparenza nella produzione e
disseminazione delle informazioni scientifiche" 29-30 Novembre 2007, Milano
RAPPORTO ATTIVITA’
234
2007
IRFMN
PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL CENTRO
V Edizione Master “Evidence Based Medicine e metodologia della ricerca sanitaria”, Marzo
2007 - Aprile 2008, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia
“Prove di efficacia e pratica terapeutica: EBM e Cochrane Collaboration”, Master per
Coordinatori di Unità Operativa e/o di Dipartimento per le professioni infermieristiche e
ostetriche, Università degli Studi di Milano, anno 2006-2007. 15-22-23 Ottobre 2007.
Symposium for Centre and Branch Directors, Amsterdam 9-11 Aprile 2007
Workshop “Evidence-based Medicine e revisioni sistematiche”, Ischia 8-10 Aprile 2007
Master Universitario di II livello MeS Management e Sanità-II edizione “Elementi di
epidemiologia per l’analisi dei bisogni sanitari e valutazione sanitaria. Metodi quantitativi e
elementi di statistica”, Pisa 22 Novembre 2007
Meeting Centri Cochrane e Gruppi di Revisione Europei " Cochrane Continental European
Entities" 13-14 Giugno 2007, Oslo, Norvegia
XV Cochrane Colloquium, 23-27 Ottobre 2007, San Paolo, Brasile
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano
AIFA - Agenzia Italiana del Farmaco, Roma
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE
NELL'ANNO 2007
Moja L., Moschetti I., Liberati A., Gensini G.F., Gusinu R. Understanding systematic reviews: the meta-analysis
graph (also called ‘forest plot’). Intern Emerg Med 2007;2:140-142
Moja L., Virgili G., Liberati A., Gensini G.F., Gusinu R., Conti A.A. Scale to climb borderline personalities: when
science goes nowhere. Intern Emerg Med 2007;2:315-317
Moja L., Minozzi S., Liberati A., Gusinu R., Gensini G.F. The drama of cancer pain: when the research abandons
patients and reason. Intern Emerg Med 2007;2:226-228
Moja L., Moschetti I., Liberati A., Gensini G.F., Gusinu R. Systematic reviews highlight the complex balance
between good and harm from screening studies. Intern Emerg Med 2007;2(1):57-9
Moja L., Moschetti I., Liberati A., Manfrini R., Deligant C., Satolli R., Addis A., Martini N., Dri P. Using Clinical
Evidence in a national continuing medical education program in Italy. PLoS Medicine 2007 4 (5)
e113.doi:10.1371/Journal
RAPPORTO ATTIVITA’
235
2007
IRFMN
Mosconi P., Colombo C., Satolli R., Liberati A. PartecipaSalute, an Italian project to involve lay people, patients'
associations and scientific-medical representatives on the health debate. Health Expect 2007 Jun;10(2):194-204
SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE APPARSE
NELL'ANNO 2007
Liberati A, Mosconi P, Colombo C. Che cosa vuol dire Informati bene PartecipaSalute 2007
Mosconi P, Colombo C, Satolli R, Liberati A. La ricerca clinica risponde ai bisogni dei pazienti? Ricerca & Pratica
2007;137:192-203
Mosconi P, Colombo C, Satolli R, Liberati A. Il corso di PartecipaSalute 2007 allo specchio: i commenti di chi ha
organizzato. PartecipaSalute 2007
Liberati A. Meno ricerca ma di migliore qualità. La dispensa di PartecipaSalute 2007;59-68
Liberati A, Marsico G. Comitati etici: partecipare alla pari. La dispensa di PartecipaSalute 2007;91-100
ATTIVITA' DI RICERCA
Attività di formazione e disseminazione
Nell'anno 2007 il Centro Cochrane Italiano ha contribuito all'organizzazione della V Edizione
del "Master in Evidence-based medicine e Metodologia della Ricerca Sanitaria" presso
l'Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia . Ha organizzato una serie di workshop
introduttivi all’EBM, gli Evidence for health care decision making, diretti a medici e
specializzandi in medicina generale presso l’istituto di Ricerche farmacologiche Mario Negri.
In collaborazione con l’Agenzia Italiana del Farmaco e l’Agenzia di giornalismo scientifico
Zadig, il Centro ha contribuito alla realizzazione del progetto "ECCE" (Educazione Continua
Clinical Evidence), che è stato attivato nel 2005 nell'ambito del programma nazionale di
Educazione Continua in Medicina (ECM) e che ha coinvolto nel primo anno di attività oltre
17.000 medici italiani.
Sempre in collaborazione con l’Agenzia Italiana del Farmaco e l’Agenzia di giornalismo
scientifico Zadig nel 2006 il CCI ha completato la preparazione della quarta edizione italiana di
"Clinical Evidence", il compendio delle migliori prove di efficacia prodotto dal BMJ Publishing
Group, largamente basato sulle revisioni sistematiche della Cochrane Collaboration.
Dal 2007 il Centro Cochrane Italiano si occupa di tradurre e diffondere presso giornalisti
scientifici, cittadini e pazienti le Press Release della Cochrane Collaboration in collaborazione
con il Laboratorio Ricerca sul Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità diretto da Paola Mosconi.
Attività di ricerca
Il CCI e i ricercatori ad esso afferenti hanno collaborato alla produzione di sette revisioni
sistematiche e sette protocolli disponibili nella Cochrane Library
http://www3.interscience.wiley.com/cgibin/mrwhome/106568753/HOME?CRETRY=1&SRETRY=0
Lo staff del CCI è anche attivamente coinvolto in progetti di approfondimento metodologico
mirati a identificare strumenti validi e riproducibili per misurare la qualità delle revisioni
sistematiche.
RAPPORTO ATTIVITA’
236
2007
IRFMN
Nel 2007 il CCI ha collaborato con il Laboratorio Ricerca sul Coinvolgimento dei Cittadini in
Sanità diretto da Paola Mosconi e con l'agenzia di giornalismo scientifico Zadig alla
realizzazione del progetto “Partecipasalute”, un programma di ricerca che coinvolge i pazienti e
le loro associazioni.
Gli obiettivi del progetto sono:
- orientare pazienti, cittadini e loro associazioni a una partecipazione attiva nell'ambito
dell'assistenza sanitaria e delle scelte in medicina;
- orientare le organizzazioni professionali e scientifiche a un rapporto di confronto costruttivo
con pazienti e cittadini;
- avviare una partnership trasparente tra il paziente e il cittadino e i servizi sanitari.
Il progetto ha portato alla ideazione e realizzazione del sito web “Partecipasalute”
(http://www.partecipasalute.it) un portale rivolto a pazienti, cittadini e loro associazioni per
fornire gli strumenti critici che consentano una più attiva partecipazione e una più corretta
informazione sui temi della salute e delle scelte in medicina.
RAPPORTO ATTIVITA’
237
2007
IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
238
2007
IRFMN
CENTRO CATULLO E DANIELA
BORGOMAINERIO
Il centro dedicato a “Catullo e Daniela Borgomainerio” è sorto nel 1987, grazie al contributo
della Signora Angela Marchegiano Borgomainerio.
Si tratta di un centro per lo studio delle malattie rare del bambino e a tutt’oggi alcuni dei
laboratori ospitati conducono ricerche in questo senso. Ad esempio, si occupano dello studio di
nuove opzioni terapeutiche da applicare al trattamento di una forma molto rara di leucemia
acuta mieloide, nota come leucemia acuta promielocitica e sono in corso numerosi studi per
identificare nuovi farmaci dotati di meccanismi diversi capaci di sinergizzare con l’acido transretinoico.
Nel Centro Borgomainerio si svolgono inoltre ricerche epidemiologiche sulle leucemie infantili
e sui tumori del testicolo negli adolescenti e giovani adulti.
Le attività svolte presso il Centro Borgomainerio afferenti all'area pediatrica sono condotte in
collaborazione anche con gruppi dell'Istituto dislocati in altre sedi, quali: il Centro di Ricerche
Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò (Ranica, BG), il Centro di informazione sul
farmaco (Crif) e il Laboratorio per la Salute Materno Infantile, che hanno entrambi sede a
Milano.
RAPPORTO ATTIVITA’
239
2007
IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
240
2007
IRFMN
G.A. PFEIFFER MEMORIAL LIBRARY
PERSONALE
Capo Bibliotecaria
Vanna Pistotti
RAPPORTO ATTIVITA’
241
2007
IRFMN
La Biblioteca, specializzata nel campo della farmacologia ed epidemiologia clinica, è stata
fondata nel 1963 grazie a una donazione della Gustavus and Louise Pfeiffer Research
Foundation con sede a Denville, New Jersey, USA.
Enti pubblici e privati contribuiscono al suo funzionamento mediante donazioni, offerte di
materiale e di abbonamenti a periodici.
PERSONALE
Il personale della Biblioteca è composto da una responsabile, due assistenti e un incaricato al
servizio fotocopie.
LA COLLEZIONE
La biblioteca possiede 5000 volumi tra libri di testo, monografie e atti di convegno e 200
abbonamenti a periodici. I libri vengono classificati secondo la US National Library of
Medicine Classification, quinta edizione e il Medical Subject Headings di Medline (MeSH).
Oltre alla collezione interna la Biblioteca accede al Catalogo Nazionale dei Periodici , al
Catalogo delle biblioteche appartenenti al Sistema Bibliotecario Biomedico Lombardo e a
quello del GIDIF, RBM.
BANCHE DATI E RIVISTE ELETTRONICHE
Da ogni postazione interna all’Istituto è possibile accedere a più di 2000 riviste elettroniche e a
cinque tra le banche dati più importanti al mondo: Medline, La Cochrane Library, Embase.
PROGETTI
La biblioteca partecipa alla realizzazione del Catalogo dei Periodici dell’Associazione Italiana
dei Documentalisti GIDIF, RBM.
Collabora attivamente al sito web dell’Istituto di cui in particolare cura la parte delle
Pubblicazioni, sia scientifiche sia divulgative.
Ogni anno vengono svolti corsi al personale scientifico dell’Istituto sull’uso delle banche dati e
delle riviste elettroniche.
RAPPORTO ATTIVITA’
242
2007
IRFMN
PUBBLICAZIONI 2007
Pistotti V, Colombo C
Navigare sulla rete alla ricerca della buona informazione
Partecipa Salute 2007
Pistotti V, Santoro E
Navigare sulla rete alla ricerca di informazioni di salute
In ; La dispensa di Partecipasalute , 2007; 85-89
Pistotti V
PubMed: ma è davvero difficile usarlo al meglio?
Ricerca & Pratica 2007 n.138 : 270-271
CONTRATTI PIU’ SIGNIFICATIVI
Dal 1994 aderisce al progetto SBBL Sistema Bibliotecario Biomedico Lombardo della Regione
Lombardia, cui partecipano sedici biblioteche lombarde come Poli primari e che offre banche
dati, riviste elettroniche e articoli a più di 140 strutture in Regione.
RAPPORTO ATTIVITA’
243
2007
IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
244
2007
IRFMN
Laboratori Negri
Bergamo
RAPPORTI
ATTIVITA’ 2007
dipartimenti e laboratori
RAPPORTO ATTIVITA’
245
2007
IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
246
2007
IRFMN
DIPARTIMENTO
DI MEDICINA MOLECOLARE
PERSONALE
Capo Dipartimento
Ariela BENIGNI, Dr. Sci. Biol. Ph. D.
Unità di Terapia Genica
Capo Unità
Susanna TOMASONI, Dr. Sci. Biol. Ph. D.
Laboratorio di Biologia Cellulare e Xenotrapianto
Capo Laboratorio
Marina MORIGI, Dr. Sci. Biol., Ph. D.
Unità dell’Interazione Piastrine-Endotelio Vascolare
Capo Unità
Miriam GALBUSERA, Dr. Sci. Biol.
Laboratorio di Immunologia e Genetica del Trapianto e Malattie Rare
Capo Laboratorio
Marina NORIS, Dr. Chim. Farm.. Ph. D.
Unità di Biologia Cellulare dell'Autoimmunità e del Rigetto al Trapianto
Capo Unità
Sistiana AIELLO, Biol.Sci.D
Unità di Genetica delle Malattie Renali
Capo Unità
Jessica CAPRIOLI, Biol.Sci.D
Unità di Biologia Cellulare e Molecolare della Tolleranza al Trapianto
Capo Unità
Federica CASIRAGHI, Chemist
Laboratorio di Modelli Sperimentali di Malattie Renali
Capo Laboratorio
Carla ZOJA, Dr. Sci. Biol. Ph. D.
Unità di Patologia e Immunopatologia
Capo Unità
Mauro ABBATE, Dr. Med.
RAPPORTO ATTIVITA’
247
2007
IRFMN
CURRICULA
Ariela Benigni si è laureata in Scienze Biologiche nel 1979 presso l’Università degli Studi di Milano e
ha conseguito il titolo di Ph.D. presso l’Università di Maastricht, Olanda, nel 2001.
Attività formative: nel 1979 Post Doctoral Fellow, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
(IRFMN), Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale in vivo, Milano, Italia; nel 1980-1981 Post
Doctoral Fellow, Associazione Bergamasca per lo Studio delle Malattie Renali, Laboratorio della
Divisione di Nefrologia e Dialisi, Ospedali Riuniti di Bergamo, Bergamo; nel 1980 Post Doctoral Fellow,
Guy’s Hospital, London; nel 1982 Titolare di una borsa di studio della Comunità Europea, Centre
Regional de Transfusion Sanguigne de Strasbourg, Strasbourg, Francia; nel 1989 stage al Brigham and
Women’s Hospital, Laboratory of Prof. Barry Brenner, Boston.
Aree di interesse: mediatori vasoattivi e proinflammatori nella progressione delle malattie renali con
particolare riguardo all'endotelina; trattamento combinato di farmaci antiipertensivi e renoprotettivi per
rallentare la progressione della malattia renale cronica; utilizzo di cellule staminali per riparare il tessuto
renale in modelli di insufficienza renale acuta; tecniche di trasferimento genico in vitro e in vivo;
prevenzione del rigetto acuto del trapianto attraverso trasferimento genico all’organo da trapiantare;
induzione della tolleranza al trapianto attraverso tecniche di trasferimento genico; correzione di difetti
genetici nelle malattie rare.
Ruoli: nel 1983 Ricercatore, IRFMN, Laboratorio di Malattie Renali, Bergamo; tra 1990-1994 Capo
Laboratorio del Metabolismo di Prostaglandine e Leucotrieni, IRFMN, Bergamo; da Gennaio 1991 è
Segretario Scientifico, IRFMN, Bergamo, Italia; tra 1994 e 1999 è Capo Laboratorio dei Mediatori
Vasoattivi e Infiammatori di Danno Tissutale, IRFMN, Bergamo, Italia; da Gennaio 2000 è Capo
Dipartimento di Medicina Molecolare, IRFMN, Bergamo. 1996-1998: Associate Editor, Journal of
Nephrology; 2003-2005: Associate Editor, Kidney International. Da marzo 2007 collabora con
l’Organizzazione Mondiale della Sanità per un progetto multicentrico internazionale sui fattori angiogenici
come causa di pre-eclampsia. È stata recentemente nominata “Senior Fellow in Obstetric Medicine”
presso l’Università di Oxford, Nuffield Department of Obstetrics & Gynaecology.
Principali pubblicazioni:
•
G. Remuzzi, A. Benigni, A. Remuzzi. Mechanisms of progression and regression of renal lesions of chronic
nephropathies and diabetes. J Clin Invest 2006;116:288-296.
•
Azzollini, M. Noris, S. Conti, M. Abbate, M. Giacca, G. Remuzzi. Adeno-Associated Virus-mediated CTLA4Ig gene
transfer protects MHC-mismatched renal allografts from chronic rejection. J Am Soc Nephrol 2006;17:1665-1672.
•
B. Imberti, M. Morigi, S. Tomasoni, C. Rota, D. Corna, L. Longaretti, D. Rottoli, F. Valsecchi, A. Benigni, J. Wang, M.
Abbate, C. Zoja, G. Remuzzi. Insulin-like growth factor-1 sustains stem cell-mediated renal repair. J Am Soc Nephrol
2007;18:2921-2928.
•
C. Zoja, F. Casiraghi, S. Conti, D. Corna, D. Rottoli, R.A. Cavinato, G. Remuzzi, A. Benigni. Cyclin-dependent kinase
inhibition limits glomerulonephritis and extends lifespan of mice with systemic lupus. Arthritis & Rheum 2007;56:162937.
Benigni, C. Caroli, L. Longaretti, E. Gagliardini, C. Zoja, M. Galbusera, D. Moioli, P. Romagnani, A. Tincani, L.
•
Andreoli, G. Remuzzi. Involvement of renal tubular toll-like receptor 9 in the development of tubulointerstitial injury in
systemic lupus. Arthritis & Rheum 2007;56:1569-78.
Marina Morigi si è laureata in Scienze Biologiche nel 1987 presso l’Università degli Studi di Milano,
Milano, Italia. Ha conseguito il titolo di Ph.D. presso l’Università di Maastricht, Olanda, nel 2005.
Attività formative: 1984–1987 tesista presso IRFMN, Bergamo; nel 1987-1995 Borsista, IRFMN,
Bergamo; 1991 Stage al Brigham and Women’s Hospital, presso il laboratorio del Dr. P. Marsden,
Boston.
RAPPORTO ATTIVITA’
248
2007
IRFMN
Aree di interesse: ruolo della Shigatoxin nella patogenesi del danno endoteliale tipico della forma
epidemica di Sindrome Emolitico uremica; Studio dei mediatori/meccanismi coinvolti nel modello in
vitro di rigetto iperacuto da xenotrapianto (endotelio porcino esposto a siero umano come fonte di
complemento e xenoanticorpi); tossicità renale delle proteine plasmatiche: studi per identificare i segnali
intracellulari, l’espressione e la produzione di mediatori pro-infiammatori in cellule epiteliali del tubulo
prossimale e del glomerulo in vitro; terapia cellulare e rigenerazione del tessuto renale: Studio della
capacità delle cellule staminali adulte di rigenerare il tessuto renale in modelli sperimentali di danno
renale acuto e cronico; terapia cellulare con cellule staminali embrionali murine per correggere il difetto
genetico caratteristico della malattia di Fabry in un modello murino.
Ruoli: dal 1995 Ricercatrice, IRFMN, Bergamo, Italy; 1996-1999 Capo, Unità di Biologia della Cellula
Renale ed Endoteliale; dal 2000 Capo, Laboratorio di Biologia Cellulare e Xenotrapianto, IRFMN,
Bergamo, Italy.
Principali pubblicazioni:
•
M. Morigi, B. Imberti, C. Zoja, D. Corna, S. Tomasoni, M. Abbate, D. Rottoli, S. Angioletti, A. Benigni, N. Perico, M.
Alison, G. Remuzzi. Mesenchymal Stem Cells Are Renotropic, Helping to Repair the Kidney and Improve Function in
Acute Renal Failure. J Am Soc Nephrol 2004;15:1794-1804.
•
A. Remuzzi, S. Mantero, M. Colombo, M. Morigi, E. Binda, D. Camozzi, B. Imberti. Vascular smooth muscle cells on
hyaluronic acid: culture and mechanical characterization of an engineered vascular construct. Tissue Eng 2004;10:699710.
•
M. Morigi, S. Buelli, S. Angioletti, C. Zanchi, L. Longaretti, C. Zoja, M. Galbusera, S. Gastoldi, P. Mundel, G. Remuzzi,
A. Benigni. In response to protein load podocytes reorganize cytoskeleton and modulate endothelin-1 gene: implication
for permselective dysfunction of chronic nephropathies. Am J Pathol 2005;166:1309-1320.
•
Morigi M, Buelli S, Zanchi C, Longaretti L, Macconi D, Benigni A, Moioli D, Remuzzi G, Zoja C. Shigatoxin-induced
endothelin-1 expression in cultured podocytes autocrinally mediates actin remodeling. Am J Pathol. 2006 Dec;
169(6):1965-75.
•
Imberti B, Morigi M, Tomasoni S, Rota C, Corna D, Longaretti L, Rottoli D, Valsecchi F, Benigni A, Wang J, Abbate
M, Zoja C, Remuzzi G. Insulin-like growth factor-1 sustains stem cell mediated renal repair. J Am Soc Nephrol. 2007
Nov;18(11):2921-8.
Marina Noris si è laureata in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche nel novembre 1986 presso
l’Università degli Studi La Sapienza di Roma. Ha conseguito il titolo di Ph.D. presso l’Università di
Maastricht, Olanda, nel 2005.
Attività formative: nel 1984-1986 Borsista, Istituto di Chimica Farmaceutica e Tossicologica, Università
di Roma; nel 1986-1987 Borsista, Istituto di Chimica Farmaceutica e Tossicologica, Università di Roma;
nel 1987-1994 Borsista, IRFMN, Unità di Mediatori dell’infiammazione e del danno tessutale,
Laboratorio di Malattie Renali, Bergamo.
Aree di interesse: Immunologia del trapianto e induzione della tolleranza, genetica della sindrome
emolitico uremica, della porpora trombotica trombocitopenica, della glomerulosclerosi focale segmentale
e della nefropatia diabetica, alterazioni dell’arginina e dell’ossido d’azoto nell’uremia e nella preeclampsia.
Ruoli: nel 1992 ricercatrice, Laboratorio di Nefrologia IRFMN, Bergamo; nel 1994 Capo Unità di
Patofisiologia dell’endotelio, IRFMN, Bergamo; nel 1996-1999 Capo, Laboratorio di Biologia Cellulare e
Molecolare della Risposta Immune e dell'Autoimmunità, IRFMN, Bergamo; da gennaio 2000 Capo,
Laboratorio di Immunologia e Genetica di Malattie Rare e Trapianti, Dipartimento di Medicina
Molecolare, IRFMN, Bergamo.
Principali pubblicazioni:
•
•
•
•
•
Caprioli J, Noris M, Brioschi S, Pianetti G, Castelletti F, Bettinaglio P, Mele C, Bresin E, Cassis L, Gamba S, Porrati F,
Bucchioni S, Monteferrante G, Fang CJ, Liszewski MK, Kavanagh D, Atkinson JP, Remuzzi G. Genetics of HUS: the impact
of MCP, CFH and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood, 2006; 108(4):1267-79.
Noris M, Casiraghi F, Todeschini M, Cravedi P, Cugini D, Monteferrante G, Aiello S, Cassis L, Gotti E, Gaspari F, Cattaneo
D, Perico N, Remuzzi G. Regulatory T Cells and T Cell Depletion: Role of Immunosuppressive Drugs. J Am Soc Nephrol.
2007; 18 (3):1007-1018.
Bresin E, Daina E, Noris M, Castelletti F, Stefanov R, Hill P, Goodship TH, Remuzzi G; International Registry of Recurrent
and Familial HUS/TTP. Outcome of renal transplantation in patients with non-Shiga toxin-associated hemolytic uremic
syndrome: prognostic significance of genetic background. Clin J Am Soc Nephrol. 2006 Jan;1(1):88-99
Noris M, Bucchioni s, Galbusera M, Donadelli R, Bresin E, Castelletti F, Caprioli J, Brioschi S, Scheiflinger F, Remuzzi G
and the International Registry of Recurrent and Familial HUS/TTP. Complement factor H mutation in familial thrombotic
thrombocytopenic purpura with ADAMTS13 deficency and renal involvement. J Am Soc Nephrol 2005; 16:1177-1183
Manuelian T, Hellwage J, Meri S, Caprioli J, Noris M, Heinen S, Jozsi M, Neumann HP, Remuzzi G, Zipfel PF. Mutations in
factor H reduce binding affinity to C3b and heparin and surface attachment to endothelial cells in haemolytic uremic
RAPPORTO ATTIVITA’
249
2007
IRFMN
•
syndrome. J Clin Invest 2003; 111: 1181-1190.
Noris M, Brioschi S, Caprioli J, Todeschini M, Bresin E, Porrati F, Gamba S, Remuzzi G, on behalf of the International
Registry of Familial and Recurrent HUS/TTP. Familial haemolytic uraemic syndrome and an MCP mutation. Lancet 2003;
362:1542-1547.
Carlamaria Zoja si è laureata in Scienze Biologiche presso l’Università degli Studi di Milano, nel 1979.
Ha conseguito il titolo di Ph.D presso l’Università di Maastricht, Olanda nel 2001.
Attività formative: nel 1979-1981 Borsista “Associazione per lo Studio delle Malattie Renali” presso il
Laboratorio della Divisione di Nefrologia e Dialisi degli Ospedali Riuniti di Bergamo; nel 1981-1983
titolare di una borsa di studio della Comunità Europea presso il Center for Thrombosis and Vascular
Research, Department of Medical Research, Katholieke Universiteit, Leuven, Belgio; nel 1983-1985
Borsista, Laboratorio di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo.
Aree di interesse: modelli sperimentali di malattie renali; mediatori di danno nella progressione delle
malattie renali; ruolo della proteinuria nella progressione delle nefropatie; nuove terapie per rallentare la
progressione delle malattie renali; ruolo della Shigatoxin nella patogenesi del danno endoteliale nella
Sindrome Emolitico Uremica.
Ruoli: nel 1985-1989 Ricercatrice, Laboratorio di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo; nel 1990-1994
Capo Unità Modelli Sperimentali di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo; dal 1995 Capo Laboratorio
Modelli Sperimentali di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo.
Principali pubblicazioni:
•
C.Zoja, S. Angioletti, R. Donadelli, C. Zanchi, S. Tomasoni, E. Binda, B. Imberti, M. te Loo, L. Monnens, G.Remuzzi,
M. Morigi. Shiga toxin-2 triggers endothelial leukocyte adhesion and transmigration via NF-kB dependent up-regulation
of IL-8 and MCP-1. Kidney Int 2002;62:846-856.
•
C. Zoja, D. Corna, D. Camozzi, D. Cattaneo, D. Rottoli, C. Batani, C. Zanchi, M. Abbate, G. Remuzzi. How to fully
protect the kidney in a severe model of progressive nephropathy: a multidrug approach. J Am Soc Nephrol
2002;13:2898-2908.
•
A. Benigni, C. Zoja, D. Corna, C. Zatelli, S. Conti, M. Campana, E. Gagliardini, D. Rottoli, C. Zanchi, M.
Abbate,
S. Ledbetter, G. Remuzzi. Add-on anti-TGF-b antibody to ACE inhibitor arrests progressive diabetic nephropathy in the
rat. J Am Soc Nephrol 2003;14:1816-1824.
•
R. Donadelli, C. Zanchi, M. Morigi, S. Buelli, C. Batani, S. Tomasoni, D. Corna, D. Rottoli, A. Benigni, M. Abbate, G.
Remuzzi, C. Zoja. Protein overload induces fractalkine upregulation in proximal tubular cells through NF-kB and p38
MAPK dependent pathways. J Am Soc Nephrol 2003; 14:2436-2446.
•
C.Zoja, D. Corna, D. Rottoli, C. Zanchi, M. Abbate and G. Remuzzi. Imatinib ameliorates renal diseases and survival
in murine lupus autoimmune diseases. Kidney International 2006; 70; 97-103.
•
C.Zoja, F.Casiraghi, S.Conti, D.Corna, D.Rottoli, R.A.Cavinato, G.Remuzzi, A.Benigni. Cyclin-Dependent kinase
inhibition limits glomerulonephritis and extends lifespan of mice with systemic lupus. Arthritis & Rheumatism 2007;
56; 1629-1637.
Mauro Abbate si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1988 presso l’Università degli Studi di Brescia.
Attività formative: nel 1984-1988 Studente tesista, IRFMN, Bergamo; nel 1989 - 1992 Borsista, IRFMN,
Bergamo. 1992 - 1994: Training di ricerca, The Renal Unit, Massachusetts General Hospital, Boston,
USA. 1995-1966, Borsista, IRFMN, Bergamo.
Aree di interesse: progressione delle nefropatie, ruolo di proteinuria, complemento e mediatori di danno
nella progressione delle nefropatie; meccanismi di danno glomerulare; nefrite anti-GBM; meccanismi di
danno tubulare; fibrosi interstiziale; biopsia renale, glomerulopatia membranosa.
Ruoli: nel 1996 - 2000 Ricercatore, IRFMN, Bergamo. Dal 2000: Capo Unità di Patologia e
Immunopatologia renale, IRFMN, Bergamo.
Principali pubblicazioni
•
Abbate M, Zoja C, Rottoli D, Corna D, Tomasoni S, Remuzzi G: Proximal tubular cells promote fibrogenesis by TGFβ1-mediated induction of peritubular myofibroblasts. Kidney International 2002;61,2066-2077.
•
Abbate M, Zoja C, Morigi M, Rottoli D, Angioletti S, Tomasoni S, Zanchi C, Longaretti L, Donadelli R, Remuzzi G:
Transforming Growth Factor-β1 Is Up-Regulated by Podocytes in Response to Excess Intraglomerular Passage of
Proteins: A Central Pathway in Progressive Glomerulosclerosis. Am J Pathol.2002;161,2179-93.
•
Ruggenenti P, Chiurchiu C, Brusegan V, Abbate M, Perna A, Filippi C, Remuzzi G: Rituximab for idiopathic
membranous nephropathy: a one year prospective study. J Am Soc Nephrol. 2003; 14,1851-1857.
•
Morigi M, Imberti B, Zoja C, Corna D, Tomasoni S, Abbate M, Rottoli D, Angioletti S, Benigni A, Perico N, Alison M,
Remuzzi G.: Mesenchymal stem cells are renotropic, helping to repair the kidney and improve function in acute renal
failure. J Am Soc Nephrol. 2004;15:1794-804.
•
Macconi D, Abbate M, Morigi M, Angioletti S, Mister M, Buelli S, Bonomelli M, Mundel P, Endlich K, Remuzzi A,
RAPPORTO ATTIVITA’
250
2007
IRFMN
•
Remuzzi G.: Permselective dysfunction of podocyte-podocyte contact upon angiotensin II unravels the molecular target
for renoprotective intervention. Am J Pathol. 2006 Apr;168(4):1073-85.
Abbate M, Zoja C, Remuzzi G.: How does proteinuria cause progressive renal damage? J Am Soc Nephrol. 2006;
11:2974-84.
Sistiana Aiello si è laureata in Scienze Biologiche nel 1993 presso l’Università degli Studi di Milano e ha
conseguito il titolo di Specialista in Ricerca Farmacologica presso IRFMN, Bergamo, Italia, nel 1996.
Attività formative: 1990-1993 tesista presso IRFMN, Bergamo; 1993-2000 borsista presso IRFMN,
Bergamo.
Aree di interesse: immunologia del trapianto con particolare attenzione alla biologia delle cellule
dendritiche e ai meccanismi mediante i quali si generano ed operano le cellule T regolatrici; studi in vitro
e in vivo su nuovi composti immunosoppressori o capaci di prevenire i danni causati da
ischemia/riperfusione; mediatori vasoattivi e proinflammatori nella progressione delle malattie renali con
particolare riguardo al platelet acrivating factor (PAF) e al monossido d’azoto (NO).
Ruoli: dal 2000 Ricercatore nel Laboratorio di Immunologia e Genetica delle Malattie Rare e del
Trapianto, IRFMN, Bergamo; dal 2006 Capo dell’ Unità di Biologia Cellulare dell’Autoimmunità e del
Rigetto al Trapianto, IRFMN, Centro Ricerche Trapianti “Chiara Cucchi de Alessandri e Gilberto
Crespi”, Ranica.
Principali pubblicazioni:
•
S. Aiello, P. Cassis, L. Cassis, S. Tomasoni, A. Benigni, A. Pezzotta, R.A. Cavinato, D. Cugini, N. Azzollini, M.
Mister, L. Longaretti, A.W. Thomson, G. Remuzzi, M. Noris. DnIKK2-transfected dendritic cells induce a novel
population of iNOS-expressing CD4+CD25- cells with tolerogenic properties. Transplantation 2007; 83:474-484.
•
S. Tomasoni, S. Aiello, L. Cassis, M. Noris, L. Longaretti, R.A. Cavinato, N. Azzollini, A. Pezzotta, G. Remuzzi,
A. Benigni. Dendritic cells genetically engineered with adenoviral vector encoding dnIKK2 induce the formation of
potent CD4+ T regulatory cells. Transplantation 2005;79:1056-1061.
•
L. Cassis, S. Aiello, M. Noris. Natural versus adaptive regulatory T cells. Contrib Nephrol 2005; 146: 121-131.
•
M. Mister, M. Noris, J. Szymczuk, N. Azzollini, S. Aiello, A. Arduini, L. Trochimowicz, E. Gagliardini, M.
Abbate, N. Perico, G. Remuzzi. Propionyl-L-carnitine prevents renal function deterioration due to
ischemia/reperfusion in isolated perfused rat kidney and in kidney graft. Kidney Int 2002; 61:1064-1078.
•
S. Aiello, M. Noris, G. Piccinini, S. Tomasoni, F. Casiraghi, S. Bonazzola, M. Mister, M.H. Sayegh, G. Remuzzi.
Thymic dendritic cells express inducible nitric oxide synthase and generate nitric oxide in response to self- and
alloantigens. J Immunol 2000;164:4649-4658.
Jessica Caprioli si è laureata in Scienze Biologiche nel 1994 presso l’Università degli Studi di Pavia e ha
conseguito la Specializzazione in Genetica Medica nel 2001 presso l’Università degli Studi di Milano,
facoltà di Medicina e Chirurgia.
Attività formative: stage al St. John’s College di Cambridge per studi presso il Dipartimento di Genetica
dell’Università, 1994. Assistente alla ricerca medica, Lundbeck Italia S.p.A (1995). Tirocinio pratico
teorico per l'abilitazione all'esercizio professionale, svolto presso il laboratorio di biologia cellulare e
molecolare della risposta immune e autoimmunità, IRFMN, Laboratori Negri Bergamo, (abilitazione
conseguita nel 1997). Specializzazione professionale post-laurea in Ricerca Farmacologica, Regione
Lombardia, 1998. Scuola di specializzazione in Genetica Medica (Facoltà di Medicina e Chirurgia,
Università di Milano), 2001. Conseguita l'abilitazione all'insegnamento nella Scuola Media Inferiore e in
quella Superiore (2001).
Aree di interesse: Ruolo del sistema del complemento nella patogenesi della Sindrome Emolitico
Uremica-Porpora Trombotica Trombocitopenica. Ricerca di geni coinvolti nell’insorgenza della
glomerulosclerosi focale segmentale. Studio genetico di un modello sperimentale di proteinuria nel ratto.
Ricerca di geni coinvolti nell’insorgenza della nefrolitiasi da acido urico.
Ruoli: Dal 1995 al 2001 borsista presso il laboratorio di biologia cellulare e molecolare della risposta
immune e autoimmunità, IRFMN, Laboratori Negri Bergamo. Dal 2002 al 2006 ricercatore presso il
Laboratorio di Immunologia e genetica di malattie rare e trapianti, IRFMN, Laboratori Negri Bergamo.
Dal 2006 Capo dell’Unità di Genetica della Malattie Renali.
Principali pubblicazioni:
•
M. Galbusera, M. Noris, C. Rossi, S. Orisio, J. Caprioli, Z.M. Ruggeri, B. Amadei, P. Ruggenenti, B. Vasile, G. Casari
and G. Remuzzi on behalf of the Italian Registry of Familial and Recurrent HUS/TTP. Increased fragmentation of von
Willebrand factor, due to abnormal cleavage of the subunit, parallels disease activity in recurrent hemolytic uremic
syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura (HUS/TTP) and discloses genetic predisposition in families. Blood,
1999; 94: 1-12.
•
J. Caprioli, P. Bettinaglio, PF Zipfel, B. Amadei, E. Daina, S. Gamba, C. Skerka, N. Marziliano, G. Remuzzi and M.
RAPPORTO ATTIVITA’
251
2007
IRFMN
•
•
•
Noris on behalf of the Italian Registry of Familial and Recurrent HUS/TTP. The molecular basis of familial hemolytic
uremic syndrome: mutation analysis of factor H gene reveals a hot spot in short consensus repeat 20. Journal of the
American Society of Nephrology, 2001; 12:297-307.
J. Caprioli, F. Castelletti, S. Bucchioni, P. Bettinaglio, E. Bresin, G. Pianetti, S. Gamba, S. Brioschi, E. Daina, G.
Remuzzi and M. Noris. For the International Registry of Recurrent and Familial HUS/TTP. Complement Factor H
mutations and gene polymorphisms in haemolytic uraemic syndrome: the C-257T, the A2089G and the G2881T
polymorphisms are strongly associated with the disease Human molecular genetics, 2003; 12:1-11.
M. Noris, S. Brioschi, J. Caprioli, M. Todeschini, E. Bresin, F. Porrati, S. Gamba and G. RemuzziFor the International
Registry of Recurrent and Familial HUS/TTP. Mutation in membrane cofactor protein of the complement system in
familial haemolytic uraemic syndrome. Identification of a second disease-associated gene The Lancet, 2003;
362:1542-1547.
Caprioli J, Noris M, Brioschi S, Pianetti G, Castelletti F, Bettinaglio P, Mele C, Bresin E, Cassis L, Gamba S, Porrati F,
Bucchioni S, Monteferrante G, Fang CJ, Liszewski MK, Kavanagh D, Atkinson JP, Remuzzi G. Genetics of HUS: the
impact of MCP, CFH and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood, 2006;
108(4):1267-79.
Federica Casiraghi ha ottenuto il diploma di Perito Chimico Industriale nel 1988 presso Istituto Tecnico
per la Chimica “G.Natta” di Bergamo. Nel 1992 ha conseguito il diploma di Tecnico di Ricerca Clinica
presso il centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare, Villa Camozzi, Ranica (BG), e nel 1993 il
diploma di Tecnico di Ricerca Biochimica presso IRFMN di Bergamo, Italia.
Attività formative: 1989-1994 Borsista presso IRFMN, Bergamo.
Aree di interesse:immunologia del trapianto con particolare attenzione alle terapie cellulari e
farmacologiche di induzione e mantenimento della tolleranza al trapianto. Caratterizzazione delle cellule
regolatrici in pazienti con trapianto di rene e in modelli sperimentali di tolleranza al trapianto. Impatto
delle diverse terapie immunosoppressive sui linfociti T in pazienti con trapianto di rene. Mediatori
vasoattivi e proinfiammatori nella progressione delle malattie renali con particolare riguardo ai metaboliti
dell’acido arachidonico.
Ruoli: Nel 1994 Ricercatore nel Laboratorio di Immunologia e Genetica delle Malattie rare e del
Trapianto, IRFM, Bergamo; dal 2006 Capo dell’Unità di Biologia Cellulare e Molecolare della Tolleranza
al Trapianto, IRFMN, Centro Ricerche Trapianti “Chiara Cucchi de Alessandri e Gilberto Crespi”,
Ranica.
Principali Pubblicazioni:
•
Noris M, Casiraghi F, Todeschini M, Cravedi P, Cugini D, Monteferrante G, Aiello S, Cassis L, Gotti E, Gaspari F,
Cattaneo D, Perico N, Remuzzi G. Regulatory T Cells and T Cell Depletion: Role of Immunosuppressive Drugs. J Am
Soc Nephrol. 2007; 18 (3):1007-1018.
Cavinato RA, Casiraghi F, Azzollini N, Cassis P, Cugini D, Mister M, Pezzotta A, Aiello S, Remuzzi G, Noris M.
•
Pretransplant donor peripheral blood mononuclear cells infusion induces transplantation tolerance by generating
regulatory T cells. Transplantation, 2005;79(9):1034-9.
•
Zoja C, Benigni A, Noris M, Corna D, Casiraghi F, Pagnoncelli M, Rottoli D, Abbate M, Remuzzi G. Mycophenolate
mofetil combined with a cyclooxygenase-2 inhibitor ameliorates murine lupus nephritis. Kidney Int. 2001; 60(2): 65363.
•
Tomasoni S, Noris M, Zappella S, Gotti E, Casiraghi F, Bonazzola S, Benigni A, Remuzzi G. Upregulation of renal and
systemic cyclooxygenase-2 in patients with active lupus nephritis.
J Am Soc Nephrol.1998; 9(7): 1202-12.
• Casiraghi F, Ruggenenti P, Noris M, Locatelli G, Perico N, Perna A, Remuzzi G. Sequential monitoring of urine-soluble
interleukin 2 receptor and interleukin 6 predicts acute rejection of human renal allografts before clinical or laboratory
signs of renal dysfunction. Transplantation 1997; 63(10): 1508-14.
Miriam Galbusera si è laureata in Scienze Biologiche nel 1981 presso l’Università degli Studi di
Milano.
Attività formative: nel 1981-1983 tirocinante, Istituto di Patologia Speciale Medica dell'Università degli
Studi di Milano; nel 1985-1989 Borsista, IRFMN, Bergamo; nel 1989-1991 Borsista, Scripps Clinic and
Research Foundation, Laboratory of Thrombosis and Hemostasis, La Jolla, CA, USA; nel 1991-1995
Borsista, IRFMN, Bergamo.
Aree di interesse: ADAMTS-13 e VWF nelle microangiopatie trombotiche, biochimica del VWF,
xenotrapianto, interazione piastrine-endotelio in condizioni di flusso, difetti piastrinici nell’uremia,
recettori renali e piastrinici.
Ruoli: nel 1995-1999 Ricercatrice, IRFMN, Bergamo, dal 2000 Capo Unità dell’InterazionePiastrineEndotelio Vascolare, IRFMN, Bergamo.
RAPPORTO ATTIVITA’
252
2007
IRFMN
Principali pubblicazioni
•
Tripodi, A., Chantarangkul, V., Bohm, M., Budde, U., Dong, J.-F., Friedman, K.D., Galbusera, M., Girma, J.-P., Moake,
J., Rick, M.E., Studt, J.-D., Turecek, P.L., Mannucci, P.M.: Measurement of von Willebrand factor cleaving protease
(ADAMTS-13): results of an international collaborative study involving 11 methods testing the same set of coded
plasmas. J Thromb Haemost 2004; 2:1601-1609.
•
Galbusera, M., Morigi, M., Buelli, S., Gastoldi, S., Macconi, D., Testa, C., Angioletti, S., Remuzzi, G.: Xenogeneic
serum-induced thrombus formation on porcine endothelium is mediated by vitronectin receptor and P-selectin: role of
reactive oxygen species. Xenotransplantation 2005;12:110-120.
•
Ruiz-Torres, M.P., Casiraghi, F., Galbusera, M., Macconi, D., Gastoldi, S., Todeschini, M., Porrati, F., Belotti, D.,
Pogliani, E.M., Noris, M., Remuzzi, G.: Complement activation: the missing link between ADAMTS13 deficiency and
microvascular thrombosis of thrombotic microangiopathies. Thromb Haemost 2005; 93:443-452.
•
Noris, M., Bucchioni, S., Galbusera, M., Donadelli, R., Bresin, E., Castelletti, F., Caprioli, J., Brioschi, S., Scheiflinger,
F., Remuzzi, G.: Complement factor H mutation in familial thrombotic thrombocytopenic purpura with ADAMTS13
deficiency and renal involvement. J Am Soc Nephrol 2005; 16:1177-1183.
•
Galbusera, M., Bresin, E., Noris, M., Gastoldi, S., Belotti, D., Capoferri, C., Daina, E., Perseghin, P., Scheiflinger, F.,
Fakhouri, F., Grunfeld, J-P., Pogliani, E., Remuzzi, G.: Rituximab prevents recurrence of thrombotic thrombocytopenic
purpura: a case report. Blood 2005;106:925-928.
•
Rieger, M., Mannucci, P.M., Kremer Hovinga, J.A., Herzog, A., Gerstenbauer, G., Konetschny, C., Zimmermann, K.,
Scharrer, I., Peyvandi, F., Galbusera, M., Remuzzi, G., Böhm, M., Plaimauer, B., Lämmle, B., Scheiflinger, F.:
ADAMTS13 autoantibodies in patients with thrombotic microangiopathies and other immunomediated diseases. Blood
2005;106:1262-1267.
Susanna Tomasoni si è laureata in Scienze Biologiche nel 1991 presso l’Università degli Studi di
Milano.
Attività formative: nel 1989-1991 Studente tesista, Università degli Studi di Milano; nel 1991-1994
Studente di dottorato, Università degli Studi di Milano; nel 1994 Borsista, Renal Division, Brigham &
Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, USA; nel 1995 Titolo di Dottore in Ricerca in
Scienze Fisiologiche, Università di Bologna; nel 1995-1998 Borsista, IRFMN, Bergamo.
Aree di interesse: costruzione di vettori adenovirali per terapia genica; trasferimento genico al rene nel
contesto del trapianto; trasfezione di cellule dendritiche per terapia cellulare applicata al trapianto;
progressione delle malattie renali.
Ruoli: 1998-2000: Ricercatrice, IRFMN, Bergamo. Dal 2000: Capo Unità di terapia genica, IRFMN,
Bergamo.
Principali pubblicazioni:
•
Tomasoni S, Azzollini N, Casiraghi F, Capogrossi M C, Remuzzi G, Benigni A. CTLA4Ig gene transfer prolongs
survival and induces donor-specific tolerance in a rat renal allograft. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 747-752.
•
Tomasoni S, Benigni A. Gene therapy: How to target the kidney. Promises and pitfalls. Curr Gene Ther 2004; 4: 115122.
•
Tomasoni S, Longaretti L, Azzollini N, Gagliardini E, Mister M, Buehler T, Remuzzi G, Benigni A. Favorable effect of
cotransfection with TGF-beta and CTLA4Ig of the donor kidney on allograft survival. Am J Nephrol 2004; 24: 275-283
•
Morigi M, Imberti B, Zoja C, Corna D, Tomasoni S, Abbate M, Rottoli D, Angioletti S, Benigni A, Perico N, Alison
M, Remuzzi G. Mesenchymal stem cells are renotropic, helping to repair the kidney and improve function in acute renal
failure. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1794-1804
•
Tomasoni S, Aiello S, Cassis L, Noris M, Longaretti L, Cavinato R, Azzollini N, Pezzotta A, Remuzzi G, Benigni A.
Dendritic cells genetically engineered with adenoviral vector encoding dnIKK2 induce the formation of potent CD4+ Tregulatory cells. Transplantation 2005; 79: 1056-1061.
•
Benigni A, Tomasoni S, Turka LA, Longaretti L, Zentilin L, Mister M, Pezzotta A, Azzollini N, Noris M, Conti S,
Abbate M, Giacca M, Remuzzi G, Adeno-associated virus-mediated CTLA4Ig gene transfer protects MHC-mismatched
renal allografts from chronic rejection. J Am Soc Nephrol, 2006, 17: 1665-72.
RAPPORTO ATTIVITA’
253
2007
IRFMN
INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO
Il Dipartimento di Medicina Molecolare è stato istituito nel 1999 presso i laboratori del Mario
Negri di Bergamo con lo scopo di coordinare il lavoro di tre laboratori e tre unità.
L’attività del Dipartimento di Medicina Molecolare è strettamente collegata a quella del
Dipartimento di Medicina Renale del Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare “Aldo e
Cele Daccò”.
Questi i principali obiettivi del Dipartimento:
1) Identificazione di mediatori e di meccanismi d’azione responsabili della perdita irreversibile
di funzionalità renale nelle malattie renali; sviluppo di strategie terapeutiche volte a rallentare o
bloccare la progressione della malattia renale verso l’insufficienza renale terminale.
2) Analisi dei processi responsabili del danno della cellula endoteliale nelle microangiopatie
trombotiche e nel rigetto iperacuto dei trapianti allogenici.
3) Sviluppo di nuove strategie, tra cui la terapia genica, per modulare la risposta immunitaria
post-trapianto e per prevenire il rigetto acuto e cronico del trapianto d’organo; studio di possibili
vie immunologiche che portino alla tolleranza dell’organo trapiantato.
4) Studio delle basi molecolari e genetiche di malattie rare come la sindrome emolitico uremica/
porpora trombotica trombocitopenica e la preeclampsia; valutazione di alterazioni genetiche
responsabili dello sviluppo di malattie rare e caratterizzazione di polimorfismi genetici che
predicono la risposta dei pazienti alla terapie farmacologiche per malattie mono e poligeniche.
Questi obiettivi sono perseguiti grazie all’impiego di svariati approcci metodologici:
1) modelli sperimentali di malattie renali, di tipo immunologico e non, rappresentativi di
malattie umane, per studiare i mediatori vasoattivi e infiammatori e per testare nuovi farmaci
che riducano la proteinuria e conferiscano renoprotezione.
2) Valutazione “in vitro” dell’effetto tossico di un sovraccarico proteico su colture di cellule
renali.
3) Modelli “in vitro” per studiare l’interazione delle cellule dell’endotelio vascolare con
leucociti e piastrine in condizioni di flusso controllato.
4) Modelli sperimentali di allotrapianto di rene per studiare i processi immunologici
responsabili del rigetto acuto e cronico, la tossicità renale di farmaci immunosoppressori e per
identificare strategie di induzione della tolleranza.
5) Trasferimento genico di costrutti virali contenenti geni per molecole immunomodulatorie
come strategia per impedire il rigetto acuto del trapianto e ridurre o evitare la terapia
immunosoppressiva.
6) Analisi di linkage, ricerca di mutazioni e studio di polimorfismi genetici per identificare i
geni responsabili o predisponenti allo sviluppo di malattie genetiche rare.
RAPPORTO ATTIVITA’
254
2007
IRFMN
SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI
L’insulin growth factor 1 è il fattore prodotto dalle cellule mesenchimali che induce la
rigenerazione di cellule del tubulo prossimale
Le cellule staminali mesenchimali umane da midollo osseo curano l’insufficienza renale acuta
nel topo e ne prolungano la sopravvivenza
L’endotelina media il danno renale nella Sindrome Emolitico Uremica indotta dalla tossina
batterica Shigatossina-2
Il complemento è responsabile della formazione di trombi sulla superficie di cellule endoteliali
della microcircolazione dopo esposizione a Shigatossina
Il DNA contenuto negli immunocomplessi circolanti induce l’espressione renale del recettore
Toll-like 9 che media il danno tubulo-interstiziale nella nefrite lupica
L’associazione di più farmaci che inibiscono vari meccanismi di danno induce la regressione
delle lesioni renali nel diabete sperimentale
Definiti i meccanismi immunologici che si instaurano nell’organo trapiantato e nel timo
responsabili della tolleranza al trapianto di rene nel ratto
Il seliciclib, farmaco che inibisce il ciclo cellulare, ha capacità immunosoppressive in vitro e
prolunga la sopravvivenza del rene trapiantato nel ratto
La mutazione R1210C del gene del fattore H, che ha un’elevata prevalenza nei pazienti con
SEU atipica, è presente come polimorfismo raro in diverse popolazioni umane e predispone allo
sviluppo di SEU atipica
La caratterizzazione di mutanti del gene fattore I ha permesso di comprendere la patogenesi
della SEU atipica in pazienti portatori di questo difetto genetico
Corretta la mancanza di una proteina con un approccio di terapia genica in animali
geneticamente modificati
RAPPORTO ATTIVITA’
255
2007
IRFMN
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università di Milano
Dipartimento di Scienze Biomediche e Tecnologia, Università di Milano
Laboratorio di Terapia genica e cellulare, G. Lanzani, Divisione di Ematologia, Ospedali Riuniti
di Bergamo
Laboratorio di Tecnologie riproduttive, Istituto Sperimentale Lazzaro Spallanzani, Cremona
Centro Trasfusionale e di Immunologia dei Trapianti, IRCCS Ospedale Maggiore, Milano
Dipartimento di Istologia Microbiologia e Biotecnologie Mediche, Università di Padova
International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology, Molecular Medicine Group,
Trieste
U.O. di Ostetricia e Ginecologia, Ospedale San Gerardo di Monza
U.O. di Ostetricia e Ginecologia, Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo
U.O. di Ostetricia e Ginecologia, Azienda Ospedaliera Spedali Civili di Brescia
I.R.C.C.S. Policlinico San Matteo, Pavia
Azienda Sanitaria Ospedaliera O.I.R.M. - S. Anna, Torino
Istituto Gaslini, Laboratorio di Nefrologia, Genova
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Academisch Ziekenhuis Maastricht, Interne Geneeskunde, Maastricht, Olanda
Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School, Boston, USA
Centro de Investigaciones Biologicas and Centro de Investigacion Biomedica en Enfermedades
Raras, Madrid, Spain
Children's Hospital and Regional Medical Center, University of Washington, Seattle, USA
Departements of Pediatrics and Human Genetics, University of Michigan, Ann Arbor, USA
Deparment of Medicine, Division of Rheumatology, Washington University School of
Medicine, St. Louis, USA
Erasmus University of Rotterdam, Olanda
Flanders Interuniversity Institute for Biotechnology (VIB), University of Lund,
Svezia
Hans-Knoll Institute for Natural Products Research, Jena, Germania
Inselspital, University of Bern, Svizzera
INSERM, Paris, Francia
Insitute of Human Genetics, University of Newcastle upon Tyne, UK
Max Delbruck Center for Molecular Medicine, Berlin, Germania
Molecular Genetics and Rheumatology Section, Division of Medicine, Imperial College,
Londra, UK
Monash Medical Center, Melbourne, Australia
National Institute of Health, Bethesda, USA
Osaka University School of Medicine, Osaka, Giappone
Pediatric Nephrology and Hypertension, University of Utah, USA
Renal Transplant Unit, Hospital de Bellvitge, Barcelona, Spagna
Rosalind Franklin University of Medicine and Science, Chicago, USA
Service d’Immunologie Biologique, Hopital Europeen Georges Pompidou, Paris, Francia
The Scripps Research Institute, La Jolla, USA
Universitaet Hamburg, Institut fur Molekulare Neuropathobiologie, Hamburg, Germania
University of Colorado Cardiovascular Institute, Denver, USA
RAPPORTO ATTIVITA’
256
2007
IRFMN
University of Groningen, Olanda
University of Iowa, Department of Internal Medicine and Pediatrics, Iowa City, USA
University of Liverpool, School of Biological Sciences, UK
University of Oxford, UK
University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, USA
Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, USA
Weizman Institute of Science, Rehovot, Israele
World Health Organization, Geneva, Svizzera
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Journal of American Society of Nephrology (Carla Zoja, Marina Noris)
ATTIVITA' DI REVISIONE
American Journal of Pathology
American Journal of Physiology
American Journal of Physiology-Renal Physiology
Blood
British Journal of Haematology
Circulation
Diabetes
Febs Letters
Hypertension
Kidney International
Journal of American Society of Nephrology
Journal of Clinical Investigation
Journal of Immunology
Journal of Molecular Medicine
Journal of Nephrology
Nature Genetics
Nature Medicine
Nephrology
Nephrology, Dialysis and Transplantation
New England Journal of Medicine
Pediatric Nephrology
Plos
RAPPORTO ATTIVITA’
257
2007
IRFMN
PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL
DIPARTIMENTO
ISN-Nature Genetics Forefronts Symposium on Nephrogenetics: from development to
physiology, Danver, MA, (USA), March 8-11 2007
International Conference on Rare Diseases and Orphan Drugs, Roma, November 5-8 2007
World Congress of Nephrology, Rio de Janeiro (Brazil), April 22-25 2007
European Meeting on Complement in human disease, Cardiff (UK), September 8-11 2007
Workshop on Thrombotic Microangiopathies, Jena (Germany), October 4-6 2007
VIP meeting, Lovanio (Belgium), December 3, 2007
Congresso della Società Italiana di Pediatria, Salerno, November 16-17 2007
GENECURE Meetings, Stoccolma (Sweden), September 18-19 2007; Naarden (Olanda),
January 26-27, 2007
Meeting Update Meeting on the Relation of Immunity, its evolution and its effect on Solid,
Organ Transplantation, Barcelona (Spain), July 6 2007.
Meeting Proteinuria in Renal Transplantation pathophysiology, Diagnosis, Treatment, Firenze,
March 21-22 2007.
Tenth International Conference on Endothelin (ET-10), Bergamo, September 16-19 2007.
3rd International Workshop on Thrombotic Microangiopathies, Jena (Germany), October 4-6
2007.
XIV Telethon Scientific Convention. Salsomaggiore Terme, Italy. March 12-14, 2007.
Annual meeting of the American Society of Nephrology, San Francisco, October 31-November
5, 2007
10th International Symposium of Nephrology at Montecatini, Pistoia, March 22-24, 2007
33° Congresso SIF, Cagliari, June 6-9, 2007
Corso Monografico “Cellule staminali in medicina rigenerativa e oncologia”, Collegio Ghisleri,
Pavia, February 15, 2007
Annual EuReGene Meeting, Bruxelles, February 1-4, 2007
WCN 2007, Satellite Symposium, Stem Cells and renal diseases: potential use in kidney injury,
“Potential of mesenchymal stem cells in the repair of tubular injury”, Foz do Iguaço, Paranà,
Brazil, April 25-27, 2007
RAPPORTO ATTIVITA’
258
2007
IRFMN
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Associazione Progetto Alice ONLUS
Comitato Telethon Fondazione ONLUS
Commissione Europea FP6
Fondazione Aiuti per la Ricerca sulle Malattie Rare (ARMR)
Fondazione ART per la Ricerca sui Trapianti ONLUS
Fondazione Cariplo
Fondazione La Nuova Speranza – Lotta alla Sclerosi focale ONLUS
Fondazione ROTRF/JDRF
Istituto Superiore di Sanità
ACRAF (Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco Spa)
Encysive
Farmaceutici Damor Spa
Genzyme Corporation
Giuliani Spa
Novartis Farma Spa
Sanofi-Aventis Spa
Speedel Pharma Ltd
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE
NELL'ANNO 2007
G. Monteferrante, S. Brioschi, J. Caprioli, G. Pianetti, P. Bettinaglio, E. Bresin, G. Remuzzi, M. Noris. Genetic
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A. Gianella, E. Nobili, M. Abbate, C. Zoja, P. Gelosa, L. Mussoni, S. Bellosta, M. Canavesi, D. Rottoli, U. Guerrini,
M. Brioschi, C. Banfi, E. Tremoli, G. Remuzzi, L. Sironi. Rosuvastatin treatment prevents progressive kidney
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RAPPORTO ATTIVITA’
259
2007
IRFMN
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RAPPORTO ATTIVITA’
260
2007
IRFMN
ATTIVITA' DI RICERCA
Laboratorio di Biologia Cellulare e Xenotrapianto
Le cellule staminali mesenchimali inducono rigenerazione del tessuto
renale dopo un danno acuto attraverso la produzione di IGF-1
In collaborazione con il Laboratorio di Modelli Sperimentali di Malattie Renali e con l’Unità
di Terapia Genica
Recenti studi hanno indicato che le cellule staminali (dette anche stromali) mesenchimali
(MSC) derivate dal midollo osseo possono contribuire al riparo del tessuto renale. In un modello
sperimentale di insufficienza renale acuta indotta da cisplatino il nostro gruppo ha recentemente
documentato che l’infusione di MSC era in grado di migliorare la funzione renale e di ridurre il
danno tubulare. Per comprendere i meccanismi alla base dell’effetto renoprotettivo delle MSC,
in questo studio abbiamo messo a punto un sistema in vitro di co-coltura di MSC con cellule
prossimali tubulari (PTEC) danneggiate da cisplatino, un farmaco antitumorale potenzialmente
nefrotossico. Il trattamento delle PTEC per 6 ore con cisplatino determinava una significativa
riduzione della vitalità cellulare a 4 giorni. Le MSC proteggevano le PTEC dal danno indotto
dal cisplatino promuovendo la proliferazione delle cellule tubulari, come dimostrato da
esperimenti con 5-bromo-2-deoxyuridina -un marcatore nucleare che si intercala al DNA
durante la replicazione- e con PKH26 un marcatore di membrana. Questo effetto proliferativo
era mediato dall’IGF-1, un fattore altamente espresso dalle MSC: infatti il blocco funzionale di
IGF-1 con un anticorpo specifico inibiva la proliferazione cellulare. Al contrario, TGFβ o IL-10
non erano coinvolti nella mitosi cellulare. L’inibizione dell’espressione di IGF-1 nelle MSC
mediante trasfezione con “small interfering (si) RNA “ che bloccavano la traduzione dell’RNA
messaggero per l’IGF-1, portava ad una significativa diminuzione della proliferazione delle
PTEC e ad un aumento dell’apoptosi di queste cellule. In animali con insufficienza renale acuta,
l’infusione di MSC trasfettate con si RNA specifici per IGF-1 limitava il loro effetto protettivo
sulla funzione renale e sulla struttura tubulare. Questi risultati indicano che le MSC, esercitano
un effetto rigenerativo sulle cellule tubulari prossimali, maggiore target cellulare
dell’insufficienza renale acuta, grazie alla loro capacità di produrre IGF-1, un fattore di crescita
con proprietà mitogeniche ed anti-apoptotiche .
Il trattamento con cellule staminali mesenchimali da midollo osseo umano
prolunga la sopravvivenza di topi con insufficienza renale acuta
In collaborazione con il Laboratorio di Modelli Sperimentali di Malattie renali e con l’Unità
di terapia genica
Il trapianto di cellule staminali/stromali mesenchimali ottenute dal midollo osseo (MSC) di
roditori è stato identificato come una nuova strategia per il riparo renale in modelli sperimentali
di insufficienza renale acuta (IRA). Il potenziale terapeutico di MSC di origine umana non è
stato ancora esplorato. Con il presente studio, si è voluto valutare se il trattamento con MSC
umane potesse prevenire l’IRA indotta da cisplatino -un agente chemoterapico nefrotossico- e
prolungare la sopravvivenza in un modello di topi immunodeficienti. Due gruppi di animali
(NOD-SCID) sono stati iniettati sottocute con cisplatino alla dose di 12.7 mg/kg. Ventiquattro
ore dopo, il primo gruppo di animali ha ricevuto mediante iniezione endovenosa salina, il
secondo 5x105 cellule staminali. I risultati hanno mostrato che l’infusione di MSC umane
diminuiva il danno a 4 giorni, a livello delle cellule tubulari prossimali renali , migliorava la
funzione renale e riduceva significativamente la mortalità degli animali. La presenza di MSC,
pre-marcate con il colorante PKH-26, in prossimità delle aree perivascolari ed extratubulari e in
bassa percentuale all’interno dei tubuli suggerisce che le MSC rigeneravano il tessuto renale
probabilmente attraverso un meccanismo paracrino. Le MSC agivano anche riducendo
RAPPORTO ATTIVITA’
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2007
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l’apoptosi delle cellule renali e preservando la microcircolazione renale. Infatti all’analisi
morfometrica si è osservato un aumento del diametro dei capillari peritubulari oltre che della
densità di volume delle cellule endoteliali e del lume dei capillari peritubulari. Questi dati
indicano che l’infusione di MSC umane preserva l’integrità del tessuto renale e della
microcircolazione peritubulare prolungando la sopravvivenza degli animali con IRA. Le cellule
mesenchimali stromali da midollo osseo rappresentano una popolazione cellulare ideale per
future terapie cellulari e per una possibile applicazione clinica in pazienti con IRA.
La Shigatoxin-2 riduce l’espressione di nefrina attraverso l’induzione di
Endotelina-1 in podociti in coltura
In collaborazione con il Laboratorio di Modelli Sperimentali di Malattie renali e con l’Unità
di terapia genica
La tossina batterica Shigatoxin (Stx), è il principale agente infettivo nella forma tipica della
Sindrome Emolitica Uremica (SEU), la causa più comune d’insufficienza renale acuta nel
bambino. Questa malattia è caratterizzata principalmente da microangiopatia trombotica e
ischemia glomerulare. Per chiarire i meccanismi alla base di tali lesioni, abbiamo studiato gli
effetti della tossina in cellule epiteliali glomerulari (podociti) che esprimono alti livelli del
recettore per la Stx e rappresentano un componente cruciale nella barriera di filtrazione
glomerulare. Il nostro gruppo ha recentemente dimostrato che in vitro l’esposizione dei podociti
murini a Stx-2 induceva alti livelli del trascritto e del peptide vasoattivo endotelina-1 (ET-1)
attraverso l’attivazione di fattori trascrizionali come AP-1 e NF-kB e delle p38 e p42/44 MAP
chinasi. Inoltre la Stx-2 promuoveva alterazioni del citoscheletro e determinava un aumento
della permeabilità alle proteine attraverso un meccanismo dipendente dall’azione di ET-1 sul
recettore di tipo A per ET-1 (ETAR). Successivamente, abbiamo valutato se la Stx-2 fosse in
grado di alterare l’espressione della nefrina, una proteina associata al citoscheletro, che unisce
tra loro i pedicelli dei podociti e cruciale nella filtrazione glomerulare. Il trattamento delle
cellule per 24 ore con Stx-2 50pM e 1nM riduceva significativamente l’espressione genica della
nefrina in maniera dose-dipendente rispetto a cellule di controllo. Il blocco farmacologico
dell’ETAR preveniva la riduzione dell’espressione della nefrina indotta da Stx-2, indicando un
coinvolgimento di ET-1 attraverso il recettore ETAR. Come osservato per Stx-2, anche
l’aggiunta di ET-1 (100 nM) esogena ai podociti diminuiva del 58% i livelli di nefrina.
L’inibizione della Rho chinasi –proteina che regola la formazione di stress fiber di F-actinaproteggeva parzialmente dalla perdita di nefrina provocata da Stx-2. L’iniezione di Stx-2 in topi
Balb/c causava alterazioni strutturali dei podociti caratterizzate da fusione dei pedicelli. Questo
fenomeno si associava ad un’aumentata espressione glomerulare di ET-1. Inoltre in questi
animali si riscontrava una riduzione del 30% dell’espressione di nefrina rispetto ad animali di
controllo. In conclusione, i nostri dati suggeriscono che ET-1 prodotta dai podociti in risposta a
Stx-2 è un importante mediatore della riduzione dell’espressione di nefrina, e potrebbe giocare
un ruolo cruciale nella disfunzione della barriera di filtrazione glomerulare tipica della SEU.
La Shiga toxin induce la deposizione di complemento sulle cellule
endoteliali umane della microcircolazione
La Shiga toxin (Stx) prodotta da E.coli è la causa principale della Sindrome Emolitico Uremica
associata a diarrea (D+ HUS), una malattia caratterizzata da anemia emolitica microangiopatica,
piastrinopenia e insufficienza renale acuta che colpisce soprattutto i bambini. In uno studio
precedente avevamo dimostrato che la Stx altera le proprietà antitrombogeniche dell’endotelio
promuovendo la formazione di trombi sulle cellule attraverso l’aumento di espressione
dell’integrina beta3 e della P-selettina in condizioni di alto sforzo di taglio.
Inoltre ci sono evidenze che la P-selettina espressa sulle cellule attivate interagisce con la frazione
C3 del complemento.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
In questo studio abbiamo valutato se l’attivazione locale delle cellule endoteliali dovuta alla Stx
promuove la deposizione del complemento attraverso la P-selettina.
I nostri risultati mostrano un marcato aumento dei depositi di C3 sulle cellule endoteliali umane
della microcircolazione (HMEC-1) in coltura incubate con Stx1 e poi perfuse ad alto sforzo di
taglio con siero umano come fonte di complemento. Sia la Stx1 che la Stx2 alla concentrazione di
50 pM inducono un marcato deposito granulare di C3 che è uniformemente distribuito sulla
superficie endoteliale. Per escludere ogni possibile effetto dovuto alla contaminazione di
lipopolisaccaride della preparazione di Stx abbiamo valutato l’effetto della Stx1 purificata (Stx1p)
sulla deposizione di C3. I risultati mostrano che sia la Stx1p che la Stx1 non purificata inducono
aumenti simili nel deposito di C3.
Poiché la Stx aumenta l’espressione sulla superficie endoteliale di P-selettina, una molecola
adesiva che può interagire direttamente con il C3, abbiamo studiato il ruolo di questa proteina nel
mediare la deposizione di C3 sull’endotelio in risposta alla Stx. Il blocco funzionale della Pselettina con un anticorpo specifico riduce in modo marcato il deposito di C3 indotto da Stx.
Questi dati suggeriscono che la Stx induce depositi di C3 sull’endotelio via P-selettina. I depositi
di C3 indotti da Stx sono completamente aboliti quando il siero umano viene trattato con il
recettore 1 del complemento solubile (sCR-1) che inibisce sia la via classica che la via alternativa
del complemento. Il trattamento con l’inibitore della via classica EGTA non modifica il deposito
di C3 indicando che la Stx induce l’attivazione della via alternativa del C. Studi ulteriori
serviranno per stabilire se esiste un rapporto di causa-effetto tra l’attivazione della via alternativa
del complemento e la trombosi della microcircolazione nella D+ HUS.
Laboratorio di Modelli Sperimentali di Malattie Renali
Ruolo del recettore Toll-like 9 nello sviluppo del danno tubulo-interstiziale
nella nefrite lupica
In collaborazione con l’Unità di Terapia Genica
Il recettore Toll-like 9 (TLR-9), capace di legare brevi sequenze di DNA (CpG DNA), è
coinvolto nell’attivazione delle cellule del sistema immune nel lupus eritematoso sistemico. Il
nostro studio ha voluto investigare se, nella nefrite lupica, l’espressione del TLR-9 in cellule
residenti renali fosse correlata allo sviluppo del danno tubulo-interstiziale. Attraverso
microdissezione laser combinata a Real Time PCR effettuata sul tessuto renale di topi lupus
NZBxNZW analizzati a differenti stadi della malattia, abbiamo osservato una marcata
espressione di TLR9 localizzata soprattutto nelle cellule del tubulo prossimale. I livelli di TLR9 correlavano con la proteinuria e il danno tubulo-interstiziale. Il trattamento dei topi lupus con
seliciclib, un inibitore delle cicline che riduceva la proteinuria e il danno strutturale del rene
determinava anche una marcata riduzione di TLR-9 nei tubuli. In accordo con questi risultati,
esperimenti di immunoistochimica effettuati su biopsie renali di pazienti affetti da nefrite lupica
hanno evidenziato un forte segnale di TLR-9 nei tubuli che correlava con il danno tubulointerstiziale.
Per identificare il fattore responsabile dell’attivazione di TLR9, abbiamo esposto cellule del
tubulo prossimale in coltura al siero di pazienti con lupus ed abbiamo osservato che il DNA
contenuto negli immunocomplessi purificati dal siero era in grado di indurre l’espressione di
TLR-9. Questo effetto era inibito in maniera significativa dalla pre-esposizione delle cellule a
brevi sequenze oligonucleotidiche ricche di CCGG capaci di antagonizzare in modo specifico il
legame di CpG DNA al recettore, indicando che il DNA contenuto negli immunocomplessi era
indispensabile per la stimolazione di TLR-9.
Questi dati indicano che l’attivazione tubulare di TLR-9 ha un ruolo importante nella
patogenesi dell’infiammazione e del danno tubulo-interstiziale nella nefrite lupica e
suggeriscono TLR-9 come nuovo target per future terapie.
RAPPORTO ATTIVITA’
263
2007
IRFMN
L’associazione di inibitori di angiotensina II e statina determina la
regressione delle lesioni ai podociti in un modello sperimentale di diabete
Il grado di renoprotezione ottenuto con gli inibitori del sistema renina-angiotensina (RAS) nelle
nefropatie progressive dipende strettamente dal periodo in cui la terapia ha inizio. Evidenze
hanno dimostrato che nelle fasi più avanzate della malattia questa classe di farmaci può offrire
una protezione incompleta. In un modello di nefropatia diabetica nel ratto abbiamo valutato
l'effetto della massima inibizione di RAS, ottenuta associando l’ACE inibitore (ACEi) lisinopril
e l’antagonista recettoriale dell'angiotensina II (ATIIra) candesartan, combinata con
rosuvastatina, una molecola che possiede proprietà pleiotropiche oltre alla capacità di ridurre
l’ipercolesterolemia. Il diabete è stato indotto nei ratti con una singola iniezione di
streptozotocina dopo nefrectomia unilaterale, così da accelerare il danno renale. Gli animali
diabetici hanno ricevuto per via orale: veicolo, lisinopril + candesartan, lisinopril + candesartan
+ rosuvastatina o rosuvastatina. Sei ratti normali senza trattamento sono stati utilizzati come
controllo. I trattamenti, iniziati 4 mesi dopo l’induzione della malattia, quando gli animali
presentavano un aumento della proteinuria, erano continuati fino all’8° mese. La pressione
sistolica aumentava nel tempo negli animali diabetici ed era normalizzata dalla
somministrazione dei due inibitori di RAS e dopo la triplice terapia. L’escrezione urinaria di
proteine aumentata negli animali diabetici che ricevevano veicolo si riduceva significativamente
dopo il trattamento combinato lisinopril + candesartan (riduzione del 60% rispetto al gruppo
veicolo). La rosuvastatina aveva un effetto parziale (riduzione del 18%). L’ulteriore aggiunta di
statina portava alla regressione della proteinuria con valori simili a quelli dei ratti di controllo.
La glomerulosclerosi era migliorata dalla combinazione di lisinopril e candesartan, ma
totalmente prevenuta dalla triplice terapia. Il numero di podociti per glomerulo negli animali
diabetici riceventi veicolo era ridotto in maniera significativa rispetto ai ratti di controllo. Tale
riduzione era limitata parzialmente dal trattamento con lisinopril + candesartan, mentre era
normalizzata dalla combinazione dei tre farmaci. La nefrina, proteina espressa dai podociti,
cruciale per una corretta filtrazione glomerulare, era significativamente ridotta nei ratti diabetici;
il trattamento con lisinopril + candesartan o con la sola rosuvastatina ne aumentava
significativamente l’espressione che veniva completamente normalizzata dalla triplice terapia.
Questi dati suggeriscono che l'associazione di più farmaci potrebbe rappresentare una strategia
per indurre la diminuzione della proteinuria e la regressione delle lesioni renali nei pazienti
diabetici che non hanno tratto beneficio completo dal trattamento con inibitori di RAS.
Laboratorio di Immunologia e Genetica del Trapianto e Malattie
Rare
Ruolo del timo e dell’organo trapiantato nell’induzione della tolleranza al
trapianto di rene nel ratto.
In uno studio precedente abbiamo documentato che la tolleranza al trapianto di rene, indotta
attraverso l’infusione pre-trapianto di cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) del
donatore, era associata alla presenza di cellule regolatrici (Treg) donatore-specifiche negli
organi linfoidi secondari degli animali tolleranti (Cavinato R. et al, Transplantation 2005
79:1034-9). In questo studio abbiamo indagato l’origine ed il meccanismo d’azione di queste
cellule regolatrici sia durante la fase di induzione che di mantenimento della tolleranza. A
diversi tempi dopo l’infusione di PBMC sono state isolate cellule dei linfonodi e del timo e i
leucociti infiltranti il rene trapiantato (GIL). Sono stati valutati il fenotipo e la alloreattività in
vitro con esperimenti di MLR, co-colture e transwell. Dopo l’infusione di PBMC e prima del
trapianto, i timociti CD4+ e le cellule dei linfonodi hanno mostrato in MLR una ridotta risposta
verso il donatore e una normale risposta verso antigeni di terza parte. La risposta verso il
RAPPORTO ATTIVITA’
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2007
IRFMN
donatore viene ripristinata in presenza di IL-2. I timociti CD4+ non hanno mostrato nessuna
attività di regolazione in una MLR con cellule naive (co-coltura). Esperimenti eseguiti su
cellule T CD4+ isolate dai GIL a 5 e 60 giorni dal trapianto hanno indicato che queste cellule
non rispondono verso il donatore in MLR ed hanno una potente attività di regolazione in cocoltura. La soppressione è meno evidente quando le cellule sono separate da un filtro
(transwell) e, in presenza di un anticorpo anti IL-10, la soppressione viene revertita. Queste
cellule esprimono alti livelli di mRNA per IL-10. I test di co-coltura eseguiti sulle cellule dei
linfonodi isolate a veri tempi dal trapianto hanno dimostrato che le Treg appaiono negli organi
linfoidi periferici a partire da 60 giorni dal trapianto. Questi dati suggeriscono che i meccanismi
di regolazione che operano a livello locale nel rene trapiantato e negli organi linfoidi periferici
sono diversi.
Noi abbiamo ipotizzato che in questo modello di tolleranza, l’infusione di cellule del donatore
provochi nel ricevente la generazione di cellule anergiche che non sono in grado di rigettare
l’organo trapiantato. Dal canto suo l’organo trapiantato richiama precocemente o genera di per
se Treg in grado di proteggerlo dal rigetto. Nel lungo termine le Treg compaiono anche nei
linfonodi dove mantengono lo stato di tolleranza al trapianto. Queste Treg periferiche
potrebbero derivare dalla migrazione delle Treg dal rene od essere nuove cellule regolatrici
generate direttamente negli organi linfoidi.
Effetto del seliciclib (CYC202, R-roscovitine) sulla alloreattività dei
linfociti e sul rigetto acuto del trapianto di rene nel ratto
Il rigetto acuto è caratterizzato dall’attivazione e massiccia proliferazione dei linfociti T che,
rispondendo alla stimolazione, avviano il processo del ciclo cellulare (evento che dipende dal
lavoro delle chinasi ciclin-dipendenti “CDKs”) e danno così origine alla loro espansione. In
questo studio si è voluta verificare l’efficacia di un inibitore delle CDKs, il seliciclib,
sull’attivazione e proliferazione dei linfociti T in vitro. L’aggiunta di seliciclib a linfociti T
attivati sia dalla presenza di cellule allogeniche (durante una MLR primaria) che da mitogeni
(Concanavalina A) inibisce completamente l’attivazione e la proliferazione dei linfociti T.
Un’uguale inibizione è stata osservata nei confronti del linfociti T CD8+. L’effetto antiproliferativo del farmaco non è dovuto ad un processo di tossicità perchè le cellule T esposte a
seliciclib sono vitali. I linfociti T trattati con seliciclib durante una MLR primaria non sono
capaci di proliferare ad un secondo stimolo allogenico (MLR secondaria). Né l’aggiunta di IL2 né l’aggiunta di IL-15 sono in grado di far recuperare capacità proliferative ai linfociti T
trattati con seliciclib, suggerendo che il meccanismo di azione del seliciclib sia l’induzione di
uno stato di profonda anergia. L’osservazione che i linfociti T trattati con seliciclib non siano in
grado di sopprimere la proliferazione di altri linfociti T rivela che l’esposizione al seliciclib non
trasforma i linfociti T in cellule T regolatrici. Dopo aver valutato l’attività immunosoppressiva
del selicilib in vitro, abbiamo voluto verificare se tale capacità si traduca in un potenziale
immunosoppressivo anche in vivo. A tale scopo abbiamo utilizzato un modello sperimentale di
trapianto allogenico di rene nel ratto. Il farmaco è stato somministrato per sette giorni, partendo
dal giorno precedente il trapianto, mediante due diverse somministrazioni (intraperitoneale o
per os). Abbiamo osservato che il trattamento con seliciclib per os prolunga la sopravvivenza
del rene trapiantato fino a 47 giorni, mentre in assenza di trattamenti immunosoppressivi il
trapianto viene rigettato entro l’ottavo giorno. Questi dati suggeriscono che il seliciclib
potrebbe essere considerato come nuovo farmaco immunosoppressore per controllare
l’attivazione dei linfociti T durante la crisi di rigetto o in malattie.
RAPPORTO ATTIVITA’
265
2007
IRFMN
Caratterizzazione funzionale delle mutazioni nel gene per il fattore I del
complemento associate alla Sindrome Emolitico Uremica
La sindrome emolitico uremica (SEU) è caratterizzata da trombocitopenia, anemia emolitica
microangiopatica e insufficienza renale acuta. La forma tipica nel bambino è causata da alcuni
ceppi di E.coli che producono shiga tossine che danneggiano l’endotelio renale. Le forme di
SEU non associate a batteri producenti shiga tossine sono più rare e sono anche descritte come
SEU atipiche (SEUa). Studi recenti del nostro e di altri gruppi internazionali hanno identificato
numerose mutazioni in geni che codificano per proteine regolatrici del complemento, quali il
fattore H (CFH), la proteina cofattore di membrana (MCP) e il fattore I (CFI), che
predispongono allo sviluppo di aSEU.
Il CFI è una serin proteasi a doppia catena nella quale la catena leggera contiene il dominio
catalitico mentre la funzione della catena pesante (55 kDa) non è ancora del tutto nota. Il CFI
regola sia la via classica che la via alternativa del complemento tagliando la catena alpha del
C3b e C4b in presenza di cofattori (questa attività è nota come cofactor activity). Molte
mutazioni di CFI associate a SEUa determinano bassi livelli di CFI nel sangue e un
conseguente difetto quantitativo nella regolazione del complemento. In altri pazienti, la
proteina mutata è presente in quantità normali. In questo studio abbiamo voluto caratterizzare le
alterazioni associate ad alcune mutazioni in CFI trovate in pazienti con SEUa: D501N, D506V,
delTTCAC(1446-1450), R299W, M120I e G243D. Le proteine mutanti e wild type sono state
espresse in cellule 293T. Le mutazioni D501N e D506V sono localizzate nel dominio serin
proteasico di CFI, le corrispondenti proteine sono secrete normalmente ma mancano
completamente di cofactor activty per C3b e C4b. La mutazione delTTCAC(1446-1450), nel
dominio serin protesico determina una proteina che non è secreta dalle cellule. La mutazione
R299W si trova nella catena pesante del CFI e la proteina corrispondente ha una ridotta
cofactor activity, il che suggerisce che anche questa regione sia importante per tale attività. Per
le altre due mutazioni nella catena pesante, M120I e G243D, non abbiamo osservato
alterazioni.
Questi risultati indicano che, almeno per quanto riguarda le mutazioni D501N, D506V,
delTTCAC(1446-1450), R299W, le corrispondenti proteine non sono in grado di controllare
adeguatamente l’attivazione della cascata del complemento e di proteggere le cellule endoteliali
dall’attacco del complemento, soprattutto in condizioni di infiammazione. L’ attivazione del
complemento danneggia l’endotelio e può portare a perdita delle proprietà antitrombogeniche
dell’endotelio stesso e alla SEU.
R1210C, una frequente mutazione del fattore h del complemento
associata alla sindrome emolitico uremica atipica
Mutazioni nel gene che codifica per il fattore H del complemento sono frequentemente
associate alla sindrome emolitico uremica atipica (aSEU). Le mutazioni che alterano il sito di
legame al C3b e ai polianioni nella regione C-terminale della proteina alterano la capacità del
fattore H di proteggere le cellule dell’ospite. La maggioranza di queste mutazioni sono
“mutazioni uniche” e vengono, generalmente, individuate in un singolo paziente o in una
singola famiglia. Un’eccezione è quella della mutazione R1210C che è stata individuata in
diversi pazienti appartenenti a nuclei familiari differenti e di diversa origine geografica. In
questo studio 5 nuclei famigliari e 7 pazienti (complessivamente 13 pazienti affetti da aSEU e
16 portatori sani della mutazione R1210C), sono stati analizzati per identificare potenziali
correlazioni tra questa mutazione e particolari fenotipi clinici e per caratterizzare le origini di
questa mutazione. Il nostro studio ha evidenziato che i pazienti portatori di questa mutazione
hanno un fenotipo clinico eterogeneo. E’ interessante notare che 12/13 pazienti oltre alla
mutazione sono portatori di almeno un altro fattore genetico predisponente alla aSEU. Questi
dati concordano con la bassa penetranza della malattia (30%) nei portatori della R1210C, ciò
indica che la presenza di altri fattori di rischio genetici e ambientali contribuiscano alla
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266
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IRFMN
manifestazione e alla gravità della aSEU nei pazienti portatori della mutazione R1210C.
L’analisi genetica dei polimorfismi nei geni CFH e CFHR3 in 12 portatori della mutazione
suggerisce che la R1210C ha un’origine comune. In conclusione, la R1210C è una mutazione
che si presenta in popolazioni di differente origine geografica e potrebbe essere considerata
come un polimorfismo raro del gene CFH che predispone allo sviluppo di aSEU.
Unità di Terapia Genica
Terapia genica per correggere la malattia Porpora Trombotica
Trombocitopenica
La Porpora Trombotica Trombocitopenica (PTT) é una malattia rara con un’incidenza di
2:100000 all’anno. E’ una microangiopatia trombotica, caratterizzata da anemia e
trombocitopenia causate rispettivamente dalla frammentazione degli eritrociti nella
microcircolazione e dalla formazione di trombi intravascolari costituititi da piastrine aggregate.
La malattia si manifesta con prevalenti, ma non esclusivi, sintomi neurologici e disfunzione
renale. I pazienti affetti da PTT presentano l’accumulo nel plasma di multimeri di von
Willebrand (vWF) di peso molecolare più alto del normale. Questi multimeri di grandi
dimensioni sono molto più adesivi per le piastrine rispetto ai corrispettivi normali, causandone
la deposizione e la formazione di trombi. Tale condizione è dovuta alla mancanza di attività,
congenita o acquisita, di ADAMTS13, una proteina plasmatica che taglia il vWF secreto dalle
cellule endoteliali.
Il trattamento della PTT si basa principalmente sulla somministrazione di plasma. Nonostante
questa terapia abbia portato ad un notevole aumento della sopravvivenza (da meno del 10% a un
80-90%) presenta numerosi limiti, tra cui il rischio di esporre il paziente a malattie infettive
trasmesse con il sangue o a complicanze maggiori come emorragie dovute all’inserimento di
cateteri, trombosi venose e ipotensione. Nei pazienti con PTT sono molto comuni le recidive.
Da qui l’esigenza di trovare una terapia nuova. In questa ottica la terapia genica potrebbe essere
d’aiuto considerando che livelli di attività di ADAMTS13 del 5-6% proteggono dalla ricaduta
della malattia.
Per trasferire materiale genetico vengono sfruttati dei virus incapaci di replicarsi e indurre
malattia ma che mantengono la capacità di infettare le cellule dell’ospite. Con tecniche di
ingegneria genetica abbiamo perciò costruito due diversi vettori virali, uno Adeno-associato
(AAV) e uno adenovirale (Ad) che contengono il gene che codifica per ADAMTS13. Analisi di
RT-PCR e Western Blot hanno dimostrato che sono entrambi in grado di infettare le cellule e
indurre l’espressione di mRNA per ADAMTS13 e della corrispondente proteina. Il vettore
adenovirale inoltre induce la secrezione della proteina funzionalmente attiva come rivelato da
un saggio che sfrutta la diversa avidità del collagene nel legare frammenti di VWF di diverso
peso molecolare.
Recentemente sono stati ottenuti animali deficienti in ADAMTS13 -/-. Questi topi sono sani ma,
se incrociati con un ceppo di topi con alti livelli di vWF e e se esposti alla Shiga-toxin prodotta
da ceppi di E.Coli, manifestano una sindrome simile alla PTT. Sono attualmente in corso studi
per stabilire il vettore virale in grado di fare esprimere in vivo livelli apprezzabili di
ADAMTS13 (almeno 5-6%) funzionalmente attiva nel plasma e di correggere la malattia.
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DIPARTIMENTO DI BIOINGEGNERIA
PERSONALE
Capo Dipartimento
Andrea REMUZZI, Dr.Ing.
Laboratorio di Biofisica Renale
Capo Laboratorio
Daniela MACCONI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Tecnologie Biomediche
Capo Laboratorio
Bogdan ENE-IORDACHE, Dr.Bio.Ing.
Unità di Ingegneria dei Tessuti
Capo Unità
Marina FIGLIUZZI, Dr.Sci.Biol.
Unità di Medical Imaging
Capo Unità
Luca ANTIGA, Ph.D.
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CURRICULA
Andrea Remuzzi si è laureato in Ingegneria Meccanica (indirizzo Biomedico) nel 1979 presso il
Politecnico di Milano.
Attività formative: 1980 Politecnico di Milano, Dipartimento di Ingegneria Biomedica; 1981 Istituto
Mario Negri (Milano), Laboratorio di Farmacologia Cardiovascolare; 1982-83 Massachussets Institute of
Technology, Mechanical Engineering Department, Cambridge, USA.
Aree di interesse: fenomeni di trasporto nei sistemi biologici, modelli matematici, fisiopatologia renale,
risposta cellulare allo stimolo meccanico, ingegneria dei tessuti, tecniche di trapianto di isole
pancreatiche, basi di dati clinici, fluidodinamica computazionale.
Dal 1984 al 1986 Ricercatore Istituto Mario Negri (Bergamo), Laboratorio di malattie renali, 1986-1989
Capo dell’Unità di Bioingegneria, Istituto Mario Negri, 1989-1993 Capo del Laboratorio di
Bioingegneria, Istituto Mario Negri, 1993-1999 Capo del Dipartimento di Ricerca Renale, Istituto Mario
Negri, dal 2000 ad oggi Capo del Dipartimento di Bioingegneria, Istituto Mario Negri. Dal 1998 al 2007
professore a contratto, Dipartimento di Bioingegneria, Politecnico di Milano.
Principali pubblicazioni
1.
Davies PF, Remuzzi A, Gordon EJ, Dewey CF Jr, Gimbrone MA Jr. Turbulent fluid shear stress induces vascular endothelial
cell turnover in vitro. Proc Natl Acad Sci U S A. 1986 Apr;83(7): 2114-7. PMID: 3457378
2.
Remuzzi A, Puntorieri S, Battaglia C, Bertani T, Remuzzi G. Angiotensin converting enzyme inhibition ameliorates
glomerular filtration of macromolecules and water and lessens glomerular injury in the rat. J Clin Invest. 1990 Feb;85(2):5419. PMID: 1688888
3.
Noris M, Morigi M, Donadelli R, Aiello S, Foppolo M, Todeschini M, Orisio S, Remuzzi G, Remuzzi A. Nitric oxide
synthesis by cultured endothelial cells is modulated by flow conditions. Circ Res. 1995 Apr;76(4):536-43. PMID: 7534657
4.
Giavazzi R, Foppolo M, Dossi R, Remuzzi A. Rolling and adhesion of human tumor cells on vascular endothelium under
physiological flow conditions. J Clin Invest. 1993 Dec;92(6):3038-44. PMID: 7504697
5.
Antiga L, Ene-Iordache B, Remuzzi A. Computational geometry for patient-specific reconstruction and meshing of blood
vessels from MR and CT angiography. IEEE Trans Med Imaging. 2003 May;22(5):674-84. PMID: 12846436
6.
Remuzzi A, Gagliardini E, Sangalli F, Bonomelli M, Piccinelli M, Benigni A, Remuzzi G. ACE inhibition reduces
glomerulosclerosis and regenerates glomerular tissue in a model of progressive renal disease. Kidney Int. 2006
Apr;69(7):1124-30.
Daniela Macconi si è laureata in Scienze Biologiche nel 1983 presso l’ Università degli Studi di Milano.
Attività formative: 1977-81CNR, Sezione di Neuroscienze, Farmacologia Cellulare e Molecolare,
Dipartimento di Farmacologia Medica, Università di Milano; 1982-83 Laboratorio della Divisione di
Nefrologia e Dialisi Ospedali Riuniti di Bergamo; 1984-85 University of Michigan, Medical School,
Department of Pathology, Medical Science I, Ann Arbor Michigan, USA; 1985-89 Istituto di Ricerche
Farmacologiche Mario Negri, Bergamo.
Aree di interesse: permeabilità glomerulare, progressione della malattia renale, angiotensina II, specie
reattive dell’ossigeno.
Ruoli: 2000 ad oggi Capo Laboratorio di Biofisica Renale, Dipartimento di Ingegneria Biomedica; 19942000 Capo Unità dei Mediatori dell’Infiammazione di Origine Leucocitaria; 1989-94 ricercatrice; 198589 borsista; 1982-83 borsista presso il Laboratorio della Divisione di Nefrologia e Dialisi Ospedali
Riuniti di Bergamo
Principali pubblicazioni
1.
Macconi D, Abbate M, Morigi M, Angioletti S, Mister M, Buelli S, Bonomelli M, Mundel P, Endlich K, Remuzzi A, Remuzzi
G: Permselective dysfunction of podocyte-podocyte contact upon angiotensin II unravels the molecular target for
renoprotective intervention. Am J Pathol.168:1073-85, 2006.
2.
Macconi D, Bonomelli M, Benigni A, Plati T, Sangalli F, Longaretti L, Conti S, Kawachi H, Hill P, Remuzzi G, Remuzzi A.
Pathophysiologic implications of reduced podocyte number in a rat model of progressive glomerular injury. Am J
Pathol.168:42-54, 2006.
3.
Ruiz-Torres MP, Casiraghi F, Galbusera M, Macconi D, Gastoldi S, Todeschini M, Porrati F, Belotti D, Pogliani EM, Noris
M, Remuzzi G: Complement activation: the missing link between ADAMTS-13 deficiency and microvascular thrombosis of
thrombotic microangiopathies. Thromb Haemost. 93:443-52, 2005.
4.
Galbusera M, Buelli S, Gastoldi S, Macconi D, Angioletti S, Testa C, Remuzzi G, Morigi M: Activation of porcine
endothelium in response to xenogeneic serum causes thrombosis independently of platelet activation. Xenotransplantation.
12:110-20, 2005.
5.
Morigi M, Macconi D, Zoja C, Donadelli R, Buelli S, Zanchi C, Ghilardi M, Remuzzi G: Protein overload-induced NFkappaB activation in proximal tubular cells requires H(2)O(2) through a PKC-dependent pathway. J Am Soc Nephrol.
13:1179-89, 2002
RAPPORTO ATTIVITA’
270
2007
IRFMN
6.
Macconi D, Ghilardi M, Bonassi ME, Mohamed EI, Abbate M, Colombi F, Remuzzi G, Remuzzi A: Effect of angiotensinconverting enzyme inhibition on glomerular basement membrane permeability and distribution of zonula occludens-1 in MWF
rats. J Am Soc Nephrol 11:477-89, 2000.
Bogdan Ene-Iordache si è laureato in Ingegneria Meccanica nel 1990 presso l’Istituto di Petrolio e Gas
di Ploiesti (Romania). Dopo una breve esperienza in una raffineria di petrolio, in 1992 emigra in Italia.
Inizia la sua esperienza ai Laboratori NegriBERGAMO nel marzo 1992 come Visiting Scientist nel
Laboratorio di Bioingegneria condotto da Andrea Remuzzi.
Le sue principali attività sono nella ricerca renale (modelli teorici della filtrazione delle membrana
glomerulare e analisi morfometrica del capillare glomerulare, analisi emodinamica e remodeling nelle
fistole artero-venose per l’accesso vascolare dei pazienti in dialisi) e nell’ambito degli studi clinici
controllati (data management e analisi per gli studi clinici controllati svolti nel Centro “Aldo e Cele
Daccò”). Sta coordinando le attività di supporto alla rete informatica e dei siti web del Centro “Aldo e
Cele Daccò”. Inoltre, sta collaborando a progetti di informatica applicata all’attività clinica con lo staff
medico delle Unità di Nefrologia, Diabetologia ed Ematologia degli Ospedali Riuniti.
Sotto la sua supervisione si sono formati negli anni alcuni giovani studenti del Politecnico di Milano, in
tesi o in stage, e dal 2003 ha l’incarico di insegnamento per i corsi di Formazione Professionale della
Regione Lombardia.
All’inizio del 2000 è diventato capo del Laboratorio di Tecnologie Biomediche creato all’interno del
nuovo nato Dipartimento di Bioingegneria.
Principali pubblicazioni
1.
Ene-Iordache B, Imberti O, Foglieni O, Remuzzi G, Bertani T and Remuzzi A. Effects of angiotensin-converting enzyme
inhibition on glomerular capillary wall ultrastructure in MWF/Ztm rats. J Am Soc Nephrol 5: 1378-1384, 1994.
2.
Ene-Iordache B and Remuzzi A. Numerical analysis of blood flow in reconstructed glomerular capillary segments. Microvasc
Res 49: 1-11, 1995.
3.
Remuzzi A and Ene-Iordache B. Capillary network structure does not affect theoretical analysis of glomerular size selectivity.
Am J Physiol 268: F972-F979, 1995.
4.
Ene-Iordache B, Mosconi L, Remuzzi G, Remuzzi A. Computational fluid dynamics of a vascular access case for
hemodialysis. J Biomech Eng 123(3): 284-292, 2001.
5.
Ene-Iordache B, Mosconi L, Antiga L, Bruno S, Anghileri A, Remuzzi G, Remuzzi A. Radial artery remodeling in response to
shear stress increase within arteriovenous fistula for hemodialysis access. Endothelium 10(2): 95-102, 2003.
6.
Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Bruno S, Iliev IP, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, Ene-Iordache B,
Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G for the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications
Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. NEJM 351(19): 1941-1951, 2004.
Marina Figliuzzi si è laureata in Scienze Biologiche nel 1991 presso l’ Università degli Studi di Milano.
Attività formative: 1991-94 Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Bergamo.
Aree di interesse: tecniche di isolamento di isole pancreatiche da pancreas umano, bovino, di maiale e di
ratto, colture cellulari, sistemi di immunoisolamento per isole pancreatiche, differenziazione di cellule
progenitrici del pancreas in cellule che contengono insulina, tecniche di immunoistochimica.
Ruoli: 2000 ad oggi, Capo Unità di Ingegneria dei Tessuti, Dipartimento di Ingegneria Biomedica; 19912000 borsista.
Principali pubblicazioni
1.
Figliuzzi M, Plati T, Cornolti R, Adobati F, Fagiani A, Rossi L, Remuzzi G, Remuzzi A. Biocompatibility and function of
microencapsulated pancreatic islets. Acta Biomater. 2006 Mar;2(2):221-7.
2.
Figliuzzi M, Cornolti R, Plati T, Rajan N, Adobati F, Remuzzi G, Remuzzi A: Subcutaneous xenotransplantation of bovine
pancreatic islets. Biomaterials. 26:5640-47, 2005.
3.
Figliuzzi M, Zappella S, Morigi M, Rossi P, Marchetti P, Remuzzi A: Influence of donor age on bovine pancreatic islet
isolation. Transplantation. 70:1032-37, 2000
4.
Morigi M, Micheletti G, Figliuzzi M, Imberti B, Karmali MA, Remuzzi A, Remuzzi G, Zoja C. Verotoxin-1 promotes
leukocyte adhesion to cultured endothelial cells under physiologic flow conditions. Blood.: 86 4553-58, 1995.
5.
Zoja C, Morigi M, Figliuzzi M, Bruzzi I, Oldroyd S, Benigni A, Ronco P, Remuzzi G. Proximal tubular cell synthesis and
secretion of endothelin-1 on challenge with albumin and other proteins. Am J Kidney Dis.26: 934-41, 1995.
6.
Morigi M, Zoja C, Figliuzzi M, Foppolo M, Micheletti G, Bontempelli M, Saronni M, Remuzzi G, Remuzzi A. Fluid shear
stress modulates surface expression of adhesion molecules by endothelial cells. Blood. 85:1696-703, 1995.
Luca Antiga si è laureato in Ingegneria Biomedica nel 1999 presso il Politecnico di Milano e ha
conseguito il Dottorato di Ricerca in Bioingegneria nel 2003 presso la stessa istituzione, avendo svolto
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l'attività di ricerca presso il laboratorio di Tecnologie Biomediche, Dipartimento di Bioingegneria, Istituto
Mario Negri. Attività formative: 2003 Post-doctoral fellow presso Imaging Research Laboratories,
Robarts Research Institute, London, Ontario.
Aree di interesse: acquisizione ed elaborazione di immagini medicali e di microscopia, modellistica
matematica e numerica di fenomeni di trasporto.
Ruoli: dal 2000 al 2002 Studente di Dottorato presso il Laboratorio di Tecnologie Biomediche,
Dipartimento di Bioingegneria; dal 2004 al 2006 Ricercatore presso il Laboratorio di Tecnologie
Biomediche, Dipartimento di Bioingegneria; dal 2007 Capo Unità di Medical Imaging, Dipartimento di
Bioingegneria.
Principali pubblicazioni
4.
Lee SW, Antiga L, Spence JD and Steinman DA. Geometry of the carotid bifurcation predicts its exposure to disturbed
flow. Stroke, in press, 2008.
5.
Antiga L, Piccinelli M, Fasolini G, Ene-Iordache B, Ondei P, Ruggenenti P, Remuzzi G and Remuzzi A. Computed
tomography evaluation of ADPKD progression: a progress report. Clinical Journal of the American Society of
Nephrology (CJASN), 1(4): 754-760, Jul 2006.
6.
Thomas JB, Antiga L, Che S, Milner JS, Hangan Steinman DA, Spence JD, Rutt BK and Steinman DA. Variation in the
carotid bifurcation geometry of young vs. older adults: Implications for "geometric risk" of atherosclerosis. Stroke,
36(11): 2450-2456, Nov 2005.
7.
Antiga L, Steinman DA. Robust and objective decomposition and mapping of bifurcating vessels. IEEE Transactions on
Medical Imaging, 23(6): 704-713, June 2004.
8.
Antiga L, Ene-Iordache B and Remuzzi A. Computational geometry for patient-specific reconstruction and meshing of
blood vessels from MR and CT angiography. IEEE Transactions on Medical Imaging, 22(5): 674-684, May 2003.
9.
Antiga L, Ene-Iordache B, Remuzzi G and Remuzzi A. Automatic generation of glomerular capillary topological
organization. Microvascular Research, 62: 346-354, June 2001.
INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO
L'attività di ricerca del Dipartimento di Bioingegneria si basa sull'impiego di tecniche
ingegneristiche per lo studio di processi fisiopatologici e lo sviluppo di strategie terapeutiche
innovative. Sono attualmente attive all'interno del Dipartimento linee di ricerca a livello di base
e di ricerca applicata. I principali strumenti utilizzati per queste ricerche consistono in modelli
teorici, elaborazione di immagini diagnostiche, analisi istologiche, misure di parametri fisicochimici sia a livello sperimentale che clinico, tecniche di coltura cellulare e tecnologie
informatiche per l'archiviazione e l'elaborazione dei dati clinici. Gli studi in corso afferiscono a
quattro settori della ricerca biomedica: lo studio dei meccanismi coinvolti nella progressione del
danno renale nelle nefropatie croniche, studi sull'emodinamica in campo vascolare, lo sviluppo
di tecniche di laboratorio per l'ingegneria dei tessuti e lo sviluppo di sistemi informativi dedicati
alla gestione di dati clinici generati nell'ambito dei trial clinici e nella pratica clinica.
SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI
Sono state prodotte evidenze che dimostrano che la geometria dei vasi arteriosi e le condizioni
emodinache influenzano la localizzazione degli aneurismi cerebrale. Questi risultati stanno
aprendo nuove prospettive nella comprensione dei meccanismi responsabili di questa patologia
vascolare.
Dimostrazione di una relazione significativa tra parametri morfometrici del parenchima renale e
la perdita di funzione renale in pazienti affetti da malattia del rene policistico.
Dimostrazione che l’utilizzo di cellule mesenchimali migliora la funzionalità di isole trapiantate
sotto la capsula renale in modelli allo genici di trapianto.
Dimostrazione che farmaci che inibiscono l’angiotensina II permettono di fare rigenerare il
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2007
IRFMN
capillare glomerulare con un meccanismo che coinvolge la proliferazione dei podociti ed il
rimodellamento delle cellule endotheliali glomerulari.
Abbiamo implementato un sistema per la gestione informatizzata dei dati clinici generati nella
conduzione di studi clinici controllati.
Abbiamo sviluppato una nuova case report form elettronico (cartella di dati clinici) per studi
clinici controllati.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Dipartimento di Bioingegneria, Politecnico di Milano, Milano.
Fidia Advanced Biopolymers, Abano Terme, Padova.
Instituto di Fisiologia Clinica CNR, Pisa.
Unità di Diabetologia, Ospedali Riuniti, Bergamo.
STMicroelectronics , Agrate Brianza, Milano
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Massachussetts Institute of Technology, Cambridge MA, USA.
National Alliance for Medical Imaging Computing, USA.
University of Toronto, Ontario, Canada.
Ghent University, Ghent, Belgium.
Technical University, Eindhoven, The Netherlands.
University Hospital, Maastricht, The Netherlands.
Centre Européen d’Etudes du Diabètes, Strasburg, France
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
International Journal of Artificial Organs (Andrea Remuzzi)
ATTIVITA' DI REVISIONE
Journal of the American Society of Nephrology
Kidney International
American Journal of Kidney Diseases
Medical & Biological Engineering & Computing
IEEE Transactions on Medical Imaging
IEEE Transactions on Biomedical Ingeneering
Medical Physics
Journal of Biomechanics
Medical Engineering and Physics
Artificial Organs
RAPPORTO ATTIVITA’
273
2007
IRFMN
International Journal of Artificial Organs
Biomaterials
Contemporary Clinical Trials
Journal of Biomaterial Application
Journal of Endocrinological Investigation
PhysiologicalReviews
Contemporary Clinical Trials
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
Seminario: “Imaging vascular access: a pre- and post- operative approach”, 2 Febbraio, Ranica,
Bergamo
Seminario: Bogdan Ene Iordache, “Openclinica: a web-based software platform for managing
multi-site clinical research” 12 Luglio, Ranica, Bergamo
Worshop:Fiordaliso, A.Remuzzi, “Worshop nuove tecnologie: La microscopica elettronica a
trasmissione e a scansione", 26 Novembre, Milano
Seminario: Bogdan Ene-Iordache - Master di Primo Livello in Ricerca Clinica - Gestione dei
dati di uno studio clinico: l'informatizzazione. 16 Maggio 2007, Villa Camozzi, Ranica.
PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL
DIPARTIMENTO
National Alliance for Medical Image Computing, Third All Hands Meeting, Salt Lake City,
Gennaio 2007
National Alliance for Medical Image Computing, Summer Project Week, MIT, Boston, Giugno
2007
L'emodinamica nell'evoluzione e nell'instabilità della placca aterotrombotica, Congresso
Regionale SIAPAV, Crema, Ottobre 2007
ESAO, European Society for Artificial Organs, Krems, Austria, September 2007. Experimental
study of patient-specific kink in arterio-venous graft using particle image velocimetry.
ASME Summer Bioengineering Conference, Keystone, CO, Giugno 2007. Variation in the
hemodynamics of young adult carotid bifurcations.
Nefropatie croniche e complicanze cardiovascolari: nuove prospettive di prevenzione e
trattamento alla luce dei più recenti trials clinici. 30 Novembre 2007. Ranica
RAPPORTO ATTIVITA’
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2007
IRFMN
26th Workshop of the AIDIPIT Study Group, Montpellier, Francia, Febbraio 2007.
“Charactrization of the immunereaction in a bioartificial pancreas in a model of xeno-, allo- and
syngenic transplantation”.
26th Workshop of the AIDIPIT Study Group, Montpellier, Francia, Febbraio 2007. “The
influence of encapsulation on oxygen consumptium rate by bovine pancreatic islets”.
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Research grant PKD foundation - Effect of Long-acting Somatostatin on Disease Progression in
ADPKD: A Long-term Three Year Follow-up Study.
Studio clinico DEMAND - studio prospettico, randomizzato, multicentrico mirato a valutare gli
effetti di Delapril e Manidipina in pazienti normo- o microalbuminurici con diabete mellito di
tipo 2.
Progetto di Ricerca – ROTRF/JDRF – “Mesenchymal stem cells to protect islet allograft in
diabetic rats” Contract n. ID 678864716
Progetto di Ricerca – FP6 UE - "BARP+ - Development of a bioartificial pancreas for type I
diabetic patients". PNR 505614-1
Progetto di Ricerca – FP6 UE-STEPS – "A system approach to tissue engineering products and
processes". FP6-500465
Progetto di ricerca: AIFA per studi clinici controllati (VARIETY, VALID, ATHENA).
Research grant ISN per il KDDC del gruppo COMGAN.
Contributo Regione Lombardia per organizzazione del “Centro di Coordinamento per le
Malattie Rare”
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE
NELL'ANNO 2007
Remuzzi A, Sangalli F, Fassi A, Remuzzi G. Albumin concentration in the Bowman's capsule: multiphoton
microscopy vs micropuncture technique. Kidney Int. 2007 Dec;72(11):1410-1;
Corna D, Sangalli F, Cattaneo D, Carrara F, Gaspari F, Remuzzi A, Zoja C, Benigni A, Perico N, Remuzzi G. Effects
of rosuvastatin on glomerular capillary size-selectivity function in rats with renal mass ablation. Am J Nephrol.
2007;27(6):630-8.
Remuzzi A. Vitamin D, insulin resistance, and renal disease. Kidney Int. 2007 Jan;71(2):96-8.
Luciani D, Cavuto S, Antiga L, Miniati M, Monti S, Pistolesi M, Bertolini G. Bayes pulmonary embolism assisted
diagnosis: a new expert system for clinical use. Emerg Med J. 2007 Mar;24(3):157-64.
RAPPORTO ATTIVITA’
275
2007
IRFMN
Remuzzi G, Cravedi P, Costantini M, Lesti M, Ganeva M, Gherardi G, Ene-Iordache B, Gotti E, Donati D, Salvadori
M, Sandrini S, Segoloni G, Federico S, Rigotti P, Sparacino V, Ruggenenti P. Mycophenolate mofetil versus
azathioprine for prevention of chronic allograft dysfunction in renal transplantation: the MYSS follow-up
randomized, controlled clinical trial. J Am Soc Nephrol. 2007 Jun;18(6):1973-85.
ATTIVITA' DI RICERCA
Laboratorio di Biofisica Renale
Ricostruzione tridimensionale della rete capillare glomerulare
Abbiamo recentemente dimostrato che l’inibizione dell’angiotensina II non solo rallenta la
progressione della malattia renale, ma può indurre anche parziale regressione delle lesioni
glomerulari. Per quantificare il grado di regressione delle lesioni sclerotiche e la possibile
rigenerazione del capillare glomerulare indotta dalla terapia con inibitori dell’enzima di
conversione dell’angiotensina (ACE), stiamo sviluppando tecniche di ricostruzione
tridimensionale dei tessuti (3D). La struttura del capillare glomerulare permette di concentrare
in un piccolo spazio una rete capillare in grado di filtrare efficacemente l'acqua plasmatica e
trattenere le proteine circolanti. Stiamo mettendo a punto una nuova tecnica per lo studio della
morfologia del capillare glomerualare e della sua parete. L’obiettivo è quello di studiare
campioni di tessuto renale mediante una nuova tecnica di microscopia elettronica, basata sulla
combinazione di un fascio elettronico con uno ionico, per poter sezionare il campione e
acquisire una serie di immagini dell’ultrastruttura e ricostruirene modelli numerici
tridimensionali al calcolatore.
Ruolo dei podociti glomerulari nella regressione del danno glomerulare
indotta dagli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE)
La proteinuria predice la progressione della malattia renale verso l’insufficienza renale. Studi
clinici hanno evidenziato che il trattamento con farmaci che riducono la proteinuria ritarda la
progressione della malattia renale. Rispetto ad altri farmaci anti-ipertensivi quelli che bloccano
l’angiotensina II (AII), si sono dimostrati molto efficaci nel rallentare la perdita della funzione
renale e nel ridurre del 50% il rischio di morte, di dialisi o di trapianto in pazienti diabetici e
non diabetici con nefropatie proteinuriche progressive. Il trattamento prolungato (4-7 anni) con
questi farmaci può indurre remissione della malattia renale ed in alcuni casi migliorare la
funzione renale. Il nostro gruppo ha dimostrato, attraverso la ricostruzione tridimensionale della
matassa del capillare glomerulare in un modello sperimentale di danno glomerulare spontaneo
(ratti MWF), che il trattamento con un ACE inibitore in una fase avanzata della malattia renale
non solo induce regressione delle lesioni glomerulari, ma è anche in grado di rigenerare una
parte cospicua del capillare glomerulare.
L’effetto terapeutico del blocco dell’AII sulle lesioni sclerotiche è stato attribuito
principalmente alla sua capacità di controllare il deposito di matrice extracellulare. Tuttavia la
possibilità che il trattamento possa riparare il glomerulo modificando la composizione delle
cellule glomerulari non è ancora stata esplorata. Abbiamo recentemente dimostrato che l’ACE
inibitore induce un selettivo aumento del numero di cellule epiteliali (podociti) glomerulari.
cellule altamente differenziate con limitata capacità di proliferare. Abbiamo quindi studiato gli
effetti di un trattamento con lisinopril sulla proliferazione dei podociti e dimostrato che il
farmaco induce un aumento della stessa. Questi risultati indicano che l’ACE inibitore permette
al capillare glomerulare di riparere parzialmente il danno in modo coordinato per mantenere il
numero di podociti necessario al processo di ultrafiltrazione. Stiamo valutando se il
RAPPORTO ATTIVITA’
276
2007
IRFMN
ripopolamento del numero dei podociti nel capillare dipende da cellule progenitrici o staminali
di tipo renale o extrarenale. Abbiamo anche studiato il ruolo delle cellule parietali della capsula
di Bowman in questo processo di riparazione tissutale e avanzato lipotesi che cellule della
capsula di Bowman possano, proliferando sostituire o aumentare le cellule epiteliali viscerali.
Lo studio di questi effetti indotti dall’ACE inibitore sono strumentali per la comprensione dei
meccanismi responsabili della regressione del danno glomerulare e possono aprire nuobe
prospettive terapeutiche per queste patologie.
Applicazione della microscopia confocale per lo studio di cellule e tessuti
Un sempre crescente numero di applicazioni sperimentali richiedono l’utilizzo di molecole
fluorescenti per indagare la distribuzione e soprattutto la co-localizzazione di proteine o di altri
markerspecifici in monostrati cellulari e campioni di tessuto. Le immagini bidimensionali non
sono sufficienti a dare l’informazioni corrette ed è d’obbligo l’utilizzo della ricostruzione 3D
del segnale in fluorescenza. Per queste applicazioni l’utilizzo della microscopia a fluorescenza
classica non permette di risolvere questi problemi. Per ovviare a questi limiti nel nostro
laboratorio abbiamo sviluppato e utilizzato la tecnica della microscopia confocale, effettuata
mediante un microscopio LSM510 META (Zeeis, Germania). Il microscopio è dotato di quattro
linee laser per poter eccitare il campione in tutto lo spettro del visibile ed è equipaggiato con la
caratteristica della “testa META” che permette di analizzare lo spettro di emissione dei vari
fluorocromi per poter separare in maniera ottimale le caratteristiche dell’elemento emittente.
Lo strumento è caratterizzato e impiegato per la sua alta specificità e l’eccllenza del segnale
rilevato ed elaborato.
Ruolo dei peptidi derivati dalla degradazione dell’albumina nello sviluppo
del danno renale?
Nelle nefropatie proteinuriche la perdita delle proprietà selettive della membrana glomerulare
causa un’eccessiva filtrazione di proteine, in particolare di albumina , che danneggiano la
cellula del tubulo prossimale inducendo il rilascio di chemochine nell’interstizio che sono
responsabili del reclutamento e dell’attivazione di cellule infiammatorie. Gli infiltrati
interstiziali sono anche caratterizzati dalla presenza di cellule immuno-competenti quali le
cellule dendritiche e i linfociti T che si accumulano nel parenchima renale anche in assenza di
un insulto immune. Le cellule dendritiche grazie alla loro capacità di presentare l’antigene al
complesso maggiore di istocompatibilità determinano una risposta immune o inducono
tolleranza. Nel rene, le cellule dendritiche sono in stretto contatto con la parete del tubulo
prossimale e come sentinelle sorvegliano l’interstizio in cerca di antigeni estranei. E’ possibile
che in condizioni di danno, gli stimoli infiammatori rilasciati dalla cellula tubulare rendano la
cellula dendritica antigenica e quindi in grado di presentare antigeni del self che lei
normalmente ignora, scatenando così una risposta immune. Per verificare la nostra ipotesi
abbiamo compiuto degli studi in vitro esponendo le cellule del tubulo prossimale a
concentrazioni di albumina paragonabili a quelle presenti nell’ultrafiltrato in condizioni
proteinuriche. Abbiamo identificato i peptidi derivati dalla degradazione dell’albumina
mediante la spettrrometria di massa e abbiamo valutato la loro antigenicità, in condizioni
singeniche, in colture linfocitarie miste utilizzando cellule dendritiche del midollo.
Laboratorio di Tecnologie Biomediche
Sviluppo di sistemi computerizzati per la realizzazione di Studi Clinici
controllati
Nel Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare “Aldo e Cele Daccò” si svolgono numerosi
studi clinici controllati in collaborazione con gruppi di ricerca nazionali e internazionali. Gli
RAPPORTO ATTIVITA’
277
2007
IRFMN
studi clinici devono essere condotti seguendo le linee guida Good Clinical Practice (GCP ) e
richiedono un alto standard di qualità nella raccolta e la gestione dei dati clinici. Ogni studio
clinico richiede dei case report form (CRF) cartacei per la registrazione dei dati che devono poi
essere archiviati in maniera elettronica in database appositamente predisposti.
Nel nostro laboratorio abbiamo realizzato sistemi di raccolta dati per gli studi clinici, utilizzando
database relazionali (RDBMS) e sviluppato programmi finalizzati all’elaborazione, validazione
e all’estrazione dei dati per l’analisi statistica. REIN, BENEDICT, MYSS, REIN2, DKG sono
solo alcuni dei trial conclusi e di cui risultati hanno dato un grosso contributo alla comunità
scientifica, un successo al quale ha contribuito in parte anche il nostro Laboratorio. Nell’ambito
dello studio DEMAND abbiamo messo a punto un sistema innovativo di raccolta dati usando un
case report form elettronico anziché cartaceo.
Gestione del Registro Regionale per le Malattie Rare in Lombardia
Insieme ai colleghi del Centro Informazioni Malattie Rare il nostro Laboratorio è impegnato
attivamente nelle attività del Centro di Coordinamento della Rete Regionale Lombardia per le
Malattie Rare. Tra i compiti attribuiti al nostro Laboratorio vi è lo sviluppo e la manutenzione
del sito del centro e la gestione dati del Registro Regionale per le Malattie Rare. Abbiamo
sviluppato i database e le pagine relative che permettono agli utenti, pazienti, loro parenti o
medici di famiglia di fare ricerche rapide e mirate sui Presidi che rilasciano esenzioni per le
malattie rare in Lombardia, sulle Associazione Italiane di Pazienti e sulle malattie rare
respiratorie congenite. Questi si trovano facilmente sulla homepage del sito del centro
(http://malattierare.marionegri.it/), nella sezione Consulta i Database.
Il Registro Regionale per le Malattie Rare, nato nel 2007, è frutto della collaborazione fra il
nostro Centro di Coordinamento, Lombardia Informatica e la Regione Lombardia. L'idea
centrale è quella di offrire ai medici dei presidi, laddove i pazienti si rivolgono, la possibilità di
registrare le informazioni inerente alle malattie ed alle esenzioni in un registro unico della
Lombardia. L'applicativo, denominato Sistema Malattie Rare (SMR), è stato sviluppato dalla
Lombardia Informatica ed è attualmente in uso nei Presidi di Rete tramite il sistema della Carta
Regionale dei Servizi. La gestione del Registro Regionale da parte del nostro Laboratorio
comprende la manutenzione dell'applicativo SMR, il download dei dati del registro dal server
Lombardia Informatica, l'analisi dei dati e l'estrazione e l’invio del data set minimo all’Istituto
Superiore della Sanità (ISS). Il download dei file avviene in maniera sicura perché i file
contenenti dati sono crittografati con un algoritmo di criptazione assimetrica con chiave
pubblica / privata a 2048 bit. Anche il trasferimento del data-set minimo sul server centrale
dell’ISS avviene in modalità sicura, utilizzando il protocollo https (http secured) attraverso la
rete Internet.
KDDC - un centro di coordinamento e raccolta dati per i programmi di
prevenzione delle patologie nefro-vascolari nei paesi in via di sviluppo
La diffusione e l’incidenza delle malattie renali croniche nei paesi in via di sviluppo non sono
note. Questo fatto rappresenta un ostacolo all’adozione di misure preventive, l’unica speranza
per il futuro di nei paesi emergenti, considerando che la dialisi non è accessibile alla maggior
parte della popolazione per i suoi costi elevati. La Società Internazionale di Nefrologia (ISN) ha
costituito un gruppo di ricerca (COMGAN) rivolto specificatamente ad affrontare le
problematiche della prevenzione delle malattie renali nei paesi in via di sviluppo. Il
coordinamento del gruppo e dei programmi di intervento è stato affidato all’Istituto Mario Negri
presso il Centro di Ricerche Cliniche “Aldo e Cele Daccò” di Ranica. L’obiettivo generale del
progetto è la definizione di programmi in paesi emergenti per identificare soggetti a rischio di
sviluppare malattie renali nel corso della loro vita, così da definire una strategia di prevenzione
su scala nazionale attraverso l’intervento a livello governativo e finanziario dei Ministeri della
Salute locali. Il centro di raccolta dati - Kidney Disease Data Center (KDDC) - costituito presso
il nostro Laboratorio, ha messo a punto uno strumento informatico che permetta la raccolta
RAPPORTO ATTIVITA’
278
2007
IRFMN
facile dei dati clinici provenienti dai diversi paesi. I dati di tutti centri vengono raccolti su un
server dedicato all'interno del nostro Laboratorio. Indagini epidemiologiche ed analisi statistiche
mirate ci permettono di ottenere una overview generale sulla salute della popolazione studiata,
che condividiamo con il personale medico del posto. Il programma di prevenzione è stato
avviato e abbiamo raccolto dati dai centri partecipanti in Moldova, Bolivia, Egitto, Nepal, Cina
e Mongolia. I primi risultati, di screening su miglia di soggetti, sono incoraggianti per la
fattibilità del progetto e all stesso tempo stanno confermando la necessità di continuare con i
programmi di prevenzione. Altri centri si stanno attivando per iniziare il programma, come per
esempio Marocco, Mozambico, India, Messico, Argentina. Tramite il KDDC sarà quindi
possibile monitorare l’andamento del programma nei paesi coinvolti, mettendo in luce le
necessità e le peculiarità di ognuno.
Ricostruzione tridimensionale e simulazione emodinamica di segmenti
vascolari da indagini CT e MR
L'evidenza che le placche aterosclerotiche si formano principalmente nelle ramificazioni del
circolo arterioso ha portato a ipotizzare che condizioni emodinamiche "disturbate" favoriscano
l'insorgenza dell'aterosclerosi. Inoltre, è stato evidenziato come anche l'iperplasia intimale,
causa di fallimento di graft e fistole arterovenose, sia localizzata in corrispondenza di zone con
emodinamica complessa. Analogamente, studi sulla formazione, sulla localizzazione e sulla
crescita degli aneurismi cerebrali inducono a considerare l'emodinamica come un importante
fattore nello sviluppo della patologia. Data l'influenza della forma del vaso sull'emodinamica, è
importante disporre di metodi accurati e veloci di ricostruzione geometrica. Le tecniche
angiografiche moderne, come la tomografia assiale computerizzata (CT) e la risonanza
magnetica (MR), permettono di ottenere informazioni dettagliate sulla struttura dei vasi. Nel
nostro laboratorio abbiamo sviluppato tecniche per la ricostruzione tridimensionale, l'analisi
geometrica, la generazione di griglie computazionali e la simulazione fluidodinamica di tratti
vascolari da angiografie CT e MR. Le immagini CT e MR, trasferite dalle apparecchiature di
acquisizione su calcolatore, vengono processate con algoritmi di modellazione per generare
superfici tridimensionali che riproducono l'interfaccia tra parete vascolare e lume del vaso.
L'accuratezza della ricostruzione è stata validata sperimentalmente. Sui modelli generati
vengono poi effettuate misure accurate utilizzando algoritmi di geometria computazionale. I
segmenti vascolari studiati hanno riguardato principalmente gli aneurismi cerebrali, fistole
arterovenose e i loop graft per emodialisi. Le patologie indagate sono state l'aterosclerosi,
l'iperplasia intimale, la formazione di aneurismi cerebrali e l'arterite di Takayasu, una malattia
rara a carico del sistema vascolare.
Quantificazione di strutture anatomiche da indagini CT e MR
L'introduzione nella clinica di tecniche di imaging non invasive e tridimensionali, come la
tomografia assiale computerizzata (CT) e la risonanza magnetica (MR), ha fornito la possibilità
di analizzare la struttura anatomica di organi con elevato dettaglio. La non-invasività di tali
tecniche permette di estendere l'osservazione a popolazioni di pazienti seguiti nel tempo. La
valutazione dell'evolvere di patologie o dell'efficacia di trattamenti richiede spesso una
quantificazione della morfologia delle strutture indagate che non può essere svolta unicamente a
livello visivo. Abbiamo quindi sviluppato tecniche di quantificazione basate su immagini dotate
di alta accuratezza e riproducibilità. Esse sono in corso di applicazione su pazienti affetti da rene
policistico (autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD) volto a testare l'efficacia e
la sicurezza di alcuni trattamenti. I volumi del rene e delle sue principali componenti tessutali
(cisti e parenchima) sono stati quantificati a partire da immagini CT o RM.
RAPPORTO ATTIVITA’
279
2007
IRFMN
Sviluppo di un dispositivo per il trapianto di isole pancreatiche
immunoisolate
Il presente progetto ha avuto come obiettivo principale lo sviluppo di una tecnologia innovativa
per il trapianto delle isole pancreatiche per il controllo della glicemia in pazienti diabetici senza
l’utilizzo di farmaci immunosoppressori e senza precludere la possibilità al paziente di essere
sottoposto a successivi trapianti d’organo. Abbiamo svolto uno studio finalizzato a definire il
tipo di materiale e la geometria più adatti alla realizzazione di un dispositivo di
immunoisolamento. Il dispositivo che stiamo sviluppando deve contenere molte isole in un
volume limitato in modo da poter essere impiantato senza gravi traumi. Inoltre deve essere
facilmente recuperabile. Il sistema di immunoisolamento si basa sull’utilizzo di fibre cave di
polisulfone. Gli obiettivi che ci proponiamo con questa attività sono quelli di migliorare
l’attuale funzionalità dei dispositivi testati con la messa a punto di tecniche basate sulle
nanotecnologie per la caratterizzazione del materiali e del suo funzionamento. Inotre abbiamo
valutato la possibilità di testare e sviluppare sistemi innovativi.
Differenziazione di cellule del pancreas precursori delle cellule beta
Il diabete di tipo I è caratterizzato da distruzione autoimmune delle cellule beta delle isole
pancreatiche, con conseguente deficit nella produzione di insulina e completa dipendenza del
paziente dalla somministrazione esogena. Una possibile cura potrebbe arrivare dal trapianto di
nuove cellule beta, ma questa procedura sarebbe penalizzata dalla scarsità di pancreas
disponibili rispetto ai potenziali riceventi. Nei nostri laboratori abbiamo studiato la possibilità di
ottenere beta-cellule sostitutive a partire da cellule progenitrici estratte dal tessuto pancreatico.
Al momento si riescono ad ottenere cellule che contengono insulina in laboratorio ma sono
quantitativamente poche rispetto quelle contenute nelle isole pancreatiche. Il nostro interesse si
è rivolto quindi allo sviluppo di nuove strategie per individuare e selezionare le cellule
pancreatiche progenitrici delle cellule beta ed aumentare le loro capacità differenziative. Per
questo scopo abbiamo messo a punto una metodica per l’incorporazione nelle cellule in coltura
di due analoghi della timidina (IdU e CldU) per valutare le capacità proliferative e identificare
le cellule staminali nella preparazione.
Uso di cellule staminali mesenchimali per indurre la tolleranza nel
trapianto di isole pancreatiche
Studi recenti hanno dimostrato che il trapianto di isole pancreatiche può essere un’alternativa
efficace e più sicura al trapianto di pancreas. In quest’anno di attività abbiamo ottimizzato la
metodica di isolamento di isole pancreatiche di ratto utilizzando il sistema automatico per la
digestione del pancreas. Le isole così ottenute sono trapiantate sotto la capsula renale di ratti resi
diabetici con singola iniezione di streptozotocina.Utilizziamo due modelli di trapianto:
singenico e allogenico. Nel trapianto singenico ratti fratelli vengono utilizzati come donatore e
ricevente. In questo modello le isole trapiantate inducono nel ricevente una condizione di
normoglicemia che si mantiene per mesi. Nel trapianto allogenico il donatore e il ricevente
sono di ceppo differente e il trapianto delle isole sotto la capsula renale induce condizioni di
normoglicemia, se viene somministrato giornalmente un farmaco immunosoppressore. Con
l’obiettivo di evitare una terapia immunosoppressiva a lungo termine abbiamo iniziato un
programma di ricerca volto a valutare la capacità delle cellule staminali mesenchimali di
sopprimere localmente la risposta immunitaria nel trapianto di isole allogeniche. Esperimenti
preliminari ci hanno permesso di mettere a punto la tecnica di trapianto di isole pancreatiche
ottenute da ratti Wistar donatori sotto la capsula renale di ratti Lewis riceventi
contemporaneamente a cellule mesenchimali del ricevente.
RAPPORTO ATTIVITA’
280
2007
IRFMN
Ingegneria del tessuto vascolare
Le protesi vascolari artificiali sono utilizzate in clinica al fine di ristabilire il flusso ematico in
una zona a valle di un vaso occluso. Le protesi vascolari tuttavia possono essere impiegate solo
se di calibro superiore a sei millimetri, a causa dell’elevato rischio trombotico. L’alternativa è
rappresentata dall’utilizzo di tratti di vasi autologhi, che non sono sempre disponibili nei
pazienti affetti da patologia vascolare e il loro prelievo può comportare problemi per il paziente
stesso. L’ingegneria del tessuto vascolare ha come obiettivo la generazione in laboratorio di un
sostituto biologico del vaso nativo. Nei nostri laboratori sono in corso ricerche basate
sull'utilizzo di una matrice di acido ialuronico esterificato come supporto biodegradabile per la
realizzazione di costrutti vascolari. Abbiamo ottimizzato le condizioni di coltura in vitro di
cellule muscolari lisce sulle matrici di acido ialuronico, mediante la realizzazione di dispositivi
dinamici per la coltura. Abbiamo confrontato due tipologie di bioreattori, a perfusione e a
rotazione. La coltivazione del costrutto vascolare nel bioreattore a rotazione ha permesso di
ottenere una riduzione dell’apoptosi cellulare e un aumento della proliferazione rispetto alla
coltura statica. Mediante tale dispositivo è stato inoltre possibile ottenere un aumento della
deposizione di matrice extracellulare, associato ad un miglioramento delle proprietà
meccaniche. Sempre nell’ambito di questa linea di ricerca, in collaborazione con il Laboratorio
di biomateriali dell’IFC-CNR di Massa, abbiamo studiato una strategia innovativa per la
realizzazione di protesi vascolari bioibride, ossia costituite da un materiale elastomerico non
biodegradabile rivestito da cellule progenitrici dell’endotelio.
RAPPORTO ATTIVITA’
281
2007
IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
282
2007
IRFMN
LABORATORIO DI BIOLOGIA E
TERAPIA DELLE METASTASI
TUMORALI*
PERSONALE
Capo Laboratorio
Raffaella GIAVAZZI, Dr.Sci.Biol., Ph.D.
Unità di Angiogenesi Tumorale
Capo Unità
Giulia TARABOLETTI, Dr.Sci.Biol.
Unità di Terapia Antitumorale Molecolare
Capo Unità
Maria Rosa BANI, Dr.Sci.Biol., Ph.D.
* Per le attività di ricerca di questo Laboratorio si rimanda al Dipartimento di Oncologia (pag. 7).
RAPPORTO ATTIVITA’
283
2007
IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
284
2007
IRFMN
Centro di Ricerche Cliniche
per le Malattie Rare
Aldo e Cele Daccò Ranica (Bg)
RAPPORTI
ATTIVITA’ 2007
dipartimenti
RAPPORTO ATTIVITA’
285
2007
IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
286
2007
IRFMN
DIPARTIMENTO DI
MEDICINA RENALE
PERSONALE
Capo Dipartimento
Piero RUGGENENTI, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di Biostatistica
Capo Laboratorio
Annalisa PERNA, Dr.Sci.Stat.
Unità di Monitoraggio dei Farmaci
Capo Unità
Giulia GHERARDI, Dipl.Liceo Scientifico
Laboratorio di Chimica Clinica
Capo Laboratorio
Flavio GASPARI, Dr.Chim.
Laboratorio di Fasi Avanzate dello Sviluppo dei Farmaci nell’Uomo
Capo Laboratorio
Norberto PERICO, Dr.Med.Chir.
Unità di Farmacologia e Farmacogenetica
Capo Unità
Dario Cattaneo, Chem. Pharm., PH.D
Unità di Fasi Precoci dell’Utilizzo dei Farmaci nell’Uomo
Capo Unità
Aneliya PARVANOVA, Dr.Med.Chir.
RAPPORTO ATTIVITA’
287
2007
IRFMN
CURRICULA
Piero Ruggenenti si è laureato con lode in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli Studi di
Milano nel 1983. Si è specializzato in Cardiologia (1985) e in Nefrologia Clinica (1989) presso
l’Università degli Studi di Milano, ha conseguito la specializzazione in Ricerca Farmacologica presso
l’IRFMN (1988).
Attività formative: nel 1980-1983 ricercatore presso "Centro di Fisiologia Clinica e Ipertensione, Clinica
Medica IV", Università degli Studi di Milano; nel 1984 Ricercatore presso IRFMN; nel 1987-1988
Assistente presso "Renal Unit" Division of Medicine (University of London) of Guy's and St. Thomas
Hospitals", Londra; nel 1988-1989 Assistente Supplente Divisione di Nefrologia e Dialisi Ospedali
Riuniti di Bergamo.
Aree di interesse: Meccanismi di progressione delle nefropatie croniche; diabete e complicazioni del
diabete; clinica del trapianto; microangiopatie trombotiche; complicazioni cardiovascolari delle malattie
renali croniche; trial clinici; farmacologia clinica.
Ruoli: dal 1990 Assistente di ruolo Divisione di Nefrologia e Dialisi Ospedali Riuniti di Bergamo; nel
1994-1999 Capo Unità di Fasi Avanzate dello sviluppo dei farmaci nell'Uomo " presso Centro di
Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò, Ranica, Bergamo; da gennaio 2000 Capo
Dipartimento di Medicina Renale, Centro Daccò.
Principali pubblicazioni:
•
P. Ruggenenti, A. Perna, L. Mosconi, M. Matalone, G. Garini, M. Salvadori, C. Zoccali, F. Scolari, Q. Maggiore, G.
Tognoni, G. Remuzzi (for The GISEN Group). Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in
glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. Lancet
1997;349:1857-1863
•
P. Ruggenenti, A. Perna, G. Gherardi, F. Gaspari, R. Benini, G. Remuzzi, on behalf of GISEN. Renal function and
requirement for dialysis in chronic nephropathy patients on long-term ramipril: REIN follow-up trial. Lancet
1998;352:1252-1256.
•
P. Ruggenenti, A. Perna, G. Gherardi, G. Garini, C. Zoccali, M. Salvadori, F. Scolari, F.P. Schena, G. Remuzzi.
Renoprotective properties of ACE-inhibition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria. Lancet
1999;354:359-364.
•
G. Remuzzi, C. Chiurchiu, M. Abbate, V. Brusegan, M. Bontempelli, P. Ruggenenti. Rituximab for idiopathic
membranous nephropathy. Research Letter. Lancet 2002;360:923-924.
•
P. Ruggenenti, A. Fassi, A. Parvanova, S. Bruno, I. Iliev, V. Brusegan, N. Rubis, G. Gherardi, F. Arnoldi, M. Ganeva, B.
Ene-Iordache, F. Gaspari, A. Perna, A. Bossi, R. Trevisan, A.R. Dodesini, G. Remuzzi for the Bergamo Nephrologic
Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J
Med 2004;351:1941-1951
•
G. Remuzzi, P. Cravedi, A. Perna, B.D. Dimitrov, M. Turturro, G. Locatelli, P. Rigotti, N. Baldan, M. Beatini, U.
Valente, M. Scalamogna, P. Ruggenenti Dual Kidney Transplant Group. Long-term outcome of renal transplantation
from older donors. N Engl J Med 2006;354:343-352.
Flavio Gaspari si è laureato in Chimica nel 1977 presso l’Università Statale degli Studi di Milano e ha
ottenuto l’abilitazione all’esercizio della professione nel 1979 presso la medesima Università.
Attività formative: borsista e poi ricercatore dal 1981 al 1985 all’IRFMN di Milano, dal 1985 al 1991
all’IRFMN di Bergamo.
Aree di interesse: studio della farmacocinetica e del metabolismo delle xantine in diverse specie animali;
farmacocinetica di numerosi composti in pazienti dializzati e con vari gradi di insufficienza renale;
metodiche analitiche per la determinazione dei principali farmaci immunosoppressori per valutarne il
profilo farmacocinetico in pazienti con trapianto di rene, cuore, fegato; tecniche di valutazione della
funzionalità renale, dello studio della progressione del danno renale e del confronto tra diverse metodiche
analitiche per la determinazione di albuminuria.
Ruoli: è stato nominato Capo del Laboratorio di Farmacocinetica e Chimica Clinica all’inizio del 2000
dopo aver ricoperto il ruolo di Capo Unità dal 1991.
Principali pubblicazioni:
•
Gotti E, Perico N, Gaspari F, Cattaneo D, Lesti MD, Ruggenenti P, Segoloni G, Salvadori M, Rigotti P, Valente U,
Donati D, Sandrini S, Federico S, Sparacino V, Mourad G, Bosmans JL, Dimitrov BD, Iordache BE, Remuzzi G. Blood
cyclosporine level soon after kidney transplantation is a major determinant of rejection: insights from the Mycophenolate
Steroid-Sparing Trial. Transplant Proc. 2005 Jun;37(5):2037-40.
•
Perico N, Gaspari F, Remuzzi G. Assessing renal function by GFR prediction equations in kidney transplantation.
•
Am J Transplant. 2005 Jun;5(6):1175-6.
RAPPORTO ATTIVITA’
288
2007
IRFMN
•
•
•
•
D. Cattaneo, F. Gaspari, S. Zanoni, S. Baldelli, E.Gotti, A. Perna, N. Perico, G. Remuzzi. Two-hour post-dose
cyclosporine monitoring does not fit all in kidney transplantation. Therapy 2005;2:95-105.
Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Bruno S, Iliev IP, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, EneIordache B, Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G; Bergamo Nephrologic Diabetes
Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2004
Nov 4;351(19):1941-51. Epub 2004 Oct 31.
Gaspari F, Ferrari S, Stucchi N, Centemeri E, Carrara F, Pellegrino M, Gherardi G, Gotti E, Segoloni G, Salvadori M,
Rigotti P, Valente U, Donati D, Sandrini S, Sparacino V, Remuzzi G, Perico N; MY.S.S. Study Investigators.
Performance of different prediction equations for estimating renal function in kidney transplantation. Am J Transplant.
2004 Nov;4(11):1826-35.
Cattaneo D, Merlini S, Pellegrino M, Carrara F, Zenoni S, Murgia S, Baldelli S, Gaspari F, Remuzzi G, Perico N.
Related Articles, Links Therapeutic drug monitoring of sirolimus: effect of concomitant immunosuppressive therapy and
optimization of drug dosing. Am J Transplant. 2004 Aug;4(8):1345-51.
Norberto Perico si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1983 presso l’Università degli Studi di Milano.
Si è specializzato in Ricerca Farmacologica nel 1986 presso l’IRFMN di Bergamo e in Nefrologia Clinica
nel 1989 presso l’Università di Verona.
Aree di interesse: terapie farmacologiche innovative nell’ambito del trapianto d’organo; studi su
meccanismi di tolleranza immunologica nel trapianto d’organo; meccanismi di progressione della
nefropatia diabetica; prevenzione e terapie innovative nefropatia diabetica.
Attività formative: nel 1982 titolare di una borsa di studio della Comunità Europea presso il Dipartimento
di Farmacologia, New York Medical College, Valhalla, New York, USA; nel 1984-1988 borsista presso
l’IRFMN, Laboratorio di Nefrologia, Bergamo; nel 1988-1989 ricercatore presso lo stesso laboratorio.
Ruoli: nel 1990-1994 Capo Unità di Fisiologia Renale, Laboratorio di Nefrologia, IRFMN, Bergamo; nel
1990-2000 Assistente presso la Divisione di Nefrologia e Dialisi degli Ospedali Riuniti di Bergamo; nel
1994-1999 Capo del Laboratorio di Immunologia del Trapianto, IRFMN, Bergamo; da Gennaio 2000
Capo del Laboratorio di Fasi Avanzate dello Sviluppo dei Farmaci nell'Uomo, Dipartimento di Medicina
Renale, IRFMN, Bergamo; da settembre 2000 Direttore Sanitario, Centro di ricerche Cliniche per le
Malattie Rare, IRFMN, Ranica, Bergamo.
Principali pubblicazioni:
•
E. Gotti, N. Perico, A. Perna, F. Gaspari, D. Cattaneo, R. Caruso, S. Ferrari, N. Stucchi, G. Marchetti, M. Abbate, G.
Remuzzi. Renal transplantation: can we reduce calcineurin inhibitor/stop steroids? Evidence based on protocol biopsy
findings. J Am Soc Nephrol 2003;14:755-766.
•
N. Perico, P. Ruggenenti, G. Remuzzi. Losartan in diabetic nephropathy. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2004; 2(4): 473483.
•
Remuzzi G, Lesti M, Gotti E, Ganeva M, Dimitrov BD, Ene-Iordache B, Gherardi G, Donati D, Salvadori M, Sandrini S,
Valente U, Segoloni G, Mourad G, Federico S, Rigotti P, Sparacino V, Bosmans JL, Perico N, Ruggenenti P. mofetil
versus azathioprine for prevention of acute rejection in renal transplantation (MYSS): a randomised trial. Lancet. 2004
Aug 7;364(9433):503-12.
•
Gaspari F, Ferrari S, Stucchi N, Centemeri E, Carrara F, Pellegrino M, Gherardi G, Gotti E, Segoloni G, Salvadori M,
Rigotti P, Valente U, Donati D, Sandrini S, Sparacino V, Remuzzi G, Perico N; MY.S.S. Study Investigators. of different
prediction equations for estimating renal function in kidney transplantation. Am J Transplant. 2004 Nov;4(11):1826-35.
•
Perico N, Cattaneo D, Sayegh MH, Remuzzi G. Delayed graft function in kidney transplantation. Lancet. 2004 Nov
13;364(9447):1814-27.
•
Cattaneo D, Merlini S, Zenoni S, Baldelli S, Gotti E, Remuzzi G, Perico N. Influence of co-medication with sirolimus or
cyclosporine on mycophenolic acid pharmacokinetics in kidney transplantation. Am J Transplant. 2005 Dec;5(12):293744.
Annalisa Perna si è laureata in Scienze Statistiche e Demografiche nel 1984 presso l’Università di
Bologna.
Attività formative: ha completato la sua formazione presso l’IRFMN di Bergamo e presso il Centro di
Ricerche Cliniche ‘Aldo e Cele Daccò’.
Aree di interesse: aspetti metodologici riferiti a studi clinici randomizzati a lungo termine in ambito
nefrologico; metodologia statistica per il calcolo della dimensione del campione; tecniche metaanalitiche. Esegue inoltre revisioni sistematiche nell’ambito del gruppo di revisione renale della
Collaborazione Cochrane.
Ruoli: attualmente è capo del Laboratorio di Biostatistica del Dipartimento di Medicina Renale del Centro
di Ricerche Cliniche ‘Aldo e Cele Daccò’, IRFMN (sede di Ranica, Bergamo).
RAPPORTO ATTIVITA’
289
2007
IRFMN
Pubblicazioni principali
•
•
•
•
•
•
G. Remuzzi, P. Cravedi, A. Perna, B.D. Dimitrov, M. Turturro, G. Locatelli, P. Rigotti, N. Baldan, M.
Beatini, U. Valente, M. Scalamogna, P. Ruggenenti. Dual Kidney Transplant Group. Long-term outcome of
renal transplantation from older donors. N Engl J Med 2006;354:343-352.
Ruggenenti P, Perna A, Loriga G, Ganeva M, Ene-Iordache B, Turturro M, Lesti M, Perticucci E, Chakarski IN,
Leonardis D, Garini G, Sessa A, Basile C, Alpa M, Scanziani R, Sorba G, Zoccali C, Remuzzi G for the REIN-2 Study
group. Blood-pressure control for renoprotection in patients with non-diabetic chronic renal disease (REIN-2):
multicentre, randomised controlled trial. Lancet 365:939-946, 2005.
Schieppati A, Perna A, Zamora J, Giuliano AG, Braun N, Remuzzi G. Immunosuppressive treatment for idiopathic
membranous nephropathy in adults with nephrotic syndrome. Cochrane Database Syst Rev. Oct 18(4):CD004293, 2004
Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Bruno S, Iliev IP, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, EneIordache B, Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G. Preventing microalbuminuria in type 2
diabetes. N Engl J Med 351(19)1941-51, 2004.
The BENEDICT Group. The Bergamo NEphrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT): design and baseline
characteristics. Control Clin Trials 24(4): 442-461, 2003.
Plata R, Cornejo A, Arratia C, Anabaja A, Perna A, Dimitrov BD, Remuzzi G, Ruggenenti P for the Commission on
Global Advancement of Nephrology (COMGAN), Research Subcommittee of the International Society of Nephrology.
Angiotensin-converting-enzyme inhibition therapy in altitude polycythaemia: a prospective randomised trial. Lancet 359:
663-66, 2002.
Dario Cattaneo si è laureato in Farmacia nel 1996 presso l’Università degli Studi di Milano e si è
specializzato in Farmacologia nel 2001 presso la stessa Università. Nel 2000 ha conseguito il diploma di
“Specialista in Ricerca Farmacologica” presso l’ Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
(IRFMN). Nel 2005 ha ottenuto il titolo di Ph.D. presso la Open University di Londra, Inghilterra.
Attività formative: nel 1997 Post Doctoral Fellow, IRFMN, Laboratorio di Farmacocinetica e Chimica
Clinica; nel 2000 titolare della borsa di studio “Girola”; dal 2001 al 2005 titolare della borsa di studio
“Monzino” presso l’IRFMN.
Aree di interesse: farmacologia (farmacocinetica, farmacodinamica e farmacogenetica) di farmaci
immunosoppressori, antivirali e ipolipidemizzanti; studio delle dislipidemie secondarie; valutazione di
approcci polifarmacologici per il trattamento delle nefropatie croniche progressive; valutazione della
risposta umorale come predittore di rigetto acuto e cronico dell’organo trapiantato.
Ruoli: nel 1997 Ricercatore IRFMN, Laboratorio di Farmacocinetica e Chimica Clinica; dal 2006 Capo
Unità di Farmacologia e Farmacogenetica, IRFMN Ranica, Bergamo; dal 2007 Coordinatore dei Progetti
di Formazione Negri Bergamo e Villa Camozzi. Membro del Comitato Etico Indipendente dell’Ospedale
“Bolognini” di Seriate (dal 2003) e del Comitato di Bioetica dell’Ospedale “E. Medea” di Lecco (dal
2006). Dal 2005 è membro dell’editorial board della rivista Current Clinical Pharmacology e
dell’International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology (IATDMCT). Dal
2006 è membro della Società Italiana di Farmacologia (SIF).
Principali pubblicazioni
•
Baldelli S, Merlini S, Cattaneo D, Nicastri A, Bartolini B, Perico N, Remuzzi G. “C-440T/T-331C polymorphisms in the
UGT-1A9 gene affect the pharmacokinetics of mycophenolic acid in renal transplant recipients”. Pharmacogenomics, 2007,
8:1127-1141
•
Ripamonti D, Cattaneo D, Airoldi M, Frigerio L, Bertuletti P, Ruggeri M, Suter F, Maggiolo F. Atazanavir plus low-dose
ritonavir in pregnancy: pharmacokinetics and placental transfer. AIDS 2007; 21:2409-2415
•
Cattaneo D, Merlini S, Zenoni S, Baldelli S, Gotti E, Remuzzi G, Perico N. Influence of co-medication with sirolimus or
cyclosporine on mycophenolic acid pharmacokinetics in kidney transplantation. Am J Transplant. 2005 Dec;5(12):2937-44.
•
Cattaneo D, Gotti E, Perico N, Bertolini G, Kainer G, Remuzzi G. Cyclosporine formulation and Kaposi's sarcoma after renal
transplantation. Transplantation. 2005 Sep 27;80(6):743-8.
•
Perico N, Cattaneo D, Sayegh MH, Remuzzi G. Delayed graft function in kidney transplantation. Lancet. 2004 Nov 1319;364(9447):1814-27.
Giulia Gherardi ha conseguito la Maturità Scientifica nel 1989 presso il Liceo Scientifico Marie Curie di
Zogno (Bergamo) e il Diploma di Infermiere Professionale nel 1995 presso la Scuola per Infermieri
Professionali dell'Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo.
Attività formative: ha ottenuto l’attestato di Infermiere Professionale di Ricerca Clinica (1997) presso
l’IRFMN svolgendo la sua attività presso il Centro Daccò.
Aree di interesse: aspetti metodologici riferiti a studi clinici randomizzati a lungo termine in ambito
nefrologico e diabetologico; organizzazione e monitoraggio dei trial.
Ruoli: dal l997 al 2003 co-organizzatrice, relatrice, correlatrice e tutor del Corso per Infermieri
Professionali di Ricerca Clinica presso l’IRFMN; dal 1997 al 1999 ha svolto le mansioni di Monitor di
RAPPORTO ATTIVITA’
290
2007
IRFMN
Ricerca Clinica presso l’IRFMN - Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò);
dal 2000 è responsabile dell’Unità di Monitoraggio dei Farmaci presso la sede di Ranica.
Principali pubblicazioni:
•
Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, Garini G, Zoccali C, Salvadori M, Scolari F, Schena FP, Remuzzi G.
Renoprotective properties of ACE-inhiition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria. Lancet.
1999 Jul 31; 354 (9176): 359 – 64.
•
Ruggenenti P, Perna A, Zoccali C, Gherardi G, Benini R, Testa A, Remuzzi G. Chronic proteinuric nephropathies. II.
Outcomes and response to treatment in a prospective cohort of 352 patients: differences between women and men in
relation to the ACE polymorphism. Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia. J Am Soc Nephrol. 2000
Jan; 11 (1): 88–96.
•
Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, Benini R, Remuzzi G. Chronic proteinuric nephropathies: outcomes and response
to treatment in a prospective cohort of 352 patients with different patterns of renal injury. Am J Kidney Dis. 2000 Jan;
35 (6): 1155–65.
•
Remuzzi G, Lesti M, Gotti E, Ganeva M, Dimitrov BD, Ene-Iordache B, Gherardi G, Donati D, Salvadori M, Sandrini S,
Valente U, Segoloni G, Mourad G, Federico S, Rigotti P, Sparacino V, Bosmans JL, Perico N, Ruggenenti P, for the
MY.S.S. Group. Mycophenolate mofetil versus azathioprine for prevention of acute rejection in renal transplantation
(MYSS): a randomized trial. Lancet. 2004 Aug 7; 364: 503 – 12.
•
Ruggenenti P, Fassi A, Parvanova Ilieva A, Bruno S, Petro Iliev I, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi A, Ganeva
M, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G, for the Bergamo Nephrologic
Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J
Med. 2004; 351: 1941-51.
•
Gaspari F, Ferrari S, Stucchi N, Centemeri E, Carrara F, Pellegrino M, Gherardi G, Gotti E, Segoloni G, Salvadori M,
Rigotti P, Valente U, Donati D, Sandrini S, Sparacino V, Remuzzi G and Perico N on the behalf of the MY.S.S. study
investigators. Performance of different prediction equations for estimating renal function in kidney transplantation.
American Journal of Transplantation. 2004; 4: 1826-1835.
Aneliya Parvanova Ilieva si è laureata in Medicina nel 1988 presso la Facoltà di Medicina, Università di
Tracia (prima Università di Medicina), Stara Zagora, Bulgaria, e si è specializzata in Farmacologia presso
il Dipartimento di Farmacologia, Facoltà di Medicina, Università di Tracia, Stara Zagora, Bulgaria.
Attività formative: 1993: Corso di sperimentazione con isolati, Accademia Bulgara delle Scienze, Sofia.
1998: Visitatore scientifico, IRFMN, Bergamo, Italia.1998: Professionalità nel metodo di misurazione
dell’insulino sensitività (tecnica di clamp iperinsulinemico euglicemico) e nella misurazione della
filtrazione glomerulare (clearance plasmatica dello iohexolo).
Aree di interesse: prevenzione primaria e secondaria e il ruolo del insulino-resistenza e
iperomocisteinemia delle complicanze croniche del diabete mellito (nefropatia, retinopatia e neuropatia
diabetiche).
Ruoli: ha partecipato in qualità di Investigator in studi clinici e ricerche cliniche. Dal 2000 è Capo Unità
Fasi Precoci dell’Utilizzo dei Farmaci nell’Uomo presso il Centro Daccò. E’ membro dell’Associazione
Medici Bulgari (1989), dell’Associazione Farmacologi Bulgari (1990)e dell’Associazione Ricercatori
Bulgari (dal 1991).
Principali pubblicazioni:
•
Parvanova A, Chiurchiu C, Ruggenenti P, Remuzzi G. Inhibition of the renin-angiotensin system and cardio-renal
protection: focus on losartan and angiotensin receptor blockade. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2005 Sep; 6
(11):1931-1942.
•
Ruggenenti P, Fassi A, Parvanova A, Bruno S, Iliev I, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, EneIordache, Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini A, Remuzzi G. Preventing Microalbuminuria in Type 2
Diabetes. NEJM 2004;351(19):1941-51.
•
Parvanova A, Iliev I, Filipponi M, Dimitrov BD, Vedovato M, Tiengo A, Trevisan R, Remuzzi G, Ruggenenti P. Insulin
resistance and proliferative retinopathy: a cross-sectional, case-control study in 115 patients with type 2 diabetes. J Clin
Endocrinol Metab 2004 Sep; 89(9):4371-6.
•
The BENEDICT Group. The Bergamo Nephrologic DIabetes Complications Trial (BENEDICT): design and baseline
characteristics. Controlled Clinical Trials 2003; 24:442-461.
•
Parvanova A, Iliev I, Dimitrov BD, Arnoldi F, Zaletel J, Remuzzi G, Ruggenenti P. Hyperhomocysteinemia and
increased risk of retinopathy: a cross-sectional, case-control study in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;
25 (12): 2361.
RAPPORTO ATTIVITA’
291
2007
IRFMN
INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO
Il Dipartimento di Medicina Renale è stato istituito nel 1999 presso il Centro di Ricerche
Cliniche per le Malattie Rare “Aldo e Cele Daccò” – Villa Camozzi, Ranica per coordinare le
attività di tre laboratori e due unità.
Il Dipartimento si dedica in principal modo allo studio dei meccanismi di progressione delle
nefropatie croniche e alla definizione di nuove strategie di prevenzione/trattamento della
nefropatia diabetica, delle nefropatie croniche non diabetiche, della nefropatia cronica del
trapianto, delle complicanze cardiovascolari del paziente diabetico, nefropatico, dializzato o
trapiantato e delle microangiopatie trombotiche.
Gli obiettivi principali di queste attività sono:
1. Identificare strategie di screening e intervento atte a prevenire l’insorgenza della nefropatia e
di altre complicanze croniche nel paziente diabetico e/o iperteso
2. Definire strategie di intervento per prevenire o rallentare la progressione delle nefropatie
croniche ed eventualmente ottenere una remissione/regressione del danno renale
3. Ottimizzare i protocolli di terapia immunosoppressiva nel trapianto col fine ultimo di ottenere
la tolleranza dell’organo trapiantato e identificare nuovi criteri di selezione dei donatori per
aumentare il pool di organi disponibili.
Questi obiettivi vengono perseguiti attraverso le seguenti modalità operative principali:
1. studi pilota di fisiopatologia e farmacologia clinica realizzati interamente presso il Centro di
Ricerche Cliniche per testare nuove ipotesi patogenetiche e nuove modalità di intervento;
2. realizzazione di network e coordinamento di trial multicentrici nazionali e internazionali per
verificare l’efficacia di nuovi trattamenti identificati nelle fasi di cui in 1.
3. metanalisi e sviluppo di modelli probabilistici per testare fattori di rischio e trattamenti su
grandi campioni di pazienti e verificarne il valore predittivo e l’efficacia a livello individuale.
Molte di queste attività si avvalgono di una stretta collaborazione con il Dipartimento di
Medicina Molecolare, il Dipartimento di Bioingegneria e il Dipartimento Pubblico-Privato di
Medicina Specialistica e dei Trapianti col fine ultimo di programmare le attività di ricerca
clinica del Dipartimento alla luce delle conoscenze che derivano dalla ricerca di base e delle
problematiche che emergono dall’ attività clinica di routine.
SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI
Definizione e validazione di trattamenti specifici atti a prevenire l'insorgenza delle nefropatie in
pazienti affetti da diabete di tipo 2;
Definizione e validazione di nuovi protocolli integrati di trattamento atti a rallentare la
progressione e/o ottenere la remissione/regressione delle nefropatie croniche diabetiche e non
diabetiche;
Definizione di un protocollo informatizzato (Remission Clinic) da utilizzarsi in rete nell’ambito
di un Network multicentrico finalizzato alla regressione/remissione delle nefropatie
proteinuriche progressive nella pratica clinica ospedaliera
Caratterizzazione dell’effetto antiproteinurico, nefroprotettivo e cardioprotettivo dell’inibizione
massimale e polifarmacologica del sistema renina angiotensina;
Identificazione di fattori di rischio acquisiti o congeniti per lo sviluppo di complicanze croniche
del diabete;
RAPPORTO ATTIVITA’
292
2007
IRFMN
Definizione e validazione di trattamenti specifici per la nefropatia membranosa idiopatica e la
sindrome emolitico uremica associata a deficit genetici di fattori del complemento;
Definizione e validazione di nuove metodiche di laboratorio e di modelli predittivi per il
monitoraggio e ottimizzazione della terapia immunosoppressiva nel trapianto;
Definizione e validazione di nuovi criteri di selezione ed allocazione di reni da donatori
marginali per aumentare il pool di donatori e l’attività di trapianto
Ottimizzazione di procedure di diagnostica e monitoraggio ecodoppler delle complicanze
vascolari del paziente trapiantato ed emodializzato;
Finalizzazione e avvio di trials clinicici multicentrici finalizzati alla prevenzione della
nefropatia diabetica, della progressione delle nefropatie croniche proteinuriche e del rigetto
acuto e cronico del trapianto e alla identificazione di fattori di rischio e promotori di danno
d’organo;
Computerizzazione delle procedure di acquisizione e monitoraggio dei dati nella conduzione di
trials clinici controllati.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Lombardia
- Ospedale C. Cantù, Abbiategrasso (MI)
- Ospedale Civile di Asola, Asola (MN)
- Ospedale Fenaroli, Alzano Lombardo (BG)
- Azienda Ospedaliera OO.RR., Bergamo
- Ospedale Caduti Bollatesi, Bollate (MI)
- Azienda Ospedaliera Spedali Civili, Brescia
- Ospedale San Biagio, Clusone (BG)
- Ospedale S. Anna, Como
- Azienda Ospedaliera Istituti Ospedalieri, Cremona
- Ospedale di Desio (MI)
- Ospedale Briolini, Gazzaniga (BG)
- Azienda Ospedaliera di Melegnano, Melegnano – Vizzolo Predabissi (MI)
- Ospedale San Leopoldo Mandic, Merate (LC)
- Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
- Ospedale Provinciale San Carlo Borromeo, Milano
- Azienda Ospedaliera - Polo Universitario L. Sacco, Milano
- Ospedale Fatebenefratelli, Milano
- Ospedale Niguarda Ca' Granda, Milano
- Clinica Pediatrica “G. e D. De Marchi’, Milano
- Ospedale San Raffaele, Milano
- Ospedale Pediatrico di Montichiari, Montichiari (BS)
- Ospedale San Gerardo, Monza (MI)
- Istituti Clinici Zucchi, Monza (MI)
- Università degli Studi di Pavia, Dipartimento di Medicina Interna e Terapia Medica, Pavia
- Centro Antidiabetico, Ponte San Pietro (BG)
- Azienda Ospedaliera Ospedale Treviglio Caravaggio, Romano di Lombardia (BG)
RAPPORTO ATTIVITA’
293
2007
IRFMN
- Istituto clinico Humanitas, Rozzano (MI)
- Ospedale Bolognini, Seriate (BG)
- Azienda Ospedaliera Ospedale Treviglio Caravaggio, Treviglio (BG)
- Ospedale Regionale di Circolo Fondazione Macchi, Varese
- USL 60, Unità Operativa di Nefrologia e Dialisi, Vimercate (LC)
Piemonte
- Azienda Ospedaliera Santa Croce e Carli, Cuneo
- Ospedale Civile, Ivrea
- A.S.O. Maggiore della Carità, Novara
- Azienda Ospedaliera San Giovanni Battista, Torino
- Ospedale Mauriziano Umberto I, Torino
- Ospedale Regina Margherita, Torino
- Ospedale Martini, Torino
- Ospedale Luigi Einaudi, Torino
Veneto, Trentino Alto-Adige e Friuli Venezia Giulia
- Casa di Cura Abano Terme, Abano Terme (PD)
- Ospedale Civile, Belluno
- Ospedale S. Giacomo Apostolo, Castelfranco Veneto, Treviso
- Ospedale Provinciale Umberto I, Mestre (VE)
- Ospedale Giustinianeo, Padova
- Università degli Studi di Padova, Istituto di Anatomia Patologica, Padova
- Ospedale Civile, Padova
- Ospedale S. Camillo dé Lellis, Schio (VI)
- Ospedale Regionale Santa Maria dei Battuti, Treviso
- Ospedale Ca’ Fondello, Divisione Nefrologia e Dialisi, Treviso
- Ospedale Civile Maggiore Borgo Trento, Verona
- Ospedale Policlinico Borgo Roma, Verona
- Ospedale Civile San Bortolo, Vicenza
- Ospedale Santa Chiara, Trento
- Istituto Scientifico per l'infanzia Burlo Garofalo, Trieste
- Ospedale S. Antonio, S. Daniele del Friuli, Udine
- Università degli Studi di Udine, Centro Trapianti Fegato-Rene-Pancreas, Udine
Liguria, Emilia Romagna e Toscana
- Azienda Ospedaliera San Martino, Genova
- Istituto “G. Gaslini”, Genova
- Ospedale S. Orsola Malpighi, Bologna
- Ospedale Policlinico, Modena
- Istituto di Clinica Medica e Nefrologia, Parma
- Ospedale Santa Maria delle Croci, Ravenna
- Arcispedale Santa Maria Nuova, Reggio Emilia
- Ospedale Santa Maria Annunziata, Bagno a Ripoli, Firenze
- Azienda Ospedaliera Careggi-Monna Tessa, Firenze
- Ospedale Nuovo “S. Giovanni di Dio”, Firenze
- Azienda Ospedaliera Meyer, Firenze
- Ospedale di S. Miniato, S. Miniato (FI)
- Azienda Ospedaliera Cisanello, Pisa
- Ospedale di Pistoia, Pistoia
RAPPORTO ATTIVITA’
294
2007
IRFMN
Marche
- Ospedale Regionale Torrette, Torrette di Ancona, Ancona
- Ospedale I.N.R.C.A., Ancona
- Azienda Ospedaliera S. Salvatore, Pesaro
Lazio, Basilicata e Campania
- Ospedale Polispecializzato, Anzio, Roma
- Ospedale Fatebenefratelli, Roma
- Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma
- Policlinico Gemelli, Roma
- Ospedale Policlinico Umberto I, Roma
- Ospedale San Camillo Forlanini, Roma
- Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma
- Dipartimento di Biopatologia Umana, Università La Sapienza, Roma
- Ospedale Grande degli Infermi, Viterbo
- Ospedale Riuniti, Matera
- Azienda Ospedaliera Ospedale Civile, Caserta (NA)
- Università Federico II di Napoli, Cattedra di Nefrologia, Napoli
- Università di Napoli, Policlinico Nuovo, Napoli
- Azienda Ospedaliera “S. G. di Dio e Ruggi d’Aragona”, Salerno
Abruzzo
- Ospedale G. Bernabeo, Ortona, Chieti
- Presidio Ospedaliero “San Massimo”, Penne (PE)
- Presidio Ospedaliero "G.Mazzini", Teramo
Puglia, Calabria, Sicilia e Sardegna
- Ospedale Regionale “Miulli”, Acquaviva delle Fonti, Bari
- Ospedale Pediatrico “Giovanni XXIII”, Bari
- Ospedale Policlinico, Bari
- Azienda Ospedaliera V.Fazzi, Lecce
- Ospedale Casa Sollievo dalla Sofferenza, S.Giovanni Rotondo (FG)
- Presidio Ospedaliero di Martina Franca, Martina Franca, Taranto
- A.U.S.L. TA/1 - Presidio Ospedaliero, Taranto
- Azienda Ospedaliera Ospedale Pugliese Ciaccio, Catanzaro
- Ospedale dell'Annunziata, Cosenza
- Centro di Fisiologia Clinica del CNR, Divisione di Nefrologia, Reggio Calabria
- Azienda Ospedaliera “Bianchi-Melacrino-Morelli”, Reggio Calabria
- Ospedale “N. Giannettasio”, Rossano Calabro, Cosenza
- Nuovo Presidio Ospedaliero, Acireale, Catania
- Azienda Ospedaliera "Ferrarotto", Catania
- Ospedale Zonale Maggiore, Modica (RG)
- Ospedale Civico, Palermo
- Ospedale “V. Cervello”, Palermo
- Azienda Ospedaliera "Umberto I", Siracusa
- Azienda Sanitaria G. Brotzu, Ospedale San Michele, Cagliari
- Istituto di Clinica e Biologia dell’Età Evolutiva, Cagliari
- Ospedale A. Segni, Ozieri, Sassari
- Ospedale SS. Annunziata, Sassari
- Istituto di Patologia Speciale Medica dell'Università degli Studi di Sassari
- Ospedale Policlinico, Sassari
RAPPORTO ATTIVITA’
295
2007
IRFMN
Umbria
- Azienda Ospedaliera di Perugia, Perugia
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
- University Medical Center, Ljubljana Slovenia
- University Hospital Ziekenhuius, Edegem Antwerpen, Belgio
- Clinique de Nephrologie-Dialyse Chu Brugmann, Bruxelles, Belgio
- University Ziekenhuius Gent, Gent, Belgio
- U.Z. Gasthuisberg, Leuven, Belgio
- General Hospital Maria Middelares, Sint Niklaas, Belgio
- University of Groningen, AV Groningen, Olanda
- Academisch Ziekenhuis, Maastricht, Olanda
- Thracian University, Stara Zagora, Bulgaria
- The Birmingham Children's Hospital, Birmingham, Inghilterra
- Guy’s Hospital, London, Inghilterra
- Manchester Children's Hospital, Manchester, Inghilterra
- Nottingham City Hospital, Nottingham, Inghilterra
- Aalborg Hospital, Aalborg, Denmark
- Nephrological Department, University of Copenaghen, Copenaghen, Danimarca
- Steno Diabetes Center, Gentofte, Danimarca
- Department of Nephrology, Odense University Hospital, Odense, Danimarca
- Department of Nephrology, Sahlgrenska University Hospital, Goteborg, Svezia
- Ospedale San Giovanni, Bellinzona, Svizzera
- Department of Nephrology, University of Wien, Wien, Austria
- Carl Thiem Klinikum, Cottbus, Germania
- Klinikum der Johann Wolfgang, Frankfurt am Main, Germania
- Arbeitsgruppe fyr Biomolekulare Medizin, Hamburg, Germania
- Univeristatklinik Heidelberg, Heidelberg, Germania
- Medizinische Klinik, Mannheim, Germania
- Luitpold Krankenhaus Med. Universitatklinik/Dialyse, Wurzburg, Germania
- Hospital Ntra Sra. de Sonsoles, Avila, Spagna
- Hospitalet de Llobregat, Institut Català de la Salut, Barcellona, Spagna
- Fundacion Jimenez Diaz, Madrid, Spagna
- Hospital Clinico Martin Logas, Madrid, Spagna
- Hospital 12 de Octubre, Madrid, Spagna
- Hospital Gregorio Maranon, Madrid, Spagna
- Hospital La Paz, Madrid, Spagna
- Hospital Puerta de Hierro, Madrid, Spagna
- Hospital Ramon y Cajal, Madrid, Spagna
- Hospital Severo Ochoa, Leganes, Madrid, Spagna
- Hospital Universitario de Tarragona Joan XXIII, Tarragona, Spagna
- Hospital Garcia de Orta, Almada, Portogallo
RAPPORTO ATTIVITA’
296
2007
IRFMN
- Brigham & Women's Hospital, Boston, USA
- Hennepin County Medical Center, Minneapolis, USA
- SIU School of Medicine, Springfield, USA
- The Toronto Hospital, Toronto, Canada
- INCUCAI, Buenos Aires, Argentina
- Hospital Italiano de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina
- Hospital Regional de Valdivia, Valdivia, Cile
- Soroka Medical Center, Beer Sheva, Israele
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Journal of the American Society of Nephrology (Piero Ruggenenti)
Journal of Nephrology (Piero Ruggenenti)
Current Diabetes Reviews (Piero Ruggenenti)
Clinical Journal of the American Society of Nephrology (Piero Ruggenenti)
Current Pharmacology Reviews (Dario Cattaneo)
ATTIVITA' DI REVISIONE
American Journal of Physiology-Renal Physiology
American Journal of Kidney Diseases
American Journal of Transplantation
British Journal of Haematology
Journal of the American Society of Nephrology (JASN)
Clinica Chmica ACTA
Clinical Biochemistry
Clinical Chemistry
Clinical Journal of the American Society of Nephrology (CJASN)
Clinical Pharmacology & Therapeutics
Current Clinical Pharmacology
Current Diabetes Reviews
Diabetes
Diabetic Medicine
Drugs
Expert Opinion on Pharmacotherapy
Future Medicine
Hypertension
Journal of Clinical Investigation
Journal of Chromatographic Sciences
Journal of Clinical Pharmacology
Journal of Immunology
Journal of Nephrology
RAPPORTO ATTIVITA’
297
2007
IRFMN
Journal of PostGraduate Medicine
Kidney International
Nature Medicine
Lancet
Lupus
New England Journal of Medicine
Nephrology Dialysis and Transplantation
Pediatric Nephrology
Pediatric Transplantation
Plos
Talanta
Therapy
Transplant Immunology
Transplantation
WHO Bullettin
PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL
DIPARTIMENTO
C-440T/T-331C polymorphisms in the UGT-1A9 gene affect the pharmacokinetics of
mycophenolic acid in renal transplant recipients”. All’interno dell’ American Transplant
Congress, San Francisco, 5-9 Maggio, 2007.
“Pharmacokinetics of mycophenolic acid after the conversion from mycophenolate sodium to
the mofetil formulation in kidney transplant recipients”. All’interno dell’ IATDMCT Meeting,
Nizza, Settembre 2007.
“Blood cell count and lipid lowering therapy affect sirolimus exposure in kidney transplant
recipients on calcineurin inhibitor-free regimen”. All’interno dell’IATDMCT Meeting, Nizza,
Settembre 2007.
“Farmacocinetica degli immunosoppressori: update su acido micofenolico”. All’interno del
corso di aggiornamento Roche, Isola di Capo Rizzuto, 19 Settembre 2007.
“Statine, dislipidemia e nuovi ipolipemizzanti”. All’interno del convegno: Nefropatie croniche e
complicanze cardiovascolari. Ranica 1 Dicembre 2007.
Conference “Clinical management of hyperglicemia and metabolic syndrome”, Treviglio, Italia,
17 Novembre 2007
Tenth International Conference on Endothelin, Bergamo, Italia, 16-19 Settembre 2007
International Workshop ”Endocannabinoids in Endocrinology, Metabolism and Cardiovascular
Disease”, Padua, Italy, 5-7 Luglio, 2007
Retraining course of BLS-D “BASIC LIFE SUPPORT - EARLY DEFIBRILATION”. 28 Marzo 2007
Investigator meeting – Clinical trial PLANET, Barcelona, 9-12 Marzo, 2007
Society for Clinical rials, Montreal Canada, 20-23 Maggio 2007
“Progression of chronic renal disease – The state of the art and an update”
RAPPORTO ATTIVITA’
298
2007
IRFMN
10th International Symposium of Nephrology at Montecatini – Montecatini Terme, Italia, 22-24
Marzo , 2007
Roche Aleglitazar Investigator Meeting, Istanbul, Turkey, 17-20 Aprile , 2007
“Il laboratorio in nefrologia” - 5° Incontro Nefrologico a Viterbo, 8 giugno 2007
TRIE Advisory Council Meeting, Bruxelles, 13 giugno , 2007
WHO Meeting on Priority Medical Devices, Ginevra, 15 Ottobre , 2007
VAM Almirall 2007. Vascular Disease: A multidisciplinary approach, “Nephroprotection”,
Barcellona, 26-27 gennaio, 2007.
Aspreva’s Renal Strategy Meeting, Amsterdam, 23 febbraio, 2007.
CME Course. Proteinuria in renal transplantation: Pathophysiology, Diagnosis, Treatment,
“Post transplant HUS: new ways to prevention and treatment”, Firenze, marzo, 2007.
XLIV ERA-EDTA Congress, Literature Update “Diabetic and non-diabetic progressive
nephropathies”, Barcellona, 21-24 giugno, 2007.
48° Congresso Nazionale SIN, “Il rene policistico dell’adulto: stiamo uscendo dal tunnel?”,
Fiera del Levante – Bari, 7-10 ottobre , 2007.
Cardio Kidney Diabetes (CKD) Global Consensus Conference, Chicago, IL, 17-19 Ottobre ,
2007.
39° Corso di Aggiornamento in Nefrologia e Metodiche Dialitiche, “Role and Organization of
Remission Clinics”, 6-9 Milano, 2007
CONTRIBUTI E CONTRATTI
AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco)
PKD Foundation
Abbott GmbH & Co.
Astrazeneca SPA
ACRAF Spa (Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco)
Chiesi Farmaceutici
Dompè Spa
Farmaceutici Damor SpA
King Pharmaceuticals Inc.
Novartis Farma
Roche SpA
Sanofi-Aventis Spa
Sigma Tau Spa
Solvay Pharmaceuticals
Speedel Pharma Ltd
RAPPORTO ATTIVITA’
299
2007
IRFMN
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE
NELL'ANNO 2007
Noris M, Casiraghi F, Todeschini M, Cravedi P, Cugini D, Monteferrante G, Aiello S, Cassis L, Gotti E, Gaspari F,
Cattaneo D, Perico N, Remuzzi G. “Lymphopenia and calcineurin signalling expand T regulatory cells in human
recipients of organ transplantation”. JASN 2007, 18:1007-1018.
Cattaneo D. Does IgA nephropathy affect long-term graft outcome after kidney transplantation? J PostGrad Med,
2007, 53:84.
Corna D, Sangalli F, Cattaneo D, Carrara F, Gaspari F, Remuzzi A, Zoja C, Benigni A, Perico N, Remuzzi G.
“Effects of rosuvastatin on glomerular capillary size-selectivity function in rats with renal mass ablation”. Am J
Nephrol 2007, 27:630-638.
Baldelli S, Merlini S, Cattaneo D, Nicastri A, Bartolini B, Perico N, Remuzzi G. “C-440T/T-331C polymorphisms in
the UGT-1A9 gene affect the pharmacokinetics of mycophenolic acid in renal transplant recipients”.
Pharmacogenomics, 2007, 8:1127-1141.
Carlucci F, Anzini M, Rovini M, Cattaneo D, S. Merlini S, Tabucchi A .”Development of a capillary electrophoresis
method for the determination of mycophenolic acid in human plasma: a comparison with HPLC”. Electrophoresis
2007, 28:3908-3914.
Cattaneo D, Cortinovis M, Baldelli S, Bitto A, Gotti E, Remuzzi G, Perico N. Pharmacokinetics of mycophenolate
sodium and comparison with the mofetil formulation in stable kidney transplant recipients. CJASN 2007, 2: 11471155.
Ripamonti D, Cattaneo D, Airoldi M, Frigerio L, Bertuletti P, Ruggeri M, Suter F, Maggiolo F. Atazanavir plus lowdose ritonavir in pregnancy: pharmacokinetics and placental transfer. AIDS 2007; 21:2409-2415.
Cravedi P, Ruggenenti P, Remuzzi G. Intensified inhibition of renin-angiotensin system: a way to improve renal
protection? Curr Hypertens Rep. 2007;9(5):430-6.
Ruggenenti P, Cravedi P, Remuzzi G. Latest treatment strategies for membranous nephropathy. Expert Opin
Pharmacother. 2007;8(18):3159-71.
Ruggenenti P, Perico N, Gotti E, Cravedi P, D'Agati V, Gagliardini E, Abbate M, Gaspari F, Cattaneo D, Noris M,
Casiraghi F, Todeschini M, Cugini D, Conti S, Remuzzi G. Sirolimus versus cyclosporine therapy increases
circulating regulatory T cells, but does not protect renal transplant patients given alemtuzumab induction from
chronic allograft injury. Transplantation. 2007;84(8):956-64.
Cravedi P, Noris M, Remuzzi G. Report of the first World Transplant Congress. Clin J Am Soc Nephrol.
2007;2(2):393-400.
Cravedi P, Ruggenenti P, Sghirlanzoni MC, Remuzzi G. Titrating rituximab to circulating B cells to optimize
lymphocytolytic therapy in idiopathic membranous nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2(5):932-7.
Remuzzi G, Cravedi P, Costantini M, Lesti M, Ganeva M, Gherardi G, Ene-Iordache B, Gotti E, Donati D, Salvadori
M, Sandrini S, Segoloni G, Federico S, Rigotti P, Sparacino V, Ruggenenti P. Mycophenolate mofetil versus
azathioprine for prevention of chronic allograft dysfunction in renal transplantation: the MYSS follow-up
randomized, controlled clinical trial. J Am Soc Nephrol. 2007;18(6):1973-85.
Cravedi P, Ruggenenti P, Remuzzi G. Does remission of renal disease associated with antihypertensive treatment
exist? Curr Hypertens Rep. 2007;9(2):160-5.
Sanna-Cherchi S, Carnevali ML, Martorana D, Cravedi P, Maggiore U, Alinovi R, Bovino A, Mattei S, Orlandini G,
Gatti R, Savi M, Sado Y, Neri TM, Allegri L. Alterations of type IV collagen alpha chains in patients with chronic
acquired glomerulopathies: mRNA levels, protein expression and urinary loss. Am J Nephrol. 2007;27(2):129-37.
RAPPORTO ATTIVITA’
300
2007
IRFMN
Noris M, Casiraghi F, Todeschini M, Cravedi P, Cugini D, Monteferrante G, Aiello S, Cassis L, Gotti E, Gaspari F,
Cattaneo D, Perico N, Remuzzi G. Regulatory T cells and T cell depletion: role of immunosuppressive drugs. J Am
Soc Nephrol. 2007;18(3):1007-18.
Cravedi P, Ruggenenti P, Remuzzi G. Kidney Failure Stabilizes After An Increase over 2 Decades. EDTNA/ERCA
Journal 3.2007.
M. Alpa, B. Ferrero, R. Cavallo, A. Perna, C. Naretto, M. Gennaro, D. Di Simone, L. Bellizia, M. Mansouri, D.
Rossi, V. Modena, O. Giachino, L.M. Sena, D. Roccatello. Anti-GM1 and anti-sulfatide antibodies in patients with
systemic lupus erythematosus, Sjogren sindrome, mixed cryoglobulinemia and idiopathic systemic vasculitis. Clin
and Experimental Rheumatology 2007, 25(4): 556-562.
A. Perna, G.A. Giuliano, A. Schieppati, M.Costantini, M. Ganeva, E. Daina, R. Stevanov, G. Remuzzi. Controlled
trials in rare diseases: how many? How informative? Adequate? 28th Annual Meeting of the Society for Clinical
Trials, Montreal, Canada, May 20-23, 2007.
ATTIVITA' DI RICERCA
Laboratorio di Biostatistica
Estensione del follow-up dello studio Mycophenolate Steroid Sparing
Study (MYSS): analisi finali
I risultati dello studio MYSS non avevano evidenziato differenze tra Mofetil Micofenolato
(MMF) e Azatioprina (AZA), somministrati in aggiunta a ciclosporina Neoral e a steroidi,
rispetto al numero di rigetti acuti in pazienti che avevano ricevuto un trapianto di rene da
cadavere. I due farmaci avevano pari efficacia e sicurezza anche considerando i pazienti che, a
sei mesi dal trapianto, erano riusciti a sospendere lo steroide. Alla luce del fatto che l’AZA costa
circa 16 volte meno del MMF, questo dato forniva un forte razionale per preferire il secondo
farmaco al primo. Tuttavia, a causa del periodo di follow-up relativamente breve, lo studio non
era in grado di valutare l’effetto dei due trattamenti sull’incidenza e sulla velocità di
progressione della nefropatia cronica del trapianto, una condizione caratterizzata dalla presenza
di proteinuria e peggioramento della funzione del graft, associato a perdita progressiva di
nefroni e fibrosi. Questo rappresenta un’informazione di importanza cruciale, in quanto la
nefropatia cronica del trapianto costituisce, dopo la morte del paziente, la principale causa di
perdita del graft nel lungo termine. Le analisi dei registri di trapianto americani hanno rilevato
un effetto protettivo del MMF rispetto all’AZA sul declino della funzione renale a un anno dal
trapianto ed una migliore sopravvivenza del graft a quattro anni. Nonostante i limiti relativi al
disegno di analisi retrospettive, questi dati limitano ulteriormente la possibilità di utilizzare i
risultati dello studio MYSS come razionale per cambiare la pratica clinica attuale.
Per comparare l’effetto di MMF e AZA sulla funzione e sopravvivenza del graft a lungo
termine, abbiamo disegnato lo studio MYSS follow-up. Questo è un’estensione dello studio
MYSS, in cui sono stati raccolti gli outcome a lungo termine delle due coorti di pazienti,
mantenuti nel trattamento a cui erano stati randomizzati.
I risultati hanno mostrato che anche gli outcome a lungo termine nei due gruppi di trattamento
erano simili, sia considerando per i pazienti che erano riusciti a sospendere lo steroide, che per
quelli ancora in terapia steroidea. Nel trapianto renale, quindi, non esiste alcun vantaggio a
favore del MMF rispetto all’AZA in regimi immunosoppressivi che includono ciclosporina
Neoral. Alla luce dei costi, i regimi immunosoppressivi nel trapianto renale dovrebbero
includere l’AZA piuttosto che il MMF.
RAPPORTO ATTIVITA’
301
2007
IRFMN
Programma di Remissione Clinica: analisi finali
Dal gennaio 1999 a Novembre 2004 pazienti afferenti all’Unità di Nefrologia dell’Azienda
Ospedaliera ‘Ospedali Riuniti di Bergamo’ con almeno 3 grammi di proteinuria nelle 24 ore per
almeno sei mesi sono entrati nel Programma di Remissione Clinica. I soggetti inclusi sono stati
trattati e monitorati secondo un protocollo sequenziale, a gradini e multimodale il cui target si è
riferito alla proteinuria. Dopo un periodo di ‘up-titration’ della durata di un mese I pazienti
sono stati mantenuti in Ramipril (dosaggio: 2.5-20 mg al giorno) e Losartan (dosaggio: 50-200
mg al giorno) secondo un dosaggio appropriato che teneva conto del controllo pressorio e della
tollerabilità. Tre mesi dopo l’inclusione nel Programma di Remissione Clinica a coloro che
manifestavano un battito cardiaco superiore a 60 battiti al minuto e che non ricevevano un betabloccante per un’indicazione specifica, veniva prescritta una dose fissa (80 mg al giorno) di un
calcio antagonista non diidropiridinico (Verapamil), che, se ben tollerato, veniva innalzato ad
una dose di 120 mg al giorno. Tre mesi più tardi veniva inoltre descritta una dose fissa (10 mg
al giorno) di statina (Atorvastatin), che, se ben tollerata, veniva innalzata a 20 mg/die. I soggetti
sono stati visti ogni 3-6 mesi fino alla fine dello studio. Sono stati applicati dei criteri clinici di
interruzione per sicurezza/tollerabilità. Obiettivo dell’intervento è la riduzione della proteinuria
delle 24 ore. Si sono definite a priori tre categorie di risposta, basate sulla proteinuria delle 24
ore raggiunta dopo l’inclusione nel Programma di Remissione Clinica: 1. proteinuria delle 24
ore residua, persistentemente superiore a un grammo; 2. riduzione della proteinuria in un
intervallo sub-clinico (uguale od inferiore a un grammo, ma superiore a 0.3 grammi in due visite
consecutive); 3. riduzione della proteinuria a valori normali (uguale od inferiore a 0.3 grammi
in due visite consecutive). La variabile principale di efficacia è la velocità di filtrazione
glomerulare stimata. (eGFR). Altri endpoint ‘hard’ sono: mortalità per tutte le cause e per
motivi cardiovascolari, così come il raggiungimento dell’uremia terminale. Tali endpoint sono
stati considerati sia individualmente, sia in un endpoint composito che li comprendeva tutti. I
risultati di 56 pazienti consecutivi inclusi nel Programma di Remissione Clinica sono stati
confrontati con quelli di una coorte di pazienti proteinurici matchati per sesso, età e proteinuria
in terapia solo con ACE inibitori. Risultati preliminari hanno mostrato che l’approccio della
Remissione Clinica era più efficace nel ridurre la proteinuria rispetto a quello basato sul solo
impiego di un ACE inibitore. La riduzione della proteinuria si traduceva poi in un
miglioramento della funzione renale e in una riduzione degli eventi cardiovascolari.
Preprocessamento di dati clinici ospedalieri per il confronto di terapie
immunosoppressive in pazienti con trapianto renale.
Dall’agosto 2005, l’Unità di Nefrologia degli Ospedali Riuniti di Bergamo ha disegnato uno
schema immunosoppressivo costituito da basse dosi di timoglobuline (RATG) associate a
basiliximab. Tale terapia di induzione ha consentito l’adozione di protocolli immunosoppressivi
senza steroidi e con basse dosi di micofenolato mofetil e ciclosporina. Allo scopo di rendere
agevole l’analisi statistica dell’incidenza di rigetto acuto, degli effetti collaterali della terapia
immunosoppressiva e della sopravvivenza dell’organo e del ricevente, sono state preprocessate,
estratte ed elaborate le informazioni utili tramite software informatico. Per la raccolta dei dati ci
si è riferiti al database relazionale Microsoft Access® presente presso nell’Unità di Nefrologia,
dove vengono raccolti e gestiti i dati relativi a tutti i pazienti assistiti. Dapprima è stato creato
un programma automatico di codifica per la classificazione delle patologie. Utilizzando i
linguaggi SQL e Visual Basic sono state create maschere attraverso le quali l’utente è guidato a
scegliere in modo univoco la descrizione della patologia, all’interno di una lista pre-definita. Per
i dati precedentemente archiviati, è stati implementato un algoritmo che effettua una ricerca
automatica delle parole chiave e aggiunge nel database il codice corrispondente alla patologia.
Sono state poi estratte le informazioni relative all’anagrafica e alle visite di follow-up dei
pazienti scelti per lo studio. Per queste ultime è stato implementato un algoritmo ad hoc che
consente di ricercare la visita più vicina all’intervallo di tempo desiderato. I dati così estratti
sono stati successivamente importati in SAS System® e sottoposti ad analisi statistica.
RAPPORTO ATTIVITA’
302
2007
IRFMN
Gli outcome dei pazienti che avevano ricevuto induzione con basse dosi di RATG associate a
basiliximab (n=40) sono stati confrontati con quelli di una coorte di pazienti matchati per sesso
ed età che non avevano ricevuto induzione. La prima coorte di pazienti aveva ricevuto una
terapia immunosoppressiva di mantenimento con basse dosi di micofenolato mofetil (MMF) e
ciclosporina (CsA). I pazienti ricevevano anche boli di metilprednisolone il giorno del trapianto
e nel corso dei due giorni successivi. Da quel momento in poi i pazienti erano liberi da terapia
steroidea. La coorte di pazienti controllo aveva ricevuto terapia di mantenimento con dosi
standard di MMF e CsA. In questo gruppo di pazienti gli steroidi venivano somministrati fino al
sesto mese, quindi si iniziava un progressivo tapering con l’obiettivo di sospenderli a partire dal
nono mese post-trapianto.
Risultati preliminari mostrano che la terapia di induzione combinata garantisce un’ottima
prevenzione del rigetto acuto, senza steroidi e con basse dosi di MMF e CsA. La riduzione della
terapia di mantenimento è associata a livelli pressori più bassi e ad un migliore profilo lipidico.
Inoltre, l’impiego di basse dosi di CsA garantisce una funzione renale migliore.
BENEDICT Fase B: analisi finali
La Fase B dello studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio-cieco denominato
‘Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial’ (BENEDICT) ha permesso di valutare gli
effetti della terapia con ACE-inibitore, da solo o in associazione con un calcio-antagonista nondiidropiridinico, sulla regressione verso la normoalbuminuria e sulla progressione verso la
macroalbuminuria in pazienti con diabete di tipo 2, ipertesi e microalbuminurici. Ha inoltre
consentito di esplorare se tali effetti siano regolati dal polimorfismo Inserzione (I)/Delezione(D)
del gene dell’ ACE. Complessivamente sono stati randomizzati 281 pazienti che hanno ricevuto
un trattamento con trandolapril (2 mg al giorno) associato a verapamil (180 mg al giorno)
oppure solo trandolapril (2 mg al giorno) e che sono stati seguiti mediamente per quattro anni e
mezzo. Il controllo pressorio è stato fissato a 120/80 mmHg. Le variabili principali di efficacia
sono la regressione verso la normoalbuminuria (albuminuria overnight <20
microgrammi/minuto in due visite consecutive) e la progressione verso la macroalbuminuria
(albuminuria overnight ≥200 microgrammi/minuto in due visite consecutive). Nel 2007 è stata
completata la raccolta dei dati e sono state eseguite le analisi finali.
Studio randomizzato, prospettico in doppio-cieco volto a valutare gli
effetti sul profilo lipidico di una terapia combinata con ezetimibe e
simvastatina versus monoterapia con simvastatina in soggetti con diabete
di tipo II: analisi finali
Ezetimibe è una molecola appartenente ad una nuova classe terapeutica di farmaci in grado di
inibire selettivamente l’assorbimento di colesterolo a livello intestinale senza influenzare in
modo significativo l’assorbimento di macronutrienti a struttura lipidica.
In questo trial clinico sono stati inclusi 108 pazienti diabetici microalbuminurici per un periodo
complessivo di 16 settimane cosi suddiviso: 4 settimane di wash-out da precedenti terapie
ipolipemizzanti, 8 settimane di trattamento con simvastatina (periodo di run-in) al termine del
quale i pazienti sono stati randomizzati in due gruppi che prevedevano l’aggiunta di ezetimibe o
placebo alla terapia di mantenimento con simvastatina per altre 8 settimane. Obiettivo primario
dello studio era di confrontare l’effetto della terapia combinata (simvastatina + ezetimibe)
rispetto al regime di monoterapia (simvastatina + placebo) sui livelli di colesterolo LDL al
termine dello studio (i pazienti partivano da livelli basali di colesterolo totale > 135 mg/dL,
oppure da livelli inferiori se gia in trattamento con statine). Come obiettivi secondari sono stati
valutati gli effetti delle terapie sopraccitate sui livelli di colesterolo totatale, apolipoproteine A1
e B, trigliceridi e sui parametri di safety del trattamento. Abbiamo inoltre voluto verificare
l’ipotesi secondo cui la correzione della dislipidemia potrebbe associarsi ad una riduzione
dell’escrezione urinaria di albumina, espressa come valori mediani di 3 raccolte urinarie
RAPPORTO ATTIVITA’
303
2007
IRFMN
consecutive. Nel 2007 è stata completata la raccolta dei dati e sono state eseguite le analisi
finali.
Predizione del rischio individuale di uremia terminale: il Registro di
Okinawa
Il monitoraggio, la prevenzione ed il trattamento di soggetti a rischio di sviluppare uremia
terminale basato su caratteristiche facilmente misurabili può aiutare a prevenire la malattia
renale anche in popolazioni a basso rischio di svilupparla. Abbiamo esplorato la possibilità di
definire un indice di rischio di uremia terminale detto ‘ Screening Renal Risk Index’ (SRRI)
utilizzando sesso ed età del soggetto, indice di massa corporea, proteine urinarie misurate
mediante dipstick (UP) e pressione arteriosa media (MAP) in 106171 soggetti sottoposti a
screening dal 1983 al 2000, inclusi nel database di Okinawa (Giappone). Complessivamente
sono stati identificati 420 soggetti con uremia terminale. Come primo step, nel ‘training set’
costituito da 74060 individui (circa il 70% dei soggetti), seguiti per un follow-up di circa 18
anni, è stato definito il rischio relativo e sono stati individuati dei livelli di cut-off con più
elevata probabilità di sviluppare uremia terminale rispetto alle variabili predittive considerate
(per esempio., UP≥1+, MAP≥99.3 mmHg). Come secondo step, nel rimanente ‘test set’
costituito da 32111 individui (circa il 30% dei soggetti) l’indice SRRI è stato definito
separatamente per maschi e femmine, utilizzando alcuni modelli di albero decisionale. Nel 2007
è stata completata l’analisi dei dati.
Indagine sulla qualità degli studi clinici randomizzati pubblicati, eseguiti
in soggetti con malattie rare
Abbiamo condotto un’indagine descrittiva nell’ambito di 71 patologie rare con termine MESH,
selezionate da una lista di 1608 indicazioni per farmaci orfani, con l’obiettivo di valutare le
principali caratteristiche e la qualità degli studi clinici randomizzati eseguiti nell’ambito delle
malattie rare. Mediante PubMed (1994-2005) abbiamo trovato complessivamente 23459 titoli,
identificando 351 abstract riferiti a studi clinici randomizzati, dai quali sono stati selezionati 168
articoli di studi con disegno a gruppi paralleli, pubblicati per esteso. Nel 2007 è stata
completata la raccolta dei dati e sono state eseguite le analisi finali.
Laboratorio di Chimica Clinica
Attendibilità della determinazione dei livelli di NGAL (neutrophil
gelatinase-associated lipocalin) come marker precoce di insufficienza
renale acuta in pazienti con tumore solido in terapia antitumorale con
cisplatino
Nonostante il miglioramento degli approcci terapeutici nel trattamento dell’insufficienza renale
acuta, la morbilità e la mortalità associate rimangono ancora molto elevate. Insulti di tipo
ischemico e nefrotossico al rene sono la causa primaria di insufficienza reale acuta che spesso si
manifesta come necrosi tubolare acuta. Molti fra i composti antineoplastici risultano essere
nefrotossici, e fra di essi in particolare lo sono i derivati del platino. Tuttavia, sin dal momento
della sua introduzione nella pratica clinica, il cisplatino è risultato avere un’importanza
fondamentale nella terapia antitumorale per il trattamento di neoplasie a carico delle ovaie, dei
testicoli, del capo e del collo. Purtroppo, circa il 25-35% dei pazienti sviluppa insufficienza
renale acuta dopo somministrazione di cisplatino, ed è quindi molto importante in questi casi
predisporre tempestivamente un approccio terapeutico che possa proteggere i reni durante la
somministrazione di agenti neoplastici. La creatinina non rappresenta un valido indicatore di
cambiamenti acuti di funzionalità renale, e fra i composti individuati come possibili marker di
RAPPORTO ATTIVITA’
304
2007
IRFMN
insorgenza di insufficienza renale acuta, NGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin), è
stato indicato come uno dei più affidabili ed efficaci.
In modelli animali di ischemia renale nel ratto e nel topo sono stati evidenziati importanti
aumenti delle concentrazioni urinarie di NGAL, e studi recenti hanno dimostrato che la misura
dei livelli di NGAL è un efficace indicatore di insufficienza renale acuta anche nell’uomo.
Infatti, in uno studio in bambini sottoposti a bypass cardiopolmonare è stato riscontrato un
marcato aumento di livelli sierici ed urinari di NGAL due ore dopo l’intervento in soggetti che
avevano sviluppato insufficienza renale. Questi dati indicano che la determinazione dei livelli
urinari e/o sierici di NGAL può rappresentare un indicatore sensibile, specifico e soprattutto
precoce di insorgenza di insufficienza reale acuta. Tuttavia, la conferma di questa osservazione
non si è ancora avuta in pazienti con neoplasie sottoposti a trattamento con cisplatino.
A tale scopo abbiamo intrapreso uno studio in 46 pazienti con tumore solido per verificare
l’attendibilità come indicatore precoce di insorgenza di danno renale della misurazione
dell’aumento delle concentrazioni urinarie e/o sieriche di NGAL, valutate con metodo ELISA,
immediatamente dopo l’inizio della terapia antitumorale con cisplatino. Lo studio, che è tuttora
in corso, si prefigge di valutare anche, grazie all’utilizzo di analisi statistica con curve ROC,
l’accuratezza della misura di concentrazioni urinarie e/o sieriche di NGAL nel predire il danno
renale; di definire un livello soglia sia nelle urine che nel siero, che possa predire l’insorgenza
del danno renale; di studiare la possibile correlazione tra i livelli di NGAL ed il grado di
insufficienza renale determinati come picco ella concentrazione sierica di creatinina o come
valore nadir di velocità di filtrazione glomerulare stimato con l’equazione di Calvert.
Confronto fra metodiche analitiche diverse per la misurazione di albumina
nelle urine
La soglia di escrezione urinaria di albumina (UAE) di 20 g/min è stata definita come valore
limite sopra cui si definisce la presenza di albuminuria perché il 95% dei soggetti ha velocità di
escrezione al di sotto di questo limite. Tuttavia il rischio di eventi cardiovascolari e di
progressione verso una nefropatia conclamata è risultato essere elevato anche in soggetti la cui
escrezione di albumina era al di sotto del valore soglia ma fra i 10 e i 20 g/min, ovvero in
quello che si definisce come intervallo di valori “high normal”. Inoltre, l’evidenza dell’esistenza
di una relazione continua tra UAE e fattori di rischio indicata da dati epidemiologici, suggerisce
l’inadeguatezza del concetto di valore soglia per definire l’albuminuria.
L’attendibilità e la sensibilità della metodica di dosaggio utilizzata per determinare l’albumina
urinaria rivestono quindi un ruolo di primaria importanza nel monitoraggio dei pazienti.
I metodi immunochimici sono le tecniche di dosaggio più comunemente utilizzate per la
valutazione dell’albumuria e recentemente è stato dimostrato che la molecola intatta di albumina
non viene rilevata è presente nelle urine in due forme distinte, una definita immunoreattiva e
l’altra non-immunoreattiva, ma solo la prima può essere rilevata dai metodi immunochimici
comunemente utilizzati. La valutazione dell’albumina in cromatografia liquida ad alte
prestazioni è in grado di ovviare a questo problema determinando non solo la forma
immunoreattiva, ma entrambe le forme contemporaneamente.
D’altro canto, i metodi cromatografici per la determinazione di albumina non sono
comunemente disponibili in laboratorio per l’analisi di routine di questa proteina nelle urine.
Recentemente sono stati ottimizzati altri metodi immunochimici che utilizzano strumenti
portatili automatizzati molto più facili da usare e che sono in grado di produrre risultati molto
rapidamente e che, sia a grazie alla semplicità di utilizzo che al costo ridotto per singolo test,
sono divenuti degli ottimi candidati per essere impiegati nei programmi di prevenzione nei paesi
in via di sviluppo.
Abbiamo condotto uno studio per comparare le prestazioni di metodi analitici differenti nel
determinare la concentrazione urinaria di albumina in pazienti diabetici. Abbiamo confrontato le
misurazioni di albumina ottenute con tecnica nefelometrica e cromatografica, ed inoltre
abbiamo valutato la corrispondenza tra i valori di albuminuria determinati in nefelometria con
RAPPORTO ATTIVITA’
305
2007
IRFMN
quelli ottenuti con HemoCue 201, uno strumento portatile automatizzato, che determina
l’albumina mediante metodica turbidimetrica altamente specifica.
Lo studio di comparazione ha indicato che il metodo nefelometrico sottostima i risultati rispetto
al metodo cromatografico, in particolare per livelli di escrezione di albumina inferiori a 50
g/min. L’analisi dei dati ha dimostrato che vi è un’alta correlazione tra i valori misurati con la
metodica nefelometrica convenzionale e con HemoCue 201. Analizzando i dati con il metodo di
Bland e Altman si è potuto stabilire che l’accordo tra i risultati ottenuti con le due metodiche
sussisteva in tutto l’intervallo di linearità dello strumento HemoCue 201    g/mL), che la
differenza media delle determinazioni effettuate con le due metodiche era di soli 3.2 g/mL
anche se si poteva evidenziare una tendenza alla sovrastima dei valori di albumina da parte di
Hemocue 201 all’aumentare delle concentrazioni.
Analisi di Ficoll con metodica HPLC per la determinazione della clearance
frazionata in modelli animali
La valutazione della clearance frazionata di Ficoll derivatizzato con FITC è uno strumento
attendibile ed ottimale per determinare le proprietà di selettività della barriera capillare
glomerulare in modelli animali. A tal scopo, abbiamo utilizzato per la misurazione di FITCFicoll una metodica in cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC) sviluppata in
laboratorio.
La tecnica cromatografica si è dimostrata semplice ed affidabile e prevede l’iniezione di soli 5
l di matrice biologica (plasma o urina) in una colonna ad esclusione sterica TSK G4000
PWXL seguita dalla quantificazione di FITC-Ficoll mediante rivelatore a fluorescenza.
L’affidabilità, la precisione e la rapidità della metodica cromatografica utilizzata per la
determinazione della clearance frazionata di FITC-Ficoll permette di valutare in modo accurato
la clearance frazionata di FITC-Ficoll per raggi fino a circa 80 Angstrom.
La velocità di manipolazione del campione e la specificità del dosaggio hanno permesso il suo
utilizzo in uno studio condotto in ratti sottoposti a riduzione chirurgica della massa renale per
determinare l’effetto di statine a diverse dosi e in associazione con ACE inibitori
sull’emodinamica renale, sulle proprietà di permselettività della parete capillare glomerulare e
sulla funzione tubulare.
I risultati ottenuti hanno dimostrato che il metodo cromatografico sviluppato può essere
considerato come la tecnica di riferimento per le determinazioni di routine delle proprietà di
selettività della barriera capillare glomerulare in modelli animali.
Applicabilità di 13 modelli di predizione della funzione renale (GFR) in
pazienti con diabete di tipo 2
Circa il 25% - 40% dei pazienti diabetici è affetta da nefropatia diabetica ed il diabete stesso
rappresenta la maggiore causa di insufficienza renale cronica. La valutazione velocità di
filtrazione glomerulare riveste quindi un’importanza cruciale in questi pazienti, tuttavia la
misurazione del GFR determinando la clearance renale dell’inulina o quella plasmatica di mezzi
di contrasto risulta essere laboriosa e difficile da attuare nella pratica clinica. Anche la clearance
della creatinina non rappresenta uno strumento affidabile a causa sia del metabolismo variabile
che della secrezione tubulare di tale sostanza endogena. Per evitare questi problemi, come
alternativa sono state sviluppate numerose formule per stimare la funzione renale utilizzando
semplici parametri biochimici o dati demografici e antropometrici. Nonostante l’utilizzo diffuso
di queste formule, non è stata ancora valutata la bontà di tali modelli nello stimare la funzione
renale in pazienti con diabete di tipo 2. In 279 pazienti normoalbuminurici e in 134 soggetti
microalbuminurici arruolati nello studio BENEDICT e nello studio DEMAND abbiamo
comparato con il nostro standard di riferimento - la misura della clearance plasmatica dello
ioexolo - i valori ottenuti con 13 equazioni predittive di GFR.
RAPPORTO ATTIVITA’
306
2007
IRFMN
I dati ottenuti hanno dimostrato che le equazioni prese in esame mediamente sottostimano il
GFR in entrambi i gruppi di pazienti. La formula di Rule e quella di Ibrahim sono
apparentemente superiori alle altre in quanto circa il 50% dei valori di GFR si stimano con un
errore che varia tra -10% e 10% rispetto a quanto misurato con lo ioexolo. Un’analisi più
approfondita dei dati effettuata stratificando i risultati in base ai valori di GFR misurato con lo
ioexolo compresi tra 60 e 89 ml/min/1.73m2, tra 90 e 119 ml/min/1.73m2, ed oltre i 120
ml/min/1.73m2, ha evidenziato che per tutte le formule la sottostima del valore di GFR
aumentava all’aumentare del GFR in modo analogo sia nei pazienti normoalbuminurici che in
quelli microalbuminurici. Le formule di Rule ed Ibrahim mostravano invece una sovrastima per
valori di GFR compresi nell’intervallo più basso (60 e 90 ml/min/1.73m2) ed una sottostima a
valori più elevati (>120 ml/min/1.73m2). L’analisi effettuata ha dimostrato che,
indipendentemente dal valore di escrezione renale di albumina, nessuna delle 13 equazioni prese
in esame può rappresentare una valida alternativa alla misura del GFR con metodi quali la
determinazione della clearance plasmatica dello ioexolo. Per pazienti con diabete di tipo 2
risulta quindi necessario elaborare e sviluppare una nuova equazione per la stima del GFR.
Sviluppo di una metodica in cromatografia liquida ad alte prestazioni per
la determinazione selettiva di arginina nel plasma di pazienti in gravidanza
con pre-eclampsia
Numerose evidenze sperimentali hanno suggerito che il monossido d’azoto (NO), un potente
vasodilatatore di origine endoteliale, possa essere implicato nello stato di vasodilatazione
caratteristico della gravidanza. L’NO viene sintetizzato da una famiglia di enzimi chiamati NO
sintasi (NOS) a partire dall’aminoacido L-arginina. Nella placenta normale un’adeguata
concentrazione di L-arginina orienta selettivamente l’isoforma endoteliale di questo enzima
(ecNOS) a produrre solo NO, che é essenziale sia per il mantenimento di una bassa resistenza
del tono vascolare placentare sia per una corretta invasione del citotrofoblasto. Nella placenta
pre-eclamptica invece, la minore disponibilità di L-arginina spinge l’ecNOS a produrre
perossinitrito a scapito dell’NO, favorendo il danno microvascolare e rallentando il processo
invasivo dei citotrofoblasti.
In collaborazione con le Unità di Ostetricia e Ginecologia degli ospedali di Brescia e di
Bergamo abbiamo intrapreso uno studio pilota con lo scopo di valutare se aumentando la
disponibilità di L-arginina attraverso somministrazione per via orale di questo composto la
produzione di NO potesse essere ripristinata a livelli fisiologici nella pre-eclampsia. Al fine
abbiamo sviluppato una metodica in cromatografia liquida ad alte prestazioni che permettesse di
determinare in modo semplice ed affidabile le concentrazioni di arginina nel plasma di pazienti
in gravidanza sia con pre-eclampsia che nei controlli sani.
La metodica si è dimostrata affidabile ed estremamente selettiva e prevede la preparazione del
campione mediante semplice precipitazione delle proteine plasmatiche con acido tricloroacetico
e l’iniezione di 10 l di campione in una colonna a fase inversa di 3 cm e successiva
derivatizzazione post-colonna. L’arginina eluita dalla colonna reagisce con ninidrina presente
nell’eluente in un ambiente mantenuto ad una temperatura di 75 °C e reso fortemente alcalino
da idrossido di sodio che viene miscelato mediante l’utilizzo di un’ulteriore pompa
cromatografica. La reazione, altamente specifica per composti che presentano un residuo
guadininico, porta ad un addotto determinabile utilizzando un rivelatore a fluorescenza.
La specificità del dosaggio e la semplicità di manipolazione del campione biologico hanno
permesso di valutare in modo rapido ed affidabile il profilo farmacocinetico dell’arginina dopo
somministrazione orale in pazienti in gravidanza con pre-eclampia ed in controlli sani.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Laboratorio di Fasi Avanzate dello Sviluppo dei Farmaci
nell'Uomo
Indicazione per il trattamento con rituximab nella glomerulonefrite
membranosa idiopatica
Il rituximab, un anticorpo monoclonale chimerico in grado di depletare i linfociti B CD20
positivi si è dimostrato efficace nel ridurre la proteinuria in pazienti affetti da glomerulonefrite
membranosa idiopatica (IMN), con una risposta che tuttavia è variabile da paziente a paziente.
Analisi condotte su gruppi eterogenei di pazienti trattati con diversi schemi immunosoppressivi
hanno in precedenza fallito nell’identificare i predittori di risposta alla terapia. Obiettivo del
presenta studio è di identificare i possibili predittori di risposta alla terapia con rituximab, al fine
di conoscere i pazienti con IMN che più di altri potrebbero giovare di questo trattamento.
A tal fine, abbiamo valutato retrospettivamente con analisi multivariate l’associazione tra le
caratteristiche cliniche, istologiche e di laboratorio prima del trattamento, e la riduzione della
proteinuria dopo trattamento con rituximab in pazienti affetti da IMN con proteinuria >=3.5
g/24h nonostante la terapia con ACE inibitori da almeno 6 mesi. Lo score glomerulare e tubulointerstiziale (TI) rilevati alla biopsia basale erano in grado di predire l’outcome. Tra i
componenti dello score glomerulare e di quello TI, l’atrofia tubulare e la fibrosi interstiziale
erano significativamente associate con la riduzione della proteinuria a tre mesi. In 8 pazienti con
score TI <1.7, la proteinuria era scesa da 9.1±4.0 a 4.6±3.5 g/24h (p<0.001), mentre non era
cambiata significativamente in altri 6 soggetti con score >1.7. Nove ulteriori pazienti sono stati
sono stati quindi trattati con rituximab sulla base di uno score TI <1.7. Anche in questi pazienti
la proteinuria era scesa significativamente nei primi tre mesi dopo l’assunzione di rituximab (da
8.9±5.3 a 4.9±3.9 g/24h; p<0.001) e l’albuminemia salita da 2.2±0.6 a 2.8±0.5 g/dl. La terapia
con rituximab ha indotto una deplezione totale dei linfociti B in tutti i pazienti. Questi risultati
dimostrano che, in pazienti con IMN e proteinuria in range nefrosico nonostante terapia con
ACE inibitori, lo score istologico rilevato alla biopsia basale potrebbe aiutare nel predire la
risposta al rituximab e nel definire criteri di selezione per trial randomizzati finalizzati a definire
il profilo di rischio/beneficio della terapia con rituximab rispetto a farmaci immunosoppressori
aspecifici e/o alla sola terapia conservativa.
Trovare la dose ideale di rituximab in pazienti con nefropatia membranosa
E’ stato dimostrato che il rituximab è in grado di ridurre la proteinuria e di sopprimere i sintomi
legati alla sindrome nefrosica in pazienti affetti da nefropatia membranosa idiopatica (IMN) e
proteinuria non responsiva alla terapia con ACE inibitori per almeno sei mesi. Il razionale per
questo approccio terapeutico risiede nel fatto che, eliminando le cellule B, il rituximab potrebbe
prevenire la generazione anche dei cloni coinvolti nella neosintesi di autoanticorpi.
Il dosaggio inizialmente impiegato di rituximab era di 375 mg/m2 alla settimana per un totale di
quattro somministrazioni. Nei pazienti con IMN trattati con rituximab, tuttavia, avevamo
osservato che la deplezione dei linfociti B avveniva già dopo la prima somministrazione del
farmaco. Qualora questo si dimostrasse vero, ulteriori somministrazioni di rituximab non
aggiungerebbero alcun effetto in termini di deplezione dei linfociti B e quindi di inibizione della
sintesi di autoanticorpi e anzi esporrebbero i pazienti ad un rischio aumentato di
sensibilizzazione e di eventi avversi.
Per chiarire questo punto, a partire dal dicembre 2005, tutti i pazienti affetti da IMN e
proteinuria in range nefrosico (>3.5 g/24h nonostante la terapia con ACE inibitori per almeno 6
mesi) giunti all’attenzione della nostra Unità di Nefrologia sono stati trattati con uno schema di
rituximab aggiustato sulla base del numero di linfociti B circolanti. Il rituximab era infuso con
scadenza settimanale fino al raggiungimento della deplezione dei linfociti B, per un massimo di
quattro somministrazioni. Per studiare il rapporto di costo/efficacia di questo schema, abbiamo
confrontato gli outcome di 12 pazienti consecutivi trattati con una strategia basata sul conteggio
RAPPORTO ATTIVITA’
308
2007
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dei linfociti B con quelli di una coorte di 24 pazienti matchati per sesso, età e proteinuria al
basale trattati con lo schema standard di 4 somministrazioni. Solo uno dei pazienti sottoposti al
regime basato sul numero dei linfociti B periferici ha avuto bisogno di due dosi per ottenere una
deplezione totale, per i restanti e’ stata sufficiente una singola somministrazione.
L’andamento dei vari parametri della sindrome nefrosica e la percentuale di pazienti che
andavano in remissione era sovrapponibile nei due gruppi. Anche la velocità con cui la conta dei
linfociti B perferici risaliva era simile. Si e’ verificata una reazione avversa seria in un paziente
sottoposto allo schema di trattamento standard, al momento della seconda infusione.
I costi relativi al trattamento e all’ospedalizzazione dei pazienti trattati con il nuovo schema era
di 3.770,90 euro a paziente, mentre era circa quattro volte superiore utilizzando lo schema
tradizionale (13,977,60 euro).
L’impiego di uno schema basato sulla conta dei linfociti B periferici garantisce quindi la stessa
efficacia dello schema classico con quattro dosi e permette un risparmio di circa 10.000 euro a
paziente. Inoltre, evitando di riesporre i pazienti a inutili trattamenti ripetuti, questo schema
puo’ ridurre il rischio di formazione di anticorpi anti-rituximab e quindi di reazioni avverse
associate
Confronto del profilo farmacocinetico giornaliero tra due formulazioni di
acido micofenolico in pazienti sottoposti a trapianto di rene
L’introduzione nella pratica clinica di micofenolato mofetil (MMF) – un profarmaco che rilascia
a livello gastrico il metabolita attivo, l’acido micofenolico (MPA) – ha determinato un
significativo miglioramento della sopravvivenza a lungo termine dell’organo trapiantato.
Tuttavia, l’utilizzo di questa formulazione può essere limitato dalla comparsa di tossicità a
livello gastrointestinale e midollare (anemia, leucopenia). Recentemente è stata sviluppata una
nuova formulazione di MPA (Myfortic), caratterizzata dalla presenza di un rivestimento
gastroprotettivo che determina il rilascio della molecola attiva a livello intestinale. Tale
formulazione potrebbe ridurre la comparsa di effetti collaterali legati all’utilizzo di MPA. Non
sono, tuttavia, disponibili dati relativi alla variazione dei livelli plasmatici di MPA (rilasciato da
myfortic) nell’arco della giornata. Abbiamo quindi eseguito studi di farmacocinetica completi
per confrontare il profilo cinetico di MPA in pazienti in trattamento con MMF con quelli
ottenuti da pazienti in trattamento con myfortic. Le valutazioni, eseguite al 6° e 12° mese dopo
il trapianto di rene, hanno evidenziato che, sebbene non ci siano differenze significative tra le
due formulazioni per quanto riguarda l’esposizione giornaliera media (definita dalla misura
dell’AUC), i profili cinetici dei singoli pazienti trattati con myfortic sono estremamente
irregolari, variabili e associati alla presenza di picchi multipli di MPA. Inoltre i livelli basali di
MPA in questi pazienti erano molto più alti rispetto a quanto osservato nei pazienti trattati con
MMF. Considerata la crescente letteratura a supporto dell’importanza della misura dei livelli
plasmatici di MPA nel predire l’outcome clinico del paziente sottoposto a trapianto d’organo, i
produttori della nuova formulazione di MPA dovrebbero studiare in dettaglio i problemi legati
al rivestimento gastroprotettivo che impediscono l’applicazione del monitoraggio terapeutico di
questo farmaco come guida all’ottimizzazione della terapia.
I risultati di questa ricerca sono stati presentati all’American Transplant Congress 2007 (S.
Francisco, Maggio 2007) e sono stati pubblicati sulla rivista Clinical Journal of the American
Society of Nephrology.
Caratterizzazione dei fattori in grado di influenzare l’esposizione
giornaliera di sirolimus in pazienti sottoposti a trapianto di rene
Sirolimus è un potente farmaco immunosoppressore, il cui utilizzo ottimale richiede una buona
conoscenza delle sue caratteristiche farmacocinetiche. Essendo caratterizzato da un indice
terapeutico ristretto, piccole variazioni nel profilo cinetico possono infatti determinare
l’eccessiva esposizione al farmaco e la conseguente comparsa di effetti collaterali, oppure di un
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
livello di immunosoppressione inadeguato, con il rischio di rigetto dell’organo trapiantato. E’
quindi necessario identificare i fattori (farmacologici o clinici) in grado di influenzare
significativamente l’esposizione giornaliera di ogni paziente al farmaco.
Per rispondere a questa esigenza abbiamo raccolto una serie di 55 profili farmacocinetici,
sottoponendo pazienti che avevano ricevuto un trapianto di rene, che prendevano il sirolimus
come parte delle loro terapia immunosoppressiva, a prelievi di sangue fino a 12 ore dopo la
somministrazione mattutina del farmaco. Mediante analisi statistiche abbiamo dimostrato che i
pazienti che assumevano acidi grassi omega-3 (farmaci comunemente utilizzati per controllare
la dislipidemia secondaria a trattamento con sirolimus) aumentavano del 30% l’esposizione
giornaliera di sirolimus. Per contro, la contemporanea presenza di anemia si associava ad una
riduzione dell’esposizione di sirolimus di circa il 40%. Queste nuove informazioni potranno
permettere un’ottimizzazione dell’utilizzo di sirolimus nella pratica clinica della medicina del
trapianto. I risultati di questa ricerca sono stati presentati al meeting dell’International
Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology (Nizza, Settembre 2007).
Influenza delle varianti alleliche nel gene ugt1a9 sull’esposizione ad acido
micofenolico in pazienti sottoposti a trapianto di rene
L’acido micofenolico é un farmaco attualmente molto utilizzato, in combinazione con altri
farmaci immunosoppressori, nella prevenzione e trattamento del rigetto dopo trapianto
d’organo. Studi precedenti hanno dimostrato una grande variabilità nell’esposizione giornaliera
a questo farmaco e per questo motivo si è manifestato grande interesse per la personalizzazione
del trattamento farmacologico. Nella pratica clinica è stato quindi introdotto il monitoraggio dei
livelli plasmatici di acido micofenolico nei pazienti per minimizzare la tossicità del farmaco pur
mantenendo una adeguata efficacia terapeutica.
Diversi fattori sono stati identificati fino ad oggi per spiegare la variabilità giornaliera
all’esposizione al farmaco; tra questi il sesso e la razza del paziente, la sua funzionalità renale
ed epatica e la concomitante terapia. Tuttavia questi fattori spiegano solo parzialmente la
diversa risposta dei pazienti al farmaco.
La farmacogenomica, che si occupa dello studio delle differenze genetiche che causano risposte
variabili dei singoli pazienti alla somministrazione di farmaci, potrebbe fornire ulteriori
informazioni.
L’acido micofenolico, dopo assunzione, viene principalmente trasformato ad opera del fegato,
mediante l’enzima UGT1A9 in un metabolita dell’acido micofenolico, il glucuronide MPAG
per essere eliminato. Varianti genetiche nel gene che codifica per questo enzima potrebbero
influenzare l’attività, la stabilità o l’espressione dell’UGT1A9, modificando la quota di acido
micofenolico trasformata in MPAG e quindi la comparsa di eventi avversi o la mancata risposta.
Diverse varianti geniche sono state descritte in letteratura e dati in vitro hanno dimostrato che la
loro presenza modifica significativamente la conversione di acido micofenolico a MPAG.
Attualmente solo un gruppo di ricerca ha studiato l’impatto di alcune di queste varianti sulla
risposta al farmaco in vivo in pazienti trapiantati. Per questo motivo abbiamo deciso di studiare
se la presenza di una o più varianti geniche nel gene che codifica per l’UGT1A9 potesse
influenzare le concentrazioni di acido micofenolico.
Pazienti sottoposti a trapianto di rene e in terapia con acido micofenolico a sei mesi dal
trapianto, sono stati caratterizzati per le varianti in posizione -2152, -1887, -665, -440, -331, 275 e 98 del gene UGT1A9. I pazienti sono stati inoltre sottoposti ad una valutazione
giornaliera del profilo farmacocinetico del farmaco e del suo metabolita. La presenza delle
varianti è stata quindi correlata con l’esposizione a acido micofenolico e MPAG. I risultati
ottenuti dimostrano come la presenza di varianti in posizioni -440, -331 e -665 influenzano i
livelli plasmatici di acido micofenolico e quindi rappresentano una possibile spiegazione alla
variabilità nella risposta al farmaco osservata in alcuni pazienti. I risultati di questa ricerca sono
stati presentati all’American Transplant Congress 2007 (S. Francisco, Maggio 2007) e sono
stati pubblicati sulla rivista Pharmacogenomics.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2007
IRFMN
LABORATORIO DI
EPIDEMIOLOGIA CLINICA
PERSONALE
Capo Laboratorio
Guido BERTOLINI, Dr.Med.Chir.
Unità di Ingegneria della Conoscenza Clinica
Capo Unità
Davide LUCIANI, Dr.Med.Chir.
RAPPORTO ATTIVITA’
311
2007
IRFMN
CURRICULA
Guido Bertolini si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1989 presso l’Università di Bologna e si è
specializzato nel 1993 in Metodologia della ricerca farmacologica presso l’Istituto Mario Negri e nel
1994 in Gastroenterologia ed endoscopia digestiva, presso l’Università di Pavia.
Ha fondato e diretto dal 1997 al 2000 la Scuola di Metodologia Clinica e Miglioramento Continuo della
Qualità degli Ospedali Riuniti di Bergamo e Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Dal 1999
al 2003 è stato professore a contratto presso le Scuole di Specializzazione in Anestesia e Rianimazione
delle Università di Brescia e di Milano. Dal 2002 al 2005 è stato professore a contratto presso la Facoltà
di Lettere e Filosofia, Corso di Laurea in Scienze dell’educazione, Università degli Studi di Bergamo.
Aree di interesse sono la valutazione e miglioramento della qualità dell’assistenza, l’Outcome research, la
metodologia della ricerca clinica, l’analisi delle decisioni e la formazione del medico. Queste aree sono
sviluppate prevalentemente nell’ambito della Terapia Intensiva (TI) e delle Malattie Rare.
Dal 1997 è responsabile del Centro di Coordinamento del gruppo collaborativo GiViTI per la ricerca in
TI. E’ stato responsabile dell’Unità di Epidemiologia e Formazione per la Pratica Clinica presso l’Istituto
“Mario Negri” e dal 2001 è responsabile del Laboratorio di Epidemiologia Clinica. Dal 2001 al 2005 è
stato Vice-chairman del Research Group on Cost-effectiveness, Section on Health Services Research and
Outcomes – European Society of Intensive Care Medicine. Dal 2004 è presidente del Comitato
Scientifico dell’azienda ospedaliera “Ospedale maggiore” di Crema.
Principali pubblicazioni
•
Bertolini G, Rossi C, Anghileri A, Livigni S, Addis A, Poole D. Use of drotrecogin alfa (activated) in Italian intensive
care units: the results of a nationwide survey. Intensive Care Med 2007; 33: 426-434.
•
Rossi C, Simini B, Brazzi L, Rossi G, Radrizzani D, Iapichino G, Bertolini G. Variable costs of ICU patients: a
multicenter prospective study. Intensive Care Med. 2006;32:545-52
•
Vanoli M, Daina E, Salvarani C, Sabbadini MG, Rossi C, Bacchiani G, Schieppati A, Baldissera E, Bertolini G.
Takayasu's arteritis: A study of 104 Italian patients. Arthritis Rheum 2005; 15;53: 100-107. IF: 7.421.
•
Malacarne P, Rossi C, Bertolini G; GiViTI Group. Antibiotic usage in intensive care units: a pharmaco-epidemiological
multicentre study. J Antimicrob Chemother. 2004 Jul; 54:221-4
•
Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Anti-beta 2-glycoprotein I, antiprothrombin antibodies, and the risk of
thrombosis in the antiphospholipid syndrome. Blood 2003;102:2717-2723.
•
Simini B, Bertolini G. Should same anaethesist do preoperative anaesthetic visit and give subsequent anaeshetic?
Questionnaire survey of anaesthetists. BMJ 2003; 327: 79-80.
Davide Luciani si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1995 presso l'Università di Bologna, e
diplomato in "Medicina Tropicale e Igiene" nel 1997 presso l'Università di Liverpool. Nel 2001, ha
trascorso un anno come "academic visitor" presso il Department of Statistical Science dell'University
College di Londra. Le applicazioni probabilistiche di tipo bayesiano, la teoria delle decisioni e l'approccio
grafico nella costruzione di modelli fisiopatologici costituiscono le aree di principale interesse.
Nell'ambito della sua attività di ricerca, tali competenze sono intese come gli ingredienti metodologici
principali nella formalizzazione del ragionamento clinico, al fine di migliorarne l'efficienza pratica e
valorizzarne il ruolo formativo. Dal 2005 è responsabile dell'Unità di Ingegneria della Conoscenza
Clinica.
Principali pubblicazioni
•
Luciani D, Cavuto S, Antiga L, Miniati M, Monti S, Pistolesi M, Bertolini G Bayes pulmonary embolism assisted
diagnosis: a new expert system for clinical use Emerg Med J 2007 ; 24 : 157-164
•
M.Cesana, R.Cerutti, E.Grossi, E.Fagiuoli, M.Stabilini, F.Stella, D Luciani.Bayesian Data Mining Techniques: The
Evidence Provided by Signals Detected in Single-Company Spontaneous Reports Databases. Drug Information Journal,
vol. 41, pp. 11-21, 2007
•
Latronico N, Bertolini G, Guarneri B, Botteri M, Peli E, Andreoletti S, Bera P, Luciani D, Nardella A, Vittorielli E,
Simini B, Candiani A Simplified electrophysiological evaluation of peripheral nerves in critically ill patients: the Italian
multi-centre CRIMYNE study Crit Care. 2007;11(1):R11.
•
Bertolini G, Luciani D, Biolo G Immunonutrition in septic patients: A philosophical view of the current situation Clin
Nutr 2007 ; 26 : 25-29
•
Luciani D, Marchesi M, Bertolini G. The role of Bayesian Network in the diagnosis of pulmunary embolism. J Thromb
Haemost 2003; 1: 698-707
•
Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Anti-beta 2-glycoprotein I, antiprothrombin antibodies, and the risk of
thrombosis in the antiphospholipid syndrome. Blood, 2003 Oct 15; 102 (8): 2717-23
RAPPORTO ATTIVITA’
312
2007
IRFMN
INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL LABORATORIO
L’obiettivo generale delle attività del Laboratorio di Epidemiologia Clinica è quello di
contribuire al miglioramento dell’assistenza sanitaria in diversi ambiti disciplinari. Due sono le
principali direttrici seguite: aiutare gli operatori a utilizzare al meglio le conoscenze e le risorse
disponibili; contribuire alla produzione di nuove conoscenze utili alla pratica clinica. Gli ambiti
assistenziali in cui il Laboratorio è particolarmente attivo sono quello della terapia intensiva e
quello delle malattie rare.
Nell'ambito del Laboratorio, l'Unità di Ingegneria della Conoscenza Clinica ha come principale
obiettivo quello di valorizzare il ragionamento clinico tramite modelli probabilistici che ne
consentono la formalizzazione, favorendo così la valutazione e il miglioramento continuo delle
attività cliniche rivolte a problemi di particolare complessità.
SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI
Il progetto Margherita sulla valutazione della qualità dell’assistenza in Terapia Intensiva, al suo
quarto anno di attività, ha visto un ulteriore aumento delle TI partecipanti. I pazienti reclutati nel
2007 sono stati complessivamente più di 60.000. Questo ha permesso di sviluppare un modello
di predizione della mortalità del paziente critico estremamente accurato. Ogni TI partecipante ha
ricevuto un rapporto generale e uno personalizzato. In quest'ultimo, oltre a una dettagliata
descrizione della casistica, abbiamo fornito alla singola TI il confronto della sua performance
clinica con quella di tutte le altre, rese confrontabili proprio a partire dal modello di predizione
della mortalità, nonché il confronto con la sua stessa performance negli anni passati.
Abbiamo monitorato, per conto del Ministero della Salute, l’utilizzo del farmaco drotrecogin
alfa (attivato) in TI. Si tratta di un farmaco appena approvato per il trattamento della sepsi
severa e dello shock settico nel paziente critico. Nel contesto di un utilizzo sostanzialmente
corretto, abbiamo individuato alcuni problemi e i relativi ambiti di miglioramento e abbiamo
prodotto un rapporto dettagliato alle TI.
A partire dalle esperienze degli anni precedenti, abbiamo proseguito il progetto di sorveglianza
continuo delle infezioni in TI, uno dei più grandi mai realizzati in questo ambito.
Abbiamo terminato la progettazione e la realizzazione della prima versione di una cartella
clinica elettronica per le TI; una cartella clinica condivisa da molti reparti che consentirà di
confrontare gli specifici processi di cura, per il miglioramento continuo della qualità
dell’assistenza in questi reparti.
Abbiamo ulteriormente sviluppato un sistema esperto per assistere il medico nella difficile
diagnosi di embolia polmonare, che ha dimostrato ottime caratteristiche di validità.
Abbiamo infine contribuito alla realizzazione di una rete europea per lo studio dei pazienti con
sindromi paraneoplastiche.
RAPPORTO ATTIVITA’
313
2007
IRFMN
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Dipartimento di Neurologia, Ospedale Regionale S. Maria dei Battuti Cà Foncello, Treviso
Dipartimento di Specialità Chirurgiche, Scienze Radiologiche e Medico Forensi, Cattedra di
Anestesia dell’Università degli Studi di Brescia
Servizio Anestesia e Rianimazione, Osp. San Giovanni Bosco, Torino
Divisione di Medicina Interna, Università di Trieste
Divisione di Fisiopatologia Respiratoria, Università di Firenze
Istituto Mediterraneo per i Trapianti e Terapie ad Alta Specializzazione, Palermo
Istituto di Anestesia e Rianimazione, Università di Milano
Servizio Anestesia e Rianimazione, Osp. Civile, Belluno
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Bloomsbury Institute of Intensive Care Medicine, Institute of Biomedical Research, University
College London, UK
Department of Statistical Science, University College London, UK
Klink fur Anaesthesiologie und Intensivtherapie, Friedrich-Schiller-Universitat, Jena, Germany
Machine Intelligence Group, University of Aalborg, Denmark
American Board of Family Medicine, Kentucky, US
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Ricerca & Pratica (Guido Bertolini)
Dedalo. Gestire i sistemi complessi in sanità (Guido Bertolini)
ATTIVITA' DI REVISIONE
British Medical Journal
Intensive Care Medicine
Critical Care Medicine
Canadian Medical Association Journal
Ricerca & Pratica
RAPPORTO ATTIVITA’
314
2007
IRFMN
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
Comitato scientifico dell’azienda ospedaliera “Ospedale maggiore” di Crema
Comitato Etico Azienda Ospedaliera “Bolognini” di Seriate (BG)
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
Congresso, Meeting annuale GiViTI, 07-09 novembre, Pesaro.
Workshop, Startup Meeting Compact, 10 settembre, Ranica (BG).
PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL
LABORATORIO
Convegno, Presentazione Studio COMPACT, 19 gennaio, Brescia
Convegno, Infezioni correlate all'assistenza, 21 gennaio, Napoli
Convegno, II Forum italiano per la valutazione delle tecnologie sanitarie, Margherita Tre: una
cartella clinica intelligente per la Terapia Intensiva, 26-27 gennaio, Trento
Convegno, Meeting GiViTI Regione Veneto, Margherita Tre: dimostrazione di utilizzo, 16
febbraio, Treviso
Convegno, Workshop sull’ appropriatezza dei ricoveri in terapia Intensiva, Descrittiva
regionale, 17 febbraio, Livorno
Convegno, Errore in medicina, 3 marzo, Crema
Audizione senato, 7 marzo, Roma
Convegno, GiViTI Piemonte, 15 marzo, Torino
Convegno, La polineuromiopatia nel paziente settico (CR.I.MY.NE.), Epidemiologia della
qualità, 17 marzo, Firenze
Convegno, Salute e malattia nell’era della tecnica, 30 marzo, Spiazzi di Gromo (BG)
Seminario, L’informatica nella ricerca scientifica, Università degli studi di Firenze, L'esperienza
del GiViTI, 22 marzo, Firenze
Seminario, Incontri GiViTI Piemonte Valle d'Aosta, Margherita Due: come analizzare i dati, 20
giugno, Torino
Seminario di bioetica, Decisioni di fine vita studio GiViTI, 13 novembre, Bergamo
Convegno, ALB Avant-Garde, Decisioni in Fine Vita i dati GiViTI, 13 dicembre, Pisa
RAPPORTO ATTIVITA’
315
2007
IRFMN
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Regione Lombardia
Regione Toscana
Regione Veneto
Regione Piemonte
ARS Toscana
AstraZeneca Italia
Sanofi-Synthelabo Italia
Draeger Italia
Bellco SpA
Ministero della Salute
Azienda ULSS 16, Padova – Italia
Azienda ASL4 Piemonte
Donazione privata
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE
NELL'ANNO 2007
Luciani D, Cavuto S, Antiga L, Miniati M, Monti S, Pistolesi M, Bertolini G. Bayes pulmonary embolism assisted
diagnosis: a new expert system for clinical use. Emerg Med J 2007; 24: 157-164. IF:
Bertolini G, Rossi C, Anghileri A, Livigni S, Addis A, Poole D. Use of drotrecogin alfa (activated) in Italian
intensive care units: the results of a nationwide survey. Intensive Care Med 2007; 33: 426-434. IF:
Latronico N, Bertolini G, Guarneri B, Botteri M, Peli E, Andreoletti S, Bera P, Luciani D, Nardella A, Vittorielli E,
Simini B, Candiani A. Simplified electrophysiological evaluation of peripheral nerves in critically ill patients: the
Italian multi-centre CRIMYNE study. Crit Care 2007; 11(1): R11. IF:
Bertolini G, Luciani D, Biolo G. Immunonutrition in septic patients: A philosophical view of the current situation.
Clin Nutr 2007; 26(1): 25-29. IF:
Bertolini G, Rossi C, Anghileri A, Livigni S, Addis A, Poole D. Response to the letter by Williams et al. Intensive
Care Med 2007; 33: 1490-1491. IF:
Iapichino G, Radrizzani D, Rossi C, Pezzi A, Anghileri A, Boffelli S, Giardino M, Mistraletti G, Bertolini G.
Proposal of a flexible structural-organizing model for the intensive care units. Minerva Anestesiol 2007; 73: 501-506.
Luca A, Angermayr B, Bertolini G, Koenig F, Vizzini G, Ploner M, Peck-Radosavljevic M, Gridelli B, Bosch J. An
integrated MELD model including serum sodium and age improves the prediction of early mortality in patients with
cirrhosis. Liver Transpl 2007;13:1174-1180. IF:
RAPPORTO ATTIVITA’
316
2007
IRFMN
ALTRE PRODUZIONI EDITORIALI PUBBLICATE NEL CORSO DEL
2007
Bertolini G (a cura di) Scelte sulla vita. L’esperienza di cura nei reparti di terapia intensiva. Milano: Guerini Studio,
2007.
Boffelli S, Rossi C, Bertolini G. Progetto Margherita. Promuovere la ricerca e la valutazione in Terapia Intensiva.
Rapporto 2006. Bergamo: Ed. Sestante, 2007.
ATTIVITA' DI RICERCA
Appropriatezza in Terapia Intensiva
Questa linea di ricerca è orientata a valutare l'appropriatezza dell’assistenza fornita dalle
Terapie Intensive (TI) italiane.
Si tratta di un progetto pluriennale promosso all'interno del gruppo collaborativo GiViTI
(Gruppo italiano per la Valutazione degli interventi in Terapia Intensiva), coordinato dal
Laboratorio. Fulcro di queste attività è il Progetto Margherita. Si tratta di un progetto di
valutazione continua della qualità dell’assistenza, basato su un software di raccolta dati prodotto
e sviluppato all’interno del Laboratorio e distribuito gratuitamente a tutte le TI iscritte. Il
software è stato realizzato con una struttura modulare, che permette di integrare facilmente la
raccolta dati di base (il "core" della Margherita) con raccolte dati relative a progetti di ricerca
specifici (i "petali" della Margherita).
Nel corso di questo anno è stato ulteriormente implementato un software basato su un modello
probabilistico (bayesian network) esteso a un insieme piuttosto vasto di variabili cliniche.
Questa attività, portata avanti nell'ambito dell'Unità di Ingegneria della Conoscenza Clinica, in
collaborazione con il Department of Statistical Science (University College London) e il
Machine Intelligence Group dell'Università di Aalborg (Danimarca), è mirata alla realizzazione
di uno strumento di valutazione retrospettiva dei trattamenti specifici in TI. Con questo modello,
si vorrebbero superare gli attuali limiti di una valutazione complessiva della TI, così come
avviene basandosi sui tradizionali modelli di previsione della mortalità. Nell’ambito di questa
attività è stato inoltre studiato un sistema di monitoraggio dell’andamento del Rapporto di
Mortalità Standardizzato dei pazienti ammessi in una Terapia Intensiva. Questo tipo di analisi,
che ha diverse analogie con i sistemi di farmacovigilanza bayesiani attualmente impiegati dal
WHO e dalla FDA, dovrebbe identificare i periodi temporali in cui si sono verificati i problemi
più evidenti, consentendo ai medici del Centro di reagire tempestivamente ed efficacemente.
Studio dei processi patologici dell'insufficienza multipla d'organo
Il Laboratorio di Epidemiologia Clinica ha condotto diverse indagini per chiarire quali
meccanismi fisiopatologici inducano l'insufficienza multipla d'organo, una delle condizioni che
si dimostrano più resistenti al trattamento intensivo. Fra queste, l'indagine sulla compromissione
neuromuscolare del paziente critico (lo studio osservazionale Crimyne), quello sull'impatto della
nutrizione enterale, e dei nuovi trattamenti proposti in caso di sepsi severa (Xigris e rimozione
dei mediatori dell’infiammazione attraverso filtri applicati sui circuiti di emofiltrazione).
Il valore di un controllo serrato della glicemia nel paziente critico è stato di recente enfatizzato,
proprio perché legato a un farmaco come l'insulina che pur essendo largamente disponibile e di
basso costo, ha dimostrato una importante riduzione della mortalità in TI. L'Unità di Ingegneria
della Conoscenza Clinica ha sviluppato un modello basato su un sistema di equazioni
differenziali che vorrebbe suggerire al medico le quantità di insulina e glucosio da infondere al
RAPPORTO ATTIVITA’
317
2007
IRFMN
fine di estendere il controllo serrato della glicemia anche a quei pazienti dove tale controllo si è
dimostrato difficile, a causa del rischio di ipoglicemia. Questo modello rappresenta inoltre una
preziosa opportunità per chiarire i meccanismi fisiopatologici alla base dei benefici
dell’insulina, già dimostrati a livello empirico, permettendo di spiegare l'andamento dinamico
delle fluttuazioni glicemiche sulla base del profilo metabolico del paziente.
La ricostruzione del ragionamento clinico nella pratica e nella formazione
medica
Quest’area di ricerca rappresenta il principale interesse dell'Unità di Ingegneria della
Conoscenza Clinica, il cui obiettivo è quello di valorizzare il ragionamento clinico per risolvere
problemi medici complessi.
La diagnosi di embolia polmonare rappresenta ancora un’importante sfida clinica, determinata
soprattutto dalla complessità del quadro di presentazione del paziente e dalla variabilità di
risorse diagnostiche disponibili fra i vari Centri. A questa proposito stiamo portando avanti uno
studio italiano multicentrico che coinvolge soprattutto le Unità di Medicina d'Urgenza, e che
prevede la validazione prospettica del software di aiuto diagnostico BayPAD (Bayes Pulmonary
embolism Assisted Diagnosis). Questo strumento, potendo contare su un modello probabilistico
esteso a 72 variabili cliniche e non prevedendo la necessità di inserire le osservazioni relative a
tutte le variabili contemplate, vorrebbe superare le principali ragioni che hanno finora impedito
alle comuni linee guida di raggiungere un consenso largamente condiviso. Sono stati inoltre
prodotti i risultati della validazione retrospettiva del sistema diagnostico.
Nell'ambito dell'Unità è stato avviato un progetto che prevede la costruzione di un software per
permettere al medico di ricostruire le basi delle proprie decisioni di fronte alla descrizione di
quadri clinici esemplari in un particolare dominio specialistico. Tale software ha come duplice
scopo sia quello di generare delle applicazioni specifiche basate su modelli probabilistici
focalizzati su problemi decisionali clinici complessi, sia quello di coinvolgere il medico nella
loro costruzione. Quest’ultima funzionalità viene resa possibile grazie alla forte analogia tra la
struttura causale dei modelli utilizzati (bayesian network) e alla struttura fisiopatologica delle
conoscenze mediche. Con ciò verrà data la possibilità di adottare questo sistema nell'ambito di
progetti di formazione medica e di aggiornamento continuo, privilegiando in particolare i
programmi di formazione a distanza basati sull'accesso a Internet.
Epidemiologia clinica delle malattie rare e della medicina orfana
Gli obiettivi di questo ambito di attività sono quelli di individuare e descrivere i problemi aperti
per la ricerca e la clinica, nonché i bisogni assistenziali dei pazienti, relativamente a patologie
rare o ad aspetti trascurati di malattie più comuni.
Di questa linea di ricerca fa parte il progetto "PNS - Euronetwork". Si tratta di un progetto
europeo, finanziato nel contesto del quinto e del sesto programma quadro della Comunità
Europea, che ha gli obiettivi di: realizzare una rete di centri di riferimento per queste patologie
con un database comune; organizzare una banca dati di siero e di liquido cerebrospinale per
mettere a punto i migliori indicatori anticorpali per la diagnosi e la prognosi di questi pazienti;
realizzare progetti di ricerca sul trattamento di questa sindrome.
RAPPORTO ATTIVITA’
318
2007
IRFMN
COORDINAMENTO, INFORMAZIONE
E DIAGNOSI DELLE MALATTIE RARE
PERSONALE
Capo Laboratorio
Arrigo SCHIEPPATI, Dr.Med.
Centro di Informazione per le Malattie Rare
Capo Unita’
Erica DAINA, Dr.Med.
RAPPORTO ATTIVITA’
319
2007
IRFMN
CURRICULA
Arrigo Schieppati si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1978 e si è specializzato in Nefrologia
Medica nel 1984 presso l’Università degli Studi di Milano. Ha svolto la propria formazione nei
Laboratori Negri Bergamo con il Dr. Remuzzi, completandola con stage presso il Laboratorio del Prof.
Patrono (Università Cattolica di Roma), il Laboratorio del Prof. John Gordon (Cambridge, GB), e la
Divisione di Malattie Renali dell’University of Colorado Medical School, diretta dal Dr. Schrier (Denver,
USA). Dal 1982 svolge la propria attività clinica presso la Nefrologia e Dialisi degli Ospedali Riuniti di
Bergamo, dove è responsabile dell’Ambulatorio e Day Hospital. Dal 1992 è Capo unità del Centro di
Informazione per le Malattie Rare e dal 1996 Capo laboratorio presso il Centro di Ricerche Cliniche per
le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò dell’Istituto Mario Negri.
Aree di interesse: diagnosi e terapia delle malattie renali croniche; diagnosi e terapia dell’ipertensione
arteriosa; malattie renali rare.
Affiliazioni: Comitato Etico dell’AO Ospedali Riuniti; referente dell’AO Ospedali Riuniti per le malattie
rare e membro del Gruppo di lavoro sulle malattie rare della Regione Lombardia; Comitato Scientifico
dell’Azienda Ospedaliera Bolognini Seriate; membro della Task Force on Rare Diseases (DG Health and
Consumer Protection); membro della International Society of Nephrology e dell’American Society of
Nephrology; membro dell’Editorial Board del Journal of Nephrology, e dell’Editorial Board di JASN Nephrology Self Assessment Program.
Principali pubblicazioni
1.
Schieppati A, Remuzzi G. Chronic renal diseases as a public health problem: epidemiology, social, and economic
implications. Kidney Int Suppl. 2005 Sep;(98):S7-S10.
2.
Remuzzi G, Schieppati A, Boissel JP, Garattini S, Horton R. Independent clinical research in Europe. Lancet. 2004 Nov 612;364(9446):1723-6.
3.
Schieppati A, Perna A, Zamora J, Giuliano GA, Braun N, Remuzzi G. Immunosuppressive treatment for idiopathic
membranous nephropathy in adults with nephrotic syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2004 Oct 18;(4):CD004293.
4.
Remuzzi G, Schieppati A, Ruggenenti P. Clinical practice. Nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2002
Apr 11;346(15):1145-51.
5.
Schieppati A, Remuzzi G, Garattini S. Modulating the profit motive to meet needs of the less-developed world. Lancet. 2001
Nov 10;358(9293):1638-41.
6.
Ruggenenti P, Schieppati A, Remuzzi G. Progression, remission, regression of chronic renal diseases. Lancet. 2001 May
19;357(9268):1601-8.
Erica Daina si è laureata in Medicina e Chirurgia nel 1987 e si è specializzata in Nefrologia Medica nel
1990 presso l’Università degli Studi di Milano.
Ha condotto la sua formazione clinica e scientifica dapprima presso la Divisione Medica II° - Cattedra di
Patologia Speciale Medica – dell’Università degli Studi di Milano, Ospedale San Raffaele, quindi presso
la Divisione di Nefrologia e Dialisi degli Ospedali Riuniti di Bergamo.
Dal Marzo 1988 collabora alle attività di ricerca dell’Istituto Mario Negri e dal Giugno 1993 lavora come
medico ricercatore presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò.
Dal 1996 è Capo unità del Centro di Informazione per le Malattie Rare. Il campo di ricerca clinica in cui
svolge la propria attività riguarda le malattie rare in genere ed in particolare la malattia di Takayasu, le
microangiopatie trombotiche, la malattia di Fabry, la sindrome di Alport.
Dal Gennaio 2002 è referente per l’Istituto del Centro di Coordinamento della Rete regionale per le
Malattie Rare. Dallo stesso anno svolge attività didattica presso l’Università degli Studi di Torino Facoltà di Medicina e Chirurgia – Scuola di Specializzazione in Patologia clinica.
Principali pubblicazioni
1.
Vanoli M, Daina E, Salvarani C, Sabbadini MG, Rossi C, Bacchiani G, Schieppati A, Baldissera E, Bertolini G; Itaka Study
Group. Takayasu's arteritis: A study of 104 Italian patients. Arthritis Rheum. 2005 Feb 15;53(1):100-7.
2.
Remuzzi G, Galbusera M, Noris M, Canciani MT, Daina E, Bresin E, Contaretti S, Caprioli J, Gamba S, Ruggenenti P, Perico
N, Mannucci PM; Italian Registry of Recurrent and Familial HUS/TTP. von Willebrand factor cleaving protease
(ADAMTS13) is deficient in recurrent and familial thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome.
Blood. 2002 Aug 1;100(3):778-85.
3.
Noris M, Daina E, Gamba S, Bonazzola S, Remuzzi G. Interleukin-6 and RANTES in Takayasu arteritis: a guide for
therapeutic decisions? Circulation. 1999 Jul 6;100(1):55-60.
4.
Daina E, Schieppati A, Remuzzi G. Mycophenolate mofetil for the treatment of Takayasu arteritis: report of three cases. Ann
Intern Med. 1999 Mar 2;130(5):422-6.
RAPPORTO ATTIVITA’
320
2007
IRFMN
5.
Bresin E, Daina E, Noris M, Castelletti F, Stefanov R, Hill P, Goodship T H J, Remuzzi G, International Registry Recurrent
Familial HUS/TTP. Outcome of renal transplantation in patients with non-Shiga toxin-associated Hemolytic Uremic
Syndrome: Prognostic significance of genetic background. Clinical Journal American Society Nephrology 2006; 1: 88-99
INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL LABORATORIO
Le malattie rare possono essere definite come condizioni patologiche a bassa prevalenza e
incidenza.
Con l’obiettivo di introdurre un criterio rigoroso, il Working Group on Rare Diseases - istituito
dalla Comunità Europea - ha stabilito si possa considerare rara una malattia con prevalenza
inferiore a 5 casi per 10.000 abitanti. Per la maggior parte delle malattie rare mancano peraltro
dati epidemiologici; per pochissime di esse esiste infatti un sistema di notifica dei casi a livello
nazionale o internazionale. Pur interessando ciascuna un piccolo numero di individui, solo
apparentemente le malattie rare sono un problema di pochi: l’Organizzazione Mondiale della
Sanità stima ve ne siano oltre 5.000 e nel loro insieme rappresenterebbero il 10% della patologia
umana.
Uno dei primi problemi che una persona colpita da malattia rara si trova ad affrontare è che la
sua condizione venga riconosciuta; spesso la diagnosi giunge purtroppo con notevole ritardo.
Anche quando la diagnosi è tempestiva i pazienti - o i loro familiari - incontrano molte difficoltà
nell’ottenere esaurienti informazioni.
Per i ricercatori e i clinici interessati allo studio delle malattie rare vi sono diversi ostacoli da
superare; fra essi la scarsa probabilità di ricevere finanziamenti. Non è tuttavia solo un problema
di risorse. Spesso mancano adeguati modelli animali; per definizione infine le malattie rare
colpiscono pochi individui in una popolazione; è dunque verosimile che i pazienti siano dispersi
su un'ampia area, a dimensione nazionale o addirittura sovranazionale. E’ complesso realizzare
un progetto di ricerca anche perchè è difficile localizzare i pazienti da studiare.
Le malattie rare comprendono patologie molto eterogenee e coinvolgono praticamente tutte le
aree di interesse medico. Un programma di ricerca clinica sulle malattie rare di livello adeguato
presuppone pertanto un approccio molto articolato, multidisciplinare.
Dal 1992 è iniziato un progetto pilota che ha l'obiettivo di contribuire ad aumentare le
conoscenze e le possibilità di cura delle malattie rare.
Il Laboratorio ha costituito un Centro di Informazione per pazienti e operatori sanitari, svolge
progetti di ricerca mirati per alcune malattie rare ed è attivo nel campo della divulgazione e
della formazione.
L’attuale regolamentazione (Decreto Ministeriale 18/05/2001 N. 279) prevede l’identificazione
sul territorio regionale di Presidi dedicati alla diagnosi e alla cura delle malattie rare, per le quali
è stato anche stabilito il diritto all’esenzione dalla partecipazione al costo della spesa sanitaria
(esenzione dal Ticket).
La Regione Lombardia ha costituito la propria rete, attualmente composta da 29 Presidi, ed ha
attribuito al Laboratorio le funzioni di Coordinamento.
E’ stato attivato un sito web interamente gestito dal Centro di Coordinamento, dove sono
disponibili le informazioni e gli aggiornamenti relativi alla Rete Regionale per le Malattie Rare.
http://malattierare.marionegri.it
RAPPORTO ATTIVITA’
321
2007
IRFMN
SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI
Nel Database del Centro di Informazione sono contenuti i dati relativi a 10403 pazienti affetti da
782 diverse malattie rare. Ciò rende possibile, per alcune delle malattie segnalate, la
realizzazione di progetti di ricerca clinica.
Nella Banca di materiale biologico sono raccolti e conservati campioni relativi a 1241 pazienti
con malattie rare e loro familiari.
Il Centro ha stabilito contatti con 310 Associazioni Italiane di pazienti e loro familiari.
I pazienti affetti da 81 malattie rare per le quali non esiste ancora un'Associazione italiana
dedicata, hanno potuto incontrarsi tra loro.
Dal Luglio 2000 la Commissione Europea ha riconosciuto al Laboratorio ruolo di "Postgraduate
training on rare diseases" (contract No. QLK4-1999-50547).
Dal Dicembre 2001, con Delibera della Giunta Lombarda N.7328, il Centro è stato individuato
quale sede del "Coordinamento della Rete Regionale per le Malattie Rare".
Il Laboratorio, grazie al coordinamento del Registro Internazionale per le forme ricorrenti e
familiari di Sindrome Emolitico Uremica (SEU) e Porpora Trombotica Trombocitopenica
(PTT), ha contribuito a chiarire la patogenesi di queste malattie e ad individuare, in
collaborazione con il Laboratorio di Immunologia e Genetica del Trapianto e delle Malattie
Rare, alcune forme geneticamente determinate di SEU, associate a difetti di fattori di
regolazione del sistema del complemento, e di PTT associate a deficienza congenita dell’enzima
ADAMTS13.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Istituto Superiore di Sanità
CMID, Ospedale G. Bosco, ASL 4, Torino - Centro di Coordinamento Regionale delle Malattie
Rare per il Piemonte
A.O. Ospedali Riuniti, Bergamo
Italian Takayasu's Arteritis Study Group - ITAKA Group
Laboratori di Biotecnologie, IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia
Regione Lombardia, Assessorato alla Sanità
Università degli Studi di Torino, Scuola di Specializzazione in Patologia Clinica, Facoltà di
Medicina e Chirurgia
Network Italiano Promozione Acido Folico per la Prevenzione Primaria di Difetti Congeniti
Università degli Studi di Torino, Dipartimento di Medicina ed Oncologia Sperimentale, Master
di II° Livello in Malattie Rare
Sezione Lombarda della Società Italiana di Neonatologia, Gruppo di studio sulle malattie
respiratorie rare del neonato
Università degli Studi di Milano, Master di I° Livello in Ricerca Clinica
Dipartimento di Biologia Molecolare, U.O. Genetica Medica, Policlinico “Le Scotte”, Siena
U.O. Citogenetica e Genetica, Azienda Ospedaliera Careggi, Firenze
Laboratorio di Biochimica e Genetica, Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta”, Milano
Associazione BergamoScienza
RAPPORTO ATTIVITA’
322
2007
IRFMN
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Comunità Europea
Registro Internazionale delle forme ricorrenti e familiari di Sindrome Emolitico Uremica e
Porpora Trombotica Trombocitopenica
Information Centre for Rare Diseases and Orphan Drugs - ICRDOD, Bulgaria
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Journal of American Society of Nephrology - Nephrology Self Assessment
Program (Arrigo Schieppati)
Journal of Nephrology (Arrigo Schieppati)
Quaderni di Farmacoeconomia (Erica Daina)
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
Gruppo di Lavoro con funzioni di coordinamento operativo e di condivisione di strategie
comuni per la prevenzione, la sorveglianza, la diagnosi, la terapia delle malattie rare, ai sensi del
D.M. 18/5/2001, N°279, istituito dalla Regione Lombardia (Delibera Regione Lombardia
N°7328, 11/12/2001).
Task Force on Rare Diseases (established by DG Health and Consumer Protection on 21
January 2004).
Comitato Scientifico A.O. Bologni di Seriate.
Comitato Etico, A.O. Ospedali Riuniti di Bergamo
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
“Consensus Conference: Kidney and Liver Transplantation in Hemolitic Uremic Syndrome”
Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò – Istituto Mario Negri
Ranica (Bergamo), 15 dicembre 2007
PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL
LABORATORIO
10° Convegno “Patologia Immune e Malattie Orfane”
Torino, 25-27 gennaio 2007
Workshop: Epidemiological methods to define incidence, prevalence anda mortality or rare
diseases affecting “the young”
Roma, 16 febbraio 2007
Clinical and Experimental Rheumatology
II Corso teorico-pratico. La Settimana delle malattie rare in Reumatologia
Pisa/Buti, 14-20 marzo 2007
Diagnosticare le malattie rare in Reumatologia
Milano, 17 marzo 2007
Workshop: Progetto RAPSODY
RAPPORTO ATTIVITA’
323
2007
IRFMN
Roma, 24 marzo 2007
Malattie metaboliche rare: la diagnosi e la gestione del paziente
Monza, 12 maggio 2007
Rare Diseases Task Force: Working Group on Coding and Classification
Parigi, 2 maggio 2007
Partecipasalute: Orientarsi in salute e sanità per fare scelte consapevoli
Milano, 17 maggio 2007
La malattia di Anderson Fabry
Bergamo, 28 maggio 2007
2° Convegno Nazionale: Medicina del trapianto: responsabilità e nuove opportunità per gli
infermieri
Bergamo, 8-9 giugno 2007
INSIEME Giornate di socializzazione per malatti affetti da patologie rare
Milano, 29 giugno, 1 luglio 2007
CAPOIRA Seminari di formazione: Comprendere i protocolli di ricerca
Milano, 2 luglio 2007 e Roma, 20 settembre 2007
I Test Genetici nella pratica clinica
Tivoli Terme (Roma), 5-6 luglio 2007
11th European Meeting Complement in Human Disease
Cardiff UK, 8-11 settembre 2007
Progetto di formazione sul campo: Registro Regionale Malattie Rare
Presidi Rete Regionale, 2007
Comunicazione e Malattie Rare – Focus Group
Roma, 4 ottobre 2007
3rd International Workshop on Thrombotic Microangiopathies
Jena, 4-6 ottobre 2007
Tavola Rotonda: Geni, proteine, malattie
Genova, 26 ottobre 2007
La gestione pratica della malattia di Pompe: aspetti diagnostici e terapia
Pavia, 21 novembre 2007
La Federazione Lombarda Malattie Rare si presenta alle Associazioni di Malattie Rare
Milano, 24 novembre 2007
European Conference on Rare Diseases
Lisbona, 27-28 novembre 2007
RAPPORTO ATTIVITA’
324
2007
IRFMN
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Commissione Europea
Fondazione Ricerca Malattie Rare, Bergamo
Regione Lombardia
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE
NELL'ANNO 2007
Monteferrante G, Brioschi S, Caprioli J, Pianetti G, Bettinaglio P, Bresin E, Remuzzi G, Noris
M
Genetic analysis of the complement factor H related 5 gene in haemolytic uraemic syndrome
Mol Immunol; 2007; 44: 1704-1708
ALTRE PRODUZIONI EDITORIALI PUBBLICATE NEL CORSO DEL
2007
Noris M, Bresin E, Mele C, Remuzzi G, Caprioli J (November 2007) Atypical HemolyticUremic Syndrome in: GeneReviews at GeneTests: Medical Genetics Information Resource
[database online]. Copyright, University of Washington, Seattle, 1997-2007. Available at
http://www.genetests.org.
ATTIVITA' DI RICERCA
Centro di Informazione per le Malattie Rare
Nel 1992 presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò, è stato
istituito il Centro di Informazione per le Malattie Rare.
Il Centro è a disposizione dei pazienti affetti da malattie rare, dei loro familiari e dei loro
medici. Fornisce gratuitamente informazioni, aggiornamenti e indirizzi utili per cercare di
risolvere almeno in parte alcuni dei problemi che chi è colpito da una malattia rara si trova ad
affrontare.
Nel corso degli anni la fisionomia dell'attività del Centro si è venuta gradualmente
trasformando: da punto di smistamento di notizie aggiornate sulle malattie rare, a vero e proprio
Centro di documentazione e di cultura su tutti i problemi relativi a queste malattie. La banca dati
contenente notizie relative a numerose malattie rare è andata configurandosi come un vero e
proprio patrimonio di dati che possono e potranno diventare utilissimi nella programmazione
degli studi clinici.
Sebbene la natura delle malattie rare non consenta - per definizione - l'accumularsi di numeri
rilevanti di casi, si è verificata già per circa 200 patologie la possibilità di disporre di piccole
coorti di pazienti con la stessa diagnosi.
Banca di materiale biologico e caratterizzazione delle nefropatie ereditarie
L’obiettivo del progetto è quello di raccogliere dati clinici e campioni di materiale biologico
relativi a pazienti affetti da alcune malattie genetiche rare, e ai rispettivi familiari. Per
realizzarlo sono stati creati un Archivio informatizzato dei casi segnalati e una Banca per la
raccolta e la conservazione dei campioni biologici. La disponibilità dei dati clinici e dei
campioni biologici relativi ai casi raccolti, consente di eseguire test biochimici e genetici
nell’ambito di progetti di ricerca finalizzati a comprendere sempre meglio la patogenesi delle
malattie e a definire i trattamenti che più efficacemente potrebbero prevenirle o curarle.
RAPPORTO ATTIVITA’
325
2007
IRFMN
L’attenzione è focalizzata in particolare sulle malattie genetiche rare del rene. Al paziente
affetto da nefropatia ereditaria (es. sindrome di Alport, malattia di Fabry, glomerulosclerosi
focale familiare, glomerulopatia con depositi di fibronectina, glomerulonefrite
membranoproliferativa, malattia cistica della midollare, cistinuria) che si rivolga al Centro viene
offerta una valutazione clinica comprendente raccolta dei dati anamnestici, visita medica,
ecografia renale, esami di laboratorio (del sangue e delle urine). In tale occasione viene inoltre
offerta una consulenza genetica, e ricostruita la storia familiare nonchè l’albero genealogico.
Previo consenso informato scritto sono infine raccolti campioni di sangue, dai pazienti e
familiari, che vengono etichettati con appositi codici e conservati nella Banca di materiale
biologico. Per le nefropatie ereditarie di cui sono noti i geni responsabili (es. sindrome di
Alport, malattia di Fabry, cistinuria), i campioni di sangue vengono inviati ai Laboratori di
riferimento. Per le altre nefropatie, di cui è recente o ancora in corso l’identificazione dei geni
implicati, i campioni di sangue vengono conservati con l’obiettivo di utilizzarli nell’ambito di
progetti di ricerca.
Valutazione dell'efficacia della terapia enzimatica sostitutiva nella malattia
di Fabry
La malattia di Fabry è una rara malattia metabolica legata al cromosoma X, causata dal deficit
dell’enzima lisosomiale alfa-galattosidasi A, e caratterizzata dall’accumulo progressivo e
disseminato di glicosfingolipidi in vari organi e tessuti.
Si manifesta prevalentemente ed in modo più grave nei maschi emizigoti e le manifestazioni
cliniche principali sono a carico di cute, reni, cuore, occhi, sistema nervoso.
Attualmente è disponibile una terapia enzimatica sostitutiva per la malattia di Fabry. I risultati
preliminari sono incoraggianti, sia in termini di tollerabilità che di efficacia. Lo scopo di questo
studio è valutare l’efficacia a lungo termine della terapia enzimatica sostitutiva nei pazienti con
malattia di Fabry e coinvolgimento renale.
Si prevede di arruolare 20 pazienti (uomini e donne) afferenti al Registro dello Studio
Multicentrico Italiano sulla Malattia di Anderson-Fabry (SMIMAF).
Registro Internazionale delle forme ricorrenti e familiari di Sindrome
Emolitico Uremica e Porpora Trombotica Trombocitopenica
La Sindrome Emolitico Uremica (SEU) e la Porpora Trombotica Trombocitopenica (PTT) sono
malattie rare caratterizzate da anemia emolitica, diminuzione del numero delle piastrine e
occlusione trombotica dei piccoli vasi (microangiopatia trombotica), con prevalente
coinvolgimento dei reni nella SEU e del sistema nervoso nella PTT. Nella loro forma tipica
SEU e PTT si manifestano con un evento acuto, seguito da guarigione senza conseguenze
nell’80-90% dei casi; ciò può avvenire spontaneamente (come in molti casi di SEU infantile,
associata a infezione gastrointestinale) oppure dopo infusione di plasma o plasmaferesi. Alcuni
pazienti vanno invece incontro a una remissione transitoria, seguita da ricadute che comportano
lo sviluppo di danni renali o neurologici permanenti (forme ricorrenti). Esistono inoltre varianti
estremamente rare di SEU/PTT, denominate familiari, in cui sono colpiti almeno due soggetti
nella stessa famiglia.
Il Laboratorio coordina dal 1996 il Registro Internazionale delle forme ricorrenti e familiari di
SEU/PTT. Tale iniziativa ha permesso di raccogliere oltre 460 casi di SEU/PTT segnalati da 95
Centri Italiani e da 73 Centri stranieri (Europei ed extra Europei) e di impostare specifici
progetti di ricerca in collaborazione con il Laboratorio di Immunologia e Genetica del Trapianto
e delle Malattie Rare e con il Laboratorio di Biologia Cellulare - Negri Bergamo. In circa la
metà dei casi di SEU e nei casi familiari di PTT è stato possibile identificare un fattore genetico
predisponente lo sviluppo della malattia; la maggior parte dei casi di PTT ricorrente sono invece
su base autoimmunitaria.
RAPPORTO ATTIVITA’
326
2007
IRFMN
Valutazione degli effetti di un anticorpo monoclonale anti-CD20
(Rituximab) in pazienti affetti da Porpora Trombotica Trombocitopenica
cronica recidivante secondaria ad anticorpi anti-ADAMTS13
La porpora trombotica trombocitopenica (PTT) è una malattia rara caratterizzata da anemia
emolitica, piastrinopenia, occlusione trombotica dei piccoli vasi (microangiopatia trombotica), e
disturbi neurologici. In molti pazienti affetti da PTT, l’attività dell’enzima ADAMTS13 (una
proteasi che taglia in più frammenti il fattore di von Willebrand, un fattore della coagulazione) é
inibita dalla presenza di autoanticorpi anti-ADAMTS13. Questi autoanticorpi sono presenti
generalmente solo in fase acuta. La persistenza di autoanticorpi anti-ADAMTS13 in fase di
remissione favorisce la comparsa di recidive della malattia.
Al momento non sono disponibili terapie specifiche volte a prevenire o bloccare la produzione
incontrollata di questi autoanticorpi. Recentemente è stato messo in commercio un nuovo
farmaco, il Rituximab, un anticorpo monoclonale che agisce selettivamente su un particolare
tipo di globuli bianchi, i linfociti B CD-20 (responsabili della produzione di autoanticorpi),
bloccandone l’attività.
Lo scopo dello studio è valutare l’efficacia e la sicurezza del Rituximab in pazienti affetti da
PTT cronica recidivante, associata alla presenza di autoanticorpi anti-ADAMTS13.
Lo studio prevede un periodo di trattamento con Rituximab di un mese (una infusione alla
settimana per quattro settimane consecutive) ed un periodo di osservazione di un anno. Durante
questo periodo, i pazienti vengono controllati periodicamente monitorando l’attività dell’enzima
ADAMTS13 e la quantità di autoanticorpi, in collaborazione con il Laboratorio di Biologia
Cellulare - Negri Bergamo.
Valutazione dell’escrezione urinaria di podociti in pazienti con nefropatie
ereditarie
I podociti sono cellule specializzate localizzate all’esterno della parete capillare glomerulare e
rivestono un ruolo fondamentale nel processo di filtrazione. In condizioni patologiche tali
cellule vanno incontro a marcate alterazioni morfologiche (vacuolizzazione, perdita di slit
diaphragms, scomparsa dei pedicelli). Nei casi di danno severo è possibile osservarne il distacco
dalla membrana basale glomerulare con conseguente passaggio nelle urine.
La perdita di podociti, associata all’incapacità di rimpiazzarli, rappresenta verosimilmente un
passaggio cruciale nella degenerazione dell’intero glomerulo, contribuendo allo sviluppo di
insufficienza renale. Ciò suggerisce quanto possa essere importante studiare la fisiopatologia di
tali cellule, quantificandole nel sedimento urinario.
La presenza di podociti nelle urine è stata documentata in soggetti affetti da patologie
glomerulari in fase di progressione (nefropatia diabetica, nefrite lupica attiva, glomerulosclerosi
focale segmentaria). Presso i laboratori del Dipartimento di medicina molecolare è stato messo a
punto un metodo di valutazione della presenza di podociti nel sedimento urinario ricorrendo alla
tecnica dell’immunofluorescenza con anticorpi monoclonali. Lo studio in corso ha l’obiettivo di
valutare l’escrezione urinaria di podociti in alcune malattie renali di origine genetica,
verificando un’eventuale correlazione con la loro evoluzione. Il monitoraggio dell’escrezione di
podociti nel tempo potrebbe rappresentare un indice di severità del danno glomerulare, nonché
un utile strumento per il monitoraggio della risposta alla terapia.
Valutazione dell’efficacia di un trattamento
antiproteinurico nella sindrome di Alport
intensivo
combinato
La Sindrome di Alport è una rara forma di nefrite ereditaria progressiva causata da deficit di
sintesi di una delle subunità del collagene di tipo IV, costituente predominante delle membrane
basali dei glomeruli renali. I segni principali di interessamento renale sono rappresentati dalla
ematuria e dalla proteinuria con possibile evoluzione verso l’insufficienza renale terminale. Le
altre manifestazioni comprendono alterazioni oculari e sordità neurosensoriale che colpisce la
RAPPORTO ATTIVITA’
327
2007
IRFMN
metà dei pazienti. Non esiste ancora un trattamento di dimostrata efficacia nel rallentare la
progressione del danno renale in pazienti con Sindrome di Alport. I farmaci inibitori
dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori) sono in grado di ridurre il declino
della funzionalità renale in molte nefropatie croniche caratterizzate da perdita di proteine. E’
stato inoltre dimostrato che anche altri tipi di trattamenti possono ridurre ancora più
efficacemente la proteinuria se associati agli ACE-inibitori. Lo scopo di questo studio è quello
di valutare l’efficacia di un trattamento multimodale comprendente l’uso integrato di ACE
inibitori, antagonisti recettoriali dell’angiotensina II, calcioantagonisti non diidropiridinici e
statine nella Sindrome di Alport con coinvolgimento renale. Saranno arruolati nello studio 9
pazienti (maschi e femmine) con Sindrome di Alport e coinvolgimento renale
(macroalbuminurici) ed un numero di pazienti definiti dal termine dell’arruolamento dei
pazienti macroalbuminurici con coinvolgimento renale di grado minore (microalbuminurici).
Aggiornamento del database sulle Malformazioni Respiratorie Congenite
Il Progetto è nato dalla collaborazione tra il gruppo di studio sulle malattie respiratorie rare del
neonato e il Centro di Coordinamento della Rete Regionale per le Malattie Rare.
Tale database è nato con l’intento di fornire un sussidio al neonatologo nel percorso diagnostico
ed assistenziale dinanzi alle patologie malformative respiratorie più frequenti.
Il lavoro di aggiornamento di tale database ha previsto la revisione dell’elenco delle categorie
malformative, oltre che di tutte le sindromi precedentemente incluse; altre sindromi sono state
inserite. Inoltre, all’interno di una sintetica descrizione clinica maggiormente dettagliata rispetto
alla versione precedente, è stato aggiunto il codice di esenzione per Malattia Rara che permette
di indirizzare il paziente alla Rete di Presidi identificati dalla Regione Lombardia
Il database prevede il link con la pagina del database OMIM corrispondente per un maggiore
approfondimento scientifico.
Identificazione di nuovi geni associati alla forma familiare autosomica
dominante di glomerulosclerosi focale segmentale
La glomerulosclerosi focale segmentale (GSFS) è una patologia del rene caratterizzata
clinicamente da perdita di proteine con le urine, sindrome nefrosica (definita da proteinuria
>3.5g/24 ore, ridotti livelli di albumina e aumentati livelli di colesterolo nel sangue), talvolta
presenza di sangue nelle urine, aumento della pressione arteriosa e frequente progressione
all’insufficienza renale terminale (IRT), con necessità di dialisi o trapianto renale.
La GSFS rappresenta il 35% di tutti i casi di sindrome nefrosica nell’adulto, ed è causa di IRT
nel 5% degli adulti e nel 20% dei bambini. La diagnosi si basa sull’esame istologico della
biopsia renale.
Dato che la GSFS è una causa importante di IRT e dato che la risposta alle terapie disponibili è
ancora inferiore al 30-50%, è essenziale capire la base molecolare e la patogenesi di questa
malattia.
Vi sono diversi sottotipi di GSFS: primaria (idiopatica o sporadica), secondaria ad altre
patologie (quali ad esempio nefropatia da reflusso, infezione da HIV), familiare (quando almeno
due soggetti nella stessa famiglia sono affetti), o associata a sindromi congenite.
La GSFS familiare è una malattia ereditaria, molto rara; i soggetti colpiti dalla variante
autosomica dominante hanno una probabilità del 50% di trasmettere la malattia ad ogni figlio/a.
Lo studio, in collaborazione con il Laboratorio di Immunologia e Genetica di Malattie Rare e
Trapianti, si pone l’obbiettivo di identificare i fattori genetici che determinano lo sviluppo della
forma familiare autosomica dominante di GSFS per migliorare le possibilità di diagnosi
precoce, trattamento e prevenzione. Si tratta di uno studio osservazionale rivolto a soggetti con
anamnesi positiva per GSFS familiare.
RAPPORTO ATTIVITA’
328
2007
IRFMN
I soggetti inclusi nello studio vengono sottoposti, oltre che ad un colloquio per raccogliere la
storia clinica e familiare, ad un prelievo del sangue per gli esami ematochimici di routine e per
le analisi genetiche. Ad essi viene inoltre offerto un servizio di consulenza genetica.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
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CESAV
Centro di Economia Sanitaria A. e A. Valenti
PERSONALE
Capo Laboratorio
Livio GARATTINI, Dott. Economia
RAPPORTO ATTIVITA’
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2007
IRFMN
CURRICULUM
Livio Garattini : laureato in Scienze Economiche nel Marzo 1983 presso l’Università Bocconi di Milano.
Attività formative: “King’s Fund College”, Londra: frequentazione di corsi di management sanitario;
“Centre for Health Economics”, York: analisi bibliografica di pubblicazioni sul NHS inglese; “Ecole
Nationale de la Santé Publique”, Rennes: frequentazione di corsi di management sanitario.
Aree di interesse: Economia e Politica sanitaria.
Attualmente: Direttore CESAV (Centro di Economia Sanitaria A. e A. Valenti dell’Istituto M. Negri);
1981-1983: ricercatore c/o l’Istituto M. Negri;
1983-1984: impiegato c/o la Banca Commerciale Italiana di Milano;
Settembre 1984-Luglio 1985: consulente senior c/o la “Sogess srl” di Milano;
1985-1990: ricercatore c/o l’Università Bocconi di Milano.
Principali pubblicazioni:
• Garattini L, De Compadri P, Clemente R, Cornago D (2003) “Economic Evaluations in Italy: a Review of the Literature”
International Journal of Technology Assessment in Health Care 19(4): 685-697.
• Garattini L, Ghislandi S (2006) “Off-patent drugs in Italy- A short-sighted view?” The European Journal of Health
Economics 7(1): 79-83.
• Garattini L, Ghislandi S (2007) “Should we really worry about “launch delays” of new drugs in OECD countries?”
(Editoriale) The European Journal of Health Economics 8(1): 1-3.
• Cornago D, Li Bassi L, De Compadri P, Garattini L (2007) “Pharmacoeconomic studies in Italy: a critical review of the
literature” The European Journal of Health Economics 8(2):89-95.
• Garattini L, Cornago D De Compadri P (2007) “Pricing and reimbursement of in-patent drugs in seven European
countries: A comparative analysis” Health Policy 82:330-339.
• Koleva D, Motterlini N, Banfi P, Garattini L (2007) “Healthcare costs of COPD in Italian referral centres: A prospective
study” Respiratory Medicine 101:2312-2320.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2007
IRFMN
INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL CENTRO
Il CESAV, Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti, esiste dal 1992 ed è
localizzato a Ranica (BG) presso Villa Camozzi. Svolge attività di ricerca nel settore sanitario,
al cui sviluppo offre il proprio contributo in materia di economia e management. In particolare,
la ricerca verte: a) sulla valutazione economica, consistente nell'analisi dei costi e dei benefici di
possibili alternative in sanità; b) sull' analisi comparativa, basata principalmente sullo studio di
sistemi sanitari esteri, al fine di individuare eventuali innovazioni da proporre al SSN e da
estendere, più in generale, ai Paesi dell'Unione Europea.
SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI
Nel 2007 gli studi di valutazione economica hanno riguardato stime sui costi sanitari del
glaucoma, del mieloma multiplo e delle terapie esistenti per l’epatite C, mentre gli studi di
analisi comparativa si sono concentrati sulla gestione dell’assistenza vaccinale nelle ASL
lombarde e sul controllo della spesa farmaceutica in un campione nazionale di ASL.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Enti pubblici nazionali (Ministero della Sanità, Assessorati Regionali, Aziende Sanitarie Locali,
Aziende Ospedaliere).
Collaborazioni con enti privati (aziende del settore e associazioni di categoria).
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
CES (Collège des Economistes de la Santé) , Parigi
Università Corvinus, Budapest
Global Fund , Ginevra
Istituto WidO, Bonn
Università Carlos III, Madrid
Università di Hannover
Università di York
Università Pompeu Fabra, Barcellona
Università Erasmus, Rotterdam
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Acta Bio Medica (Livio Garattini)
Biomedical Statistics and Clinical Epidemiology (Livio Garattini)
Economia e Politica del Farmaco (Livio Garattini)
FarmacoEconomia News (Livio Garattini)
Farmeconomia e Percorsi Terapeutici (Livio Garattini)
Health Policy (Livio Garattini)
L'Internista (Livio Garattini)
Journal of Medical Economics (Livio Garattini)
PharmacoEconomics Italian Research Articles (Livio Garattini)
Quaderni di FarmacoEconomia (Livio Garattini)
The European Journal of Health Economics (Livio Garattini)
ATTIVITA' DI REVISIONE
BJCP (British Journal of Clinical Pharmacology)
Health Policy
PharmacoEconomics
Social Science & Medicine
The European Journal of Health Economics
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
Convegno Nazionale CESAV di Farmacoeconomia: “Economia del farmaco: fra soluzioni
tecniche e decisioni politiche”.
“Prezzi e rimborsabilità dei farmaci innovativi”.
“Educazione Continua Medica”:
“L’ECM in Europa: esperienze a confronto”.
“Gli aspetti economici del glaucoma”.
“Informazione Medico-Scientifica sui farmaci”:
“La normativa sull’informazione medico scientifica in Italia: la situazione a livello
nazionale”.
“La normativa sull’informazione medico scientifica in Italia: i risultati di un’inchiesta a
livello regionale”.
29-30 Maggio, Ranica (BG)
Convegno: “La farmacoeconomia nelle terapie per il CCR”.
“Gli studi di farmacoeconomia sui trattamenti chemioterapici nel CCR”:
“Una revisione critica degli studi di farmacoeconomia”.
“Metodologie di analisi a confronto: i risultati di una simulazione”.
Opinioni a confronto: “Gli studi di farmacoeconomia: l’utilità percepita in oncologia”.
11 Dicembre, Ranica (BG).
RAPPORTO ATTIVITA’
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2007
IRFMN
PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL CENTRO
Congresso: “Global Pricing and Reimbursement Congress 2007”. “European Pricing and
Reimbursement for Generic Medicines”
Country By Country Pricing And Reimbursement Policies
“Current pricing policies in Italy”
“Reimbursement processes and timelines”
“Identifying critical cost containment measures”
(Global Pricing and Reimbursement-Congress 2007)
Pricing Models and Systems-A Country by Country Breakdown
“The current pricing policies in Italy and the impact on the European generic industry”
“Reimbursement processes and timelines for generic medicines”
“Reference pricing and pharmacists incentive schemes”
(European Pricing and Reimbursement for Generic Medicines)
30-31 Gennaio, Praga.
Congresso: “Congreso Europeo de Oficina de Farmacia”.
“Los genéricos en Europa: vision farmacoeconomica”
28 Febbraio-2 Marzo, Barcellona.
Corso: “Le maculopatie e la degenerazione maculare legata all’età: gestione clinico-terapeutica
ed economica”
“L’impatto socioeconomico delle maculopatie: farmacoeconomia e Qualità di Vita.
Discussione”.
15 Maggio, Milano.
Seminario: “European Advisory Panel meeting to discuss the positioning of temsirolimus for
use in the treatment of renal cell carcinoma”.
13 Luglio, Londra.
Seminario: “ADHD (Attention Deficit and Hyperactivity Disorder) Advisory Board Meeting”.
23-24 Luglio, Francoforte sul Meno.
Convegno: “Acomplia Focus Meeting”.
Tavola rotonda su “Knowing our customers”.
4 Ottobre, Parigi.
Convegno: “Le maculopatie e la degenerazione maculare legata all’età: gestione clinicoterapeutica ed economica”.
“L’impatto socioeconomico delle maculopatie: farmacoeconomia e Qualità di Vita”.
10 Ottobre, Genova.
Convegno: “Il corretto management terapeutico ed assistenziale nella terapia del dolore”.
Relazione: “Impatto economico della terapia del dolore”.
7 Novembre, Milano.
Convegno: “Le maculopatie e la degenerazione maculare legata all’età: gestione clinicoterapeutica ed economica”.
Relazione: “Analisi farmaco-economiche applicate alla CNV”.
7 Dicembre, Napoli
RAPPORTO ATTIVITA’
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2007
IRFMN
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Abbott
EG
Grunenthal-Prodotti Formenti
Janssen Cilag
Novartis Farma SpA
Ratiopharm
Sanofi Aventis
Sanofi Pasteur MSD
Schering Plough
Vivisol
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE
NELL'ANNO 2007
Garattini L, Ghislandi S “Should we really worry about “launch delays” of new drugs in OECD countries?” (Editoriale) The
European Journal of Health Economics 8(1): 1-3.
Cornago D, Li Bassi L, De Compadri P, Garattini L “Pharmacoeconomic studies in Italy: a critical review of the literature”
The European Journal of Health Economics 8(2): 89-95.
Garattini L, Koleva D, Motterlini N, Cornago D “Medical Costs of Chronic Musculoskeletal Pain in Italy” Clinical Drug
Investigation 27(2): 139-148.
Garattini L, Cornago D, De Compadri P “Pricing and reimbursement of in-patent drugs in seven European countries: A
comparative analysis” Health Policy 82: 330-339.
Koleva D, Motterlini N, Schiavone M, Garattini L “Medical Costs of Glaucoma and Ocular Hypertension in Italian Referral
Centres: A Prospective Study” Ophthalmologica 221(5): 340-347.
Koleva D, Motterlini N, Banfi P, Garattini L “Healthcare costs of COPD in Italian referral centres: A prospective study”
Respiratory Medicine 101: 2312-2320.
Garattini L “Pricing and Reimbursement Policies in Italy: Current and Future Trends” in Garau M, Mestre-Ferrandiz J (a
cura di) European Medicines Pricing and Reimbursement. OHE. Oxon, Radcliffe Publishing.
SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE APPARSE
NELL'ANNO 2007
Motterlini N, Garattini L “I costi di struttura dei reparti di pneumologia in Italia” FarmacoEconomia News 1: 3-7.
Cerzani M, Barbui C, Garattini L “Le valutazioni economiche del trattamento farmacologico con antipsicotici nella
schizofrenia: una rassegna degli studi italiani” Quaderni di Farmaco Economia 2: 17-28.
Mc Nee, England S (Trad. a cura di: De Compadri P, Garattini L, Li Bassi L) “Pharmac: un esempio di sfide e
successi” Quaderni di Farmaco Economia 3:6-15.
Cerzani M, Pasina L; Clavenna A, Nobili A, Garattini L “Revisione critica degli studi italiani di farmacoeconomia
sull’uso dei farmaci antinfiammatori non steroidei in medicina generale” Quaderni di Farmaco Economia 3:17-28.
Gritti S, De Compadri P, Garattini L “L’informazione medico scientifica fra Stato e Regioni” Quaderni di Farmaco
Economia 4: 7-15.
RAPPORTO ATTIVITA’
336
2007
IRFMN
De Compadri P, Koleva D, Zaniboni A, Garattini L “Modalità di somministrazione per terapie del CCR a confronto:
un esercizio di valutazione economica” Quaderni di Farmaco Economia 4: 16-27.
Garattini L “Finanziaria 2007: vere e false novità” Dialogo sui farmaci 1:33-34.
ATTIVITA' DI RICERCA
Attività di formazione
Il CESAV svolge attività di formazione prevalentemente collegata ai progetti di ricerca, al fine
di offrire contributi formativi originali che si alimentino dei contenuti dell'attività primaria del
centro.
Valutazione Economica
L'obiettivo principale di questa linea di ricerca è quello di valutare l’impatto economico di
patologie e alternative diagnostico-terapeutiche disponibili. I tipi di analisi si differenziano a
seconda che si tratti di studi osservazionali di costi della patologia, oppure di studi di
valutazione economica in senso completo (tipicamente analisi costo-efficacia). Nel primo caso il
metodo utilizzato è quello di studiare coorti di pazienti affetti dalla stessa patologia per un
periodo significativo di tempo, al fine di verificare i relativi consumi di risorse sanitarie, da
monetizzare poi attraverso l'individuazione dei costi unitari delle singole prestazioni. In
particolare a livello ospedaliero, l'obiettivo è quello di stimarne i costi unitari attraverso i dati di
contabilità per centri di costo laddove disponibili.
Nel secondo caso, all'analisi dei costi si aggiunge la valutazione dell'efficacia delle alternative
prese in esame (si raccolgono, quindi, informazioni anche di carattere clinico sulle terapie
analizzate), al fine di calcolare dei rapporti costo-efficacia.
Analisi Comparativa
L'obiettivo principale di questa linea di ricerca è quello di studiare l'organizzazione dei sistemi
sanitari per trarre delle indicazioni dai confronti sistematici fra gli stessi. Le scelte dei legislatori
nazionali, a fronte di problemi comuni in ogni Paese, possono variare molto da una nazione
all'altra. L'intervento pubblico è solitamente presente in ogni nazione, seppur in modo
eterogeneo, poiché il servizio sanitario non possiede per definizione meccanismi regolatori di
mercato collegati alle leggi economiche della domanda e dell'offerta; pertanto, l'analisi
comparativa di tali scelte a livello internazionale è utile per verificare il livello di razionalità
conseguito da ogni politica sanitaria nazionale.
Lo schema d'indagine del CESAV prevede un approfondimento dell'assetto istituzionale, dei
principali servizi erogati e della gestione finanziaria del sistema indagato per ricostruirne una
fotografia il più possibile esaustiva, traendo successivamente indicazioni sia positive che
negative sul funzionamento reale dei sistemi.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2007
IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Centro Ricerche Trapianti
Chiara Cucchi De Alessandri e
Gilberto Crespi
Il Centro Ricerche Trapianti (CRT) è nato nel 2002 per sostenere e promuovere il lavoro dei
migliori ricercatori di tutto il mondo e per portare a termine importanti programmi di ricerca
nell'ambito della trapiantologia.
Il Centro ha sede a Villa Camozzi (Ranica), presso l'Istituto Mario Negri di Bergamo ed è
gestito in collaborazione con l'Istituto stesso.
Lo staff del CRT è composto prevalentemente da ricercatori senior e junior che si sono formati
nei Laboratori dell'lstituto Mario Negri di Bergamo nell'ambito dell'immunologia del trapianto,
della ricerca di farmaci immunosoppressori meno tossici e di nuove tecniche di terapia genica
per prevenire il rigetto acuto del trapianto d'organo.
Informazioni sulle attività di ricerca del Centro sono presenti nelle attività dei Dipartimenti di
Medicina Molecolare (Laboratorio di Immunologia e Genetica del Trapianto e Malattie Rare) e
di Medicina Renale (Laboratorio di Farmacocinetica e Chimica Clinica).
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L’ATTIVITA’ DIDATTICA
Responsabile della Formazione – Dott. Mario Salmona
L’attività didattica dell’Istituto si svolge nel campo delle scienze biomediche, è inserita
nell’ambito dei programmi di formazione professionale della Regione Lombardia ed è costituita
da un percorso formativo per la specializzazione di tecnici di laboratorio, per la specializzazione
post-dottorale di laureati che intendono dedicarsi alla ricerca e per il diploma di Infermiere
professionale in ricerca clinica (presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare “Aldo
e Cele Daccò” di Ranica, Bg). Dal 1999 l’Istituto ha anche attivato un corso di Ph.D (Dottorato
di Ricerca) in collaborazione con la Open University inglese. Il diploma rilasciato ha valore
legale in tutta Europa e Stati Uniti ed è equivalente al titolo di Dottorato di Ricerca.. Dal 2006
l’Istituto ha anche avviato un Corso di Master di 1° livello in Ricerca Clinica, in collaborazione
con l’Università di Milano e un Master di 2° livello in Malattie Rare in collaborazione con
l?università di Torino.
Tutti gli allievi dei corsi dopo tre mesi di preparazione fruiscono di borse di studio dell’Istituto,
che dal 1963 al 2005 ne ha erogate 6123 di cui 668 a ricercatori stranieri. L’Istituto favorisce
l’inserimento nel mondo del lavoro degli allievi dopo il conseguimento del diploma.
La caratteristica metodologica essenziale dei corsi consiste nel fatto che tecnici e ricercatori si
formano "sul campo". Essi partecipano infatti, a tempo pieno, a programmi di ricerca di alto
livello scientifico, impiegando strumenti e tecnologie avanzati e collaborando con ricercatori di
vari Paesi: praticano cioè una ricerca altamente formativa anche a livello di rapporti personali.
Gli allievi svolgono la loro attività di specializzazione prevalentemente in un determinato
laboratorio dell’Istituto e sono progressivamente inseriti nei programmi di ricerca in corso. Essi
sono tenuti a frequentare lezioni, seminari, corsi e convegni e a utilizzare la biblioteca interna.
L’Istituto fornisce a tutti gli allievi la possibilità di utilizzare Internet per l’accesso alle basi di
dati di biomedicina e stampare in linea gli articoli delle principali riviste scientifiche. Gli allievi
devono essere disponibili a recarsi all’estero per partecipare a corsi e congressi.
Il diploma di “Specialista in Ricerca Farmacologica” è rilasciato dalla Regione Lombardia e
quello di “Tecnico in Ricerca Biochimica” dall’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario
Negri”. Essi possono essere riconosciuti nei concorsi pubblici e contribuire alla formazione dei
relativi punteggi. Infine, i diplomi rilasciati dall’Istituto “Mario Negri” vengono unanimamente
considerati una garanzia di ottima formazione teorica e pratica.
RAPPORTO ATTIVITA’
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Una volta ottenuto il Diploma oppure il titolo di Ph.D gli allievi che vogliono proseguire la loro
attività nella ricerca possono ottenere delle borse di studio per trascorrere all’estero uno o due
anni di ulteriore specializzazione presso rinomati istituti stranieri.
I corsi attualmente tenuti sono:
• Corso triennale per laureati, a Milano o a Bergamo, che porta al conseguimento del diploma di
“SPECIALISTA IN RICERCA FARMACOLOGICA”.
• Corso triennale per diplomati, a Milano o a Bergamo, che porta al conseguimento del diploma
di “TECNICO IN RICERCA BIOCHIMICA”.
• Corso di Ph.D. (Dottorato di Ricerca) nell’ambito di accordi siglati con la Open University
(UK) e le Università di Maastrich e di Groningen (NL).
• Master di 1° livello in Ricerca Clinica in collaborazione con l’Università di Milano.
• Master di 2° livello in Malattie Rare in collaborazione con l?università di Torino.
• Corso biennale per infermieri professionali che porta al conseguimento del diploma di
“INFERMIERE PROFESSIONALE IN RICERCA CLINICA” (presso il Centro Daccò di
Ranica, Bg).
Altre attività formative
• TESI DI LAUREA
E’ possibile preparare la tesi di laurea in materie scientifiche presso l’Istituto previa
approvazione delle rispettive Facoltà. E’ necessario frequentare l’Istituto per almeno 2 anni.
• SUMMER STUDENTS
L’Istituto accoglie, nei mesi di giugno e luglio, un certo numero di studenti degli ultimi due anni
delle scuole superiori nell’ambito degli stage formativi “scuola-lavoro”.
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ORGANIGRAMMA
Unità organizzative
Uffici e Servizi
RAPPORTO ATTIVITA’
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Prof. Silvio Garattini
Silvio Garattini è nato a Bergamo il 12/11/1928. Perito Chimico. Dottore in Medicina. Libero Docente in
Chemioterapia e Farmacologia. Assistente ed Aiuto presso l'Istituto di Farmacologia dell’Università di Milano
fino all'anno 1962.
Fondatore nel 1963 e direttore dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri". Attualmente l'Istituto
"Mario Negri" ha quattro localizzazioni (Milano, Bergamo, Ranica (Bg), S. Maria Imbaro (Ch)) con un personale
di oltre 850 unità.
Autore di molte centinaia di lavori scientifici pubblicati in riviste nazionali ed internazionali e di numerosi
volumi nel campo della farmacologia. Fa parte del Gruppo 2003 {gruppo dei ricercatori italiani altamente citati
nella letteratura scientifica internazionale}. Fondatore dell'European Organization for Research on Treatment of
Cancer.
Negli ultimi decenni é stato membro di vari organismi fra cui: Comitato di Biologia e Medicina del Consiglio
Nazionale delle Ricerche (C.N.R.), Consiglio Sanitario Nazionale e Commissione della Presidenza del Consiglio
dei Ministri per la politica della ricerca in Italia, Membro della Commissione Unica del Farmaco (CUF) del
Ministero della Sanità.
Ha ricoperto le seguenti cariche: Presidente del Comitato di Chemioterapia Antitumorale dell'Unione
Internazionale contro il Cancro, Presidente della Organizzazione Europea di Ricerche sul Cancro (EORTC),
Consulente dell'Organizzazione Mondiale della Sanità. Membro del Consiglio di Amministrazione dell'Istituto
Superiore di Sanità. Presidente della European Society of Biochemical Pharmacology. Membro del Committee
for Proprietary Medicinal Products (CPMP) dell'European Agency for the Evaluation of Medicinal Products
(EMEA) .Membro del Comitato esecutivo per la Politica della Ricerca (CEPR) del Ministero dell'Università e
della Ricerca Scientifica e Tecnologica, Presidente Steering Advisory Group Current Controlled Trials,
Componente del Comitato Scientifico della Lega Italiana per la Lotta Contro i Tumori .
Vice-Presidente del Consiglio Superiore di Sanità. Presidente Commissione Ricerca e Sviluppo dell'Agenzia
Italiana del Farmaco (AIFA). Attualmente è Presidente dell'Associazione "Via di Natale" e della Fondazione
Angelo e Angela Valenti. Presidente della Commissione Tecnica per l'Assistenza Farmaceutica, Regione
Autonoma della Sardegna. Componente Comitato Strategico per il Welfare, Regione Lombardia, Attualmente è
Componente del Consiglio Superiore di Sanità e Membro del Comitato Nazionale di Bioetica.. Membro
‘Comitato dei Garanti’, Piano Guadagnare Salute, rendere facili le scelte salutari, Ministero della Salute, Membro
Comitato Scientifico AISLA, Membro Comitato Scientifico Internazionale, Centro di Riferimento Oncologico,
Aviano.
Fellow della New York Academy of Sciences, dell' American Association for the Advancement of Sciente e di
numerose società scientifiche nazionali ed internazionali. Honorary Fellow Royal College of Physicians
(Pharmaceutical Medicine).
Tra le numerose onorificenze ricevute si segnalano la Legion d'Onore della Repubblica Francese per meriti
scientifici; Premio della Società Italiana di Chimica “Giulio Natta”, Grand Ufficiale della Repubblica Italiana e
Lauree Honoris Causae alle Università di Bialystok, Polonia e di Barcelona, Spagna. Fra i premi dell’ultimo
triennio : Premio Ippocrate per la comunicazione scientifica. Premio Mens Sana in Corpore Sano. Università
degli Studi di Milano, Premio Nuova Spoleto, Premio Angelo dell’Anno, Alkmeon International Prize, Premio
Internazionale Sant’Agostino Città di Bergamo, Premio Il Campione per la Scienza. Premio Luigi Coppola,
Lecce, Premio Scienza e Società nell’ambito del Premio Città di Firenze.
In oltre 40 anni di attività, l'Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri", sotto la direzione del Prof.
Garattini, ha prodotto oltre 10.000 pubblicazioni scientifiche e circa 200 volumi, in cancerologia, chemioterapia e
immunologia dei tumori, in neuropsicofarmacologia, in farmacologia cardiovascolare e renale. Oltre 4000 sono i
giovani laureati e tecnici che si sono specializzati in questo periodo presso l'Istituto.
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Prof. Giuseppe Remuzzi
Giuseppe Remuzzi è ato a Bergamo nel 1949, si è laureato in Medicina e Chirurgia a Pavia nel 1974.
Nel 1977 si è specializzato presso l'Università di Milano in Ematologia Clinica e di Laboratorio e nel
1980 si é specializzato in Nefrologia Medica presso la stessa Università. Nel 1976 ha conseguito
l'idoneità a primario di Nefrologia e Dialisi.
Dal 1975 lavora presso l'U.O. di Nefrologia e Dialisi degli Ospedali Riuniti di Bergamo, nel 1986 é
diventato Aiuto Primario e nel 1999 Primario presso la stessa Unità Operativa dove tuttora presta la sua
opera. Dal 1996 gli è stato conferito l'incarico di Direttore del Dipartimento Pubblico-Privato di
Immunologia e Clinica dei Trapianti di Organo (collaborazione tra Ospedali Riuniti e Istituto Mario
Negri) che nel 2002 ha cambiato denominazione in Dipartimento di Medicina Specialistica e dei
Trapianti.
Tra il 1979 e 1980 ha trascorso periodi di formazione presso il Laboratorio Biologia Cellulare
dell'Istituto di Fisiologia Animale dell'Università di Cambridge e il Laboratorio di Scienze Cliniche della
Scuola di Medicina del Guy's Hospital a Londra.
Nel 1980 è stato nominato Consulente per i problemi renali dell'Istituto Mario Negri di Milano.
Da quando l'Istituto Mario Negri ha aperto la sua sede a Bergamo, nel 1984, coordina tutte le attività di
ricerca della sede di Bergamo dell'Istituto Mario Negri e dal 1992 anche del Centro di Ricerche Cliniche
per le Malattie Rare "Aldo e Cele Daccò" di Ranica (BG).
Ha tenuto corsi presso varie Università estere quali: Boston, Stanford, Ontario (Canada) e Londra.
Dal 1985 al 1989 ha insegnato Immunologia presso il New York Medical College di Valhalla, New York;
nel 1990 é stato nominato Visiting Professor presso una delle Università di Londra, University College
and Middlesex School of Medicine, dove da allora tiene ogni anno un corso di lezioni post-laurea sulle
malattie del rene. Nel 2003 è stato nominato Professore Onorario presso l'Università di Maastricht. Ha
insegnato Nefrologia in diverse Università italiane tra cui Padova, Milano e Brescia.
La sua attività scientifica riguarda soprattutto le cause delle glomerulonefriti e i meccanismi di
progressione delle malattie renali. In questo campo ha contribuito a definire, attraverso studi in modelli
sperimentali e nell'uomo, il ruolo dell'alterata permeabilità glomerulare alle proteine nella
progressione del danno renale e il contributo critico della risposta infiammatoria interstiziale secondaria
all'eccessivo riassorbimento tubulare di proteine.
Altrettanto significativo è stato il suo contributo alla terapia delle nefropatie croniche.
In particolare vanno considerati i risultati dello studio " REIN" nelle nefropatie croniche con proteinuria,
che hanno dimostrato l'efficacia del trattamento con ACE inibitore nel rallentare e in alcuni casi arrestare
la progressione del danno renale, evitando la necessità del trattamento dialitico. Nel settore del rigetto del
trapianto gli studi recenti del dottor Remuzzi e dei suoi collaboratori hanno dimostrato per la prima volta
che è possibile ottenere nell'animale la sopravvivenza indefinita di un organo incompatibile senza farmaci
antirigetto "educando" il timo a riconoscere l'organo trapiantato come proprio.
È membro dell'International Advisory Board delle riviste The Lancet e New England Journal of
Medicine; è uno dei vice-direttori della rivista american Journal of Kidney Diseases; ha diretto dal 1992
al 1998 la rivista internazionale Journal of Nephrology.
Fa parte del Comitato Editoriale di numerose riviste internazionali di Medicina e di Nefrologia, fra cui
Kidney International, Nephrology Dialysis and Transplantation, Experimental Nephrology, Current
Opinion in Nephrology and Hypertension. Dal 1997 è Associate Editor della rivista Journal of the
American Society of Nephrology, di cui è stato anche Consulting Editor dal 1999 al 2001. Dal 2005 è
Associate Editor e International Editor anche del Clinical Journal of the American Society of Nephrology.
Nel 2000 è stato nominato Chairman del COMGAN (Commission on Global Advancement of
Nephrology) - Research Subcommittee della Società Internazionale di Nefrologia. Fa parte della New
York Academy of Sciences. Dal maggio 1998 è stato nominato membro dell'American Association of
Physicians di Washington e del Royal College of Physicians di Londra. Dal 2006 è membro del
Consiglio Superiore della Sanità. Nel 2005 il dott. Remuzzi ha ricevuto il Premio Hamburger, il più
importante riconoscimento della nefrologia mondiale. Nel 2007 la Società Americana di Nefrologia
(ASN) gli ha assegnato il John P. Peters Award, un premio dedicato a coloro che hanno portato contributi
fondamentali nella ricerca nefrologica.
Il dottor Remuzzi è autore di 926 pubblicazioni su riviste internazionali e di 8 libri di argomento
nefrologico. Ha presentato 540 lavori a congressi internazionali su temi di Nefrologia e Trapianto.
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Mario Negri Milano
Direzione
Direttore
Prof. Silvio GARATTINI, Dr. Med.
Amministrazione
Maria Grazia PEZZONI, Capo Servizio Amministrativo
Ufficio Tecnico
Fabio BRIGHENTI, Dr. Arch.
Manutenzione Generale
Emanuele SINELLI
Ufficio Studi
Armanda JORI, Dr. Farm.
Ufficio Stampa
Isabella BORDOGNA, Dr. Filosofia
Ufficio Relazioni Esterne
Claudio PANTAROTTO, Per. Chim.
Servizio Prevenzione e Protezione
Annamaria SEGALINI, Dr. Fisica
English Style Editor
Judy BAGGOTT
Servizio Fotografico
Felice DE CEGLIE
Ufficio Acquisti
Eufrasia COVIELLO
Segreteria di Direzione
Rosanna MAPELLI, Capo Segreteria
Segreteria Generale
Elena Pozzoli
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RAPPORTO ATTIVITA’
350
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Laboratori Negri Bergamo
Direzione
Direttore
Coord. Ricerche
Segretario Scientifico
Prof. Silvio GARATTINI, Dr. Med.
Giuseppe REMUZZI, Dr. Med.
Ariela BENIGNI, Dr. Sci. Biol., Ph. D.
Progetti di Ricerca/Assistenza Amministrazione
Daniela MELACINI, Dr. Sci. Biol.
Ufficio Stampa e Comunicazione
Francesca DI FRONZO, Dr. Letteratura
Servizio Grafico Scientifico
Antonella PICCINELLI, Dr. Sci. Biol.
Servizio Prevenzione e Protezione
Responsabile
Annamaria SEGALINI, Dr. Fisica,
Biblioteca
Responsabile
Anna BOZZALE
Valeria MIGLIOLI
Manutenzione Generale
Giancarlo GASPARI
Segreteria di Direzione
Antoinette van ENGELEN, Capo Segreteria
RAPPORTO ATTIVITA’
351
2007
IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
352
2007
IRFMN
Centro Aldo e Cele Daccò Ranica (Bg)
Direzione
Direttore
Coord. Ricerche
Segretario Scientifico
Direttore Sanitario
Prof. Silvio GARATTINI, Dr. Med.
Giuseppe REMUZZI, Dr. Med.
Ariela BENIGNI, Dr. Sci. Biol., Ph. D.
Norberto PERICO, Dr. Med.
Ufficio Stampa e Comunicazione
Francesca DI FRONZO, Dr. Letteratura
Servizio Prevenzione e Protezione
Responsabile
Annamaria SEGALINI, Dr. Fisica,
Paola BOCCARDO, Dr. Sci. Biol.
Biblioteca ‘Mansueto Astori’
Responsabile
Anna BOZZALE
Monica MINALI
Segreteria di Direzione
Daniela RICEPUTI, Capo Segreteria
Segreteria Studi Clinici
Paola BOCCARDO, Dr. Sci. Biol.
Manutenzione Generale/Custode
Giampiero CUGUSI
RAPPORTO ATTIVITA’
353
2007