Rappresentazione schematica dei
meccanismi alla base della secrezione di
acido cloridrico da parte della cellula
parietale gastrica.
MECCANISMI PROTETTIVI
DELLA MUCOSA GASTRICA
REGOLAZIONE DELLA
SECREZIONE ACIDA GASTRICA
REGOLAZIONE DELLA
SECREZIONE ACIDA GASTRICA
pH 7.3
pH 0.8
Struttura chimica degli antagonisti
dei recettori istaminici H2
H2 ANTAGONISTI
Volume succo gastrico
Contenuto H+ e pepsina
Gastrina
Riducono per lo più la secrezione basale notturna
FARMACOCINETICA
Buon assorbimento per os
Effetto 1° passaggio
Eliminazione renale
Scarsa penetrazione barriera emato-encefalica
t1/2: 1-4 h
H2 ANTAGONISTI
EFFETTI COLLATERALI
Disturbi dell’alvo
Cefalea
Nausea
Affaticamento
Confusione mentale
Reazioni cutanee
La cimetidina è un antiandrogeno
USI TERAPEUTICI
Ulcera peptica (4 - 8 settimane)
GERD
Prevenzione recidive
Sospensione graduale (effetto rebound)
Tolerance (per ipergastrinemia)
Struttura chimica dei farmaci
inibitori della pompa protonica
MECCANISMO D’AZIONE DEI PPI
Sono profarmaci. Attivati a pH acido.
Meccanismi molecolari per mezzo dei quali
i farmaci inibitori di pompa protonica (IPP)
bloccano l’attività dell’H+/K+-ATPasi a
livello delle cellule parietali.
Meccanismi cellulari per mezzo dei quali i
farmaci inibitori di pompa protonica (IPP)
bloccano l’attività dell’H+/K+-ATPasi a
livello delle cellule parietali.
FARMACOCINETICA DEI PPI
Instabili a basso pH:
compresse rivestite; granuli incapsulati in
gelatina (dissoluzione solo a pH alcalino)
difficoltà di somministrazione parenterale
Emivita breve, durata d’azione lunga
EFFETTI COLLATERALI DEI PPI
Inibizione isoforme citocromo P450
Effetti G.I.:
generalmente ben tollerati
nausea
cefalea
crampi addominali
costipazione
flatulenza
diarrea
Ipergastrinemia:
iperplasia cellule ECL,
carcinoidi gastrici (ratti)
effetto rebound
ANTIACIDI
SCOPO:
mantenere il pH gastrico ≥ 4 - 5 continuativamente
EFFETTI
Soppressione attività peptica
Secrezione acido - pepsina
Pressione esofagea inferiore
Motilità gastrica
Effetti variabili sulla motilità intestinale
INDICAZIONI
Ulcera peptica
GERD
Prevenzione aspirazione contenuto gastrico
CARATTERISTICHE CHE DIFFERENZIANO
TRA LORO I DIVERSI ANTIACIDI
Capacità neutralizzante
Solubilità
Rapidità di reazione con H+
Anione
Catione
Contenuto in Na+
Tossicità
Interazioni con farmaci
ANTIACIDI: PRINCIPI DI
SOMMINISTRAZIONE
TITOLAZIONE IN VITRO: capacità neutralizzante
TITOLAZIONE IN VIVO: in genere sulla base dei sintomi
FREQUENZA DI SOMMINISTRAZIONE:
1h e 3 h dopo i pasti, prima di coricarsi
In casi gravi: ogni 30-60 minuti
Meglio le emulsioni
ASSORBIMENTO:
Variabile a seconda del composto
Quasi tutti innalzano il pH urinario di 1 unità
Bicarbonato di Na: assorbimento elevato
MISOPROSTOLO
Analogo sintetico della PGE1
•Maggior potenza
•Maggiore durata d’azione
•Maggiore biodisponibilità per os
Legame a recettore EP3
cAMP
Inibizione secrezione acida
Stimolazione secrezione mucina e HCO3Farmacocinetica
Effetto di primo passaggio
Assorbimento ridotto da cibo ed antiacidi
Breve emivita
Effetti Collaterali
Diarrea (dose-dipendente. Dopo circa 2 settimane)
Esacerbazioni mal. infiammatorie croniche
intestinali
Abortigeno
Uso terapeutico principale:
Prevenzione delle lesioni mucose da FANS
SUCRALFATO
Octasolfato di saccarosio più Al(OH)3
A pH acido: polimerizzazione
Formazione di gel
viscoso
Adesione alla mucosa (spt. ulcerata)
Inibizione della pepsina
Stimolazione produzione PG
Effetti Collaterali
Costipazione
Sovraccarico di Al
Interferenza con la biodisponibilità di altri farmaci
Assunzione almeno 1 h prima dei pasti
Ruolo nella profilassi delle ulcere da stress
Utile nelle ulcerazioni che non rispondono alla
soppressione acida (ulcere da radiazione, gastropatia
da reflusso biliare)
ANTICOLINERGICI
Pirenzepina, telenzepina: antagonisti M1.
Soppressione 50% produzione acida
(componente neurale)
CARBENOXOLONE
Derivato della liquirizia. Congenere degli
steroidi.
Alterazione quantità e qualità di mucina.
Effetti aldosterone-simili
COMPOSTI DEL BISMUTO
Aumento produzione mucina e HCO3Azione antibatterica: (inibizione ureasi, effetto
sulla parete cellulare, accumulo nello spazio
periplasmico)
ERADICAZIONE DI H. PILORI
In vitro H. pilori è sensibile ad una varietà di
antibiotici
L’eradicazione non è un obiettivo semplice da
raggiungere per:
•Fenomeni di resistenza batterica
•Inattivazione dell’antibiotico a pH acido
•Scarsa distribuzione del farmaco nei compartimenti
tissutali gastrici
SONO RICHIESTI TRATTAMENTI
ASSOCIATIVI: ALMENO DUE FARMACI
ANTIBATTERICI ED UN FARMACO
ANTIULCERA
ERADICAZIONE DELL’H. PYLORI
TRIPLICE TERAPIA
Inibitore della pompa protonica
Claritromicina
Metronidazolo o amoxicillina
2 volte al
giorno x 14
giorni
TERAPIA QUADRUPLA
Inibitore della pompa protonica (2 volte al giorno)
Metronidazolo (tre volte al giorno)
Bismuto subsalicilato
4 volte al giorno
tetraciclina
Problemi:
compliance
resistenza
MECCANISMO D’AZIONE DEI
FARMACI PROCINETICI
Aumento pressione sfintere esofageo
Riduzione tono pilorico
Miglioramento tono e peristalsi gastrici
Aumento della peristalsi duodenale
PROCINETICI DI PRIMA
GENERAZIONE
DOMPERIDONE
Antagonista D2 (butirrofenone)
Farmacocinetica
Buon assorbimento
Assorbimento ridotto se pH gastrico è aumentato
Effetto di 1° passaggio: bassa biodisponibilità per
os
Scarso passaggio barriera e.e.
Effetti collaterali
Iperprolattinemia
Rari gli effetti extrapiramidali
Scarsi effetti sul tratto gastrointestinale inferiore
Buona azione antinausea ed antivomito
PROCINETICI DI PRIMA
GENERAZIONE
LEVOSULPIRIDE
Antagonista D2 (anche a livello centrale)
Agonista 5HT4
Farmacocinetica
Assorbimento ridotto a stomaco pieno
Scarso metabolismo
Effetti collaterali
Iperprolattinemia
Rari gli effetti extrapiramidali
Controindicata in:
gravidanza
M. Parkinson
insufficienza renale
mania
cardiopatie
Ha proprietà antipsicotiche ed antidepressive
PROCINETICI DI PRIMA
GENERAZIONE
METOCLOPRAMIDE
Antagonista D2 e D1
Agonista 5HT4
Antagonista 5HT3
Farmacocinetica
Effetto di primo passaggio
Breve emivita (2-5 h)
Scarso metabolismo
Usi
(GERD)
Gastroparesi
anti.-nausea e vomito in dismotilità
Effetti collaterali
Iperprolattinemia
Effetti extrapiramidali
(Discinesie tardive)
Sonnolenza
Diarrea
Anomalie conduzione cardiaca (per e.v.)
PROCINETICI DI SECONDA
GENERAZIONE
Sono agonisti 5HT4
Non sono bloccanti D2
Hanno attività variabili di antagonismo 5HT3
CISAPRIDE
Non più in commercio (allungamento tratto Q-T)
RENZAPRIDE
Buona farmacocinetica
Effetti anche su motilità gastrointestinale inferiore
Effetti collaterali:
Emicrania
Sonnolenza
Vertigini
Diarrea transitoria, dolori addominali
ZACOPRIDE
PROCINETICI DI TERZA
GENERAZIONE
Sono agonisti parziali 5HT4
Non sono bloccanti D2
Non sono antagonisti 5HT3
Estendono l’effetto procinetico ai tratti
inferiori del tubo digerente
PRUCALOPRIDE
Agonista selettivo 5HT4
Accelerazione transito oro-cecale
Impiego principale nella costipazione funzionale
Effetti collaterali:
Diarrea, flatulenza, nausea
Cefalea leggera
TEGASEROD
Profilo simile alla prucalopride
Efficacia provatasolo nei soggetti di sesso
femminile con IBS
PROCINETICI MOTILIDI
ERITROMICINA
Agonista dei recettori per la motilina
Aumento del tono esofageo inferiore
Accelerazione svuotamento gastrico
Aumento del tono gastrico: alterazione
dell’accomodazione
Effetto condiviso con altri macrolidi
(oleandomicina, claritromicina, azitromicina)
Rapido sviluppo di tolleranza
Azione antimicrobica indesiderata
ALEMCINAL, MITEMCINAL
Analoghi dell’eritromicina senza attività antibatterica
TERAPIA MEDICA
DELL’ACALASIA
NITRODERIVATI
Ca2+-ANTAGONISTI
Efficacia modesta,
effetti temporanei
Iniezioni intrasfinteriche di tossina
botulinica
MIDOLLO ALLUNGATO: STRUTTURE
COINVOLTE NEL CONTROLLO DEL
MECCANISMO DEL VOMITO
CTZ:
Chemoreceptor Trigger Zone
TS:
Tratto solitario
VC:
Centro del Vomito
RC:
Retching Center
IC:
Centro del Respiro
CTZ (Area postrema)
Funzione chemorecettoriale
Coinvolgimento in:
Meccanismi nausea/vomito
Regolazione P.A.
Sonno/veglia
Assunzione di cibo
Avversione condizionata al cibo
Attivazione mediata da:
Recettori dopaminergici
Chemorecettori
5-HT
istamina
gastrina, neurotensine, Leu-enk
Recettori oppioidi
Principali sistemi anatomo-funzionali
coinvolti nel riflesso del vomito
FARMACI ANTIEMETICI
FENOTIAZINE
Cloropromazina
Proclorperazina
Trietilperazina
Prometazina
ALTRI D-ANTAGONISTI
Alloperidolo
Droperidolo
Metoclopramide
Domperidone
ANTI-ISTAMINICI
Idrossizina
Ciclizina
Difenidramina
CANNABINOIDI
THC
Nabilone
Dronabinolo
ANTI-5HT3
Ondansetron
Granisetron
Tropisetron
Dolasetron
ALTRI FARMACI
Lorazepam
Diazepam
Corticosteroidi ad alte
dosi