Farmacologia dei Farmaci per l’ulcera peptica
Principali fattori causali dell’ulcera peptica
•Aumento della secrezione di HCl
•Insufficiente protezione della mucosa contro l’acido gastrico
•Infezione da Helicobacter pylori
REGOLAZIONE FISIOLOGICA DELLA
SECREZIONE ACIDA GASTRICA
Farmaci per l’ulcera peptica
antiacidi
protettori della mucosa gastrica
agonisti delle PG
antagonisti muscarinici
antagonisti dei recettori H2
inibitori della pompa protonica
antagonisti dei recettori CCK2 della gastrina
antibiotici nel caso di presenza di H.pylori
antiacidi
Sono farmaci sintomatici, non curativi, usati
per neutralizzare l’iperacidità gastrica.
CaCO3: Attività non prevedibili sulla motilità intestinale
e può indurre ipercalcemia
NAHCO3 può indurre alcalosi e attenzione alla
somministrazione di Na
Al(OH)3 può causare stipsi ed alterare l’equilibrio
acido-base in pazienti con insufficienza renale cronica
Mg(OH)2 può causare diarrea
Farmaci Antiacidi
Possibili limiti ed effetti indesiderati:
•Alcalosi sistemica
•Azione sulla peristalsi intestinale
•Formazione di anidride carbonica (NaHCO3)
•“Ritorno acido”
Protettori della mucosa gastrica
CH2 OR
O
OR
RO
RO
OR
O
ROH 2C
CH2 OR
RO
O
R = SO 3 [Al2 (OH)5 ]
IL SUCRALFATO o SACCAROSIO OCTASOLFATO
E IDROSSIDO DI ALLUMINIO
Il sucralfato (a pH < 4) forma una gel molto
denso che polimerizza sul fondo del cratere
ulceroso svolgendo un effetto citoprotettivo.
SUCRALFATO
SUCRALFATO
stimolazione della produzione di EGF
assorbimento della pepsina
stimolazione della sintesi di PGE2 e PGI2
Il sucralfato non viene assorbito e si somministra prima
dei pasti e alla sera
SUCRALFATO
Questo farmaco è in genere ben tollerato; talora però
possono comparire disturbi quali la stitichezza
(abbastanza comune), disturbi gastrointestinali, secchezza
della bocca, prurito e disturbi della pelle.
Nei pazienti con insufficienza renale, il prodotto va
somministrato con cautela e sotto il diretto controllo del
medico
E’ controindicato nei pazienti in trattamento con tetracicline
Le prostaglandine
Le prostaglandine E sono le più attive nell’inibire la secrezione gastrica
Il loro impiego nel trattamento dell' ulcera peptica è però fortemente limitato
dal rapido metabolismo, inattività per via orale, breve durata d'azione per via
parenterale, incidenza di numerosi effetti collaterali e dall' instabilità chimica
Prostanoidi
Col termine di prostanoidi si designano gli analoghi
sintetici delle prostaglandine naturali
PROSTANOIDI
ANTIULCERA
O
CO2 H
15
HO
HO
CH3
(15S)-15-metil PGE 2
O
CO2 H
16
HO
OH
16,16dimetil PGE
2
L’introduzione di gruppi metilici ai carboni
15 o 16 della PGE2 al fine di bloccare
l'ossidazione metabolica dell'OH in
posizione 15 ha dato i derivati (15S)-15metil- e 16,16-dimetil-PGE, attivi per via
orale, potenti ed a relativamente lunga
durata d' azione
Entrambi gli analoghi hanno evidenziato
una serie di effetti collaterali (nausea,
vomito, diarrea, piressia ed effetti ossitocici, cioè di stimolazione delle contrazioni
uterine).
Un secondo passo in avanti si è registrato
con lo spostamento dell'ossidrile dalla
posizione 15 alla posizione 16 adiacente che
riduce significativamente molti degli effetti
collaterali delle prostaglandine senza
ridurne la attività antisecretoria
O
MISOPROSTOLO
CO2Me
OH
16S
HO
O
8R,11R,12R
CO2Me
OH
16R
HO
O
CO2Me
OH
16S
HO
8S,11S,12S
O
CO2Me
OH
HO
16R
Il misoprostolo è una miscela
di 4 stereo-isomeri
L’attività antisecretoria
risiede quasi interamente
nell' isomero
8R,11R,12R,16S
Il misoprostolo è utile nel
trattamento dell' ulcera
gastrica e di quella
duodenale
Riduce la secrezione acida e
promuove i meccanismi
naturali di difesa della
mucosa gastrointestinale
MISOPROSTOLO
MISOPROSTOLO
Inibisce la secrezione acida basale
Stimola il recettore EP3 e induce la
secrezione di muco e bicarbonati
MISOPROSTOLO
L’indicazione terapeutica principale è la
gastroprotezione in corso di terapia cronica
con FANS
Farmacocinetica
E’ rapidamente assorbito per orale ed va
incontro ad un elevato effetto di primo
passaggio (produzione di un metabolita attivo);
L’effetto è di circa 3 ore;
L’eliminazione avviene per via renale.
MISOPROSTOLO
Effetti collaterali:
Diarrea e dolore addominale, che può causare la
sospensione del farmaco in circa il 50% dei pazienti
Assolutamente controindicato in gravidanza: provoca
aborto o parto prematuro per induzione della contrattilità
uterina
Interruzione della gravidanza
Ad eseguire la ricerca sono stati alcuni ricercatori del National Institute of Child Health and
Human Development (NICHHD) che hanno valutato l’efficacia, le sicurezza e l’accettabilità
del trattamento con Misoprostolo su un’ampia casistica. Di 652 donne che dovevano essere
sottoposte ad interruzione della gravidanza al primo trimestre (gravidanza anembrionica,
decesso embrionale o fetale, o aborto spontaneo incompleto o inevitabile) un gruppo è stata
trattata con 800microg di Misoprostolo per via vaginale , mentre un altro è stato sottoposto ad
aspirazione (trattamento standard) in un rapporto 3:1.
Il gruppo in trattamento con Misoprostolo ha ricevuto il trattamento al giorno 1, una seconda
dose al giorno 3 qualora l’espulsione fosse stata incompleta, ed un’aspirazione al giorno 8 nel
caso ancora di incompleta espulsione. Il trattamento chirurgico (per il gruppo Misoprostolo) o
l’aspirazione ripetuta (per il gruppo aspirazione) nei 30 giorni successivi al trattamento
iniziale costituivano il fallimento del trattamento.
Delle 491 donne assegnate al trattamento con Misoprostolo, il 71% ha avuto un’espulsione
completa in 3 giorni e l’84% in 8 giorni.
Il trattamento è fallito nel 16% delle pazienti del gruppo Misoprostolo e nel 3% delle pazienti
del gruppo intervento chirurgico ( differenza assoluta, 12% ) entro il 30° giorno.
Gli episodi emorragici o le endometriti che hanno richiesto ricovero ospedaliero sono risultati
rari (1% o meno in ciascun gruppo), con nessuna significativa differenza tra i gruppi.
Nel gruppo Misoprostolo, il 78% delle donne ha dichiarato di voler ancora utilizzare il
Misoprostolo qualora ce ne fosse stato bisogno, e l’83% ha dichiarato che lo raccomanderebbe
ad altre donne.
Gli autori hanno concluso che il trattamento dell’interruzione precoce della gravidanza con
800microg di Misoprostolo per via vaginale è un approccio sicuro ed accettabile, con una
percentuale di successo di circa l’84%.
antagonisti muscarinici
Pirenzepina - Telenzepina
Sono inibitori della secrezione acida gastrica ed esplicano la
sua azione mediante un meccanismo di antagonismo selettivo
a livello dei recettori muscarinici (M1) ad alta affinità presenti
nella mucosa gastrica.
Riducono la secrezione acida del 40-50%
Poco utilizzati per i pesanti effetti collaterali
EFFETTI DEL BLOCCO
DEI RECETTORI MUSCARINICI
Antagonisti H2 : Introduzione
• I recettori H2 sono accoppiati alla proteina G, e si trovano
principalmente nelle cellule parietali (localizzate nella
mucosa del fondo e nel corpo dello stomaco). I recettori H2
sono anche presenti nel muscolo liscio vascolare e
bronchiale, ma gli H2 antagonisti hanno effetti estremamente
limitati in tali distretti.
• La stimolazione dei recettori H2 della parete da parte
dell’istamina aumenta cAMP intracellulare che, a sua volta,
attiva l’enzima H+/K+ ATPasi contenente un gruppo tiolico,
enzima noto come pompa protonica. Ciò determina attiva
secrezione di acido gastrico.
• Oltre all’istamina, anche la gastrina e l’acetilcolina (che
mobilitano entrambe il Ca+2 intracellulare) stimolano le
cellule parietali a secernere acido attraverso l’attivazione
dell’enzima H+/K+ ATPasi.
Antagonisti H2 : Farmacologia
• Secrezione di acido gastrico
• Gli antagonisti H2 inibiscono in maniera competitiva e
dose-dipendente la secrezione di acido gastrico indotta
dall’istamina.
• In minor misura questi agenti inibiscono anche la
secrezione acida indotta da gastrina e Ach
• Gli antagonisti H2 inibiscono sia la secrezione basale che
quella notturna, come pure quella stimolata dal cibo
• Diminuiscono anche la secrezione del fattore intrinseco,
ma non in misura tale da compromettere l’assorbimento
della vitamina B12
antagonisti dei recettori H2
La sintesi del primo H2 antagonisa, la Cimetidina è stato uno dei primi tentativi di
vero rational drug design che ha avuto successo
derivati con anello IMIDAZOLICO
CIMETIDINA
derivati con anello FURANICO
RANITIDINA
derivati con anello TIAZOLICO
FAMOTIDINA - NIZATIDINA
antagonisti dei recettori H2
Hanno tutti un meccanismo d’azione identico:
sono antagonisti del recettore H2 ed inibiscono
la secrezione di H+ sia basale, sia notturna e sia,
anche se in modo meno marcato, la secrezione
dopo
stimolo
(cibo,distensione
gastrica,
stimolazione vagale)
antagonisti dei recettori H2
Farmacocinetica
Si somministrano per via orale, intramuscolare ed endovenosa
Dopo somministrazione orale il picco plasmatico viene
raggiunto in 1-3 ore
Sono debolemente legati alle proteine plasmatiche
Hanno uno scarso metabolismo epatico (10-35%)
Vengono eliminati per via renale
anello IMIDAZOLICO
CIMETIDINA
H
N
H3 C
H
N
S
HN
N
C H3
N
C
N
Viene poco utilizzata attualmente perché
• è in grado di legarsi ai recettori per gli androgeni ed agire da
antagonista
• inibisce l’attività del citocromo P450
CIMETIDINA
CIMETIDINA
Inibizione
P450
Metaboliti
Warfarin,
diazepam,
fenitoina,
chinidinancarbamazepina, teofillina.
Aumento della permanenza in circolo
CIMETIDINA
EFFETTI COLLATERALI
• aumento del pH gastrico, con possibilità (raramente) di
colonizzazione dell’intestino da parte di miceti.
• possono indurre rallentamento della digestione, con
comparsa di disturbi quali gonfiore, pesantezza,
sonnolenza.
Anello FURANICO
RANITIDINA
H
N
O
H3 C
N
H
N
S
CH 3
CH 3
NO 2
La ranitidina presenta un’affinità particolarmente elevata
verso i recettori H2-gastrici e risulta particolarmente potente
nell’inibire l’ipersecrezione gastrica
La dose abituale è di 300 mg al giorno:
150 mg alla mattina e 150 mg alla sera.
RANITIDINA
Farmacocinetica
Si somministra per via orale, intramuscolare ed
endovenosa. La dose abituale per via orale è di 300 mg al
giorno: 150 mg alla mattina e 150 mg alla sera.
Dopo somministrazione orale il picco plasmatico viene
raggiunto in 1-3 ore
E’ debolemente legata alle proteine plasmatiche
Ha uno scarso metabolismo epatico (10-35%)
Viene eliminata per via renale
RANITIDINA
Esofagite da reflusso
La dose giornaliera raccomandata nella malattia da
reflusso esofageo è di 300 mg/die, suddivisa in due
somministrazioni da 150 mg, per un periodo di 8
settimane.
Sindrome di Zollinger-Ellison
La dose giornaliera è di 450 mg (cioè 150 mg 3 volte al
giorno) aumentabile se necessario a 600-900 mg (2-3
compresse da 300 mg al giorno)
RANITIDINA
EFFETTI COLLATERALI
• aumento del pH gastrico, con possibilità (raramente) di
colonizzazione dell’intestino da parte di miceti.
• possono indurre rallentamento della digestione, con
comparsa di disturbi quali gonfiore, pesantezza,
sonnolenza.
Cautela deve essere usata nei pazienti con disturbi della
funzionalità epatica (interazione con P450)
Anello TIAZOLICO
FAMOTIDINA
NIZATIDINA
NH 2
H2 N
O2
S
N
N
S
NH 2
N
NH 2
S
H
N
N
H3 C
S
N
CH3
H
N
CH3
S
NO2
La FAMOTIDINA e la NIZATIDINA presentano
un’affinità particolarmente elevata verso i recettori H2gastrici e risulta particolarmente potente nell’inibire
l’ipersecrezione gastrica
FAMOTIDINA - NIZATIDINA
Farmacocinetica
Si somministrano per via orale, intramuscolare ed
endovenosa.
Dopo somministrazione orale il picco plasmatico viene
raggiunto in 1-3 ore
Sono debolemente legate alle proteine plasmatiche
Hanno uno scarso metabolismo epatico (10-35%)
Vengono eliminata per via renale
FAMOTIDINA - NIZATIDINA
EFFETTI COLLATERALI
aumento del pH gastrico, con possibilità (raramente) di
colonizzazione dell’intestino da parte di miceti.
• possono indurre rallentamento della digestione, con
comparsa di disturbi quali gonfiore, pesantezza, sonnolenza.
Cautela deve essere usata nei pazienti con disturbi
della funzionalità epatica (interazione con P450)
Inibitori della Pompa Protonica (PPI):
Introduzione
• La secrezione di acido gastrico da parte delle cellule parietali è
regolata dall’enzima H+/K+-ATPasi (pompa protonica).
• Poiché l’attivazione della pompa protonica è l’ultimo stadio del
processo di secrezione acida, l’inibizione di questo enzima
bloccherà la secrezione acida indotta da qualunque mediatore
chimico (istamina, gastrina o ACh). Gli inibitori della pompa
protonica bloccano anche la secrezione basale di acido gastrico,
per cui sono degli agenti terapeutici molto potenti e di ampia
portata.
• Studi su soggetti affetti da RGE hanno mostrato che si può
avere migliore cicatrizzazione dell’esofago con gli inibitori
della pompa protonica rispetto agli H2 antagonisti.
Inibitori della pompa protonica
I PP inibitori bloccano l’effetto di tutti gli agenti
stimolanti la secrezione gastrica, inclusa la gastrina,
per cui determinano aumento della secrezione di
gastrina con conseguente ipergastrinemia ed iperplasia
delle cellule enterocromaffino-simili del fondo gastrico.
Fortunatamente non si è osservata nell’uomo la
progressione dei carcinomi dello stomaco vista negli
animali.
PPI: Meccanismo di attivazione
MeO
MeO
Me
Me
MeO
Me
H+
N
N
S
MeO
Me
Me
N
H
O
N
MeO
H
Omeprazolo
MeO
Me
Me
Me
N
N
S
H
O
N
MeO
H
Forma protonata attivata
N
N
S
H
O
N
N
N
MeO
H
H
Intermedio spiro labile
H2O
MeO
MeO
Me
Me
S
N
N
NH
MeO
Me
S
Enz
Me
EnzSH
Me
Me
N
N
N
N
S
N
H2O
S OH
N
H
MeO
OMe
OMe
Solfenamide
Enzima inattivato
EnzSH
Formazione del ponte disolfuro
S OH
OH
Acido solfenico
Inibitori della pompa protonica
OMEPRAZOLO - LANSOPRAZOLO - PANTOPRAZOLO
Sono in assoluto i più efficaci inibitori della secrezione gastrica
Chimicamente sono delle basi deboli e sono dei
profarmaci che sono protonati e attivati a pH acido.
Somministrati per 7 giorni inibiscono la secrezione acida
di circa il 95%.
OMEPRAZOLO - LANSOPRAZOLO - PANTOPRAZOLO
FARMACOCINETICA
Sono instabili a pH acido, la somministrazione per
os avviene in capsule gastroprotette;
Sono rapidamente assorbiti e si legano fortemente
alle proteine plasmatiche;
Sono metabolizzati a livello epatico;
L’emivita è breve, ma la durata dell’effetto
terapeutico è lunga, a causa del legame
irreversibile con la pompa.
Somministrati per via orale, entrano nella cellula
parietale dal sangue e si accumulano nei canalicoli
secretori, dove vengono attivati.
OMEPRAZOLO - LANSOPRAZOLO - PANTOPRAZOLO
EFFETTI COLLATERALI
Aumento del pH gastrico, con possibilità (raramente)
di colonizzazione dell’intestino da parte di miceti.
Possono indurre rallentamento della digestione, con
comparsa di disturbi quali gonfiore, pesantezza,
sonnolenza
Il trattamento cronico con omeprazolo rallenta
l’assorbimento della vitamina B12.
Inoltre si può osservare ipergastrinemia.
Ulcera gastroduodenale: malattia infettiva?
Nel 1893 Giulio Bizzozero aveva osservato, nello stomaco di
cani, la presenza di batteri; ma la sua logica deduzione, cioè che
un agente infettivo potesse essere la causa dell’ulcera, era
completamente sovrastata dall’assioma "niente acido, niente
ulcera" per cui la presenza di batteri nello stomaco non era altro
che la conseguenza di contaminazione post-mortem.
Questo concetto di sterilità dello stomaco, come conseguenza del
succo gastrico, è perdurato per decenni, fin quando Peter Lewin
ha dimostrato che la mucosa gastrica può essere colonizzata
dall’Helicobacter pylori.
Cosa è e cosa fa l’Helicobacter pylori
E’ un batterio di 0,2-0,5 µm di lunghezza, spiraliforme, che si
localizza negli strati profondi del gel di muco che riveste la mucosa
gastrica e sulla superficie apicale delle cellule epiteliali della
mucosa.
Cosa è e cosa fa l’Helicobacter pylori
Esso produce una varietà di proteine che sembrano mediare o
facilitare il danno che provoca alla mucosa gastrica:
*
l’ureasi prodotta da H. pylori catalizza l’idrolisi di urea
per formare ammoniaca e anidride carbonica; ciò rende il
microambiente più alcalino, il che protegge il batterio dagli effetti
dell’acido gastrico e impedisce la colonizzazione di altri batteri.
L’ureasi altera le cellule epiteliali mucose a causa degli ioni OH–
generati dalla reazione tra acqua e ammoniaca.
*
superossidi, proteasi e fosfolipasi che degradano il
complesso glicoproteine-lipidi dello strato di gel mucoso; ciò
riduce lo spessore e la viscosità del gel di muco gastrico
protettivo che sovrasta le cellule della mucosa gastrica
Cosa è e cosa fa l’Helicobacter pylori
Una volta colonizzato lo stomaco, l’H. pylori esercita, quindi,
sulla mucosa gastrica, sia un danno diretto, attraverso le sostanze
su elencate, sia un danno mediato dalla risposta immune
dell’ospite, innescata dall’attivazione di cellule immunitarie da
parte dell’ureasi e delle altre proteine batteriche.
Ruolo dell’ H. pylori nella malattia ulcerosa
Esistono almeno 4 osservazioni che sostengono l’ipotesi che H.p.
sia il principale fattore eziologico dell’ulcera peptica:
*
*
*
*
la maggioranza dei pazienti con ulcera duodenale o
gastrica hanno un’infezione da H.p. (le statistiche attuali
dicono che è presente nel 92% dei casi di ulcera
duodenale, nel 65% dei casi di ulcera gastrica, dal 40 al
75% dei casi di carcinoma gastrico)
l’ulcera duodenale si sviluppa con maggiore frequenza nei
soggetti con infezione da H.p.
le recidive sono state marcatamente ridotte dalla terapia di
eradicazione dell’infezione da H.p.
H.p. è la causa, o una delle principali cause, di una forma
di gastrite detta gastrite cronica attiva, in cui è stato
riscontrato praticamente nel 100% dei casi.
Ruolo dell’ H. pylori nella malattia ulcerosa
In realtà ci sono vari dati che tendono a ridimensionare il ruolo
svolto dal batterio nella genesi dell’ulcera.
In primo luogo solo il 15-20% dei pazienti con infezione da H.p.
sviluppa un’ulcera peptica; ciò significa che la maggior parte dei
pazienti con colonizzazione gastrica non sviluppa mai l’ulcera e
resta asintomatica: perché?
Come si spiega la frequente presenza del batterio in soggetti
asintomatici per altro sani?
Si deve dedurre che esistono ceppi (tipi) di H.p. saprofiti (non
patogeni) e ceppi patogeni? o i saprofiti diventano patogeni in
determinate condizioni?
Ruolo dell’ H. pylori nella malattia ulcerosa
Alla luce di queste osservazioni si può concludere che il
ruolo di Helicobacter pylori nello sviluppo dell’ulcera
peptica non è certo quello dell’attore protagonista, e che
la sua presenza in scena riflette soltanto un’associazione
commensale estremamente frequente.
Antibiotici nel caso di presenza di Helicobacter pylori
• AMOXICILLINA: penicillina semisintetica ad ampio
spettro d’azione. Sensibile alle penicillasi.
•
CLARITROMICINA:
macrolide
batteriostatico.
Normalmente somministrata 2 volte/die, per l’eradicazione
dei Helicobacter, si somministra tre volte/die.
• TETRACICLINE: antibiotici ad ampio spettro d’azione,
hanno però parecchi effetti collaterali.
• METRONIDAZOLO: è un farmaco attivo sui protozoi e sui
batteri anaerobi
• SALI DI BISMUTO: hanno un un effetto citoprotettivo. E
sembra, inoltre, che abbiano un effetto antibatterico nei
confronti di Helicobacter.
Regolazione secrezione acida