Alcool etilico o etanolo
CH3-CH2-OH
Molecola organica composta da un singolo gruppo idrossilico (OH) e da una
corta catena alifatica con 2 atomi di carbonio: CH3 CH2 OH
Le componenti idrossilica ed etilica conferiscono alla molecola proprietà sia
idrofile che lipofile: l’etanolo è pertanto un “AMFOFILO”, proprietà importante
per la sua attività farmacologica
L’etanolo si forma naturalmente come prodotto dell’ossidazione dello zucchero
per fermentazione
La maggior parte delle bevande alcooliche sono bevande fermentate (vino – birra)
ed hanno concentrazioni alcoliche fino al 12%
Bevande con più alto contenuto di etanolo sono prodotte per distillazione dei
prodotti fermentati
Farmacocinetica dell’etanolo
Assorbimento: tratto gastro-intestinale
La velocità di assorbimento è determinata:
a) Dalla quantità di etanolo consumata
b) Dalla concentrazione di etanolo nella bevanda
c) Dalla velocità di consumo
d) Dalla composizione del contenuto gastrico
e) Poiché l’etanolo è volatile, l’assorbimento può avvenire anche per inalazione
Distribuzione: è proporzionale al contenuto di H2O nei vari tessuti
La velocità di distribuzione dipende dal grado di vascolarizzazione
In organi con alto flusso sanguigno, l’equilibrio avviene rapidamente:
a) Cervello
b) Fegato
c) Polmoni
d) Reni
In organi con basso flusso sanguigno, l’equilibrio avviene lentamente:
a) Muscolo
L’etanolo passa la barriera placentare
Etanolo: farmacocinetica
Metabolismo
A livello gastrico esistono importanti differenze uomo-donna: nella mucosa
gastrica dell’uomo è presente una quantità maggiore di enzima alcol-deidrogenasi.
Tale differenza è responsabile dei maggiori livelli ematici e della maggiore
sensibilità della donna agli effetti dell’etanolo
Due sono i sistemi enzimatici presenti nel fegato e responsabili della prima fase
del metabolismo:
a) l’enzima citosolico “alcol deidrogenasi” NAD+ dipendente responsabile
dell’80-85% della conversione dell’alcol ad acetaldeide
b) il sistema di ossidazione microsomiale dell’etanolo (MEOS) è il sistema
inducibile cioè quello le cui concentrazioni aumentano nel bevitore cronico.
Il MEOS è presente nel reticolo endoplasmatico liscio del fegato
Etanolo: farmacocinetica
Eliminazione
Normalmente il 90-98% di una dose di etanolo viene metabolizzata dal fegato
Il 2-10% viene escreto immodificato nelle
a) Urine
b) Polmone
c) Sudore
d) Lacrime
e) Saliva
NB
Tutte le situazioni che alterano la circolazione ematica del fegato o la sua
funzionalità (malattie – invecchiamento) sono associate a modificazioni del
metabolismo dell’etanolo.
Neurobiologia dell’alcolismo
La neurobiologia dell’alcolismo è una condizione complessa e multifattoriale a
cui concorrono:
1) Gli effetti della sostanza sul cervello, sia immediati che a lungo termine
2) Le “ferite” geneticamente trasmesse che predispongono il S.N.C. a specifiche
e strette relazioni con la sostanza
3) Gli elementi ambientali e relazionali che possono intervenire sulla
vulnerabilità del soggetto all’alcool
Neurobiologia dell’alcolismo
L’alcool ha un effetto bifasico:
a)
A basse dosi: risposte euforizzanti che corrispondono ad una messa in gioco
del sistema monoaminergico.
b) A dosi più elevate: risposte ansiolitiche e sedative che corrispondono
all’inibizione degli aminoacidi eccitatori e ad un incremento dell’attività
gabaergica.
Meccanismo d’azione dell’etanolo
L’etanolo deprime profondamente il S.N.C.
L’apparente stimolazione è dovuta al fatto che l’etanolo deprime i meccanismi di
controllo inibitorio:
a) Deprime il sistema reticolare attivante
b) Deprime certi siti corticali per cui la corteccia viene liberata dal suo controllo
integrante
Gli effetti dell’etanolo sono proporzionali alla sua concentrazione ematica:
a) Piccole quantità
effetto eccitatorio
b) Grandi quantità
effetto deprimente con
atassia
perdita della coscienza
anestesia
Etanolo: meccanismo d’azione
Teoria di Goldstein: gli effetti centrali dell’etanolo sono dovuti alla sua capacità di
aumentare la fluidità della membrane neuronali
L’etanolo è in grado di modificare l’assetto della “porzione lipidica” delle membrane
cellulari e a sua volta questa alterazione provoca un disturbo funzionale a carico delle
“proteine di membrana” coinvolte nella modulazione dell’attività nervosa
etanolo
disordine porzione lipidica
modificazioni delle funzioni cellulari
Studi elettro fisiologici hanno infatti dimostrato che l’etanolo è in grado di
alterare in modo selettivo la struttura di determinate proteine di membrana,
come ad esempio alcuni canali ionici associati a proteine recettore, che sono
modulate dai neurotrasmettitori
Sistemi di neurotrasmissione nella mediazione
degli effetti specifici dell’etanolo
1) GLUTAMMATO: è il più importante neurotrasmettitore eccitatorio del
S.N.C. sintetizzato dal glucosio e dalla glutammina.
Il recettore NMDA (N-Metil-D-Aspartato) su cui agisce l’etanolo è costituito da un complesso macromolecolare composto da:
a) Un sito di riconoscimento per l’agonista
b) Un canale permeabile agli ioni Ca2+, Na+, K+
c) Siti modulatori (glicina)
Etanolo: neurotrasmissione
Questo recettore presenta un canale ionico permeabile al Ca2+ e al Na+. Quando la
membrana neuronale non è depolarizzata, questo recettore viene bloccato in modo
voltaggio dipendente dal Mg2+ e solo la depolarizzazione può rimuovere il blocco
Il recettore NMDA si trova quindi inibito in condizioni fisiologiche.
Ciò spiega perché esso entri in funzione solo in determinate condizioni, quali quelle
che sottintendono ai “processi di plasticità neuronale”
La simultanea attivazione di altri recettori neuronali con conseguente depolarizzazione
neuronale, insieme con meccanismi ancora in fase di studio, rimuove il blocco da Mg2+
rendendo funzionale il recettore
Etanolo: neurotrasmissione
E’ stato ipotizzato che l’etanolo interferisca nella regolazione allosterica operata
dalla glicina sul recettore NMDA.
E’ stato visto che alte concentrazioni di glicina antagonizzano l’effetto dell’etanolo
sul flusso di ioni Ca2+.
Acutamente l’etanolo è un inibitore del flusso di ioni Ca2+ stimolato dal glutammato,
ostacolando la trasmissione dell’impulso
Cronicamente l’etanolo
up-regulation dei recettori NMDA che è responsabile
delle convulsioni durante la crisi d’astinenza
L’up-regulation è inoltre responsabile della neurotossicità del glutammato che è dovuta ad un eccessivo ingresso di Ca2+ nella cellula
morte cellulare
Quindi ripetute crisi d’astinenza possono portare a degenerazione cellulare
Il recettore NMDA svolge un ruolo importante:
a) Nei deficit cognitivi provocati dall’etanolo
b) Nei disturbi psichici correlati alla sindrome fetale alcolica (F.A.S)
c) Nell’insorgenza delle convulsioni durante la sindrome d’astinenza
Etanolo: neurotrasmissione
2) NORADRENALINA: l’assunzione cronica di etanolo
iperattività
dei neuroni noradrenergici cerebrali, probabilmente dovuta ad una ridotta funzionalità dei recettori presinaptici a2.
La somministrazione dell’a2 agonista clonidina, riduce la liberazione di noradrenalina e la severità della crisi d’astinenza da etanolo.
Etanolo: neurotrasmissione
3) DOPAMINA: la somministrazione acuta di etanolo
iperattività dei
neuroni dopaminergici mesolimbici con conseguente rilascio di dopamina
Durante la crisi d’astinenza si osserva una diminuita liberazione di dopamina nel
nucleus accumbens
Tale fenomeno potrebbe essere alla base della disforia spesso associata alla crisi
d’astinenza da etanolo
Il recettore D2 è coinvolto negli effetti gratificanti indotti dall’alcool
Etanolo: neurotrasmissione
4) SEROTONINA: la somministrazione di etanolo aumenta il flusso ionico attraverso
il canale associato al recettore 5-HT3
Il recettore 5-HT3 è coinvolto negli effetti comportamentali dell’etanolo (effetti
discriminabili)
Nel meccanismo di rinforzo positivo che innesca e mantiene l’ “alchol seeking
behaviour”, è stato suggerito che la stimolazione diretta da parte dell’etanolo sui
recettori 5-HT3, possa aumentare le concentrazioni di dopamina in aree importanti nei meccanismi di rinforzo e di ricompensa.
Etanolo: neurotrasmissione
5) GABA: l’acido gamma amino butirrico (GABA) è il principale neurotrasmettitore
inibitorio del S.N.C. e media gli effetti ansiolitici, sedativi ed anestetici dell’etanolo
L’etanolo facilita l’ingresso di ioni Cl- attraverso il canale associato al recettore GABA A
Etanolo: neurotrasmissione
Il recettore GABA A è una glicoproteina eteropentamerica alla cui formazione partecipano 5 famiglie di subunità: a, b, g, d, r
Per ogni famiglia esistono dei sottotipi:
a) a1
a6
b) b1
b4
c) g1
g3
d) d
e) r1
r2
Esistono 2 forme per la subunità g2, una delle quali è la g2L che contiene un residuo
di serina che può essere fosforilato dalla protein chinasi C.
Etanolo: neurotrasmissione
Gli effetti sulle protein chinasi potrebbero essere responsabili dei cambiamenti della
funzione di alcuni canali ionici incluso il canale al Cl- associato al GABA A
La subunità g2L contiene una specifica sequenza di 8 AA indispensabile perché
l’etanolo possa potenziare la corrente di Cl- indotta da l GABA
Etanolo: neurotrasmissione
L’etanolo, somministrato acutamente, potenzia la trasmissione gabaergica favorendo
il meccanismo che facilita l’ingresso di ClL’etanolo, somministrato cronicamente, riduce la trasmissione gabaergica diminuendo
il numero dei recettori GABA A (down regulation)
Tale risposta adattativa delle strutture neuronali è alla base dello sviluppo della tolleranza e dipendenza
Nella crisi d’astinenza infatti, sono efficaci le benzodiazepine (modulatori positivi del
GABA A) e gli agonisti gabaergici (progabide)
Etanolo e oppioidi
1) L’etanolo non ha specifici recettori a livello cerebrale
2) I suoi effetti sulle aree della gratificazione e sui fenomeni di rinforzo sono mediati da
vari sistemi neurotrasemttitoriali fra cui anche il sistema degli oppioidi
3) Antagonisti degli oppioidi come naloxone e naltrexone
alcool
4) Agonisti dei recettori m
riducono il consumo di
aumentano il consumo di alcool
Dati biochimici a supporto della interazione tra oppioidi e alcool
L’alcool stimola l’attività del sistema b-endorfinergico a livello ipofisario e
cerebrale
I portatori di una predisposizione genetica al consumo eccessivo di alcool hanno
una aumentata sensibilità endogena delle b-endorfine all’alcool
Sistema dopaminergico mesolimbico e sistema oppioidergico
Studi di microdialisi nel ratto hanno evidenziato che:
1) La somministrazione di b-endorfina a dosi che inducono effetti di rinforzo
positivo aumenta il release di dopamina nel nucleus accumbens
2) Gli agonisti m e d selettivi aumentano il release di dopamina nel nucleus
accumbens
3) Gli agonisti k producono effetti avversivanti riducendo il release di dopamina nel
nucleus accumbens
Oppioidi endogeni e dopamina nel controllo dei consumi di alcool
Dopamina
gratificazione
rinforzo positivo
Alcool
aumento del release di dopamina nel nucleus accumbens che
viene bloccato dal naltrexone
L’aumentato release di dopamina alcool correlato nel nucleus accumbens potrebbe
essere:
a) Un effetto diretto dell’alcool
b) Un effetto mediato dalla facilitazione indotta dall’alcool nella attività del
sistema oppioidergico
Un modello ipotetico di interazione tra oppioidi endogeni e dopamina potrebbe essere
sintetizzato come segue:
L’alcool
aumentato release di peptidi oppioidi
Inibizione dei neuroni gabaergici
effetto inibitorio tonico sui
neuroni dopaminergici del
TVA i cui assoni terminano
nel nucleus accumbens
La ridotta attività gabaergica potrebbe pertanto disinibire
i neuroni dopaminergici
aumento di dopamina
nel nucleus accumbens
Da quanto detto si potrebbe ipotizzare:
1) L’attivazione dei recettori m e/o d
con inizio del processo di rinforzo
aumento del release di dopamina
aumento del consumo di alcool
2) L’attivazione dei recettori k
riduzione del release di dopamina
riduzione dei consumi dell’alcool
Quindi:
1) Un’ elevata concentrazione di recettori m nel VTA e di recettori d nel nucleus
accumbens potrebbe essere un fattore predisponente in grado di favorire un
aumento dei consumi di alcool
2) Un’elevata concentrazione di recettori k nel nucleus accumnbens potrebbe
parzialmente essere responsabile dei bassi livelli di consumo di alcool
Alcaloidi di neosintesi
1) Alcaloidi isochinolinici
2) Beta carboline
3) Salsolinolo
4) Tetraidropapaverolina
Adrenalina
Acetaldeide +
Alcaloidi isochinolinici
Noradrenalina
Acetaldeide + Serotonina
b-carboline
Acetaldeide + Dopamina
Salsolinolo
Dopaldeide + Dopamina
Tetraidropapaverolina
Formazione dei prodotti di condensazione delle aldeidi biogeniche
attraverso l’azione dell’alcol nel cervello
Proprietà biologiche degli alcaloidi di neosintesi
Nell’animale da esperimento:
1) Gli alcaloidi di neosintesi si accumulano nei granuli contenenti i neurotrasmettitori
del sistema adrenergico, sia nel S.N.C. che nei terminali del simpatico e nella midollare surrenale
2) Essi competono con i meccanismi di recupero attivi delle catecolamine, a livello delle
membrane pre e post-sinaptiche.
3) Essi possono essere liberati dalle sedi di accumulo dagli stessi stimoli fisiologici atti a
liberare le catecolamine
4) Una volta liberati, possono funzionare come deboli agonisti dei recettori adrenergici
(falsi neurotrasmettitori) o come agonisti delle catecolamine in dipendenza della specifica area recettoriale o dello specifico alcaloide
5) Possono essere ricaptati dai terminali e sequestrati e, poiché non sono metabolizzati
dalle MAO, rappresentano un residuo persistente di intossicazione alcolica, capace di
alterare il sistema della trasmissione adrenergica
Tolleranza
1) Tolleranza metabolica
La tolleranza metabolica all’etanolo è da attribuirsi soprattutto all’incremento del sisterma
MEOS (Microsomal Ethanol Oxidizing System), unico fra i tre gruppi enzimatici (ADH,
acetaldeide-deidrogenasi, MEOS) a reagire nel senso della “induzione enzimatica”
2) Tolleranza farmacodinamica
L’esposizione cronica all’etanolo induce la sintesi di membrane lipidiche più rigide che
costituisce un adattamento per le cellule del S.N.C.
3) La tolleranza neurocellulare sembra coinvolgere il sistema dei nucleotidi ciclici che mostra
variazioni adattative all’esposizione cronica di etanolo.
L’uso cronico di etanolo
diminuzione della deplezione di cGMP cerebellare
significativamente inferiore a quella indotta da una singola dose, per concentrazioni ematiche equivalenti di etanolo
Tolleranza
4) Gli alcaloidi di neosintesi sono considerati fra le sostanze capaci di indurre tolleranza
Sperimentalmente: in un ceppo di ratti non bevitori, la somministrazione intracerebrale
di tetraidro papaverolina (THP) induce, dopo 3-6 giorni, un consumo volontario di etanolo
fino all’atassia.
Sapendo che l’uso cronico di etanolo inibisce l’aldeide-deidrogenasi nei mitocondri, è
possibile che si produca più acetaldeide e quindi più THP, in una quantità tale da
mantenere una tolleranza neurocellulare
Acetaldeide
L’acetaldeide è una micromolecola altamente diffusibile e raggiunge rapidamente
l’equilibrio tra sangue e tessuti.
E’ molto più reattiva dell’etanolo così da suggerire che alcune reazioni tossiche
dell’etanolo siano mediate dall’acetaldeide
Azioni dell’acetaldeide
1) Azione simpaticomimetica
2) Ipertensione
3) Tachicardia
4) Effetto inotropo positivo
5) Liberazione di catecolamine dal surrene
Le due tappe iniziali del metabolismo dell’etanolo nel fegato
Epatopatie alcool correlate
1) Steatosi epatica
2) Epatite alcolica
3) Cirrosi
1) Steatosi epatica:
a) Assorbimento dei chilomicroni dall’intestino
b) Aumento del metabolismo degli acidi grassi liberi (FFA)
c) Aumento della liberazione di FFA
d) Il NADH:
1) Aumento del lattato
iperuricemia
2) Aumento del glicerolo
aumento dei trigliceridi
e) Diminuzione sintesi e liberazione di lipoproteine dal fegato
Destino dell’acetato derivante dal metabolismo dell’etanolo
Una parte dell’acetato
acidi grassi o glicogeno
acetil-CoA nel fegato e ossidata e convertita in aminoacidi,
Una parte dell’acetato
circolazione sistemica e viene captata da altri tessuti, convertita in acetil-CoA e ossidata a CO2 e H2O attraverso il cliclo di Krebs in questi tessuti
Il passaggio limitante nel processo metabolico che porta all’acetato è rappresentato
dall’alcol-deidrogenasi (ADH)
Infatti, la velocità della reazione etanolo
acetaldeide è determinata per il 70%
dalla concentrazione dell’ADH e per il 30% dalla concentrazione di NAD
Alcune conseguenze della metabolizzazione dell’alcool sul
metabolismo intermedio di altri substrati
Epatopatie alcool correlate
2) Epatite alcolica:
Non si sa ancora con certezza se l’epatite alcolica vada considerata un’evoluzione
obbligata della steatosi epatica
a) Evento reattivo alla morte di un certo numero di cellule epatiche. La morte è
dovuta a:
Alterazioni dei mitocondri per accumulo di lipidi
Alterazioni del reticolo endoplasmatico ruvido per il danno dei lipidi polari
che formano lo scheletro di queste membrane
Alla necrosi dell’epatocita a cui segue un processo infiammatorio reattivo
con distribuzione centrolobulare di leucociti polimorfonucleati
b) Fattori genetici o ambientali
c) Meccanismo immunologico
Etanolo
alterazione delle membrane dell’epatocita che vengono riconosciute
come “antigeni” dal sistema immunocompetente
3) Cirrosi: può essere un’evoluzione della epatite
Definizione di alcolismo
L’alcolismo è un “disturbo comportamentale cronico che si manifesta dopo l’ingestione
ripetuta di bevande alcoliche in misura eccedente gli usi dietetici e sociali della comunità e tale da interferire con la salute del bevitore e con le sue funzioni sociali ed economiche” (definizione secondo l’OMS)
Caratteristiche della tossicodipendenza da etanolo
1) Tolleranza
2) Dipendenza fisica (sindrome d’astinenza)
3) Dipendenza psichica
4) Psicosi tossica
Fattori di rischio per l’alcolismo
1) Fattori genetici: i figli di alcolisti hanno una più alta incidenza di
dipendenza da etanolo
2) Fattori di personalità:
a) La dipendenza alcolica è di frequente associata con la
depressione
b) Nei disturbi bipolari il consumo di etanolo aumenta più
spesso durante gli episodi maniacali che durante la depressione
c) I disturbi d’ansia
3) Fattori sociali: possono influenzare la sviluppo dell’alcolismo
4) Gruppi ad alto rischio: sono i membri delle forze armate. Omosessuali
Stadi dell’alcolismo
Sono stati delineati 4 stadi principali dello sviluppo della dipendenza da etanolo
1) La fase pretossicomanica caratterizzata dall’aumento della tolleranza
2) La fase prodromica in cui compaiono le prime amnesie da etanolo
3) La fase cruciale con perdita del controllo sul comportamento potatorio e sulla
adattabilità sociale
4) La fase cronica detta anche stadio finale o delle complicanze mediche
Patologie alcool correlate
Questa definizione sintetica vuole significare la complessità dei fenomeni
conseguenza di tale abuso.
Possiamo distinguere:
1) Alcolismo acuto
2) Sindrome d’astinenza
3) Alcolismo cronico
L’alcolismo e l’abuso di sostanze sono stati associati al polimorfismo del gene che
codifica per il recettore della dopamina D2
L’allele A1 del gene DRD2 è considerato un marker della vulnerabilità per l’alcolismo e il
tratto antisociale
Le varianti del gene per il recettore dopaminergico D2 sarebbero predisponenti al
comportamento compulsivo in generale e spiegano la relazione additiva delle sostanze
d’abuso
Gli effetti dell’alcool sul cervello sono mediati sia da alterazioni genetiche
predisponenenti, ma anche da un polimorfismo genetico che codifica per l’alcooldeidrogenasi e l’acetaldeide-deidrogenasi
1) Alcolismo acuto
a) Alcolismo occasionale
b) Episodi di alcolismo acuto in etilismo cronico
c) La dipsomania
d) Etilismo idiosincrasico: imponente sintomatologia di tipo eccitatorio
indipendente dalla dose.
La sintomatologia dell’intossicazione acuta ha una grandissima variabilità
individuale in rapporto anche al tasso di alcolemia
L’intossicazione acuta da etanolo comporta un peggioramento delle patologie alcool correlate preesistenti:
Epilessia
Stati emorragici del tratto gastro-intestinale
Diabete
Cardiopatia
Fattori che influenzano l’insorgenza della intossicazione acuta
a) Il cibo nello stomaco riduce l’assorbimento e l’alcolemia si normalizza
più rapidamente
b) Assunzione contemporanea di farmaci attivi sul S.N.C.: vi è sinergismo tra
etanolo e psicofarmaci
c) Suscettibilità individuale: le donne hanno una maggiore suscettibilità biologica
d) Tipo di bevanda: il superalcolico è assorbito più rapidamente
e) Le droghe potenziano l’effetto dell’etanolo
f) In alcune popolazioni asiatiche e del medio-oriente, esiste una variante difettosa
dell’aldeide-deidrogenasi
accumulo di acetaldeide dopo assunzione
di etanolo
Intossicazione acuta da etanolo
“Overdose”
Il grado di intossicazione è direttamente correlato alla concentrazione di etanolo
nell’organismo.
L’intossicato può raggiungere il coma etilico con:
a) Ipotermia
b) Midriasi
c) Tachicardia
d) Arresto respiratorio
Una diagnosi di intossicazione coinvolge considerazioni sia mediche che legali
Negli U.S.A. una concentrazione ematica di etanolo di 100mg/dl è considerata
una prova legale di intossicazione
Trattamento dell’intossicazione acuta
1) Lavanda gastrica (nelle prime ore)
2) Assistenza respiratoria
3) Diuretico osmotico
4) Benzodiazepine
5) Terapia infusionale con glucosata e/o fisiologica per correggere
l’ipoglicemia da etanolo
6) Emodialisi per rimuovere l’etanolo dall’organismo
Sindrome d’astinenza
L’etanolo induce dipendenza fisica ed è quindi ovvio che insorga la
sindrome d’astinenza alla sospensione del potus
Possiamo distinguere:
1) Sindrome d’astinenza alcolica minore
2) Allucinosi alcolica
3) Convulsioni epilettiformi (12-48 ore dopo la sospensione dell’etanolo)
4) Delirium tremens
1) Sindrome d’astinenza alcolica
Insorge dopo un periodo di parziale o totale astensione dall’etanolo
Sintomatologia
a) Tremito: è il sintomo che compare per primo. Si tratta di un tremore
generalizzato, irregolare, grossolano
b) Nausea
c) Vomito
d) Sudorazione
e) Ansia
f) Insonnia
Trattamento
a) Riposo completo
b) Adeguata nutrizione
c) Controllo dell’idratazione: 2l. di cloruro di sodio allo 0,45% con destrosio
al 5% in acqua e con 20 meq di cloruro di potassio per litro
Dopo la reidratazione, può essere necessaria una reintegrazione con calcio,
magnesio, fosforo, vitamine, proteine.
Sindrome d’astinenza alcolica
d) La mancanza di vitamine è presente in quasi tutti gli alcolisti cronici, quindi
si somministra:
- Tiamina 100 mg i.m. anche per prevenire la encefalopatia di Wernicke
- Complesso vitaminico B
- Vitamina K 5-10 mg i.v.
e) Benzodiazepine: diazepam 10 mg per os ogni 2 ore per la sedazione per il tempo
necessario. Poi si riduce gradualmente il dosaggio nel giro di 1-2 settimane
f) Beta-bloccanti: atenolo 100 mg per os al dì per trattare l’iperattività del sistema
nervoso autonomo
2) Allucinosi alcolica
Si tratta di allucinazioni uditive spesso a contenuto persecutorio
a) Benzodiazepine: diazepam 5-10 mg per os
b) Neuroloettici: aloperidolo 2-10 mg per os
Le benzodiazepine usate per la sedazione hanno un effetto anticonvulsivante
3) Convulsioni
I pazienti che nell’anamnesi presentano manifestazioni convulsive hanno un rischio
maggiore di sviluppare convulsioni da astinenza e devono essere trattati con:
Fenitoina:
dose di attacco 15 mg/kg i.v.
dose di mantenimento 300-400 mg per os die
Generalmente le crisi compaiono 12-48 ore dopo la sospensione dell’etanolo
4) Delirium tremens
E’ la più grave sindrome d’astinenza alcolica che richiede ospedalizzazione
Colpisce circa il 3% degli etilisti cronici (fra i 30-50 anni) dopo 5-15 anni di abuso
Insorge 2-3 giorni dopo la cessazione del bere
La crisi è preceduta da una breve fase prodromica con i soliti sintomi da carenza:
a) Agitazione
b) Confusione
Segni obiettivi:
c) Tremori
d) Nistagmo
e) Ipertermia maligna
f) Convulsioni
g) Tachicardia
h) Sudorazione parossistica
i) Allucinazioni a contenuto percettivo: “microzoopzie”
l) Alterazioni elettrolitiche
Alcolismo cronico
Stati patologici indotti dall’etanolo:
a) Per danno tossico diretto:
Epatopatie alcoliche:
Steatosi
Epatite alcolica
Cirrosi
Epatocarcinoma
Encefalopatie:
Sindrome di Wernicke-Korsakoff
Demenza alcolica
Neuropatia periferica
Cardiopatia alcolica
Miopatia alcolica
Anemia
Piastrinopenia
Alcolismo cronico
b) Per danno mediato:
Facilità alle infezioni delle vie aeree
Facilità ai tumori dell’esofago e delle vie aeree
Ulcera peptica
c) Malattie psicosomatiche: sindrome ansioso depressiva
d) F.A.S.: sindrome alcolica fetale o fetopatia alcolica
Encefalopatia di Wernicke
E’ caratterizzata da:
a) Oftalmoplegia
b) Nistagmo
c) Atassia nella locomozione e nel mantenimento della stazione eretta
d) Confusione mentale
e) Apatia
f) Vertigini
g) Disorientamento spazio temporale
Sindrome di Korsakoff
E’ caratterizzata da:
a) Amnesia anterograda (incapacità di apprendere nuove informazioni)
b) Amnesia retrograda
c) Disturbi visuo spaziali
d) Deficit nel ragionamento
La maggior parte dei pazienti presenta un esordio acuto della sindrome di Korsakoff
insieme ai segni neurologici della encefalopatia di Wernicke (paralisi del VI paio di
nervi cranici e atassia)
Sindrome di Wernicke-Korsakoff
Nell’alcolista con disturbi carenziali, l’encefalopatia di Wernicke e la psicosi di Korsakoff non
sono mai separate: la sindrome di Korsakoff è la componente psichica della sindrome neurologica di Wernicke
Etiologia
La carenza di tiamina (vit. B1) è il fattore specifico responsabile della maggior parte dei
sintomi della sindrome di Wernicke-Korsakoff
Negli alcolisti si verifica carenza di tiamina a causa dell’interazione tra una dieta povera
e l’inibizione del meccanismo di captazione della tiamina ad opera dell’etanolo
Il meccanismo attraverso il quale il deficit di tiamina causa le lesioni cerebrali “non” è noto.
Sindrome fetale alcolica
F.A.S.
La fetopatia alcolica è stata descritta per la prima volta nel 1968, è caratterizzata da:
a) Microencefalia
b) Anomalie facciali: piccole fessurazioni palpebrali
c) Ritardo di crescita prenatale
d) Ritardo di crescita postnatale
e) Disfunzione dei movimenti fini
f) Difetti cardiaci
g) Anomalie dei genitali esterni
h) Anomalie dell’orecchio interno
i) Ritardo mentale collegato a malformazioni dell’ippocampo
F.A.S.
L’etanolo può indure anomalie nella progenie in diversi modi:
1) Effetti indiretti:
a) Malnutrizione materna
b) Danno epatico materno (alta frequenza di mortalità per cirrosi in madri di bambini con F.A.S.)
c) Tossicità placentare con alterazione del trasporto di nutrimenti essenziali
d) Bassi livelli plasmatici di zinco
2) Effetti diretti
Possono essere prevenuti evitando l’esposizione all’etanolo in gravidanza
Fattori di rischio
a) 200 mg/dl di etanolo: abortività spontanea
b) >70 mg/dl di etanolo: riduzione del peso alla nascita
c) > 80-90 g/die di etanolo: fetopatia alcolica
In ogni caso è sempre difficile poter stabilire una relazione dose-tempo-effetto
Farmaci nell’alcolismo
1) Farmaci anti craving
a) Neurolettici: bloccano i recettori della dopamina
b) Acido gamma idrossi butirrico: GHB
Il GHB è un fisiologico costituente del cervello (corteccia – ippocampo – striato) dove
svolge il ruolo di neurotrasmettitore o di neuromodulatore
Sperimentalmente si è visto che il GHB sopprime:
Il craving
Il consumo di etanolo
Le ricadute nell’alcolista
Riproduce gli stessi effetti dell’etanolo:
Effetto euforizzante
Effetto ansiolitico
Effetto antidepressivo
Farmaci nell’alcolismo
c) SSRI: specific serotonin reuptake inhibitors (fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina) aumentano
la concentrazine di serotonina nella sinapsi
Diminuiscono il consumo di etanolo e le ricadute
d) Naltrexone: riduce il craving, il consumo di etanolo e le ricadute. Ciò conferma come gli effetti
gratificanti dell’etanolo siano in parte mediati dall’azione degli oppioidi endogeni in certe aree
del sistema limbico
Farmaci nell’alcolismo
e) Topiramato
1) Farmaco anticonvulsivante impiegato nell’epilessia
2) Farmaco di possibile impiego nell’alcolismo come anti-craving per le sue proprietà
farmacologiche:
- l’esposizione cronica all’etanolo
diminuita attività dei recettori Gaba nel
VTA con riduzione dell’attività tonica inibitoria Gaba-mediata sui neuroni
dopaminergici del VTA e conseguente aumento del release di dopamina nel
n.accumbens ( craving )
- il Topiramato compensa la diminuita attività del recettore GabaA nell’alcolista
con conseguente diminuzione del release di dopamina nel n.accumbens
Farmaci nell’alcolismo
2) Disulfiram: inibisce l’acetaldeide deidrogenasi provocando accumulo di acetaldeide e la
conseguente “sindrome da acetaldeide”
a) Vasodilatazione cutanea
b) Cefalea pulsatoria
c) Nausea
d) Vomito
3) Apomorfina
4) Carbonato di litio
5) Clozapina
6) Beta bloccanti
7) Piracetam
Farmaci che bloccano l’alcool-deidrogenasi (ADH)
1) Acido etacrinico
2) Clorpromazina
3) Metronidazolo
Farmaci che hanno tolleranza crociata con l’etanolo
Si tratta di molecole attive sul comportamento e che, insieme all’etanolo, costituiscono
un substrato comune per i MEOS e che hanno forse recettori comuni con l’etanolo
nel S.N.C.
Il razionale di questa terapia consiste nel sostituire un’epatotossina con molecole non
epatotossiche e capaci di bloccare sia l’astinenza per l’etanolo, sia gli elementi della
dipendenza psichica (ansia, depressione, craving)
1) Diazepam
2) Clordiazepossido