NUTRIGENOMICA
LA NUTRIGENOMICA STUDIA
L’INTERAZIONE DEI NUTRIENTI
COL GENOMA UMANO
Interazione genoma/fattori ambientali
fenotipo
La SCIENZA DELLA NUTRIZIONE
ha lo scopo di capire il ruolo dei
nutrienti e di altri componenti della
dieta nello stato di salute o malattia
dell’uomo lungo tutto il ciclo di vita.
conoscenze di
base
(caratterizzazione dei
nutrienti, biochimica
e fisiologia del loro
metabolismo, delle
vie di segnale e del
loro ruolo
nell’omeostasi)
studio degli
errori del
metabolismo
presenti fin dalla
nascita
comprensione dei
primi meccanismi di
interazione
gene-nutriente
Oggi si è fatta avanti l’ipotesi secondo la quale le
patologie croniche sono provocate da un insieme di
varianti genetiche che contribuiscono allo sviluppo della
malattia.
La complessità di queste interazioni genetiche ha reso
difficile per gli studi di epidemiologia molecolare
localizzare i geni associati alle malattie croniche.
NUTRIGENOMICA

Studio delle basi molecolari
sull’interazione tra i componenti
individuali del cibo da una parte e il
genoma e il metabolismo del singolo
individuo dall’altra.
Concetti base della
nutrigenomica

I nutrienti possono avere un effetto
diretto e indiretto sull’espressione
genica.
Concetti base della
nutrigenomica
1-ligandi per fattori di trascrizione
Dietary
chemicals
2-Alterazione [ substrati-intermedi ]
3-influenza +/- sulle vie di trasduzione del segnale
ESPRESSIONE
GENICA
Concetti base della
nutrigenomica
Esempi di fattori di trascrizione sensibili ai nutrienti
Nutrienti
Composti
Fattori di trascrizione
Grassi
Acidi grassi
Colesterolo
PPARs: recettori per fattori di
trascrizione legati al metabolismo
cellulare; SREBP: sterol regulatory
element binding transcription
factor 1
Carboidrati
Glucosio
SREBPs
Vitamine
Vitamina A
Vitamina E
Retinoic X Receptor: RXR
Pregnane X Receptor:PXR
Non nutrienti
Flavonoidi
Nuclear Factor –kB: fattore di
trascrizione
Concetti base della
nutrigenomica
FFA
PPAR α/β/γ
Influenza espressione genica
L’importanza della Dieta
Influenza dieta in malattie causate da una singola mutazione
Emocromatosi
PKU
Galattosemia
Controllo attraverso una dieta adeguata
Dieta come fattore di rischio
Esempi di ridotto intake di
specifici micronutrienti
Vitamine B, E, Carotenoidi
Folati e carotenoidi
Folati
B6, B12 e folati
CVD
Cancro
Difetti del tubo neurale
Iperomocisteinemia
Dieta come fattore di rischio
Effetti di un alterato intake di proteine
Alcuni metodi di cottura producono composti nocivi
nitrosammine
Un eccessivo consumo di carni nei soggetti “acetilatori rapidi” ed
elevata attività del CYP1A2 aumenta il rischio di carcinogenesi
(Lang et al.; Vineas & Mc-Micheal, 1996)
Concetti base della
nutrigenomica
Paradigma INTERAZIONE DIETA-GENOTIPO
DMT2
Controllo dei sintomi:
dieta ed attività fisica
Individui refrattari:
trattamento farmacologico
Il rimodellamento della
cromatina o metilazione del
DNA indotti
da dieta sbilanciata
contribuiscono all’irreversibilità
della mutazione genica
Concetti base della
nutrigenomica
APPROCCIO GENETICO
TARGET
IDENTIFICARE I GENI DELLE MALATTIE CRONICHE
DIFFICOLTA’
•Popolazioni campionabili limitate
•Gruppi di controllo campionati in modo insufficiente
•Stratificazione della popolazione
La NUTRIGENOMICA
è l’applicazione delle tecnologie genomiche in campo
nutrizionale. Essa rappresenta l'interfaccia tra l'ambiente
e i processi cellulari/genetici.
Tale scienza consente di capire in che modo sostanze
nutritive influenzano l'equilibrio tra salute e malattia,
alterando l'espressione e/o la struttura genetica.
BIOCHIMICA
GENOMICA
NUTRIZIONALE
NUTRIZIONE
UMANA
GENOMICA
Basi concettuali della ricerca in campo nutrigenomico
1
Sostanze chimiche comunemente presenti nella dieta agiscono sul genoma
umano in modo diretto o indiretto, alterando l'espressione o la struttura di un
gene.
2
In alcune condizioni ed in alcuni individui la dieta può rappresentare un serio
fattore di rischio di alcune patologie.
3
Alcuni geni regolati attraverso la dieta (e le loro varianti comuni) possono
svolgere un ruolo nell'inizio, nella progressione e/o nella gravità di patologie
croniche.
4
L'entità dell'influenza esercitata dalla dieta nell'equilibrio tra stato di salute e
malattia, può dipendere dalla predisposizione genetica individuale.
5
Interventi dietetici basati sulle conoscenze dei fabbisogni nutrizionali, dello stato
nutrizionale e del genotipo, possono essere utilizzati per prevenire, migliorare o
curare patologie croniche (nutrizione individualizzata).
OBIETTIVI PRIMARI DELLA RICERCA GENOMICA NUTRIZIONALE
1. Stabilire le raccomandazioni dietetiche in grado di:
• avere un elevato valore predittivo per la prevenzione di
malattie
• minimizzare il rischio associato a effetti non prevedibili
• ridurre le variazioni dovute a differenze genetiche
2. Delineare efficaci regimi dietetici per il management di
malattie croniche.
complesse
L’identificazione degli alleli coinvolti in malattie complesse quali
obesità, diabete, ipertensione ecc., consentirà di progettare
interventi dietetici volti a prevenire e/o trattare i fenotipi di
queste patologie.
RECIPROCHE INTERAZIONI TRA NUTRIZIONE E GENOMA
Le variazioni genetiche esistenti
all’interno della specie umana
sono il risultato di adattamenti
molecolari a pressioni evolutive
che si sono estese durante tutti i
processi di mutazione dei geni e
di selezione adattativa.
La nutrizione probabilmente ha
rappresentato il fattore
ambientale più duraturo,
persistente e variabile, che ha
contribuito alla formazione e
modellamento del genoma
umano.
Le conoscenze e le ricerche degli
ultimi decenni hanno stabilito che
il genoma umano viene
continuamente modificato in
risposta a esposizioni nutrizionali.
Nutrienti
Componenti dietetici
fabbisogni
Variazione
genetica
Aplotipi
Interazione tra geni
Interazioni tra alleli
+
malattia
La comprensione delle interrelazioni tra
diversità genetica umana, funzione del
genoma
e
componenti
dietetici
consentirà di migliorare la salute umana
e prevenire le malattie
Singoli componenti dietetici possono influenzare la velocità
di mutazione genica.
I nutrienti possono influenzare anche la vitalità del feto e
modificare la penetranza di mutazioni deleterie: la
nutrizione
in utero del feto può
essere considerata la
pressione selettiva che
contribuisce alla fissazione
di nuove mutazioni
all’interno del genoma
Quindi si sviluppano
risposte genomiche
adattative a livello di
trascrizione, traduzione e
stabilità delle proteine
a seguito delle condizioni
dell’ambiente nutrizionale
regolare la velocità e la quota di trasporto dei nutrienti
regolare lo stato nutrizionale
modificare le capacità di accumulo dei nutrienti
modificare l’adattamento fine del flusso di intermedi attraverso i punti
di incrocio delle vie metaboliche
 ristrutturare la trascrizione (transcriptoma) e la produzione di proteine
(proteoma)
 dare l’avvio ai programmi di differenziazione cellulare, ciclo cellulare e
apoptosi




MECCANISMO D’AZIONE DEI NUTRIENTI
Le sostanze chimiche
dietetiche possono influenzare
l'espressione genica
direttamente o indirettamente.
A livello cellulare i nutrienti
possono:
A. Agire come ligandi per
recettori di fattori di
trascrizione;
B. Essere metabolizzati da vie
metaboliche primarie o
secondarie e perciò alterare la
concentrazione di substrati o
intermedi;
C. Influenzare positivamente o
negativamente le vie di
trasduzione di segnali cellulari.
dieta
nutrienti
metabolismo
Segnali di trasduzione
Espressione dei
geni
Normale crescita
cellulare
Esempio di ligandi per recettori nucleari
1. Regolazione diretta
acidi grassi quali: palmitico oleico, linolenico, arachidonico, linoleico e gli
eicosanoidi, sono ligandi per le PPAR che quindi si comportano come sensori
per ac. Grassi.
Anche la vitamina A è in grado di legare direttamente recettori nucleari e
influenzare l'espressione genica.
Esempio di ligandi per recettori nucleari
2. Regolazione indiretta
I recettori nucleari SREBPs (sterol regulatory element binding proteins)
vengono attivati da proteasi a loro volta regolate da condizioni quali:
bassi livelli di oxysterols
cambiamenti nel rapporto insulina/glucosio
presenza di ac.grassi e PUFA
La dieta può rappresentare un fattore di rischio per malattie
La prima associazione tra l’intake di uno
specifico alimento e una patologia risale al
1908 quando si scoprì che ratti nutriti a uova,
latte e carne sviluppavano a livello di arterie
lesioni simili all’aterosclerosi umana.
Le associazioni tra colesterolo e
ipercolesterolemia, tra ipercolesterolemia e
aterosclerosi portarono l’attenzione al legame
tra l’ammontare calorico e/o livelli e tipi di
vitamine, grassi e carboidrati rispetto a
patologie quali aterosclerosi, cancro, diabete,
obesità ecc.
I legami tra alimenti, geni e patologie multifattoriali
sono difficili da chiarire come ad esempio dimostra il
caso dell’associazione tra tipo e livello di grassi
alimentari ed incidenza di tumore al seno.
gli individui possono potenzialmente presentare differenze in milioni
di paia di basi ed alcune di queste differenze possono spiegare la
diversa risposta alle stesse condizioni nutrizionali.
Con l’avvento delle informazioni che ci provengono dal sequenziamento
genomico e lo sviluppo di metodologie ad alto impatto tecnologico, è ora
possibile analizzate i SNPs o altri polimorfismi anche in geni multipli.
La possibilità di analizzare pattern di SNPs per subfenotipi di patologie
croniche richiede sofisticati strumenti statistici e ampi studi di popolazione e
storie familiari
Nello studio delle varabili genetiche un fattore da tenere in
considerazione è dato dalle differenze nelle frequenze alleliche tra
sottopopolazioni umane.
Si può considerare l’esempio del gene per la arilammina Nacetiltransferasi (NAT2) che è polimorfico. Le varianti codificano per
un allele chiamato “acetilatore veloce” e diversi sottotipi di
“acetilatori lenti” che sono diversamente rappresentati in diverse
aree geografiche e in diverse regioni.
L’allele lento è presente nel 72% della popolazione caucasica e
degli Stati Uniti, ma solo nel 31% di quella giapponese. Gli individui
con l’allele NAT2 acetilatore lento sono più suscettibili al tumore
alla vescica quando esposti ad agenti pro-ossidanti.
Le frequenze alleliche di NAT2 fanno comprendere quanto è
importante conoscere sia la distribuzione allelica nelle popolazioni
sia le influenze ambientali.
POLIMORFISMO DI UN SINGOLO NUCLEOTIDE
La variazione genetica interindividuale è un
determinante critico per la definizione dei
fabbisogni di nutrienti.
La variabilità genetica più comune è il
polimorfismo di un singolo nucleotide (SNP)
che è provocata dalla sostituzione di una
singola base nella sequenza di DNA. Questo
errore ricorre frequentemente (circa ogni
1000/2000
nucleotidi
all’interno
del
genoma umano).
L’SNP può essere il risultato di una:
• predisposizione genetica
• influenza ambientale
• combinazione di entrambi
L’SNP quindi, è alla base delle variazioni che
si osservano negli individui e in tutte le
forme di vita.
Oggi sono stati identificati diversi
polimorfismi genetici importanti anche dal
punto di vista nutrizionale
SNP ad impatto nutrizionale
PROCESSI
CELLULARI
ESEMPI DI GENI con
POLIMORFISMI NOTI
POSSIBILE IMPATTO
NUTRIZIONALE
Metabolismo del
folato
Metilene tetraidrofolato reduttasi,
cistatione  sintasi, glutammato
carbossipeptidasiII
Difetti al tubo neuronale,
sindrome di Down, patologie
cardiovascolari, cancro
Omeostasi del ferro
Emocromatosi ereditaria legata al
gene HFE e recettore della
trasferrina
Modifica dei fabbisogni, anemia,
sovraccarico da ferro
Salute dell’osso
Recettore per la vitamina D,
recettore per gli estrogeni,
collagene tipo I
Associazione con la salute dell’osso,
osteoporosi, mediazione nella
traslocazione del calcio e del
fosfato
Metabolismo
lipidico
Apolipoproteine (AIV, B, B3, E),
recettore per la lipoproteina lipasi
a bassa densità
Miglioramento degli interventi
dietetici per modificare i
biomarkers cardiovascolari
Funzione
immunitaria
HLA (MHC), fattore  della
necrosi tissutale, altre citochine
Variazione alle risposte immunitarie
e alle allergie alimentari (es morbo
celiaco), possibile modulazione
tramite lipidi dietetici(es ac grassi
polinsaturi) per modificare la
suscettibilità al cancro attraverso la
dieta
MECCANISMO D’AZIONE DI SNP
Un esempio semplice ma chiaro di come un SNP
possa alterare l’espressione genica è il
polimorfismo che altera la tolleranza al lattosio.
Una mutazione verificatasi circa 9000 anni fa nel
nord Europa ha modificato l’espressione del gene
per la lattasi idrolasi (locus LCH). Benchè esistano
11 polimorfismi, classificati in 4 aplotipi differenti
(A, B, C, U), un SNP chiamato C13910T
localizzato 14 kb a monte del gene LCH è
altamente associato con la tolleranza al lattosio.
L’aplotipo A conferisce l’intolleranza al lattosio: frequenza del 86% nelle
popolazioni del nord Europa, ma solo del 36% di quelle del sud. Il
permanere di tale variante nelle popolazioni può conferire alcuni vantaggi
selettivi che comprendono un’alimentazione migliore, la prevenzione delle
disidratazione ed un miglior assorbimento del calcio.
Un altro esempio riguarda un
comune polimorfismo nel gene
A222V per il metilen-tetraidrofolato
reduttasi (MTHFR). Questo SNP
provoca la sostituzione di un
amminoacido nell’enzima in grado di
modificarne e alterarne l’affinità per
il suo cofattore (vit.B12).
Allele
normale
codifica
Via metabolica
normale
Enzima
Accumulo di
folato
A222V
codifica
Enzima
modificato
Dieta ricca
in folati
rimetilazione
Hcy
Iper-Hcy
Ipo-Hcy
Rischio
tubo neurale
SNPs E SPLICING
Altri SNPs possono invece alterare lo splicing. Ad esempio esistono due
varianti del recettore per lo splicing insulinico che differiscono per la
presenza (variante B) o assenza (variante A) dell’esone 11. Solo l’isoforma A è
associata con iperinsulinemia.
SNPs ED ATTIVITÀ ENZIMATICA
Un enzima chiave nel metabolismo androgenico della prostata, lo steroide
5-reduttasi (SRD5A2), ha 13 varianti naturali all’interno della
popolazione. Nove di queste varianti riducono del 20% o più l’attività del
SRD5A2, mentre altre 3 varianti ne aumentano l’attività del 15%.
Poiché SRD5A2 produce il diidrotestosterone, che a sua volta regola i geni
prostatici, le varianti nel SRD5A2 possono influire positivamente o
negativamente sull’insorgenza e gravità del tumore prostatico.
Variazioni dietetiche, metilazione del DNA e variazioni nell’espressione genica
La metilazione a livello della Citosina è uno dei meccanismi legati alla
attivazione/disattivazione del DNA. Alterazioni nel processo di metilazione, con le
conseguenti alterazioni nell’espressione genica, possono avere importanti conseguenze per
l’embriogenesi. Infatti le configurazioni di metilazione vengono definite già durante lo
sviluppo embrionale e possono permanere per tutta la vita.
I polimorfismi nel MTHFR alterano la distribuzione tra i folati utilizzati per il DNA e quelli
necessari per la rimetilazione della Omocisteina (Hcy). Lo stato nutrizionale materno e
l’eventuale supplementazione con folati o altri donatori di gruppi metilici può quindi
alterare lo stato di metilazione del DNA nell’embrione. Tale azione sul genoma embrionale
avrà conseguenze per tutta la vita dell’individuo.
Carenza in micronutrienti, danno al DNA e rimodulazione delle RDA
carenze marginali in folato,
vitamina B12, niacina e zinco
antiossidanti quali vit. C,
vit.E e carotenoidi
possono influenzare la stabilità del genoma
svolgono un’azione protettiva nei confronti di
danni ossidativi a carico delle macromolecole
biologiche.
La validazione degli effetti protettivi di questi micronutrienti potrà indicare gli
intakes raccomandati non solo per la popolazione in generale, ma anche per
particolari gruppi di popolazione per i quali i livelli necessari a garantire uno
stato di salute non potrebbero essere raggiungibili attraverso la sola dieta.
Carenza in micronutrienti, danno al DNA e rimodulazione delle RDA
Ad esempio una carenza
delle vitamine B6, B12,
acido folico, niacina, vit C,
vit E, rame e ferro
La carenza di folato
sembra mimare l’effetto di radiazioni nel
danneggiamento del DNA, provocando
interruzione del filamento, lesioni ossidative o
entrambi.
provoca rottura del cromosoma per
incorporazione di uracile nel DNA (fino a
milioni uracile/cellula).
Le carenze in micronutrienti sono in grado di spiegare perché circa ¼ della
popolazione USA che consuma meno delle 5 porzioni raccomandate di frutta
e verdura presenta una incidenza circa doppia di molti tipi di cancro, se
confrontati con coloro che hanno intakes più alti.
Carenza di micronutrienti e danno al DNA
Micronutriente
Percentuale nella
popolazione USA
Danno al DNA
Effetti sulla salute
Acido folico
10%
Rottura cromosoma
Cancro al colon, patologie cardiache,
disfunzioni cerebrali
Vitamina B12
4% (< ½ RDA)
non caratterizzato
Cancro al colon, patologie cardiache,
disfunzioni cerebrali, danno neuronale
Vitamina B6
10 % (< ½ RDA)
non caratterizzato
Cancro al colon, patologie cardiache,
disfunzioni cerebrali.
Vitamina C
15% (< ½ RDA)
ossidazione DNA
Cataratta (x 4) , cancro
Vitamina E
20% (< ½ RDA)
Radiazione-mimetico: ossidazione
DNA
Cancro al colon (2), patologie cardiache
(x 1,5) disfunzioni immunitarie
Ferro
7% (< ½ RDA)
19% donne 15-50
anni
Rottura DNA, Radiazione-mimetico
Disfunzioni immunitarie e al cervello;
cancro
Zinco
18% (< ½ RDA)
Rottura cromosoma, radiazionemimetico
Disfunzioni immunitarie e al cervello;
cancro
Niacina
2% (< ½ RDA)
Incapacità riparare DNA
Sintomi neurologici, perdita di memoria
LA DIETA PUÒ RAPPRESENTARE UN FATTORE DI RISCHIO PER MALATTIE
Fintanto che i nutrienti sono ingeriti regolarmente, partecipano
direttamente od indirettamente al processo di regolazione dell’espressione,
conseguentemente i geni regolati dalla dieta possono essere coinvolti nel
processo di iniziazione, progressione e gravità della patologia
Ad esempio la quantità di angiotensinogeno ANG circolante è associata
con l’aumento della pressione sanguigna. Un SNP chiamato AA, in
posizione del nucleotide 6 del gene per ANG è legato ai livelli di
angiotensinogeno. Individui con il genotipo AA che seguono la dieta
DASH mostrano una riduzione sensibile della pressione sistolica ma la
stessa dieta è meno efficace nel ridurre la pressione in individui con un
genotipo GG.
LA DIETA PUÒ RAPPRESENTARE UN FATTORE DI RISCHIO PER MALATTIE
Diabete tipo II tipico in pazienti obesi e/o sedentari
Cambiamenti nelle variabili ambientali
 Attività fisica  Intake calorico  consumo grassi
Controllo dell’espressione del genoma
Individuo
sensibile
SI
Miglioramento
quadro
patologico
NO
Trattamento
famacologico
Individuo non
sensibile
INTERAZIONE TRA NUTRIZIONE E GENOMA
Stato di salute/malattia
Genoma
ESPRESSIONE DEI
GENI
&
RISPOSTE
METABOLICHE
Fabbisogni
nutrizionali
Fattori
ambientali
Intake
dietetico


L’integrazione della genomica con la scienza della
nutrizione ha iniziato a chiarire la complessità delle
risposte genomiche in risposta ai nutrienti presenti
nella dieta, offrendo l’opportunità di aumentare
l’efficacia di interventi nutrizionali sia a livello
individuale (trattamento dietoterapico) che di
popolazione (raccomandazioni differenziate).
La genomica nutrizionale rappresenta una sfida per
comprendere nel dettaglio molecolare le reciproche
e complesse interazioni tra il genoma umano,
incluse le variazioni in esso contenute, e i
componenti della dieta in condizioni normali o
patofisiologiche.
CONCLUSIONI
Variazioni genetiche individuali possono influenzare il
modo con cui un nutriente può essere assimilato,
metabolizzato, conservato ed escreto.
La possibilità di comprendere le interazioni nutrientigenoma consentirà quindi di:
sviluppare una dietetica personalizzata
influenzare le raccomandazioni dietetiche
definire le strategie di politica nutrizionale
Eat right for your genotype
First it was smart
drugs. Now it's smart
diets.
what your genes want
you to eat


Dieta personale costruita a misura sul
proprio profilo genetico, anche per
l’assunzione di vitamine che saranno
dosate su misura
L’effetto della dieta in base al proprio
genotipo, in modo che sia efficace