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“Il dolore, da via di fuga a vicolo cieco”
LA NOCICEZIONE
IL DOLORE FISIOLOGICO E
PATOLOGICO
IL DOLORE INFIAMMATORIO E
NEUROPATICO
A cura del Prof. Mauro Bianchi
Dipartimento di Farmacologia, Chemioterapia e Tossicologia medica,
Facoltà di Medicina e Chirurgia,
Università degli Studi di Milano
LA
NOCICEZIONE
Definizione
La nocicezione è il
processo attraverso il
quale è possibile
percepire il dolore.
Di tale processo si possono indicare in modo
analitico le principali strutture nervose coinvolte e
descrivere gli eventi funzionali che vi si svolgono…
Una visione d’insieme
Lungo il percorso dalla periferia
alla corteccia cerebrale (dove
avviene la percezione del
dolore) il messaggio nocicettivo
attraversa tre aree
fondamentali:
• il midollo spinale
• il tronco cerebrale
• il talamo
Nocicettori periferici
• I nocicettori non sono strutture
proteiche, ma terminazioni libere delle
fibre nervose di tipo C (amieliniche) e A
(rivestite di una sottile guaina mielinica).
• Entrambe sono rami periferici dei neuroni
pseudounipolari che hanno il corpo
cellulare nei gangli sensitivi.
• Le fibre C sono polimodali, vengono cioè
attivate da stimoli meccanici, termici e
chimici.
• Le fibre A vengono attivate da stimoli
meccanici e termici ( > 45 C).
Nocicettori periferici
• Le differenze anatomiche fra i due tipi di nocicettori (presenza o
meno di rivestimento mielinico) determinano differenti dimensioni
e velocità di conduzione degli impulsi
• Lungo le fibre C, la velocità di conduzione è particolarmente bassa
Midollo spinale
• In sezione trasversale, la
sostanza grigia del midollo
spinale ha un aspetto “a
farfalla”.
• Ciascuna delle due “ali”
presenta una zona anteriore
(corno ventrale) e una
posteriore (corno dorsale).
• Le fibre C terminano soprattutto
in corrispondenza delle lamine I
e II del corno dorsale.
• Le fibre A terminano
soprattutto in corrispondenza
delle lamine I e V del corno
dorsale.
Midollo spinale
•
La trasmissione degli impulsi nocicettivi dal neurone
periferico e quello spinale (prima sinapsi spinale)
avviene grazie ad alcuni mediatori eccitatori. I più
importanti sono la Sostanza P (SP), il glutammato
(GLU) il CGRP (calcitonin gene-related peptide) e la
neurochinina A (NKA).
•
Gli oppiacei inibiscono la trasmissione spinale sia a
livello post-sinaptico sia pre-sinaptico. L’effetto
inibitorio degli interneuroni GABAergici si esplica
sulla terminazione pre-sinaptica.
Tronco cerebrale e talamo
• Nel tronco cerebrale, i neuroni della
sostanza reticolare sono in grado di
modulare l’informazione nocicettiva che
proviene dal midollo spinale.
• Essi vengono attivati da fibre eccitatorie
provenienti dal talamo e, a loro volta,
inviano fibre inibitorie ai nuclei talamici.
• In questo modo, si realizza uno dei più
importanti meccanismi di controllo
segmentario delle afferenze ai centri
superiori.
Talamo e corteccia cerebrale
• Il talamo riceve l’informazione
nocicettiva dal midollo spinale e la
trasmette a varie zone della corteccia
cerebrale.
• I neuroni corticali sono in grado di
esercitare una potente azione di tipo
inibitorio sull’attività dei neuroni
talamici e, quindi, di ridurre l’intensità
dell’informazione.
Modulazione discendente
• Le vie inibitorie discendenti
partono da alcuni nuclei del tronco
cerebrale (locus coeruleus e
nucleo del rafe magno) e
raggiungono i neuroni spinali.
• I neurotrasmettitori coinvolti sono
la noradrenalina (NA) e,
soprattutto, la serotonina (5-HT).
•
I neuroni serotoninergici del
nucleo del rafe magno vengono
attivati anche da fibre provenienti
dal grigio periacqueduttale (PAG),
un’area mesencefalica
particolarmente ricca di recettori
per gli oppiacei.
trasmissione
• L’intensità dell’informazione
nocicettiva alla corteccia cerebrale
è la risultante di tutti i fenomeni
eccitatori (trasmissione
attraverso le vie ascendenti) e
inibitori (modulazione
segmentaria e discendente) che si
svolgono nel sistema nervoso
centrale.
modulazione
La nocicezione, risultato di una somma
algebrica
DOLORE
FISIOLOGICO
E DOLORE
PATOLOGICO
Dolore fisiologico (1)
Il dolore fisiologico è facilmente
sperimentabile nella vita quotidiana per la
esposizione a stimoli transitori (ad
esempio, il contatto con una superficie
molto calda o pungente).
pressione
calore
mediatori chimici
(infiammazione)
Rappresenta un segnale di
allarme ed è finalizzato alla
difesa dell’integrità corporea
mediante l’evocazione di
riflessi di allontanamento
dallo stimolo nocivo.
Dolore fisiologico (2)
•
Uno stimolo (S) di bassa intensità applicato ad un tessuto sano non
raggiunge la soglia necessaria per evocare una risposta (R)
•
Uno stimolo di maggiore intensità provoca una risposta (dolore
fisiologico), che termina al terminare dello stimolo
•
Un aumento della intensità dello stimolo determina un aumento
direttamente proporzionale della risposta. Quest’ultima termina con
la fine dello stimolo.
Dolore fisiologico (3)
In condizioni normali, fisiologiche, il sistema sensoriale non è
sensibilizzato.
Uno stimolo di bassa intensità non provoca dolore e uno stimolo di
intensità più elevata provoca dolore.
Stimolo di bassa intensità
Attivazione di fibre A β
Stimolo di alta intensità
Attivazione di fibre C e A
Sistema non sensibilizzato
Sistema non sensibilizzato
NO DOLORE
DOLORE FISIOLOGICO
Dolore patologico (1)
In condizioni patologiche (tessuto danneggiato o infiammato), il
sistema sensoriale è sensibilizzato. Anche uno stimolo di bassa intensità
provoca la percezione di dolore.
Stimolo di bassa intensità
Stimolo di alta intensità
Attivazione di fibre A β
Attivazione di fibre C e A
Sistema sensibilizzato
Sistema sensibilizzato
DOLORE (ALLODINIA)
DOLORE (IPERALGESIA)
Dolore patologico (2)
1.
Uno stimolo (S) di bassa intensità applicato ad un tessuto danneggiato (ad
esempio, infiammato) evoca una risposta (R). La risposta perdura oltre la
fine dello stimolo
2.
All’aumentare dell’intensità dello stimolo, l’aumento della risposta è di tipo
esponenziale (sia come intensità sia come durata)
3.
All’aumentare dell’intensità dello stimolo, l’aumento della risposta è di tipo
esponenziale. La risposta è ancora più prolungata rispetto alla situazione
precedente
Dolore patologico (3)
I due fenomeni che caratterizzano il dolore patologico sono :
•
ALLODINIA
Percezione di dolore in risposta a stimoli non dolorifici
•
IPERALGESIA
Accentuata percezione di stimoli dolorifici
Entrambi dipendono dalla sensibilizzazione (o facilitazione) sia dei
nocicettori periferici sia dei neuroni centrali
Dolore patologico: mediatori periferici
I principali mediatori della sensibilizzazione, vale a dire dell’abbassamento
della soglia di attivazione, dei nocicettori periferici sono:
- Prostaglandine
- Istamina
- Tumor necrosis factor-α (TNF)
- Interleuchina-1 (IL-1)
- Sostanza P (SP)
- Calcitonin gene-related peptide (CGRP)
Dolore patologico: mediatori centrali
I principali mediatori della sensibilizzazione dei
neuroni spinali sono:
-Acido glutammico
-Acido aspartico
-Sostanza P (SP)
-Calcitonin gene-related peptide (CGRP)
-Ossido nitrico (NO)
-Prostaglandine
Dolore patologico e prostaglandine centrali
Nel dolore patologico, a livello
spinale si verifica una sorta di
circolo vizioso in cui le
prostaglandine (soprattutto la
PGE-2) prodotte e liberate da un
neurone spinale attivato dai
mediatori liberati dalle fibre
provenienti dalla periferia,
si legano a recettori specifici
localizzati sulle terminazioni presinaptiche degli afferenti primari
e stimolano un’ulteriore
liberazione di mediatori
eccitatori.
Attivazione nocicettori periferici
Liberazione di mediatori eccitatori
a livello centrale
Attivazione COX
Sintesi e liberazione
di postaglandine
Legame delle PGs a specifici
recettori pre-sinaptici
DOLORE
INFIAMMATORIO
E DOLORE
NEUROPATICO
Dolore infiammatorio e dolore neuropatico
Si tratta di due tipi di dolore radicalmente diversi per almeno
quattro motivi:
1. Origine
2. Caratteristiche neurofisiologiche
3. Manifestazioni cliniche
4. Risposta al trattamento farmacologico
Origine del dolore infiammatorio
•
Questo tipo di dolore è legato alla presenza di un fenomeno
infiammatorio a carico di varie strutture (cute, articolazioni, ossa,
tendini, muscoli, fasce, rivestimenti sierosi) ed alla conseguente
attivazione dei nocicettori periferici.
Origine del dolore neuropatico
•
Questo tipo di dolore è legato a
una lesione primaria o a
un’alterazione funzionale del
sistema nervoso a livello centrale
o periferico.
•
Pertanto, esso insorge e si
mantiene a prescindere da
un’attivazione dei nocicettori.
Caratteristiche neurofisiologiche del dolore infiammatorio
• In riferimento ai fenomeni che si verificano nel
sistema nervoso, il dolore infiammatorio è
associato a modificazioni reversibili della
eccitabilità sia dei nocicettori periferici sia dei
neuroni spinali.
Caratteristiche neurofisiologiche del dolore neuropatico
• In riferimento ai fenomeni che si
verificano nel sistema nervoso, il
dolore neuropatico è associato ad
alterazioni permanenti della
struttura anatomica e dei rapporti
funzionali dei neuroni spinali e
cerebrali.
Manifestazioni cliniche del dolore infiammatorio
Il dolore infiammatorio è caratterizzato da:
•
comparsa rapida rispetto allo sviluppo della infiammazione
•
localizzazione in genere ben definibile (soprattutto se superficiale)
•
edema e/o arrossamento cutaneo
•
assenza di deficit sensitivo
•
assenza di parestesie e disestesie
•
iperalgesia
•
allodinia
Manifestazioni cliniche del dolore neuropatico
Il dolore neuropatico è caratterizzato da:
•
comparsa ritardata rispetto alla lesione (es. sezione di
un nervo)
•
localizzazione difficilmente definibile
•
sensazioni anormali (parestesie) e/o sgradevoli
(disestesie)
•
episodi parossistici di tipo trafittivo
•
bruciore e/o “scosse elettriche”
•
iperalgesia
•
allodinia
Dolore infiammatorio : risposta al trattamento farmacologico
• Di regola, il dolore infiammatorio è completamente
responsivo al trattamento con gli analgesici classici
(FANS, paracetamolo e oppiacei).
Dolore neuropatico : risposta al trattamento farmacologico
• Di regola, il dolore neuropatico è
scarsamente responsivo al trattamento
con gli analgesici classici e richiede la
somministrazione di farmaci cosiddetti
“adiuvanti” quali gli antidepressivi
triciclici e gli anticonvulsivanti.
I farmaci per il trattamento del dolore
I FANS, gli oppiacei e gli
“adiuvanti” hanno
caratteristiche
farmacologiche e
indicazioni terapeutiche
molto diverse…