IRFMN
PREFAZIONE
RAPPORTI ATTIVITA’
ISTITUTO MARIO NEGRI, MILANO
www.marionegri.it
DIPARTIMENTI
Dipartimento di Oncologia ………………….………………………….………………………
Dipartimento Ambiente e Salute ……….………….………………………….………………
Dipartimento di Neuroscienze ………………….………………………….…………………
Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare ………………….…………………….…………
Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare ……….…………….…………
Dipartimento di Epidemiologia
……….…………….…………
Dipartimento di Salute Pubblica ………………………………………………………..
7
53
73
129
165
189
241
LABORATORI e CENTRI
Laboratorio Politiche Regolatorie del Farmaco ……….…………….………….………
Centro di Ingegneria Informatica.………………………………………………………………
Centro Cochrane Italiano ……….………………………………………………………………
Centro Catullo e Daniela Borgomainerio……………………………………………….
Biblioteca……….…………………………………………………………….………….…………
269
277
281
289
291
LABORATORI NEGRI BERGAMO
DIPARTIMENTI
Dipartimento di Medicina Molecolare ……….…………………………………….………… 297
Dipartimento di Bioingegneria ……….…………………………….………………………… 321
Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali.…….……………………… 339
CENTRO ALDO e CELE DACCO’
DIPARTIMENTI
Dipartimento di Medicina Renale ……….…………………………………………………… 343
LABORATORI e CENTRI
……….…….………… 371
Documentazione e Ricerca sulle Malattie Rare
Coordinamento Rapporti Internazionali per le Malattie Rare………………………. 383
Centro Ricerche Trapianti C. Cucchi De Alessandri e G. Crespi ……………….….. 389
L’ ATTIVITA’ DIDATTICA
391
ORGANIGRAMMA
393
L’elenco completo del personale è consultabile sul sito Internet dell’Istituto www.marionegri.it
RAPPORTO ATTIVITA’
1
2010
IRFMN
a cura di Isabella Bordogna
finito di stampare nel marzo 2011
RAPPORTO ATTIVITA’
2
2010
IRFMN
PREFAZIONE
Questo volume rappresenta un tentativo di riassumere le attività di ricerca e di formazione svolte
dall’Istituto Mario Negri di Milano e Bergamo. L’attività viene presentata su base dipartimentale e in
qualche caso anche da singoli laboratori. Mentre si rimanda al testo per i dettagli dei risultati
scientifici ottenuti è pertinente fare alcune osservazioni di carattere generale.
E’ questo il primo anno trascorso interamente nella nuova sede di Milano, dove molto lavoro è stato
dedicato alla messa a punto delle nuove tecnologie. In particolare è da sottolineare l’impegno per
realizzare ricerca traslazionale seguendo gli schemi della “mouse clinic”: risonanza nucleare
magnetica, microtac, ecografia, doppler, microscopia a fotoni sono alcune metodologie che
permetteranno di studiare modelli di malattie umane nel topo seguendo le tecniche impiegate in
clinica medica. Ne deriverà una migliore trasferibilità dei dati, un maggiore approfondimento e una
riduzione nell’impiego degli animali. Forte impulso verrà dato all’imaging, grazie all’installazione della
microscopia elettronica, della time-lapse microscopia a contrasto e della microscopia a forza
atomica. Analogamente nuove tecnologie permetteranno di moltiplicare la ricerca nel campo della
proteomica. Predomina, in armonia con le tendenze odierne, un orientamento dettato dalle
metodologie della biologia molecolare soprattutto per quanto riguarda lo studio del meccanismo
d’azione dei farmaci. L’impiego degli studi con colture in vitro è fondamentale per approfondire
l’indagine, tuttavia è ancora presente un numero significativo di ricerche in vivo, l’unico modo ancora oggi - per poter validare le ricerche in vitro e per poter realizzare modelli sempre più vicini alle
malattie umane. In questo senso è aumentato considerevolmente l’impiego di animali transgenici. I
temi fondamentali di ricerca sono quelli tradizionali dell’Istituto: oncologia, neuroscienze,
cardiovascolare, malattie renali, trapianti d’organo, malattie rare, biologia cellulare, biochimica
molecolare. Di significato anche gli studi che riguardano ambiente e salute. Si è accentuato lo studio
delle malattie rare e dei farmaci orfani sia a livello sperimentale che clinico ed epidemiologico. In
tutta la ricerca del “Mario Negri” l’ipotesi è quella di sviluppare intorno a ognuno dei grandi temi citati
una complessità di approcci che vada dalla ricerca di base alla farmacocinetica, alla farmacologia,
agli studi clinici controllati, all’analisi epidemiologica e, quando possibile, alla epidemiologia dei
servizi. Si sono conclusi alcuni trial clinici in campo cardiologico (GISSI-HF e GISSI-AF) e sono
iniziati numerosi studi grazie all’opportunità offerta dal progetto AIFA per studi clinici controllati
indipendenti.
L’attività di ricerca necessita, come componente fondamentale, della formazione di giovani ricercatori
che trovano nel lavoro di laboratorio non solo la possibilità di esprimere le loro idee, ma anche
l’opportunità di ottenere un diploma attraverso la scuola di qualificazione professionale riconosciuta
dalla Regione Lombardia o il titolo di Ph.D. in collaborazione con la Open University, UK. Di
particolare interesse sono altri tipi di formazione indirizzati alla statistica biomedica, ai medici di
medicina generale, ai pediatri di famiglia e agli infermieri per la ricerca clinica. Infine fa parte
integrante delle attività del “Mario Negri” un interesse per l’informazione a tutti i livelli, formalizzato
nel Centro di Informazione per le Malattie Rare, nel Centro di Informazione sui Farmaci e sul sito
web www.marionegri.it. E’ sempre molto attivo l’impegno del “Mario Negri” nel trasferire informazioni
a medici, infermieri e associazioni di pazienti, nonché al pubblico attraverso tutti i media disponibili.
In particolare va sottolineato lo sviluppo del sito www.partecipasalute.it. La ricerca sta affrontando
tempi difficili e proprio per questo è importante l’aiuto di tutti: governo, enti pubblici e privati.
Silvio Garattini
RAPPORTO ATTIVITA’
3
2010
IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
4
2010
IRFMN
Istituto di Ricerche Farmacologiche
“Mario Negri”
Milano
RAPPORTI
ATTIVITA’ 2010
dipartimenti e laboratori
RAPPORTO ATTIVITA’
5
2010
IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
6
2010
IRFMN
DIPARTIMENTO DI ONCOLOGIA
PERSONALE
Capo Dipartimento
Maurizio D’INCALCI, Dr.Med.Chir.
Ufficio Studi Oncologici e Documentazione
Documentalista Scientifico
Stefania FILIPPESCHI, Per.Chim.
Laboratorio di Farmacologia Antitumorale
Capo Laboratorio
Maurizio D’INCALCI, Dr.Med.Chir.
Unità di Biofisica
Capo Unità
Paolo UBEZIO, Dr.Fis.
Unità di Citometria
Capo Unità
Eugenio ERBA, Dr. An. Chim. Biol.
Unità di Farmacologia Clinica Antitumorale
Capo Unità
Massimo ZUCCHETTI, Dr.CTF
Laboratorio di Farmacologia Molecolare
Capo Laboratorio
Massimo BROGGINI, Ph.D.
Unità di Riparazione del DNA
Capo Unità
Giovanna DAMIA, Dr. Med. Chir.
Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali
Capo Laboratorio
Raffaella GIAVAZZI, Dr.Sci.Biol., Ph.D.
Unità di Angiogenesi Tumorale
Capo Unità
Unità con sede a Bergamo
Giulia TARABOLETTI, Dr.Sci.Biol.
Unità di Terapia Antitumorale Molecolare
Capo Unità
Maria Rosa BANI, Dr.Sci.Biol,Ph.D.
RAPPORTO ATTIVITA’
7
2010
IRFMN
Laboratorio per lo Sviluppo di Nuove Strategie Farmacologiche
Capo Laboratorio
Valter TORRI, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di Sperimentazioni Cliniche
Capo Laboratorio
Irene FLORIANI, Dr.Sci.Biol., Dr.Stat., Ph.D.
Unità di Informatica e Gestione degli Studi Clinici
Capo Unità
Davide POLI, Dr.Fis.
Laboratorio per la Ricerca Traslazionale e di Outcome in Oncologia
Capo Laboratorio
Giovanni APOLONE, Dr.Med.Chir.
Unità di Ginecologia e Oncologia
Capo Unità
Roldano FOSSATI, Dr.Med.Chir.
Centro per lo Studio e la Ricerca sul Dolore
Responsabile
Giovanni APOLONE, Dr.Med.Chir.
O. Corli, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di Ricerca sul Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità
Capo Laboratorio
Paola MOSCONI, Dr.Sci.Biol.
RAPPORTO ATTIVITA’
8
2010
IRFMN
CURRICULA VITAE
Maurizio D'Incalci si è laureato in Medicina e Chirurgia con lode all'Università di Milano nel 1977. Si è
specializzato in Farmacologia presso l'Istituto Mario Negri, e in Oncologia all'Università di Genova.
Ha lavorato nel laboratorio di Farmacologia Molecolare del National Cancer Institute di Bethesda, Md,
nel 1983 e 1984. Dal 1986 è capo del Laboratorio di Farmacologia Antitumorale dell'Istituto Mario Negri
e dal 1996 del Dipartimento di Oncologia dello stesso Istituto.
E' stato presidente del gruppo "Pharmacology and Molecular Mechanisms Group" dell’Organizzazione
Europea di Ricerca e il Trattamento del Cancro (EORTC). Dal 1994 al 1997 è stato presidente del
comitato che supervisiona lo sviluppo di nuovi farmaci dell'EORTC (NDDO) e dal 1997 al 2000 è stato
presidente della Divisione di Ricerca della stessa organizzazione. Dal 2000 al 2003 è stato membro del
Board dell’EORTC.
Dal 1995 è membro del Consiglio Direttivo della Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus.
Dal 1997 è Preclinical Coordinator della Southern Europe New Drug Organization (SENDO) e dal 2005
è chairman del New Agents Committee (NAC).
Dal 2006 è presidente del Comitato Tecnico Scientifico del Mario Negri Gynecologic Oncology group
(MaNGO).
Dal 2007 è membro del Comitato Tecnico Scientifico dell’Associazione Italiana per la Ricerca sul
Cancro (AIRC).
Dal 2009 è membro del Consiglio Direttivo della Società Italiana di Cancerologia (SIC).
Dal 2010 è membro del Comitato Scientifico della Fondazione Buzzi Unicem Onlus.
E’ nel comitato editoriale di numerose riviste scientifiche internazionali e, dal settembre 2000 al
dicembre 2010, è Editor for Experimental Oncology del European Journal of Cancer.
E' autore di più di 450 articoli che riguardano la farmacologia antitumorale e di numerosi capitoli di libri.
Principali pubblicazioni
•
Frapolli R., Tamborini E., Virdis E., Bello E., Tarantino E., Marchini S., Grosso F., Sanfilippo R., Gronchi A., Tercero
J.C., Peloso G., Casali P., Pilotti S., D’Incalci M. Novel models of myxoid liposarcoma xenografts mimicking the
biological and pharmacological features of human tumors. Clinical Cancer Res., 16(20): 4958-4967 (2010).
•
Germano G., Frapolli R., Simone M., Tavecchio M., Erba E., Pesce S., Pasqualini F., Grosso F., Sanfilippo R., Casali P.,
Gronchi A., Virdis E., Tarantino E., Pilotti S., Greco A., Nebuloni M., Galmarini C.M., Tercero J.C., Mantovani A.,
D’Incalci M., Allavena P. Anti-tumor and anti-inflammatory effects of trabectedin on human myxoid liposarcoma cells.
Cancer Res., 70(6): 2235-2244 (2010).
•
Frapolli R, Zucchetti M, Sessa C, Marsoni S, Vigano' L, Locatelli A, Rulli E, Compagnoni A, Bello E, Pisano C,
Carminati P, D'Incalci M. Clinical pharmacokinetics of the new oral camptothecin gimatecan: The inter-patient
variability is related to α(1)-acid glycoprotein plasma levels. Eur. J. Cancer, 46: 505-516 (2010).
•
Forni C, Minuzzo M, Virdis E, Tamborini E, Simone M, Tavecchio M, Erba E, Grosso F, Gronchi A, Aman P, Casali P,
D'Incalci M, Pilotti S, Mantovani R. Trabectedin (ET-743) promotes differentiation in myxoid liposarcoma tumors. Mol
Cancer Ther, 8 : 449-457 (2009).
•
Marchini S, Mariani P, Chiorino G, Marrazzo E, Bonomi R, Fruscio R, Clivio L, Garbi A, Torri V, Cinquini M,
Dell'Anna T, Apolone G, Broggini M, D'Incalci M. Analysis of gene expression in early-stage ovarian cancer
Clin Cancer Res, 14 : 7850-7860 (2008).
•
Grosso F., Jones R.L. Demetri G.D., Judson I.R., Blay J.Y., Le Cesne A., Sanfilippo R., Casieri P., Collini P., Dileo P.,
Spreafico C., Stacchiotti S., Tamborini E., Tercero J.C., Jimeno J., D’Incalci M., Gronchi A., Fletcher J.A., Pilotti S.,
Casali P.G. Efficacy of Trabectedin (ET-743) in advanced pre-treated myxoid liposarcomas. Lancet Oncology, 8: 595602 (2007).
Giovanni Apolone, laureato in Medicina e Chirurgia (1982, Pavia) e specializzato in Medicina Interna
(1987, Pavia) e Ricerca Farmacologica (1992, Milano) è responsabile del Laboratorio di Ricerca
Traslazionale e di Outcome.
Principali aree di interesse:
a) aspetti metodologici, etici e regolamentativi della ricerca clinica, con particolare attenzione
all’oncologia e al dolore nei pazienti con cancro;
b) metodi per la valutazione e il monitoraggio della qualità degli interventi sanitari;
c) sviluppo e validazione di misure di case-mix e outcome;
d) programmi di formazione, informazione ed educazione nell’area medico-sanitaria.
E' Vice-Presidente del Comitato Etico dell’Istituto Europeo di Oncologia (Milano) e Coordinatore della
Ricerca (f.f. Direttore Scientifico) dell’Ospedale ASMN di Reggio-Emilia.. Ha pubblicato più di 200
articoli scientifici e divulgativi.
RAPPORTO ATTIVITA’
9
2010
IRFMN
Principali pubblicazioni
•
Greco M T, Corli O, Montanari M, Deandrea S, Zagonel V, Apolone G, CPOR SG Investigators. Epidemiology and
pattern of care of Breakthrough cancer Pain (BTcP) in a longitudinal sample of cancer patients. Results from the CPORSG. Clin J Pain 2010, e-pub.
•
Mannucci E, Petroni M L, Villanova N, Rotella C M, Apolone G, Marchesini G, QUOVADIS Study Group. Clinical and
psychological correlates of health-related quality of life in obese patients. Health Qual Life Outcomes 2010 8 : 90.
•
Knudsen K A, Brunelli C, Kaasa S, Apolone G, Corli O, Montanari M, Fainsinger R, Aass N, Fayers P, Caraceni A,
Klepstad P, European Palliative Care Research Collaborative (EPCRC), European Pharmacogenetic Study
(EPOS).Which variables are associated with pain intensity and treatment response in advanced cancer patients?
Implications for a future classification system for cancer pain. Eur J Pain 2010, e-pub.
•
Gacci M, Corona G, Apolone G, Lanciotti M, Tosi N, Giancane S, Masieri L, Serni S, Maggi M, Carini M. Influence of
serum testosterone on urinary continence and sexual activity in patients undergoing radical prostatectomy for clinically
localized prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis 2010 13 : 168-172.
•
Tettamanti M, Lucca U, Gandini F, Recchia A, Mosconi P, Apolone G, Nobili A, Tallone M V, Detoma P, Giacomin A,
Clerico M, Tempia P, Savoia L, Fasolo G, Ponchio L, Della Porta M G, Riva E. Prevalence, incidence and types of mild
anemia in the elderly: the " Health and Anemia" population-based study. Haematologica 2010 95 : 18491856.
Massimo Broggini ha frequentato la facoltà di scienze biologiche dell’Università di Milano, si è
specializzato in Biochimica presso l'Istituto Mario Negri, e ha ottenuto il titolo di PhD presso la Open
University, UK. Ha lavorato per un breve periodo nel laboratorio di Molecular Pharmacology del
National Cancer Institute di Bethesda, Md, nel 1986. Dal 1991 è capo dell’unità di Farmacologia
Molecolare dell'Istituto Mario Negri e dal 1999 del Laboratorio di Farmacologia Molecolare dello stesso
Istituto. I suoi interessi scientifici riguardano lo studio del meccanismo di azione di nuovi farmaci
antitumorali, la ricerca di proteine e geni alterati in neoplasie umane e lo studio di oncosoppressori.
E' membro del gruppo "Pharmacology and Molecular Mechanisms Group" dell’Organizzazione Europea
di Ricerca e il Trattamento del Cancro (EORTC) e dell’American Association for Cancer Research. E’
membro del gruppo editoriale della rivista European Journal of Cancer. E' autore di più di 100 articoli
scientifici pubblicati su riviste internazionali.
Principali pubblicazioni
•
Floriani I, Garassino MC, Broggini M, Veronese S, Marsoni S, Marabese M, Farina G, Scanni A. Role of cetuximab in
the treatment of patients with NSCLC: are we throwing out the baby with the bath water? J Clin Oncol. 2010 ;28:467.
•
Mazzoletti M, Broggini M. PI3K/AKT/mTOR inhibitors in ovarian cancer. Curr Med Chem. 2010;17(36):4433-47.
•
Sala G, Dituri F, Raimondi C, Previdi S, Maffucci T, Mazzoletti M, Rossi C, Iezzi M, Lattanzio R, Piantelli M, Iacobelli
S, Broggini M, Falasca M. Phospholipase Cgamma1 is required for metastasis development and progression. Cancer
Res. 2008 Dec 15;68(24):10187-96.
•
Marrazzo E, Marchini S, Tavecchio M, Alberio T, Previdi S, Erba E, Rotter V, Broggini M. The expression of the
DeltaNp73beta isoform of p73 leads to tetraploidy. Eur J Cancer. 2009 Feb;45(3):443-53. Epub 2008 Nov 12.
•
Falasca M, Chiozzotto D, Godage HY, Mazzoletti M, Riley AM, Previdi S, Potter BV, Broggini M, Maffucci T. A novel
inhibitor of the PI3K/Akt pathway based on the structure of inositol 1,3,4,5,6-pentakisphosphate. Br J Cancer. 2010 Jan
5;102(1):104-14. PubMed PMID: 20051961;
•
Ganzinelli M, Carrassa L, Crippa F, Tavecchio M, Broggini M, Damia G. Checkpoint kinase 1 down-regulation by an
inducible small interfering RNA expression system sensitized in vivo tumors to treatment with 5-fluorouracil. Clin
Cancer Res. 2008 Aug 15;14(16):5131-41.
Irene Floriani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1988 e in Biostatistica e Statistica Sperimentale nel
2003 presso l’Università di Milano. Nel 2005 ha ottenuto il titolo di PhD in Life Sciences alla Open
University di Londra.
Dopo un’esperienza di circa 10 anni presso alcune industrie farmaceutiche, nel 2002 è divenuta capo
dell’Unità di Biometria e Data Management del Laboratorio per la Ricerca Clinica Oncologica e dal 2006
è Capo del Laboratorio di Studi Clinici all’interno del Dipartimento di Oncologia.
E' Presidente del Comitato Etico dell’Ospedale Sant’Anna di Como, Vice-Presidente del Comitato Etico
della Fondazione IRCCS Istituto Neurologico ‘Carlo Besta’ e membro di altri due comitati etici lombardi.
Le principali aree di interesse comprendono gli aspetti statistici della metodologia della ricerca clinica,
con particolare riferimento agli studi clinici in oncologia; le revisioni sistematiche della letteratura
medica e gli aspetti metodologici dei test diagnostici.
Principali pubblicazioni
•
Floriani I, Garattini S, Torri V. Looking for efficiency rather than efficacy in randomized controlled trials in oncology.
Ann Oncol. 2010 Jul; 21(7):1391–1393.
RAPPORTO ATTIVITA’
10
2010
IRFMN
•
•
•
•
•
Luciani A, Ascione G, Bertuzzi C, Marussi D, Codecà C, Di Maria G, Caldiera SE, Floriani I, Zonato S, Ferrari D, Foa
P. Detecting disabilities in older patients with cancer: comparison between comprehensive geriatric assessment and
vulnerable elders survey-13. J Clin Oncol. 2010 Apr 20;28(12):2046-50.
Floriani I, Torri V, Rulli E, Garavaglia D, Compagnoni A, Salvolini L, Giovagnoni A. Performance of imaging
modalities in diagnosis of liver metastases from colorectal cancer: a systematic cancer: a systematic review and metaanalysis. J Magn Reson Imaging. 2010 Jan;31(1):19-31.
Floriani I, Garassino MC, Broggini M, Veronese S, Marsoni S, Marabese M, Farina G, Scanni A. Role of Cetuximab in
the Treatment of Patients With NSCLC: Are We Throwing out the Baby With the Bath Water? J Clin Oncol. 2010 Jun
28.
Loupakis F, Ruzzo A, Cremolini C, Vincenzi B, Salvatore L, Santini D, Masi G, Stasi I, Canestrari E, Rulli E, Floriani I,
Bencardino K, Galluccio N, Catalano V, Tonini G, Magnani M, Fontanini G, Basolo F, Falcone A, Graziano F. KRAS
codon 61, 146 and BRAF mutations predict resistance to cetuximab plus irinotecan in KRAS codon 12 and 13 wild-type
metastatic colorectal cancer. Br J Cancer 2009 101 : 715-721
Floriani I, Santini D, Torri V, Cremolini C, Falcone A, Loupakis F. Do we need biopsies of metastases for colorectal
cancer patients? Br J Cancer 2009 101 : 374-375
Raffaella Giavazzi si è laureata in Scienze Biologiche nel 1979 presso l’Università di Milano dove nel
1994 si è specializzata in Farmacologia. Ricercatrice presso il Cancer Metastasis and Treatment
Laboratory, NCI-FCRDC, Frederick, Maryland (1981-1983); Professore Assistente presso il Department
of Cell Biology dell’M.D. Anderson Hospital and Tumor Institute, Università del Texas (1983 al 1985). Il
suo interesse scientifico si sviluppa nell’area della biologia e della farmacologia dei tumori rivolto allo
studio del processo metastatico e dell’angiogenesi e alla valutazione pre-clinica di nuovi farmaci
antitumorali, antimetastatici e antiangiogenici, con particolare interesse allo sviluppo di terapie di
combinazione. Capo del Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali dal 1986, è anche
Professore a contratto presso la Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università di Brescia, membro del
Collegio dei Docenti del Dottorato di Ricerca in Fisiologia-Farmacologia-Tossicologia molecolare e
cellulare presso l’Università di Siena, membro del comitato esecutivo del SENDO (South Europe New
Drug Development Office, Milano) e del Comitato Esecutivo dell’European Association for Cancer
Research (EACR). E’ stata Consulente scientifico per il National Cancer Institute (NCI) - Developmental
Therapeutics Program di Bethesda, USA (1998-2006) e presidente della Società Italiana di Cancerologia
(2006-2007).
E’ Membro dell’American Association for Cancer Research (AACR), dell’European Association for
Cancer Research (EACR), dell’International Metastases Research Society , dell’EORTC e della Società
Italiana di Cancerologia (SIC).
Nel comitato editoriale di riviste scientifiche internazionali tra cui “European Journal of Cancer”,
“Clinical Experimental Metastasis”, “The International Journal of Biological Markers”.
E’ autore di circa 200 articoli scientifici su giornali “peer reviewer” e testi scientifici.
Principali pubblicazioni
•
Borgia B., Rösli C., Fugmann T., Schliemann C., Cesca M., Neri D., Giavazzi R. A proteomic approach for the
identification of vascular markers of liver metastasis. Cancer Research, 70(1):309-18, 2010.
•
Rösli C., Borgia B., Schliemann C., Gunther M., Wunderli-Allenspach H., Giavazzi R., Neri D. Comparative analysis of
the membrane protome of closely related metastatic and non-metastatic tumor cells. Cancer Research, 69(13):5406-14,
2009.
•
Cesca M., Frapolli R., Berndt A., Scarlato V., Richter P., Kosmehl H., D’Inclaci M., Ryan A.J., Giavazzi R. The effects
of vandetanib on paclitaxel tumor distribution and antitumor activity in a xenograft model of human ovarian carcinoma.
Neoplasia, 11(11):1155-64, 2009.
•
Ghilardi C., Chiorino G., Dossi R., Nagy Z., Giavazzi R., Bani M.R. Identification of novel vascular markers through
gene expression profiling of tumor-derived endothelium. BMC Genomics, 30(9), 201, 2008.
•
Giavazzi R., Bani M.R.,Taraboletti G.: Tumor–host interaction in the optimization of paclitaxel-based combination
therapies with vascular targeting compounds. Cancer Metastasis Rev. 26:481–88, 2007.
•
Naumova E., Ubezio P., Garofalo A., Borsotti P., Cassis L., Riccardi E., Scanziani E., Eccles S.A., Bani M.R., Giavazzi
R. The vascular targeting property of paclitaxel is enhanced by SU6668, a receptor tyrosine kinase inhibitor, causing
apoptosis of endothelial cells and inhibition of angiogenesis. Clin. Cancer Research 12(6):1839-49, 2006.
•
Rybak J.N., Ettore A., Kaissling B., Giavazzi R., Neri D., Elia G. In vivo protein biotinylation for identification of organspecific antigens accessible from the vasculature. Nature Methods 2(4):291-98, 2005.
Paola Mosconi, laureata in Scienze Biologiche (Milano 1982) e specializzata in Ricerca Farmacologica
(Milano 1984). Principali aree di interesse:
a) progetti che riguardano la valutazione della qualità della vita e della salute
b) progetti di partnership tra associazioni di cittadini e pazienti e società scientifiche
c) progetti per la valutazione del tipo di informazione fornita su malattia e trattamenti, messa a punto di
RAPPORTO ATTIVITA’
11
2010
IRFMN
portali internet sui temi della informazione (www.partecipasalute.it; www.paincare.it)
d) progetti di coinvolgimento di gruppi di pazienti per la pubblicazione di opuscoli sui temi
dell’informazione e assistenza sanitaria
Paola Mosconi ha partecipato come coordinatore e docente alla realizzazione di Corsi di Formazione
professionale e aggiornamento per personale sanitario e rappresentati di associazioni di volontariato.
E’ attualmente presidente del comitato etico della AUSL di Bologna.
Principali pubblicazioni
•
•
•
•
•
•
Mosconi P, Colombo C
Fostering a strategic alliance between patients’ associations and health care professionals
J Ambul Care Manage 2010, 33 (3): 223-30.
Tettamanti M, Lucca U, Gandini F, Recchia A, Mosconi P, Apolone G, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A,
Clerico M, Tempia P, Savoia L, Fasolo G, Ponchio L, Della Porta MG, Riva E
Prevalence, incidence and types of mild anemia in the elderly: the "Health and Anemia" population-based study
Haematologica 2010; 95(11): 1849-1856
Mosconi P, Donati S, Colombo C, Mele A, Liberati A, Satolli R. The Consensus Conference WorkingGroup. Informing
women about hormone replacement therapy: the Consensus conference statement. BMC Woman Health Journal 2009; 9:14
doi:10.11886/1472-6874-9-14
Mosconi P, Colombo C, Satolli R, Liberati A. PartecipaSalute, an Italian project to involve lay people, patients’ associations
and scientific-medical representatives on the health debate. Health Expectations 10: 194-204, 2007.
Mosconi P, Poli P, Giolo A, Apolone G. How health consumers feel about clinical research: a questionnaire survey. European
Journal of Public Health 15: 372-379, 2005.
Mosconi P, Buchanan M, Kyriakides S, Fernandez-Marcos A, Horvatin J, O'Connell D, Zernik N, on behalf of EUROPA
DONNA. EUROPA DONNA: has strength in its heterogeneity. European J Cancer 40: 1145-1149, 2004.
Valter Torri si è laureato in Medicina nel 1985 presso l’Università di Milano e si è specializzato in
Oncologia Medica nel 1989 all’università di Milano .
Attività formative 1985: Laurea in Medicina e Chirurgia, con Lode, Università di Milano; 1988
Specializzazione in Ricerche Farmacologiche, Istituto ‘Mario Negri’ Milano; 1989 Specializzazione in
Oncologia Medica, Università di Milano; 1989-1991 Ricercatore presso la Biometric Research Branch of
Cancer Treatment Evaluation Program, NCI, Bethesda , MD (USA)
Aree di interesse: Aspetti statistici della metodologia della ricerca clinica, in particolare sulle
sperimentazioni cliniche controllate in oncologia; Metodologia delle revisioni sistematiche; aspetti
metodologici sulla valutazione dei test diagnostici
Ruolo attuale: Capo del Laboratorio per lo sviluppo di nuove strategie farmacologiche.
Cronologia professionale: 1983-1985: Ricercatore presso il reparto di Medicina Interna dell’Ospedale
Policlinco, Università di Milano; 1985-1989: Assistente di ricerca presso l’unità di clinical trials del
laboratorio di Epidemiologia Clinica, Istituto ‘Mario Negri’ Milano; 1989-199: Ricercatore presso la
Biometric Research Branch of Cancer Treatment Evaluation Program, NCI, Bethesda, MD (USA); 1994:
Capo dell’unità di biometria del laboratorio di Epidemiologia clinica in Oncologia, Istituto ‘Mario Negri,
Milano; 1995: Vice Direttore del Centro ‘Cochrane’ Italiano; 2001: Capo del Laboratorio di Ricerca
Clinica Oncologica 2006: Capo del Laboratorio per lo sviluppo di nuove strategie farmacologiche.
Membro del Consiglio Direttivo Nazionale della Società Italiana di Oncologia Medica
Ha partecipato a vari Independent data monitoring committee di studi clinici internazionali in particolare
nel carcinoma dell’ovaio e del polmone.
È co-autore di oltre 150 articoli pubblicati su riviste internazionali “peer reviewer” e 5 capitoli di libri
scientifici per la didattica riguardanti la metodologia della ricerca clinica su trattamenti terapeutici e test
diagnostici.
Principali pubblicazioni
•
•
•
Rossi A, Garassino MC, Cinquini M, Sburlati P, Di Maio M, Farina G, Gridelli C, Torri V. Maintenance or consolidation
therapy in small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. Lung Cancer. 201;70(2):119-28.
Sargent DJ, Marsoni S, Monges G, Thibodeau SN, Labianca R, Hamilton SR, French AJ, Kabat B, Foster NR, Torri V, Ribic
C, Grothey A, Moore M, Zaniboni A, Seitz JF, Sinicrope F, Gallinger S. Defective mismatch repair as a predictive marker for
lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer. J Clin Oncol. 2010 Jul 10;28(20):3219-26. Epub 2010
May 24. Erratum in: J Clin Oncol. 2010 ; 28(30):4664. 3.
Floriani I, Garattini S, Torri V. Looking for efficiency rather than efficacy in randomized controlled trials in oncology. Ann
Oncol. 2010 21(7):1391-3. Epub 2010 May 25. PubMed PMID: 20501504.
RAPPORTO ATTIVITA’
12
2010
IRFMN
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•
•
Laghi L, Bianchi P, Miranda E, Balladore E, Pacetti V, Grizzi F, Allavena P, Torri V, Repici A, Santoro A, Mantovani A,
Roncalli M, Malesci A. CD3+ cells at the invasive margin of deeply invading (pT3-T4) colorectal cancer and risk of postsurgical metastasis: a longitudinal study. Lancet Oncol. 2009; 10 (9): 877-84.
Garassino MC, Borgonovo K, Rossi A, Mancuso A, Martelli O, Tinazzi A, Di Cosimo S, La Verde N, Sburlati P, Bianchi C,
Farina G, Torri V. Biological and clinical features in predicting efficacy of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase
inhibitors: a systematic review and meta-analysis. Anticancer Res. 2009; 29 (7): 2691-701.
Torri V: Clinical trials and data management In: Oxford textbook of oncology, 2nd. ed. Vol. 1. Oxford Univ. Press, Oxford;
2002 : 1123-1134
Maria Rosa Bani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1988 presso l’Università degli Studi di Milano e
nel 1990 ha ottenuto l’abilitazione all’esercizio della professione di Biologo. Dopo le specializzazioni in
Ricerca Farmacologica nel 1991 (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri e Regione Lombardia)
e in Ricerca Biomedica nel 1993 (Consorzio Mario Negri Sud e Regione Abruzzo), nel 2005 ha
conseguito il titolo PhD della Open University (UK).
Dal 1991 al 1995 è stata ricercatrice (Post Doctoral Fellow) presso il Sunnybrook Health Science Center,
Cancer Research Division, Università di Toronto, Canada e tra il 2000 e il 2001 ricercatrice scientifica
presso l’Advance Technology Centre del National Cancer Institute (ATC-NCI), National Institute of
Health (NIH), USA.
Dal 1996 ha lavorato come ricercatore borsista nel Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi
presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, dove dal 2004 è capo dell’Unità di Terapia
Antitumorale e Molecolare. È Scientific Manager di STROMA (dal 2004) e di ADAMANT (dal 2008),
due progetti condotti nell’ambito del 6°e 7° Programma Quadro della Commissione Europea. E’ membro
dell’American Association for Cancer Research (AACR), dell’European Association for Cancer Research
(EACR) e della Società Italiana di Cancerologia (SIC).
Il suoi interessi scientifici si sviluppano nell’area degli studi molecolari e della biologia dei tumori, delle
metodiche terapeutiche e della loro efficacia in ambito preclinico. E’ co-autore di 37 articoli scientifici
pubblicati su giornali “peer reviewed”, di 2 capitoli e di 67 riassunti, 15 dei quali selezionati per la
presentazione orale a congressi internazionali
Principali pubblicazioni
•
Silini A., Ghilardi C., Ardinghi C., Bernasconi S., Carraro F., Naldini A., Bani M.R., Giavazzi R. Protease-activated
receptor-1 (PAR-1) promotes the motility of human melanomas and is associated to their metastatic phenotype. Clinical
Experimental Metastasis, 27 (1) : 43-53, 2010
•
Ghilardi C., Chiorino G., Dossi R., Nagy Z., Giavazzi R., Bani M.R. Identification of novel vascular markers through
gene expression profiling of tumor-derived endothelium. BMC Genomics, 30(9), 201, 2008.
•
Giavazzi R., Bani M.R.,Taraboletti G.: Tumor–host interaction in the optimization of paclitaxel-based combination
therapies with vascular targeting compounds. Cancer Metastasis Rev. 26:481–88, 2007.
•
Naumova E., Ubezio P., Garofalo A., Borsotti P., Cassis L., Riccardi E., Scanziani E., Eccles S.A., Bani M.R. &
Giavazzi R. The vascular targeting property of paclitaxel is enhanced by SU6668, a receptor tyrosine kinase inhibitor,
causing apoptosis of endothelial cells and inhibition of angiogenesis. Clinical Cancer Research 12: 1839-1849, 2006.
•
Bani M.R., Nicoletti M.I., Alkharouf N.W., Ghilardi C., Petersen D., Erba E., Sausville E.A., Liu E.T. and Giavazzi R.
Gene expression correlating with response to paclitaxel in ovarian carcinoma xenografts. Molecular Cancer Therapeutics
3: 111-121, 2004.
•
Taraboletti G., Sonzogni L., Vergani V., Hosseini G., Ceruti R., Ghilardi C., Bastone A., Toschi E., Borsotti P.,
Scanziani E., Giavazzi R., Pepper M.S., Stetler-Stevenson W.G., Bani M.R. Post-transcriptional stimulation of
endothelial cell matrix metalloproteinases 2 and 1 by endothelioma cells. Experimental Cell Research 258 : 384-394,
2000.
Giovanna Damia si è laureata in medicina e chirurgia con lode all’Università di Milano nel 1985. Si è
specializzata in Farmacologia presso l’Istituto Mario Negri, e in oncologia all’Università di Milano nel
1989.
Ha lavorato nel Laboratorio di Immunologia Sperimentale del National Cancer Institute, Frederick, USA.
Ha lavorato come borsista nel Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale dell’Istituto Mario Negri e
dall’aprile 2003 è capo dell’Unità di Riparazione del DNA. Dal 1992 al1995 è stata consulente della
Segreteria Generale del Progetto Finalizzato CNR "Applicazioni Cliniche della Ricerca Oncologica".
Dal settembre 2005 è Deputy Editor for Experimental Oncology di European Journal of Cancer.
Principali aree di interesse: meccanismo d’azione dei farmaci antitumorali, checkpoints del ciclo cellulare
e composti naturali.
Principali pubblicazioni
•
Damia G, D'Incalci M. Genetic instability influences drug response in cancer cells. Curr Drug Targets. 2010
Oct;11(10):1317-24.
RAPPORTO ATTIVITA’
13
2010
IRFMN
•
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•
•
•
Carrassa L, Montelatici E, Lazzari L, Zangrossi S, Simone M, Broggini M, Damia. G. Role of Chk1 in the differentiation
program of hematopoietic stem cells. Cell Mol Life Sci. 2010 May;67(10):1713-22.
Carrassa L, Sanchez Y, Erba E, Damia G. U2OS cells lacking Chk1 undergo aberrant mitosis and fail to activate the
spindle checkpoint. J Cell Mol Med. 2009 Aug;13(8A):1565-76.
Ganzinelli M, Carrassa L, Crippa F, Tavecchio M, Broggini M, Damia G. Checkpoint kinase 1 down-regulation by an
inducible small interfering RNA expression system sensitized in vivo tumors to treatment with 5-fluorouracil. Clin
Cancer Res. 2008 Aug 15;14(16):5131-41.
Tavecchio M, Simone M, Erba E, Chiolo I, Liberi G, Foiani M, D'Incalci M, Damia G. Role of homologous
recombination in trabectedin-induced DNA damage. Eur J Cancer. 2008 Mar;44(4):609-18. Epub 2008 Feb 19.
Damia G, D'Incalci M. Targeting DNA repair as a promising approach in cancer therapy. Eur J Cancer. 2007
Aug;43(12):1791-801.
Eugenio Erba è laureato in Analisi Chimico Biologiche. Dal 1971 fa parte dello staff del Laboratorio di
Chemioterapia Antitumorale dell'Istituto Mario Negri e dal 1984 è capo dell'Unità di Citometria a Flusso
del Dipartimento di Oncologia dell'Istituto Mario Negri di Milano. Nel 1983 ha frequentato per un breve
periodo il Dipartimento di Istochimica e Citochimica dell'Università di Leiden, Olanda. Dal 1997 è
docente nel Corso di Perfezionamento in Citometria a Flusso dell'Università degli studi di Milano e dal
1989 è coordinatore e docente in numerosi Corsi Teorico-Pratici organizzati da Società, Enti e Università
italiane. E' socio fondatore del GIC (Società Italiana di Citometria) di cui è stato Presidente negli anni
1999/2001 e ad oggi componente del Consiglio Direttivo della stessa Società.
La sua esperienza professionale specifica è lo studio del meccanismo d'azione di composti con attività
antitumorale ed in particolare della valutazione delle perturbazioni del ciclo cellulare mediante tecniche
multiparametriche di citometria a flusso. Componente di gruppi di lavoro per la standardizzazione delle
misure citometriche con particolare riferimento alla misura del DNA ed alla valutazione dell'attività
proliferativa nel GIC.
Principali pubblicazioni
•
Urru S.A.M., Veglianese P., De Luigi A., Fumagalli E., Erba E., Gonella Diaza R., Carrà A., Davoli E., Borsello T., Forloni
G., Pengo N., Monzani E., Cascio P., Cenci S., Sitia R., Salmona M. A new fluorogenic peptide determines proteasome
activity in single cells. J.Med.Chem., 53: 7452-7460 (2010).
•
Germano G., Frapolli R., Simone M., Tavecchio M., Erba E., Pesce S., Pasqualini F., Grosso F., Sanfilippo R., Casali P.,
Gronchi A., Virdis E., Tarantino E., Pilotti S., Greco A., Nebuloni M., Galmarini C.M., Tercero J.C., Mantovani A.,
D’Incalci M., Allavena P. Anti-tumor and anti-inflammatory effects of trabectedin on human myxoid liposarcoma cells.
Cancer Res., 70(6): 2235-2244 (2010).
•
C. Forni, M Minuzzo, E. Virdis, E. Tamburini, M. Simone, M. Tavecchio, E. Erba, F. Grosso, A. Gronchi, P.Aman, P. Casali,
M. D’Incalci, S. Pilotti , R. Mantovani. Trabectedin (ET-743) promotes differentiation in myxoid liposarcoma tumors. Mol.
Ca. Ther. 8(2), 449-57, 2009
•
E. Marrazzo, S. Marchini, M. Tavecchio, T. Alberio, S. Previdi, E. Erba, V. Rotter, M. Broggini
The expression of the ΔNp73β isoform of p73 leads to tetraploidy. Eur J Ca 45, 443-53, 2009
• M.Tavecchio, M. Simone, E.Erba, I. Chiolo, G. Liberi, M. Foiani, M. D’Incalci, G. Damia. Role of homologous recombination
in trabectedin-induced DNA damage. Eur. J. Ca 44:609-618 (2008)
• Paulis M., Bensi M., Orioli D., Mondello C., Mazzini G., D’Incalci M., Falcioni C., Radaelli E., Erba E., Raimondi E.,
De Carli L. Transfer of a Human Chromosomal Vector from a Hamster Cell Line to a Mouse Embryonic Stem Cell
Line. Stem Cell , 25:2543-2550 (2007)
Roldano Fossati si laurea con lode in Medicina e Chirurgia, Università di Milano nel 1980, nel 1983 si
specializza con lode in Endocrinologia, Università di Verona e nel 1992 si specializza in Statistica
Sanitaria, Università di Milano. Consulente presso l’Istituto Mario Negri dal 1983 è, attualmente,
responsabile dell’Unità di Oncologia e Ginecologia nel Laboratorio di Ricerca Translazionale e Outcome
in Oncologia.
Aree di interesse: aspetti statistici e metodologici della ricerca clinica e in particolare degli studi clinici
controllati in oncologia; revisione sistematica della letteratura medica.
Principali pubblicazioni
•
Hogberg T, Signorelli M, de Oliveira CF, Fossati R, Lissoni AA, Sorbe B, Andersson H, Grenman S, Lundgren C,
Rosenberg P, Boman K, Tholander B, Scambia G, Reed N, Cormio G, Tognon G, Clarke J, Sawicki T, Zola P, Kristensen
G. Sequential adjuvant chemotherapy and radiotherapy in endometrial cancer--results from two randomised studies. Eur J
Cancer. 2010 Sep;46(13):2422-31. Epub 2010 Jul 7.
•
Signorelli M, Lissoni AA, Cormio G, Katsaros D, Pellegrino A, Selvaggi L, Ghezzi F, Scambia G, Zola P, Grassi R,
Milani R, Giannice R, Caspani G, Mangioni C, Floriani I, Rulli E, Fossati R. Modified Radical Hysterectomy Versus
Extrafascial Hysterectomy in the Treatment of Stage I Endometrial Cancer: Results From the ILIADE Randomized Study.
Ann Surg Oncol. 2009 Oct 16
•
Andrea Alberto Lissoni, Nicoletta Colombo, Antonio Pellegrino, Gabriella Parma, Paolo Zola, Dionyssios Katsaros,
Stefania Chiari, Alessandro Buda, Fabio Landoni, Michele Peiretti, Tiziana Dell’Anna, Robert Fruscio, Mauro Signorelli,
RAPPORTO ATTIVITA’
14
2010
IRFMN
•
•
•
Roberto Grassi, Irene Floriani, Roldano Fossati , Valter Torri, Eliana Rulli. A phase II, randomized trial of neoadjuvant
chemotherapy comparing a three-drug combination of paclitaxel, ifosfamide and cisplatin (TIP) versus paclitaxel and
cisplatin (TP) followed by radical surgery in patients with locally advanced squamous cell cervical carcinoma: the Snap02 Italian Collaborative Study. Annals of Oncology, 20:660-665;2009
Fruscio R, Colombo N, Lissoni AA, Garbi A, Fossati R, Ieda' N, Torri V, Mangioni C.A phase II randomised clinical trial
comparing cisplatin, paclitaxel and ifosfamide with cisplatin, paclitaxel and epirubicin in newly diagnosed advanced
epithelial ovarian cancer: long-term survival analysis. Br J Cancer. 2008 Feb 5;
Maggi R, Lissoni A, Spina F, Melpignano M, Zola P, Favalli G, Colombo A, Fossati R. Adjuvant chemotherapy vs
radiotherapy in high-risk endometrial carcinoma: results of a randomised trial. Br J Cancer. 2006 Aug 7;95(3):266-71
Maggioni A, Benedetti Panici P, Dell'anna T, Landoni F, Lissoni A, Pellegrino A, Rossi RS, Chiari S, Campagnutta E,
Greggi S, Angioli R, Manci N, Calcagno M, Scambia G, Fossati R, Floriani I, Torri V, Grassi R, Mangioni C.Randomised
study of systematic lymphadenectomy in patients with epithelial ovarian cancer macroscopically confined to the pelvis. Br
J Cancer. 2006 Sep 18;95(6):699-704.
Davide Poli si è laureato in Fisica presso l’Università degli Studi di Milano nel 2007 avendo già
conseguito la specializzazione in Tecnico di Ricerca Biochimica nel 2004 pressso l’Istituto di Ricerche
Farmacologiche Mario Negri. Dal febbraio 2010 è a Capo dell’Unità di Informatica e Gestione degli
Studi Clinici nell’ambito del Laboratorio di Studi Clinici.
Principali aree di interesse sono la definizione e disegno di schede raccolta dati elettroniche riguardanti
studi clinici, nuovi aspetti elettronici della ricerca clinica specialmente rivolti verso tecnologie basate sul
Web per la raccolta elettronica dei dati (Electronic Data Capture) ed aspetti metodologici e del data
management relativi alla ricerca clinica.
Principali pubblicazioni
•
Ocular Hypertension Treatment Study Group, European Glaucoma Prevention Study Group (EGPS), Poli D
“The accuracy and clinical application of predictive models for primary open-angle glaucoma in ocular hypertensive
individuals”
Ophthalmology, Volume 115, Number 11 pp. 2030-2036, November 2008
•
Porcu L, Poli D, Torri V, Rulli E, Cropalato di Tullio M, Cinquini M, Bajetta E, Labianca R, Di Costanzo F, Nitti D,
Floriani I
“Impact of recent legislative bills regarding clinical research on Italian ethics committee activity”
Journal of Medical Ethics 2008, Volume 34, pp. 747-750
•
Gordon MO, Torri V. Miglior S, Beiser JA, Floriani I, Miller JP, Gao F, Adamsons I, Poli D, D'Agostino RB, Kass MA.
“A validated prediction model for the development of primary open-angle glaucoma in individuals with ocular
hypertension”.
Ophthalmology, Volume 114, Number 1, pp. 10-19, January 2007
•
The European Glaucoma Prevention Study (EGPS) Group, Poli D
“Results of the European Glaucoma Prevention Study”.
Ophthalmology, Volume 112, Number 3, pp. 366-375, March 2005
•
Icon, Torri V, Floriani I, Poli D, Santillo M, Buda A
“Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinum-based chemotherapy in women with
relapsed ovarian cancer: The ICON4/AGO-OVAR-2.2 Trial”.
Lancet 2003; 361: 2099-2106
Giulia Taraboletti si è laureata con lode in Scienze Biologiche all’Università di Pavia nel 1983 e nel
1986 ha ottenuto la specializzazione in Farmacologia presso l’Istituto Mario Negri di Milano. Ricercatrice
dal 1986 al 1988 presso il Laboratory of Pathology, NCI, NIH, Bethesda, Maryland; dal 1988 al 1995 è
ricercatrice all’Istituto Mario Negri sede di Bergamo. Dal 1995 è Capo dell’Unità Angiogenesi Tumorale
presso i Laboratori di Bergamo.
I suoi interessi scientifici includono l’angiogenesi tumorale, gli inibitori endogeni dell’angiogenesi
(trombospondina-1) e studi preclinici di composti antiangiogenici e antivascolari, tra cui agenti che
legano la tubulina.
E’ membro della Metastasis Research Society (MRS), dell’American Association for Cancer Research
(AACR), dell’European Association for Cancer Research (EACR) e della Società Italiana di Cancerologia
(SIC). E’ nel comitato editoriale di European Journal of Cancer e Current Cancer Therapy Reviews.
Principali pubblicazioni
•
Colombo G, Margosio B, Ragona L, Neves M, Bonifacio S, Annis DS, Stravalaci M, Tomaselli S, Giavazzi R, Rusnati
M, Presta M, Zetta L, Mosher DF, Ribatti D, Gobbi M, Taraboletti G. Non-peptidic thrombospondin-1-mimics as
fibroblast growth factor-2 inhibitors: an integrated strategy for the development of new antiangiogenic compounds. J
Biol Chem, 285: 8733-8742, 2010.
•
Bonezzi K., Taraboletti G., Borsotti P., Bellina F., Rossi R., Giavazzi R. Vascular disrupting activity of tubulin-binding
1,5-diaryl-1H-imidazoles. J Med Chem 52, 7906–7910, 2009.
RAPPORTO ATTIVITA’
15
2010
IRFMN
•
Margosio B, Rusnati M, Bonezzi K, Cordes B-lA, Annis DS, Urbinati C, Giavazzi R, Presta M, Ribatti D, Mosher DF,
and Taraboletti G. Fibroblast growth factor-2 binding to the thrombospondin-1 type III repeats, a novel antiangiogenic
domain. Int J Biochem Cell Biol 40: 700-709, 2008.
•
Giavazzi R., Bani M.R.,Taraboletti G. Tumor–host interaction in the optimization of paclitaxel-based
combination therapies with vascular targeting compounds. Cancer Metastasis Rev, 26:481–88, 2007.
Martinelli M., Bonezzi K., Riccardi E., Kuhn E., Frapolli R., Zucchetti M., Ryan A.J., Taraboletti G., Giavazzi R.
•
•
Sequence dependent antitumour efficacy of the vascular disrupting agent ZD6126 in combination with paclitaxel. Br J
Cancer 97:888-94, 2007.
Margosio B., Marchetti D., Vergani V., Giavazzi R., Rusnati M., Presta M., and Taraboletti G. Thrombospondin-1 as a
scavenger for matrix-associated fibroblast growth factor-2. Blood 102: 4399-4406, 2003.
Paolo Ubezio si è laureato con lode in Fisica nel 1982 presso l'Università degli Studi di Milano e si è
specializzato nel 1986 in Ricerca Farmacologica presso l'Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario
Negri.
Principali linee di ricerca: i) Simulazione della proliferazione tumorale durante/dopo trattamenti
antiblastici con modelli basati sul ciclo cellulare; ii) Metodologia e analisi dei dati in citometria a flusso e
time-lapse imaging; iii) Valutazione di effetti citostatici e citotossici di farmaci antitumorali, singoli o in
combinazione, indirizzata all'ottimizzazione dei trattamenti chemioterapici.
Dal 1991 ricopre l'incarico di Capo dell’Unità di Biofisica presso Istituto di Ricerche Farmacologiche
Mario Negri.
Principali pubblicazioni
• Ubezio, P.; Lupi, M., Branduardi, D.; Cappella, P., Cavallini, E., Colombo, V., Matera, G., Natoli, C., Tomasoni, D.,
D’Incalci, M. (2009) Quantitative assessment of the complex dynamics of G1, S and G2M checkpoint activities. Cancer
Res. 69: 5234-5240
• Valentini, G., D’Andrea, C., Ferrari, R., Pifferi, A., Cubeddu, R., Martinelli, M., Natoli, C., Ubezio, P. and Giavazzi R.
(2008) In-vivo measurement of vascular modulation in experimental tumors using a fluorescent contrast agent.
Photochem. Photobiol. 84:1249-1256.
• Ubezio, P. and Cameron, D. (2008) Cell killing and resistance in pre-operative breast cancer chemotherapy. BMC Cancer
8:201.
• Basse, B., Ubezio, P. (2007) A generalised age and phase structured model of human tumour cell populations both
umperturbed and exposed to a range of cancer therapies. Bull. Math. Biol. 69:1673-90.
• Lupi, M., Matera, G., Natoli, C., Colombo, V., Ubezio, P. (2007) The Contribution of p53 in the Dynamics of Cell Cycle
Response to DNA Damage Interpreted by a Mathematical Model. Cell Cycle 6:943-950. Lupi, M., Matera, G.,
Branduardi, D., D'Incalci M. and Ubezio, P. (2004) Cytostatic and cytotoxic effects of topotecan decoded by a novel
mathematical simulation approach. Cancer Res. 64: 2825-2832.
Massimo Zucchetti si è laureato nel 1982 in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche. Dopo la
specializzazione in Ricerche Farmacologiche presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
di Milano, ha lavorato dal 1988 al 1990 nel Laboratorio di Farmacologia Clinica e Farmacocinetica del
Dipartimento di Oncologia presso l’Ospedale San Giovanni di Bellinzona, Svizzera. Dal 1996 è capo
dell’Unità di Farmacologia Clinica Antitumorale dell’Istituto Ricerche Farmacologiche Mario Negri di
Milano. E’ membro del Pharmacology and Molecular Mechanisms Group dell’EORTC (Organizzazione
Europea di Ricerca e il Trattamento del Cancro) dal 1988 ad oggi.
I campi di maggior interesse dove svolge l’attività di ricerca sono:
a) Farmacologia Clinica, studi di Fase I e II di nuovi farmaci
b) Analisi di farmaci, studi di farmacocinetica e di farmacodinamica
c) Messa a punto di metodiche innovative per la misura di farmaci antitumorali
d) Studi clinici in GCP e GLP
e) Farmacocinetica, tossicocinetica e studi metabolici di nuovi farmaci in modelli animali
f) Studi di interazione farmacocinetica tra farmaci
E’ autore o coautore di oltre 90 pubblicazioni scientifiche su argomenti di chemioterapia antitumorale
clinica e preclinica.
Principali pubblicazioni
•
Sala F., Marangon E., Bagnati R., Livi V., Cereda R., D’Incalci M., Zucchetti M. Development and validation of a
HPLC-MS/MS method for the determination of the novel proteasome inhibitor CEP-18770 in human plasma and its
application in a clinical pharmacokinetic study. J Mass Spectrom. 2010; 45: 1309-15.
•
Frapolli R., Zucchetti M., Sessa C., Marsoni SA., Viganò L., Locatelli A., Rulli E., Compagnoni A., Bello E., Pisano C.,
Carminati P., D’Incalci M. Clinical pharmacokinetics of the new oral camptothecin gimatecan: the intra-patients
variability is related to α1-acid glycoprotein plasma levels. 2010, 66:635-41.
RAPPORTO ATTIVITA’
16
2010
IRFMN
•
Sala F., Zucchetti M., Bagnati R., D’Incalci M., Pace S., Capocasa F., Marangon E. Development and validation of a
HPLC-MS/MS method for the determination of ST1926, a novel oral antitumor agent, adamantyl retinoid derivative, in
human plasma of patients partecipatig in a phase I study. J Chromatogr B: Anal. Tecnol. Biomed. Life Sci. 2009; 31: 1826.
•
Gambacorti-Passerini CB, Tornaghi L, Marangon E, Franceschino A, Pogliani EM, D'Incalci M, Zucchetti M.. Imatinib
concentrations in human milk Blood. 2007 Feb 15;109(4):1790.
•
Marangon E, Sala F, Caffo O, Galligioni E, D'Incalci M, Zucchetti M. Simultaneous determination of gemcitabine and
its main metabolite, dFdU, in plasma of patients with advanced non-small-cell lung cancer by high-performance liquid
chromatography-tandem mass spectrometry. J Mass Spectrom. 2008 Feb;43(2):216-23.
Frapolli R., Marangon E., Zaffaroni M., Colombo T., Falcioni C., Bagnati R., Simone M., D’Incalci M., Manzotti C.,
Fontana G., Morazzoni P., Zucchetti M. Pharmacokinetics and metabolism in mice of IDN 5390 (13-(N-Boc-3-ibutylisoserinoyl)-C-7,8-seco-10-deacetylbaccatin III), a new oral C-seco-taxane derivative with antiangiogenic property
effective on paclitaxel-resistant tumors. Drug Metabolism and Disposition, 34(12):2028-2035 (2006).
•
ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO
Il Dipartimento di Oncologia è formato da tre laboratori sperimentali preclinici (Laboratorio di
Farmacologia Antitumorale, Laboratorio di Farmacologia Molecolare e Laboratorio di Biologia
e Terapia delle Metastasi) e da quattro laboratori indirizzati a studi di tipo clinico (Laboratorio
per lo Sviluppo di Nuove Strategie Farmacologiche, Laboratorio di Sperimentazioni Cliniche,
Laboratorio di Ricerca Translazionale e di Outcome in Oncologia e Laboratorio di Ricerca sul
Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità). Ospita inoltre il Coordinamento di due network di
ospedali che conducono ricerche cliniche nei tumori ginecologici (MaNGO: Mario Negri
Gynecologic&Oncology) e nel dolore associato a cancro (CPOR-SG: Cancer Pain Outcome
Reseaerch Study Group) e un Centro di Ricerche e Studi sul Dolore da Cancro (CERP:Center
for the Evaluation and Research on Pain).
In alcuni casi i progetti di ricerca sono stati attuati unicamente da singoli laboratori o unità di
ricerca, in altri casi sono attuati attraverso la collaborazione tra diversi laboratori dello stesso
dipartimento, di altri dipartimenti o di gruppi esterni all’Istituto (vedi collaborazioni nazionali e
internazionali).
Le aree di ricerca dei laboratori preclinici riguardano la scoperta, lo studio e lo sviluppo di
nuovi farmaci antitumorali e antimetastatici e nuove combinazioni tra farmaci, lo studio della
biologia dei tumori indirizzati non soltanto per acquisire nuove conoscenze scientifiche, ma
soprattutto come base per approcci terapeutici più selettivi e per identificare e validare modelli
sperimentali adatti per scoprire e studiare farmaci o modalità terapeutiche innovative.
Lo sviluppo clinico dei nuovi farmaci, conta sia sulla forte collaborazione alle attività del
SENDO (South Europe New Drugs Organization) sia sugli studi condotti dal Laboratorio di
Farmacologia Antitumorale, dal Laboratorio di Farmacologia Molecolare e dal Laboratorio di
Biologia e Terapia delle Metastasi. Il Laboratorio per lo Sviluppo di Nuove Strategie
Farmacologiche, il Laboratorio di Sperimentazioni Cliniche, il Laboratorio di Ricerca
Translazionale e di Outcome in Oncologia e il Laboratorio di Ricerca sul Coinvolgimento dei
Cittadini in Sanità sono coinvolti nella valutazione degli effetti delle nuove terapie attraverso
studi di fase I/II e di fase III comparativa e in studi di efficacia che sono condotti da tutti i
laboratori del Dipartimento che si occupano di ricerca clinica. A livello della Ricerca degli
Outcome (Outcome Research), poiché questa implica l’attivazione di studi per conoscere i
risultati finali di particolari pratiche sanitarie e di interventi nella pratica clinica, parecchi studi
osservazionali e di esito sono stati condotti in collaborazione con Istituzioni sanitarie regionali e
nazionali nonché con Società Scientifiche.
A livello preclinico e clinico sono stati condotti studi su differenti neoplasie umane, tuttavia la
maggior parte delle attività è stata riservata agli studi sui tumori ovarici e più recentemente sui
sarcomi delle parti molli.
RAPPORTO ATTIVITA’
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PRINCIPALI RISULTATI
Trabectedina a concentrazioni nanomolari altera i meccanismi di regolazione della trascrizione.
Inoltre, cellule con difetti di riparazione per ricombinazione omologa (es. mutazioni BRCA1 o
BRCA2) sono ipersensibili al farmaco. Cellule deficienti nel “Nucleotide Excision Repair” sono
meno suscettibili a trabectedina mentre sono sensibili ai raggi UV e ad altri farmaci antitumorali
che danneggiano il DNA.
La selettività d’azione di trabectedina nel liposarcoma mixoide avviene attraverso la
modulazione della trascrizione di geni coinvolti nel differenziamento adipocitario.
Trabectedina modula la trascrizione di geni coinvolti in meccanismi pro-infiammatori,
potenzialmente rilevanti per la crescita tumorale e inibisce la produzione di citochine e
chemochine di macrofagi che infiltrano i tumori.
Sono stati ottenuti nuovi modelli sperimentali di sarcomi potenzialmente utili per studiare nuovi
farmaci.
Elaborazione e uso di modelli matematici della crescita tumorale e del trattamento antitumorale
per l'interpretazione dei dati sperimentali e la gestione della complessità dei fenomeni biologici
coinvolti.
Derivazione della relazione teorica tra i fenomeni di proliferazione, quiescenza e "cell loss", che
regolano la crescita dei tumori.
Mediante analisi di espressione genica, è possibile classificare le pazienti con tumore ovarico in
stadio precoce in modo preciso rispetto all’istotipo, al grado di differenziazione e al rischio di
recidiva della malattia.
L’espressione di una forma troncata della proteina p63 (DNp63) aumenta con l’aumentare della
malignità del carcinoma ovarico e pazienti con elevata espressione di DNp63 hanno una
prognosi peggiore. DNp63 rappresenta quindi un nuovo target per nuove terapie selettive in
questo tumore.
Il blocco dell’espressione della proteina checkpoint CHK1 mediante siRNA o inibitori specifici,
aumenta l’attività in vitro e in vivo di 5-fluorouracile. L’aumento di attività e apprezzabile
soprattutto nei tumori non esprimenti p53 indicando un possibile aumento di selettività
attraverso questa combinazione
Un derivato delle antracicline, la nemorubicina ha un meccanismo di azione peculiare che la
rende particolarmente sensibile in tumori resistenti a farmaci come cisplatino. La combinazione
tra i due farmaci risulta in un effetto altamente sinergico. E’ stato identificato un meccanismo di
resistenza a questa antraciclina, legato alla scomparsa di espressone di un gene del nucleotide
excision repair.
L’utilizzo di inibitori del pathway PI3K/akt/mTOR medianti molecole che agiscono in siti
differenti dello stesso target produce un significativo effetto antiproliferativo delle cellule
tumorali, inibendo selettivamente la traduzione di proteine coinvolte nella crescita cellulare.
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Mutazioni a carico del gene K-RAS hanno un impatto differente sulla risposta al trattamento
farmacologico a seconda che l’aminoacido glicina (presente nella proteina normale) sia
sostituito da valina, cisteina o acido aspartico.
La crescita a livello osseo di cellule di carcinoma mammario viene rallentata da inibitori
selettivi di c-met.
Cellule staminali umane derivate da cordone ombelicale esprimono geni coinvolti nei
checkpoint cellulari solo in determinate fasi del differenziamento. E’ possibile che questo sia in
relazione con la diversa vulnerabilità delle cellule.
Sono stati identificati geni differentemente espressi dalle cellule endoteliali isolate dai tumori
rispetto alle cellule endoteliali dei tessuti sani. Per alcuni di essi ne è stata dimostrata
l’espressione in tumori umani dove la proteina era associata alla vascolatura e alla componente
stromale.
Il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) rilasciato dal parenchima tumorale (cellule
tumorali) modifica l’espressione genica dello stroma (microambiente tumorale); è stato
identificato un pannello di geni differentemente espressi in tale condizione, il cui ruolo nella
progressione tumorale e nell'influenzare la risposta alla terapia è oggetto di studio.
Il VEGF prodotto dalle cellule tumorali influenza la risposta antitumorale causata dalla
somministrazione di paclitaxel; l’impiego di bevacizumab (anticorpo diretto contro il
VEGF) migliora l’efficacia terapeutica dell’agente chemioterapico.
I livelli di VEGF di tipo C solubile (il principale mediatore della linfoangiogenesi) nel plasma e
nell’ascite correlano con la progressione e l’invasione del carcinoma ovarico: sono in corso
studi preclinici per valutare le proprietà antitumorali e anti-metastatiche di inibitori selettivi dei
segnali mediati da VEGF/VEGFRs.
E’ stato identificato e caratterizzato un nuovo dominio antiangiogenico della trombospondina
(un inibitore fisiologico dell'angiogenesi) che lega il fattore angiogenico FGF-2. Piccole
molecole, mimetiche di questo dominio, sono state identificate e sono studiate come possibili
inibitori dell’angiogenesi.
L' analisi spettrometrica di massa da perfusioni di tessuti , in vivo, ha permesso di identificare
un pannello di proteine preferenzialmente espresse a livello delle metastasi epatiche, quali
potenziali bersagli per terapie selettive.
Studi preclinici di farmacocinetica e farmacodinamica hanno fornito il razionale biologico e
farmacologico per ottimizzare gli schemi di trattamento della combinazione con chemioterapci
e inibitori dell'angiogenesi per la terapia dei tumori.
La risposta al trattamento chemioterapico è un buon indicatore surrogato della sopravvivenza in
pazienti con carcinoma della cervice localmente avanzato.
La chemioterapia adiuvante con lo schema di Vindesina, Mitomicina C e Cisplatino (MVP) nel
carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non ha prodotto un miglioramento della
sopravvivenza rispetto alla sola chirurgia.
Il progetto PartecipaSalute (www.partecipasalute.it) ha un carattere innovativo nel panorama
della ricerca di settore in Italia; il sito del progetto – rispetto ai siti italiani di salute – introduce,
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e sviluppa con strumenti ad hoc, il trasferimento di informazioni in modo attivo.
Lo studio ILIADE III è stato analizzato, in una sorta di meta-analisi prospettica, con uno studio
simile promosso dal gruppo di onco-ginecologia scandinavo NSGO. Entrambi questi studi,
infatti, avevano valutato se l’associazione di radio e chemio terapia rispetto alla sola
radioterapia consentisse un miglior controllo del carcinoma dell’endometrio. In questa analisi
congiunta, l’approccio terapeutico combinato ha dimostrato di migliorare in maniera
significativa l’intervallo libero da malattia con una tendenza molto prossima alla significatività
statistica anche per quanto riguarda la sopravvivenza globale.
Valutazione sulla quantità e qualità delle evidenze disponibili sul tema della epidemiologia del
dolore, sue caratteristiche e efficacia della terapia analgesica di tipo farmacologico. Due
revisioni sistematiche hanno permesso di documentare la prevalenza del fenomeni dell’undertreatment (media pesata del 43%) e la scarsa qualità delle evidenze derivate dai RCT,
soprattutto per alcuni farmaci somministrati per via transdermica (buprenorfina). Una ulteriore
revisione sugli studi che hanno valutato la frequenza (prevalenza) di dolore incidente
(brachthtrogh pain) è in corsodi pubblicazione e documenta la estrema variabilità della
frequenza di questo fenomeno negli studi clinici pubblicati, permette di stimarne la frequenza
media e identifica i fattori che ne modulano la prevalenza.
La valutazione dell’epidemiologia del dolore cronico nei pazienti con cancro, associata alla
descrizione dei profili di trattamento analgesico e alla qualità della cura fornita. Una analisi
cross-sectional sui dati ricavati da studio condotto su tutto l'ambito nazionale da 110 centri in
1801 casi ha dimostrato che una quota non trascurabile di pazienti (fino al 40%) arriva alla
osservazione dei centri specializzati di oncologia, palliazione e terapia del dolore in sostanziale
under-treatment, soprattutto per un non ottimale utilizzo di morfina o farmaci oppiacei.
L’andamento dell’analgesia ottenuta e di alcuni aspetti della qualità della vita nei pazienti con
cancro e dolore. Un’osservazione fino a 3 mesi della coorte longitudinale (1461) ha permesso
di raccogliere fondamentali osservazioni sulla evoluzione di molti endpoint analgesici e
palliativi e di identificare la proporzione di soggetti che non rispondono in modo soddisfacente
alla terapia analgesica (non-responders: 25-30%). Inoltre è stato è possibile documentare che i
diversi farmaci analgesici utilizzati sono stati in grado di garantire una sostanziale equianalgesia, a fronte però di un diverso utilizzo (dosaggio e utilizzo di switch). Una anlisi
ulteriore, in corso di pubblicazione, ha permesso di confrontare la effectiveness (efficacia nella
pratica) di due diverse strategie analgesiche (farmaci orali vs farmaci transdermici), utilizzando
una innovativa metodologia statistica (il Propensity Score) per minimizzare i bias dovuti alla
mancanza di randomizzazione. Queste prime evidenze derivate dallo studio osservazionale e
dall’analisi comparativa di effectiveness, hanno permesso il lancio di uno studio prospettico e
randomizzato che confronta formalmente 4 diverse strategie analgesiche.
L’identificazione, attraverso una studio pilota in attuale fase di ampliamento e conferma,
condotto con la collaborazione di un gruppo di Medici di medicina generale, della presenza di
alcuni determinanti di tipo sociale, classificabili come fattori correlati alla vulnerabilità sociale,
che sono associati al mancato utilizzo di prestazioni sanitarie nell’area della prevenzione
secondaria, ha permesso il lancio di uno studio prospettico che ha l’obiettivo di quantificare il
ruolo di alcuni detrerminnati sociali nell’utilizzo di risorse sanitarie.
Uno studio randomizzato di fase III sul ruolo della linfoadenectomia sistematica nel carcinoma
dell’endometrio in stadio precoce ha dimostrando che questo approccio chirurgico non ha un
impatto significativo sulla sopravvivenza delle pazienti. Le complicazioni associate alla
linfoadenectomia potranno così essere risparmiate a molte pazienti con questa neoplasia. Lo
studio è giunto a conclusioni simili a quello condotto sulle pazienti con carcinoma
dell’endometrio.
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Uno studio randomizzato di fase III ha dimostrato che, nelle donne affette da carcinoma
dell’ovaio, un intervento chirurgico più aggressivo (isterectomia radicale) non comporta un
guadagno in termini di sopravvivenza e tempo libero da recidiva rispetto ad un intervento meno
radicale (isterectomia standard). Lo studio è stato eseguito su un campione di 520 donne,
seguite per una mediana di oltre 5 anni.
L’attività di formazione e informazione svolta con le associazioni di cittadini & pazienti
attraverso il progetto PartecipaSalute ha portato alla organizzazione di uno spazio di lavoro – lo
spazio Parita (Partecipare alla ricerca insieme alle associazioni) – nel quale vengono discusse le
aree grigie della conoscenza identificate dai pazienti come punto di partenza per la messa a
punto di veri e propri progetti di ricerca da discutere con la comunità scientifica. Una raccolta
dati ad hoc con la collaborazione delle associazioni dei pazienti ha messo in evidenza quali sono
i bisogni di ricerca clinica dei pazienti dal punti di vista dei pazienti stessi.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Agenzia Sanitaria Regionale (ASR), Bologna
Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), Roma
Alleanza Contro il Tumore Ovarico (ACTO)
Azienda Sanitaria Locale, Rimini
Azienda Sanitaria Locale, Vercelli
Assessorato Sanità, Regione Emilia Romagna
Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM)
Azienda Sanitaria Unica Regionale, Regione Marche
Azienda Ospedaliera di Reggio Emilia Arcispedale S. Maria Nuova
Azienda Ospedaliera San Gerardo, Università Milano-Bicocca, Monza
Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo (IRCCS)
CNPDS, Centro Nazionale per la prevenzione e Difesa Sociale, Milano
CNR IGBE, Pavia
CNR, Istituto di Chimica del Riconoscimento Molecolare, Milano
Cochrane Collaboration
ENEA Centro Ricerche, Unità di Tossicologia e Scienze Biomediche, Roma
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori (INT), Milano
Fondazione Istituto FIRC di Oncologia Molecolare (IFOM), Milano
Fondazione LUVI, Milano
Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus, Milano
Fondazione Salvatore Maugeri, Pavia
Fondazione SmithKline (FSK), Milano
Fondo Edo Tempia, Laboratorio di Farmacogenomica, Biella
I.A.S.I., Roma
Istituti Ospitalieri di Cremona
Istituto Clinico Humanitas, Rozzano MI
Istituto Dermopatico dell'Immacolata, Roma
Istituto Ortopedico Galeazzi, Milano
Istituti Ortopedici Rizzoli, Bologna
Istituto di Endocrinologia ed Oncologia Sperimentale (IEOS), CNR, Napoli
Istituto Europeo di Oncologia (IEO), Milano
Istituto di Fisica, Politecnico di Milano
Istituto di Genetica Molecolare CNR, Sezione di Istochimica e Citometria, Pavia
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Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro (IST), Genova
Istituto Nazionale Tumori Fondazione G. Pascale, Napoli
Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano
Istituto Regina Elena, Roma
Istituto Superiore di Sanità
Laboratorio Cell factory, Policlinico di Milano
Ospedale Fatebenefratelli e Oftalmico, Milano
Ospedale San Matteo, Pavia
Ospedale Santa Chiara, Trento
Rete Oncologica Lombarda (ROL), Milano
Spedali Civili di Brescia
Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma
Università di Bari
Università di Brescia
Università di Catania
Università di Chieti
Università di Milano
Università di Modena e Reggio Emilia
Università di Monza
Università di Padova
Università di Siena
Università di Torino
Università “La Sapienza”, Roma
Zadig, Agenzia di Giornalismo scientifico
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
ADAMANT Consortium, IP 7th FP, EC
ARCAGY (Association de Recherche sur les Cancers Gynécologiques), Francia
Breakthrough Breast Cancer Center, Instutite of Cancer Reasearch, Londra, Gran Bretagna
Cancer Biomarkers and Prevention Group, University of Leicester, Gran Bretagna
Cancer Research UK, Londra, Gran Bretagna
EORTC, Bruxelles, Belgio
EUROPA DONNA
European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA), Londra, Gran Bretagna
European Association for Palliative Care (EAPC)
European Network of Gynaecological Oncology Trials groups (ENGOT)Eusoma – (European
Society of Breast Cancer Specialist) Firenze, Italy
Executive Board of GCIG (Gynecologic Cancer Intergroup)
Frontier science & technology Research Foundation Southern Europe (FSE)
Genome Institute of Singapore (GIS), Singapore
German Cancer Research Center, Division of Toxicology and Cancer Risk Factors, Heidelberg,
Germania
Goteborg University, Lundberg Laboratory for Cancer Research, Goteborg, Svezia
Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG)
Helios Klinikum Erfurt GmbH, Institute of Pathology, Germania
Institute of Pathology, Friedrich Schiller University, Jena, Germania
Istituto Oncologico della Svizzera Italiana
Johns Hopkins University, USA
Ludwig Institute for Cancer Research, Londra, Gran Bretagna
National Cancer Center, Singapore
RAPPORTO ATTIVITA’
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Stony Brook University, NY USA
Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, USA
MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA
MRC, Londra, Gran Bretagna
National Cancer Institute (NCI), Bethesda and Frederick, MD, USA
Ospedale San Giovanni, Bellinzona, Svizzera
Paterson Institute for Cancer Research, Manchester, Gran Bretagna
Southern Europe New Drug Organization (SENDO), Milano, Italia
Swiss Federal Institute of Technology, Zurigo, Svizzera
The Sackler Institute, University College Londra, Gran Bretagna
Tumor Biology and Metastasis Institute of Cancer Research, Sutton, Gran Bretagna
University College, London Medical School, Londra, Gran Bretagna
University of Birmingham, Gran Bretagna
University of Cincinnati, USA
University of Crete Medical School, Greece
University of Newcastle, Gran Bretagna
University of Pau, Francia
University of Wisconsin, Madison, WI, USA
Kyoto University, Giappone
Weizmann Institute of Science, Israele
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
American Journal of Cancer Research (Maurizio D’Incalci)
Attualità in Senologia (Paola Mosconi)
British Journal of Cancer (Maurizio D’Incalci)
Chemotherapy (Maurizio D’Incalci)
Clinical Experimental Metastasis (Raffaella Giavazzi)
Current Opinion in Oncologic, Endocrine and Metabolic Drugs (Maurizio D’Incalci)
Current Cancer Therapy Reviews (Raffaella Giavazzi, Giulia Taraboletti)
European Journal of Cancer (Maurizio D’Incalci, Giovanna Damia, Raffaella Giavazzi,
Massimo Broggini e Giulia Taraboletti)
Frontiers in Pharmacology (Maurizio D’Incalci)
Health and Quality of Life Outcomes (Giovanni Apolone, Paola Mosconi)
International Journal of Biological Markers (Raffaella Giavazzi)
International Journal for Quality in Health Care (Giovanni Apolone)
Journal of Ambulatory Care and Management (Giovanni Apolone)
Journal of B.U.ON. (Maurizio D’Incalci)
Journal of Cancer Microenvironment (Raffaella Giavazzi)
Journal of Chemotherapy (Raffaella Giavazzi)
Journal of Medicine and the Person (Giovanni Apolone)
Journal of Preventive Medicine anf Hygiene (Giovanni Apolone)
Molecular Cancer Therapeutics (Maurizio D’Incalci)
Oncology Research (Maurizio D’Incalci)
Tumori (Maurizio D’Incalci, Raffaella Giavazzi)
www.PartecipaSalute.it (Paola Mosconi)
www.fondazionemattioli.it (Paola Mosconi)
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IRFMN
ATTIVITA' DI REVISIONE
Acta Orthopaedica, American Journal of Pathology, Annals of Hematology, Annals of
Oncology, Anti-cancer Drugs, Biochemical Pharmacology, BioMed Central Editorial, British
Journal of Cancer, British Journal of Pharmacology, British Medical Journal, Cancer
Chemotherapy and Pharmacology, Cancer Detection and Prevention, Cancer Letters, Cancer
Research, Carcinogenesis, Chemico-Biological Interactions, Clinical & Experimental
Metastasis, Clinical Cancer Research, Cytometry, European Journal of Cancer, European
Journal of Immunology, European Journal of Neurology, Faseb Journal, Gynecologic
Oncology, Health and Quality of Life Outcomes, Health Expectations, Intensive Care Medicine,
International Journal of Biological Markers, International Journal of Cancer, International
Journal of Gynecological Cancer, International Journal for Quality in Health Care,
Investigational New Drugs, Journal of Ambulatory Care and Management, Journal of Biological
Chemistry, Journal of Biological Markers, Journal of Cell Biochemistry, Journal of Cellular and
Molecular Medicine, Journal of Chemotherapy, Journal of Clinical Oncology, Journal of
Experimental Therapeutics and Oncology, Journal of Medicinal Chemistry, Journal of Medicine
and the Person, Journal of the National Cancer Institute, Journal of Neurology, Journal of
Nucleic Acids, Journal of Preventive Medicine and Hygiene, Journal of the National Cancer
Institute, Leukemia, Molecular Cancer Therapeutics, Molecular Medicine, Nature
Biotechnology, Nature Reviews, Oncology Research, PharmacoEconomics, PLoS ONE,
Psycho-Oncology, Quality of Life Research, Science, The Patient: patient-centered outcomes
research, Tumori, ZEG Centre for Epidemiology & Health Research.
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
Comitato Etico Centro di Riferimento Oncologico, Aviano, PN
Comitato Etico Ente Ospedaliero San Paolo, Milano
Comitato Etico Fondazione CNAO - Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica, Pavia
Comitato Etico Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori (INT), Milano
Comitato Etico Istituto Clinico Humanitas, Rozzano, MI
Comitato Etico Istituto Europeo di Oncologia, Milano
Comitato Etico Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano
Comitato Etico Istituto Scientifico Eugenio Medea, Bosisio Parini, LC
Comitato Etico Ospedale San Gerardo, Monza, MI
Comitato Etico Ospedale Sant’Anna, Como
Comitato Etico Ospedale della Valtellina e Valchiavenna, Sondrio
Comitato Etico IRCCS MultiMedica, Sesto San Giovanni, Milano
Comitato Etico Azienda USL di Bologna
Comitato Scientifico, Associazione Italiana Ematologia e Oncologia Pediatrica, Monza, MI
Comitato Scientifico, Fondazione Buzzi Unicem Onlus
Comitato Strategico e di Studio per la Leucemia Linfoblastica Acuta (CSS - LLA)
Comitato Tecnico-Scientifico, Alleanza Contro il Tumore Ovarico (ACTO), Milano
Comitato Tecnico-Scientifico, Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro, Milano
Comitato Scientifico, Fondazione Pezcoller, Trento
Consiglio Direttivo, Società Italiana di Cancerologia (SIC)
Consiglio Direttivo, Società Italiana di Citometria (GIC)
Consiglio Direttivo Areas- Centro Cochrane Italiano (CCI), Milano
Consiglio Direttivo Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus
Fondazione Attilia Pofferi, Pistoia
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IRFMN
National Advisory Board 8th World Congress of Psycho-Oncology
Developmental Therapeutics Program, National Cancer Institute (NCI)
Decision Network and Executive Committee, South Europe New Drug Organization (SENDO)
Executive Board, Europa Donna
Executive Committee, European Asociation for Cancer Research (EACR)
Pezcoller Foundation-ECCO Award
NHS R&D National Coordinating Centre for Health Technology Assessment, Gran Bretagna
University Medical School of Siena
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
Investigators’ meeting: Studio clinico randomizzato e controllato, in aperto, per comparare
l’efficacia analgesica di percorsi terapeutici effettuati con ossicodone, fentanyl e buprenorfina
verso morfina, in pazienti con dolore associato a cancro di intensità moderata-severa, a partire
dal momento in cui iniziano il trattamento con 3° scalino della scala analgesica del WHO.
STUDIO CERP, Milano, 13 aprile 2010.
Convegno: International Clinical Trials’ Day 2010. Quale ricerca per quale salute? La centralità
di cittadini & pazienti nel dibattito sulla dimensione sociale della salute. Milano, 19 maggio
2010.
Meeting: “Nuovi farmaci in ginecologia oncologica” e 7° Assemblea Gruppo MaNGO, Milano
18 e 19 giugno 2010.
Convegno: V edizione percorso di formazione PartecipaSalute - “Orientarsi in salute e sanità”.
Rimini, settembre-ottobre 2010.
Conferenza: XXVIII Conferenza Nazionale di Citometria - Scuola Nazionale di Citometria,
Corsi residenziali di formazione e aggiornamento. Urbino, 29 settembre-2 ottobre 2010.
Convegno: IV edizione percorso di formazione PartecipaSalute - “L’Accademia del Cittadino”.
Milano - Montecatini Terme, ottobre 2009-marzo 2010.
Convegno: Informarsi, conoscere e partecipare per migliorare la qualità della vita - Il caso di
asma, diabete di tipo 2 e cancro al seno. Milano, 24 novembre 2010.
Convegno: Tumore Ovarico – Primo incontro pazienti, ricercatori e clinici. Alleanza Contro il
Tumore Ovarico (ACTO). Milano, 3 dicembre 2010.
PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI
Conferenza: International Conference in memory of Judah Folkman - Update on angiogenesis:
translational research. Roma, 15-16 gennaio 2010.
“Inhibitors of angiogenesis in preclinical models”.
Convegno: La chemioterapia metronomica: quale razionale e quali evidenze. Brescia, 26
febbraio 2010.
“Inibitori dell’angiogenesi in combinazione con chemioterapici: nuove strategie terapeutiche”.
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Convegno: CONTACI. Biella, 20 marzo 2010.
“Raccontaci: i percorsi di diagnosi e cura, l’esperienza di… Ascoltaci: esperienze di pazienti,
noi contiamo su di voi”.
Riunione: XIV Riunione Scientifica Annuale Italian Sarcoma Group. Pordenone, 18-19 marzo
2010.
“Ricerca traslazionale e sviluppo di farmaci per i sarcomi”.
Convegno: Stress ossidativo e infiammazione nel malato oncologico. Milano, 27 marzo 2010.
“Chemioterapici antineoplastici di origine naturale vegetale nell’era delle terapie mirate”.
Meeting: 4° Meeting Internazionale: Imaging Metabolico PET per una moderna Radioterapia.
Reggio Emilia, 16-17 aprile 2010.
“Health Technology Assessment: modelli, strutture ed esperienze”.
“Ipotesi, opportunità e limiti di: Ricerca di Base”.
Corso: 9° Corso di formazione avanzata – Cellule staminali tumorali: il vero bersaglio nella
cura dei tumori. Pavia, 19-23 aprile 2010.
“Come il paradigma di cellula staminale tumorale (e sua nicchia) indirizza la strategia
terapeutica nella cura dei tumori”.
Conferenza: 5th International Conference on Thrombosis and Hemostasis Issues in Cancer.
Stresa, 23-25 aprile 2010.
“Biology of blood coagulation”.
Simposio: First EFIC Symposium – Societal Impact Pain (SIP). Bruxelles (Belgio), 4-5 maggio
2010.
“Pain undertreatment in oncological patients”.
Workshop: SIICA - Angiogenesi: basi molecolari ed implicazioni terapeutiche III. Pontignano
(Siena), 10-12 maggio 2010.
“F8-IL2 immunocytokine in combination with chemotherapy on melanoma xenograft”.
“Identifying rational combination therapies with inhibitors of angiogenesis and chemotherapy in
cancer treatment”.
“PRSS3/Trypsinogen IV, a potential marker of tumor endothelium and its role in angiogenesis”.
“Tubulin acetylation as a possible mechanism of the antiangiogenic activity of paclitaxel:
implications for combination therapies with HDAC inhibitors”.
“Design of antiangiogenic agents based on the endogenous inhibitor thrombospondin-1”
V Giornata Novarese di Studio: Malattie dell’apparato uro-genitale maschile e femminile. Santa
Margherita Ligure, 15 maggio 2010.
“Dalla diagnosi alla terapia: ruolo e valore dell'HTA (Health Tecnology Assessment)”.
Corso: 3rd Course of in vivo Preclinical Assays in Cancer Therapy. Parigi (Francia), 17-19
maggio 2010.
“Testing anti-angiogenesis drugs in vivo”.
Congresso: 10° Congresso Nazionale Associazione Italiana di Miologia. Milano, 3-5 giugno
2010.
“La scala SF-36: Perché altri questionari?”.
Meeting: Annual Meeting ASCO. Chicago (USA), 4-8 giugno 2010.
“Effect of tumor-specific KRAS mutational status on impact of anti-EGFR therapy in non-small
cell lung cancer (NSCLC)”
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IRFMN
Conferenza: Gordon Research Conference: Molecular Mechanisms in Lymphatic Function and
Disease. Lucca, 13-18 giugno 2010.
“VEGFC and VEGFR3 in ovarian tumor progression”.
Meeting: MaNGO - Nuovi farmaci in ginecologia oncologica. Milano, 18-19 giugno 2010.
“Angiogenesi e anti-angiogenesi”.
Meeting: 21st Meeting of the European Association for Cancer Research. Oslo (Norvegia), 2629 giugno 2010.
“Inflammation and cancer”.
“The FGF-2 binding domain of thrombospondin-1: functional characterization and exploitation
to design
antiangiogenic compounds”.
“Differences in the stroma of human ovarian carcinoma xenografts endowed with different
angiogenic phenotypes”.
Conferenza: Thrombospondins and matricellular proteins in tissue organization and
homeostasis. FASEB summer research conferences. Snowmass Village (USA), 18-23 luglio
2010.
“Rational design of antiangiogenic agents based on thrombospondin-1”.
Conferenza: 9th Global Conference - Making Sense of: Health, Illness and Disease, Oxford
(UK), 11 settembre 2010.
“Self-rated health: the impact of symptoms in a gender perspective”.
Conferenza: MRS-AACR Joint Conference on Metastasis and the Tumor Microenvironment.
Philadelphia (USA), 12-15 settembre 2010.
“Molecular profile of the stroma from human ovarian carcinoma xenografts equipped with
different angiogenic phenotypes”.
Conferenza: XXVIII Conferenza Nazionale di Citometria - Scuola Nazionale di Citometria,
Corsi residenziali di formazione e aggiornamento. Urbino, 29 settembre-2 ottobre 2010.
“Proliferazione cellulare e apoptosi”.
Meeting: 52nd Meeting della Società Italiana di Cancerologia (SIC). Roma, 4-7 ottobre 2010.
“Cancer modeling”.
“Combinations of chemotherapy and Bevacizumab in a xenograft model of human ovarian
carcinoma”.
Congresso: ESMO. Milano, 8 ottobre 2010.
“Metabolic approach to the enhancement of antitumor effect of chemotherapy: a key role for
carnitine system” (Simposio Sigma-Tau “Cancer: the bioenergetic challenge”)
“Sorafenib activity in NSCLC cell lines seems related to a different type of K-RAS mutations”
“KRAS mutations differing for aminoacid substitution confer different drug sensitivity and
resistance in NSCLC”.
Convegno: 2010 Joint Colloquium of the Cochrane and Campell Collaborations. Keystone
(Colorado, USA), 18-22 ottobre 2010.
“Integrating and deriving evidence, experiences and preferences (IN-DEEP): developing
research-based health information applicable to decision making and self-management by
people with multiple sclerosis”.
“Training for patients and citizens representatives: evaluating the PartecipaSalute courses”.
Meeting: I Cantieri ravennati “Eticità e laicità nella ricerca biomedica”. Ravenna, 23 ottobre
2010.
“La ricerca biomedica indipendente”.
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IRFMN
Conferenza: The International Event & Conference on Biotechnologies - Biotech’s promises for
the future: turning challenges into opportunities. Milano 26-28 ottobre 2010.
“Angiogenesis inhibitors: from preclinical studies to clinical development”.
Meeting: EORTC-NCI-ASCO Annual Meeting on Molecular Markers in Cancer. Bruxelles
(Belgio), 27-29 ottobre 2010.
“Role of different types of K-Ras mutations in determining drug sensitivity and tumor behavior
in non-small cell lung cancer”.
Convegno: Le biblioteche per pazienti in Italia, esperienze a confronto. Reggio Emilia 29-30
ottobre 2010.
“Fare informazione attraverso la partecipazione: l’esempio del progetto PartecipaSalute”.
Corso: Introductory PhD course in translational medicine. Milano, 8-12 novembre 2010.
“How to develop an anti-tumor drug, a few examples of success”.
Conferenza: 3rd European Public Health Conference Integrated Public Health. Amsterdam
(Olanda), 10–13 Novembre 2010.
“A community health program to promote women’s knowledge of menopause and hormone
therapy”.
Simposio: 22nd EORTC-NCI-AACR Symposium. Berlino (Germania), 16-19 novembre 2010.
“Myxoid liposarcoma tumors with different chimera subtypes xenografted in nude mice are
characterized by different response to trabectedin and gene expression profile”.
“Paclitaxel enhances therapeutic efficacy of F8-antibody mediated delivery of Interleukin-2 to
xenografted melanoma cancer”.
“E-3810, an inhibitor of the VEGF and FGF family receptors, inhibits the FGF-dependent
growth of tumor cells”
“Changes in the transcription regulation mediated by FUS-CHOP gene in a myxoid liposarcoma
cell line resistant to trabectedin”
“Pharmacokinetics (Pk) and pharmacodynamics (Pd) of the novel proteasome inhibitor Cep18770 during a phase I trial in patients with solid tumor, non-hodgkin lymphoma or multiple
myeloma”.
Congresso: 27° Congresso Nazionale SIMG. Firenze, 25-27 novembre 2010.
“Il Progetto SIMG sulla valutazione e gestione del dolore cronico nella Medicina Generale.
Studio di un intervento randomizzato”.
Corso: Highlight in oncologia ginecologica. Santa Margherita Ligure, 25-27 novembre 2010.
“Terapia del dolore in ginecologia oncologica”
“Update sui clinical trials II”
“Molecular Box I”
“Molecular Box II”
Convegno: Tumore Ovarico – Primo incontro pazienti, ricercatori e clinici. Alleanza Contro il
Tumore Ovarico (ACTO). Milano, 3 dicembre 2010.
“Cellule tumorali staminali dell’ovaio”.
“Un nuovo progetto di ricerca in collaborazione Ieo/Ifom e Istituto Mario Negri per
l’identificazione dei fattori alla base della sensibilità o resistenza ai farmaci”.
RAPPORTO ATTIVITA’
28
2010
IRFMN
CONTRIBUTI E CONTRATTI
ABO Project SpA
Arcispedale Santa Maria Nuova di Reggio-Emilia
Associazione Italiana Otorinolaringologi Ospedalieri (AOOI)
Associazione Volontarimini - Associazione per lo Sviluppo del Volontariato della Provincia di
Rimini
Azienda Sanitaria Locale, Reggio Emilia
Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)
Amgem SpA, Milano
AIRC Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro
ArQule USA
Astra Zeneca UK
AVAPO (Associazione Volontari Assistenza Pazienti Oncologici)
Azienda Ospedaliera Fatebenefratelli e Oftalmico- Milano
Boehringer
CIPOMO (Collegio Italiano dei Primari Oncologi Medici Ospedalieri)
CNPDS, Centro Nazionale per la prevenzione e Difesa Sociale, Milano
Compagnia di San Paolo
Elsevier Science Ltd
EOS SpA
European Commission - 7th Framework Programme (ADAMANT)
European Union (EPOC)
FIRB-MIUR Fondo per gli Investimenti della Ricerca di Base-Ministero Istruzione Università e
Ricerca
FIRC Fondazione Italiana per la Ricerca sul Cancro
Fondazione Cassa di Risparmio delle Province Lombarde
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus
Fondazione SmithKline, Roma
FSE Frontier Southern Europe
GISCAD (Gruppo Italiano Studi di Carcinomi Apparato Digerente)
GlaxoSmithKline, Verona
Grunenthal Italia, Milano
Indena SpA
Istituto Europeo di Oncologia
(IOSI) Istituto Oncologico Svizzera Italiana
Istituto Superiore di Sanità
Italfarmaco SpA
Merck Sharp & Dome
Ministero della Salute
Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, NJ, USA
Oncoethix
OTD - Oncology Therapeutic Development s.a.r.l.
Pfizer Italia
Pharma Mar, SA
Regione Emilia Romagna
Regione Lombardia
Regione Toscana – Formas
Sanofi-Aventis Pharma
RAPPORTO ATTIVITA’
29
2010
IRFMN
SENDO-Tech Srl
Sia-ssb SpA
Sigma-Tau SpA
SIMG Firenze
Università Federico II – Napoli (Dipartimento di Endocrinologia ed Oncologia molecolare e
clinica)
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2010)
Frapolli R, Zucchetti M, Sessa C, Marsoni S, Vigano' L, Locatelli A, Rulli E, Compagnoni A, Bello E, Pisano C,
Carminati P, D'Incalci M
Clinical pharmacokinetics of the new oral camptothecin gimatecan: The inter-patient variability is related to α(1)-acid
glycoprotein plasma levels
Eur J Cancer 2010 46 : 505-516
Mosconi P, Taricco M, Bergamini M, Bosisio Fazzi L, Colombo Cinzia, Patrucco V, Corti M, Giobbe D, Guerreschi
M, Magnarella M R, Sallemi G
Family burden of severe brain injury: The Italian experience with families and volunteer associations
Patient 2010 E-pub
Silini Antonietta, Ghilardi C, Ardinghi C, Bernasconi S, Naldini A, Bani M R, Giavazzi R
Protease-activated receptor-1 (PAR-1) promotes the motility of human melanomas and is associated to their
metastatic phenotype
Clin Exp Metastasis 2010 27 : 43-53
Borgia B, Roesli C, Fugmann T, Schliemann C, Cesca M, Neri D, Giavazzi R
A proteomic approach for the identification of vascular markers of liver metastasis
Cancer Res 2010 70 : 309-318
Andreis F, Rizzi A, Mosconi P, Braun C, Rota L, Meriggi F, Mazzocchi M, Zaniboni A
Quality of life in colon cancer patients with skin side effects: preliminary results from a monocentric cross sectional
study
Health Qual Life Outcomes 2010 8 : 40
Azzariti A, Porcelli L, Simone G M, Quatrale A E, Colabufo N A, Berardi F, Perrone R, Zucchetti M, D'Incalci M,
Xu J M, Paradiso A
Tyrosine kinase inhibitors and multidrug resistance proteins: interactions and biological consequences
Cancer Chemother Pharmacol 2010 65 : 335-346
Greco M T, Corli O, Montanari M, Deandrea S, Zagonel V, Apolone G, CPOR SG Investigators
Epidemiology and pattern of care of Breakthrough cancer Pain (BTcP) in a longitudinal sample of cancer patients.
Results from the CPOR-SG
Clin J Pain 2010 E-pub
De Pangher V, Recchia L, Cafferata M, Porta C, Siena S, Giannetta L, Morelli F, Oniga F, Bearz A, Torri V,
Cinquini M
Malignant peritoneal mesothelioma: a multicenter study on 81 cases
Ann Oncol 2010 21 : 348-353
Previdi S, Maroni P, Matteucci E, Broggini M, Bendinelli P, Desiderio M A
Interaction between human-breast cancer metastasis and bone microenvironment through activated hepatocyte growth
factor/Met and beta-catenin/Wnt pathways
Eur J Cancer 2010 46 : 1679-1691
Zucchetti M, Meco D, Di Francesco A M, Servirei T, Patriarca V, Cusano G, D'Incalci M, Forestieri D, Pisano C,
Riccardi R
Antitumor activity and pharmacokinetics of oral gimatecan on pediatric cancer xenografts
Cancer Chemother Pharmacol 2010 66 : 635-641
Sabatino M A, Marabese M, Ganzinelli M, Caiola E, Geroni C, Broggini M
RAPPORTO ATTIVITA’
30
2010
IRFMN
Down-regulation of the nucleotide excision repair gene XPG as a new mechanism of drug resistance in human and
murine cancer cells
Mol Cancer 2010 9 : 259
Falasca M, Chiozzotto D, Godage H Y, Mazzoletti M, Riley A M, Previdi S, Potter B V L, Broggini M, Maffucci T
A novel inhibitor of the PI3K/Akt pathway based on the structure of inositol 1,3,4,5,6-pentakisphosphate
Br J Cancer 2010 102 : 104-114
Berndt A, Kollner R, Richter P, Franz M, Voigt A, Berndt A., Borsi L, Giavazzi R, Neri D, Kosmehl H
A comparative analysis of oncofetal fibronectin and tenascin-C incorporation in tumour vessels using human
recombinant SIP format antibodies
Histochem Cell Biol 2010 133 : 467-475
Floriani I, Torri V, Rulli E, Garavaglia D, Compagnoni A, Salvolini L, Giovagnoni A
Performance of imaging modalities in diagnosis of liver metastases from colorectal cancer: a systematic review and
meta-analysis
J Magn Reson Imaging 2010 31 : 19-31
Urru S A M, Veglianese P, De Luigi A, Fumagalli E, Erba E, Gonella Diaza R, Carrà A, Davoli E, Borsello T,
Forloni G, Pengo N, Monzani E, Cascio P, Cenci S, Sitia R, Salmona M
A new fluorogenic peptide determines proteasome activity in single cells
J Med Chem 2010 53 : 7452-7460
Cazzola M, Floriani I, Page C P
The therapeutic efficacy of erdosteine in the treatment of chronic obstructive bronchitis: a meta-analysis of individual
patient data
Pulm Pharmacol Ther 2010 23 : 135-144
Pezzola S, Antonini G, Geroni C, Beria I, Colombo M, Broggini M, Mongelli N, Leboffe L, MacArthur R, Mozzi A
F, Federici G, Caccuri A M
Role of glutathione transferases in the mechanism of brostallicin activation
Biochemistry 2010 49 : 226-235
Carrassa L, Montelatici E, Lazzari L, Zangrossi S, Simone M, Broggini M, Damia G
Role of Chk1 in the differentiation program of hematopoietic stem cells
Cell Mol Life Sci 2010 67 : 1713-1722
Howells L M, Britton R G, Mazzoletti M, Greaves P, Broggini M, Brown K, Steward W P, Gescher A J, Sale S
Preclinical colorectal cancer chemopreventive efficacy and p53-modulating activity of 3',4',5'-trimethoxyflavonol, a
quercetin analogue
Cancer Prev Res (Phila Pa) 2010 E-pub
Previdi S, Malek A, Albertini V, Riva C, Capella C, Broggini M, Carbone G M, Rohr J, Catapano C V
Inhibition of Sp1-dependent transcription and antitumor activity of the new aureolic acid analogues mithramycin
SDK and SK in human ovarian cancer xenografts
Gynecol Oncol 2010 118 : 182-188
Colombo G, Margosio B, Ragona L, Neves M, Bonifacio S, Annis D S, Stravalaci M, Tomaselli S, Giavazzi R,
Rusnati M, Presta M, Zetta L, Mosher D F, Ribatti D, Gobbi M, Taraboletti G
Non-peptidic thrombospondin-1 mimics as fibroblast growth factor-2 inhibitors: an integrated strategy for the
development of new antiangiogenic compounds
J Biol Chem 2010 285 : 8733-8742
Sansone V A, Panzeri M, Montanari M, Apolone G, Gandossini S, Rose M R, Politano L, Solimene C, Siciliano G,
Volpi L, Angelini C, Palmieri A, Toscano A, Musumeci O, Mongini T, Vercelli L, Massa R, Panico M B, Grandi M,
Meola G
Italian validation of INQoL, a quality of life questionnaire for adults with muscle diseases
Eur J Neurol 2010 E-pub
Mannucci E, Petroni M L, Villanova N, Rotella C M, Apolone G, Marchesini G, QUOVADIS Study Group
Clinical and psychological correlates of health-related quality of life in obese patients
Health Qual Life Outcomes 2010 8 : 90
RAPPORTO ATTIVITA’
31
2010
IRFMN
Brunelli D, Tavecchio M, Falcioni C, Frapolli R, Erba E, Iori R, Rollin P, Barillari J, Manzotti C, Morazzoni P,
D'Incalci M
The isothiocyanate produced from glucomoringin inhibits NF-kB and reduces myeloma growth in nude mice in vivo
Biochem Pharmacol 2010 79 : 1141-1148
Naldini A, Filippi I, Moschetta M, Giavazzi R, Carraro F
Interleukin-1β regulates the migratory potential of MDAMB231 breast cancer cells through the hypoxia-inducible
factor-1α
Eur J Cancer 2010 46 : 3400-3408
Germano G, Frapolli R, Simone M, Tavecchio M, Erba E, Pesce S, Pasqualini F, Grosso F, Sanfilippo R, Casali P,
Gronchi A, Virdis E, Tarantino E, Pilotti S, Greco A, Nebuloni M, Galmarini C M, Tercero J C, Mantovani A,
D'Incalci M, Allavena P
Antitumor and anti-inflammatory effects of trabectedin on human mixoid liposarcoma cells
Cancer Res 2010 70 : 2235-2244
Miserocchi E, Modorati G, Mosconi P, Colucci A, Bandello F
Quality of life in patients with uveitis on chronic systemic immunosuppressive treatment
Ocul Immunol Inflamm 2010 18 : 247-254
Frey K, Schliemann C, Schwager K, Giavazzi R, Johannsen M, Neri D
The immunocytokine F8-IL2 improves the therapeutic performance of sunitinib in a mouse model of renal cell
carcinoma
J Urol 2010 184 : 2540-2548
D'Incalci M, Galmarini C M
A review of trabectedin (ET-743): A unique mechanism of action
Mol Cancer Ther 2010 E-pub
Floriani I, Garassino M C, Broggini M, Veronese S, Marsoni S, Marabese M, Farina G, Scanni A
Role of cetuximab in the treatment of patients with NSCLC: are we throwing out the baby with the bath water?
J Clin Oncol 2010 28 : e467
Cremolini C, Loupakis F, Ruzzo A, Perrone G, Rulli E, Vincenzi B, Tonini G, Graziano F, Onetti Muda A, Falcone
A
Predictors of benefit in colorectal cancer treated with cetuximab: are we getting "Lost in TranslationAL"?
J Clin Oncol 2010 28 : e173-e174
Luciani A, Ascione G, Bertuzzi C, Marussi D, Codecà C, Di Maria G, Caldiera S, Floriani I, Zonato S, Ferrari D,
Foa P
Detecting disabilities in older patients with cancer: comparison between comprehensive geriatric assessment and
Vulnerable Elders Survey-13
J Clin Invest 2010 28 : 2046-2050
Rossi A, Garassino M C, Cinquini M, Sburlati P, Di Maio M, Farina G, Gridelli C, Torri V
Maintenance or consolidation therapy in small-cell lung cancer: A systematic review and meta-analysis
Lung Cancer 2010 70 : 119-128
Caffo O, Fallani S, Marangon E, Nobili S, Cassetta M I, Murgia V, Sala F, Novelli A, Mini E, Zucchetti M,
Galligioni E
Pharmacokinetic study of gemcitabine, given as prolonged infusion at fixed dose rate, in combination with cisplatin
in patients with advanced non-small-cell lung cancer
Cancer Chemother Pharmacol 2010 65 : 1197-1202
Mosconi P, Colombo Cinzia
Fostering a strategic alliance between patients' associations and health care professionals
J Ambul Care Manage 2010 33 : 223-230
Wale J, Colombo Cinzia, Belizan M, Nadel J
International health consumers in the cochrane collaboration: fifteen years on
J Ambul Care Manage 2010 33 : 182-189
RAPPORTO ATTIVITA’
32
2010
IRFMN
Knudsen K A, Brunelli C, Kaasa S, Apolone G, Corli O, Montanari M, Fainsinger R, Aass N, Fayers P, Caraceni A,
Klepstad P, European Palliative Care Research Collaborative (EPCRC), European Pharmacogenetic Study (EPOS)
Which variables are associated with pain intensity and treatment response in advanced cancer patients? Implications
for a future classification system for cancer pain
Eur J Pain 2010 E-pub
Bertuzzi F, Suzani M, Tagliabue E, Cavaletti G, Angeli R, Balgera R, Rulli E, Ferrarese C, Miglior S
Diagnostic validity of optic disc and retinal nerve fiber layer evaluations in detecting structural changes after optic
neuritis
Ophthalmology 2010 117 : 1256-1264
Sargent D J, Marsoni S, Monges G, Thibodeau S N, Labianca R, Hamilton S R, French A J, Kabat B, Foster N R,
Torri V, Ribic C, Grothey A, Moore M, Zaniboni A, Seitz J - F, Sinicrope F, Gallinger S
Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon
cancer
J Clin Oncol 2010 28 : 3219-3226
Pisano C, Vesci L, Milazzo F M, Guglielmi M B, Foderà R, Barbarino M, D'Incalci M, Zucchetti M, Petrangolini G,
Tortoreto M, Perego P, Zuco V, Orlandi A, Passeri D, Carminati P, Cavazza C, Zunino F
Metabolic approach to the enhancement of antitumor effect of chemotherapy: a key role of acetyl-L-carnitine
Clin Cancer Res 2010 16 : 3944-3953
Gacci M, Corona G, Apolone G, Lanciotti M, Tosi N, Giancane S, Masieri L, Serni S, Maggi M, Carini M
Influence of serum testosterone on urinary continence and sexual activity in patients undergoing radical
prostatectomy for clinically localized prostate cancer
Prostate Cancer Prostatic Dis 2010 13 : 168-172
Corli O, Maltoni M
Pain and bone metastases
In :Osteo-oncology textbook Poletto Editore, Vermezzo (MI), 2010; 277-294
Damia G, D'Incalci M
Genetic instability influences drug response in cancer cells
Curr Drug Targets 2010 11 : 1317-1324
NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group, Torri V
Adjuvant chemotherapy, with or without postoperative radiotherapy, in operable non-small-cell lung cancer: two
meta-analyses of individual patient data
Lancet 2010 375 : 1267-1277
Sala F, Marangon E, Bagnati R, Livi V, Cereda R, D'Incalci M, Zucchetti M
Development and validation of a high-performance liquid chromatography–tandem mass spectrometry method for the
determination of the novel proteasome inhibitor CEP-18770 in human plasma and its application in a clinical
pharmacokinetic study
J Mass Spectrom 2010 45 : 1299-1305
Mosconi P, Donati S, Colombo Cinzia, Senatore S
Role of hormone therapy in the management of menopause
Obstet Gynecol 2010 116 : 442
Mazzoletti M, Broggini M
PI3K/AKT/mTOR inhibitors in ovarian cancer
Current Medicinal Chemistry - Anti-Cancer Agents 2010 E-pub
Colombo C, Satolli R, Liberati A, Mosconi P, Giurie dei cittadini Working Group
Citizens' juries in health care
BMJ 2010 341 : c5141
Casciani E, Masselli G, Di Nardo G, Polettini E, Bertini L, Oliva S, Floriani I, Cucchiara S, Gualdi G
MR enterography versus capsule endoscopy in paediatric patients with suspected Crohn's disease
Eur Radiol 2010 E-pub
Catalano M, Scandale G, Minola M, Carzaniga G, Carotta M, Perilli A, Dimitrov G, Cortellazzo A, Cinquini M
Elastic properties and structure of the radial artery in patients with type 2 diabetes
RAPPORTO ATTIVITA’
33
2010
IRFMN
Diab Vasc Dis Res 2010 6 : 244-248
Tettamanti M, Lucca U, Gandini F, Recchia A, Mosconi P, Apolone G, Nobili A, Tallone M V, Detoma P, Giacomin
A, Clerico M, Tempia P, Savoia L, Fasolo G, Ponchio L, Della Porta M G, Riva E
Prevalence, incidence and types of mild anemia in the elderly: the "Health and Anemia" population-based
study
Haematologica 2010 95 : 1849-1856
Hogberg T, Signorelli M, Freire de Oliveira C, Fossati R, Lissoni A A, Sorbe B, Andersson H, Grenman S, Lundgren
C, Rosenberg P, Boman K, Tholander B, Scambia G, Reed N, Cormio G, Tognon G, Clarke J, Sawicki T, Zola P,
Kristensen G
Sequential adjuvant chemotherapy and radiotherapy in endometrial cancer - Results from two randomised studies
Eur J Cancer 2010 46 : 2422-2431
Sessa C, D'Incalci M
Trabectedin in ovarian cancer:could we expect more?
Ann Oncol 2010 E-pub
Taraboletti G, Rusnati M, Ragona L, Colombo G
Targeting tumor angiogenesis with TSP-1-based compounds: rational design of antiangiogenic mimetics of
endogenous inhibitors
Oncotarget 2010 E-pub
Rusnati M, Urbinati C, Bonifacio S, Presta M, Taraboletti G
Thrombospondin-1 as a paradigm for the development of antiangiogenic agents endowed with multiple mechanisms
of action
Pharmaceuticals 2010 3 : 1241-1278
Floriani I, Garattini S, Torri V
Looking for efficiency rather than efficacy in randomized controlled trials in oncology
Ann Oncol 2010 21 : 1391-1393
Colombo C, Mosconi P, Buratti M G, Liberati A, Donati S, Mele A, Satolli R
Press coverage of hormone replacement therapy and menopause
Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010 153 : 56-61
Labianca R, Sobrero A, Isa L, Cortesi E, Barni S, Nicolella D, Aglietta M, Lonardi S, Corsi D, Turci D, Beretta G D,
Fornarini G, Dapretto E, Floriani I, Zaniboni A, GISCAD
Intermittent versus continuous chemotherapy in advanced colorectal cancer: a randomised 'GISCAD' trial
Ann Oncol 2010 E-pub
Moretti RM, Mai S, Montagnani Marelli M, Bani MR, Ghilardi C, Giavazzi R, Taylor DM, Martini PGV, Limonta P.
Dual targeting of tumor and endothelial cells by gonadotropin-releasing hormone agonists to reduce melanoma
angiogenesis. Endocrinology, 2010 151(10) : 4643-4653
Cappella P, Giorgini ML, Re CE, Ubezio P, Ciomei M, Moll J. Miniaturizing bromodeoxyuridine incorporation
enables the usage of flow cytometry for cell cycle analysis of adherent tissue culture cells for high throughput
screening. Cytometry, 2010 77A : 953-961.
Frapolli R, Tamborini E, Virdis E, Bello E, Tarantino E, Marchini S, Grosso F, Sanfilippo R, Gronchi A, Tercero JC,
Peloso G, Casali P, Pilotti S, D'Incalci M. Novel models of myxoid liposarcoma xenografts mimicking the biological
and pharmacologic features of human tumors. Clin Cancer Res. 2010,16:4958-67.
SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE (2010)
Villani W, Mosconi P
Il nuovo MisuraAssociazioni
http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1574 , 21/10/2010
Mosconi P
Un progetto-ricerca di crescita e sviluppo centrato sul paziente: PartecipaSalute
RAPPORTO ATTIVITA’
34
2010
IRFMN
In: Quale salute per chi, a cura di Fede Ruggeri, Franco Angeli/Sanità Editore Ottobre 2010: 127-141
Carra L, Colombo C.
L’informazione in medicina: come destreggiarsi
In: Quale salute per chi, a cura di Fede Ruggeri, Franco Angeli/Sanità Editore Ottobre 2010: 81-105.
Mosconi P, Carra L
‘A salute nun s’accatta ma s’abbusca
http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1565 , 20/10/2010
Mosconi P
L’anno del girasole pallido
http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1549 , 14/9/2010
Colombo C
Prima dell’ipertensione, ma già a rischio
http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1546 , 10/9/2010
Braun C, Mosconi P
Farmaci: la lunga strada per l’autorizzazione all’immissione in commercio
http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1542, 31/8/2010
Mosconi P, Colombo C, Liberati A, Satolli R
Fare empowerment con le associazioni di cittadini e pazienti. L’esperienza di PartecipaSalute.
I Quaderni di Monitor 2010, 25 (Suppl 6): 124-130
Mosconi P, Marsico G, Satolli R, Casali P
Attività formative e progetti collaborativi destinati ai componenti laici dei comitati etici
http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1455 , 16/4/2010
Mosconi P
Cittadini, pazienti e partecipazione
Bollettino SIFO Volume 56 N° 3 (marzo-aprile 2010): 86-87
Mosconi P
A proposito di farmaci equivalenti
Mia Farmacia Online, marzo 2010: 26-27
Greco M T, Montanari M, Deandrea S, Corli O, Zagonel V, Caraceni A, Apolone G, CPOR SG Investigators
Il dolore nel paziente con cancro: sintesi dei risultati di un progetto quinquennale
Ricerca & Pratica 2010 n.153 : 95-105
Gallus S, Apolone G, Padula A, Casadei G, Motterlini N, Garattini L
"Quaderni di farmacoeconomia" risponde ai lettori
Quaderni Farmacoeconomia 2010 12 : 24-31
Mercadante S, Amadori D, Apolone G, Arcuri E, Barbato A, Caraceni A, Maltoni M, Marchetti P, Mattia C, Varrassi
G, Zagonel V, Zucco F
Raccomandazioni per la gestione del Breakthrough cancer Pain (BTcP)
Rivista Italiana di Cure Palliative 2010 1 : 17-23
Torri V
Valutazione della risposta clinica
In :Oncologia medica pratica, 3a Ed. Società Editrice Universo, Roma, 2010; 921-930
ATTIVITA' DI RICERCA
Laboratorio di Farmacologia Antitumorale
Meccanismo d’azione delle Ecteinascidine
RAPPORTO ATTIVITA’
35
2010
IRFMN
Un progetto che sta andando avanti da diversi anni riguarda la caratterizzazione dei prodotti
naturali di origine marina che posseggono attività antitumorale. In particolare sono continuati
studi sugli effetti della trabectedina in cellule difettive in alcuni meccanismi di riparo del DNA.
In particolare: linee deficienti nella Ricombinazione Omologa (HR) sono molto sensibili al
farmaco, linee deficienti per Non Homologous End-Joining (NHEJ) sono solo poco più
sensibili, mentre, sorprendentemente, linee deficienti per Nucleotide Excision Repair (NER)
sono meno sensibili a trabectedina. Mediante citometria a flusso associata ad un programma di
computer simulation sviluppato nel nostro laboratorio abbiamo dimostrato come cellule NER
deficienti subiscano, dopo il trattamento con trabectedina, perturbazioni del ciclo cellulare
diverse rispetto a cellule NER proficienti, durante le quali vengono presumibilmente attivati
diversi e più efficienti meccanismi di riparazione.
Altro approccio è lo studio dei meccanismi di riparo del danno al DNA da un punto di vista
funzionale, valutando la capacità delle cellule di riconoscere e riparare le rotture della doppia
elica con un test di recente introduzione e molto sensibile quale la valutazione della
fosforilazione dell’istone H2AX. E’ in corso uno studio in vitro dove, mediante tecniche di
citometria a flusso e di immunofluorescenza, viene valutato, in diverse linee cellulari tumorali,
il livello di fosforilazione dell’istone H2AX in relazione alla distribuzione delle cellule nelle
fasi del ciclo cellulare e all’effetto citotossico indotti dopo trattamento con trabectedina.
Recentemente sono iniziati studi sul meccanismo d’azione di derivati dell’ trabectedina che
hanno mostrato un’importante attività antitumorale su diverse linee cellulari con differenti
meccanismo di riparo, come linee deficienti nella Ricombinazione Omologa (HR) linee
deficienti per Non Homologous End-Joining (NHEJ), linee deficienti per Nucleotide Excision
Repair (NER), linee deficienti per XPG., linee deficienti per XPA.
Un nuovo progetto si rivolge allo studio della selettiva azione di trabectedina nei confronti dei
liposarcomi mixoidi, una patologia che rappresenta circa il 10% di tutti i sarcomi dei tessuti
molli, nel tentativo di chiarire se il significativo effetto antitumorale sia dovuto ad una selettiva
azione del composto su alterazioni patogenetiche che caratterizzano questa patologia. In
particolare si sta cercando di chiarire se e come trabectedina interferisca con le alterazioni
trascrizionali di specifici geni dovute alla traslocazione FUS-CHOP, traslocazione che
caratterizza i liposarcomi mixoidi, sia con quelle causate dall’interazione ospite e tumore
modulando processi infiammatori e angiogenetici.
Sono in corso studi per ottenere linee cellulari immortalizzate da liposarcomi mixoidi
utilizzando la tecnica della trasfezione virale con lentivirus e xenografts di liposarcomi mixoidi
che mostrino le stesse alterazioni molecolari che si osservano in clinica.
Combinazione tra farmaci naturali di origine marina e altri farmaci
antitumorali
Si sono ottenute evidenze di effetto sinergico o additivo di trabectedina somministrato in
combinazione con diversi altri farmaci antitumorali quali cisplatino, doxorubicina,
camptotechine, inibitori della Telomerasi, bleomicina e varinostat.
Elaborazione di dati del ciclo cellulare e di combinazione di farmaci
L’unità di Biofisica è impegnata in studi teorici e metodologici mirati alla valutazione critica
delle attuali tecniche di analisi degli effetti farmacologici su popolazioni cellulari eterogenee.
Sono stati costruiti diversi algoritmi di calcolo atti a simulare la proliferazione cellulare a
differenti livelli di indagine (dalle interazioni molecolari alla crescita dei tumori solidi in vivo)
insieme ai processi di misura.
Sono in corso collaborazioni con altri gruppi di ricerca, in cui l’unità si occupa del disegno
sperimentale e dell’analisi dei dati in studi in vitro di combinazione di farmaci. In questo
settore, sono stati sviluppati diversi programmi di calcolo che consentono un’analisi
comparativa dei risultati con i più comuni modelli di interazione farmacologica.
RAPPORTO ATTIVITA’
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Analisi della complessità della risposta di popolazioni cellulari al
trattamento con farmaci antitumorali
Il progetto si propone di stabilire una connessione tra i meccanismi intracellulari di risposta al
trattamento farmacologico e le risultanti alterazioni del ciclo cellulare. A partire dagli effetti dei
farmaci sulle singole cellule, si perviene a ricostruire la risposta di una popolazione di cellule,
così come misurata dalla citometria a flusso o dai test di inibizione della proliferazione e di
sopravvivenza. Il modello adottato per l’analisi e l’interpretazione dei risultati sperimentali è
ottenuto dalla combinazione di due modelli matematici. Il primo descrive il ciclo cellulare,
utilizzando la teoria matematica della dinamica delle popolazioni strutturate per età. Il secondo
modello descrive la risposta al trattamento usando parametri distinti (descrittori di effetto),
direttamente associati all’arresto, riparo del danno e mortalità in ogni fase del ciclo (G1, S and
G2M). Tale approccio consente di ottenere un’interpretazione quantitativa dei risultati
sperimentali, superando i limiti degli attuali approcci al problema, inadatti a risolvere la
sovrapposizione tra effetti citostatici e citotossici e a stabilire una connessione con i sottostanti
eventi collegati alle diverse fasi del ciclo.
Disregolazione del ciclo cellulare indotta da erlotinib
Gli inibitori del recettore dell’Epidermal growth factor (EGFR) sono una delle più promettenti
classi di nuovi composti antitumorali, e alcuni di essi, come l’erlotinib, sono già entrati nella
pratica clinica. La ricerca su questi composti a oggi si è focalizzata sulle interazioni molecolari
di questi composti, trascurando lo studio della dinamica delle perturbazioni del ciclo cellulare e
l’uso di tali informazioni nell’ottimizzazione delle terapie, siano esse basate su un singolo
farmaco o su combinazioni di più farmaci.
L’Unità di Biofisica ha attivato un progetto di studio il cui obiettivo è quello di descrivere in
maniera dettagliata la dipendenza dal tempo e dalla dose delle perturbazioni indotte sul ciclo
cellulare di una linea di carcinoma del pancreas da trattamenti con erlotinib o gemcitabina
utilizzati come agenti singoli e utilizzare le conoscenze ottenute da questi esperimenti come
base per comprendere l’origine di eventuali fenomeni di sinergismo o di antagonismo che si
osservano in diversi schemi di trattamento dei due farmaci in combinazione.
Decodificazione degli effetti dei farmaci antitumorali osservati mediante
Time-Lapse Imaging e Citometria a Flusso con un unico modello in silico
della risposta ai trattamenti
Scopo del progetto è l’uso combinato di tecniche citofluorimetriche a flusso (analisi di
popolazioni cellulari) e di time-lapse imaging (analisi di “lineages” di discendenza di
single cellule) per generare dati utili a predire la risposta ai farmaci antitumorali in
termini delle principali componenti delle azioni citostatiche e citotossiche legate a
specifiche perturbazioni del ciclo cellulare e ai meccanismi che inducono la morte
cellulare.
I dati di time-lapse sono correntemente integrati con le informazioni fornite da
esperimenti di citometria a flusso multiparametrica, e interpretati congiuntamente con
un programma di calcolo in grado di ricostruire in silico il processo di proliferazione
attraverso il ciclo cellulare e nelle generazioni di cellule che si susseguono dall’inizio
del trattamento. La ricostruzione del fenomeno consente di collegare i dati
“macroscopici” (ricavati dal time-lapse e dalla citometria a flusso) alle attività dei
pathways molecolari associati alle diverse funzioni che contribuiscono alla risposta
farmacologica e che non sono altrimenti misurabili. Scopo finale è raggiungere in
livello quantitativo di comprensione della dinamica di risposta al trattamento
antitumorale e valutare il ruolo e l’importanza relativa delle molteplici funzioni cellulari
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che determinano l’efficacia di una terapia. I metodi e i nuovi strumenti di simulazione
sviluppati in questo progetto saranno messi a disposizione della comunità scientifica.
Farmacocinetica clinica di E-3810 (nuovo inibitore dell’angiogenesi)
Lo studio clinico di fase I è iniziato nel mese di ottobre. Nei mesi precedenti abbiamo messo a
punto il metodo di misura del nuovo farmaco in plasma umano mediante HPLC-massa e grazie
a questo si stà iniziando a defirnire il profilo di farmacocinetico nei pazienti arruolati. Lo studio
ha evidenziato che questo composto, che viene somministrato oralmente per 28 giorni
consecutivi, garantisce un’elevata esposizione plasmatica al farmaco raggiungendo
concentrazioni di farmaco costanti e potenzialmente farmacologicamente attive già dopo una
settimana di terapia.
Farmacocinetica e farmacodinamica di CEP-18770 (nuovo inibitore del
proteo soma)
Lo studio in via di ultimazione è stato condottosu 40 pazienti. Sono definiti i profili di
farmacocinetica e farmacodinamica del nuovo inibitore del proteosoma CEP-18770 in pazienti
che hanno partecipato allo studio clinico di fase I. Lo studio ha evidenziato che questo
composto, con lunghissima emivita, garantisce elevata esposizione plasmatica al farmaco. I dati
di farmacocinetica correlati con i dati di farmacodinamica (inibizione del proteosoma) stanno
evidenziando per questo nuovo farmaco un interessante profilo farmacologico con inibizione
dell’attività del proteosoma del 50% nei pazienti trattati alla dose raccomandata .
Progetto qualità
Nel corso dell’anno 2010 è continuato lo sviluppo del progetto che ha come obiettivo quello di
realizzare un sistema di qualità per portare l’unità di farmacocinetica, interna al laboratorio di
Farmacologia Antitumorale, alla conformità con le Buone Pratiche di Laboratorio (BPL). La
prima fase organizzativaè terminata e anche la fase di stesura delle procedure operative è in
corso di ultimazione. Contiamo nel presente anno di terminare il processo di sviluppo e di poter
procedere alla richiesta di certificazione GLP del laboratorio.
Attività antitumorale di nuovi farmaci e proprietà farmacocinetiche di
combinazioni di farmaci
Valutazione dell’attività antitumorale, proprietà farmacocinetiche e tossicità di nuovi farmaci
antitumorali “target specifici” (es. diversi inibitori delle kinasi), farmaci antitumorali
convenzionali (tassani e camptotechine) e combinazioni di farmaci in tumori del topo e del ratto
e in tumori umani trapiantati in topi immuno-deficienti.
Laboratorio di Farmacologia Molecolare
G2 checkpoint e ciclo cellulare
Studi degli ulrimi anni del nostro laboratorio hanno evidenziato l’importanza della proteina
chk1 sia nel blocco del ciclo cellulare in fase S e G2 che nella fase della mitosi dopo trattamenti
con farmaci antitumorali che danneggiano il DNA. Dati recenti ottenuti nel nostro laboratorio
suggeriscono un ruolo di chk1 anche nella normale progressione del ciclo cellulare di cellule
tumorali. In particolare abbiamo l’evidenza sperimentale che cellule in cui l’espressione della
proteina chk1 viene inibita tramite transfezione di small interference RNA (siRNA) contro la
proteina chk1 o con inibitori specifici in grado di inibire specificatamente l’attività catalitica
della proteina portano a morte la cellula. Questo è un dato molto interessante perché fino ad
oggi la manipolazione di questa proteina aveva come fine quello di aumentare l’azione
citotossica di diversi farmaci chemioterapici, perché in grado di inibire i checkpoints attivati
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dalla cellula in risposta ad un trattamento con chemioterapici. Per capire il perché in alcune
linee cellulari la disattivazione della proteina chk1 porti a morte la stessa cellula tumore,
abbiamo messo a punto uno screening high thought-put attraverso il quale pensiamo di
individuare quelle proteine che se mancano o sono mutate possano rendere conto dell’estrema
sensibilità delle cellule con gli inibitori di chk1. L’approccio da noi intrapreso prevedere
l’utilizzo di una libreria di siRNAs diretta contro 700 proteine umane che sono state essere
descritte importanti per la cellula tumorale. L’elaborazione dei dati ottenuti da questi
esperimenti ci permetterà di identificate quelle proteine la cui mancanza rende particolarmente
sensibili le cellule al trattamento con gli inibitori di chk1. Queste informazioni, se validate in
altri sistemi e corroborati da esperimenti in modelli animali, potrebbe portare ad un potenziale
utilizzo di questi inibitori, gia in fase di sperimentazione clinica, in determinati sottoclassi di
pazienti il cui tumore presenta l’alterazione (mutazione o mancanza) di queklkle proteine che
determinano l’estrema sensibilità al trattamento con inibitori di chk1 in assenza di tossicita.
Caratterizzazione di nuovi potenziali geni oncosoppressori
Il gene DRAGO, identificato e clonato nel nostro laboratorio, è uno dei più interessanti progetti
del gruppo. La caratterizzazione della risposta alle radiazioni ionizzanti in topi KO per DRAGO
è uguale a quella dei topi normali. Topi KO per il gene drago sono stati incrociati con topi KO
per p53 per valutare il potenziale oncosoppressivo del gene DRAGO e la sua capacità di
accelerare lo sviluppo di tumori, caratteristico dei topi KO per p53. Gli incroci effettuati hanno
tutti evidenziato assenza di letalità embrionale. I genotipi risultanti dagli incroci sono risultati in
linea con le attese per una distribuzione mendeliana, quindi nessun particolare genotipo
(p53;DRAGO) risulta favorito o sfavorito. In un background p53KO, l’assenza di DRAGO
accellera lo sviluppo di tumori indicando una cooperazione tra i due geni nel prevenire
l’insorgenza di tumore. Si sta valutando se la distribuzione dei tumori è simile nei due gruppi o
se vi è arricchimento di un particolare tipo istologico.
Si sta caratterizzando la funzione del gene in sistemi sia in vitro che in vivo.
Caratterizzazione molecolare del carcinoma ovarico
I microRNA sono piccoli RNA non codificanti che hanno un ruolo importante nella regolazione
della trascrizione di RNA messaggero e che sono stati trovati deregolati in diversi tumori umani.
Abbiamo iniziato uno studio di caratterizzazione dell’espressione di circo 600 microRNA nel
carcinoma ovarico derivato da due popolazioni di pazienti con tumore di caratteristiche cliniche
simile ma che hanno dato risposte al trattamento diametralmente opposte, con pazienti che
hanno mostrato una mancata risposta già al primo ciclo di trattamento e pazienti con invece una
risposta totale e prolungata nel tempo.
L’analisi dei dati dei primi tumori analizzati mostra che ci sono alcuni microRNA che sono
differenzialmente espressi nei due sottogruppi e, se confermati, rappresentano un potenziale
bersaglio terapeutico.
Parallelamente sono stati caratterizzati in maniera retrospettiva, i polimorfismi in alcuni geni del
riparo come XPG e ERCC1 e del gene che controlla p53, mdm2, come possibili indicatori di
risposta al trattamento e di sopravvivenza delle pazienti. Sono stati genotipizzati 420 pazienti e
abbiamo trovato delle frequenze di presenza dei polimorfismi attese per questo tipo di
popolazione. I dati saranno ora valutati confrontandoli con la sopravvivenza e risposta al
trattamento.
Studio dell’espressione dei geni coinvolti nella riparazione del DNA in
tumori ovarici
E’ stata valutata mediante real time PCR l’espressione di geni coinvolti nella riparazione del
DNA in 77 casi di tumore ovarico di stadio I e 81 casi di stadio III e in 13 campioni di tumore
borderline dell’ovaio. Ci si è focalizzati sui geni coinvolti nel Nucleotide excision repair, nel
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Fanconi Anemia repair, nel Base excision repair, nel translation repair e su alcune proteine che
giocano un ruolo chiave nella risposta cellulare al danno indotto da chemioterapia come chk1 e
claspina. Due erano gli scopi principali dello studio:1) capire se c’erano geni espressi in
maniera diversa tra carcinomi dell’ovaio di stadio I e stadio III e tumori borderline (tumori a
massima malignità) che potessero farci meglio capire la biologia del tumore dell’ovaio; 2)
correlare i livelli di mRNA dei diversi geni analizzati con la risposta alla terapia con fine ultimo
di poter individuare dei marcatori di risposta.
L’analisi dei dati ha dimostrato come i geni coinvolti in alcuni meccanismi di riparazione
(Fanconi Anemia) e geni coinvolti in alcuni checkpoint sono più espressi nei carcinomi di stadio
I che nei tumori borderline di stadio I permettendoci di ipotizzare che la malignità possa essere
associata ad una up-regolazione di questi geni che doterebbero la cellula neoplastica dell’ovaio
di una maggior capacità di crescita e metastatizzazione. All’interno dei tumori di stadio III si
sono eseguite una serie di correlazioni con la risposta clinica alla chemioterapia e i livelli di tutti
i geni studiati. I dati di correlazione con la risposta clinica sono stati abbastanza deludenti nel
senso che non abbiamo evidenziata nessuna correlazione statisticamente significativa.
Nonostante ciò pensiamo che i dati generati siano importanti perchè ottenuti con casistica
abbastanza ampia ed rappresentativa di carcinomi dell’ovaio di stadio I e stadio III e mettono in
discussione la scelta di marcatori di risposta (i.e livelli di espressioni di geni coinvolti nella
riparazione del DNA, come quelli da noi studiati) selezionati sulla base di diversi studi che
analizzavano pochi pazienti.
Inibizioni del segnale mediato da P13K/Akt
L’asse PI3K/Akt è uno dei pathway molecolari più alterati nei tumori umani e rappresenta
quindi un target per lo studio di molecole a bersaglio specifico.
Il laboratorio è da tempo impegnato nella caratterizzazione del profilo farmacologico di nuove
molecole in grado di inibire il pathway.
E’ stato caratterizzato il meccanismo molecolare alla base dell’interazione tra due molecole in
grado di inibire mTOR, che è la chinasi a valle di Pi3K/akt , in due distinze porzioni della
proteina. I dati in vitro e in vivo mostrano che l’utilizzo di molecole con meccanismo di azione
diverso ma funzionanti sullo stesso bersaglio molecolare, può essere una interessante strategia
per spegnere il più possibile una via di trasduzione del segnale. L’uso delle due molecole infatti
risulta inibire la crescita tumorale maggiormente rispetto alle singole molecole, anche quando
queste vengono utilizzate a dosi doppie. Abbiamo dimostrato che il meccansimo di azione
riguarda prioncipalmente una delle vie di mTOR che porta alla inibizione della sintesi proteica
solo di alcuni trascritti. Lo studio ha combinato analisi di tipo genomico e molecolare ocn studi
di proteomica.
Ruolo della fosfolipasi C gamma nello sviluppo di metastasi
Gli studi condotti precedentemente sul ruolo di PLC gamma nel favorire lo sviluppo
metastatico, sono proseguiti su un modello di tumore della mammella che ha un particolare
tropismo per l’osso. In questo modello sono stati riprodotti i sistemi precedentemente utilizzati
per inibire PLC gamma e sono stati generati quindi nuovi modelli ad espressione variabile di
questa proteina che saranno estremamente utili per chiarire e ampliare l ruolo di PLC gamma
nel processo metastatico. In particolare si sta valutando se PLC gamma abbia un ruolo nella
formazione di metastasi ossee o se il suo ruolo nel processo metastatico è confinato solo ad
alcuni distretti particolari.
Oncosoppressori p53, p63 e p73
La proteina p63, facente parte assieme a p73, alla famiglia di p53, può essere espressa nelle
cellule in varie isoforme. Tra queste è presente l’isoforma DN che origina da un promotore
interno al gene e sembra avere un ruolo nell’insorgenza e/o mantenimento delle neoplasie.
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Nel recente passato, nel nostro laboratorio, è stata caratterizzata l’espressione dei membri
codificati da p63 in tumori dell’ovaio sia in stadio precoce che in stadio avanzato. Ne è risultata
una modulazione dell’isoforma DNp63 passando da una malattia precoce ad una avanzata. In
base a questi risultati sono stati generati dei cloni cellulari, coltivabili in vitro, i quali sono in
grado di aumentare o diminuire l’espressione della proteina DNp63 in seguito ad uno stimolo
esterno. Questi cloni permetteranno la caratterizzazione della crescita, della risposta ai
trattamenti con chemioterapici e delle capacità d’invasione in funzione della presenza o assenza
della proteina DNp63. Parallelamente si stanno valutando i meccanismi molecolari che sono alla
base della modulazione della proteina DNp63 durante l’evoluzione della malattia oncologica
dell’ovaio. Fin ora abbiamo escluso un possibile riarrangiamento cromosomico della zona
codificante per questa proteina in quanto, questo tratto di DNA, non presenta duplicazioni o
amplificazioni sia nei genomi dei tumori precoci che nei genomi dei tumori avanzati.
Meccanismi d’azione di nuovi farmaci antitumorali
In collaborazione con il laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali, è stato
caratterizzato il meccanismo d’azione e di attività antitumorale di un nuovo farmaco antiangiogenetico E-3810. Questo farmaco è una piccola molecola in grado di inibire recettori
importanti nel processo di angiogenesi tumorali (VEGFR, FGFR). Gli studi da noi fatti ci hanno
permesso di stabilire che il farmaco è un potente antiangiogenetico, con un’attività antitumorale
in diversi modelli sperimentali umani trapiantati in topi immonodeficienti. Sono ora in corso
esperimenti di combinazione con altri farmaci antitumorali che permetteranno di meglio definire
come e in che modo il nuovo farmaco possa essere inserito nel trattamento polichemioterapico
di tumori umani.
Generazione di nuovi sistemi cellulari per l’imaging in vivo
Abbiamo generato nuovi cloni cellulari derivati da cellule tumorali umane che crescono in vitro,
che esprimono stabilmente dei probes fluorescenti o luminescenti che ci permettono di seguire
in vivo nei topi la crescita dei tumori primari e delle metastasi. Questi sistemi generati in linee
tumorali umane dell’ovaio, della mammella e della prostata, possono essere trapiantate in topi
nudi e la crescita e la risposta alla terapia possono essere seguite con un’analisi di imaging ottica
e luminescente o con microTAC. Sono stati in particolare messi a punto dei sistemi derivati da
cellule di carcinoma mammario che sono in grado di indurre selettivamente metastasi ossee che
possono essere visualizzate con sistemi di optical imaging e mediante TAC in animali da
esperimento.
Usando sistemi cellulari diversi con espressione di geni che codificano per proteine fluorescenti
o bioluminescenti, abbiamo generato una serie di linee cellulari umane trapiantabili nel topo
nudo che permettono una analisi della crescita tumorale in distretti dove questo non era
possibile con le tecniche convenzionali (come polmone o peritoneo) senza dover sacrificare
l’animale. Abbiamo in particolare generato delle linee cellulari tracciabili con le tecniche di
imaging che presentano delle alterazioni molecolari definite che aiuteranno a capire il
meccanismo di azione di nuove molecole,
Questi sistemi possono inoltre essere particolarmente utili per lo studio del potenziale
antimetastatico dei nuovi farmaci.
Studio dei processi di metastatizzazione ossea
Utilizzando un modello di carcinoma mammario che metastatizza all’osso, abbiamo
caratterizzato alcuni pathways molecolari coinvolti nel processo di colonizzazione e crescita
metastatica. In particolare abbiamo valutato il ruolo del recettore c-met e della sua attivazione in
vitro e in vivo.
Il modello in vivo utilizzato prevede l’inoculo nel ventricolo sinistro di cellule tumorali che
danno origine a metastasi ossee evidenziali mediante analisi di immagine già dopo circa 10
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giorni. Mediante analisi TAC, le lesioni ossee sono evidenziabili dopo circa 3-4 settimane e si
presentano come evidenti lisi ossee.
Abbiamo dimostrato che c-met gioca un ruolo importante nel processo e siamo riusciti ad
evidenziare in vivo un cross-talk tra cellule tumorali e cellule dell’ospite. In particolare abbiamo
dimostrato che all’interno delle cellule tumorali che hanno colonizzato l’osso, si ritrova HGF,
ligando di c-met, sia prodotto dalle stesse cellule tumorali, che quello di origine murina prodotto
dalle cellule ospite. HGF presente nell’osso può quindi essere attivato dalle cellule tumorali che
si trovano in prossimità e dare quindi luogo ad un loop autoregolatorio che stimola la crescita
tumorale. I dati ottenuti con inibitori selettivi di c-met o con siRNA direttti contro c-met
mostrano che l’inibizione dell’asse HGF/c-met è effettivamente in grado di ridurre lo sviluppo
di metastasi ossee, soprattutto quando i due trattamenti vengono combinati.
Identificazione di cellule staminali nel tumore ovarico
Lo scopo di questo progetto è di isolare e caratterizzare una possibile cellula staminale dai
tumori ovarici. Ci sono sempre più evidenze che supportano l’idea che poche importanti cellule
tumorali multipotenti, chiamate cellule staminali tumorali, sono tra le più rilevanti cellule da
uccidere in un tumore. Normalmente presenti come cellule quiescenti nei tumori, sono capaci di
generare cellule tumorali che si dividono rapidamente. L’ipotesi corrente è che le cellule
tumorali che si dividono normalmente sono quelle preferenzialmente uccise dalla
chemioterapia, mentre le cellule staminali tumorali sono più difficili da uccidere e sarebbero
responsabili della ricaduta dopo il trattamento. La possibilità di identificare e caratterizzare
queste cellule staminali aprirebbe in teoria la via alla selezione di una nuova generazione di
molecole capaci di uccidere preferenzialmente queste cellule.
Sono stati condotti studi su diversi casi freschi del tumore dell’ovaio (ottenuti dalla clinica
chirurgica dell’Ospedale San Gerardo di Monza, con la collaborazione del Prof. Mangioni) che
hanno portato alla identificazione di cellule che hanno i requisiti della potenziale cellula
staminale del tumore dell’ovaio. Si è quasi completata la caratterizzazione molecolare e
farmacologica della cellula staminale dell’ovaio. I risulati di questa caratterizzazione ci
permetteranno di trovare target specifici che speriamo possano essere colpiti e quindi migliorare
la terapia di questo tumore.
Determinazione dell’impatto delle mutazioni di EFGR nell’attività degli
inibitori della tirosina chinasi in pazienti con NSCLC
Lo studio di caratterizzazione della risposta di pazienti con NSCLC a terapia comprendente o
meno inibitori di EGFR è in corso. I dati disponibili fino a questo momento indicano che tra i
pazienti attualmente arruolati nello studio,la percentuale che presenta mutazioni nel gene EGFR
è di circa l’8-9%, in linea con i dati precedentemente raccolti in altri studi per popolazioni
caucasiche. Lo studio prevede inoltre la valutazione dello stato mutazionale di un altro gene
importante per la risposta come K-RAS. Questo gene, risulta mutato in una percentuale
significativamente più alta di pazienti rispetto ad EGFR. Lo spettro di mutazioni riscontrate in
questi pazienti è diverso da quello riportato in altri tumori umani come ad esempio il carcinoma
del colon. Questa differenza è indicativa di un diverso effetto sulla crescita cellulare e/o risposta
al trattamento delle diverse mutazioni e questa specifica ipotesi sarà valutata generando dei
modelli cellulari esprimenti le diverse mutazioni dell’oncogene K-RAS.
Determinazione dell’impatto delle mutazioni di K-RAS sull’attività di
farmaci antitumorali
Il gene K-RAS, risulta mutato in una percentuale significativamente più alta di pazienti rispetto
ad EGFR. Lo spettro di mutazioni riscontrate in pazienti con NSCLC è diverso da quello
riportato in altri tumori umani come ad esempio il carcinoma del colon. Questa differenza è
indicativa di un diverso effetto sulla crescita cellulare e/o risposta al trattamento delle diverse
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mutazioni e questa specifica ipotesi viene valutata in modelli cellulari esprimenti le diverse
mutazioni dell’oncogene K-RAS che sono stati generati in laboratorio.
Abbiamo visto che la sostituzione aminoacidica nel codone 12 porta alla sostituzione di una
glicina con valina, alanina o acido aspartico. Questi diversi aminoacidi hanno un diverso ruolo
nella resistenza al trattamento. Infatti, cloni esprimenti i diversi mutanti rispondono in maniera
diversi al trattamento con cisplatino, sorafenib o taxolo. I nostri dati indicano che per la
stratificazione dei pazienti è necessario considerare, non solo lapresenza di mutazione in K.RAS
ma anche il tipo di mutazione che potrebbe modificare la scelta terapeutica..
Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali
Regolazione fisiologica dell’angiogenesi
L’angiogenesi, la formazione di vasi sanguigni da vasi preesistenti, svolge un ruolo critico
nella progressione tumorale. Questo processo è regolato da un delicato bilancio tra fattori proed anti-angiogenici. Da tempo studiamo i fattori endogeni che regolano l'angiogenesi come base
per lo sviluppo di nuovi inibitori. In particolare ci occupiamo della trombospondina-1 (TSP-1),
un
inibitore endogeno dell'angiogenesi. Tra le molteplici funzioni di questa molecola c’è la
capacità di legarsi direttamente ai fattori angiogenici - in particolare FGF-2 (Fibroblast Growth
Factor-2) - riducendone la biodisponibilità e l'attività. Analizzando il rapporto struttura-funzione
dei diversi siti attivi della TSP-1, abbiamo identificato il sito della TSP-1 responsabile del
legame all’FGF-2. Stiamo attualmente utilizzando questa sequenza attiva della TSP-1 come
modello per disegnare nuovi composti antiangiogenici e antineoplastici.
Linfoangiogenesi nel carcinoma ovarico
La diffusione del tumore ovarico ai linfonodi è un fattore prognostico importante sia nelle
forme in stadio precoce di questa malattia che nelle forme più avanzate. Al fine di studiare i
meccanismi molecolari della diffusione per via linfatica del carcinoma ovarico sono stati messi
a punto modelli derivati da carcinoma ovarico umano trapiantati nella bursa (xenograft
ortotopico), che esprimono luciferasi e disseminano nella cavità peritoneale di topi
immunodeficienti. Risultati preliminari indicano che i livelli di VEGFC solubile, il fattore
principale che stimola la formazione dei vasi linfatici, misurati nel plasma e nell’ascite dei topi
portatori di carcinoma ovarico, correlano con la crescita tumorale (misurata mediante immagine
di fluorescenza ottica del tumore) e con l’invasione dei linfonodi. Sono in corso studi per
valutare l'attività antitumorale e antimetastatica di inibitori selettivi del segnale mediato da
VEGF ai recettori (VEGF/VEGFR pathway).
Espressione genica nell’endotelio associato ai tumori
I vasi sanguigni rivestono un ruolo fondamentale per lo sviluppo del tumore, la progressione
maligna e la metastatizzazione. Capire le differenze qualitative e funzionali esistenti tra le
cellule endoteliali (EC) che rivestono la vascolatura dei tumori e le EC dei vasi sanguigni
normali potrebbe consentire l’identificazione di marcatori/bersagli selettivi per lo sviluppo di
nuovi interventi farmacologici. Mediante l’ibridazione di micromatrici di DNA (“microarray”)
seguita dalla validazione con RealTime PCR, abbiamo identificato differenze di espressione
genica nelle EC del tumore rispetto alle EC di tessuto normale.. Inoltre abbiamo osservato
come l’espressione di alcuni di questi geni era modificata dal microambiente, cioè da
condizioni in vitro che rappresentano quelle tipiche del’ambiente "angiogenico/tumorale".
Stiamo studiando la rilevanza di quei trascritti genici che sono abbondanti nelle EC dei tumori e
le cui proteine sono espresse nell’endotelio/stroma dei tessuti tumorali.
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Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) modifica il microambiente
tumorale
Abbiamo osservato che la produzione di VEGF da parte delle cellule tumorali e il suo rilascio
nel microambiente tumorale si accompagna ad una alterata risposta alla chemioterapia (es.
paclitaxel). La somministrazione di bevacizumab (Avastin®, un anticorpo diretto contro il
VEGF) migliorava l’efficacia terapeutica del paclitaxel, indicando come l’ambiente tumorale
possa avere un ruolo nel determinare l’efficacia della terapia antitumorale., Per individuare le
modificazioni del microambiente tumorale provocate dal VEGF, stiamo studiando
l’attività trascrizionale della componente stromale (microdissezionata dal tessuto tumorale)
avvalendoci dell’ibridazione di micromatrici di DNA. I risultati dell’analisi con GeneChip®
Mouse Genome 430 2.0 Array (Affymetrix) indicano che lo stroma (microambiente) dei tumori
che producono molto VEGF esprime in modo “preferenziale” 294 trascritti genici. Per alcuni di
essi ne è stata dimostrata l'espressione della proteina che si localizza preferenzialmente nella
componente stromale e/o associata alla vascolatura dei tumori ricchi in VEGF.
Valutazione preclinica di inibitori dell’angiogenesi e terapie di
combinazione
Terapie antineoplastiche dirette contro il sistema vascolare dei tumori possono seguire due
diverse strategie. La terapia antiangiogenica (inibitori dell’angiogenesi) è volta a prevenire la
formazione dei nuovi vasi, mentre la terapia antivascolare (VDA) ha lo scopo di distruggere
selettivamente i vasi già formati nei tumori. E’ da un decennio che stiamo valutando l’attività
antiangiogenica/antivascolare di nuove molecole di interesse per lo sviluppo clinico, in
particolare: a) peptidi e piccole molecole non peptidiche - che mimano gli inibitori endogeni
dell’angiogenesi, tra cui composti simili alla trombospondina-1, b) piccole molecole inibitori
dei recettori tirosinchinasi, in particolare VEGFRs , FGFR e PDGR, importanti nella
modulazione dell’angiogenesi, c) composti anti-vascolari, in particolare molecole che legano la
tubulina (analoghi della colchicina e delle combretastatine) che, causando la depolimerizzazione
dei microtubuli, danneggiano selettivamente i vasi sanguigni del tumore. Lo studio della
combinazione degli inibitori dell’angiogenesi con la chemioterapia convenzionale è uno degli
interessi principali del laboratorio. In particolare sono stati condotti e sono in corso studi per
ottimizzare le modalità di somministrazione delle combinazione (scelta dei farmaci, dosi e
schemi di trattamento) che sono guidate dai risultati di farmacocinetica e farmacodinamica che
affiancano la risposta dei tumori al trattamento.
Laboratorio per lo Sviluppo di Nuove Strategie Farmacologiche
Il laboratorio nasce dalla considerazione che l’affacciarsi nello scenario della terapie
oncologiche di farmaci con meccanismi d’azione differenti dai chemioterapici tradizionali apre
nuove possibilità di cura ma pone nel contempo seri problemi metodologici per quanto riguarda
la scelta del disegno più appropriato ed efficiente per la valutazione della loro attività clinica. Il
paradigma tradizionale della selezione della dose, basato sulla massima tossicità tollerata e lo
screening dell’attività dei farmaci, concentrato sulla valutazione della riduzione della massa
tumorale, non sono necessariamente applicabili alla valutazione di nuovi agenti, aventi come
bersaglio l’ambiente extracellulare o specifici target molecolari. Lo sviluppo clinico delle
terapie antitumorali ‘non citotossiche’ richiede dunque un esame critico dei modelli esistenti e
la considerazione di tutti gli aspetti relativi alla conduzione di studi clinici, dai criteri per la
selezione della dose, ai metodi per la determinazione e conferma di attività farmacologia, alla
validazione di nuove tecnologie e metodi di laboratorio. Da qui l’esigenza di una profonda
integrazione della ricerca ‘di screening clinico’ con la ricerca preclinica, per costruire il
razionale farmacologico per l’individuazione delle molecole più interessanti, la scelta del
dosaggio, le ipotesi di associazioni con altri farmaci e gli indicatori più adatti alla valutazione
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dell’attività clinica. Accanto a ciò, va di pari passo lo sviluppo di conoscenze e di applicazione
di nuovi disegni per gli studi di attività, dall’utilizzo della randomizzazione, alle possibilità di
introduzione di gruppi di pazienti trattati con placebo, ai disegni di discontinuazione.
Un altro fondamentale momento di ricerca del laboratorio si basa sul riconoscimento che la
caratterizzazione genomica dei singoli tumori può ora giocare un ruolo potenzialmente molto
rilevante nello sviluppo dei farmaci e nell’individualizzazione dei trattamenti. Tuttavia c’è
molta incertezza intorno al ruolo dei biomarcatori nello sviluppo dei farmaci e
l’implementazione delle tecnologie genomiche nei clinical trias ed è necessario riuscire a
migliorare la metodologia e ad anticipare la valutazione dei biomarkers nelle fasi precoci così da
permettere che la ricerca translazionale passi da una semplice ricerca di correlazioni alla
produzione di conoscenze sul ruolo predittivo dell’attività clinica dei trattamenti in studio.
Interesse primario del laboratorio è dunque l’ottimizzazione della metodologia per la
valutazione dell’attività di farmaci citotossici e soprattutto dei farmaci mirati a target molecolari
specifici, nonché all’individuazione di fattori predittivi della risposta al trattamento.
Sono in corso studi sull’ attività di ET743 nel carcinoma del pancreas e nel mesotelioma, e del
panitumubab nel carcinoma della mammella.
Laboratorio di Sperimentazioni Cliniche
Il Laboratorio di Sperimentazioni Cliniche è coinvolto nella pianificazione, organizzazione e
analisi di studi clinici randomizzati in area oncologica, attuati grazie alla collaborazione con un
network di oncologi medici. Le aree di maggior interesse comprendono le seguenti patologie
neoplastiche: stomaco, colon e polmone.
Inoltre si occupa di uno studio di fase II riguardante il glaucoma pediatrico in collaborazione
con l’azienda Ospedaliera “Spedali Civili Di Brescia” e con il supporto di AIFA.
Carcinoma gastrico
Lo studio ITACA-S ”Intergruppo Nazionale Adiuvante Gastrico” è uno studio randomizzato, in
aperto, multicentrico, sul ruolo della chemioterapia adiuvante nel trattamento del carcinoma
gastrico. Obiettivo è quello di confrontare efficacia e sicurezza di un regime
fluorouracile/leucovorin (5-FU/LV) verso un trattamento sequenziale di campto (CPT- 11) con
5-FU/LV seguito da taxotere e cisplatino (TXT+CDDP) come terapia adiuvante per
l’adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea operato radicalmente. Lo
studio, sponsorizzato dall’Istituto Mario Negri, vede il coinvolgimento di 11 gruppi
collaborativi oncologici ed è condotto in più di 110 centri sperimentali italiani. L’arruolamento
dello studio, iniziato nel febbraio 2005, si è concluso nell’agosto 2009 con un totale di 1107
pazienti. Lo studio prosegue con il follow-up dei pazienti fino al raggiungimento del numero di
eventi previsti dal calcolo campionario. Si prevede di pubblicare i primi risultati su fattibilità e
tollerabilità dei trattamenti nella seconda metà del 2011.
L’esperienza dello studio ITACA-S prosegue con un secondo studio, l’ITACA-S2 condotto
sempre in pazienti con adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastro-esofagea.
Obiettivo di questo studio randomizzato, multicentrico, che ha ottenuto un supporto economico
da parte di AIFA, è quello di valutare quale sia il momento ottimale in cui iniziare il
trattamento, confrontando l’efficacia di una chemioterapia post-operatoria verso una
chemioterapia peri-operatoria (3 cicli somministrati prima dell’intervento chirurgico e 3 cicli
dopo la chirurgia). Inoltre si valuterà anche se l’aggiunta di un trattamento di radioterapia postchirurgico alla chemioterapia, indipendentemente dal momento del suo inizio (pre- o postchirurgico) possa avere un beneficio per i pazienti. Lo studio, che attualmente vede l’adesione di
più di 80 centri sperimentali italiani, ha iniziato la randomizzazione nell’ottobre 2010, ed è
attualmente in fase di attivazione e si prevede di arruolare il primo paziente nel secondo
semestre del 2010.
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Carcinoma polmonare
Nel settembre 2007 è iniziato l’arruolamento per uno studio multicentrico, italiano
sull’ottimizzazione del trattamento di seconda linea in pazienti con tumore del polmone non a
piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato. La recente introduzione di farmaci rivolti a bersagli
molecolari specifici ha suggerito la possibilità di studiarne l’efficacia in base a caratteristiche
molecolari della cellula tumorale, e più in particolare a quelle associate al fattore di crescita
epidermico: una terapia personalizzata guidata da caratteristiche molecolari potrebbe infatti
consentire l’ottimizzazione sia delle risorse, che dei costi della terapia per questo tipo di
pazienti. Lo scopo dello studio è quello di individuare sottogruppi di pazienti definiti sulla base
di caratteristiche cliniche e biologiche per i quali i farmaci a target molecolare sembrerebbero
essere maggiormente indicati rispetto ai farmaci citotossici tradizionali. In particolare si valuterà
il ruolo di un numero incrementato di copie EGFR, dell’espressione dell’EGFR, della presenza
di mutazioni K-ras, dell’istotipo tumorale e dell’abitudine al fumo come fattori predittivi di
efficacia differente tra chemioterapia ed inibitori delle tirosin-chinasi. Lo studio, che ha ricevuto
un finanziamento da parte di AIFA, ha attualmente registratoi più di 500 pazienti.
Un altro studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase III
e di superiorita in pazienti con NSCLC in stadio avanzato o metastatico è in fase di avvio.
Obiettivo di questo studio è quello di valutare se l’acetilcarnitina sia in grado di migliorare la
sopravvivenza libera da tossicità, e più in particolare la neurotossicità indotta da platino. Infatti
se in pazienti che ricevono un trattamento chemioterapico con intento curativo la tossicità dei
trattamenti può essere giustificata, in pazienti con tumore metastatico in cui l’obiettivo è di tipo
palliativo e di ottimizzazione della qualità di vita risulta meno giustificabile. Lo studio si
prefigge di arruolare circa 650 pazienti in circa 30 oncologie italiane.
Carcinoma del colon
Da giugno 2007 è iniziato l’arruolamento di uno studio clinico randomizzato, di fase III volto a
individuare la miglior strategia terapeutica per la terapia adiuvante in pazienti radicalmente
operati per carcinoma del colon in stadio II/III. Tale studio, sponsorizzato dalla Fondazione
Giscad per la Cura dei Tumori e che vede il supporto dell’Agenzia Italiana del Farmaco
(AIFA), si propone di rispondere ai seguenti due quesiti:
1)
Ottimizzazione della durata dello schema FOLFOX-4 (3 mesi o 6 mesi)
2)
beneficio dell’aggiunta di Bevacizumab al FOLFOX-4 (proposto solo ai pazienti in
stadio III “ad alto rischio” di recidiva)
Per entrambi i quesiti, il confronto di efficacia verrà valutato in termini di durata della
sopravvivenza senza recidive.
E’ in corso un altro protocollo di uno studio di fase III che ha come scopo il confronto dell’
efficacia dell’aggiunta di cetuximab a FOLFIRI vs FOLFIRI somministrati come trattamento di
prima linea in pazienti con tumore avanzato del colon retto caratterizzati da k-ras non mutato. In
particolare verrà valutato il valore predittivo delle mutazioni di PTEN e dell’amplificazione
genica di EGFR nel determinare l’effetto di cetuximab+FOLFIRI rispetto alla sola
chemioterapia.
Il confronto di efficacia verrà valutato in termini di sopravvivenza libera da progressione.
Il periodo di reclutamento avrà indicativamente una durata di circa 30 mesi.
Al fine di valutare la PFS, si prevede un follow-up della durata di almeno 24 mesi dopo la
randomizzazione dell’ultimo paziente. La durata totale massima dello studio sarà quindi di circa
54 mesi.
Lo studio, sponsorizzato da regione Lombardia , coinvolge circa 30 centri lombardi e prevede
l’arruolamenti di circa 290 pazienti KRAS negativi.
Infine, è attivo uno studio di fase III randomizzato controllato a gruppi paralleli che confronta
due differenti sequenze di terapia (Irinotecan/Cetuximab seguito da FOLFOX-4 vs FOLFOX-4
seguito da Irinotecan/Cetuximab) in pazienti con tumore del colon-retto metastatico trattati in
prima linea con FOLFIRI/Bevacizumab.
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Il confronto di efficacia verrà valutato in termini di sopravvivenza globale.
L’arruolamento è previsto essere di 36 mesi, seguito da un follow-up di 18 mesi per
randomizzare 350 pazienti KRAS negativi.
Tale studio, sponsorizzato dalla Fondazione Giscad per la Cura dei Tumori, vede il supporto
diAIFA.
Carcinoma della testa e del collo
Da marzo 2008 è iniziato l’arruolamento di uno studio di fase III, che ha un duplice scopo. Il
primo è quello di valutare l’efficacia di un trattamento d’induzione con chemioterapia seguito
da un successivo trattamento farmacologico concomitante a radioterapia. Il secondo valuta
quale sia la combinazione farmacologica associata a radioterapia meglio tollerata tra cetuximab
e chemioterapia a base di platino-derivati.
Questa ricerca, che verrà condotta da un team multidisciplinare composto da oncologi,
radioterapisti e otorinolaringoiatri, prevede un reclutamento di circa 350 pazienti su tutto il
territorio nazionale da parte di circa sessanta centri.
Laboratorio di Ricerca Translazionale e di Outcome in Oncologia
Il Laboratorio si occupa prevalentemente di documentare, attraverso la conduzione di
studi clinici, randomizzati e non, e revisioni sistematiche della letteratura, l’efficacia e
l'impatto di vecchie e nuove strategie diagnostiche e terapeutiche in oncologia, curando
in particolare i due momenti translazionali critici: dalle fasi precoci di ricerca a quelle
tardive (RCT) e dagli studi di efficacia alla pratica clinica (Ricerca di Outcome). Le
linee di ricerca principale sono 3: la valutazione del dolore da cancro, la ricerca clinica
sui tumori ginecologici e la valutazione della efficacia di percorsi assistenziali
complessi (percorsi) in oncologia. Al fine di ottimizzare queste attività, ospita nel suo
contesto il Centro di Coordinamento di due gruppi multidisciplinari (MANGO e CPORSG) che coordinano progetti multi-centrici in ginecologia oncologica e nella area della
palliazione. Tutte le attività di ricerca e di formazione in ambito di dolore cronico sono
coordinate da un Centro dedicato (CERP:Center for the Evaluation and Research on Pain).
Il dolore da cancro
Lo sforzo maggiore nel corso del 2010 è stato realizzato per pianificare e avviare il progetto di
ricerca: “Studio clinico randomizzato e controllato, in aperto, per comparare l’efficacia
analgesica di percorsi terapeutici effettuati con ossicodone, fentanyl e buprenorfina verso
morfina, in pazienti con dolore associato a cancro di intensità moderata-severa, a partire dal
momento in cui iniziano il trattamento con 3° scalino della scala analgesica del WHO” insieme
al sottoprogetto “Valutazione, in parallelo, dell’assetto genico dei pazienti e delle possibili
correlazioni con gli effetti clinici osservati”. La stesura del protocollo e della CRF sono
terminate nel maggio 2010; il parere unico (da parte del CE dell’IRCCS Fondazione INT,
Milano) è stato ottenuto a luglio; l’invio del materiale a tutti i centri partecipanti alla ricerca (85
tra oncologie e unità di cure palliative) è partito a settembre e proseguito fino al termine
dell’anno.
In parallelo, sono stati ultimati la programmazione e l’avvio della ricerca “Progetto di ricerca
per la validazione di un algoritmo e di una scheda elettronica per la gestione del paziente con
Dolore Cronico Non Oncologico in Medicina Generale”, in collaborazione con S.I.M.G. (Soc.
Italiana di Medicina Generale).
Sempre nel marzo 2010, relativamente alle iniziative di tipo formativo organizzate da CERP,
sono state realizzate all’interno dell’Istituto, in collaborazione con l’Università degli Studi di
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Milano, le lezioni relative al modulo clinico del 9° “Master in Cure Palliative al termine della
vita”.
Da ultimo, è stato ristrutturato e aggiornato il sito http://crc.marionegri.it/cancerpain che
documenta tutte le attività del CERP e funge da strumento di inserimento dei dati negli studi
clinici, essendo caratterizzato da una sezione privata, ad accesso limitato da user-id e pw,
contenente le CRF-elettroniche.
Attività nell’area onco-ginecologica
MaNGO è l’acronimo per Mario Negri Gynecologic Oncology group.
Dall’inizio degli anni ’90 l’Istituto Mario Negri ha collaborato attivamente nella realizzazione di
studi clinici nazionali e internazionali in ambito onco-ginecologico. Il gruppo MaNGO si
costituisce formalmente nel maggio del 2006 con lo scopo di mantenere questa tradizione
scientifica ma di migliorare la visibilità del contributo italiano.
MaNGO nasce anche dall’esigenza di poter interagire attivamente con il Gynecologic Cancer
Intergroup (GCIG) e l’European Network of Gynaecological Oncology Trials groups (ENGOT)
due network internazionali che cercano di ottimizzare la collaborazione tra gruppi nazionali. La
partecipazione a questi forum internazionali permette di accedere alle più qualificate proposte di
ricerca clinica e a sottogruppi di lavoro con specifiche aree di interesse.
Nel corso del 2010 l’Unità di Ginecologia-Oncologia, nel contesto delle attività del MANGO,
ha coordinato la partecipazione di una rete selezionata di ospedali italiani a numerosi RCT
nazionali ed internazionali, di seguito descritti.
Lo studio PORTEC 3, che confronta la chemio radioterapia concomitante seguita da
chemioterapia adiuvante con la sola radioterapia nella pazienti con carcinoma dell’endometrio
ad alto rischio o avanzato, ha visto la partecipazione dei centri MaNGO confermarsi come terzo
gruppo randomizzatore (dopo Paesi Basi e Australia/Nuova Zelanda). La curva di arruolamento
dello studio ha così raggiunto livelli soddisfacenti. Lo studio PORTEC 3 è uno studio
accademico promosso da clinici olandesi. L’Unità ha ricevuto fondi dall’AIFA per il
coordinamento nazionale di questo studio.
Si è concluso il reclutamento nello studio promosso dal gruppo tedesco di onco-ginecologia
AGO e denominato studio AGO-OVAR 16. Lo studio AGO-OVAR 16 randomizza le pazienti
con carcinoma ovarico ad un trattamento di mantenimento con un pan-inibitore dell’angiogenesi
(pazopanib) dopo la prima linea di chemioterapia verso nessun trattamento di mantenimento.
Nel corso del 2010 è stato anche discusso un emendamento maggiore che porta a 2, invece che
1, gli anni della terapia di consolidamento con pazopanib.
Di disegno molto simile, ma condotto con un altro inibitore dell’angiogenesi (vargatef), lo
studio AGO-OVAR 12 ha iniziato il reclutamento nel 2010. Il progetto translazionale presentato
dall’Unità e che prevede lo studio delle concentrazioni di fattori angiogenetici (quali VEGFC,
VEGFB, VEGFA e i loro recettori VEGFR3, VEGFR2) nel siero delle pazienti reclutate nello
studio AGO-OVAR 12 è stato approvato dallo steering commitee dello studio. Lo studio
dovrebbe consentire di avere una migliore comprensione dell’attività in vivo del farmaco e
consentire correlazioni mirate tra marker biologici e misure di beneficio clinico. Il contratto
operativo tra Boehringer Ingelheim e Istituto, atteso già all’inizio del 2010, è però slittato al
2011. Nel 2010 è continuata la fase di reclutamento dello studio di fase II per la valutazione
della trabectedina (farmaco antitumorale di origine marina) nel trattamento dei leiomiosarcomi
uterini.
Lo studio TAUL, studio randomizzato di fase II condotto nelle pazienti affette da
leiomiosarcomi uterino recidivante, valuterà l’efficacia clinica della trabectedina. Nel corso del
2010 sono stati attivati 26 centri italiani e 9 pazienti, colpite da questa rara malattia, sono state
incluse nello studio TAUL.
Durante il 2010 è stato sviluppato il protocollo dello studio INOVATYON, uno studio
internazionale condotto sotto l’egida degli intergruppi europei (ENGOT) e internazionali
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(GCIG). INOVATYON è uno studio randomizzato di fase III che confronta l’associazione di
doxorubicina peghilata e carboplatino con quella di doxorubicina peghilata e trabectedina nelle
pazienti che hanno una recidiva di carcinoma ovarico tra 6 e 12 mesi dal termine di una
precedente chemioterapia a base di platino (recidiva parzialmente platino sensibile). Lo studio
INOVATYON ha già ricevuto il parere unico positivo da parte dell’Istituto Europeo di
Oncologia di Milano.
Il Comitato Tecnico Scientifico si è riunito a cadenza quadrimestrale circa mentre è stata
convocata, nel giugno 2010, la 7° assemblea generale dei clinici aderenti a MaNGO.
Ricerca di outcome e sanitaria
Nel 2008, sulla base di un finanziamento del Ministero della Salute (Sesto Progetto Integrato
Oncologia), il Laboratorio di Ricerca Traslazionale e di Outcome ha coordinato un progetto che
coinvolge 5 UO nazionali, organizzate su base regionale, che ha l’obiettivo di sviluppare e
validare programmi di follow-up in oncologia. Nel corso del 2008 sono stati discussi e disegnati
3 RCT nel tumore della mammella e dell’endometrio. Il primo RCT, ha l’obiettivo di verificare
se un programma concordato di follow-up per donne con tumore della mammella a basso
rischio di recidiva abbia una resa diversa se offerto da uno specialista in ambito ospedaliero o da
un medico di medicina generale in ambito territoriale. Nel 2009, è stato condotto un esteso
programma di informazione, formazione e reclutamento dei medici di medicina generale.
attualmente lo studio è in fase di lancio a Reggio-Emilia (con la partecipazione di 5 ospedali e
più di 350 medici) e vedrà la partecipazione nel 2010 di altre 3 ASL regionali.
Il secondo, attivato all’inizio del 2008 in alcuni centri del Nord Italia e che nel 2009 ha
completato la fase pilota, ha l’obiettivo di verificare l’efficacia di due diversi schemi di followup, più o meno intensivi, nelle donne con tumore della mammella ad alto rischio di recidiva
L’intensità dei programmi di follow-up è basata sull’ esecuzione di dosaggi di bio-marcatori
(biomarkers) e l’esecuzione di PET in casi dubbi. Infine, un terzo RCT, attivato alla fine del
2008, ha l’obiettivo di verificare l’efficacia comparativa di due diversi schemi di follow-up in
pazienti con tumore dell’endometrio, in diverse fasce di rischio di recidiva. Nel 2010 due dei 3
RCT sopra descritti sono in attiva fase di reclutamento, mentre il terzo (Studio di efficacia per
valutare ruolo biomarkers in tumore della mammella a medio-alto rischio di recidiva) ha
terminato la fase di revisione del protocollo ed è in fase di attivazione e valutazione da parte dei
Comitati Etici pertinenti): il primo paziente sarà randomizzato nel primo trimestre del 2011
Il laboratorio ha infine continuato la collaborazione con altri gruppi di ricerca del Mario Negri e
di altre istituzioni in altre aree rilevanti per la salute dei cittadini. In particolare si segnala:
a) La partecipazione a un progetto con una rete di medici di medicina generale che ha
l’obiettivo di identificare e quantificare il ruolo di alcuni fattori legati alla fragilità e
vulnerabilità sociale nell’utilizzo del Servizio Sanitario Regionale; lo studio, che vede
coinvoloti più di 100 medici, è finanziato dalla Regione Lombardia, è condotto in
collaborazione con la ASL di Milano e con il CNPDs (Centro Nazionale per la
Prevenzione e la Difesa Sociale);
b) La collaborazione, formalizzata da una convenzione di ricerca biennale, con l’Ospedale
ASMN di Reggio-Emila che ha l’obiettivo di fornire consulenza e supporto ai percosi di
ricerca biologico-traslazionale e clinico-sanitaria in oncologia, nel contesto del percorso
dell’Ospedale verso il riconoscimento come IRCCS Oncologico, atteso per il primo
trimestre del 20111
Nel 2010 sono continuate le pubblicazioni che derivano da collaborazioni con altri gruppi sul
tema della obesità e anemia nei pazienti anziani. .
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Laboratorio di Ricerca sul coinvolgimento dei Cittadini in Sanità
Il Laboratorio promuove differenti attività di ricerca mirate allo sviluppo della partecipazione di
cittadini&pazienti e loro rappresentanze alle scelte e alle decisioni in tema di salute,
affiancandoli in un percorso di formazione e informazione che permetta loro di confrontarsi in
modo efficace con il mondo medico e scientifico, creando un tavolo di confronto con le
organizzazioni scientifiche. Rientrano inoltre nelle linee di ricerca del laboratorio progetti per la
valutazione del tipo di informazione fornita su malattia e trattamenti, messa a punto di portali
internet sui temi della salute e dell’informazione (www.partecipasalute.it); progetti di
coinvolgimento di gruppi di pazienti per la pubblicazione di materiale informativo; progetti che
riguardano la valutazione della qualità della vita e della salute sia attraverso studi ad hoc su
gruppi selezionati di pazienti sia attraverso la messa a punto di questionari.
Costruire un’alleanza strategica tra associazioni di pazienti, cittadini e
comunità medico scientifica – Partecipasalute
Questo progetto è svolto in collaborazione con il Centro Cochrane Italiano e l’Agenzia di
giornalismo scientifico Zadig, è iniziato nel settembre 2003. Si prefigge di sperimentare
iniziative con lo scopo di orientare:
- le associazioni dei pazienti e dei cittadini a una maggiore partecipazione e confronto sui temi
dell’assistenza sanitaria e delle scelte in medicina;
- le organizzazioni professionali e scientifiche a un rapporto costruttivo con pazienti e cittadini e
loro associazioni per accogliere e soddisfare le loro istanze e le loro aspettative riguardo alla
produzione (ricerca clinica) e alla diffusione delle informazioni scientifiche.
Nel 2010 sono state cardine del progetto le seguenti attività:
- percorso di formazione (5 moduli) per rappresentanti di associazioni di pazienti e di cittadini,
organizzato con la Regione Toscana. Un mini percorso di formazione (2 moduli) è stato anche
organizato in collaborazione con il centro del Volontariato della provincia di Rimini;
- sviluppo PartecipaSalute web 2.0 http://www.partecipasalute.it/cms_2/drigg_home dove è
possibile agli utenti segnalare articoli pubblicati su web, aggiungere commenti e condividere
documenti. Nell’ambito delle attività del sito è stato rivisto e aggiornato lo strumento
MisuraAssociazione;
- sviluppo di un progetto di ricerca chiamato “le Giurie dei cittadini” mirato a sperimentare un
modello di coinvolgimento, attraverso l’informazione e la partecipazione, che porti i cittadini e
le loro rappresentanze ad essere parte in causa in decisioni di sanità pubblica. Tra i primi
argomenti alla discussione lo screening del tumore della prostata
- progetto: la ricerca risponde ai bisogni dei pazienti? Un’indagine con le associazioni di
pazienti pediatriche in collaborazione con il Laboratorio per la salute materno infantile. Tramite
questionario inviato a 123 associazioni pediatriche che si occupano di disabilità sono stati
identificati i bisogni di ricerca e assistenza, raccolti dati sulle conoscenze degli studi in corso, la
partecipazione ad attività di ricerca, i finanziamenti ricevuti e stanziati. I risultati sono in
pubblicazione.
- progetto: la trasparenza delle associazioni di pazienti riguardo ai conflitti di interesse:
un’indagine sui siti di associazioni e aziende farmaceutiche. E’ stata svolta un’indagine sui siti
di 17 aziende farmaceutiche tra le prime per fatturato sul mercato italiano (dati 2009) riguardo
alle sponsorizzazioni date ad associazioni di pazienti e cittadini italiane, e sui siti di 157
associazioni di pazienti e cittadini dichiarate sponsorizzate dalle aziende stesse. E’ stata valutata
la trasparenza dei siti sulla base di indicatori principali e secondari. Le associazioni di cittadini e
pazienti senza sito sono state contattate via posta con la richiesta di esplicitare la propria politica
riguardo ai rapporti con gli sponsor. L’analisi dei dati è in corso.
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Progetto: ConMe - Terapia Ormonale Sostitutiva
Nel 2008 si è svolta la Conferenza di consenso “Quale informazione per la donna in menopausa
sulla terapia ormonale sostitutiva” organizzata dal progetto PartecipaSalute e dall’Istituto
Superiore di Sanità. La Conferenza ha prodotto una serie di raccomandazioni sulla menopausa,
sulla terapia ormonale sostitutiva e sulle informazioni da dare alle donne
(http://www.partecipasalute.it/cms/files/Documento-definitivo-consenso.pdf). Il laboratorio di
ricerca sul coinvolgimento dei cittadini in sanità, l’agenzia di editoria scientifica Zadig e
l’Istituto Superiore di Sanità hanno definito un protocollo di studio – progetto CONoscere la
MEnopausa - per la valutazione dell’impatto di interventi di formazione e informazione che
avranno come argomento le raccomandazioni della Conferenza. Lo studio è stato finanziato dai
dai fondi multi regionali dell’Agenzia italiana per il farmaco. Nel 2010 è stato messo a punto e
distribuito il materiale informativo per le donne e gli operatori sanitari, si è conclusa l’indagine
su opinioni, conocenze e attitudine dei medici e si è avviata l’indagine sull’informazione data
attraverso la stampa laico-divulgativa.
Progetto: SNAP - Smoke, Nutrition, Alcohol e Physical Activity
Il progetto è una campagna per la salute dedicata a tutta la popolazione della provincia
di Como, con particolare attenzione ai giovani tra 11 e 20 anni. Questo progetto, voluto
da FSE - Frontier Science & Technology Research Foundation, Southern Europe, una
fondazione per il sostegno alla ricerca indipendente - in collaborazione con l’Istituto Mario
Negri, è nato con l’intento di aumentare le conoscenze e modificare le opinioni, le
attitudini ed i comportamenti dei giovani sui quattro temi trattati, attraverso la
diffusione di materiale cartaceo, un sito internet costruito ad hoc ed un evento pubblico.
Nel 2010 si è completata l’analisi dei dati dell’esperienza fatta in una importante
azienda della Brinza e si completata la discussione e scrittura del protocollo di studio
dedicato ai ragazzi delle scuole medie e superiori.
Progetto: WP 5 Comunicazione e strutture informative: Riduzione delle
disparità nell’accesso dei pazienti ai mezzi diagnostici e alle terapie
Il progetto è stato promosso dall’Istituto Superiore di Sanità. I coordinatori del progetto sono
ISS, AIMaC, INT, CRO, IEO. Il Gruppo informazione, di cui il Laboratorio fa parte, è
composto da rappresentanti di: ISS, ospedale S. Giovanni Rotondo, S. Raffaele, Fondazione
Pascale di Napoli, Unità di Bioetica dell’ISS, Università di Genova - Laboratorio MEDINFO,
AIMaC, INTdi Milano, CRO di Aviano, Oncologico di Bari, Az. ospedaliera S.Andrea di
Roma.
Nell’ambito del progetto il Laboratorio ha svolto una valutazione della qualità dei siti web che
trattano di tumore, in particolare di tumore del seno, colon retto, cervice uterina, più altri siti
segnalati da CRO di Aviano. La valutazione dei siti è stata condotta tramite una scheda definita
ad hoc. Nel 2010 si è lavorato sulla pubblicazione dei risultati.
Progetto: Informarsi, conoscere e partecipare per migliorare la qualità
della vita. Il caso di asma, diabete di tipo 2 e cancro al seno
Questo progetto sulla qualità dell’informazione fornita ai cittadini e ai pazienti,
promosso dalla Fondazione Smith Kline, è nato con l’obiettivo di valutare la qualità
degli opuscoli prodotti e diffusi dalle associazioni di pazienti delle tre patologie e di
produrre un core di informazioni dal quale le associazioni possano attingere
informazioni evidence-based per produrre i propri opuscoli.
Durante il progetto sono state contattate le associazioni presenti in Lombardia, Veneto,
Toscana, Emilia Romagna, Puglia e Sardegna e sono stati valuitati con scheda ad hoc
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tutti gli opuscoli, prodotti o diffusi dalle associazioni contattate. Nel corso del 2010 è
stato definito un documento “core informazioni” nel quale sono riportate le
informazione-base necessarie per fornire una informazione basata su evidenze. Il “core
informazioni” stato discusso nel corso di un convegno pubblico.
Studio sulla valutazione di efficacia del follow-up in oncologia
Una tempestiva diagnosi e la successiva terapia chirurgica rimangono il caposaldo della terapia
primaria di molte malattie tumorali. L'aggiunta di efficaci terapie adiuvanti ha permesso di
migliorare la sopravvivenza dei pazienti resi liberi da malattia grazie alla chirurgia e ha fornito
le basi per impostare programmi di follow-up. In tali programmi, pur in assenza di buone prove
sulla efficacia di tali procedure, il follow-up è praticato con l'assunzione che la scoperta
anticipata di una recidiva permetta l’attivazione di efficaci terapie e quindi migliori la prognosi,
con benefici superiori agli effetti negativi, in termini di salute, consumo di risorse e costi. In
alcuni casi, ad esempio nel tumore della mammella e del colon-retto, tale pratica è comunque
perseguita nella quotidianità clinica, anche in presenza di studi clinici randomizzati, metaanalisi, conferenze di consenso, autorevoli editoriali e statements di associazioni e società
scientifiche che, come minimo, suggeriscono che non esistono evidenti e grandi benefici nel
condurre molti esami diagnostici dopo le terapie primarie. Due studi multicentrici e
randomizzati, lo studio Futura e lo studio Totem – rispettivamente nel tumore delle mammella e
nel tumore dell’endometrio – stamnno mettendo a confronto modalità differenti di
organizzazione del follow-up. Gli studi sono in corso.
Progetto valutazione della qualità della vita
Come per l’anno precedente sul tema della valutazione della qualità della vita non sono in corso
progetti specifici ma è proseguita l’attività di supporto e coordinamento di altri gruppi che
utilizzano strumenti di qualità da noi tradotti e validati, SF-36, SF-12, PGWBI. Nel corso
dell’anno è stato periodicamente aggiornato il sito specifico http://crc.marionegri.it/qol e sono
stati raccolti dati normativi sulla versione 2 del questionario SF-36.
RAPPORTO ATTIVITA’
52
2010
IRFMN
DIPARTIMENTO AMBIENTE E SALUTE
PERSONALE
Capo Dipartimento
Roberto FANELLI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Biochimica Analitica
Capo Laboratorio
Chiara CHIABRANDO, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Chimica e Tossicologia dell’Ambiente
Capo Laboratorio
Emilio BENFENATI, Dr.Chim.
Unità di Igiene Industriale e Ambientale
Capo Unità
Marco LODI, Per.Chim.
Laboratorio di Spettrometria di Massa
Capo Laboratorio
Enrico DAVOLI, Dr.Sci.Prod.Anim.
Laboratorio di Tossicologia della Nutrizione
Capo Laboratorio
Ettore ZUCCATO, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di Tossicologia Molecolare
Capo Laboratorio
Luisa AIROLDI, Dr.Farm.
Unità di Bioindicatori Proteici e Genetici
Capo Unità
Roberta PASTORELLI, Dr.Sci.Biol.
Unità del Dipartimento
Unità di Strumentazione Analitica
Capo Unità
Renzo BAGNATI, Dr.Chim.
Unità di Valutazione di Rischio degli Inquinanti Ambientali
Capo Unità
Elena FATTORE, Dr.Sci.Biol.
RAPPORTO ATTIVITA’
53
2010
IRFMN
CURRICULA VITAE
Roberto Fanelli, Capo del Dipartimento Ambiente e Salute dal 1997, Capo Laboratorio 1978-97,
Ricercatore 1975-78, Borsista 1965-74 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1973), Assistant Professor in Biochemistry
presso il Baylor College of Medicine (Houston, Texas, 1974-75).
Membro della Commissione Consultiva Prodotti Fitosanitari (Ministero Salute), Membro del Panel
Scientifico sui Contaminanti della Catena Alimentare (European Food Safety Authority, 2003-2006),
iscritto al Registro Nazionale dei Tossicologi Italiani Certificati. Membro Comitato Scientifico Ente Risi.
Aree di interesse: sorgenti, diffusione, tossicologia, esposizione umana e valutazione del rischio di
contaminanti ambientali persistenti. Rischio ambientale dei prodotti fitosanitari. Sviluppo di metodologie
analitiche per l'identificazione di marcatori di esposizione/effetto di sostanze tossiche. Studio del
meccanismo dell'azione tossica mediante tecniche di proteomica.
Principali pubblicazioni:
•
Macconi D, Chiabrando C, Schiarea S, Aiello S, Cassis L, Gagliardini E, Noris M, Buelli S, Zoja C, Corna D, Mele C, Fanelli
R, Remuzzi G, Benigni A. Proteasomal processing of albumin by renal dendritic cells generates antigenic peptides. J Am Soc
Nephrol 2009 ; 20 : 123-130.
•
Castiglioni S, Zuccato E, Chiabrando C, Fanelli R, Bagnati R. Mass spectrometric analysis of illicit drugs in wastewater and
surface water. Mass Spectrom Rev 2008 ; 27 : 378-394
•
Zuccato E, Chiabrando C, Castiglioni S, Bagnati R, Fanelli R. Estimating community drug abuse by wastewater analysis.
Environ Health Perspect 2008 ; 116 : 1027-1032
•
Hodgson S, Thomas Laura, Fattore E, Lind P M, Alfven T, Hellstrom L, Hakansson H, Carubelli G, Fanelli R, Jarup L. Bone
mineral density changes in relation to environmental PCB exposure. Environ Health Perspect 2008 ; 116 : 1162-1166
•
Pastorelli R, Carpi D, Campagna R, Airoldi L, Pohjanvirta R, Viluksela M, Hakansson H, Boutros P C, Moffat I D, Okey A B,
Fanelli R. Differential expression profiling of the hepatic proteome in a rat model of dioxin resistance: correlation with
genomic and transcriptomic analyses. Mol Cell Proteomics 2006; 5: 882-894
•
Zuccato E, Chiabrando C, Castiglioni S, Calamari D, Bagnati R, Schiarea S, Fanelli R. Cocaine in surface waters: a new
evidence-based tool to monitor community drug abuse. Environ Health 2005; 4: 14
(http://www.ehjournal.net/content/4/1/14 2005)
Luisa Airoldi, Capo del Laboratorio di Tossicologia Molecolare dal 1994, Capo Unità 1987-93,
Ricercatore 1975-86, Tecnico 1965-75 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Farmacia (Università Statale di Milano, 1975), Postdoctoral fellow presso il Massachusetts
Institute of Technology (Cambridge, MA, 1976) e presso la Northwestern University Medical School
(Chicago, Il, 1977), Ricercatore presso la Yale University Medical School (New Haven, CT, 1980-81).
Aree di interesse: proteomica in tossicologia, con particolare riferimento allo studio delle modificazioni
del profilo proteico in tessuti e fluidi biologici animali e umani in risposta all’esposizione a composti
tossici. Proteomica clinica focalizzata all’identificazione e caratterizzazione di nuovi indicatori
diagnostici e targets terapeutici. Epidemiologia Molecolare mirata all’identificazione e alla misura di
indicatori di esposizione e suscettibilità.
Principali pubblicazioni:
•
Gallo V, Neasham D, Airoldi L, Ferrari P, Jenab M, Boffetta P, Overvad K, Tjonneland A, Clavel-Chapelon F, Boeing H, Pala
V, Palli D, Panico S, Tumino R, Arriola L, Lund E, Bueno-De-Mesquita H B, Peeters P H, Melander O, Hallmans G, Riboli E,
Saracci R, Vineis P. Second-hand smoke, cotinine levels, and risk of circulatory mortality in a large cohort study of neversmokers. Epidemiology 2010 ; 21 : 207-214.
•
Airoldi L, Magagnotti C, Iannuzzi AR, Marelli C, Bagnati R, Pastorelli R, Colombi A, Santaguida S, Chiabrando C, Schiarea
S, Fanelli R. Effects of cigarette smoking on the human urinary proteome. Biochem Biophys Res Commun. 2009 381: 397402.
•
Carpi D, Korkalainen M, Airoldi L, Fanelli R, Hakansson H, Muhonen V, Tuukkanen J, Viluksela M, Pastorelli R. Dioxinsensitive proteins in differentiating osteoblasts: effects on bone formation in vitro. Toxicol Sci. 2009 108: 330-43.
•
Peluso M, Airoldi L, Colombi A, Munnia A, Veglia F, Autrup H, Dunning A, Garte S, Gormally E, Malaveille C, Matullo G,
Overvad K, Raaschou-Nielsen O, Clavel-Chapelon F, Linseisen J, Boeing H, Trichopoulou A, Palli D, Krogh V, Tumino R,
Panico S, Bueno-De-Mesquita H B, Peeters P H, Kumle M, Gonzalez C A, Martinez C, Dorronsoro M, Barricarte A, Tormo M
J, Quiros J R, Berglund G, Janzon L, Jarvholm B, Day N E, Key T J, Saracci R, Kaaks R, Riboli E, Bingham S, Vineis P.
Bulky DNA adducts, 4-aminobiphenyl hemoglobin adducts, diet and air pollution in a healthy European population. Br J Nutr
2008 100: 489-495.
•
Veglia F, Loft S, Matullo G, Peluso M, Munnia A, Perera F, Phillips D H, Tang D, Autrup H, Raaschou-Nielsen O,
Tjonneland A, Vineis P, Genair-EPIC Investigators. DNA adducts and cancer risk in prospective studies: a pooled analysis and
a meta-analysis. Carcinogenesis 2008 ; 29 : 932-936.
RAPPORTO ATTIVITA’
54
2010
IRFMN
•
Pastorelli R, Saletta F, Campagna R, Carpi D, Dell'Osta C, Schiarea S, Vineis P, Airoldi L, Matullo G Proteome
characterization of a human urothelial cell line resistant to the bladder carcinogen 4-aminobiphenyl Proteome Sci 2007 5: 6
Emilio Benfenati, Capo del Laboratorio di Chimica e Tossicologia dell’Ambiente dal 1997, Capo Unità
1987-97, Ricercatore 1986-87, Borsista 1981-86 presso l’Istituto Mario Negri. Ricercatore presso
l’Istituto Biochimico Italiano 1979-81.
Laurea in Chimica (Università Statale di Milano, 1979). Membro della Commissione Consultiva Prodotti
Fitosanitari (Ministero Salute 1997-99), iscritto all’Ordine Nazionale dei Chimici.
Aree d’interesse: Metodi computerizzati per la chimica e la tossicologia: descrittori molecolari; QSAR;
predizione della tossicità; studi di metabolismo; caratterizzazione e valutazione di rifiuti, effluenti
industriali, emissioni da discariche e inceneritori; integrazione di analisi chimica e dati tossicologici;
analisi chimica di composti organici in spettrometria di massa.
Principali pubblicazioni:
•
Boriani E, Mariani A, Baderna D, Moretti C, Benfenati E, ERICA: a multiparametric toxicological risk index for the
assessment of environmental healthiness, Environmental International, 2010 36 : 665–674
•
Toropov A A, Toropova A P, Benfenati E, Leszczynska D, Leszczynksi J, InChI-based optimal descriptors: QSAR analysis
of fullerene[C60]-based HIV-1 PR inhibitors by correlation balance, Eur J Med Chem 2010 45 : 1387-1394
•
Benfenati E, Benigni R, DeMarini D M, Helma C, Kirkland D, Martin T M, Mazzatorta P, Ouédraogo-Arras G, Richard A,
Schilter B, Schoonen W G E J, Snyder R D, Yang C. Predictive models for carcinogenicity and mutagenicity: frameworks,
state-of-the-art, and perspectives. J Environ Sci Health C Environ Carcinog Ecotoxicol Rev 2009 ; 27 : 57-90.
•
Colombo A, Benfenati E, Mariani G, Lodi M, Marras R, Rotella G, Senese V, Fattore E, Fanelli R. PCDD/Fs in ambient air in
north/east Italy: The role of a MSWI inside an industrial area. Chemosphere 2009; 77: 1224-1229
•
Zhao C, Boriani E, Chana A, Roncaglioni A, Benfenati E, A new hybrid QSAR model for the prediction of
bioconcentration factors (BCF), Chemosphere 2008 73 : 1701-1707
•
Roncaglioni A, Benfenati E, In silico-aided prediction of biological properties of chemicals: oestrogen receptor-mediated
effects, Chem Soc Rev 2008 37: 441-450
Chiara Chiabrando, Capo del Laboratorio di Biochimica Analitica dal 1997, Capo Unità 1987-97,
Ricercatore 1978-87, Borsista 1975-78 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1974), Postdoctoral fellow presso il Baylor
College of Medicine (Houston, Texas, 1974-75). Diploma post-laurea di Specialista Ricerca
Farmacologia (Istituto Mario Negri, 1977).
Aree d’interesse: Sviluppo di metodi bioanalitici basati sulla spettrometria di massa e loro applicazione in
biochimica, metabolismo, chimica clinica e farmacologia. Identificazione di proteine e peptidi
funzionalmente rilevanti in biomedicina. Caratterizzazione strutturale di proteine mediante spettrometria
di massa. Proteomica in oncologia. Caratterizzazione comparativa di secretomi di linee cellulari tumorali
mediante metodi di proteomica e “systems biology”.
Principali pubblicazioni:
•
Schiarea S, Solinas G, Allavena P, Scigliuolo GM, Bagnati R, Fanelli R, Chiabrando C. Secretome analysis of multiple
pancreatic cancer cell lines reveals perturbations of key functional networks. J Proteome Res. 2010;9:4376-92.
•
Solinas G, Schiarea S, Liguori M, Fabbri M, Pesce S, Zammataro L, Pasqualini F, Nebuloni M, Chiabrando C, Mantovani A,
Allavena P. Tumor-conditioned macrophages secrete migration-stimulating factor: a new marker for M2-polarization,
influencing tumor cell motility. J Immunol. 2010;185:642-52.
•
Airoldi L, Magagnotti C, Iannuzzi AR, Marelli C, Bagnati R, Pastorelli R, Colombi A, Santaguida S, Chiabrando C, Schiarea
S, Fanelli R. Effects of cigarette smoking on the human urinary proteome. Biochem Biophys Res Commun. 2009; 381:397402.
•
Macconi D, Chiabrando C, Schiarea S, Aiello S, Cassis L, Gagliardini E, Noris M, Buelli S, Zoja C, Corna D, Mele C, Fanelli
R, Remuzzi G, Benigni A. Proteasomal processing of albumin by renal dendritic cells generates antigenic peptides. J Am Soc
Nephrol 2009 ; 20 : 123-130.
•
Zuccato E, Chiabrando C, Castiglioni S, Bagnati R, Fanelli R. Estimating community drug abuse by wastewater analysis.
Environ Health Perspect 2008; 116: 1027-1032.
•
Castiglioni S, Zuccato E, Chiabrando C, Fanelli R, Bagnati R. Mass spectrometric analysis of illicit drugs in wastewater and
surface water. Mass Spectrom Rev 2008; 27: 378-394.
Enrico Davoli, Capo del Laboratorio di Spettrometria di Massa dal 1997, Capo Unità 1994-97,
Ricercatore 1989-94, Borsista 1985-87 presso l’Istituto Mario Negri. Fellow presso USDA, Beltsville,
MD 1977-78.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2010
IRFMN
Laurea in Scienze della Produzione Animale (Università Statale di Milano, 1983), Diploma post-laurea di
Specialista Ricerca Farmacologia, Istituto Mario Negri (1988), Postdoctoral fellow presso l’Università del
Nebraska (Lincoln, Nebraska, 1987-88) e presso la Università del Colorado (Denver, Colorado, 1988).
Membro dell'Associazione Americana di Spettrometria di Massa (ASMS), della Commissione Ambiente
e Sicurezza di IGQ e della Commissione ETS (Emission Trading System) per i gas a effetto serra.
Membro del Comitato Scientifico del Centra Ricerca Nazionale sulle Biomasse. Coordinatore
dell'Environmental Applications Interest Group dell'ASMS.
Aree di interesse: aspetti analitici e tecnologici della ricerca in campo ambientale, biochimico e
tossicologico. Studi ambientali sulla qualità dell'aria per aspetti legati all'inquinamento e per problemi di
molestie olfattive.
Principali pubblicazioni:
•
Adani F, Tambone F, Davoli E, Scaglia B. Surfactant properties and tetrachloroethene (PCE) solubilisation ability of humic
acid-like substances extracted from maize plant and from organic wastes: A comparative study. Chemosphere 2010 78 : 10171022.
•
Orzi V, Cadena E, D'Imporzano G, Artola A, Davoli E, Crivelli, M, Adani F. Potential odour emission measurement in
organic fraction of municipal solid waste during anaerobic digestion: relationship with process and biological stability
parameters. Bioresour Technol 2010 101 : 7330-7337.
•
Davoli E, Fattore E, Paiano V, Colombo A, Palmiotto M, Fanelli R, Rossi A N, Il Grande M. Waste management health risk
assessment: A case study of a solid waste landfill in South Italy. Waste Manag 2009, DOI 10.1016/j.wasman.2009.10.013.
•
Davoli E, Bianchi G. Odour emission rates from a waste treatment plant: results from a multi year follow-up study. Chemical
Engineering Transactions 2008; 15 : 95-102.
•
Zuccato E, Grassi P, Davoli E, Valdicelli L, Wood D, Reitano G, Fanelli R. PCB concentrations in some food from European
countries. Food Chem Toxicol 2008, 46: 1062-1067.
•
Bagnati R, Bianchi G, Marangon E, Zuccato E, Fanelli R, Davoli E. Direct analysis of isopropylthioxanthone (ITX) in milk by
high-performance liquid chromatography/tandem mass spectrometry. Rapid Commun Mass Spectrom 2007 ; 21 : 1998-2002
Ettore Zuccato, Capo del Laboratorio di Tossicologia della Nutrizione dal 2005, Capo Unità 1997-2005,
Ricercatore 1986-97, Tecnico 1980-86, Borsista 1975-80 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Medicina e Chirurgia (Università Statale di Milano, 1986), Diploma di Specializzazione in
Scienza dell’Alimentazione (Università Statale di Milano, 1999). Postdoctoral fellow presso il King’s
College School of Medicine (London, UK, 1988-89).
Membro dell'Associazione Specialisti in Scienza dell’Alimentazione, esperto EMEA, membro supplente
della Commissione Consultiva per i Prodotti Fitosanitari.
Aree di interesse: contaminanti chimici negli alimenti e rischi per la salute umana. OGM, allergie
alimentari, tossinfezioni e nuove tematiche alimentari. Organizzazione di sistemi on line di
comunicazione del rischio per i consumatori. Attività regolatorie dei prodotti fitosanitari nell’UE.
Inquinamento ambientale da farmaci e rischi per la salute umana e per l’ambiente. Analisi delle droghe
d’abuso nell’ambiente e stima dei consumi nella popolazione.
Principali pubblicazioni:
•
Zuccato E, Castiglioni S, Bagnati R, Melis M, Fanelli R. Source, occurrence and fate of antibiotics in the Italian aquatic
environment. J Hazard Mater 2010 ; 179 : 1042-1048
•
Grassi P, Fattore E, Generoso C, Fanelli R, Arvati M, Zuccato E. Polychlorobiphenyls (PCBs), polychlorinated dibenzo-pdioxins (PCDDs) and dibenzofurans (PCDFs) in fruit and vegetables from an industrial area in northern Italy. Chemosphere
2010 ; 79 : 292-298
•
Illicit drugs in the environment: Emerging contaminants and indicators of drug abuse. Castiglioni S, Zuccato E. Integrated
Environmental Assessment and Management 2010 ; 6 : 186-187
•
Zuccato E, Castiglioni S. Illicit drugs in the environment. Philos Transact A Math Phys Eng Sci 2009 ; 367 : 3965-3978.
•
Zuccato E, Chiabrando C, Castiglioni S, Bagnati R, Fanelli R. Estimating community drug abuse by wastewater analysis.
Environ Health Perspect 2008, 116: 1027-1032.
•
Castiglioni S, Zuccato E, Chiabrando C, Fanelli R, Bagnati R. Mass spectrometry analysis of illicit drugs in wastewater and
surface water. Mass Spectrom Rev, 2008, 27: 378-394.
Renzo Bagnati, Capo dell’Unità di Strumentazione Analitica dal 2005, Ricercatore 1992-2005, Borsista
1986-92 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Chimica (Università di Torino, 1985), Diploma post-laurea di Specialista in Ricerca
Farmacologia, Istituto Mario Negri (1989).
Aree di interesse: spettrometria di massa applicata all'analisi di sostanze biologiche e di interesse
ambientale (proteine, peptidi, ormoni, farmaci, droghe, pesticidi).
RAPPORTO ATTIVITA’
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2010
IRFMN
Principali pubblicazioni:
•
Schiarea S, Solinas G, Allavena P, Scigliuolo G, Bagnati R, Fanelli R, Chiabrando C. Secretome analysis of multiple
pancreatic cancer cell lines reveals perturbations of key functional networks. J Proteome Res 2010; 9: 4376-4392.
•
Terao M, Kurosaki M, Barzago M M, Fratelli M, Bagnati R, Bastone A, Giudice C, Scanziani E, Mancuso A, Tiveron C,
Garattini E. Role of the molybdoflavoenzyme aldehyde oxidase homolog 2 in the biosynthesis of retinoic acid: generation and
characterization of a knockout mouse. Mol Cell Biol 2009 ; 29 : 357-377.
•
Zuccato E, Castiglioni S, Bagnati R, Chiabrando C, Grassi P, Fanelli R. Illicit drugs, a novel group of environmental
contaminants. Water Res 2008 ; 42 : 961-968.
•
Bagnati R, Bianchi G, Marangon E, Zuccato E, Fanelli R, Davoli E. Direct analysis of isopropylthioxanthone (ITX) in milk by
high-performance liquid chromatography/tandem mass spectrometry. Rapid Commun Mass Spectrom 2007 ; 21 : 1998-2002.
•
Castiglioni S, Zuccato E, Crisci E, Chiabrando C, Fanelli R, Bagnati R. Identification and measurement of illicit drugs and
their metabolites in urban wastewater by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Anal Chem 2006; 78: 8421-8429.
•
Zuccato E, Chiabrando C, Castiglioni S, Calamari D, Bagnati R, Schiarea S, Fanelli R. Cocaine in surface waters: a new
evidence-based tool to monitor community drug abuse. http://www.ehjournal.net/content/4/1/14 2005.
Elena Fattore, Capo dell’Unità di Valutazione di Rischio degli Inquinanti Ambientali dal 2005,
Ricercatore 2001-04, Borsista 1991-1997 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1991), Diploma post-laurea di Specialista
Ricerca Farmacologica (Istituto Mario Negri, Milano, 1994), Postdoctoral fellow presso il National
Institute of Environmental Medicine, Karolinska Institutet (Stoccolma, Svezia, 1998-2000).
Membro del Gruppo di Lavoro dell’EFSA (European Foof Safety Authority) per la revisione esterna del
lavoro scientifico dell’ Agenzia.
Aree di interesse: valutazione della contaminazione ambientale, dell’esposizione e del rischio
tossicologico per l’uomo e l’ambiente dovuto alla presenza di inquinanti organici persistenti con
particolare interesse a diossine e composti diossino-simili.
Principali ubblicazioni:
•
Grassi P, Fattore E, Generoso C, Fanelli R, Arvati M, Zuccato E. Polychlorobiphenyls (PCBs), polychlorinated dibenzo-pdioxins (PCDDs) and dibenzofurans (PCDFs) in fruit and vegetables from an industrial area in northern Italy. Chemosphere
2010; 79: 292-298
•
Davoli E, Fattore E, Paiano V, Colombo A, Palmiotto M, Rossi A N, Il Grande M, Fanelli R. Waste management health risk
assessment: A case study of a solid waste landfill in South Italy. Waste Manag 2010; 30: 1608-1613.
•
Oberg M, Westerholm E, Fattore E, Stern N, Hanberg A, Haglund P, Wiberg K, Bergendorff A, Hakansson H. Toxicity of
Bromkal 70-5DE, a technical mixture of polybrominated diphenyl ethers, following 28 d of oral exposure in rats and impact of
analysed impurities. Chemosphere 2010; 80, 137-143.
•
Fattore E, Fanelli R, Dellatte E, Turrini A, Di Domenico A. Assessment of the dietary exposure to non-dioxin-like PCBs of the
Italian general population. Chemosphere 2008, 73: S278-S283.
•
Hodgson S, Thomas L, Fattore E, Lind P M, Alfven T, Hellstrom L, Hakansson H, Carubelli G, Fanelli R, Jarup L Bone
mineral density changes in relation to environmental PCB exposure. Environmental Health Perspective 2008, 116: 1162-1166.
•
Carubelli G, Fanelli R, Mariani G, Nichetti S, Crosa G, Calamari D, Fattore E. PCB contamination in farmed and wild sea bass
(Dicentrarchus labrax L.) from a coastal wetland area in central Italy. Chemosphere 2007 ; 68 : 1630-1635.
Marco Lodi, Capo dell’Unità d’Igiene Industriale ed Ambientale dal 2002, Consulente 1997-2002 presso
l’Istituto Mario Negri.
Diploma di Perito Chimico Industriale (ITIS “Ettore Molinari”, Milano, 1974).
Iscritto all’AIDII (Associazione Italiana degli Igienisti Industriali e per l’igiene industriale e per
l’ambiente) riconosciuta dall’ACGIH (American Conference of Governmental Industrial Hygienist).
Membro di diverse commissioni tecnico-scientifiche per la messa a punto di metodologie analitiche (tra
cui UNI ed UNICHIM).
Aree di interesse: sorgenti emissive, diffusione ambientale, tossicologia, esposizione umana e valutazione
del rischio di contaminanti ambientali persistenti. Rischio ambientale dei prodotti chimici inquinanti.
Sviluppo di metodologie di campionamento d’inquinanti tossici per l’ambiente e per l’uomo.
Principali pubblicazioni:
•
Colombo A, Benfenati E, Mariani G, Lodi M, Marras R, Rotella G, Senese V, Fattore E, Fanelli R. PCDD/Fs in ambient air in
north/east Italy: The role of a MSWI inside an industrial area. Chemosphere 2009 ; 77 : 1224-1229.
•
Benfenati E, Azimonti G, Auteri D, Lodi M Environmental and ecological toxicology: computational risk assessment.
Computational toxicology. Risk assessment for pharmaceutical and environmental chemicals John Wiley, Hoboken, NJ, 2007;
625-650
•
Grosso M, Cernuschi S, Palini E, Lodi M, Mariani G. PCDD/Fs release during normal and transient operation of a full scale
MSWI plant. Organohalogen Compounds 2004; 66: 1243-1249
•
Benfenati E, Mariani G, Lodi M, Reitano G, Fanelli R. Is bioexsiccation releasing dioxins? Organohalogen Compounds
2004; 66: 955-961
RAPPORTO ATTIVITA’
57
2010
IRFMN
•
•
Fattore E, Mariani G, Guzzi A, Di Guardo A, Benfenati E, Lodi M, Fanelli R. Air dioxin concentrations in Seveso area. In:
Halogenated Environmental Organic Pollutants, 18th. Symp., Stockholm, Sweden, august 17-21, 1998. 1998 : 237-240
Benfenati E, Mariani G, Schiavon G, Lodi M, Fanelli R. Diurnal, weekly and seasonal air concentrations of PCDD and PCDF
in an industrial area. Fresenius Journal Analytical Chemistry 1994; 348: 141-143
Roberta Pastorelli, Capo dell’Unità di Bioindicatori Proteici e Genetici dal 2004, Ricercatore 19922003, Borsista 1983-92 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1982). Diploma post-laurea di Specialista
Ricerca Farmacologia (Istituto Mario Negri, 1986). Postdoctoral fellow presso il Massachusetts Institute
of Technology, Cambridge, MA (1987-89 e 1991).
Aree di interesse: proteomica in tossicologia: studio di profili d’espressione proteica e loro variazioni
indotte da composti tossici ambientali in vari comparti biologici allo scopo di definire aspetti
meccanicistici di rilevanza tossicologica e di caratterizzare i rischi biologici/tossicologici. Particolare
attenzione è rivolta a molecole quali diossine, estrogeni e cancerogeni ambientali. Farmacogenetica:
influenza di polimorfismi genetici nelle diverse risposte individuali a composti tossici e cancerogeni.
Principali pubblicazioni
•
Airoldi L, Magagnotti C, Iannuzzi AR, Marelli C, Bagnati R, Pastorelli R, Colombi A, Santaguida S, Chiabrando C, Schiarea
S, Fanelli R. Effects of cigarette smoking on the human urinary proteome. Biochem Biophys Res Commun. 2009 381: 397402.
•
Carpi D, Korkalainen M, Airoldi L, Fanelli R, Hakansson H, Muhonen V, Tuukkanen J, Viluksela M, Pastorelli R. Dioxinsensitive proteins in differentiating osteoblasts: effects on bone formation in vitro. Toxicol Sci. 2009 108: 330-43.
•
Pastorelli R, Saletta F, Campagna R, Carpi D, Dell’Osta C, Schiarea S, Vineis P, Airoldi L, Matullo G. Proteome
characterization of a human urothelial cell line resistant to the bladder carcinogen 4-aminobiphenyl. Protome Science 2007.
•
Moretti M, Dell'omo M, Villarini M, Pastorelli R, Muzi G, Airoldi L, Pasquini R. Primary DNA damage and genetic
polymorphisms for CYP1A1, EPHX and GSTM1 in workers at a graphite electrode manufacturing plant. BMC Public Health.
2007 7: 270
•
Pastorelli R, Carpi D, Campagna R, Airoldi L, Pohjanvirta R, Viluksela M, Hakansson H, Boutros P C, Moffat I D, Okey A B,
Fanelli R. Differential expression profiling of the hepatic proteome in a rat model of dioxin resistance: correlation with
genomic and transcriptomic analyses. Mol Cell Proteomics 2006; 5: 882-894
•
Pastorelli R, Carpi D, Airoldi L, Chiabrando C, Bagnati R, Fanelli R, Moverare S, Ohlsson C.Proteome analysis for the
identification of in vivo estrogen-regulated proteins in bone. Proteomics 2005; 5: 4936-4945
ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO
L’attività del Dipartimento Ambiente e Salute è dedicata allo studio dei fattori ambientali
rilevanti per la salute umana. Le principali linee di ricerca riguardano la rilevazione di fattori
tossici nell’ambiente, la valutazione dell’esposizione umana e dei rischi per la salute, infine lo
studio dei meccanismi di tossicità degli inquinanti.
La valutazione della presenza di inquinanti nell’ambiente riguarda sia sostanze ben conosciute,
come diossine e PCB, che nuove classi di contaminanti “non convenzionali” (interferenti
endocrini, composti “naturali” potenzialmente tossici, e farmaci diffusi nell'ambiente a seguito
dell’utilizzo umano o veterinario). Da questi studi è nato di recente un originale campo
d’indagine, che permette di studiare i consumi di droghe d’abuso, attraverso la loro
identificazione e misura nelle acque di scarico urbane e nei fiumi. Per la rilevazione di queste
sostanze vengono sviluppate e utilizzate tecniche analitiche sofisticate basate sulla spettrometria
di massa.
Il Dipartimento è attivo nella valutazione dell’esposizione umana ai composti tossici presenti
nell'ambiente e negli alimenti. La dieta, infatti, è la principale fonte di inquinanti di interesse
prioritario (PCB, diossine e altri interferenti endocrini).
La valutazione del rischio associato a reali situazioni di contaminazione ambientale, ha assunto
di recente grande importanza. Per rispondere alla crescente richiesta d’informazione, il
Dipartimento svolge un'attività di Analisi di Rischio tossicologico ed ecotossicologico, basata
su studi in campo e modelli previsionali di tossicità. Vengono inoltre condotti studi sull’effetto
tossico di contaminanti ambientali sul sistema nervoso centrale, attraverso l’utilizzo di modelli
animali in vivo e in vitro.
RAPPORTO ATTIVITA’
58
2010
IRFMN
Studi di epidemiologia molecolare vengono utilizzati per identificare fattori genetici e/o
ambientali capaci di influenzare il rischio per la salute. Si cercano inoltre nuovi “indicatori
biologici” utili all’identificazione di soggetti a rischio, per poi individuare appropriate strategie
di prevenzione.
Nel Dipartimento è stata sviluppata una piattaforma tecnologica avanzata di proteomica, per
identificare proteine differenzialmente espresse in vari comparti biologici, in diverse condizioni
sperimentali e cliniche. Questo approccio in ambito tossicologico è particolarmente interessante,
perché può portare alla scoperta di nuovi bioindicatori di effetto tossico o patologia, e
identificare bersagli molecolari e meccanismi alla base della tossicità di inquinanti e farmaci.
Per integrare gli studi di proteomica, una nuova disciplina, la metabolomica, è entrata a far parte
degli interessi del Dipartimento. I metaboliti - piccole molecole come amino acidi, zuccheri,
grassi, ormoni, etc.- rappresentano i prodotti finali della espressione genica e dell’attività di
proteine enzimatiche e definiscono il fenotipo biochimico di un sistema biologico. L’analisi dei
metaboliti può quindi essere vista come un nuovo strumento diagnostico ed un mezzo per
conoscere i meccanismi di sviluppo delle malattie.
La spettrometria di massa è la principale tecnica analitica usata nel Dipartimento, che dispone di
un parco strumentale completo e all’avanguardia. La strumentazione include infatti numerosi
spettrometri di massa per gas cromatografia (a bassa ed alta risoluzione, con ionizzazione EI e
CI), per cromatografia liquida (micro e nano LC), e per analisi dirette con ionizzazione laser
(MALDI). Gli strumenti utilizzano le tecnologie più nuove sia per la cromatografia liquida
(nano LC su chip) che per la spettrometria di massa (strumentazione tandem con tripli
quadrupoli, TOF-TOF, fino alla strumentazione ibrida con trappola ionica lineare ed orbitrap).
Sono inoltre disponibili tecniche di ionizzazione elettrospray diretta (DESI) per la
caratterizzazione di superfici di campioni.
PRINCIPALI RISULTATI
Identificazione, mediate proteomica accoppiata alla network analysis, di nuovi mediatori in
grado di modulare gli effetti del TCDD sullo sviluppo dell’osso.
La resistenza al cancerogeno ambientale 4-aminobifenile da parte di cellule uroteliali umane si
esplica attraversa la deregolazione dei pathways proteici coinvolti nell’apoptosi e nel traffico di
proteine di membrana.
Caratterizzazione del profilo di proteine dell'osso in un modello murino di osteoporosi.
Caratterizzazione del profilo di proteine epatiche in ratti esposti a TCDD.
Identificazione di un sottogruppo di proteine epatiche di ratto indicative della diversa
suscettibilità alla diossina.
La presenza di addotti del 4-aminobifenile all’emoglobina permette di individuare soggetti non
fumatori, ad elevato rischio di tumori riconducibili all’esposizione a fumo passivo.
Valori di riferimento delle frequenze alleliche e genotipiche di diversi geni metabolici in una
popolazione di 15000 soggetti controllo.
Il polimorfismo del CYP1A1 modifica il rischio di tumore del polmone.
Modelli virtuali disponibili on-line e simulazioni al computer per la predizione del valore di
ecotossicità dei pesticidi a scopi regolatori.
Nuovi modelli computazionali, disponibili on-line, per la predizione della tossicità ed
ecotossicità delle sostanze chimiche, in accordo con il regolamento europeo REACH.
Un nuovo strumento per determinare, con alto grado di accuratezza, se un composto chimico è
bioaccumulativo, evitando l’uso del modello ittico sperimentale.
Un nuovo modello per l’individuazione di disruptors endocrini attraverso il docking molecolare.
Cancerogenicità, mutagenicità e tossicità acuta nel mammifero, e tossicità negli organismi
RAPPORTO ATTIVITA’
59
2010
IRFMN
acquatici possono essere predetti da modelli con utilizzo di reti neurali, algoritmi genetici, data
mining, fuzzy logic.
Un nuovo indice che integra la caratterizzazione di rischio per endpoint umani e eco
tossicologici.
Workflow proteomico/bioinformatico per lo studio comparato di secretomi in linee cellulari
tumorali. Profilo proteomico globale dei secretomi di linee cellulari di carcinoma pancreatico e
identificazione dei network funzionali perturbati.
L’albumina può diventare fonte di peptidi antigenici in condizioni di proteinuria e danno renale.
Una nuova metodologia, pubblicata sul Bollettino Ufficiale della Regione Lombardia, per la
caratterizzazione degli odori ambientali, permette di identificare, in situazioni complesse, la
fonte delle emissioni odorigene o il processo responsabile.
Il consumo alimentare di quantitativi medio-elevati di pesce può causare il superamento dei
limiti di sicurezza per l’assunzione giornaliera di PCB e sostanze diossino-simili.
Uno stesso alimento può contenere concentrazioni di PCB e sostanze diossino-simili diverse in
differenti paesi dell’UE.
Identificazione di residui di droghe d'abuso e loro metaboliti nelle acque di scarico urbane e di
superficie, e utilizzo dei livelli per lo studio dei consumi di droghe nella popolazione.
Dimostrazione dei rischi associati all’inquinamento ambientale da farmaci.
Identificazione di specifiche leggi fisiche che regolano l’inquinamento ambientale da farmaci
(carico ambientale, bilancio di massa).
Caratterizzazione della distribuzione dei valori di assunzione attraverso la dieta di diossine,
PCB diossino-simili e PCB non diossino-simili nella popolazione generale italiana.
L'assunzione di PCB è maggiore attraverso il consumo di pesce allevato rispetto al pesce libero,
a causa del maggior contenuto di grasso nel pesce allevato.
Sviluppo di nuovi metodi in spettrometria di massa per la misura selettiva di farmaci e droghe
d’abuso in campioni ambientali.
L’endotossina/lipopolisaccaride (LPS) induce risposte neuroinfiammatorie e degenerazione del
motoneurone in colture primarie di midollo spinale, attraverso l’attivazione del recettore TLR4;
un antagonista di TLR4 estratto da cianobatteri (VB3323) ha effetti neuroprotettivi.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
ARPA Emilia Romagna
ARPA Veneto
ASL di Bergamo
ASL di Brescia
ASL di Como
ASL di Cagliari
ASL di Napoli
Centro Reach Srl
CLIR Spa Lomellina
CNR – IRSA
Comune di Peschiera del Garda (BS)
Comune di Rosignano Marittimo (LI)
Comune di Sant’Urbano (PD)
CSRA-Asti
Dipartimento delle Politiche Antidroga, Presidenza del Consiglio dei Ministri
Federchimica
Fondazione 'S. Maugeri'
Fondazione ISI, Torino
RAPPORTO ATTIVITA’
60
2010
IRFMN
Gruppo Collaborativo sulla Suscettibilità Genetica ai Cancerogeni Ambientali (GSEC), Milano,
Italia
INRAN-Istituto Nazionale di Ricerca sugli Alimenti e la Nutrizione
ISPO, Firenze
Istituto Clinico Humanitas, Milano
Istituto Superiore di Sanità
I.Z.S.L.T - Istituto Zooprofilattico Sperimentale del Lazio e Toscana
Metropolitana Milanese
Mineracqua
Ministero dell'Ambiente
Ministero della Salute
Ministero dello Sviluppo Economico
Politecnico di Milano
Politecnico di Torino
Provincia di Vercelli
Provincia Pordenone
Rotary Club Sirmione (BS)
Stazione Sperimentale dei Combustibili, Milano
Università degli Studi del Piemonte Orientale
Università degli Studi di Cagliari
Università degli Studi di Genova
Università degli Studi di Milano
Università degli Studi di Napoli "Federico II"
Università degli Studi di Palermo
Università degli Studi di Pavia
Università degli Studi di Perugia
Università degli Studi di Roma "La Sapienza"
Università degli Studi di Siena
Università degli Studi di Torino
Università dell’Insubria, Varese
Università degli Studi di Verona
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
BASF Agricultural Centre, Limburgerhof, Germania
Centre for Environmental Policy, Imperial College, Londra, Gran Bretagna
Danish Institute of Agricultural Sciences, Research Centre Foulum, Tjele, Danimarca
Department of Analytical and Pharmaceutical Chemistry, The Royal Danish School of
Pharmacy, Danimarca
Department of Anatomy and Cell Biology, University of Oulu, Oulu, Finlandia
Department of Computer Science and Engineering, University of Galati, Romania
Department of Electrical and Computer Engineering, University of Patras, Grecia
Department of Environmental Health, National Public Health Institute, Kuopio, Finlandia
Department of Epidemiology & Public Health, Imperial College, Londra, Gran Bretagna
Department of Inland Fisheries, Institute of Freshwater Ecology and Inland Fisheries, Berlino,
Germania
Department of Molecular Biology, University of Bergen, Bergen, Norvegia
Department of Organic Chemistry, Universidad de Cadiz, Cadice, Spagna
Division of Endocrinology, Department of Internal Medicine, Sahlgrenska University Hospital,
Goteborg, Svezia
Environmental Chemistry, IIQAB-CSIC, Barcellona, Spagna
RAPPORTO ATTIVITA’
61
2010
IRFMN
Environmental Hygiene and Chemistry Department, Institute of Environmental Medicine and
Hospital Epidemiology, University of Freiburg, Germania
Environmental Protection Agency, US EPA - National Risk Management Research Laboratory
(NRMRL), Cincinnati OH, USA
European Chemicals Agency, ECHA, Helsinki, Finlandia
European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA), Lisbona, Portogallo
Faculté de Médicine et de Pharmacie, Université de Mons-Hainaut, Mons, Belgio
Faculty of Veterinary Medicine, Utrecht University, Utrecht, Olanda
Food and Environment Research Agency, York, Gran Bretagna
Forschungzentrum Jülich Gmbh, Jülich, Germania
Helmholtz-Zentrum für Umweltforschung UFZ, Lipsia, Germania
Institute of Environmental Medicine. Karolinska Institute, Stoccolma, Svezia
Institute of Pharmaceutical Chemistry, University of Pécs, Pecs, Ungheria
Institute of Phytomedicine, Biological Control, Horticulture and Nematology, Vienna, Austria
Institute of Soil Science and Plant Cultivation, Pulawy, Polonia
Interuniversitaeres Forchunginstitut fuer Agrarbiotechnologie, Tulln, Austria
Istituto di Chimica di São Carlos, Università di São Paulo, Brasile
KnowledgeMiner Software, Berlino, Germania
In Vitro Testing Industrial Platform, Tres Cantos (Madrid), Spagna
Laboratory of Chemometrics & Bioinformatics, University of Orléans, Orléans, Francia
Laboratory of Neurobiology, Centro de Investigation Principe Felipe, Valencia, Spagna
Lithuanian Institute of Agricultrure, Vilnius, Lituania
Liverpool John Moores University, Liverpool, Gran Bretagna
National Institute of Chemistry, Kemijski Institut Ljubljana, Lubiana, Slovenia
Natural Resources Research Institute, University of Minnesota, Duluth, USA
National Institute for Public Health and the Environment (RIVM), Bilthoven, Olanda
Pesticide Safety Directorate, York, Gran Bretagna
Plant Protection Institute, Hungarian Academy of Sciences, Budapest, Ungheria
PublicSpace Ltd, Ulverstone, Gran Bretagna
School of Biomedical Sciences, University of Ulster, Coleraine, Gran Bretagna
SETAC Europe, Bruxelles, Belgio
Symlog, Parigi, Francia
Syngenta Crop Protection AG, Basilea, Svizzera
Technische Universitaet Dresden, Dresda, Germania
TNO, Delft, Olanda
Unit of Environmental Risk and Health, Flemish Institute for Technological Research,
Boeretang, Belgium.
Universitat Politècnica de Catalunya, Barcellona, Spagna
Universitat Rovira i Virgili, Tarragona, Spagna
University of Tartu, Tartu, Estonia
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Journal of Environmental Science and Health, Part B (Emilio Benfenati), Journal of
Environmental Science and Health, Part C (Emilio Benfenati), International Journal of
Computational Intelligence (Emilio Benfenati), International Journal of Information Technology
(Emilio Benfenati), International Journal of Signal Processing (Emilio Benfenati), Chemistry
Central Journal (Emilio Benfenati), Current Computer Aided Drug Design (Emilio Benfenati),
Advances in Chemoinformatics and Computational Methods (Emilio Benfenati), The Open
Biomarkers Journal (Luisa Airoldi).
RAPPORTO ATTIVITA’
62
2010
IRFMN
ATTIVITA' DI REVISIONE
Addiction, Analytical Chemistry, Analytical and Bioanalytical Chemistry, Chemical Biology &
Drug Design, Chemical Research Toxicology, Chemometrics and Intelligent Laboratory
Systems, CHEMOLAB, Chemosphere, Clinical Biochemistry, Drug and Alcohol Dependence,
Environment International, Environmental Pollution, Environmental Modelling & Software,
Environmental Science & Technology, International Journal of Molecular Sciences, Journal of
Cellular Biochemistry, Journal of Chemical Information and Modeling, International Journal of
Molecular Science, Journal Computer-Aided Molecular Design, Journal of Hazardous
Materials, Molecular Cellular Proteomics, Molecular Diversity, Proteome Science, Royal
Society's Philosophical Transactions, Stroke, Toxicology Letters, Waste Management, Water
Research, International Journal of Environmental Analytical Chemistry, Molecular Nutrition
and Food Research, Journal of Chromatography A, The Open Biomarkers Journal,
Toxicological Sciences, Revisione esterna di documenti scientifici dell’EFSA.
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
CCPF - Commissione Consultiva Prodotti Fitosanitari (Ministero della Salute, Ministero
dell'Ambiente)
ECCO - European Commission Coordination
EFSA - European Food Safety Authority
IGQ - Commissione Ambiente e Sicurezza
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
58th American Society for Mass Spectrometry Conference “Finding unknowns in the
environment: high resolution and MS/MS approach”, Salt Lake City, UT, USA, 1-5 giugno
2010.
OSIRIS Training Course on Integrated Testing Strategies (ITS), Istituto di Ricerche
Farmacologìche Mario Negri, Milano, Italia, 3-5 novembre 2010.
Partecipazione, come Capofila del Comitato Locale (Emilio Benfenati), all’organizzazione del
21° Convegno Annuale SETAC Europe, Milano, Italia, 15-19 maggio 2011.
PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI
Workshop “Risk Assessment: valutazione dei rischi da inquinamento ambientale ed effetti sulla
salute umana”, GSISR-CNR, Milano, Italia, 2 marzo 2010.
7th Federation of European Neurosciences (FENS) Forum, Amsterdam, Paesi Bassi, 3-7 luglio
2010.
1st RISKCYCLE Workshop “Risk-based management of chemicals and products in a circular
economy at a global scale”, Hanoi, Vietnam, 4-5 maggio 2010.
RAPPORTO ATTIVITA’
63
2010
IRFMN
SETAC Europe 20th Annual Meeting, Siviglia, Spagna, 23-27 maggio 2010.
14th International Workshop on Quantitative Structure‐Activity Relationships
in Environmental and Health Sciences, QSAR 2010, Montreal, Canada, 24-28 maggio 2010.
58th American Society for Mass Spectrometry Conference, Salt Lake City, UT, USA, 1-5
giugno 2010.
Workshop “Ecopharmacovigilance wich future?”, Academie Nationale de Pharmacie, Parigi,
Francia, 21 settembre 2010.
NOSE 2010. International Conference on Environmental Odour Control and Monitoring.
Firenze. 22-24 settembre 2010
NATO SfP 982590 project workshop “Characterization of hazardous chemical contamination From environmental chemistry and toxicology to risk assessment ”, Dubrovnik, Croazia, 23 26 settembre 2010.
OSIRIS Training Course on Integrated Testing Strategies (ITS), Istituto di Ricerche
Farmacologìche Mario Negri, Milano, Italia, 3-5 novembre 2010.
2nd RISKCYCLE Workshop “Risk of chimical additives and recycled materials: State of the
art, new challenges and future trends”, Shenyang, Cina, 15-19 novembre 2010.
CONTRIBUTI E CONTRATTI
A2A Brescia
ACEGAS S.p.A, Trieste
AIIPA (Associazione Italiana Industrie Prodotti Alimentari)
AMA, Roma
ASL Cagliari
ASL Como
ASL Mantova
ASL Napoli 2
ASSOFOODTEC/UCIMAC (Costruttori Italiani Macchine per Caffè Espresso ed Attrezzature
per Bar)
Bergamo Pulita S.r.l.
Bluegreen Biotech
Bracco Imaging Spa
Cambrex, Paullo (MI)
Catanzaro Costruzioni S.r.l.
CLIR S.p.A.
COGEIDE S.p.A.
COOP Italia
CSRA
Comune di Lomello (PV)
Comune di Mazzano e Rezzato (BS)
Comune di Rosignano Marittimo (LI)
Comune di Sant’Urbano (PD)
RAPPORTO ATTIVITA’
64
2010
IRFMN
Consorzio Quadrifoglio S.p.A.
Dipartimento delle Politiche Antidroga, Presidenza del Consiglio dei Ministri
ECODECO S.r.l.
EnergyGreen S.r.l.
European Commission ( ANTARES, ORCHESTRA, OSIRIS, RISKCYCLE)
Federchimica, Milano
FIAT Auto S.p.A.
Fondazione CARIPLO, Milano
Fondazione Italo Monzino, Milano
Gruppo CSA, S.p.a. Rimini (RN)
HERA S.p.A. (Holding Energia Risorse Ambiente)
INDENA S.p.A.
I.Z.S.L.T - Istituto Zooprofilattico Sperimentale del Lazio e Toscana
Lachifarma, Zollino (LE)
Ministero dell'Ambiente, Italia
Ministero della Salute, Italia
Nufarm S.A.S., Francia
Oxon Italia S.p.A., Pero (MI)
Politecnico di Milano
Provincia di Pordenone
Provincia di Vercelli
Regione Lombardia
SO.GE.NU.S. S.p.A
Tenacta Group
TM.E. S.p.A.
Università degli Studi di Milano
Veolia Servizi Ambientali S.p.A.
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2010)
Gallo V, Neasham D, Airoldi L, Ferrari P, Jenab M, Boffetta P, Overvad K, Tjonneland A, Clavel-Chapelon F,
Boeing H, Pala V, Palli D, Panico S, Tumino R, Arriola L, Lund E, Bueno-De-Mesquita H B, Peeters P H, Melander
O, Hallmans G, Riboli E, Saracci R, Vineis P. Second-hand smoke, cotinine levels, and risk of circulatory mortality
in a large cohort study of never-smokers. Epidemiology 2010 21 : 207-214.
Schiarea S, Solinas G, Allavena P, Scigliuolo G, Bagnati R, Fanelli R, Chiabrando C. Secretome analysis of multiple
pancreatic cancer cell lines reveals perturbations of key functional networks. J Proteome Res 2010 9 : 4376-4392.
Solinas G, Schiarea S, Liguori M, Fabbri M, Pesce S, Zammataro L, Pasqualini F, Nebuloni M, Chiabrando C,
Mantovani A, Allavena P. Tumor-conditioned macrophages secrete migration-stimulating factor: a new marker for
m2-polarization, influencing tumor cell motility. J Immunol 2010 185 : 642-652.
Diana V, Botti F, Fumagalli E, Calcagno E, De Paola M, Cagnotto A, Invernici G, Parati E, Curti D, Mennini T.
Neural precursor-derived astrocytes of wobbler mice induce apoptotic death of motor neurons through reduced
glutamate uptake. Exp Neurol 2010 225 : 163-172.
Toropov A A, Toropova A P, Benfenati E. QSPR modelling of normal boiling points and octanol/water partition
coefficient for acyclic and cyclic hydrocarbons using SMILES-based optimal descriptors. Central European Journal
Chemistry 2010 8 : 1047-1062.
Benfenati E, Gini G, Hoffmann S, Luttik R. Comparing in vivo, in vitro and in silico methods and integrated
strategies for chemical assessment: problems and prospects. Altern Lab Anim 2010 38 : 153-166.
Toropov A A, Toropova A P, Benfenati E, Leszczynska D, Leszczynksy J. SMILES-based optimal descriptors:
QSAR analysis of fullerene-based HIV-1 PR inhibitors by means of balance of correlations. J Comput Chem 2010 31
: 381-392.
RAPPORTO ATTIVITA’
65
2010
IRFMN
Senese V, Boriani E, Baderna D, Mariani Alessandro, Lodi M, Finizio A, Testa S, Benfenati E. Assessing the
environmental risks associated with contaminated sites: Definition of an Ecotoxicological Classification index for
landfill areas (ECRIS). Chemosphere 2010 80 : 60-66.
Toropov A A, Toropova A P, Benfenati E, Leszczynska D, Leszczynksy J. QSAR analysis of 1,4-dihydro-4-oxo-1(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridines exhibiting anticancer activity by optimal SMILES-based descriptors. J Math Chem
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Benfenati E. The CAESAR project for in silico models for the REACH legislation. Chem Cent J 2010 4 (Suppl 1) :
I1.
Lombardo A, Roncaglioni A, Boriani E, Milan C, Benfenati E. Assessment and validation of the CAESAR predictive
model for bioconcentration factor (BCF) in fish. Chem Cent J 2010 4 (Suppl 1) : S1.
Chaudhry Q, Piclin N, Cotterill J, Pintore M, Price N, Chretien J R, Roncaglioni A. Global QSAR models of skin
sensitisers for regulatory purposes. Chem Cent J 2010 4 (Suppl 1) : S5.
Fjodorova N, Vrachko M, Novich M, Roncaglioni A, Benfenati E. New public QSAR model for carcinogenicity.
Chem Cent J 2010 4 (Suppl 1) : S3.
Cassano Antonio, Manganaro A, Martin T M, Young Douglas, Piclin N, Pintore M, Bigoni D, Benfenati E. CAESAR
models for developmental toxicity. Chem Cent J 2010 4 (Suppl 1) : S4.
Toropov A A, Toropova A P, Benfenati E, Manganaro A. QSAR modelling of the toxicity to Tetrahymena pyriformis
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the balance of correlations for InChI-based optimal descriptors. Mol Divers 2010 14 : 183-192.
Toropov A A, Toropova A P, Benfenati E, Leszczynska D, Leszczynksy J. Use of the international chemical
identifier for constructing QSPR-model of normal boiling points of acyclic carbonyl substances. J Math Chem 2010
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Boriani E, Mariani A., Baderna D, Moretti C, Lodi M, Benfenati E. ERICA: A multiparametric toxicological risk
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antineoplastic agents by balance of correlations. Eur J Med Chem 2010 45 : 1639-1647.
Toropov A A, Toropova A P, Benfenati E, Leszczynska D, Leszczynksy J. InChI-based optimal descriptors: QSAR
analysis of fullerene[C60]-based HIV-1 PR inhibitors by correlation balance. Eur J Med Chem 2010 45 : 1387-1394.
Toropova A P, Toropov A A, Lombardo A, Roncaglioni A, Benfenati E, Gini G. A new bioconcentration factor
model based on SMILES and indices of presence of atoms. Eur J Med Chem 2010 45 : 4399-4402.
Piir G, Sild S, Roncaglioni A, Benfenati E, Maran U. QSAR model for the prediction of bio-concentration factor
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Toropov A A, Toropova A P, Benfenati E. SMILES-based optimal descriptors: QSAR modeling of carcinogenicity
by balance of correlations with ideal slopes. Eur J Med Chem 2010 45 : 3581-3587.
Toropova A P, Toropov A A, Benfenati E, Leszczynska D, Leszczynksy J. QSAR modeling of measured binding
affinity for fullerene-based HIV-1 PR inhibitors by CORAL. J Math Chem 2010 48 : 959-987.
Viganò L, Benfenati E, Bottero S, Cevasco A, Monteverde M, Mandich A. Endocrine modulation, inhibition of
ovarian development and hepatic alterations in rainbow trout exposed to polluted river water. Environ Pollut 2010
158 : 3675-3683.
RAPPORTO ATTIVITA’
66
2010
IRFMN
Adani F, Tambone F, Davoli E, Scaglia B. Surfactant properties and tetrachloroethene (PCE) solubilisation ability of
humic acid-like substances extracted from maize plant and from organic wastes: A comparative study. Chemosphere
2010 78 : 1017-1022.
Davoli E, Fattore E, Paiano V, Colombo A, Palmiotto M, Rossi A N, Il Grande M, Fanelli R. Waste management
health risk assessment: a case study of a solid waste landfill in South Italy. Waste Manag 2010 30 : 1608-1613.
Urru S A M, Veglianese P, De Luigi A, Fumagalli E, Erba E, Gonella Diaza R, Carrà A, Davoli E, Borsello T,
Forloni G, Pengo N, Monzani E, Cascio P, Cenci S, Sitia R, Salmona M. A new fluorogenic peptide determines
proteasome activity in single cells. J Med Chem 2010 53 : 7452-7460.
Orzi V, Cadena E, D'Imporzano G, Artola A, Davoli E, Crivelli M, Adani F. Potential odour emission measurement
in organic fraction of municipal solid waste during anaerobic digestion: relationship with process and biological
stability parameters. Bioresour Technol 2010 101 : 7330-7337.
Bianchi G, Celeste G, Palmiotto M, Davoli E. Source identification of odours and VOCs from a composting plant by
multivariate analysis of trace volatile organic compounds. Chemical Engineering Transactions 2010 23 : 279-284.
Zuccato E, Castiglioni S, Bagnati R, Melis M, Fanelli R. Source, occurrence and fate of antibiotics in the Italian
aquatic environment.
J Hazard Mater 2010 179 : 1042-1048.
Castiglioni S, Zuccato E. Illicit drugs in the environment: Emerging contaminants and indicators of drug abuse.
Integrated Environmental Assessment and Management 2010 6 : 186-187.
Grassi P, Fattore E, Generoso C, Fanelli R, Arvati M, Zuccato E. Polychlorobiphenyls (PCBs), polychlorinated
dibenzo-p-dioxins (PCDDs) and dibenzofurans (PCDFs) in fruit and vegetables from an industrial area in northern
Italy. Chemosphere 2010 79 : 292-298.
Heath E, Kosjek T, Farre' M, De Alencastro F, Castiglioni S, Gans O, Langford K, Loos R, Radjenovic J, Mainero
Rocca L, Budzinski H, Tsipi D, Petrovic M, Barcelo D. Second interlaboratory exercise on non-steroidal antiinflammatory drug analysis in environmental aqueous samples. Talanta 2010 81 : 1189-1196.
Öberg M, Westerholm E, Fattore E, Stern N, Hanberg A, Haglund P, Wiberg K, Bergendorff A, Hakansson H.
Toxicity of Bromkal 70-5DE, a technical mixture of polybrominated diphenyl ethers, following 28 d of oral exposure
in rats and impact of analysed impurities. Chemosphere 2010 E-pub : 10.1016/j.chemosphere.2010.04.006.
Sala F, Marangon E, Bagnati R, Livi V, Cereda R, D'Incalci M, Zucchetti M. Development and validation of a highperformance liquid chromatography–tandem mass spectrometry method for the determination of the novel
proteasome inhibitor CEP-18770 in human plasma and its application in a clinical pharmacokinetic study. J Mass
Spectrom 2010 45 : 1299-1305.
SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE (2010)
Fattore E, Davoli E, Bonati M. Il Fantasma della discarica. Il Sole 24 ore Sanità. 30 nov. 6 dic. 2010
Fattore E. ADHD ed esposizione a pesticidi organofosforici. Ricerca & Pratica 2010, 155: 204-205
Fattore E. Neurotossicità dei composti chimici sullo sviluppo. Ricerca & Pratica 2010, 155: 205-207
Fattore E. Esposizione prenatale agli IPA e QI nei bambini. Ricerca & Pratica 2010, 156: 257-260
Zuccato E, Olandese R, Antinozzi R, Castiglioni S. Stima dei consumi di sostanze stupefacenti mediante analisi delle
acque reflue: confronto anni 2008 e 2009. Il “case-study” della città di Como.
ATTIVITA' DI RICERCA
RAPPORTO ATTIVITA’
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2010
IRFMN
Laboratorio di Tossicologia Molecolare
Analisi proteomica
I metodi prevalentemente usati per l’analisi del proteoma prevedono la separazione delle
proteine mediante elettroforesi mono- e bidimensionale, l’isolamento delle specie proteiche
d’interesse, la loro digestione con enzimi proteolitici e la loro identificazione mediante
spettrometria di massa (MALDI-TOF MS, MALDI-TOF-TOF MS, LC-ESI-MS/MS)
accoppiata all’uso di banche dati. In alternativa alla elettroforesi, le miscele di peptidi ottenuti
dopo digestione con proteasi specifiche vengono separate mediante cromatografia liquida
bidimensionale.
Proteomica in Tossicologia
Sono in corso studi sulle modificazioni del profilo proteico indotto da composti tossici
ambientali, allo scopo di identificare indicatori proteici che abbiano la capacità di distinguere
due o più stati biologici diversi. In particolare, le modificazioni del profilo proteico indotte da
interferenti endocrini, estrogeni o cancerogeni ambientali in tessuti e organi bersaglio di animali
e in cellule sono messe in relazione con eventuali cambiamenti funzionali che determinano
l'effetto tossico.
Proteomica Clinica
L’attività del laboratorio in questo ambito è mirata allo studio di modificazioni qualitative e
quantitative del proteoma di fluidi biologici umani, soprattutto plasma, in risposta a esposizione
a composti tossici ambientali o in particolari condizioni patologiche. Lo scopo principale è
quello di identificare nuovi indicatori che permettano la diagnosi precoce delle malattie e/o la
scoperta di nuovi bersagli terapeutici.
Analisi di processi biologici
Per una interpretazione funzionale dei dati di proteomica e la dissezione dei meccanismi
molecolari che sottendono l’espressione differenziale delle proteine, vengono utilizzate varie
piattaforme bioinformatiche tra cui il software MetaCore ((GeneGo Inc., USA) per l’analisi di
pathways biologici e la costruzione di network proteici.
Metabolomica
L’approccio metabolomico è stato recentemente introdotto nel laboratorio e comporta la misura
quantitativa dei profili metabolici di un organismo allo scopo di caratterizzare la risposta
all’esposizione a stimoli patofisiologici esogeni o endogeni o a modificazioni genetiche. I
metaboliti rappresentano i prodotti finali della espressione genica e dell’attività enzimatica e
includono piccole molecole come amino acidi, zuccheri, grassi, ormoni, etc., che definiscono il
fenotipo biochimico di un sistema biologico. I metaboliti sono estratti dai campioni biologici
(generalmente plasma o urine) mediante estrazione in fase solida ed analizzati mediante HPLC
accoppiata alla spettrometria di massa ad alta risoluzione.
L’integrazione con i dati di proteomica può fornire le informazioni necessarie per conoscere
meglio i processi di sviluppo delle malattie e per individuare misure preventive.
Epidemiologia Molecolare
L'attività del laboratorio è mirata alla misura degli indicatori biologici usati per determinare
l’esposizione umana a composti tossici ambientali. In particolare viene studiata la formazione di
addotti al DNA o alle proteine del sangue di diversi cancerogeni ambientali. I livelli di addotti
sono messi in relazione alla presenza di polimorfismi di geni che codificano per enzimi
coinvolti nel metabolismo dei composti in esame. Lo studio dei genotipi è basato sull'analisi dei
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IRFMN
polimorfismi dei frammenti di restrizione, dopo amplificazione - mediante la reazione a catena
della polimerasi - di specifiche sequenze nucleotidiche dei geni in esame.
L'importanza dei fattori genetici nel determinare la suscettibilità umana agli agenti cancerogeni
ambientali, ha promosso una cooperazione a livello internazionale avente lo scopo di reperire
dati di riferimento sulla frequenza dei polimorfismi genetici più comuni per gli enzimi
metabolici in popolazioni di controllo.
Laboratorio di Biochimica Analitica
Identificazione e caratterizzazione di proteine mediante spettrometria di
massa
Nel laboratorio vengono messe a punto e utilizzate metodologie basate sulla spettrometria di
massa (LC-ESI-MS/MS e MALDI-TOF-MS) per l’identificazione e la caratterizzazione
strutturale di proteine e peptidi in campioni biologici. Questa attività è mirata principalmente a
1) caratterizzare e comparare –con approccio proteomico globale– secretomi di linee cellulari;
2) ottenere profili proteici in fluidi biologici per l’individuazione di nuovi biomarker di interesse
fisiopatologico o tossicologico; 3) identificare e caratterizzare prodotti endogeni di
degradazione proteica; 4) identificare proteine prodotte da cellule in vitro in risposta a
determinati stimoli; 5) identificare e caratterizzare singole proteine di particolare interesse
biomedico isolate da campioni biologici con metodi di immunoaffinità.
Proteomica in oncologia
Questa attività è mirata principalmente ad individuare –tra le proteine che si rivelano
anormalmente secrete da linee di cellule tumorali umane– nuove molecole di interesse
oncologico, ed in particolare potenziali target terapeutici o biomarkers diagnostici/prognostici.
Tra i progetti in corso vi è lo studio del secretoma di cellule di carcinoma pancreatico in coltura,
per caratterizzarne i profili di espressione proteica, ed identificare quali siano le principali
alterazioni nella secrezione di proteine rispetto alle corrispondenti cellule normali. Le complesse
differenze osservate nell’espressione proteica globale (molte centinaia di proteine identificate)
vengono poi interpretate utilizzando metodi di “systems biology”, che sono in grado mettere in
evidenza i network funzionali significativamente alterati nei sistemi biologici analizzati.
Infiammazione e meccanismi neurodegenerativi da agenti ambientali
Sono attualmente in corso studi sugli effetti neurotossici di endotossina (LPS) e altri agenti di
origine ambientale con proprietà infiammatorie in colture neuronali primarie. I meccanismi di
attivazione della risposta infiammatoria e di degenerazione neuronale vengono studiati con
metodi biochimici e immunocitochimici, e tecniche di proteomica. Nuovi farmaci
antiinfiammatori di origine naturale vengono inoltre testati in questo modello, allo scopo di
valutarne i possibili effetti neuroprotettivi.
Laboratorio di Chimica e Tossicologia dell'Ambiente
Sviluppo e utilizzo di metodologie analitiche per indagini di
contaminazione di acque, suolo, biota, campioni umani di popolazione
esposta
Le ricerche sono rivolte allo sviluppo e applicazione di metodi analitici per lo studio di
inquinanti ambientali in ecosistemi acquatici, suoli, discariche, siti contaminati. Le analisi di
inquinanti organici vengono svolte in spettrometria di massa, utilizzando la tecnica GC-MS,
LC-MS, LC-MS/MS. Si effettuano sia ricerche identificative, che analisi quantitative. Gli analiti
includono: diossine, PCB, PAH, analoghi polibromobifenileteri, pesticidi, composti ad attività
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IRFMN
endocrina, inquinanti industriali, etc.
Studio delle proprietà ambientali, tossiche ed ecotossiche degli inquinanti
Le ricerche sono rivolte allo studio delle proprietà degli inquinanti, reperendo le informazioni da
letteratura, confrontando e valutando le diverse fonti, e, soprattutto, sviluppando modelli
predittivi per sopperire alla mancanza di dati sperimentali. I modelli che vengono sviluppati,
quindi, partono dalla sola formula chimica. La ricerca calcola e valuta i diversi tipi di descrittori
e frammenti chimici relativi ai composti, ottenuti con diversi software specifici. Quindi si
sviluppano modelli utilizzando algoritmi quali reti neurali, fuzzy logic, algoritmi genetici,
classificatori, analisi multivariata, etc. I vari metodi sono comparati e integrati in una struttura
organica. Sono stati sviluppati modelli standardizzati e validati per pesticidi secondo linee guida
OECD.
Analisi del rischio associato agli inquinanti
Le ricerche sono rivolte allo studio dell'analisi del rischio per la popolazione e l'ambiente,
associato all'esposizione a contaminanti ambientali. A tal fine si eseguono studi di modellazione
del trasporto e diffusione degli inquinanti, per giungere a una concentrazione prevista nel
contesto spazio-temporale. Tale attività si combina con quelle sopra esposte –relative alle
analisi chimiche di inquinanti e caratterizzazione della tossicità ed ecotossicità– per giungere a
un costrutto organico e articolato.
Studio di emissioni di inquinanti in atmosfera (Unità di Igiene Industriale e
Ambientale)
Le ricerche sono rivolte allo studio delle emissioni di inquinanti in atmosfera. Lo studio
riguarda sia il campionamento in aree circostanti la fonte di emissione, sia le analisi chimiche,
sia la modellazione del trasporto in considerazione delle condizioni meteorologiche e
dell'orografia, sia l'analisi del rischio sulla popolazione e l'ambiente. Le analisi qualitative e
quantitative di inquinanti organici vengono svolte in gas cromatografia-spettrometria di massa,
in modalità alta risoluzione (diossine) o ionizzazione chimica negativa (PCB).
Laboratorio di Spettrometria di Massa
Inquinamento da particolato
Le evidenze epidemiologiche mostrano come un numero sempre crescente di patologie, sia
acute che croniche, siano associate all'inquinamento da particolato urbano. Questo riguarda non
solo malattie legate al sistema respiratorio, ma anche al sistema cardiovascolare. Vengono
sviluppate metodologie per il campionamento e l'analisi di particolato, al fine di caratterizzare
sia le sostanze adsorbite e veicolate, sia l'esposizione cui si è soggetti in differenti situazioni
ambientali.
Sviluppo di metodologie e strumentazione in campo ambientale
Vengono sviluppate metodologie analitiche e strumentazioni dedicate a specifiche
problematiche ambientali. Generalmente la strumentazione sviluppata, sempre basata sulla
spettrometria di massa, mira ad avere sensibilità elevate per la misura di inquinanti in tracce ed
ultratracce, o ad essere trasportabile per effettuare analisi in campo, o ad essere automatizzata
per effettuare monitoraggi.
Caratterizzazione dell'inquinamento olfattivo
Le problematiche legate all'inquinamento olfattivo, problema sempre più sentito dalla
popolazione generale, sono legate alla complessità sia della percezione degli odori, che alla
formazione degli odori ambientali. Questi sono spesso il risultato dell’interazione di diverse
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sostanze odorigene che, tutte insieme, e a bassissime concentrazioni, partecipano alla
formazione dell'odore. La base per lo studio dell'inquinamento olfattivo è la conoscenza delle
diverse sostanze presenti in ambienti "inquinati". Sono quindi necessarie sia metodologie
analitiche che permettano di identificare e misurare gli "odoranti" presenti, che metodologie
chemiometriche necessarie per ricostruire informazioni utili per l'identificazione della causa
principale della molestia olfattiva.
Laboratorio di Tossicologia della Nutrizione
Contaminanti chimici negli alimenti
Sono in corso studi per valutare l’esposizione alimentare del consumatore Italiano a PCB e
diossine. In particolare, sono state condotte indagini per determinare i livelli di questi inquinanti
nel latte materno di donne residenti in zone ad elevato inquinamento. Altri studi hanno misurato
la contaminazione di PCB e diossine nel pesce pescato in Italia e in alimenti vari provenienti da
aree geografiche italiane a rischio particolare.
Farmaci e droghe d'abuso nell’ambiente
I farmaci rappresentano uno dei più recenti inquinanti ambientali identificati. Sono attualmente
in corso campagne di misurazione di farmaci e di metaboliti nelle acque di alcuni fiumi, di
depuratori di acque di scarico urbane e in acque potabili sul territorio nazionale, , allo scopo di
definire il problema e studiare i rischi correlati. Altri studi in corso indagano la relazione tra
presenza di antibiotici nell'ambiente e sviluppo di antibiotico-resistenza nei batteri ambientali.
Altri studi in corso indagano la relazione tra presenza di antibiotici nell'ambiente e sviluppo di
antibiotico-resistenza nei batteri ambientali.
Uno studio sulle droghe d'abuso condotto misurando cocaina e suoi metaboliti umani nelle
acque di alcuni depuratori e fiumi italiani, ha consentito di stimare i consumi nella popolazione
afferente, dimostrando che l'utilizzo di questa droga è probabilmente molto superiore a quello
stimato mediante metodi ufficiali. L’approccio è stato successivamente esteso ad includere altre
droghe di uso comune come cannabis, oppiacei (eroina e morfina) e amfetamine (amfetamina,
metamfetamina e ecstasy). Questo nuovo metodo fornisce risultati oggettivi, complementari a
quelli dei metodi epidemiologici tradizionali, e gli studi attuali sono tesi a valutare se il suo
utilizzo può consentire uno studio più completo del fenomeno droga, prestandosi al
monitoraggio in continuo dei consumi e permettendo di individuare in tempo reale nuove
tendenze di utilizzo delle sostanze stupefacenti nella popolazione. In particolare, sono in corso
studi a livello nazionale, in collaborazione con il Dipartimento per le Politiche Antidroga della
Presidenza del Consiglio dei Ministri, studi a livello regionale, in collaborazione con Regione
Lombardia e studi locali, in collaborazione con alcune ASL e con Metropolitana Milanese.
Attività regolatorie
E' in corso la valutazione di monografie di prodotti fitosanitari per incarico del Ministero della
Sanità, ai fini della registrazione nell’Unione Europea.
Unità di Valutazione di Rischio degli Inquinanti Ambientali
Valutazioni di Rischio Tossicologico
Tra gli obbiettivi dell’unità vi è quello di sviluppare metodi per la quantificazione
dell’esposizione agli inquinanti, anche utilizzando approcci probabilistici, partendo da
situazione reali di contaminazione. L’unità inoltre svolge attività di valutazione dei rischi
tossicologici relativamente a specifiche situazioni ambientali, quali contaminazioni di terreno o
di acque di falda, o ad attività umane, come i processi di smaltimento di rifiuti, che possono
determinare un impatto negativo sulla salute. Nel 2010 le attività si sono concentrate su studi
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IRFMN
per valutare l’impatto sulla salute dovuto alla presenza di discariche di rifiuti e sull’impatto
dell’utilizzo di fanghi in agricoltura e il possibile conseguente trasferimento di inquinanti
persistenti attraverso la catena alimentare.
Esposizione a inquinanti ambientali
Le attività di ricerca si sono concentrate anche sulla misura dei livelli di contaminazione in
matrici ambientali. Progetti specifici si proponevano di quantificare alcuni inquinanti organici
persistenti, quali diossine e furani policlorurati e polibromurati (PCDD, PCDF, PBDD e PBDF),
policlorobifenili (PCB), acido perfluorottanoico (PFOA) e perfluottano sulfonato (PFOS) nel
pesce selvatico e nel pesce allevato, e in altri organismi acquatici posizionati a diversi livelli
trofici, proveniente da diverse aree del Mar Mediterraneo. Lo scopo era la valutazione
dell’esposizione per la popolazione generale a tali inquinanti attraverso il consumo di prodotto
ittico.
Valutazione di dati tossicologici
Dati tossicologici ottenuti da studi sub-cronici su ratti esposti a singoli congeneri di PCB,
vengono utilizzati per studiare in dettaglio la relazione dose-risposta, e l’applicabilità del
concetto di “benchmark dose” in relazione ai diversi “endpoints” tossicologici..
Unità di Strumentazione Analitica
Sviluppo e applicazione di metodi analitici per la misura di sostanze di
interesse biologico e ambientale
Liquidi biologici e campioni ambientali vengono analizzati principalmente usando l’estrazione
in fase solida (SPE) e la cromatografia liquida accoppiata alla spettrometria di massa (LC-ESIMS/MS). Proteine e peptidi vengono anche analizzati usando tecniche di ionizzazione a
desorbimento laser. Alcuni tessuti biologici vengono direttamente analizzati usando le tecniche
MALDI o PALDI Imaging (Matrix o nanoParticle Laser Desorption Ionization).
Gli strumenti utilizzati comprendono spettrometri di massa con analizzatori a tempo di volo
(TOF), a triplo quadrupolo, a trappola ionica e LTQ-Orbitrap ad alta risoluzione, con sorgenti
convenzionali e nanoSpray. Le sostanze di interesse includono proteine, peptidi, ormoni,
farmaci, droghe e altri contaminanti ambientali (pesticidi, composti perfluorurati).
RAPPORTO ATTIVITA’
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2010
IRFMN
DIPARTIMENTO DI NEUROSCIENZE
PERSONALE
Capo Dipartimento
Gianluigi FORLONI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative
Capo Laboratorio
Gianluigi FORLONI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso
Capo Laboratorio
Maria Grazia DE SIMONI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Malattie Neurologiche
Capo Laboratorio
Ettore BEGHI, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di Morte Neuronale e Neuroprotezione
Capo Laboratorio
Tiziana BORSELLO, Dr.Sci.Biol
Laboratorio di Neurobiologia Molecolare
Capo Laboratorio
Caterina BENDOTTI, Dr.Farm.
Laboratorio di Neurobiologia dei Prioni
Capo Laboratorio
Roberto CHIESA, Dr.Biol
Laboratorio di Neurochimica e Comportamento
Capo Laboratorio
Roberto W. INVERNIZZI, Dr. Sci Biol
Unità di Farmacologia del Comportamento Cognitivo:
Capo Unità
Mirjana CARLI, PhD
Laboratorio di Neurologia Sperimentale
Capo Laboratorio
Annamaria VEZZANI, Dr.Sci.Biol.
Unità Fisiopatologia della comunicazione glio-neuronale
Capo Unità
Teresa RAVIZZA, Dr.Sci.Biol
Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica
Capo Laboratorio
Ugo LUCCA, MSc
RAPPORTO ATTIVITA’
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2010
IRFMN
Unità di Epidemiologia e Psichiatria Sociale
Capo Unità
Barbara D’AVANZO, Dr.Filo.
Unità di Epidemiologia Geriatrica
Capo Unità
Mauro TETTAMANTI, Dr.Sci.Biol.
Unità di Farmacologia Geriatrica
Capo Unità
Emma RIVA, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale
Capo Laboratorio
Luigi CERVO, PhD
Laboratorio di Valutazione della Qualità dei Servizi per l’Anziano
Capo Laboratorio
Alessandro NOBILI, Dr.Med.Chir.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2010
IRFMN
CURRICULA VITAE
Gianluigi Forloni si è laureato in Scienze Biologiche all'Università di Milano. nel 1985. Dal 1986 al
1988 è stato ricercatore presso il Dipartimento di Neuroscienze dell'Università Johns Hopkins di
Baltimora (USA). All’Istituto Mario Negri dal 1992 al 1995 è stato capo dell’Unità di Neurobiologia
dell’Alzheimer, dal 1996 è responsabile del Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative e
dal 2002 è anche Capo del Dipartimento di Neuroscienze. Gli interessi di ricerca riguardano le basi
genetiche e biologiche delle malattie neurodegenerative associate all’invecchiamento, e in particolare alla
malattia di Alzheimer, alle encefalopatie spongiformi e al morbo di Parkinson. E’ stato membro di diverse
commissioni europee per la valutazioni di progetti nell’ambito delle malattie neurodegenerative e
attualmente fa parte del gruppo di coordinamento del Consorzio IMI-Pharmacog della Comunità Europea
(27 partner). E’ Presidente dell'Associazione Italiana per la Ricerca sull'Invecchiamento Cerebrale
(AIRIC) e membro dell’European Accademy of Science. E' autore di oltre 190 pubblicazioni su riviste
internazionali, e di circa 30 tra review e capitoli di libri.
Principali pubblicazioni
•
Forloni G., Angeretti N., Chiesa R., Monzani E., Salmona M., Bugiani O.,Tagliavini F. Neurotoxicity of a prion protein
fragment. Nature 362: 543-546 (1993)
•
Forloni, G., Tagliavini, F.,Bugiani, O. and Salmona, M. Amyloid in Alzheimer’s disease and prion-related
encephalopathies: Studies with synthetic peptides. Progr. Neurobiol. 49: 287- 315 (1996)
•
Forloni G. Iussich, S. Awan T. Colombo L. Angeretti, N. Girola, L. Bertani, I. Poli, G. Caramelli, M. Bruzzone,
MG.Farina, L. Limido, L. Rossi, G. Giaccone G. Ironside, JW. Bugiani, O.Salmona M. and Tagliavini, F. Tetracyclines
affect prion infectivity Proc. Natl. Acad. Sci . New York 99: 10849-10854 (2002)
•
Fioriti, L. Angeretti, N.. Colombo, L., De Luigi A., Manzoni, C., Colombo A., Morbin, M., Tagliavini, F., Salmona, M.
Chiesa, R. Forloni, G. Neurotoxic and gliotrophic activity of a synthetic peptide homologous to Gerstmann-SträusslerScheinker disease amyloid protein. J. Neurosci. 27: 576-83 (2007)
•
Dossena S, Imeri L, Mangieri M, Garofoli A, Ferrari L, Senatore A, Restelli E, Balducci C, Fiordaliso F, Salio M,
Bianchi S, Fioriti L, Morbin M, Pincherle A, Marcon G, Villani F, Carli M, Tagliavini F, Forloni G, Chiesa R. Mutant
prion protein expression causes motor and memory deficits and abnormal sleep patterns in a transgenic mouse model.
Neuron. 60: 598-609 (2008)
•
Albani D, Polito L, Batelli S, De Mauro S, Fracasso C, Martelli G, Colombo L, Manzoni C, Salmona M, Caccia S, Negro
A, Forloni G. The SIRT1 activator resveratrol protects SK-N-BE cells from oxidative stress and against toxicity caused
by alpha-synuclein or amyloid-beta (1-42) peptide. J Neurochem. 110:1445-56 (2009).
•
Balducci, C., Beeg, M., Stravalaci, M., Bastone, A.,, Sclip, A., Biasini, E., Tapelll., Colombo, L. Canzoni, C., Borsello,
T., Chiesa, R., Gobbi, M., Salmona M. Forloni, G., A oligomers impair memory independently of cellular prion
potein Proc. Natl. Acad. Sci USA, 107: 2295-2300 (2010)
Ettore Beghi si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1972 e si è specializzato in Neurologia nel 1976
presso l’Università degli Studi di Milano. Ha svolto un periodo formativo nel Dipartimento di
Epidemiologia e Statistica della Mayo Clinic di Rochester, MN (USA). E’ capo del Laboratorio di
Malattie Neurologiche dell’Istituto Mario Negri, Direttore dell’Unità di Neurofisiopatologia/Centro per
l’Epilessia e Professore a Contratto di Neuroepidemiologia dell’Università di Milano-Bicocca a Monza.
E’ membro del comitato editoriale delle riviste Epilepsia, Neuroepidemiology, Inpharma, Drugs in R &
D, Clinical Drug Investigation, Neurological Sciences, Clinical Neurology and Neurosurgery, ed è
revisore di numerose riviste nazionali e internazionali. Le sue principali aree di interesse e di ricerca
riguardano studi di epidemiologia descrittiva, analitica e sperimentale nel settore dell’epilessia, delle
neuropatie periferiche, delle cefalee e della sclerosi laterale amiotrofica.
Principali pubblicazioni:
•
E. Beghi, G. Logroscino, A. Chiò, O. Hardiman, A. Millul, D. Mitchell, R. Swingler, B.J. Traynor. Amyotrophic lateral
sclerosis, physical exercise, trauma and sports: results of a population-based pilot case-control study. Amyotrophic
Lateral Sclerosis 2010; 11: 289-292.
•
E. Beghi, A. Carpio, L. Forsgren, D.C. Hesdorffer, K. Malmgren, J.W. Sander, T. Tomson, W.A. Hauser.
Recommendation for a definition of acute symptomatic seizure. Epilepsia 2010; 51: 671-675.
•
A. Del Felice, E. Beghi, G. Boero, A. La Neve, G. Bogliun, A. De Palo, L.M. Specchio. Early versus late remission in a
cohort of patients with newly diagnosed epilepsy. Epilepsia 2010; 51: 37-42.
•
G. Logroscino, B.J. Traynor, O. Hardiman, A. Chiò, D. Mitchell, R.J. Swingler, A. Millul, E. Benn, E. BEGHI.
Incidence of amyotrophic lateral sclerosis in Europe. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010; 81: 385-390.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2010
IRFMN
•
•
Leone MA, Solari A, BeghiI E, for the FIRST Group. Treatment of the first tonic-clonic seizure does not affect longterm remission of epilepsy. Neurology 2006; 67: 2227-2229
Van den Broek M, Beghi E, for the RESt-1 Group. Accidents in patients with epilepsy: type and complications. A
European Cohort Study. Epilepsia 2004; 45: 667-672.
Caterina Bendotti, laureata in Farmacia all’Università di Milano nel 1984; negli anni 1986-1988 è stata
ricercatrice presso il Dipartimento di Fisiologia della Johns Hopkins University di Baltimora, USA. Tra il
1984 e il 1992 è stata ricercatrice nel laboratorio di Neurofarmacologia e nel 1992 è diventata responsabile
dell’Unità di Neurobiologia Molecolare. Dal 1998 è capo laboratorio e l’area di ricerca principale è lo studio
dei meccanismi patogenetici della Sclerosi Laterale Amiotrofica familiare. Dal 2002 è membro
dell’Editorial Board del Journal of Neurochemistry e dal 2009 della rivista . Nel 2003-2007 è stata membro
delle commissioni ministeriali per lo studio delle problematiche concernenti la diagnosi, la cura e
l’assistenza dei pazienti affetti da sclerosi laterale amiotrofica. Dal 2005 è membro del consiglio direttivo
della Società Italiana di Neuroscienze. Dal 2006 è membro del Research Advisory Panel del “Motor neuron
Disease Association” inglese, dal 2008 membro del comitato scientifico della Thierry Latran Foundation
francese. Nel 2007 ha co-organizzato il primo meeting internazionale su ”Mutant SOD1 and familial ALS:
from the molecule to man” a Milano (13-16 Settembre). E’ revisore scientifico di 11 riviste scientifiche
internazionali e revisore di grants di 6 differenti agenzie di finanziamento. Autrice e coautrice di oltre 110
pubblicazioni di cui 100 con peer-review e relatrice di numerose comunicazioni a congressi nazionali e
internazionali
Principali pubblicazioni
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Crippa V, Sau D, Rusmini P, Boncoraglio A, Onesto E, Bolzoni E, Galbiati M, Fontana E, Marino M, Carra S, Bendotti
C, De Biasi S, Poletti A. The small heat shock protein B8 (HspB8) promotes autophagic removal of misfolded proteins
involved in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Hum Mol Genet. 19:3440-56, 2010
Peviani M, Caron I, Pizzasegola C, Gensano F, Tortarolo M, Bendotti C. Unraveling the complexity of amyotrophic
lateral sclerosis: Recent advances from the transgenic mutant SOD1 mice. CNS Neurol Disord Drug Targets. 9(4):491503, 2010
Ludolph AC, Bendotti C, Blaugrund E, Chio A, Greensmith L, Loeffler JP, Mead R, Niessen HG, Petri S, Pradat PF,
Robberecht W, Ruegg M, Schwalenstöcker B, Stiller D, van den Berg L, Vieira F, von Horsten S. Guidelines for
preclinical animal research in ALS/MND: A consensus meeting. Amyotroph Lateral Scler.11(1-2):38-45, 2010
Basso M, Samengo G, Nardo G, Massignan T, D'Alessandro G, Tartari S, Cantoni L, Marino M, Cheroni C, De Biasi S,
Giordana MT, Strong MJ, Estevez AG, Salmona M, Bendotti C, Bonetto V. Characterization of detergent-insoluble
proteins in ALS indicates a causal link between nitrative stress and aggregation in pathogenesis.PLoS One. 4(12):e8130.
2009
Pizzasegola C, Caron I, Daleno C, Ronchi A, Minoia C, Carrì MT, Bendotti C.Treatment with lithium carbonate does not
improve disease progression in two different strains of SOD1 mutant mice. Amyotroph Lateral Scler. 10(4):221-8, 2009
Cheroni C, Marino M, Tortarolo M, Veglianese P, De Biasi S, Fontana E, Zuccarello LV, Maynard CJ, Dantuma NP,
Bendotti C.Functional alterations of the ubiquitin-proteasome system in motor neurons of a mouse model of familial
amyotrophic lateral sclerosis. Hum Mol Genet. 18(:82-96, 2009
Sau D, De Biasi S, Vitellaro-Zuccarello L, Riso P, Guarnieri S, Porrini M, Simeoni S, Crippa V, Onesto E, Palazzolo I,
Rusmini P, Bolzoni E, Bendotti C, Poletti A. Mutation of SOD1 in ALS: a gain of a loss of function. Hum Mol Genet.
16(13):1604-18, 2007.
Carri MT, Grignaschi G, Bendotti C. Targets in ALS: designing multidrug therapies. Trends Pharmacol Sci. 27:267-73,
2006
Bendotti C, Carri MT. Lessons from models of SOD1-linked familial ALS. Trends Mol Med. 10(8):393-400,
2004.Migheli A., Atzori C., Piva R., Tortarolo M., Girelli M., Schiffer D. and Bendotti C. Lack of apoptosis in mice
with ALS. Nature Medicine: 5, 966-967, 1999.
Tiziana Borsello ha conseguito la laurea in Scienze Biologiche nel 1990 a Torino e il PhD in
Neuroscienze presso la Facoltà di Medicina dell’Università di Torino nel 1994. Ha poi passato un
periodo di un anno in Olanda all’Istituto “The Netherlands Research Institute of Amsterdam” con un
European Science Foundation scholarship. Dal 1997 al 1999 è stata una ricercatrice del progetto MURST
presso l’Istituto di Neurobiologia del CNR di Roma. Dal 1999 al 2003 è stata Premier Assistant al
DBCM, Università di Losanna, Svizzera, e nel 2004 è diventata capo laboratorio presso lo stesso Istituto.
Dal 2004 lavora presso il laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative all’Istituto Mario
Negri dove è diventata capo unità nel 2007. Nel 2005 ha vinto il premio Pfizer (Prize of the Pfizer
Foundation, Neuroscience and Diseases Nervous System). Ad oggi è capo del laboratorio di Morte
Neuronale e Neuroprotezione presso lo stesso istituto. I suoi interessi di ricerca sono focalizzati sulla
comprensione dei meccanismi di morte neuronale e sullo sviluppo di nuove strategie neuroprotettive. In
particolare lo studio ha la finalità di studiare le molecole chiave che regolano i pathways di morte
neuronale attivati in condizioni patologiche nel sistema nervoso centrale (stress eccitotossici, danno
RAPPORTO ATTIVITA’
76
2010
IRFMN
ischemico, Traumatic Brain Injury e malattie neurodegenerative croniche come l’Alzheimer) per poter
interferire specificatamente con questi in modo da ottenere neuroprotezione.
Principali pubblicazioni
-
Antoniou X, Falconi M, Di Marino D, Borsello T. JNK3 as a therapeutic target for Neurodegenerative disease. J Alzh
Dis. 2010
Balducci C, Beeg M, Stravalaci M, Bastone A, Sclip A, Biasini E, Tapella L, Colombo L, Manzoni C, Borsello T, Chiesa
R, Gobbi M, Salmona M, Forloni G. Synthetic Amyloid-Beta Oligomers Impair Long-Term Memory Independently Of
Cellular Prion Protein. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 ;107:2295-300
Colombo A, Bastone A, Ploia C, Sclip A, Salmona M, Forloni G, Borsello T. JNK Regulates App Cleavage And
Degradation In A Model of Alzheimer's Disease. Neurob Dis, 2009; 33:518-25
Borsello T Ed “Neuroprotection: Methods In Molecular Biology” Published By Humana Press, Usa HYPERLINK
"http://www.humanapress.com/"Humana Press, USA, Methods Molecular Biology, June 2007
Colombo A, Repici M, Pesaresi M, Santambrogio S, Forloni G, Borsello T. The Tat-Jnk Inhibitor Peptide Interferes With
Beta Amyloid Protein Stability Cell Death Differ. 2007, 14:1845-8.
Borsello T and Forloni G. JNK signalling: a possible target to prevent neurodegeneration. Current Pharmaceutical
Design 2007, 13, 1875-1886
Centeno C., Repici M., Chatton J. Y., Riederer B. M., Bonny C., Nicod P., Price M., Clarke P. G., Papa S., Franzoso G.
and Borsello T. Role of the JNK pathway in NMDA-mediated excitotoxicity of cortical neurons. Cell Death Differ ,
2007, 14: 240-253.
Borsello T. and Bonny C.Use of cell-permeable peptides to prevent neuronal degeneration. Trend in Mol. Med. 2004, 10:
239-44
Borsello T, Clarke PG, Hirt L, Vercelli A, Repici M, Schorderet DF, Bogousslavsky J, Bonny C. A peptide inhibitor of
c-Jun N-terminal kinase protects against excitotoxicity and cerebral ischemia. Nature Med. 2003, 9: 1180-6
Luigi Cervo ha conseguito il titolo di Doctor of Philosophy (Ph.D.) nel 2005 presso la Open University, Milton
Keynes, U.K.. Dal 2006 è il responsabile del Laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale. Tra il 1978 ed
2001 è stato prima ricercatore poi Capo dell’Unità di Farmacologia Comportamentale presso il Laboratorio di
Neurofarmacologia dell’Istituto “M. Negri” dove ha conseguito il Diploma in Ricerca Biochimica nel 1981. Tra
il 1981 ed 1983 ha trascorso due anni come ricercatore presso il Dipartimento di Psichiatria dell'Università di
Chicago. Le sue aree di interesse scientifico riguardano la Neuropsicofarmacologia ed il meccanismo d’azione
delle sostanze psicotrope. In particolare, è impegnato nello studio del ruolo dei diversi recettori della serotonina,
dopamina, noradrenalina e glutammato nei fenomeni di dipendenza e di “craving”. E’ inoltre interessato allo
studio sperimentale di patologie quali l’ansia e la depressione. Autore e coautore di molte pubblicazioni
scientifiche peer-reviewed, relatore di numerose comunicazioni a congressi internazionali, è revisore scientifico
di diverse riviste scientifiche internazionali. Membro della Society for Neuroscience, European Behavioural
Pharmacological Society, Società Italiana di Neuroscienze e della Società Italiana di Neuropsicofarmacologia.
Principali pubblicazioni
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Cervo L, Carnovali, F, Stark JA, Mennini T. Cocaine-seeking behavior in response to drug-associated stimuli in rats:
involvement of D3 and D2 dopamine receptors. Neuropsychopharmacology 2003; 28: 1150-1159
Grignaschi G, Burbassi S, Zennaro E, Bendotti C, Cervo L. A single high dose of cocaine induces behavioural
sensitization and modifies mRNA encoding GluR1 and GAP-43 in rats. Eur J Neurosci 2004; 20: 2833-2837
Cervo L, Canetta A, Calcagno E, Burbassi S, Sacchetti G, Caccia S, Fracasso C, Albani D, Forloni G, Invernizzi R.
Deficits of serotonin synthesis cause resistance to antidepressants, J Neurosci 2005; 25: 8165-8172
Cervo L, Cocco A, Petrella C, Heidbreder CA. Selective antagonism at dopamine D3 receptors attenuates cocaineseeking behaviour in the rat. Int J Neuropsychopharmacol. 2007; 10: 167-181.
Burbassi S, Cervo L. Stimulation of serotonin(2C) receptors influences cocaine-seeking behavior in response to drugassociated stimuli in rats. Psychopharmacology (Berl). 2008; 196: 15-27.
Burattini C, Burbassi S, Aicardi G, Cervo L. Effects of naltrexone on cocaine- and sucrose-seeking behaviour in
response to associated stimuli in rats. Int J Neuropsychopharmacol. 2008; 11, 103-109.
Marchesi F, Piemonti L, Fedele G, Destro A, Roncalli M, Albarello L, Doglioni C, Anselmo A, Doni A, Bianchi P,
Laghi L, Malesci A, Cervo L, Malosio M, Reni M, Zerbi A, Di Carlo V, Mantovani A, Allavena P. The chemokine
receptor CX3CR1 is involved in the neural tropism and malignant behavior of pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer
Res. 2008; 68, 9060-9069.
Fumagalli F, Franchi C, Caffino L, Racagni G, Riva MA, Cervo L. Single session of cocaine intravenous selfadministration shapes goal-oriented behaviours and up-regulates Arc mRNA levels in rat medial prefrontal cortex. Int J
Neuropsychopharmacol. 2009 Apr;12:423-9.
Calcagno E, Guzzetti S, Canetta A, Fracasso C, Caccia S, Cervo L, Invernizzi RW. Enhancement of cortical extracellular
5-HT by 5-HT1A and 5-HT2C receptor blockade restores the antidepressant-like effect of citalopram in non-responder
mice. Int J Neuropsychopharmacol. 2009;12:793-803.
Watson J, Guzzetti S, Franchi C, Di Clemente A, Burbassi S, Emri Z, Leresche N, Parri HR, Crunelli V, Cervo L.
Gamma-hydroxybutyrate does not maintain self-administration but induces conditioned place preference when injected
in the ventral tegmental area. Int J Neuropsychopharmacol. 2010; 13:143-53
RAPPORTO ATTIVITA’
77
2010
IRFMN
Roberto Chiesa si è laureato in Scienze Biologiche con indirizzo genetico all’Università di Pavia nel
1991. Ha poi conseguito il Diploma di Specialista in Ricerca Farmacologica all’istituto Mario Negri nel
1994. Dal 1996 al 2000 ha lavorato presso il Dipartimento di Biologia Cellulare e Fisiologia della
Washington University di St. Louis, Missouri, USA. Nel 2001 è tornato in Italia con una posizione di
Telethon Scientist (Istituto Telethon Dulbecco, Fondazione Telethon) presso il Dipartimento di
Neuroscienze dell’Istituto Mario Negri, dove dirige il laboratorio di Neurobiologia dei Prioni
Principali pubblicazioni
•
Chiesa R, Piccardo P, Ghetti B, Harris DA Neurological illness in transgenic mice expressing a prion protein with
an insertional mutation. Neuron. 21:1339-51 (1998)
•
Fioriti L, Dossena S, Stewart LR, Stewart RS, Harris DA, Forloni G, Chiesa R. Cytosolic prion protein (PrP) is
not toxic in N2a cells and primary neurons expressing pathogenic PrP mutations. J Biol Chem. 280:11320-8
(2005)
•
Biasini E, Massignan T, Fioriti L, Rossi V, Dossena S, Salmona M, Forloni G, Bonetto V, Chiesa R Analysis of
the cerebellar proteome in a transgenic mouse model of inherited prion disease reveals preclinical alteration of
calcineurin activity. Proteomics. 6:2823-34 (2006)
•
Dossena S, Imeri L, Mangieri M, Garofoli A, Ferrari L, Senatore A, Restelli E, Balducci C, Fiordaliso F, Salio M,
Bianchi S, Fioriti L, Morbin M, Pincherle A, Marcon G, Villani F, Carli M, Tagliavini F, Forloni G, Chiesa R.
Mutant prion protein expression causes motor and memory deficits and abnormal sleep patterns in a transgenic
mouse model. Neuron. 2008, 60:598-609 (2008).
•
Biasini E., Tapella L., Mantovani S., Stravalaci M., Gobbi M., Harris D.A. and Chiesa R. (2009)
Immunopurification of pathological prion protein aggregates. PloS ONE, 4(11): e7816
•
Massignan T. Stewart R.S., Biasini E. Solomon I.H., Bonetto V., Chiesa R. and Harris D.A. (2010) A novel,
drug-based, cellular assay for the activity of neurotoxic mutants of the prion protein. J. Biol. Chem. 285: 77527765
•
Balducci C., Beeg M., Stravalaci M., Bastone A., Sclip A., Biasini E., Tapella L., Colombo L., Manzoni C.,
Borsello T., Chiesa R., Gobbi M., Salmona M., Forloni G. (2010) Aβ oligomers impair memory independently of
cellular prion protein. Proc. Natl. Acad. Sci. 107: 2295-2300
•
Massignan T., Biasini E., Lauranzano E., Veglianese P., Pignataro M., Fioriti L., Harris D.A., Salmona M., Chiesa
R., and Bonetto V. (2010) Mutant prion protein expression is associated with an alteration of the Rab GDP
dissociation inhibitor alpha (GDI)/Rab11 pathway. Mol Cell Proteomics 9: 611-22
•
Biasini E., Tapella L., Restelli E., Pozzoli M., Massignan T., and Chiesa R. (2010) The hydrophobic core region
governs mutant prion protein aggregation and intracellular retention. Biochemical Journal 430: 477-86
•
Restelli E., Fioriti L., Mantovani S., Airaghi S., Forloni G., and Chiesa R. (2010) Cell type-spcific neuroprotective
activity of untranslocated prion protein. PloS ONE, 5(10): e13725
Maria Grazia De Simoni, si è laureata in Scienze Biologiche presso l’Università degli Studi di
Milano con 110/110 cum laude (1977) e specializzata in Ricerche Farmacologiche presso
l’Istituto Mario Negri di Milano (1981). Ha trascorso un periodo di post-dottorato presso
l’Università di Lione, Francia (1981-82). Attualmente dirige un gruppo di ricerca che si occupa
di malattie dell’invecchiamento cerebrale, di meccanismi che inducono la morte e la
sopravvivenza neuronale e di sviluppo di nuove strategie terapeutiche, presso all’Istituto Mario
Negri. Ha pubblicato più di 100 lavori scientifici su riviste internazionali. E’ membro del
comitato scientifico dell’Associazione Italiana per la Ricerca sull’Invecchiamento Cerebrale
(AIRIC) e di quello della rivista americana Stroke, a Journal of Cerebral Circulation.
Pubblicazioni scientifiche recenti
•
Zanier ER, Brandi G, Peri G, Longhi L, Zoerle T, Tettamanti M, Garlanda C, Sicurtà A, Valaperta S, Mantovani A,
De Simoni MG, Stocchetti N. Cerebrospinal fluid pentraxin-3 early after subarachnoid hemorrhage is associated
with vasospasm. Intensive Care Medicine 2011, in press
•
Ortolano F, Maffia P, Dever G, Rodolico G, Millington OR, De Simoni MG, Brewer JM, Bushell T, Garside P,
Carswell HV. Advances in imaging of new targets for pharmacological intervention in stroke: real-time tracking of
T-cells in the ischemic brain. Br J Pharmacol 2010; 159: 808-811.
•
Ortolano F, Colombo A, Zanier ER, Sclip A, Longhi L, Perego C, Stocchetti N, Borsello T, De Simoni MG. c-Jun
N-terminal kinase pathway activation in human and experimental cerebral contusion. J Neuropathol Exp Neurol
2009; 68: 964-971.
•
Gesuete R, Storini C, Fantin A, Stravalaci M, Zanier ER, Orsini F, Vietsch H, Mannesse MLM, Ziere B, Gobbi M,
De Simoni MG. Recombinant C1-inhibitor in Brain Ischemic Injury. Annals Neurol 2009; 66: 332-342.
•
Longhi L, Perego C, Ortolano F, Zanier E R, Bianchi P, Stocchetti N, McIntosh T and De Simoni MG .C1Inhibitor attenuates neurobehavioral deficits and reduces contusion volume following controlled cortical impact
brain injury in mice. Critical Care Medicine 2009; 37: 659-665.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2010
IRFMN
•
•
•
Capone C, Frigerio S, Fumagalli S, Gelati M, Principato M C, Storini C, Montinaro M, Kraftsik R, De Curtis M,
Parati E, De Simoni MG. Neurosphere - derived cells exert a neuroprotective action by changing the ischemic
microenvironment. PLoS ONE 2007; 2(4): e373.
Balosso S, Ravizza T, Perego C, Peschon J, Campbell IL, De Simoni MG, Vezzani A. Tumor necrosis factor-α
inhibits seizures in mice via p75 receptors. Annals Neurol 2005; 57: 804-812.
Bergamaschini L, Rossi E, Storini C, Pizzimenti S, Distaso M, Perego C, De Luigi A, Vergani C, De Simoni
MG. Peripheral treatment with enoxaparin, a low-molecular weight heparin, reduces plaques and β-amyloid
accumulation in a mouse model of Alzheimer’s disease. J. Neurosci 2004; 24: 4181-4186.
Roberto W. Invernizzi ha iniziato la sua carriera scientifica nel 1976 nel laboratorio di Neurofarmacologia
dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano dove è attualmente responsabile del
Laboratorio di Neurochimica e Comportamento. Nel 1986 si è laureato in Scienze Biologiche, presso
l’Università Statale di Milano e nel 1996 è stato nominato capo dell’Unità di Microdialisi Intracerebrale. Lo
studio dei meccanismi neurochimici e dei circuiti nervosi coinvolti nella patogenesi delle principali malattie
psichiatriche quali schizofrenia e depressione e del meccanismo d’azione dei farmaci psicotropi costituiscono i
principali interessi del laboratorio. Dal 1987, si è dedicato allo sviluppo della tecnica della microdialisi
intracerebrale per lo studio in vivo del rilascio di monoammine. Utilizzando questa tecnica, il laboratorio ha
contribuito tra i primi a chiarire il ruolo degli autorecettori presinaptici della serotonina e della noradrenalina
negli effetti dei farmaci antidepressivi, suggerendo una nuova ipotesi sul loro meccanismo d’azione.
Attualmente, gli interessi del laboratorio sono rivolti allo studio dei meccanismi neurochimici coinvolti nella
“resistenza” ai farmaci antidepressivi e al ruolo della trasmissione glutammatergica e serotoninergica corticale
nei processi attenzionali. Revisore per varie riviste internazionali, nel campo della farmacologia e della
neurochimica. Autore e co-autore di più di 70 articoli con peer-review. Membro della Società Italiana di
Neuroscienze e della Società Italiana di Farmacologia.
.
Principali pubblicazioni
•
Calcagno E, Invernizzi RW Strain-dependent serotonin neuron feedback control: role of serotonin receptors. J
Neurochem 2010 114: 1701-1710
•
Calcagno E, Guzzetti S, Canetta A, Fracasso C, Caccia S, Cervo L, Invernizzi RW. Enhancement of cortical extracellular
5-HT by 5-HT1A and 5-HT2C receptor blockade restores the antidepressant-like effect of citalopram in non-responder
mice. Int J Neuropsychopharmacol 2009 12: 793-803
•
Calcagno E, Carli M, Baviera M, Invernizzi RW. Endogenous serotonin and serotonin2C receptors are involved in the
ability of M100907 to suppress cortical glutamate release induced by NMDA receptor blockade. J Neurochem 2009 108
: 521-532
•
Balosso S, Ravizza T, Pierucci M, Calcagno E, Invernizzi RW, Di Giovanni G, Esposito E, Vezzani A. Molecular and
functional interactions between tumor necrosis factor-alpha receptors and the glutamatergic system in the mouse
hippocampus: Implications for seizure susceptibility. Neuroscience 2009 161 : 293-300
•
Baviera M, Invernizzi RW, Carli M. Haloperidol and clozapine have dissociable effects in a model of attentional
performance deficits induced by blockade of NMDA receptors in the mPFC. Psychopharmacology 2008; 196: 269-280.
•
Guzzetti S, Calcagno E, Canetta A, Sacchetti G, Fracasso C, Caccia S, Cervo L, Invernizzi RW
•
Strain differences in paroxetine-induced reduction of immobility time in the forced swimming test in mice: Role of
serotonin. Eur. J. Pharmacol. 2008; 594: 117-124
•
Calcagno E, Canetta A, Guzzetti S, Cervo L, Invernizzi RW. Strain differences in basal and post-citalopram extracellular
5-HT in the mouse medial prefrontal cortex and dorsal hippocampus: relation with tryptophan with tryptophan
hydroxylase-2 activity. J Neurochem 2007; 103 : 1111-1120
•
Invernizzi RW, Pierucci M, Calcagno E, Di Giovanni G, Di Matteo V, Benigno A, Esposito E. Selective activation of
5HT2C receptors stimulates GABA-ergic function in the rat substantia nigra pars reticulata: a combined in vivo
electrophysiological and neurochemical study. Neuroscience 2007 144 : 1523-1535
Ugo Lucca ha conseguito il Master of Science presso l'Università di Aberdeen (UK) nel 1999.
Presso l'Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” è stato ricercatore (1986-1994), poi
responsabile dell'"Unità di valutazione Clinica dei Farmaci Antidemenza" (1995-1996) e, dal
1996, è responsabile del "Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica". Le sue maggiori aree di
interesse riguardano l’epidemiologia e gli aspetti clinici della demenza, la storia naturale delle
demenze, le malattie neuropsichiatriche dell’anziano, l’elaborazione di strumenti metodologici per
lo screening diagnostico e la valutazione dello sviluppo clinico della demenza, la valutazione
clinica dei trattamenti anti-demenza e di farmaci attivi a livello del sistema nervoso centrale (fase
I, II, III e IV e studi osservazionali).
Principali pubblicazioni
•
Spagnoli A, Lucca U, Menasce G, Bandera L, Cizza G, Forloni G, Tettamanti M, et al. Long-term acetyl-L-carnitine
treatment in Alzheimer's disease. Neurology 1991; 41:1726-1732
•
Lucca U, Comelli M, Tettamanti M, Tiraboschi P, Spagnoli A. Rate of progression and prognostic factors in Alzheimer’s
disease: a prospective study. J Am Geriats Society 1993; 41: 45-49.
RAPPORTO ATTIVITA’
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•
•
•
•
•
•
•
Lucca U, Tettamanti M, Forloni G, Spagnoli A. Nonsteroidal antiinflammatory drug use in Alzheimer’s disease.
Biological Psychiatry 1994; 36: 854-856.
Imbimbo BP, Martelli P, Troetel WM, Lucchelli F, Lucca U, Thal LJ, and the Eptastigmine Study Group. Efficacy and
safety of eptastigmine for the treatment of patients with Alzheimer’s disease. Neurology 1999; 52: 700-708.
Quadri P, Fragiacomo C, Pezzati R, Zanda E, Forloni G, Tettamanti M, Lucca U. Homocysteine, folate, and vitamin B12 in mild cognitive impairment, Alzheimer’s disease and Vascular Dementia. Am J Clinical Nutr 2004; 80: 114-122.
Lucca U, Tettamanti M, Quadri P. Homocysteine lowering and cognitive performance. New England Journal of
Medicine 2006; 355: 1390.
Lucca U, Tettamanti M, Mosconi P, Apolone G, Gandini F, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A, Clerico M,
Tempia P, Guala A, Fasolo G, Riva E. Association of Mild Anemia with Cognitive, Functional, Mood and Quality of
Life Outcomes in the Elderly: The “Health and Anemia” Study. Plos ONE 2008;3(4):e1920
Riva E, Tettamanti M, Mosconi P, Apolone G, Gandini F, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A, Clerico M,
Tempia P, Guala A, Fasolo G, Lucca U. Association of mild anemia with hospitalization and mortality in the Elderly:
The Health and Anaemia Population-based Study. Haematologica 2009;94:22-28
Nobili A, Pasina L, Tettamanti M, Lucca U, Riva E, Marzoni I, Monesi L, Cucchiani R, Bortolotti A, Fortino I, Merlino
L, Locatelli W. Giuliani G. Potentially severe drug interactions in elderly outpatients: results of an observational study of
an administrative prescription database. J Clin Pharm Ther 2009;34:1-10
Alessandro Nobili si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1990 presso l’Università Statale di Milano.
Attività formative: Corso di specializzazione nella Ricerca Biotecnologica Regione Lombardia, Milano
1988; Scuola Internazionale di Farmacologia; 31° Corso su: Drug Epidemiology and Post-marketing
Surveillance, Erice, settembre 1990; Corso: Metodi di Studio nella Ricerca Epidemiologica, Milano,
ottobre 1990. Corso: Long Term Clinical Trials, Cogne gennaio1991. Aree di interesse: Metodologia
della sperimentazione clinica controllata, farmacoepidemiologia e post-marketing surveillance con
particolare riferimento all’area geriatrica e alle problematiche correlate alla politerapia, alle interazioni tra
farmaci e alla gestione dei pazienti con patologie croniche multiple. Metodologia della valutazione e
verifica della qualità degli interventi sanitario-assistenziali e dei servizi per gli anziani. Strategie di
valutazione dell'impatto della demenza sulla famiglia e sugli operatori delle istituzioni geriatriche.
Epidemiologia, programmazione e valutazione dei servizi sul territorio per gli anziani. Metodologia
dell'informazione sul farmaco. Dal 1996 Responsabile “Servizio Informazione sui Farmaci per
l’anziano”, Esperto Nazionale, accreditato dall’AIFA, per l’EMEA, Editor per la Micromedex®
Thompson Health Care, Colorado, USA. Consulente Scientifico "Federazione Alzheimer Italia". Dal
2007 Capo del Laboratorio di Valutazione della Qualità delle Cure e dei Servizi per l’Anziano.
Principali pubblicazioni
•
Nobili A, Riva E, Tettamanti M, et al. The effect of a structured intervention on cergivers of patients with dementia and
problem behaviour: a randomized controlled pilot study. Alzheimer Dis Assoc Disord 2004; 18: 75-82.
•
Nobili A, Piana I, Balossi L, Pasina L, Matucci M, Tarantola M, Trevisan S, Riva E, Lucca U, Tettamanti M. Alzheimer
special care units compared with traditional nursing home for dementia care: are there differences at admission and in
clinical outcomes? Alzheimer Dis Assoc Disord. 2008 Oct-Dec;22(4):352-61.
•
A. Nobili, L. Pasina, M. Tettamanti, U. Lucca, E. Riva, I. Marzona, L. Monesi, R. Cucchiani, A. Bortolotti, I. Fortino, L.
Merlino, G. Walter Locatelli, G. Giuliani. Potentially severe drug interactions in elderly outpatients: results of an
observational study of an administrative prescription database. Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 2009;
34: 377-386.
•
Alessandro Nobili, Luca Pasina, Silvia Trevisan, Emma Riva, Ugo Lucca, Mauro Tettamanti, Marina Matucci, Massimo
Tarantola. Use and misuse of antipsychotic drugs in patients with dementia in Alzheimer special care units. Int Clin
Psychopharmacol 2009;24:97-104.
•
Marengoni A, Bonometti F, Nobili A, Tettamanti M, Salerno F, Corrao S, Iorio A, Marcucci M, Mannucci PM; Italian
Society of Internal Medicine (SIMI) Investigators. In-hospital death and adverse clinical events in elderly patients
according to disease clustering: the REPOSI study. Rejuvenation Res. 2010 Aug;13(4):469-77.
•
Marcucci M, Iorio A, Nobili A, Tettamanti M, Pasina L, Marengoni A, Salerno F, Corrao S, Mannucci PM; REPOSI
Investigators. Factors affecting adherence to guidelines for antithrombotic therapy in elderly patients with atrial
fibrillation admitted to internal medicine wards. Eur J Intern Med. 2010 Dec;21(6):516-23.
Annamaria Vezzani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1978 all’Università di Milano e specializzata
in Neurofarmacologia all’Istituto Mario Negri nel 1982, ha quindi trascorso un periodo di post-dottorato
all’Università del Maryland a Baltimora nel 1983-1984 studiando i meccanismi di epilettogenesi in
modelli sperimentali di epilessia. Ha trascorso ulteriori periodi di post-dottorato all’Università di
Stoccolma e all’Istituto Karolinska tra il 1985 e il 1999. Si occupa dello studio dei meccanismi
biochimico-molecolari coinvolti nella eziopatogenesi delle convulsioni e del danno neuronale ad esse
associato utilizzando modelli sperimentali di epilessia. La ricerca corrente è focalizzata sul ruolo dei
RAPPORTO ATTIVITA’
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2010
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neuropeptidi e delle molecole infiammatorie nella modulazione dell’eccitabilità neuronale e della
neurodegenerazione. Focus della ricerca è inoltre lo studio dei meccanismi di farmacoresistenza.
Dal 1997 è a capo del Laboratorio di Neurologia Sperimentale nel Dipartimento di Neuroscienze
dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri a Milano. E’ membro del Board Editoriale di
Epilepsy Currents e Neuroscience e Editore Associato per i modelli sperimentali di Epilepsia. E’ a capo
della Commission on Neurobiology della International League Against Epilepsy che si occupa dello
sviluppo della ricerca translazionale nell’epilessia.
Principali pubblicazioni
•
Vezzani A, Conti M, De Luigi A, Ravizza T, Moneta D, Marchesi F, De Simoni MG. Interleukin-1beta immunoreactivity
and microglia are enhanced in the rat hippocampus by focal kainate application: functional evidence for enhancement of
electrographic seizures.(1999) J Neurosci.19:5054-65.
•
Vezzani A., Moneta D., Conti M., Richichi C., Ravizza T., De Luigi A., De Simoni M.G., Sperk, Andell-Jonsson S.,
Lundkvist J., Iverfeldt K. and Bartfai T. Powerful anticonvulsant action of IL-1 receptor antagonist upon intracerebral
injection and astrocytic overexpression in mice (2000) Proc Natl Acad Sci USA, 97: 11534
•
Rizzi M, Caccia S, Guiso G, Richichi C, Gorter JA, Aronica E, Aliprandi M, Bagnati R, Fanelli R, D'Incalci M, Samanin R,
Vezzani A. Limbic seizures induce P-glycoprotein in rodent brain: functional implications for pharmacoresistance (2002) J
Neurosci, 22: 5833
•
Balosso S, Ravizza T, Perego C, Peschon J, Campbell I, De Simoni MG, Vezzani A. TNF-alpha inhibits kainic acidinduced seizures in mice via p75 receptors (2005) Ann Neurol, 57: 804-12
•
Ravizza T, Gagliardi B, Noè F, Boer K, Aronica E and Vezzani A. Innate and adaptive immunity during epiletogenesis and
spontaneous seizures: evidence from experimental models and human temporal lobe epilepsy (2008) Neurobiol Dis, 29:
142
•
Noè F, Pool AH, Nissinen J, Gobbi M, Bland R, Rizzi M, Balducci C, Ferraguti F, Sperk G, During MJ, Pitkänen A,
Vezzani A. Neuropeptide Y gene therapy decreases chronic spontaneous seizures in a rat model of temporal lobe epilepsy
(2008) Brain, 131:1506
•
Balosso S, Maroso M, Sanchez-Alavez M, Ravizza T, Frasca A, Bartfai T, Vezzani A. A novel non-transcriptional pathway
mediates the proconvulsive effects of interleukin-1beta. (2008) Brain, 131:3256
•
Maroso M, Balosso S, Ravizza T, Liu J, Aronica E, Iyer A, Rossetti C, Molteni M, Casalgrandi M, Manfredi AA, Bianchi
ME and Vezzani A. Toll-Like Receptor 4 (TLR4) and High Mobility Group Box 1 (HMGB1)are involved in ictogenesis
and can be targeted to reduce seizures (2010) Nature Medicine, 16:413-9.
•
Vezzani A, French J, Bartfai T, Baram TZ. The role of inflammation in epilepsy. (2011) Nat Rev Neurol, 7:31-40.
•
Nabbout R, Vezzani A, Dulac O, Chiron C. Acute encephalopathy with inflammation-mediated status epilepticus. (2011)
Lancet Neurol. 10:99-108
Mirjana Carli ha iniziato la sua carriera scientifica nel 1977 nel laboratorio di Neurofarmacologia dell’Istituto
di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano. Ha passato il periodo dal 1981 al 1986 nel laboratorio
di Neuroscienze Cognitive del Dipartimento di Psicologia Sperimentale dell’Università di Cambridge (UK)
diretto dal Prof. Trevor W Robbins. Qui si è occupata dello studio del ruolo delle monoamine cerebrali nei
processi cognitivi, mettendo a punto diversi test comportamentali nel ratto. Dal 1986 è nell’Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri”, prima nel laboratorio di Neurofarmacologia e dal 2006 nel laboratorio di
Neurochimica e Comportamento come responsabile dell’Unità di Farmacologia del Comportamento Cognitivo.
La sua attività scientifica è orientata allo studio dei meccanismi neuronali che controllano i processi cognitivi
quali memoria, attenzione e le funzioni esecutive, contribuendo a delineare il ruolo di alcuni recettori della
serotonina in questi processi. L’interesse recente della sua unità si è anche focalizzato sui meccanismi genetici
coinvolti nei processi cognitivi.
Principali pubblicazioni
•
Pozzi L, Greco B, Sacchetti G, Leoni G, Invernizzi RW, Carli M. Blockade of serotonin 2A receptors prevents PCPinduced attentional performance deficit and CREB phosphorylation in the dorsal striatum of DBA/2 mice.
Psychopharmacology (Berl). 2010; 208:387-99.
•
Carli M, Calcagno E, Mainolfi P, Mainini E, Invernizzi RW. Effects of aripiprazole, olanzapine, and haloperidol in a
model of cognitive deficit of schizophrenia in rats: relationship with glutamate release in the medial prefrontal cortex.
Psychopharmacology (Berl). 2010 Nov 4. [Epub ahead of print].
•
Carli M, Calcagno E, Mainini E, Arnt J, Invernizzi RW. Sertindole restores attentional performance and suppresses
glutamate release induced by the NMDA receptor antagonist CPP. Psychopharmacology (Berl). 2010 Nov 4. [Epub
ahead of print]
•
Noe F, Vaghi V, Balducci C, Fitzsimons H, Bland R, Zardoni D, Sperk G, Carli M, During MJ, Vezzani A.
Anticonvulsant effects and behavioural outcomes of rAAV serotype 1 vector-mediated neuropeptide Y overexpression
in rat hippocampus. Gene Ther. 2010 17::643-52.
•
Calcagno E, Carli M, Baviera M, Invernizzi RW. Endogenous serotonin and serotonin2C receptors are involved in the
ability of M100907 to suppress cortical glutamate release induced by NMDA receptor blockade. J Neurochem. 2009;
108:521-32.
RAPPORTO ATTIVITA’
81
2010
IRFMN
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•
•
•
Noè F, Frasca A, Balducci C, Carli M, Sperk G, Ferraguti F, Pitkonen A, Bland R, Fitzsimons H, During M, Vezzani
A. Neuropeptide Y overexpression using recombinant adeno-associated viral vectors. Neurotherapeutics. 2009
Apr;6(2):300-6.
Baviera M, Invernizzi RW, Carli M. Haloperidol and clozapine have dissociable effects in a model of attentional
performance deficits induced by blockade of NMDA receptors in the mPFC. Psychopharmacology (Berl). 2008
Feb;196(2):269-80.
Sorensen AT, Kanter-Schlifke I, Carli M, Balducci C, Noe F, During MJ, Mezzani A, Kokaia M. NPY gene transfer in
the hippocampus attenuates synaptic plasticity and learning. Hippocampus. 2008;18:564-74.
Dossena S, Imeri L, Mangieri M, Garofoli A, Ferrari L, Senatore A, Restelli E, Balducci C, Fiordaliso F, Salio M,
Bianchi S, Fioriti L, Morbin M, Pincherle A, Marcon G, Villani F, Carli M, Tagliavini F, Forloni G, Chiesa R. Mutant
prion protein expression causes motor and memory deficits and abnormal sleep patterns in a transgenic mouse model.
Neuron. 2008; ;60:598-609.
Barbara D’Avanzo si è laureata in filosofia nel 1989 presso l’Università degli Studi di Milano. Ha
seguito il corso della Regione Lombardia “Tecniche di ricerca in campo biomedico” presso il Laboratorio
di Epidemiologia Generale nel 1988. Dal 1991 al 1996 ha lavorato come ricercatrice nel Laboratorio di
Epidemiologia Generale e dal 2002 è capo dell’Unità di Epidemiologia e Psichiatria Sociale.
Le aree di interesse principali sono rappresentate dall’applicazione dei metodi di ricerca epidemiologica
alla salute mentale. Ha lavorato all’analisi e quantificazione delle modalità di attuazione e degli effetti
della riforma psichiatrica in Italia, alla valutazione della qualità dei servizi e della loro trasformazione con
particolare attenzione all’utilizzo dei servizi residenziali per pazienti gravi, alla valutazione del profilo
rischio-beneficio degli antipsicotici, dell’efficacia degli interventi psicosociali, al monitoraggio dei suicidi
e allo studio dei programmi di prevenzione del suicidio. E’ ora attiva sul tema della partecipazione e della
produzione di conoscenze utili al miglioramento della gestione dei servizi di salute mentale da parte degli
utenti e alla valorizzazione del loro punto di vista. E’ membro del direttivo nazionale della World
Association for Psychosocial Rehabilitation Italia. Negli anni più recenti ha svolto attività di referee per
Epidemiologia e Psichiatria Sociale e per BMC Public Health.
Principali pubblicazioni
•
Barbato A, Parabiaghi A, Panicali F, Battino N, D'Avanzo B, De Girolamo G, Rucci P, Santone G, PROGRES-Acute
Group. Do patients improve after short psychiatric admission? A cohort study in Italy Nord J Psychiatry 2010; E-pub
•
Campi R, Barbato A, D'Avanzo B, Guaiana G, Bonati M Suicide in Italian children and adolescents J Affect Disord
2009; 113:291-295
•
Barbato A, D'Avanzo B. Efficacy of couple therapy as a treatment for depression: a meta-analysis. Psychiatr Q 2008;
79:121-132
•
D'Avanzo B, Aliprandini E, Beghi M, Cornaggia C M, Erlicher A, Frova M, Mascarini A, Miragoli P, Righi A. Strutture
residenziali e semiresidenziali nei servizi di salute mentale. Dove sta la differenza? Epidemiologia e Psichiatria Sociale
2008; 17:57-64
•
Barbato A, D'Avanzo B. Marital therapy for depression. Cochrane Database Systematic Reviews 2006; Issue 2.
•
Parabiaghi A, Barbato A, D'Avanzo B, Erlicher A, Lora A. Assessing reliable and clinically significant change on Health
of the Nation Outcome Scales: method for displaying longitudinal data. Aust N Z J Psychiatry 2005; 39: 719-725.
•
Barbato A, D'Avanzo B. Involuntary placement in Italy. Br J Psychiatry 2005; 186: 542-543.
•
Guaiana G, Andretta M, Corbari L, Mirandola M, Sorio A, D'Avanzo B, Barbui C. Antidepressant drug consumption and
public health indicators in Italy, 1955-2000. J Clinical Psychiatry 2005; 66: 750-755.
•
D'Avanzo B, Battino R N, Gallus S, Barbato A. Factors predicting discharge of patients from community residential
facilities: A longitudinal study from Italy. Aust N Z J Psychiatry 2004; 38: 619-628.
•
D'Avanzo B, Barbato A, Barbui C, Battino N, Civenti G, Frattura L. Discharges of patients from public psychiatric
hospitals in Italy between 1994 and 2000. Int J Social Psychiatry 2003; 49: 27-3
Teresa Ravizza si è laureata in Scienze Biologiche con indirizzo fisiopatologico all’Università di Milano
nel 1996. Ha poi conseguito il Diploma di Specialista in Ricerca Farmacologica all’Istituto Mario Negri
di Milano nel 2000. Ha quindi trascorso un periodo di post-dottorato all’”Albert Einstein College of
Medicine” di New York nel 2000-2001 dove ha studiato i meccanismi di epilettogenesi in modelli
sperimentali di epilessia pediatrica. Ha trascorso ulteriori periodi di post-dottorato all’”Academic Medical
Center” di Amsterdam e nel Dipartimento di Anatomia e Neurobiologia della “University of Irvine”
(UCI), California, USA, tra il 2005 e il 2009. Dal 2010 è a capo dell’Unità di Patofisiologia della
Comunicazione Glio-Neuronale, che si occupa di caratterizzare da un punto di vista biochimico e
molecolare le modificazioni nell’espressione di molecole prodotte dagli astrociti e microglia in condizioni
patologiche quali epilessia, trauma, eccito tossicità ed infiammazione. Particolare attenzione viene data
alle molecole pro- e anti-infiammatorie, e al ruolo che tali molecole hanno nel contribuire alle alterazioni
RAPPORTO ATTIVITA’
82
2010
IRFMN
morfologiche, biochimiche e funzionali del tessuto cerebrale (danno neuronale, eccitabilità neuronale,
modificazioni della permeabilità della barriera emato-encefalica).
Principali pubblicazioni
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•
Ravizza T, Boer K, Redeker S, Spliet WGM, van Rijen PC, Troost D, Vezzani A, Aronica E. (2006) The IL-1β system in
epilepsy-associated malformations of cortical development. Neurobiol Dis, 24, 128
Ravizza T, Lucas SM, Balosso S, Bernardino L, Ku G, Noè F, Malva J, Randle JC, Allan S, Vezzani A. (2006)
Inactivation of caspase-1 in rodent brain: a novel anticonvulsive strategy. Epilepsia, 47, 1160
Ravizza T, Gagliardi B, Noè F, Boer K, Aronica E, Vezzani A. (2008) Innate and adaptive immunità during
epiletogenesis and spontaneous seizures: evidence from experimental models and human temporal lobe epilepsy.
Neurobiol Dis, 29, 142
Ravizza T, Noé F, Zardoni D, Vaghi V, Sifringer M, Vezzani A. Interleukin converting enzyme inhibition impairs
kindling development in rats by blocking astrocytic IL-1β production (2008) Neurobiol Dis, 31, 327
Marcon J, Gagliardi B, Noé F, Morin M, Lerner-Natoli M, Vezzani A, Ravizza T. Age-dependent vascular changes
induced by status epilepticus in rat forebrain: implication for epileptogenesis (2009) Neurobiol Dis, 34, 121
Balosso S, Ravizza T, Pierucci M, Calcagno E, Invernizzi R, Di Giovanni G, Esposito E, Vezzani A. Molecular and
functional interactions between TNF-alpha receptors and the glutamatergic system in the mouse hippocampus:
implications for seizure susceptibility (2009) Neuroscience, 161, 293
Maroso M, Balosso S, Ravizza T, Liu J, Aronica E, Iyer AM, Rossetti C, Molteni M, Casalgrandi M, Manfredi AA,
Bianchi ME, Vezzani A. Toll-like receptor 4 (TLR4) and High Mobility Group Box 1 (HMGB1) are involved in
ictogenesis and can be targeted to reduce seizures (2010) Nature Medicine, 16, 413
Dubé C, Ravizza T, Hamamura T, Zha Q, Keebaugh A, Fok K, Andres A, Nalcioglu O, Obenaus A, Vezzani, Baram TZ.
Epileptogenesis provoked by prolonged experimental febrile seizures: mechanisms and biomarkers (2010) J Neurosci,
30, 7484
Emma Riva si è laureata in Medicina e Chirurgia nel 1984 presso l’Università di Milano e ha ottenuto il
dottorato di ricerca in Fisiopatologia Cardiovascolare (PhD) nel 1990 presso l’Università di Londra (UK).
Attività formative: Research Assistant presso il Dipartimento di Farmacologia, Facoltà di Medicina,
Università di Ottawa, Canada; Internato in Medicina Interna presso l’Ospedale Luigi Sacco Milano;
Cardiac Fellow, St Thomas' Hospital, London, UK Aree di interesse: Prevalenza e effetti cognitivi,
funzionali e clinici dell’anemia negli anziani; disturbi comportamentali nei pazienti con demenza;
Valutazione dello stress nel care-giver di soggetti con demenza; cure palliative, il malato oncologico
terminale. Ruoli attuali e passati in Istituto: Capo dell’Unità di Farmacologia Geriatrica Istituto "Mario
Negri", Milano; Direttore Scientifico dell’hospice “via di Natale Franco Gallini”, Aviano (PN);
Consulente presso l’Istituto Geriatrico “Pio Albergo Trivulzio”, Milano: Membro del progetto PREDICT
(Policy Review and Evaluation of Dementia and Institutional Care Trends): a Transnational Comparison.
Principali pubblicazioni
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Nobil i A, Franchi C, Pasina L, Tettamanti M, Baviera M, Monesi L, Roncaglioni C, Riva E, Lucca U, Bortolotti A,
Fortino, I Merlino L. Drug utilization and polypharmacy in an Italian elderly population: the EPIFARM-Elderly Project.
Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2011 DOI: 10.1002/pds.2108
Tettamanti M, Lucca U, Gandini F, Recchia A, Mosconi P, Apolone G, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A,
Clerico M, Tempia P, Savoia L, Fasolo G, Ponchio L, Della Porta MG, Riva E. Prevalence, incidence and types of mild
anemia in the elderly: the "Health and Anemia" population-based study. Haematologica. 2010; 95:1849-1956
Pasina L, Nobili A, M. Tettamanti M, Riva E, Lucca U, Piccinelli R, Defendi L, Perego L, Lucifora S, Bulla C. Coprescription of gastroprotective agents in patients taking non-selective NSAIDs or COX-2 selective inhibitors: analysis
of prescriptions. Int J Clini Pharmacol and Ther 2010;48:735-743
Riva E, Tettamanti M, Mosconi P, Apolone G, Gandini F, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A, Clerico M,
Tempia P, Guala A, Fasolo G, Lucca U. Association of mild anemia with hospitalization and mortality in the Elderly:
The Health and Anaemia Population-based Study. Haematologica 2009;94:22-28
Avanzini F, Marelli G, Donzelli W, Sorbara L, Palazzo E, Bellato L, Colombo EL, Roncaglioni MC, Riva E, De Martini.
Hyperglycemia during acute coronary syndrome: a nurse-managed insulin infusion protocol for stricter and safer control.
Eur J Cardiovasc Nursig 2009;8:182-189
Nobili A, Pasina L, Tettamanti M, Lucca U, Riva E, Marzoni I, Monesi L, Cucchiani R, Bortolotti A, Fortino I, Merlino
L, Locatelli W. Giuliani G. Potentially severe drug interactions in elderly outpatients: results of an observational study of
an administrative prescription database. J Clin Pharm Ther 2009;34:1-10
Lucca U, Tettamanti M, Mosconi P, Apolone G, Gandini F, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A, Clerico M,
Tempia P, Guala A, Fasolo G, Riva E. Association of Mild Anemia with Cognitive, Functional, Mood and Quality of
Life Outcomes in the Elderly: The “Health and Anemia” Study. Plos ONE 2008;3(4):e1920
Tettamanti M, Garrì MT, Nobili A, Riva E, Lucca U. Low folate and risk of cognitive and functional deficits in the very
old: The Monzino 80-plus study. J Am Coll Nutr 2006;25:502-508
Lucca U, Nobili A, Riva E, Tettamanti M. Cholinesterase inhibitor use and age in the general population. Arch Neurol
2006;63:154-155
RAPPORTO ATTIVITA’
83
2010
IRFMN
Mauro Tettamanti si è laureato in Biologia nel 1986 presso l’Università degli Studi di Milano e si è
specializzato nel 1993 in Epidemiologia e Statistica Medica presso l’Università degli Studi di Pavia. Dal
1989 borsista presso l’Istituto Mario Negri; dal 1999 Ricercatore e dal 2001 Capo dell’Unità di
Epidemiologia Geriatrica. Attività formative: Corso di valutazione critica della letteratura di settore
Scuola Superiore di Fisioterapia di Mendrisio; Corso di Introduzione alla Statistica per il Master in
Ergonomia del Politecnico di Milano (2001-2004); Corso di Statistica Medica e Metodologia Clinica per
la Drug Evaluation School presso l’Istituto Mario Negri. Aree di interesse: Ideazione, stesura del
protocollo, messa in atto e analisi di studi epidemiologici e di clinical trial in campo geriatrico, in
particolare nel campo delle demenze, compresa la gestione dei dati; studi di fase I, II, III e osservazionali
a lungo termine di farmaci per la demenza e la sindrome ansioso depressiva; epidemiologia, fattori di
rischio e correlati della demenza; morbilità, disabilità e stato cognitivo degli anziani e dei grandi anziani;
trattamento di pazienti terminali.
Principali pubblicazioni
•
Spagnoli A, Lucca U, Menasce G, Bandera L, Cizza G, Forloni G, Tettamanti M, et al. Long-term acetyl-L-carnitine
treatment in Alzheimer's disease. Neurology 1991; 41:1726-1732.
•
Quadri P, Fragiacomo C, Pezzati R, Zanda E, Forloni G, Tettamanti M, Lucca U. Homocysteine, folate, and vitamin B12 in mild cognitive impairment, Alzheimer disease, and vascular dementia. Am J Clin Nutr 2004; 80: 114-122
•
Lucca U, Nobili A, Riva E, Tettamanti M. Cholinesterase inhibitor use and age in the general population. Arch Neurol
2006; 63:154-155
•
Lucca U, Tettamanti M, Quadri P. Homocysteine lowering and cognitive performance. N Engl J Med 2006; 355:1390
•
Tettamanti M, Garri' M T, Nobili A, Riva E, Lucca U. Low folate and the risk of cognitive and functional deficits in the
very old: The Monzino 80-plus study. J Am Coll Nutr 2006; 25: 502-508
•
Tettamanti M, Lucca U, Gandini F, Recchia A, Mosconi P, Apolone G, et al. Prevalence, incidence and types of mild
anemia in the elderly: the "Health and Anemia" population-based study. Haematologica 2010; 95:1849-56
ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO
Il Dipartimento di Neuroscienze è strutturato in undici Laboratori, le attività di ricerca riguardano lo
studio delle malattie neurologiche e psichiatriche affrontato dal punto di vista delle basi biologiche, di
alcuni aspetti clinici e della valutazione dei servizi sanitari. Accanto a queste attività, nel Dipartimento
sono presenti competenze più generali, non riconducibili esclusivamente all'ambito neurologico, che
riguardano l'informazione sull'uso dei farmaci e l'elaborazione di trial clinici e di studi epidemiologici.
Tradizionalmente una parte del Dipartimento si è dedicata alla creazione di modelli sperimentali per lo
studio dei meccanismi patogenetici e dei possibili interventi terapeutici che riguardino le malattie
neurodegenerative, come Alzheimer e malattie da prioni, neurologiche come l'epilessia o psichiatriche
come la depressione. Più recentemente si sono sviluppati e consolidati progetti di ricerca per lo studio
della sclerosi laterale amiotrofica (SLA), l'ictus cerebrale e le sostanze d'abuso. Per quanto riguarda
gli aspetti clinici diverse di queste patologie sono oggetto di studi epidemiologici come epilessia, SLA
e Alzheimer e di clinical trial per la valutazione dell'efficacia di trattamenti farmacologici. Le attività
del Dipartimento mirano a un'integrazione delle diverse competenze per lo sviluppo di progetti
multidisciplinari. L'obiettivo è di dare risposte integrate sul piano della conoscenza, della terapia e
della pratica clinica alle complesse tematiche, in gran parte irrisolte, proposte dalle malattie del
sistema nervoso.
PRINCIPALI RISULTATI
L’applicazione intracerebroventricolare dei β amiloide 1-40 e 1-42 sintetici in forma oligomerica è
associata ad un danno cognitivo che non si riscontra con le forme monomeriche o fibrillari, l’effetto è
reversibile e non dipende dalla proteina prionica.
RAPPORTO ATTIVITA’
84
2010
IRFMN
Un’analisi di risonanza magnetica per immagine (RMI) in modelli sperimentali di Alzheimer ha
dimostrato danni strutturali in aree cerebrali associati all’invecchiamento del tutto simili a quelli che
caratterizzano la malattia nell’uomo.
L’azione della doxiciclina, una tetraciclina che passa la barriera ematoencefalica con attività antiamiloidogenica, oltre a ridurre la formazione di aggregati di β amiloide neutralizza l’effetto di
disfunzione neuronale indotta dagli oligomeri.
In modelli animali in vivo è stato dimostrato che il peptide D-JNK-TAT, capace di inibire l’attività di
fosforilazione mediata dall’enzima JNK, esercita un controllo della produzione di β amiloide
indicando possibili prospettive terapeutiche nella cura dell’Alzheimer.
Sono stati disegnati e sintetizzati nuovi peptidi capaci di interferire selettivamente su enzimi di
fosforilazione a valle dell’attività di D-JNK. Test di inibizione in vitro hanno mostrato che questi
peptidi non sono tossici e hanno un alto effetto di neuroprotezione contro l’eccitotossicità.
Indagando il ruolo protettivo della SUMOilazione sulla morte cellulare è stato dimostrato che SUMO1 ha un possibile duplice ruolo nella modulazione della risposta allo stress mediato dalla proteina
JNK: contrasta la fosforilazione della chinasi con conseguente inibizione della morte cellulare ed
inoltre controlla la degradazione di JNK
L’esposizione di neuroni corticali a β amiloide in forma oligomerica induce un’alterazione delle spine
dendritiche, l’effetto è riscontrabile anche a dosi che non provocano la morte cellulare
Il resveratrolo conosciuto come antiossidante produce il suo effetto neuroprotettivo attivando SIRT-1
E’ stato sviluppato un saggio cellulare che permette di evidenziare la tossicità di proteine prion (PrP)
mutate in linee cellulari immortalizzate. Il saggio potrà essere utilizzato per comprendere le basi
molecolari della neurotossicità della PrP mutata e valutare l’efficacia di potenziali agenti terapeutici.
Analisi proteomica di un modello cellulare di insonnia fatale familiare ha messo in luce come
alterazioni del trasporto proteico intracellulare possano giocare un ruolo nella patogenesi delle
malattie da prioni di origine genetica.
Studi in vitro hanno dimostrato che la regione centrale idrofobica della proteina prion gioca un ruolo
fondamentale nel misfolding delle molecole di PrP mutate e nel loro traffico intracellulare, e
suggerisce possibili approcci per prevenire l’aggregazione intracellulare.
Un polimorfismo genico di tipo long/short nella regione del promotore del gene che codifica per il
trasportatore della serotonina sembra influenzare lo sviluppo del Morbo di Parkinson ma non le
alterazioni del comportamento non cognitivo associato alla malattia di Alzheimer
In uno studio prospettico di popolazione nel grande anziano (Monzino 80-plus Study), il rischio
associato a una storia famigliare di demenza era significativamente elevato anche fra I grandi anziani,
ma, a differenza della prevalenza della demenza, esso diminuisce con l’avanzare dell’età e non è più
significativo dopo I 90 anni.
Nello stesso studio di popolazione (Monzino 80-plus Study), i grandi anziani con almeno un relazione
di amicizia avevano un’incidenza di demenza significativamente minore dei grandi anziani senza
alcun amico.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2010
IRFMN
Sebbene aumenti con l’età, l’apatia è un sintomo molto comune nella demenza e la sua prevalenza e
gravità aumenta con l’aggravarsi della malattia. Insieme alla depressione ma verosimilmente anche in
modo isolato, l’apatia potrebbe rappresentare una manifestazione prodromica di demenza ( Monzino
80-plus Study).
In una popolazione ambulatoriale di anziani (60+) cognitivamente normali o affetti da un “Mild
Cognitive Impairment” seguita prospetticamente, la scomposizione del mild cognitive impairment in
diversi gradi di gravità aumentava l’accuratezza delle previsioni di successiva conversione a demenza.
Circa un anziano (≥ 65 anni di età) su 10 è risultato essere anemico e, nella gran parte dei casi, si tratta
di un’anemia di grado lieve. In questa fascia di età le concentrazioni di emoglobina diminuiscono e la
prevalenza e l’incidenza dell’anemia lieve aumenta con l’avanzare dell’età. L’anemia lieve, anche
dopo aver tenuto conto di eventuali variabili confondenti, era associata a eventi clinici rilevanti quali
un rischio maggiore di ospedalizzazione e morte (Studio Salute e Anemia).
La Scheda per la Rilevazione dei Gesti Autolesivi e dei Tentati Suicidi in ospedale è entrata nella
routine dell’attività dei Pronto Soccorso del Trentino. I casi registrati nei 12 mesi tra luglio 2009 e
luglio 2010 rappresentano un tasso di 37/100.000 con un picco nelle donne di età 20-24 anni
(175/100.000), ma marcatamente più basso di quanto rilevato con strumenti simili a Padova tra il 2006
e il 2009.
Nell’indagine condotta con la partecipazione degli utenti sulla qualità da loro percepita nel DSM di
Pistoia e Valdinievole, la qualità percepita è discreta, ma sono state messe in evidenza aree più
carenti: terapie farmacologiche; gruppi di auto-aiuto; ambiente dei servizi ospedalieri; informazioni su
malattia e terapie; possibilità di scegliere gli operatori; opinioni degli utenti sui trattamenti; modalità
di accoglienza nei CSM; attesa per gli appuntamenti; attesa al telefono; visite a domicilio.
Dai risultati della survey condotta nel quadro dello studio GiSAS, a cui hanno risposto 278 medici
(60% dei contattati), è emersa una maggiore fiducia nell’efficacia dei nuovi farmaci antispicotici
(SGA) (63%) rispetto a quelli di prima generazione. Quelli che hanno indicato gli informatori
farmaceutici quale principale fonte di informazione preferiscono tutti gli altri SGA alla clozapina.
L’informazione mediata dalla industrie farmaceutiche potrebbe quindi aver influenzato le opinioni sui
nuovi antipsicotici. Gli psichiatri intervistati ritengono di disporre di conoscenze affidabili sull’effetto
degli antipsicotici. Tale assenza di incertezze potrebbe aver influito negativamente sul reclutamento.
In Lombardia sono aumentate sia l’incidenza che la prevalenza trattate di disturbi mentali tra il 1999 e
il 2009. L’aumento dell’incidenza riguarda i disturbi schizofrenici e di personalità e quelli affettivi
mentre l’aumento della prevalenza riguarda tutti i gruppi diagnostici. La maggior parte dei pazienti,
anche con disturbi schizofrenici, erano trattati dai servizi territoriali con un ricorso limitato ai servizi
di ricovero
L’età, l’ASL di residenza, il numero dei farmaci assunti e la co-prescrizione di farmaci potenzialmente
interagenti con warfarina sono associate al rischio di ospedalizzazione per sanguinamento.
Durante il 2005 il 34% della popolazione residente in Regione Lombardia ha ricevuto almeno una
prescrizione di antibiotico. Le fasce di età con più alta prevalenza prescrittiva sono quelle da 0 a17
anni e quelle da 80 o più anni, con 41.6% e 41.9%, rispettivamente. I pazienti con età inferiore ai 18
anni (OR: 1.73; 95% CI: 1.73-1.74), gli anziani con più di 65 anni (OR: 1.64; 95% CI: 1.63-1.65)
hanno un rischio significativamente più alto di essere esposti agli antibiotici.
In tre ASL di Regione Lombardia, l’utilizzo di paroxetina e fluoxetina aumenta esponenzialmente dal
2000 al 2006 (da 0.42% a 1.12% e da 0.18% a 0.35%, rispettivamente) mentre la prevalenza d’uso
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della reboxetina mostra un trend opposto: da 0.20% nel 2000 a 0.04% nel 2006.
Nei reparti di medicina interna della rete REPOSI, meno del 50% dei pazienti con FA stanno
seguendo correttamente le linee guida della profilassi antitrombotica e il ricovero non ha un effetto nel
migliorarne l’aderenza.
La presenza di demenza è associata con un aumento di due volte del rischio di mortalità intraospedaliera.
La presenza di alcuni cluster di malattia (cluster cardiopolmonare: scompenso cardiaco, fibrillazione
atriale e BPCO; cluster cerebrovascolare cognitivo: CVD e demenza; cluster metabolico: dislipidemia,
ipertensione e malattie della tiroide) negli anziani ricoverati in reparti di medicina interna è
positivamente associata con l’assunzione di politerapie all’ingresso e a un più alto rischio di mortalità
intraospedaliera.
Esiste una correlazione diretta tra SLA e traumi meccanici, documentata dalle seguenti osservazioni: il
rischio di SLA è maggiore quanto più elevato è il numero di eventi traumatici e quanto più gravi sono
stati i traumi. Esiste una correlazione inversa tra SLA ed assunzione di caffè.
Il trattamento farmacologico della prima crisi non modifica la mortalità a breve e medio termine
dell’epilessia.
La prevalenza di alcune malattie neurologiche in Albania tende a differire da quella di altri paesi
europei. Le differenze possono dipendere dal disegno dello studio e dalla diversa distribuzione dei
fattori genetici ed ambientali
L’incidenza di crisi sintomatiche acute è relativamente bassa nei pazienti con primo ictus cerebrale
osservati prospetticamente. L’emorragia cerebrale e le lesioni corticali aumentano il rischio di crisi
mentre l’ipercolesterolemia riduce il rischio di ictus emorragico.
I pazienti con cefalea ed epilessia si diversificano dai pazienti con l’una o l’altra patologia per storia
familiare e per gravità del quadro clinico.
Circa un quarto dei pazienti con epilessia che abbiano iniziato o modificato il trattamento si
dichiarano insoddisfatti. L’insoddisfazione è più frequente nei pazienti con malattia di vecchia data, in
presenza di effetti indesiderati del trattamento e se la qualità di vita dei familiari è peggiore.
Nei motoneuroni dei topi con SOD1 mutata si evidenzia una precoce induzione della proteina, HspB8,
che favorisce il trasporto delle proteine alterate verso il sistema di autofagia della cellula per essere
distrutte ed evitare cosi il loro accumulo. L'aumento di questa proteina è evidente anche nei
motoneuroni che sopravvivono nelle fasi terminali della malattia facendo ipotizzare un ruolo
neuroprotettivo di questa proteina.
L’induzione della proteina HspB8 nei modelli animali di SLA apre la strada a una possibile strategia
terapeutica, basata sull’individuazione e sull’applicazione di sostanze in grado di favorire l'attivazione
di HspB8 in tutta la popolazione dei motoneuroni al fine di proteggerli dall'accumulo di aggregati
proteici che li fanno degenerare.
Abbiamo dimostrato il ruolo di alcune citochine proinfiammatorie e di HMGB1 nella insorgenza e
ricorrenza dell'attività epilettica evidenziando e descrivendo un nuovo meccanismo coinvolto
nell'eziopatogenesi delle convulsioni fino ad ora sconosciuto
RAPPORTO ATTIVITA’
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Nell'ambito della ricerca sui meccanismi di farmacoresistenza, abbiamo dimostrato che alcune
proteine di trasporto dei farmaci anticonvulsivanti sono funzionalmente attivate nel tessuto epilettico
ed hanno un ruolo significativo nel diminuire le concentrazioni cerebrali dei farmaci antiepilettici nei
modelli sperimentali. Un intervento farmacologico sull'attività di queste proteine potrebbe
rappresentare una strategia per revertire la resistenza ai farmaci antiepilettici.
L'applicazione della terapia genica in un modello di crisi spontanee e ricorrenti che non rispondono ad
alcuni farmaci anticonvulsivanti, e' in grado di inibire significativamente le crisi senza indurre
misurabili effetti collaterali
Mannose-binding lectin (MBL), una proteina del complemento appartenente alla via delle lectine è un
nuovo potente target terapeutico per l’ictus
Le cellule staminali ottenute dal cordone ombelicale riducono il danno funzionale e istopatologico in
modelli di trauma cranico
La microglia attivata contribuisce all’effetto protettivo delle cellule staminali nell’ambiente ischemico
Differenze nei meccanismi di autoregolazione serotoninergica mediati dai recettori 5-HT2C
contribuiscono a determinare l’efficacia degli SSRI
Il co-trattamento con antagonisti dei recettori serotoninergici 5-HT2C e SSRI potenzia la trasmissione
serotoninergica e ripristina l’effetto di tipo antidepressivo degli SSRI nei topi “non-responder” al solo
SSRI
L’ipofunzione dei recettori NMDA è deleteria per le funzioni cognitive dipendenti dalla corteccia
prefrontale ed è associato a un aumento del rilascio di glutammato corticale e ad effetti opposti sulla
fosforilazione del fattore trascrizionale CREB nella corteccia frontale e nello striato dorsale.
Gli antipsicotici tipici possono essere distinti da quelli atipici sulla base del pattern di effetti nel
modello di deficit cognitivo indotto da blocco dei recettori NMDA nella corteccia prefrontale: i tipici
sono attivi sulle perseverazioni, mentre gli atipici prevengono preferenzialmente l’impulsività.
Una singola volontaria esposizione alla cocaina è in grado di influenzare profondamente la struttura
della corteccia mediale prefrontale del ratto da laboratorio.
Il naltrexone, antagonista non selettivo ai recettori degli oppiacei, modula selettivamente, in ratti
astinenti, il comportamento di ricerca di cocaina scatenato dagli stimoli ambientali associati
precedentemente alla sua assunzione volontaria
Il gammaidrossibutirrato (GHB) non viene autosomministrato ma induce “conditioned place
preference” nel ratto da laboratorio quando somministrato sistemicamente o intracerebralmente
nell’area del tegmento ventrale.
Stimoli ambientali associati all’assunzione di cocaina, nicotina o alcool sono in grado di indurre
ricaduta sperimentale quando ripresentati a ratti o topi da laboratorio anche dopo un lungo periodo di
astinenza
Il bifeprunox, un parziale agonista ai recettori dopaminergici del tipo 2 e serotoninergci del tipo 1A,
influenza la ricaduta nei comportamenti di ricerca della sostanza d’abuso indotta da stimoli ambientali
associati all'assunzione della nicotina nel ratto da laboratorio
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Differenze genetiche nella sintesi di serotonina potrebbero determinare la risposta del topo da
laboratorio ai farmaci antidepressivi che selettivamente bloccano la ricaptazione della serotonina.
Sostanze che agiscono come antagonisti dei sottotipi recettoriali 1A e 2C sono risultate efficaci nel
ripristinare l’effetto di tipo antidepressivo degli SSRI nei ceppi di topo “non-responder”.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Associazione Familiari Insonnia Familiare Fatale malattie da prioni, Treviso
Associazione Italiana GIST A.I.G.
Associazione per la Ricerca Neurogenetica, Lamezia Terme (CS) e ASL 6, Regione Calabria
Agenzia di Sanità Pubblica del Lazio, Roma
Assessorato alla Salute, Comune di Milano
Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo
Azienda Sanitaria Locale di Bergamo
Azienda ULS TO2, Torino
CEND, Centro Eccellenza per le Malattie Neurodegenerative, Università di Milano
Centro di Terapie per l’Adolescenza, Milano
Centro Fatebenefratelli San Giovanni di Dio, Cernusco sul Naviglio
Centro di Neurofarmacologia, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università di Milano
Centro Parkinson-Istituti Clinici di Perfezionamento
Centro Studi in Psichiatra, ASL 2, Torino
Centro di Terapie per l’Adolescenza, Milano
Clinica IRCSS S. Maria Nascente, Milano
Clinica Neurologica III Università di Milano, Azienda Ospedaliera S. Paolo, Milano
Clinica Psichiatrica, Università Milano Bicocca
Clinica Psichiatrica, Università di L’Aquila
Clinica Psichiatrica, Università di Siena
Consorzio Ricerche Luigi Amaducci, CRIC, Arcugnano (Vc)
Consorzio MIA, Milano
DIBIT, San Raffaele Scientific Insitute, Milano.
Dipartimento di Chimica Biologica, Università di Padova
Dipartimento di Chimica, Università egli Studi di Firenze
Dipartimento di Chirurgia "P. Valdoni" - Lab., Ricerca Center for Research in Neurobiology "Daniel
Bovet" (CRiN), "Sapienza" Università di Roma
Dipartimento Endocrinologia, Università di Milano
Dipartimento Farmaco Chimico Tecnologico, Università di Siena
Dipartimento di Farmacologia Medica, Università di Milano
Dipartimento di Fisiologia Umana, Facoltà di Medicina, Università di Milano
Dipartimento di Medicina e Sanità Pubblica, Sezione di Psichiatria e Psicologia Clinica, Università di
Verona
Dip. di Morfofisiologia, Scuola di medicina Veterinaria, Università di Torino, Grugliasco (TO).
Dip. Neurologia, IRCCS Fondazione Maugeri, Pavia
Dipartimento Neurologia, Ospedale Molinette, Torino
Dipartimento di Neurologia Università di Milano, Ospedale Luigi Sacco.
Dipartimento di Neuroscienze, Università di Parma, Parma
Dipartimento di Salute Mentale di Niguarda, Milano
Dipartimento di Salute Mentale ASL 3 ”Genovese”, Genova
Dipartimento di Salute Mentale San Carlo, Milano
Dipartimento di Salute Mentale della Ulss 5 Ovest Vicentino
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IRFMN
Dip. di Scienze Biomolecolari e Biotecnologie, Università di Milano
Dipartimento di Scienze Fisiologiche Università di Pavia, Pavia
Dipartimento Scienze Neurologiche, Università di Genova, Genova
Dipartimento Scienze Neurologiche, Ospedale Maggiore Policlinico di Milano
Direzione Generale Famiglia e Solidarietà Sociale, Regione Lombardia, Milano
Direzione Generale Sanità, Regione Lombardia, Milano
Direzione Regionale Sanità e Servizi Sociali, Regione Umbria
Divisione di Ematologia, Università di Pavia Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia
Divisione Neurologica, Università di Bologna
EPAPSY, Scientific Association for Regional Development and Mental Health, Athens, Greece
Evidentia Medica, Grottaferrata, Roma
Facoltà di Statistica, Università Bicocca, Milano
Federazione Alzheimer Italia, Milano
Franco Calori Cell Factory, Centro Trasfusionale e di Immunologia dei Trapianti, IRCCS Ospedale
Maggiore, Milano
Fondazione Clelio Angelino
Fondazione Cecchini Pace, Milano
Fondo Edo Tempia
Hospice “Franco Gallini”, Aviano (PN)
IRCSS "Casa Sollievo della Sofferenza", San Giovanni Rotondo
IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Milano
Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico IRCCS (I.N.R.C.A.), Ancona
IRCSS Fatebenefratelli di Brescia
IRCSS "San Raffaele", Milano
Istituto Europeo di Oncologia, IRCCS, Milano
Istituto di Farmacologia e Farmacognosia, Università di Urbino
Istituto di Farmacologia, Università di Milano
Istituto di Fisiologia Umana II Università degli Studi di Milano, Milano
Istituto “G. Ronzoni”, Milano
Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta”, Milano
Istituto Scientifico Humanitas
Istituto di Scienze e Tecnologie della Cognizione, CNR, Roma
Istituto "Stella Maris", IRCCS, Calambrone (PI)
Istituto Superiore di Sanità, Roma
Istituto Zooprofilattico Piemonte Liguria Val D'Aosta,Torino
Laboratorio di Immunopatologia Renale, Ospedale San Carlo, Milano
Laboratorio di Neuroscienze, Centro Dino Ferrari, Università di Milano
Lega Italiana per la Lotta contro i Tumori
Neuroscience and Brain Technologies, Istituto Italiano di Tecnologia, Genova
Ospedale del Bambin Gesu’, Roma
Ospedale Regionale Ca Fondello, Treviso
Ospedale "Molinette", Torino
Polo Oncologico, ASL 12, Biella
Polo Tecnologico, IRCCS S. Maria Nascente, Fondazione Don Carlo Gnocchi Onlus, Milano
Provincia Lombardo-Veneta Ordine Ospedaliero San Giovanni di Dio, Fatebenefratelli di Cernusco
sul Naviglio
Progetto Itaca, associazione Volontari per la Salute Mentale – ONLUS, Milano
Scuola di Specializzazione in Psicoterapia IRIS-Insegnamento e Ricerca Individuo e Sistemi, Milano
Scuola di Terapia Cognitiva “Studi Cognitivi”, Milano
Società Italiana Medicina Interna, Roma
Unione Nazionale delle Associazioni per la Salute Mentale (UNASAM), Milano
Unità di Geriatria, Ospedale Maggiore IRCCS, Università di Milano
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IRFMN
Unità Operativa di Psichiatria, Azienda Ospedaliera Luigi Sacco di Milano, Milano
Unità Operativa di Psichiatria, Azienda Ospedaliera San Gerardo di Monza, Monza, Unità Operativa
di Psichiatria di Garbagnate, Azienda Ospedaliere Salvini di Garbagnate, Garbagnate Milanese
Unità Operativa di Psichiatria, Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli e
Regina Elena di Milano, Milano
Università degli Studi di Foggia
Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma
Università dell’Insubria, Varese
Università del Piemonte Orientale, Novara
Università di Milano, IRCCS Ospedale Maggiore, Milano
Università Milano-Bicocca, Monza
Università La Sapienza, Roma
U.O. Neurologia, Clinica S. Maria, IRCCS, Castellanza (VA).
UNASAM, Unione Nazionale delle Associazioni per la Salute Mentale
Unità Operativa di Psichiatria, Azienda Ospedaliera Luigi Sacco di Milano, Milano
Web Medica, Grottaferrata, Roma
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Albert Eistein College of Medicine, Bronx, NY, USA
Atomic Energy Commission, Service de Neurovirologie, Fontenay-aux-Roses, Francia
Beaumont Hospital, Dublin, Irlanda
Brain Repair Centre, University of Cambridge, Cambridge, UK
Cambridge Centre for Brain Repair, University of Cambridge, UK
Centre for Neuroscience Research and Division of Biomolecular Sciences, GKT School, King’s
College, London, UK
Centre National de la Recherche Scientifique, Paris. Francia
Chorley & South Ribble General Hospital, Chorley,
Cochrane Schizophrenia Group, Università di Nottingham, Nottingham, UK
Cochrane Collaboration Depression Anxiety Neurotics Disorders, UK
Columbia Univ, Haverstraw, NY, USA
Department of Anatomy and Physiology, Laval University, Quebec, Canada
Department of Biochemistry, Boston University, Boston USA
Department of Cell Biology, Washington University, St Louis, USA
Department of Chemistry,The Australian National University, Canberra City, Australia
Department of Experimental Psychology, University of Cambridge, UK
Departiment of Neuroscience, Physiology & Pharmacology University College London, , UK
Department of Pathology and Infectious Diseases Royal Veterinary College, Herts, UK
Department of Psychiatry, Medical Center University of Mississippi, Jackson, USA
Department of Psychiatry and Psychotherapy, Technische Universität Dresden, Germania
Department of Psychiatry, University of Cambridge, Cambridge
Department of Psychiatry, University of Oxford, United Kingdom
Department of Psychiatry, University of Oslo, Norway
Directorate General for the Health and Consumer Protection, European Commission, Lussemburgo
Division of Medical Genetics, CHUV Lausanne, Svizzera
Divisione di Geriatria, Ospedali Regionali di Lugano e Mendrisio, Svizzera
EPAPSY, Scientific Association for Regional Development and Mental Health, Athens, Grecia
European Union of Family Associations of People with Mental Illness (EUFAMI)
Fundació Privada Clinic per a la Recerca Biomèdica, Hospital Clinic i Provincial, Barcelona, Spagna
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Department of Metabolic Diseases, Ospedali Regionali Lugano and Mendrisio, Svizzera
HSPH Harvard University, Boston, USA
IBCM, University of Lausanne, Lausanne, Svizzera
INSERM U 751, Marseille, Francia
Institut de Génétique Humaine du CNRS, Montpellier, Francia
Jefferson Med Coll, Philadelphia, USA
Karolinska Institutet, Stockholm, Svezia
King’s College Hospital, London, UK
Lancaster University, Lancaster, UK.
Lexicon Pharmaceuticals Texas, USA
Max-Delbrück-Center for Molecular Medicine, Berlin, Germania
MPRC, Univ Baltimore, Baltimore, MD, USA
National Insitute on Aging, NIH, Baltimore, USA
Neuroprion, Network of Excellence, WP VI, EC
Neurological Department of the University of Tirana, Albania
Neurology, GlaxoSmithKline, New Frontiers Science Park North, Harlow UK
Ninewells Hospital and Medical School, Dundee, Scozia, UK
Northern Illinois University, DeKalb, IL, USA
Novartis Pharma, Basel, Svizzera
NYU, NY, USA
Observatoire National Santé mentale et Précarité, Région Rhône-Alpes, Lione, Francia
Ohio State Univ, Columbus, Ohio, USA
Robarts Research Institute, London, Ontario, Canada
Royal Manchester Children's Hospital, Manchester, UK
Royal Preston Hospital, Preston, UK
Sergievsky Center, Columbia University, New York, NY, USA
Servizio di Geriatria, Ospedale della Beata Vergine, Mendrisio, Svizzera
The Scripps Research Institute, Jupiter, Florida, USA
Technology Park of Bizkaia, Bizkaia, Spagna
Toxicology Unit MRC, Leicester, UK
University of Alberta, Canada
University of Bristol, Frenchay Hospital, Frenchay, Bristol, UK
University of Bristol, School of Medical Sciences, UK
Univ of California at Irvine, Irvine, CA, USA
University of Cardiff, UK
University of Chicago, Chicago, IL, USA
Univ of Colorado, Denver, USA
University Hospital, London, ON, Canada
Univ of Innsbruck, Innsbruck, Austria
University of Lausanne, Lausanne Svizzera
Univ of Maryland, Baltimore, USA
University of Maastricht, Olanda
University of Rijeka Medical School, Rijeka, Croazia
University of Szeged, Ungheria
Université de la Méditerranée -Hôpital de la Timone Marseille, Francia
Université Victor Segalen, Bordeaux, Francia
Unit of Molecular Genetics, CHUV Lausanne, Svizzera
Virtanen Institute for Molecular Sciences, University of Kuopio, Finlandia
Vrije Universiteit Medical Center, Amsterdam, Olanda
Walton Hospital, Liverpool, UK
WAPR (World Association for Psychosocial Rehabilitation)
Washington University, St Louis, MI,USA
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Weill Cornell Medical College, New York, USA
World Mental Health, Department of Mental Health and Substance Abuse, Geneva, Svizzera
World Association for Psychosocial Rehabilitation
World Health Organization, Disability and Rehabilitation Team
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Annals Pharmacotherapy (Nobili)
Biochemical Journal (Chiesa)
Brain Aging (Forloni)
Clinical Drug Investigation (Beghi)
Clinical Neurology and Neurosurgery (Beghi)
Cochrane Collaboration, Epilessia (Beghi)
Dialogo sui Farmaci (Nobili)
Drugs in the R&D (Beghi)
Early Intervention in Psychiatry (Barbato)
Epidemiologia e Prevenzione (Lucca)
Epilepsia (Beghi, Vezzani, assistant editor)
Epilepsy Current (Vezzani)
Epilepsy Research (Vezzani)
Inpharma (Beghi)
International Journal of Mental Health (Barbato)
International Journal of Molecular Epidemiology and Genetics (Forloni, senior, Albani associate)
Journal of Alzhiemer’s disease (Albani, Forloni)
Journal of Neurochemistry (Bendotti)
Journal of Neuroscience Online (Forloni)
Neurological Sciences (Beghi)
Neuroepidemiology (Beghi)
Neuroscience (Vezzani)
Open Aging Journal (Forloni)
Open Geriatric Medicine Journal (Forloni)
Psichiatria di Comunità (Barbato)
Quality of Life Research (Barbato)
Ricerca & Pratica (Nobili)
Stroke (De Simoni, Associate editor)
ATTIVITA' DI REVISIONE
Acta Neurologica Scandinavica
Acta Psychiatrica Scandinava
Alzheimer's & Dementia
Alzheimer Disease and Associated Disorders
American Journal of Clinical Nutrition
American Journal of Hematology
American Journal of Human Genetics
American Journal of Pathology
American Journal of Physiology
Annals of Neurology
Annals of Pharmacotherapy
Archives of Internal Medicine
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Arthritis Research & Therapy
Behavioural Brain Research
Behavioural Neuroscience
Biochimica et Biophysica Acta
Biochemical Journal
Biochemistry
BioMed Central Neurology
Biological Psychiatry
BMC Psychiatry
BMC Public Health
Brain Research
Brain Research Bulletin
Brain Research Review
Clinical Drug Investigation
Clinical Neurology and Neurosurgery
Clinical Pharmacokinetics
Clin Pharm Therapy
CNS Drugs
Dialogo sui farmaci
Drugs
Epidemiologia e Psichiatria Sociale
Epilepsia
Epilepsy & Behavior
European Journal of Immunology
European Journal of Neuroscience
European Journal of Pharmacology
European Journal of Public Health
Experimental Neurology
European Neuropsychopharmacology
Expert Opinion on Pharmacotherapy
FASEB Journal
FEBS letters
Fundamental Clinical Psychopharmacology
Future Drugs
Giornale di Neuropsichiatria dell’Età Evolutiva
Glia
International Journal of Neuropsychopharmacology
Journal of Alzhiemer’s disease
JAMA
Journal of the American Board of Family Practice
Journal of Biological Chemistry
Journal of Cell. Biology
Journal of Cell Physiology
Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism
Journal of Chemical Neuroanatomy
Journal of Chromatography B: Analytical Technologies in the Biomedical and Life Science
Journal of Gerontology
Journal of Headache and Pain
Journal of Histochemistry and Cytochemistry
Journal of Immunology
Journal of Internal Medicine
Journal of Neurochemistry
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Journal of Neuroimmunology
Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry
Journal of Neuroscience
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics
Journal of Pharmacy and Pharmacology
Journal of Psychopharmacology
Journal of Psychosomatic Research
Journal of Structural Biology
Journal of Virology
Life Sciences
Lancet
Lancet Neurology
Molecular Brain Research
Molecular and Cellular Neuroscience
Molecular Therapy
Nature Neuroscience
Neuroepidemiology
Neurology
Neurological Sciences
Neurobiology of Learning and Memory
Neurobiology of Aging
Neurobiology of Diseases
Neuropharmacology
Neuropsychopharmacology
Neuroscience
Neuroscience Letters
N.S. Archives Pharmacology
Parkinsonism & Related Disorders
Pharmacological Research
Pharmacoepidemiology and Drug Safety
Pharmacology Biochemistry & Behavior
PlosONE
Proc Natl Acad Sci, USA
Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Research
Psychopharmacology
Schizophrenia Research
Social Psychiatry and Psychiatric Epidemiology
Synapse
Trends Molecular Medicine
Vaccine
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
Agenzia Europea di Valutazione dei Medicinali (EMEA)
Agenzia Italiana per il Farmaco (AIFA)
Associazione Italiana per la Ricerca sull’Invecchiamento Cerebrale (AIRIC, Presidenza)
Board of "Master in Advanced Technologies for the Study of Neurodegenerative Diseases", Milan
University
Comitato di coordinamento internazionale del progetto europeo”Quelles professionnalités en santé
mentale. Perspectives croisées, usagers, élus professionnels”.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Commissione sulla Health Care Policy della Lega Internazionale contro l’Epilessia (ILAE)
Comitato Ordinatore del Master in "Tecnologie Avanzate Applicate alle Patologie
Neurodegenerative", Università di Milano
Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) presso L’EMEA
Consiglio Direttivo AIRIC
Coordination Group IMI-PharmaCog project
Direttivo della Lega Italiana contro l’Epilessia (LICE)
Editorial Committee, Guidelines of community based rehabilitation, World Health Organization.
Esperto Nazionale, accreditato dall’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), per l’EMEA (Esperto per il
Medical Research Council (MRC), UK
Gruppo di Approfondimento Tecnico per lo sviluppo dell’area ‘Promozione della salute mentale’,
Regione Lombardia
Gruppo di lavoro sull'epilessia dell'Organizzazione Mondiale della Sanità
Gruppo di Studio sull’Epilessia della Società Italiana di Neurologia (SIN)
Gruppo di Studio sulla Qualità della Vita della Società Italiana di Neurologia (SIN)
Gruppo di Studio sulla Sclerosi Laterale Amiotrofica della Società Italiana di Neurologia (SIN)
Medical Research Council Strategic Grant Application, UK
Mental Health Working Party, gruppo di lavoro nominato dal Direttorato Generale per la Protezione
del Consumatore della Commissione Europea (DG-SANCO), Bruxelles.
Gruppo di coordinamento Neuroprion NoE, EU
International Committee su “Epilepsy and the Law”
International Organizing Committee e coordinator della segreteria al Global Forum for Community
Mental Health, istituito dal Department of Mental Health della World Health Organization.
International Subcommittee dell’American Academy of Neurology
International Steering Committee dell’European Network on mental health promotion and mental
disorder prevention (EMHPA).
International Subcommittee dell’American Academy of Neurology
National Institutes of Health of the USA and World Health Organization supported project on The
Future of Psychiatric Diagnosis: Refining the Research Agenda.
Neurobiology Commission of the International League Against Epilepsy
Neuroepidemiology Section of the American Academy of Neurology (Chair uscente)
Research Advisory Panel, MND Association, UK
Task Force sull’epidemiologia dell’epilessia della ILAE
Scientific Advisory Board of Sheffield Institute Foundation for MND
Scientific Advisory Board del Thierry Latran Foundation, Francia
Working Group on Epilepsy della World Health Organization (WHO)
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
8a Giornata di studio sulla malattia di Alzheimer
Polipatologie e politerapie nel paziente con demenza
Stili di vita e insorgenza di demenza
13 marzo 2010, Ateneo Veneto, Venezia
Terzo GiSAS Investigators’ Meeting
Salerno 28 gennaio 2010
Quarto GiSAS Investigators’ Meeting
Milano 9 novembre 2010
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Abbott GmbH & Co. KG
Agenzia di Sanità Pubblica del Lazio
Amgen, Milano
ASL 2 Piemonte.
ASL TO1 Torino
Assessorato alla Salute, Comune di Milano
Association pour la recherché sur la SLA, France
Azienda USL 3 Pistoia e Valdinievole
Bristol-Myers Squibb
Boehringer Ingelheim
Centro Studi in Psichiatria ASL TO2, Torino
CURE
EISAI
Epilepsy
Dana Foundation
Dipartimento di Salute Mentale, Azienda Ospedaliera Niguarda Ca’ Granda, Milano
Dipartimento di Salute Mentale di Pistoia e Valdinievole Evidentia Medica, Grottaferrata (Roma)
Fondazione Cariplo, Milano
Fondazione Mariani, Milano
Fondazione Italo Monzino, Milano
Fondazione Vialli e Mauro per la Ricerca
FP6, European Union
Glaxo-SmithKline, Italy
Hospice "via di Natale Franco Gallini", Aviano (PN)
Human Frontiers Scientific Programme
IMI - PharmaCog
IMPHA II, DG-SANCO, Public Health and Consumers' Protection (Directorate General
Istituto Comprensivo Statale "G.D. Romagnosi", Carate Brianza (MI) Istituto Regionale Lombardo
di Formazione per l’Amministrazione Pubblica – IREF
I.R.I.S
Istituto Superiore di Sanità
Janssen-Cilag
H. Lundbeck A/S, Denmark
Hoffmann-La Roche AG, Svizzera
Ministero della Ricerca Scientifica
Ministero della Salute
MND Association, UK
Newron
Ospedale “Casa Sollievo” di San Giovanni Rotondo
Pharming
Provincia Autonoma di Trento
Progetto Itaca, Milano
Regione Lombardia, Assessorato alla Famiglia e Solidarietà Sociale e Assessorato alla Sanità, Milano
Rimoldi e Bergamini
Rotary Clubs Gruppo 1, Milano
Rotary Clubs Milano Naviglio Grande San Carlo, Milano Scala, Inner Wheel Milano San Carlo
Sanofi-Aventis
SELECTA MEDICA, Pavia
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Servier Laboratories, Parigi
Sigma-Tau
Telethon
Unione Nazionale Associazioni per la Salute Mentale – UNASAM
Vertex
WebMedica, Grottaferrata (Roma).
World Health Organisation
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2010)
Aguglia U, Beghi E, Labate A, Condino F, Cianci V, Mumoli L, Gasparini S, Quattrone A,
Gambardella A.Age at onset predicts good seizure outcome in sporadic non-lesional and mesial
temporal sclerosis based temporal lobe epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010 Oct 22. [Epub
ahead of print]
Albani D, Polito L, Signorini A, Forloni G. Neuroprotective properties of resveratrol in different
neurodegenerative disorders. Biofactors. 2010; 36:370-6
Albani D, Polito L, Forloni G. Sirtuins as novel targets for Alzheimer's disease and other
neurodegenerative disorders: experimental and genetic evidence. J Alzheimers Dis. 2010; 19:11-26..
Antoniou X and Borsello T., Cell permeable peptides: A promising tool to deliver neuroprotective
agents in the brain Pharmaceuticals 2010; 3: 379-392
Antoniou X, Falconi M, Di Marino D, Borsello T.,JNK3 as a Therapeutic Target for
Neurodegenerative Diseases. J Alzheimers Dis. 2010 Feb 24. [Epub ahead of print]
Balducci C, Beeg M, Stravalaci M, Bastone A, Sclip A, Biasini E, Tapella L, Colombo L, Manzoni C,
Borsello T, Chiesa R, Gobbi M, Salmona M, Forloni G.Synthetic amyloid-beta oligomers impair longterm memory independently of cellular prion protein. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010; 107: 2295-300
Balducci C, Tonini R, Zianni E, Nazzaro C, Fiordaliso F, Salio M, Vismara L, Gardoni F, Di Luca M,
Carli M, Forloni G. Cognitive Deficits Associated with Alteration of Synaptic Metaplasticity Precede
Plaque Deposition in AbetaPP23 Transgenic Mice. J Alzheimers Dis. 2010 21:1367-1381
Barbato A, Parabiaghi A, Panicali F, Battino N, D'Avanzo B, De Girolamo G, Rucci P, Santone G
PROGRES-Acute Group. Do patients improve after short psychiatric admission? A cohort study in
Italy. Nord J Psychiatry 2010 E-pub.
Beghi E.Treating epilepsy across its different stages. Ther Adv Neurol Disord. 2010; 3:85-92
Beghi E, Carpio A, Forsgren L, Hesdorffer DC, Malmgren K, Sander JW, Tomson T, Hauser WA.
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ATTIVITA' DI RICERCA
Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative
Malattia di Alzheimer: studi genetici e clinici
In collaborazione con diversi centri neurologici ed il laboratorio di Neuropsichiatria
Geriatrica è stata creata una banca di campioni di sangue, da cui si estrae il DNA, di pazienti
Alzheimer (AD) in forma sporadica (SAD) o familiare (FAD) o con demenza di tipo
vascolare, diagnosticati secondo criteri riconosciuti a livello internazionale. Dal 2005 è
iniziata anche la raccolta di campioni di sangue di soggetti con demenza fronto-temporale.
Gli studi genetici sono finalizzati all'identificazione di fattori causali nelle forma familiari o
fattori di rischio nelle forma sporadiche. In entrambe le popolazioni sono stati effettuati studi
su geni che codificano per proteine, coinvolte nella fisiopatologia di AD. Nei fibroblasti
provenienti dai pazienti e coltivati in vitro vengono analizzati fattori potenzialmente coinvolti
nella patogenesi della malattia. E’ in atto lo screening dei campioni FAD per i geni che
codificano per presenilina 1 e 2 (PS-1 e PS-2) e APP, i tre geni identificati fino ad ora con
mutazioni missenso associate ad AD.
Malattia di Alzheimer: studi preclinici
L'accumulo di beta proteina (Aβ ) nel parenchima cerebrale e sulle pareti vascolari è il
fenomeno patologico più precoce in AD, ad esso numerosi studi hanno attribuito un ruolo
causale nello sviluppo della malattia. L'eliminazione di Aβ è diventata quindi un obiettivo
terapeutico fortemente perseguito attraverso molteplici approcci: gli interventi a livello degli
enzimi di sintesi e di degradazione del peptide, quelli in grado di regolare l'espressione del
RAPPORTO ATTIVITA’
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2010
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precursore o il suo metabolismo ecc. Nel laboratorio da diversi anni si persegue l'idea di poter
aggredire i depositi di Aβ attraverso un intervento diretto di tipo anti-amiloidogenico sugli
aggregati, capace di impedirne la formazione o di eliminarli una volta formati. Diverse
sostanze sono state caratterizzate da questo punto di vista e sono ormai alle soglie di
un’indagine clinica che ne valuti definitivamente l’efficacia curativa nell’uomo.
Malattia di Alzheimer: studi traslazionali
Nell’ ambito del progetto europeo IMI-Pharmacog sono stati messi a punto dei protocolli di
studio per la valutazione in risonanza magnetica per immagine (MRI) di diversi modelli
transgenici di malattia di Alzheimer (AD) . L’idea di base di PharmaCog è di ottimizzare gli
studi traslazionali per facilitare lo sviluppo di approcci terapeutici prendendo in
considerazione nei modelli sperimentali e nell’uomo gli stessi parametri, comportamentali,
biochimici e di immagine. In questo contesto saranno analizzati in maniera longitudinale topi
trasgenici con la proteina precursore dell’amiloide (APP) umana con mutazione associata
all’AD, topi con doppio trasgene APP e PS1 mutati e con triplo transgene APP, PS2 e Tau.
Lo studio prevede un’analisi a 4, 8, 12, 18 e 24 mesi negli stessi animali, sarà effettuata
un’indagine MRI di tipo strutturale e funzionale (fMRI) e di spettroscopia (MRS). I parametri
strumentali (ROI, T2, DTI) sono stati concordati con i partner che sviluppano analoghe
analisi MRI nell’uomo. I primi risultati nei doppi transgenici APP/PS1 sembrano confermare
una riduzione del volume ippocampale simile a quella osservata nei soggetti AD
Il ruolo degli oligomeri nella patogenesi dell’Alzheimer
Dati recenti hanno evidenziato il ruolo fondamentale svolto dagli oligomeri, ovvero piccoli
aggregati solubili di Aβ, nella patogenesi dell’AD ed in particolare nel danno cognitivo
associato alla patologia. In collaborazione con il Dipartimento di Biochimica abbiamo
sviluppato alcuni modelli in vivo in cui analizzare la disfunzione neuronale indotta da peptidi
sintetici Aβ-42 strutturati in forma monomerica oligomerica o fibrillare. La microiniezione
intracerebroventricolare di queste diverse forme ha confermato che la disfunzione neuronale è
indotta dalle forme oligomeriche mentre invece Aβ monomerica o in forma fibrillare non ha
effetto.
Sirtuine e neurodegenerazione
Le sirtuine sono una famiglia di proteine altamente conservate con attività de-acetilasica. Nell’uomo
le sirtuine sono codificate da 7 diversi geni e le proteine sono localizzate nel citosol, nel nucleo e nel
mitocondrio della cellula. SIRT-1, la più conosciuta, è coinvolta nella fisiologia dell’invecchiamento e
nel metabolismo energetico, la sua attivazione ha effetti benefici in modelli di Alzheimer (AD) e
Parkinson. Nel nostro gruppo le sirtuine sono studiate da diversi punti di vista, genetico, cellulare e
comportamentale. Gli studi genetici sono volti all’individuazione di alterazioni genetiche
(polimorfismi) potenzialmente associabili alla AD in popolazioni italiane. A questo proposito è stato
fatto uno screening di tutte e sette le sequenze con DHPLC evidenziando diversi polimorfismi che
attualmente sono studiati in una popolazione più ampia (560 soggetti AD). Gli studi cellulari sono
imperniati sul ruolo di SIRT-1 e SIRT 2 nei meccanismi di morte cellulare e di stress ossidativi in
modelli cellulari di AD. Poiché le sirtuine sono state coinvolte nel metabolismo energetico e
l’esercizio fisico e quello mentale risultano ridurre il rischio di AD, noi stiamo valutando in modelli
animali di AD se le sirtuine sono in grado di mediare gli effetti benefici che l’attività fisica e la
stimolazione ambientale produce in questi animali
RAPPORTO ATTIVITA’
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Genetica dell’invecchiamento
In collaborazione con il Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica per lo studio Monzino 80+ con il
dr. Maurizo Gallucci dell’associazione ARGel di Treviso per lo studio Trelong, e con la Fondazione
Golgi-Cenci per lo studio Invece.Ab abbiamo raccolto un numero importante di campioni ematici di
soggetti anziani ultrasettantenni. In questi campioni si sta effettuando un’analisi genetica molto
accurata per identificare possibili alterazioni geniche associabili alla longevità e/o a patologie legate
all’invecchiamento con particolare riferimento alle demenze. L’obiettivo è di incrociare il
genotipo/fenotipo con aspetti ambientali, lo stile di vita, la dieta, le condizioni socio economiche e le
patologie più diffuse nell’età avanzata, alla ricerca di fattori di rischio e protettivi. Ad oggi i soggetti
sono stati genotipizzati per ApoE, il cui allele E4 è un fattore di rischio per le demenze ma anche per
altre patologie e per sirt-1, un gene che codifica per un componente della famiglia delle sirtuine
associato alla longevità in diversi modelli sperimentali. Sono emerse indicazioni interessanti ma è
necessario incrociare i dati ottenuti con i diversi parametri a disposizione per elaborare delle ipotesi
utili per futuri approfondimenti.
Malattie da prioni: studi in vitro
Le encefalopatie spongiformi (ES) sono malattie neurodegenerative di origine sporadica o genetica ma
anche trasmissibili, hanno manifestazioni cliniche e neuropatologiche differenti ma invariabilmente
caratterizzate dall’accumulo cerebrale di una forma alterata della proteina prion (PrPsc). ES sono
malattie rare ma la possibile trasmissione di una forma bovina della malattia (BSE) all'uomo ha creato
grande allarme sanitario prima in Inghilterra e poi in tutta Europa. Come è noto PrPsc oltre ad essere
coinvolta nella patogenesi della malattia è anche componente essenziale dell’agente infettivo. Nel
laboratorio si sono sviluppati diversi progetti per comprendere il meccanismo molecolare che associa
la presenza della PrPsc allo sviluppo del processo neurodegenerativo. Oltre agli studi con peptidi
sintetici omologhi a diverse sequenze di PrP che tradizionalmente hanno caratterizzato l’attività del
laboratorio negli anni passati, più recentemente sono stati studiati con transfezioni dell’intere
sequenze PRP l’associazione fra aggregazione e morte neuronale in maniera dipendente o
indipendente dall’infettività.
Malattie da prioni: studi in vivo
Da qualche anno il laboratorio è dotato delle strutture necessarie per lo scrapie sperimentale, gli
animali da esperimento, topi e criceti, sono inoculati con omogenato di tessuto cerebrale infetto. I
criceti, dopo l’inoculo cerebrale, sviluppano la malattia entro 60-70 giorni e muoiono entro 90-100
giorni. L’analisi istopatologica dell’encefalo di questi animali mette in evidenza i depositi di PrPsc, il
danno neuronale, la gliosi e la caratteristica spongiosi a livello corticale e talamico. L’attività antiamiloidogenica delle tetracicline è stata testata anche in questo contesto sperimentale. Dopo gli
esperimenti ex.vivo in cui l’inoculo veniva trattato con tetracicline prima di essere inoculato, in
collaborazione con il Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine sono stati trattati criceti
inoculati con doxiciclina intramuscolo ottenendo degli effetti sulla sopravvivenza degli animali. Nello
stesso modello sperimentale altre molecole sono attualmente allo studio per verificarne la capacità
curativa.
Morbo di Parkinson: studi genetici
Il Morbo di Parkinson è la seconda più diffusa malattia neurodegenerativa, anche in questo caso la
patogenesi è ancora ignota, tuttavia le terapie a disposizione, pur rimanendo in un contesto
sintomatologico, sono diversamente articolate e con un buon livello di efficacia. La valutazione
dell'influenza genetica è sempre stata tenuta ai margini degli studi sull'eziologia di PD che hanno
tradizionalmente privilegiato la componente ambientale per la presenza di tossine la cui esposizione
era in grado di indurre un quadro clinico simile a PD. Gli studi di genetica molecolare, svolti negli
ultimi anni, hanno invece aperto una nuova prospettiva identificando mutazioni su numerosi geni a
partire dalla α-sinucleina che sono associati alle forme familiari di PD Sempre in collaborazione con
RAPPORTO ATTIVITA’
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diversi centri neurologici, è stata attivata la raccolta di campioni di sangue provenienti da soggetti PD
di origine sporadica o famigliare. Il nostro screening genetico coinvolge alfa-sinucleina, parkina, DJ-1
e altri fattori potenzialmente coinvolti in PD. Recentemente sono state tentate alcune associazioni fra
alterazioni del gene che codifica per il trasportatore della serotonina e la presenza di depressione nei
soggetti PD. In realtà è risultato significativa l’associazione non con la comparsa di fenomeni
depressivi ma con lo sviluppo della stessa malattia che evidentemente ha una componente
serotoninergica più rilevante di quanto appaia dagli studi neuropatologici.
Morbo di Parkinson: studi in vitro
L’identificazione di mutazioni specifiche associate al morbo di Parkinson (PD) hanno fornito
informazioni fondamentali per la comprensione della malattia e hanno permesso lo sviluppo di
modelli cellulari per lo studio della sua patogenesi. In passato, nel laboratorio, è stato dimostrato il
potenziale effetto tossico di α-sinucleina utilizzando un peptide sintetico omologo al frammento
fibrillogenico 61-95 di α-sinucleina (NAC). Successivamente, grazie alla collaborazione con il
Dipartimento di Biochimica dell’Università di Padova (dr. Negro) sono stati realizzati dei vettori
contenenti cDNA codificanti le sequenze mutate e native di α-sinucleina. La transfezione di queste
sequenze in cellule PC12 si è dimostrata, in particolari condizioni, dannosa per le cellule ospiti. Più
recentemente è stata messa a punto una nuova tecnica che prevede il legame α-sinucleina con un
sequenza aminoacidica TAT capace di veicolare all’interno della cellula la proteina. In questo modo è
possibile controllare meglio la concentrazione intracellulare della proteina. A dosi alte, in un range
micromolare α-sinucleina si conferma tossica, ma a basse dosi, in un range nanomolare, risulta
neuroprotettiva nei confronti di stress ossidativo provocato alle cellule con acqua ossigenata. Il doppio
effetto, protettivo – tossico, a secondo della concentrazione, è stato confermato anche in un modello
cellulare “inducibile”. Questo fenomeno appare indipendente dalla presenza di mutazioni nella
sequenza di α-sinucleina. Più recentemente sempre grazie alla collaborazione con il dr. Negro è stato
possibile ottenere la proteina DJ-1 in forma ricombinante legata a TAT (DJ-TAT). Questa proteina ha
caratteristiche simili alla alfa-sinucleina, anche le sue mutazioni sono associate a PD. DJ-1-TAT e la
tecnica di silenziamento siRNAi (small interference RNA) sono state utilizzate per lo studio
dell’interazione fra DJ-1 e α-sinucleina.
Laboratorio di Malattie Neurologiche
Studi epidemiologici sulla sclerosi laterale amiotrofica (SLA)
Vi sono inclusi studi su incidenza, fattori di rischio e mortalità della SLA. Le informazioni sono
derivate da un registro regionale di malattia istituito nel 1998 e comprendente tutti i pazienti con
nuova diagnosi di SLA identificati sull’intero territorio regionale. Utilizzando simili protocolli di
indagine, informazioni analoghe sono raccolte in due altri registri regionali (piemontese e pugliese) ai
quali il registro lombardo è associato. I dati provenienti dal registro lombardo e da pazienti esaminati
nel contesto di collaborazioni con il Gruppo Italiano della SLA sono stati anche utilizzati per una
verifica della validità e della riproducibilità dei criteri diagnostici della SLA e di alcune scale
funzionali. Sulla base dei dati acquisiti, l’incidenza annua della SLA è risultata sovrapponibile a
quanto documentato in altri paesi occidentali in cui sono stati attivati registri di malattia, attestandosi
intorno ai valori più elevati della letteratura (2 casi per 100.000). Anche la mortalità è risultata
comparabile ai risultati degli studi di popolazioni analoghe condotti con metodi più rigorosi. La
validazione dei criteri diagnostici per la SLA attualmente in uso (classificazione di El Escorial) ha
permesso di affermare che tali criteri sono validi e riproducibili solo dopo opportuno addestramento
degli esaminatori.
Il Laboratorio di Malattie Neurologiche ha istituito nell’ottobre 2004 un gruppo collaborativo europeo
sui registri della SLA (EURALS) al quale partecipano i titolari di registri regionali e nazionali della
malattia ed altri ricercatori impegnati nello studio della SLA, per la creazione di un database comune,
completato nel corso dell’anno 2005. Con la collaborazione di gruppi Inglesi ed Irlandesi (titolari di
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registri di popolazione), nel corso del 2009 sono stati pubblicati i risultati di una analisi dell’incidenza
della SLA nel biennio 1998-99 utilizzando i dati di pazienti inseriti nei registri di popolazione. Con il
coordinamento del Laboratorio di Malattie Neurologiche sono in corso i seguenti studi: 1. Uno studio
caso-controllo su eventi traumatici e rischio di SLA (condotto con la collaborazione dei registri
italiani); 2. Uno studio caso-controllo su attività sportive ed esercizio fisico e rischio di SLA (condotto
con i partner del gruppo EURALS); 3. Uno studio sulla prevalenza del deterioramento cognitivo e di
segni extrapiramidali nelle SLA di nuova diagnosi (registri italiani); 4. Uno studio sulla mortalità della
SLA nella coorte 1998-99 dei registri di popolazione europei (Consorzio EURALS).
Strategie terapeutiche innovative in pazienti con epilessia
Nel contesto di uno studio multicentrico nazionale, una coorte di pazienti con una prima crisi
epilettica non provocata, randomizzati a decorrere dal 1988 a trattamento immediato o ad attesa della
ricorrenza di crisi per l’inizio del trattamento, è stata riesaminata dopo prolungamento del follow-up
per verificare l’impatto delle due strategie terapeutiche sulla prognosi a lungo termine dell’epilessia
(definita dalla probabilità di remissione delle crisi per almeno 5 anni).
Per stabilire se la mancata risposta a due farmaci antiepilettici sia sufficiente per indicare una
condizione di farmacoresistenza nel bambino, soggetti in età pediatrica giudicati refrattari a due
farmaci antiepilettici sono stati randomizzati ad introdurre un terzo farmaco oppure ad ottimizzare il
trattamento assegnato e seguiti per un massimo di 3 anni. Il beneficio terapeutico è definito dal
raggiungimento di almeno sei mesi consecutivi di completo controllo delle crisi. Lo studio è stato
condotto in collaborazione con l’IRCCS “Stella Maris” di Calabrone (PI). Lo studio è stato concluso
prima del completamento del reclutamento per difficoltà insorte nel reperimento dei pazienti. I dati
disponibili sono stati elaborati ed un manoscritto scientifico è in preparazione.
Trattamento della prima crisi epilettica e mortalità a breve e lungo termine
Una coorte di 419 pazienti esaminati al tempo della prima crisi epilettica non provocata, randomizzati
ad essere trattati immediatamente o all’atto di una eventuale recidiva, è stata osservata per un periodo
massimo di 20 anni per verificare la mortalità a breve e lungo termine. 40 pazienti morirono nel corso
del follow-up. Il tasso standardizzato di mortalità (SMR), calcolato mediante il rapporto
standardizzato di mortalità utilizzando come confronto la popolazione italiana, non è risultato
significativo (SMR 1,2; IC95% 0,9-1,7). Il tasso non è risultato modificato dall’astensione dal
trattamento della prima crisi.
Epidemiologia delle malattie neurologiche in Albania
Con la collaborazione della Fondazione Mariani e della Clinica Neurologica dell’Università di Tirana,
è in corso uno studio sulla prevalenza e sull’incidenza di alcune malattie neurologiche (ictus cerebrale,
epilessia, cefalea, demenza, neuropatie periferiche, parkinsonismi, sclerosi multipla, paralisi cerebrale
infantile) in una comunità urbana (Tirana) ed una comunità rurale (Saranda) dove sarà effettuata
un’indagine porta a porta. Nel 2005 è stato condotto uno studio di validazione dei criteri diagnostici
delle malattie in oggetto.
Lo screening ha coinvolto 9869 persone (Tirana 4953; Saranda 4916). I tassi di prevalenza delle
singole patologie (espressi in casi per 1000) sono, in ordine decrescente, 258 (cefalea), 36
(polineuropatia), 15 (epilessia), 13 (ictus), 11 (demenza), 9 (parkinsonismi), 5 (paralisi cerebrale
infantile) e 0,3 (sclerosi multipla).
Malattie cerebrovascolari e rischio di epilessia
L’epilessia rappresenta una complicanza non infrequente dell’ictus cerebrale. Si stima che crisi
sintomatiche acute (cioè occorrenti nella settimana successiva all’evento vascolare) possano
manifestarsi fin nei due terzi dei pazienti con ictus cerebrale ischemico o emorragico e che una
epilessia (crisi non provocate ricorrenti) sia presente nel 2-4% dei casi. Mancano dati consistenti sui
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fattori di rischio e non esistono informazioni sulla efficacia dei farmaci antiepilettici nella prevenzione
delle crisi non provocate e dell’epilessia. Per tali motivi, è stata iniziata nel 2007 una indagine
osservazione prospettica nazionale volta a definire il rischio di crisi sintomatiche acute, crisi non
provocate ed epilessia (ed i principali fattori di rischio) in una coorte di pazienti con primo ictus
cerebrale ischemico o emorragico osservati per un periodo massimo di 24 mesi. L’indagine è stata
programmata anche allo scopo di verificare la fattibilità di un trial terapeutico pragmatico sulla
profilassi delle crisi epilettiche e dell’epilessia nell’ictus cerebrale. L’analisi di 714 pazienti ha
consentito di calcolare l’incidenza di crisi sintomatiche acute (6,7%) ed i predittori indipendenti di
crisi. L’ictus cerebrale emorragico e le lesioni corticali sono risultati associati ad un maggior rischio.
Cefalea e comorbilità
La cefalea è frequentemente associata a comorbilità. Tra le patologie associate più frequenti va
segnalata l’epilessia. E’ stata recentemente completata l’analisi dei dati di uno studio osservazionale
che mirava a documentare eventuali differenze cliniche tra i pazienti con cefalea ed epilessia ed i
pazienti affetti da sola cefalea o epilessia. L’esame di 1167 pazienti (156 con cefalea ed epilessia, 675
con sola cefalea e 336 con sola epilessia) ha permesso di verificare che i tre gruppi differiscono per
familiarità per epilessia (prevalente nei pazienti con entrambe le patologie) o cefalea (prevalente nei
pazienti con sola cefalea) e per caratteristiche cliniche (sintomi generalmente meno severi nei casi con
cefalea ed epilessia)
Trial terapeutici nelle malattie neurologiche
Nel corso nel 2010 sono stati continuati sei trial terapeutici finanziati dall’Agenzia Italiana per il
Farmaco (AIFA) ed un trial terapeutico finanziato dal Ministero della Salute. Si tratta rispettivamente
di: 1. Un trial randomizzato a bracci paralleli in doppio cieco contro placebo per la verifica
dell’efficacia e della tollerabilità della L-acetilcarnitina nella SLA; 2. Un trial randomizzato di
confronto in aperto per la verifica dell’efficacia comparata dell’Eritropoietina e del Metilprednisolone
nel trattamento acuto della mielopatia traumatica; 3. Un trial randomizzato a bracci paralleli in doppio
cieco contro placebo per la verifica dell’efficacia e della tollerabilità del valproato nella cefalea da
abuso di farmaci; 4. Un trial randomizzato sulla efficacia di un programma riabilitativo integrato per
la prevenzione delle cadute nella malattia di Parkinson. 5. Un trial randomizzato in aperto
sull’efficacia di un monitoraggio attivo degli eventi avversi dei farmaci antiepilettici e delle
interazioni farmacologiche in pazienti trattati con altri farmaci. 6. Un trial randomizzato in aperto
sull’efficacia di un programma di educazione a distanza destinato a medici che operano in case di
riposo e volto a verificare, rispetto alla “usual care”, una riduzione del numero di trattamenti
inappropriati. La prima sperimentazione mira a reperire un trattamento potenzialmente efficace in una
patologia che per il momento dispone di un solo farmaco (il Riluzolo) in grado di modificarne,
seppure lievemente, la mortalità. L’L-acetilcarnitina ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza in
modelli animali di malattia del motoneurone. La seconda sperimentazione intende verificare
l’efficacia dell’eritropoietina, un farmaco in grado di attenuare gli effetti dello shock spinale di origine
traumatica ed accelerare il recupero neurologico nell’animale da esperimento. Il farmaco di confronto
(metil-prednisolone ad alte dosi) è stato selezionato perché correntemente usato nella pratica clinica.
La terza sperimentazione ha lo scopo di verificare se una profilassi con valproato (un farmaco
correntemente utilizzato per la profilassi dell’emicrania) è in grado di abbattere la sintomatologia
propria della cefalea da abuso di farmaci, una forma comune di cefalea cronica idiopatica talora
gravemente invalidante. La quarta sperimentazione vuole verificare se un programma integrato di
riabilitazione rispetto alle terapie fisiche tradizionali in pazienti con malattia di Parkinson a rischio di
cadute comporta una riduzione della frequenza delle cadute.
La quinta sperimentazione intende verificare il valore aggiunto di un monitoraggio attivo mediante
contatti prolungati col paziente di eventi avversi ed interazioni farmacologiche rispetto alla gestione
abituale di questi fenomeni nel contesto della “usual care”. La sesta sperimentazione intende
dimostrare il valore aggiunto dell’educazione a distanza per il miglioramento della pratica clinica.
Nella prima sperimentazione il laboratorio di malattie neurologiche è coordinatore dello studio; nelle
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altre il laboratorio è una delle unità operative con compiti di partecipazione alla stesura del protocollo,
di allestimento del modulo di raccolta dati, di stesura e realizzazione del piano di analisi statistica, e di
partecipazione alla stesura del rapporto scientifico finale.
Gradimento del trattamento farmacologico da parte di bambini ed adolescenti
con epilessia
L’epilessia è una malattia che richiede l’uso cronico di farmaci che possono avere effetti indesiderati
che ne influenzano il gradimento. Uno scarso gradimento del trattamento, soprattutto nei soggetti in
età evolutiva, può condizionare la compliance ed influenzare la qualità di vita del paziente e dei suoi
familiari. 293 pazienti con epilessia in età compresa tra 3 e 17 anni sono stati ammessi ad uno studio
osservazionale prospettico nazionale all’inizio o al cambiamento di un trattamento antiepilettico e
riesaminati ad uno e tre mesi. Al termine del primo mese il 29,4% dei cari dichiarava di non gradire il
trattamento. La percentuale si riduceva al 24,2% a tre mesi. I pazienti con epilessia di nuova diagnosi
mostravano di gradire il trattamento in proporzioni maggiori dei pazienti con diagnosi di più lunga
data. Le variabili che più si correlavano con lo scarso gradimento del trattamento erano la presenza di
effetti indesiderati, la durata di malattia e la scarsa qualità di vita dei familiari.
Laboratorio di Morte Neuronale e neuroprotezione
Signalling intracellulare
I signalling pathway intracellulari, attraverso i quali gli oligomeri di Aβ inducono il danno sinaptico e
di conseguenza la degenerazione neuronale, sono poco conosciuti. Sempre maggiori evidenze
indicano il coinvolgimento delle vie chinasi dipendenti, e in particolare del JNK signalling pathway in
questi eventi neurodegenerative precoci. JNK fosforila la Proteina Precursore dell’Amiloide (APP) e
svolge un ruolo fondamentale nella morte neuronale e nella plasticità cerebrale. Abbiamo
recentemente dimostrato, utilizzando l’inibitore specifico di JNK (D-JNKI1) caratterizzato dalla dr.ssa
Borsello, che JNK è responsabile della fosforilazione di APP in Thr668 e che la sua inibizione
specifica riduce la produzione di frammenti βAPPs e Aβ nelle colture primarie di neuroni corticali.
Inoltre, abbiamo evidenziato che l’inibizione di JNK determina un cambiamento dal pathway
amiloidogenico a quello non-amiloidogenico, scoperta potenzialmente importante per le implicazioni
terapeutiche
Sinaptopatie
Nella demenza di Alzheimer il danno strutturale che meglio correla con il deficit cognitivo riscontrato
nei pazienti è lo sfoltimento sinaptico. Prima della morte neuronale è la perdita della funzionalità
sinaptica potenzialmente causata da oligomeri di beta amiloide a produrre i danni più precoci nella
malattia. L’induzione di sinaptopatia associata alla formazione delle placche senili è caratterizzata
dalla perdita di spine dendritiche a livello della corteccia e dell’ippocampo. A livello sperimentale
questi fenomeni sono stati associati all’inibizione del potenziamento a lungo termine (LTP) alla base
dei meccanismi di apprendimento e memoria e dalla diminuzione, a livello della densità postsinaptica, dell’espressione di proteine importanti per la funzionalità sinaptica (es. recettori del
glutammato). Tuttavia la relazione tra la beta amiloide e la perdita delle sinapsi non è ancora del tutto
nota e ulteriori sforzi sono necessari per comprendere i meccanismi con cui gli oligomeri di beta
amiloide esplicano la tossicità a livello delle spine. Nel laboratorio si studiano gli effetti di oligomeri
di β amiloide sulla via di traduzione del segnale delle MAPKs e ci si propone di chiarire il ruolo
dell’attivazione/inibizione delle cascate di JNK, p38 e ERK nell’induzione di sinaptopatie. Tale studio
rappresenta un passo avanti nella comprensione della patogenesi della malattia di Alzheimer e
nell’identificazione di nuovi bersagli per lo sviluppo di strategie terapeutiche efficaci al fine di
contrastare i processi degenerativi attivati dalla beta amiloide.
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IRFMN
La strategia CARGO come strumento per ottenere neuroprotezione
La possibilità di agire sui complessi proteici e sugli enzimi coinvolti nei signalling pathway
intracellulari, attraverso la coniugazione con peptidi cellula permeabili (CPP), rappresenta una nuova
via, versatile ed estremamente efficace, per bloccare la progressione dei pathway e dei processi
intracellulari, con una specificità senza precedenti permettendo la riduzione di effetti collaterali. DJNKI1 è un peptide cellula permeabile biologicamente attivo, costituito da una sequenza carbossiterminale derivata dal JNK binding domain della scaffold protein JIP-1/IB1 (JBD20), e da una
porzione amino terminale contenente la sequenza del trasportatore HIV-TAT 48-57. D-JNKI1 è stato
disegnato per bloccare, attraverso il dominio JBD, l’interazione tra JNK e i suoi targets. D-JNKI1
fornisce una forte protezione contro l’eccitotossicità indotta da NMDA nei neuroni corticali e contro
l’ischemia cerebrale in vivo così come in altri due modelli neurodegenerativi (perdita delle cellule
ciliate in modelli animali di sordità e perdita delle cellule gangliari della retina in seguito a distruzione
del nervo ottico La sperimentazione del peptide è in corso nei trials clinici per prevenire
l’ischemia/infarto nel cervello (CHUV/Xigenpharma Lausanne web-link). Tra i possibili nuovi
bersagli per la neuroprotezione c’è la kinasi MKK7 che in seguito a trattamento con NMDA si attiva
rapidamente al contrario di MKK4 che non cambia. L’inattivazione di MKK7 può essere ottenuta
silenziando l’enzima con siRNA inserito in un lentivirus che è in grado di integrare stabilmente
materiale genetico nel genoma di cellule non divisibili. Un secondo approccio consiste nell’inibizione
selettiva di MKK7, a questo scopo si sta studiando la molecola endogena Gadd45beta. Questa
sostanza si lega direttamente a MKK7 e ne blocca l’attività catalitica dando luogo ad un’interazione
molto più stabile rispetto a quella tra JIP1 e MKK7. Gadd45 interagisce con MKK7 in modo diretto e
ad alta affinità ma non presenta nessuna interazione con l’altro attivatore a monte di JNK e cioè
MKK4. In condizioni di eccitotossicità sarà indagato il ruolo di questa via di trasduzione del segnale,
con lo scopo di produrre un peptide in grado di penetrare nelle cellule ed esercitare un effetto più
specifico nella prevenzione della morte neuronale.
La SUMOilazione nei disturbi di tipo acuto e cronico
Con il termine Small ubiquitin-like modifier (SUMO) si indica un gruppo di proteine responsabili di
modificazioni post traslazionali che influenzano la funzione, la localizzazione e la stabilità proteica.
Recentemente lo studio del processo di SUMOilazione è risultato di notevole interesse in quanto si è
rivelato implicato nell’alterazione delle funzioni di proteine associate con i vari aspetti dei disturbi
neurodegenerativi come la patologia d’Alzheimer (AD) e l’infarto cerebrale. La nostra ipotesi è che la
SUMOilazione conferisca neuroprotezione contro stimoli che inducono stress, attraverso la
regolazione di importanti vie di trasduzione del segnale stress-mediate. Lo scopo di questo studio è di
investigare il ruolo della SUMOilazione in modelli di disturbi cerebrali di tipo acuto (ischemia) e
cronico (AD). Attualmente stiamo caratterizzando i cambiamenti nell’espressione e nella
localizzazione di SUMO1-2/3 in un modello in vitro di ischemia (trattamento con NMDA) e in un
modello di AD (trattamento con oligomeri di beta-amiloide).
Laboratorio di Neurochimica e Comportamento
La “resistenza” ai farmaci antidepressivi
I meccanismi biologici coinvolti nel fenomeno della “resistenza” ai farmaci antidepressivi è stato
studiato in un modello murino basato sul confronto tra ceppi di topo che differiscono per la risposta ai
farmaci antidepressivi che inibiscono selettivamente il reuptake della serotonina (SSRI) nel “forced
swimming test”, un test comportamentale usato per lo studio degli antidepressivi. Nel 2010 abbiamo
individuato un difetto nei meccanismi di autoregolazione della trasmissione serotoninergica cerebrale
nei topi “non-responder”. In questi topi i meccanismi di feedback sono iperattivi a causa
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IRFMN
dell’iperfunzione dei recettori 5-HT2C che stimolano il rilascio di GABA nel nucleo dorsale del rafe
mesencefalico. Tale alterazione contribuisce alla soppressione degli effetti degli SSRI sulla serotonina
e nel FST. Prevenendo farmacologicamente l’iperattività dei recettori 5-HT2C si ripristinano gli effetti
degli SSRI nel FST e si elimina l’ipertono GABAergico inibitorio.
Questi risultati indicano che l’iperattività dei meccanismi di autoregolazione dei neuroni
serotoninergici cerebrali rende meno efficaci gli SSRI e suggeriscono potenziali strategie di
“augmentation” nei pazienti con depressione resistente.
Modello animale di deficit cognitivo della schizofrenia: effetto dei farmaci
antipsicotici
Il deficit cognitivo è uno dei sintomi centrali della schizofrenia. Questo deficit sembra essere
indipendente dai sintomi positivi, quali il delirio, le allucinazioni e la paranoia e condiziona l’outcome
funzionale dei pazienti. Gli antipsicotici tipici e atipici sono in grado di controllare i sintomi positivi,
ma gli antipsicotici atipici sono più efficaci sui deficit cognitivi dei pazienti schizofrenici.
Utilizzando tecniche comportamentali con un alto grado di omologia a quelle utilizzate nei pazienti
schizofrenici per valutare i deficit cognitivi abbiamo messo a punto un modello sperimentale di deficit
cognitivo della schizofrenia nel ratto e nel topo basato sull’induzione di disfunzioni glutammatergiche
localizzate ad aree cerebrali coinvolte nei deficit cognitivi dei pazienti schizofrenici. In particolare, è
stato iniettato un antagonista dei recettori NMDA del glutammato nella parte mediale della corteccia
prefrontale e il deficit cognitivo indotto da questo trattamento (costituito essenzialmente da deficit di
attenzione, impulsività e dalla compulsione alla ripetizione delle risposte) era valutato usando un test
di attenzione e delle funzioni esecutive quale il “5-choice serial reaction time task” (5-CSRTT) (test di
scelte multiple continuate). Il deficit cognitivo indotto dall’antagonista NMDA nel 5-CSRTT è
analogo a quello che si osserva nei pazienti schizofrenici. Questo modello è stato utilizzato per testare
una serie di farmaci antipsicotici quali aloperidolo, clozapina, olanzapina, sertindolo e aripiprazolo.
I risultati dimostrano che il modello è in grado di differenziare gli antipsicotici in base ai loro effetti
nel 5-CSRTT. Studi biochimici dimostrano che il deficit attenzionale indotto dagli antagonisti dei
recettori NMDA è associato a un eccesso di glutammato nella corteccia prefrontale mediale, un
aumento della fosforilazione di CREB nella corteccia frontale e una riduzione della fosforilazione
dello stesso fattore trascrizionale nella parte dorsale del corpo striato.
Laboratorio di Neurologia Sperimentale
Meccanismi biochimico-molecolari coinvolti nelle genesi e propagazione delle
convulsioni e del danno neuronale ad esse associato: ruolo delle molecole
dell’infiammazione
Stiamo studiando il ruolo di alcune citochine proinfiammatorie quali IL-1beta e TNF-alfa e di
molecole con proprietà proinfiammatorie come HMGB1, nella genesi e propagazione delle
convulsioni e nei fenomeni neurodegenerativi ad esse associati. I nostri risultati sperimentali hanno
dimostrato che l’attività epilettica induce la sintesi di varie molecole coinvolte nei processi
infiammatori nelle aree cerebrali di insorgenza delle crisi. IL-1beta e HMGB1 hanno proprietà
proconvulsivanti mentre antagonisti del recettore di IL-1 e HMGB1 ed inibitori della sintesi di IL-1
hanno proprietà anticonvulsivanti. Stiamo studiando questi farmaci in modelli sperimentali di epilessia
per permetterne una loro applicazione clinica, infatti alcune delle molecole oggetto del nostro studio
sono già utilizzate nell'uomo per la terapia delle malattie autoimmuni o infiammatorie. Stiamo inoltre
studiando con approcci genetici e farmacologici quali siano i segnali intracellulari attivati da IL-1beta
e HMGB1 che mediano i loro effetti proconvulsivanti e proneurotossici e quali siano i meccanismi
cellulari che portano alla comparsa e cronicizzazione di un fenomeno di infiammazione nel cervello
epilettico.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Epilessia e sviluppo postnatale
E’ noto che la suscettibilità alle convulsioni e’ maggiore nel bambino rispetto all’adulto e lo stesso
fenomeno si manifesta nel roditore durante lo sviluppo postnatale. Ci prefiggiamo quindi di studiare
quali siano i meccanismi coinvolti in maniera significativa nei cambiamenti di suscettibilità alle
convulsioni durante lo sviluppo postnatale ed in particolare nella insorgenza del danno neuronale e
delle modificazioni patologiche che determinano la comparsa di epilessia dopo un evento di danno
neuronale nella prima infanzia. I nostri studi si stanno focalizzando principalmente sul coinvolgimento
delle molecole di infiammazione, sui processi di angiogenesi e sui cambiamenti di permeabilità della
barriera emato-encefalica.
Ruolo della barriera ematoencefalica nell’epilettogenesi
Stiamo studiando come modificazioni della permeabilità della barriera emato-encefalica e fenomeni di
angiogenesi possano determinare un substrato di ipereccitabiltà neuronale che risulti in una aumentata
suscettibilità alle convulsioni. Questo studio si rivolge particolarmente ai casi di epilessie sintomatiche
che sono spesso associati ad un danno di barriera che precede l’evento convulsivo.
Nuovi approcci terapeutici di gene transfer
Questo studio riguarda l’utilizzo di vettori virali adeno-associati che introducano nel cervello geni con
potenziale terapeutico e quindi risultino in una aumentata produzione di alcune proteine antiepilettiche
in aree cerebrali specifiche. Stiamo utilizzando vettori adenovirali che veicolano il gene del
neuropeptide Y nell’ippocampo del ratto. Abbiamo dimostrato che la sovraespressione della proteina
determina una ridotta attività epilettica nel ratto. Lo sviluppo di questa linea di ricerca riguarda la
possibilità di utilizzare vettori virali che possano inibire la comparsa e la ricorrenza delle convulsioni
spontanee che insorgono dopo l’induzione di un danno acuto cerebrale (ad es. di tipo traumatico,
eccitotossico, ischemico).
Studi di MRI/MRS in vivo per valutare l’attivazione gliale e le alterazioni della
barriera emato-encefalica
L’attività di ricerca si occupa di sviluppare metodi di imaging in vivo con tecniche di risonanza
magnetica (MRI) e di spettroscopia (MRS) volti a valutare il ruolo dell’attivazione gliale e di
alterazioni della permeabilità della barriera emato-encefalica nella eziopatogenesi dell'epilessia,
utilizzando agenti di contrasto innovativi. L’intento e’ di caratterizzare e convalidare un “biomarker”
del processo di epilettogenesi e di infiammazione cerebrale che sia clinicamente applicabile, per
selezionare la popolazione di pazienti che potrebbero beneficiare di un trattamento anti-infiammatorio,
e per predirre lo sviluppo della patologia negli individui a rischio.
Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica
Studio di popolazione sulla prevalenza delle demenze nei grandi anziani
In parallelo al progressivo aumento degli individui di 80 e più anni all’interno della popolazione
anziana (65+), il numero dei malati di demenza nella fascia di età 80+ rappresenta una frazione in
continua crescita sul totale degli affetti. L’esclusione dagli studi, come quasi sempre avviene, dei
soggetti nelle classi di età più avanzate tende inevitabilmente a sottostimare il numero complessivo di
affetti da demenza presenti nella popolazione. Per ovviare a questa lacuna è stato dunque avviato uno
studio di popolazione (door-to-door) sulla prevalenza, l’incidenza, i fattori di rischio e la storia
naturale delle demenze e dei deficit cognitivi associati all’invecchiamento in una popolazione di
anziani con età maggiore di 80 anni residente in otto comuni in provincia di Varese. Lo studio
beneficia di un grant della Fondazione Monzino.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Prevalenza dell’anemia in una popolazione anziana
In collaborazione con la ASL di Biella abbiamo condotto uno studio di popolazione sull’anemia negli
anziani di 65 o più anni di età residenti a Biella (circa 9000 persone) per stimare la prevalenza e
l’incidenza dell’anemia (lieve, moderata e grave) e studiare l’associazione fra anemia di grado lieve e
ospedalizzazione e mortalità. In un ampio sottogruppo di anziani sono stati studiati anche gli effetti
dell’anemia lieve su variabili cognitive, funzionali, di qualità della vita e dell’umore.
Valutazione di profili di rischio nei soggetti ospedalizzati in reparto geriatrico
In collaborazione con il Servizio di Geriatria Ospedali Regionali di Mendrisio e Lugano (Svizzera) i
soggetti ospedalizzati o ambulatoriali vengono valutati sotto il profilo neuropsicologico, funzionale e
del movimento al fine di valutare l'impatto di questi fattori sulla salute e la progressione della malattia
(Canton Ticino Study).
Studio longitudinale in pazienti affetti da MCI
In collaborazione con il Servizio di Geriatria degli Ospedali Regionali di Mendrisio e Lugano
(Svizzera), prosegue il follow-up dei pazienti giunti consecutivamente all'osservazione in questi ultimi
anni presso la Memory Clinic degli Ospedali al fine di stimare il tasso di conversione a demenza di
tutti i soggetti con diagnosi di Mild Cognitive Impairment o Questionable Dementia (CDR 0.5) alla
visita basale e di valutare i fattori di rischio associati alla conversione (Canton Ticino Study).
Qualità dell’assistenza ai soggetti oncologici terminali
Nel 1999 è stato avviato, in collaborazione con l’hospice “via di Natale Franco Gallini” di Aviano
(PN), un progetto di ricerca che ha come obiettivo quello di valutare la qualità dell’assistenza durante
l’ultimo periodo di vita dei malati accolti in hospice. La collaborazione prevede attualmente la
valutazione dell’attività della struttura e l’analisi dei dati raccolti durante il primo decennio di attività
(2000-2009).
GISAS. Studio clinico controllato del Gruppo Italiano per lo Studio degli Antipsicotici
di Seconda Generazione
Lo studio valuta il profilo efficacia-tollerabilità di tre antipsicotici – aripiprazolo, olanzapina
e aloperidolo – attraverso l’applicazione di un disegno sperimentale pragmatico su un ampio
campione di pazienti con diagnosi di schizofrenia seguiti nei servizi di salute mentale di tutto
il territorio italiano, rappresentando il primo tentativo di condurre uno studio di ampie
dimensioni sul tema, con 260 pazienti da randomizzare. Degli oltre 50 inizialmente coinvolti
sono attualmente attivi 43 centri che hanno reclutato 243 pazienti, per 129 dei quali è stato
effettuato il follow-up a 12 mesi.
GiSAS survey
Il reclutamento dei partecipanti rappresenta universalmente l’elemento limitante dei trial
clinici randomizzati. Per capire che cosa interferisse con il reclutamento dello studio GiSAS
abbiamo realizzato una survey per conoscere le opinioni degli psichiatri coinvolti. Sono stati
contattati tutti gli psichiatri che lavoravano nei centri in cui lo studio GiSAS era in corso. Le
domande della survey riguardavano l’atteggiamento nei confronti dei trial clinici sulla
schizofrenia, l’opinione sull’efficacia e sulla tollerabilità dei farmaci antipsicotici e le fonti di
informazione più frequentemente consultate.
Monitoraggio dei tentati suicidi
All’interno del progetto finanziato dal Ministero della Salute (bando 2006 Ricerca Finalizzata) e
guidato dall’Agenzia di Sanità Pubblica del Lazio, L’Unità di Epidemiologia e Psichiatria Sociale ha
esteso la rete dei servizi di salute mentale che hanno adottato la Scheda di monitoraggio dei gesti
autolesivi e dei tentativo di suicidio da compilare sulla base della consultazione psichiatrica in Pronto
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Soccorso, e la raccolta dei dati è iniziata presso tutti i Pronto Soccorso del Trentino e in quello
dell’Ospedale San Carlo Borromeo di Milano. L’utilizzo della scheda è stato notificato al Comitato
Etico degli Istituti Clinici di Perfezionamento di Milano (per l’applicazione presso il Pronto Soccorso
dell’Ospedale Bassini di Cinisello Balsamo) e in cinque ASL del Piemonte. Tale raccolta dati si
accompagna a quella condotta in 23 Pronto Soccorso del Lazio. In Trentino la Scheda è stata adattata
alle esigenze di valutazione della Neuropsichiatria Infantile per i casi di tentato suicidio nei minori.
Sono attualmente disponibili i dati relativi a 238 eventi compiuti da 207 persone. L’Unità è inoltre
impegnata in un progetto finanziato dal Centro per il Controllo delle Malattie (CCM) che offre ai
medici di medicina generale formazione sul riconoscimento della depressione e sulla valutazione del
rischio suicidario. Sono state predisposte le linee lungo cui guidare l’attenzione del medico di
medicina generale nella valutazione del rischio suicidario.
European Network of Bipolar Research Export Centres – ENBREC
Nel quadro del progetto che integra gli sforzi di gruppi europei con competenze diverse impegnati
nello studio di eziologia, diagnosi e trattamento del disturbo bipolare, l’Unità di Epidemiologia e
Psichiatria Sociale ha condotto, in collaborazione col Dipartimento di Salute Mentale (DSM)
dell’Azienda Ospedaliera San Carlo Borromeo di Milano, un’indagine presso i DSM di Milano sugli
interventi psicosociali che vengono offerti per il disturbo bipolare. E’ stato predisposto un intervento
di tipo psicoeducativo con enfasi sull’esperienza diretta dei pazienti e sulle componenti di auto-aiuto e
un totale di 35 pazienti con diagnosi di disturbo bipolare sono stati inseriti in tre gruppi di intervento.
Valutazione della qualità dei Servizi del Dipartimento di Salute Mentale di
Pistoia e Valdinievole con la partecipazione degli utenti
Lo studio indaga la qualità dell’offerta assistenziale per pazienti con disturbi gravi seguiti
intensivamente dai servizi di salute mentale con modalità di predisposizione e
somministrazione degli strumenti che valorizzano e utilizzano le competenze degli utenti
stessi. Il questionario è stato predisposto nel corso di diversi focus group con 12 pazienti e
poi sottoposto al campione identificato. I questionari validi sono stati 204 su 290 pazienti
identificati. I risultati sono stati discussi in diversi incontri tra operatori del servizio e il
gruppo di pazienti che hanno partecipato alla costruzione del questionario e alla sua
distribuzione, concordando aspetti da sottoporre ad un’azione migliorativa.
Studio HoNOS-5: verso la creazione di un sistema informativo orientato
clinicamente
Lo studio, finanziato dal Ministero della Salute (bando 2008), utilizza la scala di esito
HoNOS (Healt of the Nation Outcome Scale) per valutare l’esito clinico di una coorte di
pazienti seguiti da un gruppo di 25 servizi di salute mentale italiani e costruisce un database
che, attingendo dai sistemi informativi già localmente operanti, contenga tutte le informazioni
disponibili, così da sviluppare un sistema informativo orientato clinicamente. Oltre 6500
pazienti sono stati reclutati e valutati con la scala HoNOS e sono stati successivamente
rivalutati a luglio e a novembre.
Utilizzo del database regionale delle prescrizioni farmacologiche: il declino
dell’utilizzo della reboxetina negli anni 2000-2006
La reboxetina è stata utilizzata per molti anni in Europa per la cura della depressione ma in
una metanalisi del German Institute for Quality and Efficiency in Health Care essa è risultata
inefficace e potenzialmente dannosa, sia rispetto al placebo che rispetto agli SSRI (fluoxetina
e paroxetina in particolare). Abbiamo quindi realizzato uno studio sui dati prescrittivi di
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un’ampia popolazione di adulti in Lombardia, confrontando l’utilizzo di reboxetina,
fluoxetina, paroxetina e mirtazapina.
Michael’s game: un gioco in scatola per la terapia cognitivo-comportamentale
di gruppo dei sintomi psicotici.
Le terapie cognitive dei sintomi psicotici hanno dimostrato efficacia nel trattamento delle
psicosi, ma la loro diffusione in setting naturalistici è limitata. “Michael’s Game” è un
modulo di addestramento al ragionamento ipotetico ispirato all’approccio cognitivocomportamentale e realizzato nella forma di un gioco di carte, ed è stato concepito come un
mezzo per promuovere la diffusione della terapia cognitivo-comportamentale nella pratica
clinica dei servizi. L’Unità coordina la partecipazione di due centri italiani ad un trial clinico
randomizzato internazionale multicentrico e no-profit, volto a valutare su pazienti adulti che
mostrano sintomi psicotici residui l’efficacia nella pratica clinica del programma “Michael’s
Game”, rispetto ad una lista d’attesa. Il centro di Brescia ha attualmente concluso la
sperimentazione includendo 10 pazienti seguiti fino a nove mesi. Il centro di Senigallia ha
incluso 11 pazienti ed ha attualmente concluso la fase di intervento.
Survey e studio ecologico sull’abuso di sostanze nella ASL di Como
Nel quadro del progetto finanziato dalla Regione Lombardia “Istituzione di una rete di
rilevamento regionale per la stima dei consumi di sostanze d’abuso in Lombardia mediante
l’analisi delle acque reflue. Un metodo innovativo basato sulle evidenze” una survey condotta
sulla popolazione generale che indaga l’abuso di sostanze e uno studio ecologico che basato
sui dati disponibili sulle caratteristiche sociodemografiche ed economiche dei territori
indagati consentiranno di ricondurre i consumi di droghe quantificati attraverso la rilevazione
dei metaboliti delle sostanze d’abuso nelle acque reflue a categorie definite di soggetti e di
associare l’abuso alle caratteristiche del territorio. Iniziato ad agosto 2010, ha durata di due
anni e ha funzione preparatoria rispetto alla possibilità di valutare l’impatto di campagne di
prevenzione dell’abuso di sostanze.
Utilizzo del database del sistema informativo psichiatrico regionale della
Lombardia (Psiche)
I dati sui servizi di salute mentale in Lombardia sono analizzati in termini di prevalenza
trattata, incidenza trattata, continuità di cura e pacchetti di cura tra il 1999 e il 2009,
descrivendo i trattamenti ricevuti da 120.000 pazienti (146/10.000 abitanti di 15 anni e oltre).
Laboratorio di Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso
Ruolo del sistema del complemento in modelli di ictus e trauma cranico
I nostri studi precedenti hanno mostrato che il complemento e i sistemi infiammatori correlati quali il
sistema delle chinine, possono rappresentare dei nuovi bersagli terapeutici per l’ictus. Abbiamo
dimostrato che C1-INH, un inibitore serin-proteasico endogeno che agisce come regolatore principale
sia del sistema del complemento che di quello delle chinine, migliora i deficit neurologici e riduce il
volume di infarto in topi con ischemia focale transitoria o permanente indotte dall’occlusione
dell’arteria cerebrale media. I risultati ottenuti mostrano che C1-INH di origine plasmatica (pdC1INH) riduce il danno cerebrale da ischemia/riperfusione, inducendo una diminuizione fino al 90%
della lesione ischemica e che gli effetti di pdC1-INH portano all’inibizione del reclutamento cellulare,
dell’infiammazione e dell’apoptosi. Inoltre abbiamo osservato che l’effetto neuroprotettivo di pdC1-
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INH è presente anche in modelli di trauma cranico. Recentemente abbiamo potuto dimostrare che la
molecola ricombinante che si è resa disponibile recentemente (rhC1-INH) non solo è in grado di
svolgere un’azione protettiva simile a quella di pdC1-INH, ma è anche dotata di una finestra
terapeutica molto ampia essendo efficace anche quando somministrata 18 ore dopo l’induzione di
ischemia transiente e 6 ore dopo quella permanente. Abbiamo inoltre dimostrato che il legame di
rhC1-INH con mannose-binding lectin (MBL), una proteina del complemento appartenente alla via
delle lectine è fondamentale per il suo l’effetto neuroprotettivo. Quindi C1-INH, che attualmente è
usato come terapia sostitutiva in pazienti con carenza di C1-INH, possiede un’azione protettiva
marcata nel ridurre il danno cerebrale acuto e può rappresentare una nuova strategia terapeutica per
queste patologie. Gli studi in corso sono focalizzati sul ruolo MBL come nuovo target terapeutico. (De
Simoni et al. 2003; De Simoni et al. 2004; Storini et al. 2005; Storini et al. 2006; Longhi et al. 2008;
Gesuete et al. 2009).
Cellule staminali: un approccio terapeutico per ictus e trauma cranico
Negli ultimi anni il nostro laboratorio ha dimostrato che il trapianto di cellule staminali neurali in
modelli di ictus ha un effetto protettivo (Capone et al. 2007, Pastori et al. 2008). Tuttavia ad oggi,
l’impiego di cellule staminali neurali nella terapia cellulare è limitata da problemi tecnici, dato il basso
numero di cellule staminali che si riescono ad ottenere dai tessuti, oltre che da problemi etici.
Un’alternativa potenzialmente molto interessante è costitutita dalle cellule staminali provenienti dal
cordone ombelicale umano, una fonte facilmente reperibile di cellule staminali multipotenti, non
vincolata a problemi etici e che rappresenta un candidato ideale nella terapia cellulare a seguito di
danno cerebrale acuto.
Lo scopo della nostra ricerca è quello di verificare l’effetto protettivo di cellule staminali
mesenchimali provenienti dal cordone ombelicale umano (CB-MSC, fornite da Cell Factory, Ospedale
Maggiore Policlinico di Milano) in modelli di ischemia cerebrale transiente e di trauma cranico e di
investigare i meccanismi attivati nel tessuto cerebrale danneggiato a seguito del loro trapianto nel
ventricolo cerebrale. Diversi parametri sono stati valutati a differenti tempi dal loro trapianto e fino a
3 mesi dopo il danno cerebrale acuto: la distribuzione delle cellule ed il loro fenotipo, la perdita
neuronale, i deficit funzionali, l’espressione genica di diversi fattori trofici e citochine, l’attivazione
microgliale.
Nel nostro modello di trauma cranico i risultati ottenuti hanno dimostrato che le CB-MSC: 1) migrano
verso il tessuto danneggiato e sopravvivono almeno fino a 5 settimane dopo l’induzione del danno
cerebrale; 2) inducono una riduzione precoce e persistente dell’attività senso-motoria e delle funzioni
cognitive fino a 6 settimane dall’induzione del danno; 3) riducono la progressione del danno
anatomico che ad un mese dal trauma risulta essere significativamente inferiore nei gruppi trapiantati
rispetto a quelli controllo; 4) modificano l’ambiente pericontusionale modulando la risposta
infiammatoria e favorendo la produzione di fattori trofici. Questi dati suggeriscono che le cellule
mesenchimali staminali derivate da cordone ombelicale possano rappresentare una tipologia cellulare
adeguata per il trattamento del TBI.
Nel modello di ischemia cerebrale focale i risultati ottenuti fino ad ora hanno dimostrato un effetto
protettivo sulle funzioni motorie. Attualmente stiamo studiando: 1) se l’effetto protettivo sul danno
funzionale ed anatomico persiste a tempi lunghi dall’induzione dell’ischemia; 2) l’effetto trofico delle
CB-MSC e la loro interazione con il microambiente ischemico ed in particolare il ruolo bivalente
protettivo/tossico svolto dalla popolazione microgliale; 3) i meccanismi di homing delle cellule
staminali nel tessuto danneggiato; 4) la capacità delle CB-MSC di differenziare o di indurre il
differenziamento di cellule neurali 3 mesi dopo il trapianto.
Precondizionamento ischemico e barriera emato-encefalica
Studi recenti mostrano che la morte cellulare derivante dal danno ischemico può essere ridotta quando
un evento dannoso sottosoglia o episodio ischemico subletale si verifichi alcune ore o giorni prima
dell’attacco ischemico grave. Questo fenomeno è noto come pre- condizionamento ischemico (IPC).
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Lo studio dei meccanismi responsabili dell’IPC fornisce un’opportunità importante per identificare
segnali endogeni protettivi in grado di conferire neuroprotezione contro un evento ischemico o
traumatico.
Il progetto ha riguardato lo studio del conivolgimento dell’unità cerebrovascolare nell’IPC.
Nonostante sia stato dimostrato che IPC riduce la formazione di edema e il danno della BBB,
attualmente non ci sono informazioni sul ruolo diretto delle cellule della BBB in questo fenomeno.
Obiettivo principale della ricerca è stato quello di determinare se le cellule della BBB possano essere
precondizionate in vitro A tale scopo abbiamo messo a punto un modello bidimensionale di BBB
realizzato mediante co-colture di cellule murine endoteliali e cellule gliali miste. Questo modello
presenta le caratteristiche morfologiche e funzionali della BBB tra cui espressione di giunzioni strette
e valori tipici di resistenza transendoteliale (TEER), di permeabilità transcellulare e paracellulare. Al
fine di mimare la condizione di ischemia cerebrale, la BBB viene esposta a deprivazione di ossigeno e
glucosio (OGD). I risultati ottenuti hanno dimostrato che: 1) le cellule della BBB possono essere
precondizionate; 2) gli astrociti sono le cellule responsabili delgli effetti protettivi indotti da IPC sulla
BBB (Gesuete et al., 2011)
Imaging in vivo e in tempo reale del cervello di topo mediante microscopia a
due fotoni
L’ictus ischemico induce una risposta vascolare che comprende riarrangiamenti del flusso sanguigno,
danno della barriera ematoencefalica ed espressione di molecole di adesione che promuovono
l’infiltrazione delle cellule immunitarie. Questi meccanismi contribuiscono alla progressione del
danno ischemico e rappresentano quindi potenziali target terapeutici. Il nostro laboratorio ha
recentemente sviluppato protocolli di imaging con microscopia a due fotoni per la visualizzazione e la
misurazione degli eventi dinamici nel cervello. Il microscopio a due fotoni sfrutta la transizione
elettronica ad alta energia che avviene in molecole fluorescenti eccitate da due fotoni a bassa energia,
permettendo l’imaging per lunghi periodi su animali vivi. I progetti in corso, svolti in collaborazione
con il Centro di Biofotonica della Strathclyde University di Glasgow, riguardano lo studio delle
dinamiche di ridistribuzione del flusso sanguigno dopo ischemia e del comportamento dei linfociti
infiltrati nel territorio ischemico.In particolare, abbiamo: 1) studiato i riarrangiamenti vascolari
durante e dopo ischemia misurando la velocità del flusso sanguigno e analizzando le dinamiche
temporali della comparsa dell’extravasione; 2) analizzato il movimento dei linfociti infiltrati
quantificandone il numero, la velocità, il coefficiente di spostamento e di zigzagamento (Fumagalli et
al, 2011). Obiettivo finale del progetto sarà la comprensione di come eventi dinamici influiscano
sull’evoluzione del danno ischemico nel tempo al fine di fornire la basi per una manipolazione del
flusso sanguigno e della risposta immunitaria a scopo terapeutico.
Laboratorio di Neurobiologia Molecolare
Ruolo dell’aggregazione proteica nella SLA
Una delle caratteristiche patologiche della SLA e’ l’accumulo di aggregati proteici nei corpi cellulari e
negli assoni dei motoneuroni. Dopo aver dimostrato che l'alterazione del sistema
ubiquitina/proteasoma contribuisce alla progressione più che alla patogenesi della malattia (vedi
rapporto attività 2009) nei topi topi SOD1G93A, modello di SLA familiare, quest'anno abbiamo
focalizzato l'attenzione su un altro sistema di degradazione proteica, quella autogafico-lisosomiale.
Abbiamo osservato che nel midollo spinale di topi SOD1G93A allo stadio terminale di malattia c’è un
aumento dei livelli di LC3II che è un marcatore della formazione di autofagosomi. Questo indica che
l’attivazione dell’autofagia potrebbe può essere un meccanismo alternativo di difesa della cellula per
l’eliminazione di proteine anomale quando il proteasoma è parzialmente inibito come abbiamo
dimostrato dallo studio precedente (manoscritto in preparazione).
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Inoltre, in collaborazione con il Dipartimento di Endocrinologia, Fisiopatologia e Biologia Applicata
dell’Università di Milano abbiamo evidenziato che nei motoneuroni dei topi SOD1G93A già allo
stadio presintomatico vi è un aumento dell'espressione di una chaperonina HspB8.
Gli studi in vitro su linee cellulari motoneuronali hanno dimostrato che HspB8 interagendo con un
complesso di altre proteine costituito da Bag3/Hsc70/CHIP, è in grado di ridurre l’aggregazione e
aumentare la solubilità della SOD, attivando selettivamente la via di degradazione autofagica.
I risultati di questo lavoro sono stati pubblicati sulle riviste Human Molecular Genetics e Autophagy.
Le prospettive future per questo studio sono quelle di individuare sostanze idonee a stimolare l’attività
della chaperonina HspB8 e quella del proteasoma in modelli cellulari in vitro. Successivamente i
migliori candidati tra queste sostanze saranno utilizzate in vivo nei topi SOD1G93A per valutare la
possibile azione neuroprotettiva sui motoneuroni e il miglioramento del decorso della patologia.
Analisi comparativa del profilo di espressione genica e proteomica di due
modelli murini di SLA familiare con differenze fenotipiche di malattia
Recentemente abbiamo osservato che due ceppi di topi geneticamente distinti (C57 e 129Sv) ma
portatori dello stesso numero di copie del transgene per la SOD1 umana con mutazione G93A,
sviluppano un fenotipo patologico SLA molto diverso tra loro per età d'esordio e durata di malattia.
La variabilità genetica è probabilmente una ragione delle differenze di età di esordio e severità di
malattia anche nei pazienti con SLA sia familiare che sporadica. Per questo il nostro interesse si è
focalizzato sullo studio dei due ceppi di topi malati C57/G93A e 129Sv/G93A sotto il profilo
comportamentale, istopatologico e biochimico al fine di capire i meccanismi responsabili del diverso
sviluppo della malattia.
Lo studio finanziato dalla Motor Neuron Disease Association inglese è fatto in collaborazione con il
gruppo della Prof.ssa Pamela Shaw dell'Università di Sheffield(UK). Il laboratorio di Sheffield è
incaricato dell'isolamento dei motoneuroni spinali dei due ceppi di topi a diversi stadi della malattia
mediante laser-disector e dell'analisi comparativa del transcriptoma tra i due modelli. Ad oggi sono
emersi numerosi dati che dimostrano un profilo di espressione genica con alcune analogie e numerose
differenze tra i due ceppi di topi. I dati sono ora in fase di analisi mediante la Gene Ontology
Classification per identificare le vie specificatamente coinvolte nel diverso fenotipo.
In parallelo nel nostro laboratorio abbiamo evidenziato delle differenze istopatologiche e biochimiche
tra i due modelli di topi SOD1G93A sopratutto per quanto riguarda l'accumulo di proteine insolubili e
la formazione di inclusioni proteiche. I topi con una patologia più precoce e più aggressiva mostrano
una maggior quantità di aggregati associati ad una ridotta espressione del proteasoma. Abbiamo altresi
notato che i topi con patologia più severa hanno livelli di alfa beta cristallina, una chaperonina
coinvolta nel corretto ripristino strutturale delle proteine, 10 volte inferiori a quelli con la patologia
più lenta. Stiamo attualmente indagando sul ruolo di questa proteina con la prospettiva di verificare se
un aumento di espressione e funzione di questa proteina sia in grado di proteggere i motoneuroni e
rallentare la progressione della malattia.
Studi in vitro dell’ interazione neuroni-glia
Per approfondire il ruolo dei meccanismi infiammatori nella morte dei motoneuroni, abbiamo messo a
punto un paradigma in vitro costituito da co-colture di neuroni e astrociti prelevati dal midollo spinale
di topi transgenici SOD1G93A o non transgenici. Abbiamo osservato che l’espressione di SOD1
mutata nelle cellule determina la degenerazione selettiva e spontanea dei motoneuroni e che la
presenza degli astrociti è determinante in questo processo, suggerendo un ruolo importante di queste
cellule nello sviluppo della malattia. Inibitori selettivi di p38MAPK hanno mostrato un effetto
protettivo sulla sopravvivenza motoneuronale avvalorando l’ipotesi derivata da nostri studi precedenti
che dimostravano l’attivazione di questa proteina nel midollo spinale di topi transgenici e di pazienti
SLA. Gli ultimi risultati stanno evidenziando inoltre il coinvolgimento di TNFalpha e del suo
recettore ti tipo 2 nell’induzione della morte dei motoneuroni, fenomeno che richiede un contatto
diretto tra neuroni e cellule astrocitarie. Questi dati in fase di completamento permettono di ipotizzare
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un nuovo meccanismo che dovrà essere confermato anche nel modello animale, per verificarne la
validità come nuovo possibile bersaglio terapeutico.
Studio sulla comunicazione asso-nucleare nei motoneuroni dei topi e ratti
SOD1G93A
L'obiettivo di questo studio è di testare l'ipotesi che un difetto della comunicazione di segnali specifici
tra il compartimento assonale periferico e i nuclei dei motoneuroni sia responsabile per la morte dei
motoneuroni nei modelli di SLA familiare. In particolare abbiamo focalizzato la nostra attenzione
allo studio di due proteine la cui interazione favorisce una risposta rigenerativa a seguito di danni
assonali acuti: l'importina beta e la vimentina. Abbiamo osservato che nei nervi motori puri (nervo
quadriceps) ma non nei nervi sensitivi (nervo safeno) dei ratti SOD1G93A si riscontra in fase precoce
di malattia un aumento dell'importina beta che non è associato all'aumento di vimentina come invece
accade durante la risposta degenerativa a seguito di un danno acuto del nervo. che non è associato con
l'aumento della vimentina come invece accade a seguito di una lesione acuta del nervo che è in grado
di rigenerare. Da ciò ipotizziamo che la mancata risposta rigenerativa degli assoni nei modelli di SLA
sia dovuto al mancato aumento di vimentina. Per approfondire questo studio abbiamo sviluppato dei
topi transgenici SOD1G93A che esprimono un proteina fluorescente verde solo nei motoneuroni
permettendo cosi di distinguere in modo specifico gli assoni motori da quelli sensitivi sia sotto il
profilo strutturale che biochimico. La caratterizzazione di questi topi è attualmente in fase di studio.
Approfondire il ruolo della vimentina nella progressione della patologia risulta importante per stabilire
se questa proteina possa essere un bersaglio terapeutico per la sclerosi laterale amiotrofica.
Interventi terapeutici nel modello murino di SLA
Effetto dell'induzione e mobilizzazione di cellule staminali emtaopoietiche (CSE) dal
midollo osseo mediante G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) in topi
SOD1G93A
Prosegue lo studio per valutare l'effetto del GCSF sulla diffusione e il comportamento biologico delle
CSE nel tessuto nervoso dei topi transgenici SOD1G93A e per verificare l’efficacia di tale trattamento
sulla progressione della malattia e sulle alterazioni neuropatologiche. Mentre i risultati preliminari
mostravano un parziale miglioramento nell’andamento del deficit motorio dei topi trattati con GCSF e
mannitolo, usato per facilitare l’entrata delle CSE nel sistema nervoso centrale, uno studio successivo
non ha confermato questo risultato. Abbiamo altresi visto che la proliferazione cellulare valutata
mediante l'incorporazione di una molecola fluorescente (EdU) nel DNA era aumentata nel midollo
spinale dei topi SOD1G93A ma questo effetto non era solo parzialmente incrementato dal trattamento
con GCSF. Stiamo ora valutando altre condizioni sperimentali di trattamento con GCSF e di altri
composti molto attivi nella mobilizzazione del midollo osseo al fine di trovare le condizioni ideali per
favorire una più efficace infiltrazione di cellule staminali nel SNC.
Effetto degli omega3 sul decorso della patologia nei topi SOD1G93A
Questo fa parte di un progetto di collaborazione con la Dr.ssa A. Michael-Titus del Queen Mary
University di Londra supportanto dall’MND Association). Questo studio si basa sull’osservazione da
parte della Dr.ssa Michael-Titus di un effetto neuroprotettivo di una dieta arricchita di acidi grassi
acido eicosapentaenoico (EPA), acido docosahexaenoico (DHA) sui motoneuroni in un modello di
ratto con trauma spinale. Dopo uno studio preliminare nel quale abbiamo osservato una tendenza al
miglioramento nel decorso della patologia nei topi SOD1G93A trattati con EPA ma non con DHA né
con la combinazione dei 2 composti, abbiamo valutato l'effetto di 3 dosi dell'EPA soltanto. Purtroppo
nessuna delle 3 dosi ha migliorato la progressione della malattia sebbene ci sia stata una significativa
diminuzione dei livelli di nitrotirosina, un marcatore di stress ossidativo, nel midollo spinale dei topi
trattati con EPA.
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Studi mirati all’identificazione di biomarkers per la diagnosi e la progressione
della malattia nell’uomo
In collaborazione con il laboratorio di Proteomica Traslazionale del dipartimento di Biochimica
diretto dalla Dr.ssa Valentina Bonetto abbiamo eseguito un indagine proteomica su cellule del sangue
periferico (PBMC) di pazienti affetti da SLA forniti dal dipartimento di neurologia della Fondazione
Salvatore Maugeri, IRCCS, di Milano e dal Centro Nemo dell'ospedale Niguarda di Milano. Abbiamo
ottenuto un pannello di marcatori proteici che sono strettamente associati con la SLA e possono
discriminare con alta significatività e specificità i pazienti affetti dalla malattia dai pazienti controllo o
affetti da altre patologie che possono mostrare a prima diagnosi un fenotipo simile alla SLA (es.
neuropatie, sclerosi multipla). Inoltre alcuni marcatori sono in grado di discriminare tra due livelli di
gravità della malattia. I risultati sono raccolti in un manoscritto che sta per essere sottomesso alla
rivista Annals Neurology.
Studio della progressione della patologia mediante Risonanza Magnetica (MRI)
in modelli animali di SLA
Lo scopo di questo progetto è quello di verificare se l'analisi di risonanza magnetica può essere un
utile mezzo per monitorare in vivo la progressione della SLA nei topi e ratti portatori della mutazione
SOD1, modelli della patologia. I risultati ottenuti sinora dimostrano che con questa tecnica è possibile
rilevare la degenerazione dei principali nuclei motori cranici, nucleo trigemino e nucleo facciale, già
a partire dagli stadi pre-sintomatici della patologia. Questo si manifesta con un aumento del segnale in
T2 in corrispondenza di questi nuclei, probabilmente correlato alla presenza di vacuoli all’interno dei
motoneuroni danneggiati. In parallelo stiamo effettuando l'analisi istopatologica a diversi tempi
durante il decorso della malattia per poter correlare il grado di degenerazione dei motoneuroni con la
modificazione del segnale MRI. Con questo studio avremo modo di stabilire se l'MRI possa
rappresentare un utile mezzo d'indagine per verificare l'andamento di una potenziale terapia sulla
degenerazione dei motoneuroni senza dover sacrificare l'animale.
Attraverso l’uso dell’MRI, ed in particolare di una tecnica chiamata Fiber Tracking siamo inoltre stati
in grado di analizzare la degenerazione assonale nel midollo spinale lombare in ex-vivo (cioè nel
midollo spinale isolato) dei topi SOD1G93A. Stiamo ora cercando di replicare i dati in vivo
sull’animale, durante la progressione della patologia. Questo ci permetterà di poter valutare con più
precisione e a vari livelli (somatico e assonale) il grado di degenerazione dei motoneuroni. L'uso della
tecnica dell' MRI è molto importante perché può essere direttamente traslata alla clinica, come un
marcatore di progressione della patologia nei pazienti .
Laboratorio di Neurobiologia dei Prioni
Modelli in vivo di malattie da prioni familiari
Nel laboratorio sono state sviluppate diverse linee transgeniche che esprimono sequenze mutate di
proteina PrP associate a forme familiari di TSE. Questi animali, nella forma omozigote, sviluppano
con diversi gradi di gravità aspetti clinici riconducibili alle patologie a cui le mutazioni sono associate.
Da un punto di vista neuropatologico alcune linee presentano un danno cerebellare molto evidente a
carico delle cellule granulari, mentre nelle altre aree cerebrali non ci sono alterazioni. Nel tessuto
cerebrale è presente una forma di proteina scrapie parzialmente resistente alla digestione con proteasi
K e insolubile, con caratteristiche simili a PrPsc. Le caratteristiche di queste forme proteiche sono
intermedie tra la forma patologica e quella fisiologica normalmente presente nel tessuto cerebrale.
Studi recenti hanno messo in luce nei modelli transgenici come alcune alterazioni dell’apparato di
Golgi o del reticolo endoplasmatico siano associati alla presenza di forme mutate di PrP che si
distribuiscono in maniera differente rispetto a quella nativa. Sono inoltre in corso studi sul
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meccanismo molecolare responsabile dei fenomeni degenerativi che nei transgenici inserzionali
(PG14) compaiono a carico delle cellule granulari del cervelletto.
Immunopurificazione di aggregati di forme patologiche della proteina PrP
Abbiamo sviluppato un metodo per la purificazione di forme patologiche di PrP dal sistema nervoso
centrale di individui affetti da malattie da prioni. Questo metodo si basa sull’utilizzo di un anticorpo
monoclonale che riconosce in modo selettivo le forme aggregate di PrP. Questa procedura presenta
notevoli vantaggi rispetto a metodi tradizionali che si basano sulla digestione con proteasi: 1) permette
di ottenere preparazioni altamente pure di PrP patologica indipendentemente dalla quantità di proteina
proteasi-resistente presente nel materiale di partenza; 2) dato che non prevede l’utilizzo di proteasi
permette di isolare anche le forme patologiche di PrP sensibili alle proteasi, quali le forme presenti
nelle forme atipiche di malattie da prioni di tipo sporadico o in alcune forme di origine genetica.
Sviluppo di un nuovo saggio per l’analisi dell’attività neurotossica di proteine
prioniche mutate
Alcune forme di PrP mutata inducono neurodegenerazione quando vengono espresse in animali
transgenici, tuttavia le stesse molecole non sono tossiche quando vengono espresse in sistemi cellulari,
precludendo così la possibilità di analizzare in modelli sperimentali semplici i meccanismi molecolari
alla base della neurodegenerazione. In collaborazione con il gruppo del Prof. Harris e della Dr.
Bonetto abbiamo sviluppato un saggio cellulare che permette di evidenziare la tossicità di proteine PrP
mutate in linee cellulari immortalizzate. Questo metodo si basa sull’evidenza che l’espressione di PrP
mutata rende le cellule sensibili ad alcuni antibiotici. Il saggio potrà essere utilizzato per comprendere
le basi molecolari della neurotossicità delle PrP mutate e valutare l’efficacia di potenziali agenti
terapeutici.
Analisi proteomica di un modello cellulare di insonnia fatale familiare
La mutazione D178N/M129 nel gene della PrP è associata all’insonnia fatale familiare caratterizzata
da gravi alterazioni del sonno e disfunzioni del sistema autonomo. Abbiamo osservato che questa PrP
mutata si accumula in maniera anomala nel reticolo endoplasmatico e nell’apparato del Golgi di
cellule di neuroblastoma. Per studiare l’impatto dell’accumulo di PrP sull’omeostasi cellulare, in
collaborazione con il Laboratorio di Proteomica Traslazionale dell’Istituto Mario Negri di Milano
abbiamo condotto un’analisi proteomica differenziale basata sull’uso di gel bidimensionali. In
particolare, abbiamo usato due tipologie di gel a striscia per la prima dimensione, con pH 4-7 e 6-11,
per poter analizzare il maggior numero di proteine possibile. Abbiamo identificato 42 proteine alterate
nelle cellule mutate, per esempio proteine coinvolte nel metabolismo energetico, nella regolazione
redox, e nel trasporto vescicolare. Rab GDP dissociation inhibitor alpha (GDI) era una delle proteine
più alterate nelle cellule esprimenti la PrP mutata. GDI regola il trasporto vescicolare modulando
l’attività delle proteine Rab. Abbiamo determinato che nelle cellule che esprimono la PrP mutata c’è
una riduzione della funzionalità di Rab11 e un’alterazione del traffico vescicolare tra il Golgi e la
membrana plasmatica. Questi dati hanno permesso di ipotizzare che PrP mutata induce la
sovraespressione di GDI attivando una controreazione citotossica che determina l’accumulo di altre
proteine nella via secretoria. Questi dati suggeriscono quindi che alterazioni del trasporto proteico
possano giocare un ruolo nella patogenesi delle malattie da prioni di origine genetica.
Studi in vitro sulla proteina prion
Il meccanismo con cui le mutazioni di PrP causano la malattia non è chiaro, ma si ritiene che
alterazioni strutturali della proteina e la sua aggregazione all’interno della cellula possano contribuire
al danno cerebrale. Abbiamo osservato che modificando la regione centrale idrofobica delle PrP
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mutate, si inibisce la tendenza di queste proteine ad assumere una conformazione anomala e
aggregare, e si favorisce la loro espressione sulla membrana cellulare. Questo risultato indica che la
regione centrale idrofobica gioca un ruolo fondamentale nel misfolding delle molecole di PrP mutate e
nel loro traffico intracellulare, e suggerisce possibili approcci per prevenire l’aggregazione
intracellulare. Alcuni studi hanno proposto che forme citosoliche della PrP possano innescare il
processo neurodegenerativo nelle malattie da prioni. Tuttavia i dati sulla neurotossicità della PrP
citosolica e sul meccanismo cellulare con cui questa forma viene generata sono contrastanti. Per
chiarire il ruolo della PrP citosolica abbiamo studiato i meccanismi che ne regolano la biogenesi e il
suo effetto sulla vitalità di neuroni in coltura. I risultati ottenuti indicano che la PrP citosolica ha
origine da un’inefficiente traslocazione all’interno del reticolo endoplasmatico durante la biosintesi.
Abbiamo inoltre evidenziato che la PrP citosolica protegge le cellule neuronali da stimoli neurotossici.
Questo suggerisce che in determinate condizioni la traslocazione di PrP possa essere inibita dalla
cellula per attivare un segnale neuroprotettivo.
Laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale
Basi neuronali del consumo di sostanze psicoattive d’abuso
Nel tentativo di isolare gli effetti biochimici molecolari coinvolti nell’assunzione volontaria di
sostanze psicotrope d’abuso, si è studiata la capacità della cocaina di indurre cambiamenti
nell’espressione di geni di risposta rapida quali l’Activity-Regulated Cytoskeletal-associated protein
(Arc) o di fattori di crescita quali il Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) in ratti che si
autosomministravano la sostanza d’abuso in studio rispetto a ratti che la ricevevano passivamente
(yoked-control paradigm).
I risultati di questo studio hanno dimostrato che una singola sessione di autosomministrazione di
cocaina selettivamente aumenta l’espressione dell’mRNA che codifica per Arc, una proteina che ha
un importante ruolo nella memoria a lungo termine nella corteccia mediale prefrontale dei ratti che si
autosomministravano cocaina ma non in quelli che la ricevono passivamente. Questo studio ha, per la
prima volta dimostrato che la corteccia mediale prefrontale viene profondamente influenzata nella sua
struttura da una singola, volontaria, esposizione alla cocaina. Stiamo ora studiando gli effetti prodotti
dall’autosomministrazione e dalla esposizione passiva cronica alla cocaina e da altre sostanze d’abuso
(alcool, nicotina). Si studieranno inoltre i fenomeni dell’astinenza e della ricaduta.
Studi sul meccanismo d’azione del GHB
Gamma-hydroxybutyrate (GHB) è una sostanza endogena cerebrale che possiede diverse attività
neurofarmacologiche, che includono la capacità di produrre effetti motivazionali positivi nell’uomo e
nell’animale da laboratorio. Come altre sostanze d’abuso anche il GHB modula il “firing” dei neuroni
dopaminenrgici nell’area del tegmento ventrale (VTA). Studiando il composto nel ratto da laboratorio
si è dimostrato che ilGHB non viene autosomministrato endovenosamente ma induce “conditioned
place preference” quando iniettato sistemicamente o direttamente nell’area del tegmento ventrale.
Questi risultati dimostrerebbero che anche il GHB agirebbe aumentando la funzionalità del sistema
mesolimbico dopaminergico.
“Drug craving” e “relapse” nell’assunzione di sostanze psicoattive d’abuso
Il “drug craving”, definito come il desiderio irresistibile di riprovare gli effetti di sostanze psicoattive
precedentemente sperimentate, rimane un problema chiave nella ricerca di agenti terapeutici in grado
di prevenire la ricaduta nel consumo di sostanze d’abuso. Nel tentativo di individuare i meccanismi
neurochimici che possono portare alla ricaduta dopo un periodo di astinenza, si sono messi a punto sia
nel ratto che nel topo da laboratorio alcuni modelli sperimentali di assunzione e di “relapse” (ricaduta)
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indotto dalla presentazione di stimoli ambientali associati all’autosomministrazione di cocaina,
nicotina e alcool.
Ricerca di agenti farmacologici in grado di modulare il “craving” e la ricaduta
nel consumo di sostanze psicotrope d’abuso
Gli stimoli ambientali associati alla assunzione di sostanze psicotrope d’abuso possono assumere la
capacità di indurre “craving” che spesso prelude alla ricaduta anche in pazienti formalmente
disintossicati. Studiando la nicotina in un modello sperimentale di assunzione e di “relapse” (ricaduta)
indotte dalla presentazione di stimoli ambientali associati all’autosomministrazione della sostanza
psicotropa d’abuso, si è dimostrato che il bifeprunox, una molecola che agisce come parziale agonista
ai recettori del tipo2 della dopamina e ai recettori del tipo 1A della serotonina, preferenzialmente
riduce i comportamenti di ricerca della nicotina in ratti da laboratorio dopo un lungo periodo di
astinenza
Resistenza ai farmaci antidepressivi: studi sperimentali e clinici
Il progetto svolto in collaborazione con i Laboratori di Neurochimica e Comportamento (R.W. Invernizzi),
Metabolismo dei Farmaci (Silvio Caccia) e Biologia delle Malattie Neurodegenerative (GianLuigi Forloni) ha
come obiettivo lo studio dei meccanismi biologici alla base della risposta ai farmaci antidepressivi allo scopo di
produrre nuove strategie terapeutiche per i soggetti che non rispondono alla terapia.
Utilizzando il “forced swimming test”, un test predittivo dell’attività antidepressiva, si è dimostrato
che i topi DBA/2J e BALB/c non rispondono ai bloccanti della ricaptazione di serotonina (SSRI) quali
citalopram e paroxetina. La mancata risposta è probabilmente dovuta ad una mutazione dell’enzima di
sintesi della serotonina, la triptofano idrossilasi-2, che comporta una ridotta capacità di sintetizzare il
neurotrasmettitore. Si è inoltre dimostrato che in questi ceppi di topo sono presenti differenze sia nel
rilascio fisiologico di serotonina extracellulare nella corteccia prefrontale mediale e nell’ippocampo
che in quello indotto dagli SSRI. Infine, più recentemente, abbiamo dimostrato che sostanze ad azione
antagonista dei recettori serotoninergici del sottotipo 5-HT1A e 5-HT2C ripristinavano l’effetto di tipo
antidepressivo degli SSRI e potenziavano l’aumento di 5-HT extracellulare indotto da SSRI.
Approccio sperimentale allo studio delle componenti affettive del dolore
cronico
In collaborazione con il Centro per lo Studio e la Ricerca sul Dolore (Giovanni Apolone) e con il
Laboratorio di Farmacologia Molecolare (Massimo Broggini) sono stati messi a punto alcuni modelli
sperimentali per lo studio del dolore cronico. In particolare è stato messo a punto un modello di
neuropatia del nervo sciatico da costrizione cronica e stiamo attivamente perseguendo la messa a
punto di un modello murino di dolore cronico da tumore osseo. Studi sono in corso per valutare se la
comparsa di dolore cronico neuropatico sia accompagnata da cambiamenti nel comportamento del
roditore da laboratorio che possano permette lo studio delle componenti affettivo-emotive che
clinicamente accompagnano queste forme di dolore come ansia e/o depressione
Laboratorio di Valutazione della Qualità delle Cure e dei Servizi per
l'Anziano
Coprescrizione di farmaci
gastroprotettori (GP)
anti-infiammatori
non
steroidei
(FANS)
e
Uno studio di utilizzo di FANS E GP è stato condotto utilizzando i dati di prescrizione della ASL di
Bergamo, all’interno di un progetto più ampio di razionalizzazione delle prescrizioni. Dalle analisi è
emerso che i pazienti di età > 35 anni, durante il 2004, erano esposti cronicamente a FANS non
selettivi nel 45% dei casi e a COXIB nel 12%. In questo gruppo la coprescrizione di GP e risultata
maggiore nei pazienti trattati con COXIB, rispetto a quelli trattati con FANS tradizionali. Nel caso di
nuovi utilizzatori di FANS, ovvero coloro che ricevevano la prima prescrizione nell’anno oggetto di
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studio, i soggetti trattati con COXIB avevano una minor probabilità di assumere anche un GP.
L’elevato uso di GP nei pazienti esposti cronicamente a COXIB potrebbe essere legato al fatto che
questi soggetti sono quelli a maggior rischio di gastrotossicità da FANS e il medico, nell’incertezza
preferisce associare anche un GP.
Interazioni tra farmaci negli anziani
In uno studio collaborativo con la Regione Lombardia sono state analizzate tutte le prescrizioni
relative al 2003 erogate a pazienti di età maggiore o uguale a 65 anni residenti nella ASL di Lecco. I
pazienti esposti a due o più farmaci contemporaneamente sono stati valutati per il rischio di potenziali
interazioni tra farmaci. E’ emerso che il 16% di pazienti erano esposti ad associazione di farmaci
potenzialmente a rischio di interazioni (60.8% donne). Sono emerse un totale di 13.520 potenziali
interazioni relative principalmente a farmaci cardiovascolari (56.8% del totale). La prevalenza di
potenziali interazioni è risultata associata all’età e al numero di farmaci a cui erano sposti i pazienti.
Alla luce delle difficoltà di identificare le situazioni a maggior rischio, si è sottolineata la necessità di
fornire al medico strumenti di valutazione del rischio e della rilevanza clinica delle interazioni.
Utilizzo dei farmaci nei soggetti anziani residenti in Regione Lombardia
In uno studio in collaborazione con la Direzione Generale Sanità della Regione Lombardia (progetto
EPIFARM-Anziani), è stata analizzata la prevalenza d’uso dei farmaci nella popolazione residente di
1.555.142 anziani (età ≥ 65 anni) nel corso del 2005. L’89% delle donne e l’87% degli uomini di 65 o
più anni, hanno avuto nel corso del 2005 la prescrizione di almeno un farmaco. In media, ogni anziano
trattato ha ricevuto la prescrizione di 5 diversi farmaci. I farmaci cardiovascolari sono risultati i più
prescritti (66%), seguiti dai gastrointestinali (42%) antimicrobici (41%), e muscoloscheletrici (38%).
Inoltre, il 76% delle donne e il 75 % degli uomini sono risultati esposti ad una terapia cronica (4 o più
confezioni di uno stesso farmaco), il 46% degli anziani senza differenze tra uomini e donne era
esposto a politerapia (5 o più farmaci) e il 18% delle donne e il 22% degli uomini a politerapia cronica
(5 o più farmaci cronici). L’analisi multivariata ha messo in evidenza che l’età e l’ASL di
appartenenza sono i principali predittori della politerapia cronica.
Censimento e valutazione delle Unità di Valutazione Alzheimer in Regione
Lombardia
In collaborazione con la Federazione Alzheimer è stato avviato uno studio con l’obiettivo di valutare
la qualità delle Unità di Valutazione Alzheimer (UVA) in Lombardia, dopo un censimento di queste
strutture concluso nel 2008. Il campione ha coinvolto 18 UVA delle 81 presenti su tutto il territorio
lombardo. Le varie strutture sono state confrontate sulla base di un sistema di indicatori che hanno
indagato sia gli aspetti strutturali delle UVA (ad es. accessibilità e connessione territoriale), sia gli
aspetti organizzativi (come i tempi di prenotazione di una visita e la composizione dell’equipe
medica), sia sulle ricadute di questi aspetti sulla fase del “dopo diagnosi”. L’analisi quantitativa ha
mostrato un punteggio medio pari a 50% per gli indicatori di struttura, 46% per quelli di processo e
56% per quelli di esito, denotando maggiori difficoltà da parte delle UVA negli aspetti organizzativi.
Si sono inoltre evidenziate differenze tra i singoli centri che, portate all’attenzione delle singole realtà,
consentiranno di avviare, ove opportuno, azioni rivolte ad aumentare gli standard qualitativi, in modo
da garantire ai malati e alle loro famiglie servizi più efficienti ed efficaci.
Uso degli antipsicotici e rischio di mortalità in una popolazione di
“ultraottantenni” con demenza
Con l’obiettivo di studiare l'associazione tra l'uso a lungo termine dei farmaci antipsicotici e il rischio
di morte nella popolazione dei grandi anziani (> 80 anni) affetti da demenza è stata condotta un’analisi
sulla popolazione dello studio Monzino, confrontando la mortalità tra i pazienti dementi che
ricevevano un antipsicotico rispetto a quelli che non ricevevano il farmaco. Ai follow-up di 1, 2, 3, o 4
anni non sono state osservate differenze significative (p>0,33) nel tasso di mortalità tra i dementi che
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ricevevano l’antipsicotico (30,5%, 49,2%, 64,4%, 68,6%) e quelli che non lo ricevevano (33,5%,
49,8%, 63,5%, 71,7%). Anche la regressione logistica, che ha considerato il potenziale effetto di
fattori confondenti come l'età, il sesso, l'istruzione e la comorbilità non ha mostrato alcun effetto
dell’uso di antipsicotici sulla mortalità e la differenza nel tasso di mortalità non è risultata
significativamente diversa.
Razionalizzazione delle prescrizioni da farmaci nella ASL di Bergamo
La valutazione attraverso macro-indicatori dei profili prescrittivi prima e dopo un’intervento
strutturato di razionalizzazione riferita a 4 aree terapeutiche critiche (antibioticoterapia, antipertensivi,
anti-infiammatori non steroidei-FANS e inibitori della pompa protonica-IPP) ha messo in evidenza
che - anche in una realtà locale già “ben posizionata” in termini di consumi e di spesa rispetto alle
altre ASL lombarde - l’attivazione e l’implementazione di iniziative mirate a promuovere
l’appropriatezza prescrittiva attraverso l’integrazione tra Ospedale e Territorio e con un valido
supporto scientifico, possono contribuire a ridurre la spesa, a contenere i consumi ed a promuovere
l’uso del farmaco equivalente.
Progetto REPOSI (REgistro delle POliterapie SImi)
Il progetto REPOSI è uno studio collaborativo con la Società Italiana di Medicina Interna (SIMI)
realizzato con l’obiettivo di attivare una rete-osservatorio dei reparti di medicina interna per lo studio
dei pazienti con età di 65 anni o più con polipatologie e politerapie. Hanno aderito al progetto 38
reparti di medicina interna distribuiti su tutto il territorio nazionale. Nel corso di 4 settimane indice
sono stati reclutati 1.332 pazienti. Utilizzando questa coorte sono state condotte diverse analisi che
hanno portato ai seguenti risultati:
1. al ricovero i pazienti reclutati avevano un numero medio di 5 diagnosi ed assumevano in media 5
farmaci ciascuno. Il 52% degli anziani assumeva 5 o più farmaci (politerapia) e rimaneva in reparto
per una media di 11 giorni.
2. Il confronto dimissione-ricovero ha evidenziato che alla dimissione si osserva sia una crescita del
numero di pazienti con polipatologie (+16%) che di pazienti in politerapia (+13%).
3. Non sono emerse differenze statisticamente significative in termini di mortalità tra i pazienti in
politerapia e gli altri.
4. All’analisi multivariata la mortalità intraospedaliera e la durata della degenza sono risultate correlate
positivamente all’età, alla comparsa di eventi clinici intercorrenti durante il ricovero, e alla
comorbilita (indice di Charlson).
Con l’obiettivo di identificare l’esistenza di cluster di malattie negli anziani ospedalizzati affetti da
multimorbilità (coesistenza di 2 o più malattie) e di identificare quelli a maggior rischio di eventi
avversi durante il ricovero e di outcome sfavorevole alla dimissione, è stata condotta una analisi di
regressione logistica che ha permesso di identificare diversi cluster di malattie, di cui i principali
erano: cluster cardiopolmonare (scompenso cardiaco, fibrillazione atriale e BPCO), cluster
cerebrovascolare cognitivo (CVD e demenza), cluster metabolico (dislipidemia, ipertensione e
malattie della tiroide). I pazienti in questi cluster presentavano un’associazione positiva con
l’assunzione di politerapie all’ingresso ed erano associate a un più alto rischio di mortalità
intraospedaliera.
Con l’obiettivo di valutare l’appropriatezza d’uso dei farmaci antiulcera e reflusso gastroesofageo
(GERD) al momento del ricovero e della dimissione è stata condotta una stratificazione dei pazienti
trattati con questi farmaci secondo la presenza di patologie o associazioni di farmaci che ne
richiedessero l’uso. I pazienti trattati erano 466 al ricovero e 647 alla dimissione. Circa il 62,5% dei
pazienti al ricovero e 64,1% alla dimissione riceveva il farmaco senza una reale necessità d’uso. Tra i
pazienti trattati in maniera inappropriata il numero totale di altri farmaci prescritti è risultato
significativamente associato alla prescrizione di farmaci antiulcera peptica o GERD, sia all’analisi
univariata, che dopo aver corretto i risultati per età, sesso e numero di diagnosi.
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Con l’obiettivo di verificare l’esistenza di un’associazione tra la presenza di infezione batterica o
polmonite contratta in comunità (CAP) e l’uso di farmaci inibitori della secrezione acida gastrica,
quali gli inibitori della pompa protonica (IPP) e gli antagonisti dei recettori H2 (anti-H2) è stata
condotta un’analisi di regressione logistica che ha permesso di osservare che i soggetti con più di 64
anni ricoverati in reparti di medicina interna o geriatria hanno dimostrato una relazione significativa
tra la presenza di infezione batterica e l’assunzione di PPI. Questa associazione è maggiore nei
soggetti che assumono il farmaco da oltre 14 giorni e anche dopo aver corretto i risultati per età, sesso
e comorbidità.
Con l’obiettivo di valuatere l’aderenza alle attuali linee guida per la profilassi cardio-embolica negli
anziani di 65 o più anni affetti da fibrillazione atriale (FA) ricoverati in reparti di medicina interna, è
stata condotta un’anali specifica sui dati raccolti. Si è visto che al ricovero, il 27% dei pazienti non
sono in profilassi antitrombotica, percentuale che sale al 33% alla dimissione. Inoltre, il 68% dei
pazienti con FA ha un punteggio al CHADS2 >2 all’ingresso in ospedale, mentre alla dimissione
questa percentuale sale al 76%. Il 44% dei pazienti con FA al ricovero e il 41% alla dimissione non
stanno effettuando una profilassi appropriata in base all’indice di CHADS2. Risulta quindi che nei
reparti di medicina interna studiati, meno del 50% dei pazienti con FA stanno seguendo correttamente
le linee guida della profilassi antitrombotica e il ricovero non ha un effetto nel migliorarne l’aderenza.
Con l’obiettivo di studiare l’associazione tra demenza e mortalità intra-ospedaliera dei pazienti
reclutati nel registro REPOSI, si è visto che la presenza di demenza è associata con un aumento di due
volte del rischio di mortalità (odds ratio = 2,1 IC95%: 1,0-4,5).
Studio sull’utilizzo e l’appropriatezza prescrittiva di farmaci antidepressivi
nella popolazione anziana
Scopo principale dello studio è quello di analizzare i trend prescrittivi dei farmaci antidepressivi nella
popolazione anziana (≥65 anni) in tre ASL campione (ASL di Milano, Brescia e Lecco ) della
Regione Lombardia dal 2000 al 2007. Nel periodo considerato la prescrizione di antidepressivi è
raddoppiata. Se nel 2000 riguardava il 5,5% della popolazione anziana, sette anni più tardi è passata
all’11,4%. Tale aumento ha interessato soprattutto i farmaci SSRI, saliti dal 2,5% all’8,6%. A ciò non
si è associata una proporzionale diminuzione della prescrizione degli antidepressivi triciclici. Gli SSRI
citalopram, paroxetina e sertralina sono risultati gli antidepressivi assunti con maggior frequenza.
Studio sull’utilizzo di inibitori delle colinesterasi nei malati di Alzheimer:
risultati del progetto EPIFARM
Scopo dello studio è stato quello di esaminare l’utilizzo degli inibitori delle colinesterasi (ChEI) dal
2002 al 2007 nelle tre ASL di Milano, Brescia e Lecco e di stimare la quota di pazienti affetti da
malattia di Alzheimer trattati con questi farmaci. La prescrizione di questi farmaci aumentava da 0,5%
nel 2002 a 0,7% nel 2004 per rimanere costante fino al 2007. La quota di pazienti affetti da Alzheimer
lieve-moderato di età più bassa (65-69 anni) era la più trattata, mentre la percentuale di trattati
diminuiva con l’età. Al contrario la prevalenza dell’Alzheimer lieve-moderato aumentava
all’aumentare dell’età. Seguendo nel tempo una popolazione selezionata di pazienti che assumevano
ChEIs a partire dal 2004, notiamo che dopo tre anni il 40% circa di essi rimaneva ancora in
trattamento. La maggior parte di essi continuava ad assumere questi farmaci a carico del SSN pur
peggiorando nel loro stato cognitivo (secondo MMSE test). Questo andamento denota un uso
inappropriato di questi farmaci, contravvenendo alle indicazioni di rimborsabilità dettate dall’Agenzia
Italiana del Farmaco (AIFA).
Studio sull’utilizzo della Reboxetina negli anni 2000-2006 nelle ASL di Milano,
Brescia e Lecco
Si è osservato che l’utilizzo di paroxetina e fluoxetina aumenta esponenzialmente dal 2000 al
2006 (da 0.42% a 1.12% e da 0.18% a 0.35%, rispettivamente) mentre la prevalenza d’uso
della reboxetina mostra un trend opposto: da 0.20% nel 2000 a 0.04% nel 2006.
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La proporzione di pazienti che utilizzano reboxetina per un uso prolungato (definito come un
consumo di almeno 4 confezioni di farmaco) risulta essere significativamente inferiore per la
reboxetina (42%) rispetto alla paroxetina (57%; OR: 0.55, 95% IC: 0.53-0.57, p<0.001) a la
fluoxetina (58%; OR: 0.53, 95% IC: 0.51-0.55, P<0.001).
Durante il periodo studiato, poi, la percentuale di persistenza annuale al trattamento (definita
come un consumo di almeno 6 confezioni di farmaco in 8 mesi) va da 21%-27% per la
reboxetina, 28%-43% per la paroxetina e 30%-46% per la fluoxetina. La proporzione totale di
persistenza al trattamento è significativamente inferiore per la reboxetina (23%) rispetto alla
paroxetina (34%; OR: 1.6, 95% IC: 1.56-1.78,p<0.001) e alla fluoxetina (36%; OR: 1.89,
95% IC: 1.76-2.03).
Ipotizzando che la persistenza al trattamento sia un indicatore di efficacia della reboxetina,
possiamo quindi concludere che la relativa inefficacia del farmaco ha portato al conseguente
declino nel suo utilizzo nel corso degli anni.
Differenze intraregionali nella prescrizione di antibiotici nei pazienti lombardi
non ospedalizzati
Durante il 2005 un totale di 3.120.851 di persone (il 34% della popolazione) ha ricevuto
almeno una prescrizione di antibiotico. Le fasce di età con più alta prevalenza prescrittiva
sono quelle dei più piccoli (0-17 anni) e dei più anziani (80 o più anni) con 41.6% e 41.9%,
rispettivamente. Numerose differenze sono state ritrovate tra le diverse ASL nella prevalenza
(da 28.7% di Milano a 39.4% di Brescia) e nelle DIDs (defined daily doses per 1,000 abitanti)
(da 12.2 DID a Sondrio a 19.8 DID a Brescia). L’età e la zona di residenza erano le principali
determinanti dell’esposizione ai farmaci.
In particolare, i pazienti con età inferiore ai 18 anni (OR: 1.73; 95% CI: 1.73-1.74), gli
anziani con più di 65 anni (OR: 1.64; 95% CI: 1.63-1.65) e i residenti a Brescia (OR: 1.66;
95% CI: 1.65-1.66) hanno un rischio significativamente più alto di essere esposti agli
antibiotici. In conclusione sono state trovate notevoli differenze sia qualitative che
quantitative all’interno della regione Lombardia nella prescrizione di farmaci antibiotici.
Queste differenze dovrebbero perciò essere tenute in considerazione quando si monitora la
resistenza antimicrobica ai farmaci e quando si pianificano degli interventi di formazione
professionale allo scopo di migliorare l’uso razionale degli antibiotici.
Cambiamenti nella co-prescrizione di warfarina e farmaci potenzialmente
interagenti e rischio di ospedalizzazioni per sanguinamento negli anziani delle
ASL di Milano, Brescia e Lecco
Paragonata alla prescrizione di warfarina da sola, la co-prescrizione con farmaci antibatterici
(OR 1.32; 95% CI, 1.06-1.65) era associata ad un aumentato rischio di emorragia, mentre
l’uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) non lo era.
L’età, l’ASL di residenza, il numero dei farmaci assunti e la co-prescrizione di farmaci
potenzialmente interagenti con warfarina erano associate al rischio di ospedalizzazione per
sanguinamento. Si è inoltre osservato che dal 2001 al 2007 la percentuale di utilizzatori di
warfarina da sola è cresciuta, mentre la percentuale di soggetti che ricevono una
coprescrizione di farmaci potenzialmente interagenti con essa è diminuita gradualmente (χ2
trend: 3.74; p<0.001).
La riduzione nel numero di pazienti anziani che utilizzano warfarina in concomitanza con
altri farmaci potenzialmente interagenti, potrebbe essere dovuta ad una maggiore
consapevolezza da parte dei medici dei danni che risulterebbero da queste interazioni e quindi
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da un possibile miglioramento della loro pratica prescrittiva.
Effetto di un intervento integrato di e-learning, basato sulla valutazione
geriatrica multidimensionale, nel migliorare la qualità della prescrizione
farmacologica in pazienti anziani ospedalizzati.
Con il progressivo invecchiamento della popolazione, i sistemi sanitari si trovano a dover
fronteggiare il continuo incremento di pazienti anziani affetti da patologie croniche multiple,
a cui vengono spesso prescritti più farmaci contemporaneamente (politerapie), in assenza di
chiare indicazioni di beneficio/rischio globale e con il rischio di reazioni avverse e interazioni
tra farmaci e di inapproriatezza prescrittiva.
Inoltre, la valutazione clinica tradizionale non è in grado di fornire sufficienti informazioni
per identificare e gestire i numerosi bisogni di cura e assistenza di questi pazienti “fragili”. Al
fine di diffondere queste conoscenze è stato avviato uno studio multicentrico, a cluster,
controllato e randomizzato a singolo cieco, dove i due gruppi paralleli (intervento vs
controllo) sono costituiti da un campione di reparti ospedalieri di medicina interna e geriatria
collocati sul territorio nazionale. Obiettivi primari dello studio sono quelli di valutare se un
programma di formazione a distanza, mediante e-learning, indirizzato a medici ospedalieri,
che operano in unità per acuti, e finalizzato all'apprendimento e all’implementazione della
Valutazione Geriatrica Multidimensionale, in aggiunta a elementi di farmacologia geriatrica e
appropriatezza prescrittiva (FGeAP) (gruppo intervento), sia superiore al semplice
insegnamento di nozioni generali di farmacologia dell’anziano (FG) (gruppo controllo), nel
ridurre la prescrizione di farmaci potenzialmente inappropriati (FPI) o di potenziali
interazioni tra farmaci (PIF), durante l’ospedalizzazione e alla dimissione dei pazienti anziani.
Gli scopi secondari sono quelli di valutare l’impatto dell’intervento integrato di e-learning
sulla durata dell’ospedalizzazione, sulla mortalità intra-ospedaliera e in generale, sulla riospedalizzazione e istituzionalizzazione durante il follow-up a 12 mesi.
Servizio di informazione sui farmaci nell’anziano
Ogni giorno è disponibile gratuitamente, per gli anziani e per i medici, un servizio telefonico o via email di informazione sui farmaci. Questo servizio risponde ogni anno a oltre 600 quesiti.
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DIPARTIMENTO DI RICERCA
CARDIOVASCOLARE
PERSONALE
Capo Dipartimento
Maria Grazia FRANZOSI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare
Capo Laboratorio
Roberto LATINI, Dr.Med.Chir.
Unità di Bio-imaging
Capo Unità
Fabio FIORDALISO, Dr.Sci.Biol.
Unità di Coltura di Tessuti
Capo Unità
Giovanna BALCONI, BSc.
Unità di Endocrinologia Cardiovascolare
Capo Unità
Serge MASSON, Ph.D.
Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci
Capo Laboratorio
Maria Grazia FRANZOSI, Dr.Sci.Biol.
Unità di Bioinformatica
Capo Unità
Enrico NICOLIS
Laboratorio di Ricerca in Medicina Generale
Capo Laboratorio
M. Carla RONCAGLIONI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Statistica Medica
Capo Laboratorio
Simona BARLERA, Dr.Sci.Pol., MSc.
Laboratorio di Farmacologia Clinica
Capo Laboratorio
Gianni TOGNONI, Dr.Med.Chir.
Unità di Ricerca Infermieristica
Capo Unità
Paola DI GIULIO, Infermiera, MSc.
RAPPORTO ATTIVITA’
129
2010
IRFMN
CURRICULA VITAE
Maria Grazia Franzosi si è laureata Scienze Biologiche nel 1972 presso l’Università degli Studi di
Milano.
Attività formative
1972
Laurea in Scienze Biologiche, Università di Milano
1978
Specializzazione in Ricerca Farmacologica, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario
Negri” di Milano
Aree di interesse
Metodologia della sperimentazione clinica dei farmaci, coordinamento di sperimentazioni cliniche
multicentriche. Epidemiologia dei fattori di rischio genetici ed ambientali delle coronaropatie.
Farmacogenetica. Epidemiologia del farmaco. Epidemiologia genetica cardiovascolare.
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
dal 2002
Direttore del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare dell'Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri", Milano
dal 2005
Membro del Comitato Ordinatore del Corso di Master in Ricerca Clinica della Facoltà di
Medicina e Chirurgia dell’Università di Milano
dal 2004
Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-AF, Milano
dal 2001
Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-HF, Milano
dal 1998
Membro dello Steering Committee of the PROCARDIS Research Programme - A genomewide strategy to identify susceptibility loci in precocious coronary artery disease University of Oxford, UK
dal 1997
Membro del “Antithrombotic Trialists’ Collaboration”, Oxford, UK
dal 1996
Membro dello Steering Committee e National Coordinator per l’Italia della Organization to
Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS-2, OASIS-4 CURE, Michelangelo
OASIS-5 e OASIS 6, , CURRENT OASIS-7, FUTURA OASIS-8), dello studio INTERHEART e degli studi ACTIVE, RE-LY, AVERROES, RE-LY Registry, RIVAL, Population
Health Research Institue, McMaster University, Hamilton, Canada
1994-1996 Direttore European Coordinating Centre e Membro dello Steering Committee, Collaborative
Organization for RheothRx Evaluation (CORE), McMaster University, Hamilton, Canada
dal 1993
Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-Prevenzione, Milano
dal 1992
Membro del “Fibrinolytic Therapy Trialists’s Collaboration”, Oxford, UK e del
“Collaborative Group on Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors Trials”, National
Institutes of Health, Bethesda, Washington, USA
dal 1989
Capo del Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci dell'Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri" di Milano
1985-1988 Capo dell'Unità di Valutazione dei Farmaci del Laboratorio di Farmacologia Clinica
dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri" di Milano
dal 1984
Membro della Segreteria Scientifica ed Organizzativa, Gruppo Italiano per lo Studio della
Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico (Studi GISSI-1, GISSI-2, GISSI-3) Milano
1975-1984 Ricercatore presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica dell'Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri", e presso il Centro Regionale di Informazione e
Documentazione sul Farmaco della Regione Lombardia
Principali pubblicazioni
•
Broadbent HM, Peden JF, Lorkowski S, Goel A, Ongen H, Green F, Clarke R, Collins R, Franzosi MG, Tognoni G,
Seedorf U, Rust S, Hamsten A, Farrall M, Watkins H, for the PROCARDIS Consortium. Susceptibility to coronary
artery disease and diabetes is encoded by distinct, tightly linked, SNPs in the ANRIL locus on chromosome 9p. Hum
Mol Genet 2008; 17: 806-814
•
GISSI-HF Investigators (Writing Committee: Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, Barlera S, Franzosi MG, Latini R,
Lucci D, Nicolosi GL, Porcu M, Tognoni G). Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart
failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372: 1223-1230
•
GISSI-HF Investigators (Writing Committee: Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, Barlera S, Franzosi MG, Latini R,
Lucci D, Nicolosi GL, Porcu M, Tognoni G). Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF
trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372: 1231-1239
•
Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, Kyriakou T, Goel A, Heath SC, Parish S, Barlera S, Franzosi MG, Rust S, Bennett D,
Silveira A, Malarstig A , Green FR, Lathrop M, Gigante B, Leander K, de Faire U, Seedorf U, Hamsten A, Collins R,
Watkins H, Farrall M, for the PROCARDIS Consortium. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and
coronary disease. N Engl J Med 2009; 361: 2518-2528
RAPPORTO ATTIVITA’
130
2010
IRFMN
•
•
•
GISSI-AF Investigators (Writing Committee: Disertori M, Latini R, Barlera S, Franzosi MG, Staszewsky L, Maggioni
AP, Lucci D, Di Pasquale G, Tognoni G). Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;
360: 1606-1617
The FUTURA/OASIS-8 Trial Group. Low-Dose vs standard-dose unfractionated heparin for percutaneous coronary
intervention in acute coronary syndromes treated with fondaparinux: The FUTURA/OASIS-8 Randomized Trial. JAMA
2010; 304: 1339-1349
Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, Alings M, Flather M, Franzosi MG, Pais P, Dans A, Eikelboom J, Oldgren J,
Pogue J, Reilly PA, Yang S, Connolly SJ, on behalf of the RE-LY investigators. Efficacy and safety of dabigatran
compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial
fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet 2010; 376: 975-983
Simona Barlera si è laureata in Scienze Politiche, indirizzo Statistico nel 1992 presso l’Università degli
Studi di Milano e ha conseguito un Master of Science in Statistica Medica nel 1998.
Attività formative
1992
Laurea in Scienze Politiche, indirizzo Statistico conseguita presso la Facoltà di Scienze
Politiche dell’Università degli Studi di Milano
1995
Specializzazione in Ricerca Farmacologica, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario
Negri” di Milano
1997-1998
Master post-lauream in Statistica Medica conseguito presso la London School of Hygiene
and Tropical Medicine, University of London, Londra (UK)
1998-1999
Visiting Scientist nel Dipartimento di Statistical Genetics, Wellcome Trust Centre for
Human Genetics, University of Oxford (UK)
Aree di interesse
Metodologia delle sperimentazioni cliniche in campo cardiovascolare: preparazione del protocollo di
ricerca, pianificazione ed esecuzione di analisi statistiche e trasferimento dei risultati su riviste
scientifiche. Studi in epidemiologia genetica: applicazione di metodi statistici attraverso studi di linkage
per l’identificazione di geni di suscettibilità alla malattia coronaria; studi caso-controllo per
l’identificazione di geni candidati coinvolti nella patologia cardiovascolare.
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
Dal 2006
Capo del Laboratorio di Statistica Medica, presso il Dipartimento di Ricerca
Cardiovascolare, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
1999- 2006
Capo dell’Unità di Statistica Medica del Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci,
Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
Ott 98-Apr 99 Visiting Scientist nel Dipartimento di Statistical Genetics, Wellcome Trust Centre for
Human Genetics, University of Oxford (UK)
1992-1997
Ricercatore presso l’Unità di Informatica e Statistica Applicata, Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
Principali pubblicazioni
•
Barlera S, Specchia C, Farrall M, Chiodini BD, Franzosi MG, Rust S, Green F, Nicolis E, Peden J, Assmann G, Collins
R, Hamsten A, Tognoni G, PROCARDIS Consortium. Multiple QTL influence the serum Lp(a) concentration: a
genome-wide linkage screen in the PROCARDIS study. Eur J Hum Genet 2007; 15: 221-227
•
GISSI-HF Investigators (Writing Committee: Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, Barlera S, Franzosi MG, Latini R,
Lucci D, Nicolosi GL, Porcu M, Tognoni G). Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart
failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372: 1223-1230
•
GISSI-HF Investigators (Writing Commitee:Tavazzi L, Maggioni A P, Marchioli R, Barlera S, Franzosi M G, Latini R,
Lucci D, Nicolosi G L, Porcu M, Tognoni G) Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF
trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008 372: 1231-1239
•
Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, Kyriakou T, Goel A, Heath SC, Parish S, Barlera S, Franzosi MG, Rust S, Bennett D,
Silveira A, Malarstig A , Green FR, Lathrop M, Gigante B, Leander K, de Faire U, Seedorf U, Hamsten A, Collins R,
Watkins H, Farrall M, for the PROCARDIS Consortium. Genetic variants associated with Lp(a) Lipoprotein Level and
Coronary Disease. N Engl J Med 2009; 361: 2518-2528
•
GISSI-AF Investigators (Writing Committee: Disertori M, Latini R, Barlera S, Franzosi MG, Staszewsky L, Maggioni
AP, Lucci D, Di Pasquale G, Tognoni G). Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;
360: 1606-1617
•
Gori F, Specchia C, Pietri S, Crociati L, Barlera S, Franciosi M, Nicolucci A, Signorini S, Brambilla P, Franzosi MG,
for GISSI Prevenzione Investigators and SIBioC-GISSI Prevenzione Group. Common genetic variants chromosome
9p21are associated with myocardial infarction and type 2 diabetes in an Italian population. BMC Med Genet 2010; 11:
60
RAPPORTO ATTIVITA’
131
2010
IRFMN
Roberto Latini si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1978 presso l’Università di Milano.
Attività formative
1970-1978 Laurea in Medicina e Chirurgia, Università di Milano
1981-1983 Merck Sharp & Dohme International Fellow in Clinical Pharmacology
Aree di interesse
Meccanismi di danno cardiaco conseguenti all’infarto miocardio acuto, in particolare quelli legati
all’attivazione neurormonale. Utilizzo di cellule staminali per riparare il danno strutturale e funzionale
derivante da infarto miocardio nel piccolo roditore. Studi bioumorali nell’ambito di grandi trial
nell’insufficienza cardiaca e nella fibrillazione atriale
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
dal 1990
Capo del Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare, Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
dal 2004
Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-AF
dal 2001
Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-HF
1999-2009 Visiting Professor, Department of Medicine, New York Medical College, Valhalla, NY,
USA
1981-1983 Cardiology Fellow (Robert E. Kates Laboratory), Stanford University Medical Center, CA,
USA
1973-1990 Ricercatore presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica, Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
Principali pubblicazioni
•
Galvez BG, Covarello D, Tolorenzi R, Brunelli S, Dellavalle A, Crippa S, Mohammed SAA, Scialla L, Cuccovillo I,
Molla F, Staszewsky L, Maisano F, Sampaolesi M, Latini R, Cossu G. Human cardiac mesoangioblasts isolated from
hypertrophic cardiomyopathies are greatly reduced in proliferation and differentiation potency. Cardiovasc Res 2009, 83:
707-716
•
GISSI-AF Investigators (Writing Committee: Disertori M, Latini R, Barlera S, Franzosi MG, Staszewsky L, Maggioni
AP, Lucci D, Di Pasquale G, Tognoni G), Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;
360: 1606-1617
•
Taccone P, Pesenti A, Latini R, Polli F, Vagginelli F, Mietto C, Caspani L, Raimondi F, Bordone G, Iapichino G,
Mancebo J, Guerin C, Ayzac L, Blanch L, Fumagalli R, Tognoni G, Gattinoni L, for the Prone-Supine II Study Group.
Prone positioning in patients with moderate and severe acute respiratory distress syndrome. A randomized controlled
trial. JAMA 2009; 302: 1977-1984
•
•
•
Masson S, Latini R, Anand IS. An update on cardiac troponins as circulating biomarkers in heart failure.
Curr Heart Fail Rep 2010; 7: 15-21
Masson S, Solomon S, Angelici L, Latini R, Anand IS, Prescott M, Maggioni AP, Tognoni G, Cohn JN, on behalf of the
Val-HeFT Investigators. Elevated plasma renin activity predicts adverse outcome in chronic heart failure, independently
of pharmacologic therapy: Data from the Valsartan Heart Failure trial (Val-HeFT). J Card Fail 2010; 16: 964-970
Røysland R, Masson S, Omland T, Milani V, Bjerre M, Flyvbjerg A, Di Tano G, Misuraca G, Maggioni AP, Tognoni G,
Tavazzi L, Latini R, on behalf of the GISSI-HF Investigators. Prognostic value of osteoprotegerin in chronic heart
failure: The GISSI-HF trial. Am Heart J 2010; 160: 286-293
Maria Carla Roncaglioni si è laureata in Scienze Biologiche nel 1987 presso l’Università degli Studi di
Milano.
Attività formative
1987
Laurea in Scienze Biologiche, Università di Milano
1982-1983 Research Fellow presso il Dipartimento di Biochimica della Facoltà di Medicina,
Rijksuniversiteit of Limburg, Maastricht , Olanda (Prof. C. Hemker)
1998-1999 Visiting Scientist presso la Cardiovascular Research Unit, dell’Hammersmith Hospital,
London, UK (Prof. A. Maseri)
Aree di interesse
Coordinamento di trial clinici multicentrici e studi osservazionali in diverse aree (neurologica,
angiologica, cardiologica). Coordinamento di una rete di oltre 1000 Medici di Medicina Generale
attivamente coinvolti in progetti di ricerca epidemiologica e/o sperimentale nell’ambito della prevenzione
delle malattie cardiovascolari.
Ruoli attuali e passati in istituto
dal 2001
Capo del Laboratorio di Ricerca in Medicina Generale, Istituto di Ricerche Farmacologiche
“Mario Negri” di Milano
dal 1989
Ricercatore Senior presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica, Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
RAPPORTO ATTIVITA’
132
2010
IRFMN
dal 1974
Ricercatore presso il Laboratorio per lo Studio dell’Emostatsi e della Trombosi, Istituto di
Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
Principali pubblicazioni
•
Tognoni G, Avanzini F, Pangrazzi J, Roncaglioni M C, Bertele V, de Gaetano G, Caimi V, Tombesi M, Colombo Fabio,
Barlera S, PPP - Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: A
randomized trial in general practice. Lancet 2001; 357: 89-95
•
Sacco M, Pellegrini F, Roncaglioni MC, Avanzini F, Tognoni G, Nicolucci A, PPP - Primary Prevention Project.
Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients. Results of
the Primary Prevention Project (PPP) trial. Diabetes Care 2003; 26: 3264-3272
•
Berger JS, Roncaglioni MC, Avanzini F, Pangrazzi J, Tognoni G, Brown DL. Aspirin for the primary prevention of
cardiovascular events in women and men: A sex-specific meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2006;
295: 306-313
•
Montalvo G, Avanzini F, Anselmi M, Prandi R, Ibarra S, Marquez M, Armani D, Moreira J M, Caicedo C, Roncaglioni
MC, Colombo Fabio, Camisasca P, Milani V, Quimi' S, Gonzabay F, Tognoni G. Diagnostic evaluation of people with
hypertension in low income country: cohort study of &quot;essential&quot; method of risk stratification. BMJ 2008;
337: a1387
•
Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease:
collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849-1860
•
Rischio and Prevenzione Investigators. Efficacy of n-3 polyunsaturated fatty acids and feasibility of optimizing
preventive strategies in patients at high cardiovascular risk: rationale, design and baseline characteristics of the Rischio
and Prevenzione study, a large randomised trial in general practice. Trials 2010; 11: 68
Gianni Tognoni si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1970 presso l’Università di Milano.
Attività formative
1964
Dottore in Filosofia e Teologia, presso la Facoltà Teologica di Roma
1970
Laurea in Medicina e Chirurgia, presso l’Università di Milano
Aree di interesse
Farmacoepidemiologia e valutazione dell'efficacia clinica di farmaci e strategie terapeutiche (RCT di
popolazione ed in medicina generale). Epidemiologia clinica e comunitaria. Rapporto tra appropriatezza
tecnologica ed uso di risorse nei diversi sistemi socio-sanitari. Comunicazione di dati scientifici a livello
di opinione pubblica. Trasferimento di tecnologie appropriate e valutazione dell'impatto dei programmi di
aggiustamento strutturale sugli indicatori socio-sanitari nei Paesi in Via di Sviluppo (PVS).
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
dal 2004
Membro della Commissione Sperimentazione Umana della Agenzia Italiana del
Farmaco (AIFA)
2001-2003
Membro della Commissione Unica del Farmaco (CUF) del Ministero della Sanità
dal 2002
Direttore, del Consorzio Mario Negri Sud, S. Maria Imbaro, Chieti
1996-2002
Coordinatore, del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri" Milano
dal 1990
Co-Direttore della Scuola Superiore di Ricerca in Medicina Generale (CSeRMEG)
dal 1976
Co-fondatore e membro del Comitato Direttivo della International Society of Drug
Bullettins (ISDB). Coordinatore della Commissione per la Sperimentazione Umana
della Regione Lombardia
dal 1983
Membro del Consiglio Editoriale della Rivista dell'Infermiere/Assistenza
Infermieristica e Ricerca
dal 1977
Consulente W.H.O. per la selezione dei farmaci essenziali, con missioni in diversi
Paesi d'America Latina e Africa
1976-1999
Capo del Laboratorio di Farmacologia Clinica dell'Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri”, Milano
dal 1975
Responsabile del Centro Regionale di Informazione e Documentazione sul Farmaco
(CRIF) Regione Lombardia, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri",
Milano
1969-1974
Ricercatore presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri", Milano
Principali pubblicazioni
• GISSI-HF Investigators (Writing Committee: Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, Barlera S, Franzosi MG, Latini R,
Lucci D, Nicolosi GL, Porcu M, Tognoni G). Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart
RAPPORTO ATTIVITA’
133
2010
IRFMN
•
•
•
•
•
failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372: 1223-1230
GISSI-AF Investigators (Writing Committee: Disertori M, Latini R, Barlera S, Franzosi MG, Staszewsky L, Maggioni
AP, Lucci D, Di Pasquale G, Tognoni G). Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;
360: 1606-1617
Palmer SC, Navaneethan SD, Craig JC, Johnson DW, Tonelli M, Garg AX, Pellegrini F, Ravani P, Jardine M, Perkovic
V, Graziano G, McGee R, Nicolucci A, Tognoni G, Strippoli GF. Meta-analysis: erythropoiesis-stimulating agents in
patients with chronic kidney disease. Ann Intern Med 2010; 153: 23-33
Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJ, Seshasai SRK, McMurray JJ, Freeman DJ, Jukema
JW, Macfarlane PW, Packard CJ, Stott DJ, Westendorp RG, Shepherd J, Davis BR, Pressel SL, Marchioli R, Marfisi RM,
Maggioni AP, Tavazzi L, Tognoni G, Kjekshus J, Pedersen TR, Cook TJ, Gotto AM, Clearfield MB, Downs JR,
Nakamura H, Ohashi Y, Mizuno K, Ray KK, Ford I. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of
randomised statin trials. Lancet 2010; 375: 735-742
Sud S, Friedrich JO, Taccone P, Polli F, Adhikari NKJ, Latini R, Pesenti A, Guérin C, Mancebo J, Curley MAQ,
Fernandez R, Chan M-C, Beuret P, Voggenreiter G, Sud M, Tognoni G, Gattinoni L. Prone ventilation reduces mortality
in patients with acute respiratory failure and severe hypoxemia: systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med
2010; 36: 585-599
The NAVIGATOR Study Group. Effect of nateglinide on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N Engl J
Med 2010; 362: 1463-1476
Giovanna Balconi ha conseguito il diploma universitario di Tecnico di Istituti Medico-Biologici nel
1968 presso l’Università degli Studi Milano e si è specializzata presso il laboratorio di Anatomia e
Istologia Patologica della stessa Università.
Aree di interesse
Isolamento, coltura e caratterizzazione di precursori endoteliali circolanti nel sangue periferico di
pazienti affetti da insufficienza cardiaca. Isolamento, coltura e caratterizzazione di precursori endoteliali
circolanti da sangue periferico di topi e ratti con cardiomiopatia diabetica. Coltura di cellule staminali per
riparare il danno strutturale e funzionale derivante da infarto miocardico nell’animale da esperimento.
Ruoli attuali e passati in istituto
dal luglio 2005 Responsabile dell’Unità di Coltura di Tessuto del Laboratorio di Farmacologia Clinica
Cardiovascolare
Ott 95-Giu 2005 Responsabile dell’Unità di Coltura di Tessuto del Laboratorio di Biologia Vascolare
Dic 83-Ott 95
Responsabile dell’Unità di Coltura di Tessuto del Laboratorio di Chemioterapia
Antitumorale
Ott 68-Nov 83 Ricercatrice presso il Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale
Principali pubblicazioni
•
Cattelino A, Liebner S, Gallini R, Zanetti A, Balconi G, Corsi A, Bianco P, Wolburg H, Moore R, Oreda B, Kemler R,
Dejana E. The conditional inactivation of the beta-catenin gene in endothelial cells causes a defective vascular pattern
and increased vascular fragility. J Cell Biol 2003; 162: 1111-1122
•
Cusella De Angelis MG, Balconi G, Bernasconi S, Zanetta L, Boratto R, Galli D, Dejana E, Cossu G. Skeletal myogenic
progenitors in the endothelium of lung and yolk sac. Exp Cell Res 2003; 290: 207-216
•
Galli D, Innocenzi A, Staszewsky L, Zanetta L, Sampaolesi M, Bai A, Martinoli E, Carlo E, Balconi G, Fiordaliso F,
Chimenti S, Cusella G, Dejana E, Cossu G, Latini R. Mesoangioblasts, vessel-associated multipotent stem cells, repair
the infarcted heart by multiple cellular mechanisms. A comparison with bone marrow progenitors, fibroblasts, and
endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 692-697
•
Sarto P, Balducci E, Balconi G, Fiordaliso F, Merlo L, Tuzzato G, Pappagallo GL, Frigato N, Zanocco A, Forestieri C,
Azzarello G, Mazzucco A, Valenti M T, Alborino F, Noventa D, Vinante O, Pascotto P, Sartore S, Dejana E, Latini R.
Effects of exercise training on endothelial progenitor cells in patients with chronic heart failure. J Card Fail 2007; 13:
701-708
•
Galvez BG, Sampaolesi M, Barbuti A, Crespi A, Covarello D, Brunelli S, Dellavalle A, Crippa S, Balconi G, Cuccovillo
I, Molla F, Staszewsky L, Latini R, DiFrancesco D, Cossu G. Cardiac mesoangioblasts are committed, self-renewable
progenitors, associated with small vessels of juvenile mouse ventricle. Cell Death Differ 2008; 15: 1417-1428
•
Balconi G, Lehmann R, Fiordaliso F, Assmus B, Dimmeler S, Sarto P, Carbonieri E, Gualco A, Campana C, Angelici L,
Masson S, Mohammed SAA, Dejana E, Gorini M, Zeiher AM, Latini R, GISSI-HF Investigators. Levels of circulating
pro-angiogenic cells predict cardiovascular outcomes in patients with chronic heart failure. J Cardiac Fail 2009; 15: 747755
Paola Di Giulio si è diplomata in Infermieristica nel 1976 presso la Scuola Infermieri dell’Istituto
Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori di Milano, ha conseguito un Master in Cancer Nursing
presso l’Università di Guildford (UK).
Aree di interesse
Coordinamento di studi multicentrici ed osservazionali in area cardiologica e cure palliative.
Coordinamento di reti infermieristiche.
RAPPORTO ATTIVITA’
134
2010
IRFMN
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
dal 2001
Professore associato presso l’Università degli Studi di Torino. Coordinatore del Comitato di
redazione di: Assistenza infermieristica e Ricerca
dal 1997
Responsabile dell’Unità di Ricerca Infermieristica, Istituto di Ricerche Farmacologiche
"Mario Negri” di Milano
dal 1995
Ricercatore senior presso il Dipartimento Cardiovascolare, Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
dal 1989
Consulente presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica, Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
Principali pubblicazioni
•
Saiani L, Di Giulio P, Gruppo PARI-FV (Percorsi Assistenziali e Ricerca Infermieristica-Farmaco Vigilanza).
Epidemiologia dei problemi assistenziali legati a farmaci e presidi in RSA e distretto. Assistenza Infermieristica e
Ricerca 2007; 26: 123-164
•
Lepore V, Cecchetto G, Di Giulio P, Saiani L, Samarelli V, Saugo M, Romero M, Scurti V, Tognoni G, Valerio M. Età
anziana-molto-anziana, e “aspettativa di vita”? Assistenza Infermieristica e Ricerca 2007; 26: 234-242
•
Di Giulio P, Toscani F, Villani D, Brunelli C, Gentile S, Spadin P. Dying with advanced dementia in long-term care
geriatric institutions: a retrospective study. J Palliat Med 2008; 11: 1023-1028
•
Amodeo R, De Ponti A, Sorbara L, Avanzini F, Di Giulio P, De Martini M. Come aumentare le conoscenze dei pazienti
con cardiopatia ischemica sulla loro malattia? Utilità di un incontro educazionale tenuto da infermieri. G Ital Cardiol
2009; 10: 249-255
•
Di Giulio P, Pera C, Scarano M, Ferri B, Lepore V, Miani D, Tognoni G. Rapporto finale dello studio QDF (Qualità di
vita, Depressione e Funzioni cognitive) nei pazienti con scompenso cardiaco. Assistenza Infermieristica e Ricerca 2009;
28: 5-38
•
Gouchon S, Gregori D, Picotto A, Patrucco G, Nangeroni M, Di Giulio P. Skin-to-Skin contact after cesarean delivery:
an experimental study. Nurs Res 2010; 59: 78-84
Fabio Fiordaliso si è laureato in Scienza Biologiche nel 1995 presso l’Università di Milano
Attività formative
1998
Specializzazione in Ricerca Farmacologica, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario
Negri”, sede di Milano
1995
Laurea in Scienze Biologiche, Istituto di Patologia Generale, Università degli Studi di
Milano
Aree di interesse
Potenziale terapeutico di cellule staminali e composti anti-ossidanti in modelli animali di cardiomiopatia
diabetica ed in colture primarie di miociti esposti ad iperglicemia.
Studio dell’organizzazione morfologica e strutturale di cellule e tessuti utilizzando tecniche di
microscopia ottica, confocale ed elettronica.
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
dal 2007
Capo dell’Unità di Bio-imaging presso il Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, Istituto
di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
dal 2006
Membro dell’ Heart Failure Association (HFA) dell’European Society of Cardiology
dal 2005
Membro del Working group on myocardial function (WG 4) dell’European Society of
Cardiology
dal 2005
Membro del Consiglio d’Amministrazione del Consorzio of Microscopy and Image
Analysis (MIA)
dal 2001
Ricercatore Senior presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare, Istituto
di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
1997-2001 Post-Doctoral Research Fellow presso il Cardiovascular Research Institute (Department of
Medicine), New York Medical College, Valhalla, New York
1994-1997 Ricercatore presso Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare, Istituto di
Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
1992-1994 Tesista presso Istituto di Patologia Generale dell’Università di Milano
Principali pubblicazioni
•
Fiordaliso F, Cuccovillo I, Bianchi R, Bai A, Doni M, Salio M, De Angelis N, Ghezzi P, Latini R, Masson S.
Cardiovascular oxidative stress is reduced by an ACE inhibitor in a rat model of streptozotocin-induced diabetes. Life Sci
2006; 79: 121-129
RAPPORTO ATTIVITA’
135
2010
IRFMN
•
•
•
•
•
Fiordaliso F, De Angelis N, Cuccovillo I, Bai A, Salio M, Serra DM, Bianchi R, Razzetti R, Latini R, Masson S. Effect
of β-adrenergic and renin-angiotensin system blockade on myocyte apoptosis and oxidative stress in diabetic
hypertensive rats. Life Sci 2007; 81: 951-959
Latini R, Brines M, Fiordaliso F. Do non-hemopoietic effects of erythropoietin play a beneficial role in heart failure?
Heart Fail Rev 2008; 13: 415-423
Balconi G, Lehmann R, Fiordaliso F, Assmus B, Dimmeler S, Sarto P, Carbonieri E, Gualco A, Campana C, Angelici L,
Masson S, Mohammed SAA, Dejana E, Gorini M, Zeiher AM, Latini R, GISSI-HF Investigators. Levels of circulating
pro-angiogenic cells predict cardiovascular outcomes in patients with chronic heart failure. J Cardiac Fail 2009; 15: 747755
Remuzzi A, Cornolti R, Bianchi R, Figliuzzi M, Porretta-Serapiglia C, Oggioni N, Carozzi V, Crippa L, Avezza F,
Fiordaliso F, Salio M, Lauria G, Lombardi R, Cavaletti G. Regression of diabetic complications by islet transplantation
in the rat. Diabetologia 2009; 52: 2653-2661
Diomede L, Cassata G, Fiordaliso F, Salio M, Ami D, Natalello A, Doglia SM, De Luigi A, Salmona M. Tetracycline
and its analogues protect Caenorhabditis elegans from β amyloid-induced toxicity by targeting oligomers. Neurobiol Dis
2010; 40: 424-31
Serge Masson si è laureato in Biochimica e Biofisica nel 1986 presso l’Università di Marsiglia (Francia)
e si è specializzato nel 1990 in Biochimica e Biologia Cellulare (Docteur es Sciences, PhD) presso
l’Università di Marsiglia (Francia), seguito da una formazione post-dottorale presso il Panum Institute di
Copenaghen (Danimarca).
Aree di interesse
Ruolo fisiopatologico, diagnostico e prognostico dell’attivazione dei sistemi neuroendocrini nelle
patologie cardiovascolari.
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
dal 2002
Capo dell’Unità di Endocrinologia Cardiovascolare dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche
"Mario Negri" di Milano
dal 2002
Responsabile del Sistema Qualità del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, dell’Istituto
di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri" di Milano
Membro della American Heart Association (Basic Council) e del Working Group on
Myocardial Function della Società Europea di Cardiologia
dal 1994
Ricercatore presso il Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare dell’Istituto "Mario Negri",
Milano
1993
Ricercatore presso il Laboratorio di Risonanza Magnetica, Ospedale “San Raffaele”,
Milano
1990-1993 Ricercatore post-dottorale presso l’Istituto Panum e Assitant Lecturer presso l’Università di
Copenaghen, Danimarca
1988-1990 Ricercatore presso la Facoltà di Medicina dell’Università di Marsiglia, Francia
Principali pubblicazioni
•
Latini R, Masson S, Anand I S, Missov E, Carlson M, Vago T, Angelici L, Barlera S, Parrinello G, Maggioni AP,
Tognoni G, Cohn J N, Val-HeFT Investigators. Prognostic value of very low plasma concentrations of troponin T in
patients with stable chronic heart failure. Circulation 2007; 116: 1242-1249
•
Masson S, Latini R, Anand IS, Barlera S, Angelici L, Vago T, Tognoni G, Cohn J N, for the Val-HeFT Investigators.
Prognostic value of changes in N-termianl pro-brain natriuretic peptide in the Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial).
J Am Coll Cardiol 2008; 52: 997-1003
•
Boccanelli A, Mureddu GF, Cacciatore G, Clemenza F, Di Lenarda A, Gavazzi A, Porcu M, Latini R, Lucci D,
Maggioni AP, Masson S, Vanasia M, De Simone G, AREA IN-CHF Investigators. Anti-remodelling effect of canrenone
in patients with mild chronic heart failure (AREA IN-CHF study): final results. Eur J Heart Fail 2009; 11: 68-76
•
Masson S, Aleksova A, Favero C, Staszewsky L, Bernardinangeli M, Belvito C, Cioffi G, Sinagra G, Mazzone C ,
Bertocchi B, Vago T, Peri G, Cuccovillo I, Masuda N, Barlera S, Mantovani A, Maggioni AP, Franzosi MG, Disertori
M,Latini R, on behalf of the GISSI-AF investigators. Predicting atrial fibrillation recurrence with circulating
inflammatory markers in patients in sinus rhythm at high risk for atrial fibrillation: data from the GISSI atrial fibrillation
trial. Heart 2010; 96: 1909-1914
•
Masson S, Latini L, Milani V, Moretti L, Rossi M G, Carbonieri E, Frisinghelli A, Minneci C, Valisi M, Maggioni A P,
Marchioli R, Tognoni G, Tavazzi L, on behalf of the GISSI-HF Investigators. Prevalence and prognostic value of
elevated urinary albumin excretion in patients with chronic HF. Data from the GISSI-Heart Failure (GISSI-HF) trial.
Circ Heart Fail 2010; 3: 65-72
•
Masson S, Latini R, Carbonieri E, Moretti L, Rossi MG, Ciricugno S, Milani V, Marchioli R, Struck J, Bergmann A,
Maggioni AP, Tognoni G, Tavazzi L, on behalf of the GISSI-HF Investigators. The predictive value of stable precursor
fragments of vasoactive peptides in patients with chronic heart failure:data from the GISSI-heart failure (GISSI-HF) trial.
Eur J Heart Fail 2010; 12 : 338-347
RAPPORTO ATTIVITA’
136
2010
IRFMN
Enrico Bjørn Nicolis ha frequentato il corso di laurea in Scienze dell’Informazione presso l’Università
degli Studi di Milano.
Attività formative
1991-1999 Borsista presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
Aree di interesse
Gestione e analisi dati degli studi clinici controllati. Sviluppo di database e “tools” per gli studi di
genetica di popolazione, in particolare per l’analisi di linkage.
Ruoli attuali e passati in istituto
dal 2001
Capo Unità di Bioinformatica del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, Istituto di
Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
dal 1999
Ricercatore nel Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci, Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
dal 1997
Sistemista del Centro di Calcolo dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di
Milano
dal 1991
Borsista nell’Unità di Informatica Medica e Statistica Applicata, Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
Principali pubblicazioni
•
Nobili A, Gebru F, Rossetti A, Schettino F, Zahn R W, Nicolis E, Macario G, Celani L, Acik V O, Farina ML, Naldi L.
Doctorline: A private toll-free telephone medical information service. Five years of activity: Old problems and new
perspectives. Ann Pharmacother 1998; 32: 120-125
•
Santoro E, Nicolis E, Franzosi MG.Telecommunication technology for the management of large scale clinical trials: The
GISSI experience. Comput Methods Programs Biomed 1999; 60: 215-223
•
Tognoni G, Franzosi MG, Nicolis E, Barlera S, Specchia C, Chiodini B, Crociati L, Ferrario L, PROCARDIS
Consortium. A trio family study showing association of the lymphotoxin-alfa N26 (804A) allele with coronary artery
disease. Eur J Hum Genet 2004; 12: 770-774
•
Barlera S, Specchia C, Farrall M, Chiodini BD, Franzosi MG, Rust S, Green F, Nicolis E, Peden J, Assmann G, Collins
R, Hamsten A, Tognoni G, PROCARDIS Consortium. Multiple QTL influence the serum Lp(a) concentration: a
genome-wide linkage screen in the PROCARDIS study. Eur J Hum Genet 2007; 15: 221-227
•
Specchia C, Barlera S, Chiodini BD, Nicolis EB, Farrall M, Peden J, Collins R, Watkins H, Tognoni G, Franzosi MG,
PROCARDIS Consortium. Quantitative trait genetic linkage analysis of body-mass index in familial coronary artery
disease. Hum Hered 2008; 66: 19-24
•
Disertori M, Latini R, Maggioni AP, Barlera S, Di Pasquale G, Franzosi MG, Lucci D, Staszewsky L, Masson S, Baviera
M, Nicolis E, Tognoni G, GISSI-AF Investigators. Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation. N Engl J Med
2009; 360: 1606-1617
ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO
I laboratori afferenti al Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare (nato dalla lunga esperienza
degli studi GISSI) sviluppano attività di ricerca che coprono sia l'area sperimentale e di ricerca
di base, sia quella della valutazione clinica ed epidemiologica di farmaci, di strategie
diagnostico-terapeutiche, di fattori di rischio delle malattie cardiovascolari. Il Dipartimento
privilegia progetti di ricerca a forte impronta collaborativa e multicentrica, anche per quanto
riguarda lo studio di biomarcatori di rischio cardiovascolare che si interfaccia con la clinica.
L’attività di ricerca sperimentale è dedicata alla fisiopatologia, alla modulazione farmacologica
e al ruolo prognostico dell’attivazione del sistema renina-angiotesina-aldosterone,
dell’attivazione dei sistemi neuro-ormonali, e dell’attivazione dei processi infiammatori
nell’infarto miocardico e nell’insufficienza cardiaca; un ampio e più recente capitolo riguarda
l’utilizzo delle cellule staminali nella terapia dell’infarto miocardico sperimentale. A queste
attività si è aggiunto un modello di arresto cardiaco e rianimazione cardiopolmonare (RCP) nel
ratto con lo scopo di valutare la risposta infiammatoria e il danno d’organo (cuore e cervello)
conseguenti alla rianimazione.
L’attività di ricerca clinica riguarda la valutazione clinica di farmaci e di strategie terapeutiche
in ambito ospedaliero con la conduzione di sperimentazioni cliniche di grandi dimensioni in
patologie di forte impatto epidemiologico quali lo scompenso cardiaco, le sindromi coronariche
acute e la fibrillazione atriale; uno spazio è inoltre dedicato all’epidemiologia clinica e alla
valutazione dei fattori di rischio dell'infarto miocardico, a cui si sono affiancati più
recentemente studi di epidemiologia genetica focalizzati all’identificazione di nuovi geni e alla
RAPPORTO ATTIVITA’
137
2010
IRFMN
definizione del ruolo di geni candidati come responsabili della cardiopatia ischemica attraverso
analisi di linkage familiare e studi di associazione su polimorfismi genetici. La collaborazione
con una rete di ricerca europea ha permesso la realizzazione di studi “genome wide” (GWAS) di
larghe dimensioni.
La collaborazione con una vasta rete di Medici di Medicina Generale ha consentito da anni la
realizzazione di attività di ricerca clinica ed epidemiologica, specificamente originali nel
panorama italiano, nell'ambito della prevenzione cardiovascolare attraverso sperimentazioni
cliniche di grandi dimensioni. Una parte dell'attività è orientata alla valutazione della reale
trasferibilità degli interventi preventivi di provata efficacia nella pratica clinica quotidiana
attraverso studi epidemiologici e di outcome research, e alla farmacoepidemiologia a partire
dalle analisi delle prescrizioni di grandi data-base amministrativi.
La rete di ricerca infermieristica è orientata alla valutazione della qualità di salute e di vita dei
pazienti e all'epidemiologia degli interventi infermieristici e alle loro implicazioni per il
benessere e l'outcome dei pazienti.
PRINCIPALI RISULTATI
L’analisi di un sottogruppo di pazienti arruolati nello studio GISSI-AF ha mostrato che il rischio
di ricorrenza di fibrillazione atriale è predetto dai livelli circolanti di biomarcatori cardiaci
(peptidi natriuretici e troponina T) e dalla funzione dell'atrio sinistro valutata all'ecocardiografia
quando il paziente era in ritmo sinusale. La disponibilità di predittori di fibrillazione atriale
potrebbe aiutare nel trattamento di questa aritmia, che raggiunge incidenze intorno al 5-6% nella
popolazione di soggetti superiori a 70 anni e che aumenta di circa 10 volte il rischio di ictus.
Nella regione del gene LPA lo studio PROCARDIS ha identificato due SNPs, rs3798220 e
rs10455872, associati agli effetti della lipoproteina (a). Negli individui portatori di tali varianti
lo studio ha evidenziato, rispetto alla popolazione di controlli non portatori della variante, un
aumento dei livelli plasmatici di lipoproteina (a) e un aumento degli eventi di infarto
miocardico acuto. Una persona su sei è portatrice di uno di questi SNPs, con un aumento di
rischio di infarto di 1.5 e i portatori di entrambe le varianti hanno un rischio elevato di più di
quattro volte. Il rischio di infarto si annulla dopo aggiustamento per i livelli di plasmatici di
lipoproteina (a), indicando un rapporto diretto tra genotipo e malattia coronarica, e confermando
quindi un ruolo causale della lipoproteina (a) nello sviluppo della malattia coronarica e
dell’infarto. Lo studio ha pertanto confermato che la lipoproteina (a) è un fattore di rischio
cardiovascolare indipendente e che i suoi effetti si sommano a quelli dei fattori di rischio più
conosciuti.
Lo studio GISSI-Prevenzione Genetica ha confermato quanto suggerito dai risultati dello studio
PROCARDIS in relazione al ruolo di due SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms), localizzati
nella regione del cromosoma 9p21,che sono risultati associati rispettivamente con l’aumento di
suscettibilità alla malattia coronarica e al diabete mellito di tipo 2, con un effetto indipendente
sulle due malattie.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
AMD (Associazione Medici Diabetologi) - Lombardia
ANMCO (Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri)
AREU - Azienda Regionale Emergenza Urgenza - Lombardia
Azienda Ospedaliera CTO/Maria Adelaide, Torino
Centro Cardiologico Monzino IRCCS, Milano
CINECA (Consorzio Interuniversitario per il Calcolo Automatico dell'Italia Nord-Orientale)
CSeRMEG (Centro Studi e Ricerche in Medicina Generale)
Dipartimento Cardio-Vascolare ed Endocrino-Metabolico, Ospedale Casa Sollievo della
RAPPORTO ATTIVITA’
138
2010
IRFMN
Sofferenza IRCCS, San Giovanni Rotondo
Dipartimento Cardiologico “A. De Gasperis” - Struttura Complessa di Cardiologia 2 Insufficienza Cardiaca e Trapianto, Azienda Ospedaliera Ospedale Niguarda Ca’ Granda,
Milano
Dipartimento di Cardiologia e UTIC, Istituto Clinico Humanitas IRCCS, Milano
Dipartimento di Immunologia, Istituto Clinico Humanitas IRCCS, Milano
Ematologia, Ospedale Sant’Anna, Torino
Fondazione Don Gnocchi IRCCS, Milano
Gruppi organizzati di MMG (FIMMG, CoS, Ass.Cu.M.I., AMISI)
IFOM-FIRC, Milano
IRC - Italian Resuscitation Council, Bologna
Istituto di Anestesiologia e Rianimazione IRCCS, Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli,
Regina Elena, Milano
Istituto di Anestesia e Rianimazione, Ospedale San Gerardo, Monza
Istituto di Ricerca in Cure palliative Lino Maestroni, Cremona
Istituto Ortopedico Galeazzi, Milano
Istituto Ortopedico Rizzoli, Bologna
Laboratorio di Endocrinologia, Ospedale Luigi Sacco, Milano
Regione Lombardia
SIBioC (Società Italiana di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare)
SIFO (Società Italiana di Farmacia Ospedaliera)
Stem Cell Research Institute, Ospedale San Raffaele, Milano
Unità Operativa Semplice di Neuroanestesia e Neurorianimazione, Dipartimento di Medicina
Perioperatoria e Terapie Intensive, Ospedale San Gerardo, Monza
Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Medicina Interna
Università degli Studi di Milano Bicocca, Dipartimento di Biotecnologie e Bioscienze
Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Scienze Farmacologiche
Università degli Studi di Torino, Dipartimento di Anatomia, Farmacologia e Medicina Forense
Università degli Studi di Torino, Dipartimento di Sanità Pubblica e Microbiologia
Università degli Studi di Verona, Dipartimento di Sanità Pubblica
Università degli Studi di Verona, Istituto di Anatomia Umana
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Cecomet (Centro de Epidemiologia comunitaria y Medicina tropical, Esmeraldas) Ecuador
Cochrane Collaboration, Oxford, UK
Clinical Trial Research Unit, Auckland University, Nuova Zelanda
CNIC Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid , Spain
CTSU (Clinical Trial Service Unit) /ISIS (International Studies on Infarct Survival), Oxford,
UK
Department of Cardiology, Italian Hospital of Buenos Aires, Argentina
Department of Epidemiology, Harvard School of Public Health, Boston, USA
Division of Genetics and Development, Guy's, King's and St Thomas' School of Medicine,
King's College, London, UK
DSAN SUPSI (Scuola Universitaria Professioni Sanitarie), Lugano CH
ECLA (Estudios Cardiologicos de Latino-America)
Karolinska Institutet, Stockholm, Svezia
Laerdal Foundation for Acute Medicine, Stavanger, Norway
PHRI (Population Health Research Institute), McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada
RAPPORTO ATTIVITA’
139
2010
IRFMN
SIOP Europe (European Society for Paediatric Oncology)
University of Cambridge, UK
University of Minnesota, Minneapolis, USA
University of Oslo, Norvegia
University Medical Center, Groningen, Olanda
Wellcome Trust Centre for Human Genetics, University of Oxford, UK
WONCA (World Organization of Family Doctors)
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Assistenza Infermieristica e Ricerca, European Journal of Cancer Care, European Journal of
Oncology Nursing (Paola Di Giulio)
European Heart Journal, International Journal of Health Services, Italian Journal of
Cardiology(Gianni Tognoni)
Italian Resuscitation Council Edizioni (Giuseppe Ristagno)
Journal of Cardiac Failure, Journal of Cardiovascular Medicine (Roberto Latini)
ATTIVITA' DI REVISIONE
American Heart Journal, American Journal of Cardiology, American Journal of Medicine,
Archives of Medical Research, Atherosclerosis Thrombosis and Vascular Biology, Biomarkers
in Medicine, Canadian Medical Association Journal, Cardiovascular Drugs and Therapy,
Cardiovascular Research, Circulation, Circulation Research, Clinical Pharmacology and
Therapeutics, Critical Care Medicine, European Heart Journal, European Journal of Cancer
Care, European Journal of Cardiovascular Nursing, European Journal of Oncology Nursing,
Free Radical Biology & Medicine, Health and Quality of Life, Heart, Heart Vessels,
International Journal of Cardiology, International Journal Diabetes in Developing Countries,
ISRN Nursing (International Scholarly Research Network), International Journal of Obesity,
Intensive Care Medicine, Italian Journal of Cardiology, Journal of American College of
Cardiology, Journal of Cardiac Failure, Journal of Clinical Laboratory Analysis, Journal of
Internal Medicine, Journal of Cardiovascular Medicine, The Lancet, Life Sciences, Metabolism,
PLoS Medicine, PharmacoEconomics, Pharmacological Research, Postgraduate Medical
Journal, Redox Report, Value in Health.
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
Comitato Etico ASL di Milano
Comitato Etico della Regione Lombardia
Comitato Etico della Provincia di Trento
Comitato Etico della Provincia di Verona
Comitato Etico Scientifico dell’A.O. Fatebenefratelli e Oftalmico di Milano
International Liaison Committee on Resuscitation, Task Force of the 2010 American Heart
Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
RAPPORTO ATTIVITA’
140
2010
IRFMN
Investigator's Meeting – Riunione di avvio dello studio REGIA - Rischio Emorragico
GInocchio e Anca
Studio osservazionale prospettico di coorte sull’incidenza degli eventi emorragici nei pazienti
sottoposti ad interventi di sostituzione protesica di ginocchio ed anca
28/01/10, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
Investigator's Meeting – Riunione per la presentazione dei risultati dello studio GLICINE
SPIDER – Gruppo Lombardo per lo studio dell’iperglicemia nelle sindromi coronariche acute Studio osservazionale prospettico sulla gestione dell’iperglicemia in corso di sindrome
coronarica acuta
08/09/10, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
Investigator's Meeting – Riunione di avvio dello studio BeTACTIC - Best Therapy After
Cardiiac Transplantation, the Italian Challenge
28/09/10, Centro Congressi Stella Polare – Porta Sud, Nuovo Polo della Fiera di Milano, PeroRho
Master di I° Livello in Ricerca Clinica dell’Università degli Studi di Milano, Facoltà di
Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Medicina Interna (Anno Accademico 2010-2011).
Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
02/11/10
03/11/10
04/11/10
09/11/10
10/11/10
11/11/10
15/11/10
16/11/10
17/11/10
22/11/10
29/11/10
30/11/10
01/12/10
02/12/10
09/12/10
Introduzione al corso
La ricerca clinica oggi: profit e no-profit
Corso di introduzione alla statistica medica
La variabilità dei fenomeni biologici
Elementi di statistica descrittiva
Il disegno dello studio in epidemiologia
Farmacovigilanza
Misure di rischio in epidemiologia
Monitoraggio degli studi clinici no-profit
Il disegno degli studi clinici
Report delle reazioni avverse negli studi clinici no profit
Le interazioni tra farmaci
Analisi della sopravvivenza
Inferenza statistica
Legislazione sulla sperimentazione clinica e ruolo dei Comitati Etici
Esercitazione di inferenza statistica
Test diagnostici
Esercitazioni di statistica descrittiva
Ricerca clinica nel capo dell'epilessia. Ricerca clinica nell'ictus
Studi di fase 2: obiettivi, disegno e stima del campione in oncologia
Ricerca traslazionale. Outcome research
Dalla preclinica alla clinica: sviluppo di nuovi farmaci cardiovascolari
I bias negli studi clinici controllati
Revisioni sistematiche e metanalisi
La ricerca bibliografica oggi
Regolamentazione dei farmaci in Europa
Ricerca in medicina generale
Monitoraggio degli studi clinici profit
Report delle reazioni avverse
Internet e le nuove tecnologie per l'aggiornamento medico-scientifico
RAPPORTO ATTIVITA’
141
2010
IRFMN
PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI
Associazione Internazionale dei Lions Clubs – Distretto 108 Ta 1 Italy. Il presente e il futuro delle cellule
staminali. Oltre l’orizzonte, 23/01/10, Verona
- Cellule per riparare un cuore malato: a che punto siamo?
American Heart Association – International Liaison Committee on Resuscitation. 2010
International Consensus on CPR & ECC Science with treatment and recommendations. 31/0106/02/10, Addison, Texas USA
- Automated vs manual defibrillation
European Society of Anaestesiology ESA. 6th EuroNeuro Congress, 04-06/02/10, Porto,
Portugal
- Evaluation of anesthesiological strategies in elective craniotomy: the Neuromorfeo trial
Amici dell’Istituto Mario Negri (Delegazione di Genova e Riviera di Levante) – Comune di
Lavagna. Le malattie cardio-cerebrovascolari: riconoscerle e prevenirle. 16/02/10, Auditorium
“G.B. Campodonico” Lavagna
- Il contributo della genetica alla prevenzione dell’infarto miocardico
INTERcardio Onlus – UO Cardiologia Interventistica, Azienda Ospedaliera S. Camillo
Forlanini. INTERcardio 2010. L’espansione delle tecnologie, il ruolo della clinica, oggi. 2123/04/2010, SGM Conference Center, Roma
- Atrial fibrillation: new approaches. New anticoagulant drugs
Regione Lombardia. Il profilo epidemiologico e il carico assistenziale del diabete nelle ASL
della Regione Lombardia. 17/05/10, I.ReF. Istituto Regionale lombardo di Formazione per
l’amministrazione pubblica, Milano
- Il profilo epidemiologico della popolazione con diabete in Regione Lombardia: analisi dei
database amministrativi
- Il carico assistenziale della popolazione con diabete in Regione Lombardia: analisi dei
ricoveri ospedalieri
- Profilo farmaco-epidemiologico della popolazione diabetica: il trattamento diabetico e i
farmaci cardiovascolari
ANMDO Associazione Nazionale dei Medici delle Direzioni Ospedaliere. 36° congresso
Nazionale ANMDO “Progettare e Costruire il Futuro”. 19-22/05/10, Royal Continental Hotel,
Napoli
- Terapia anticoagulante: novità organizzative in vista?
Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri. 41° Congresso Nazionale di
Cardiologia, 19-22/05/10, Fortezza da Basso, Firenze
- Infiammazione e scompenso cardiaco GISSI-HF & CORONA
- Qualità di vita Depressione Funzioni cognitive QDF - Rete Infermieri GISSI-HF
SMART-Organizing and Scientific Committee. 21° SMART – Simposio Mostra Anestesia,
Rianimazione e Terapia Intensiva, 26-28/05/10, MIC Convention Centre, Milano
- Research in emergency: where is it going?
- What’s new in defibrillation
- The adrenergic discharge in anesthesia: biohumoral markers
RAPPORTO ATTIVITA’
142
2010
IRFMN
Italian Resuscitation Council. IRC 2010 Cardiac arrest, trauma and paediatric emergencies: a
multiprofessional health care approach. 04-05/06/10, Sheraton Hotel & Conference Center,
Catania
- Is epinephrine the best drug to protect cerebral perfusion during CPR?
Committee for European Education in Anaesthesiology - Università degli Studi di Catania.
Anestesia, medicina perioperatoria e terapia intensiva. Corso 2 – Ciclo 1, 18-20/06/10 Aula “G.
Pero” - Policlinico “G. Rodolico”, Catania
- Amplitude Spectrum Area (AMSA) quale indicatore del successo della defibrillazione
- Biomarkers del danno cardiaco
- Ruolo della capnometria negli stati di shock
European Society of Cardiology. Frontiers in Cardiovascular Biology, 16-18/07/10, Berlino,
Germania
- Effects of dipeptildyl peptidase-4 (DDP-4) inibition on angiogenesis and hypoxy injury in
type 2 diabetes
- Ex-vivo expanded bone marrow human CD34+ hematopoietic stem cells for repairing
myocardial ischemic injury in immunodeficient mice
European Society of Cardiology. ESC Congress 2010, 29/08-01/09/10, Stoccolma, Svezia
- Tubular damage and outcome in chronic heart failure
- Prognostic value of osteoprotegerin in chronic heart failure: the GISSI-HF trial
- The long-chain pentraxin-3 (PTX3) predicts short-term functional recovery of rehabilitation
in patients with cardiac surgery
- The added value of depression to NYHA class: the results of the QDF (Quality of life,
Depression and Cognitive Function) Study
School of Medicine, University Hospital Policlinico di Catania. International symposium of
mediterranean school of intensive and critical care medicine, 13/09/10, Catania
- Clinical trials in cardiovascular care
- Survival and neurological outcome after nasopharyngeal cooling in experimental model
ISMETT Centre for transplantation. International symposium of mediterranean school of
intensive and critical care medicine, 14/09/10, Palermo
- Stem cell therapy in cardiac diseases
- Hypotherma improves ventricular myocyte contractility
European Society for Perioperative Care of the Obese Patients (ESPCOP). Multidisciplinary
approach to the obese patient. 2nd Annual Meeting, 18/09/10, Pordenone
- Cardiac arrest in an experimental model of obesity
European Society of Cardiology. Biomarkers and cardiovascular personalized medicine. Fifth
Annual Meeting: Transatlantic Heart Failure Biomarker Working Group, 16-17/10/10, Cannes,
Francia
- Update on novel CV biomarkers
- Findingh the high risk CVD patient – novel markers
Centro di Ricerche del Parco Tecnologico Padano. Genomics for research and molecular
diagnostics. European workshop - 5th edition, 21-22/10/10 Lodi (MI)
- Common genetics variants on chromosome 9p21 are associated with myocardial infarction
and type 2 diabetes in an Italian population
RAPPORTO ATTIVITA’
143
2010
IRFMN
European and Mediterranean School of Intensive and Critical Care. Anaesthesia Pharmacology
Intensive Care and Emergency. 23rd Annual Meeting, 05-07/11/10 Catania
- Nasopharyngeal cooling for neurological and myocardial outcome in an experimental model
- Amplitude spectrum area (AMSA) as predictor of successful defibrillation
- Advances in thoracic compression devices
- What’s new in defibrillation?
EATRIS European Advanced Translational Research Infrastructure in Medicine. Introductory
PhD Couse in Translational Medicine, 08-12/11/10 Milano
- Clinical trial in cardiology
- Mechanisms by which selective head cooling during cardio-pulmonary resuscitation (CPR)
decreases cerebral and myocardial ischemic injury
American Heart Association. AHA Scientific Session 2010, 13-17/11/10, Chicago, Illinois,
USA
- Enhanced cardioprotection by histone deacetylase inhibitor valproic acid-preconditioned
human cord blood (UCB)-derived CD34+ cells
- Evaluation of the efficacy of aminaftone in a rat model of monocrotaline-induced pulmonary
hypertension
- High dose of epinephrine administered during cardiopulmonary resuscitation leads to greater
oxidative stress following resuscitation from cardiac arrest
- High sensitivity cardiac troponin T in patients with chronic heart failure: prognostic value of
changes over time and effects of randomized therapy
- How closely left atrial volume and circulating natriuretic peptides levels relate to the
duration of atrial fibrillation recurrences. The results of a GISSI-AF Trial substudy
- Worse hemodynamic and greater oxidative stress response in obese rats compared to normal
rats following resuscitation from cardiac arrest
- AMSA-based shock decision: a human retrospective analyses during pre-hospital CRP
intervention
- Cold saline infusion during CRP and continued following return of spontaneous circulation
does not impair resuscitation nor induce heart failure by volume overload after cardiac arrest
- Comparison of defibrillation efficacy between two pads placements in a pediatric pig model
of cardiac arrest
- Preserved heart rate variability during rapid head cooling correlated to better survival and
neurological outcomes in a pig model of cardiac arrest
- Selective head cooling initiated during CPR and continued following return of spontaneous
circulation improves coronary perfusion pressure and myocardial tissue perfusion after cardiac
arrest
- Association of plasma n-3polyunsaturated acids levels with metabolic and infiammatory
biomarkers in patients with chronic heart failure. Data from the GISSI-HF trial
European Resuscitation Council. Resuscitation – 10th Scientific Congress. The Guidelines
Congress, 02-04/12/10, Porto, Portogallo
- AMSA for monitoring depth of chest compression during out-of-hospital cardiopulmonary
resuscitation
CONTRIBUTI E CONTRATTI
AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), Azienda Ospedaliera Ospedale Niguarda Ca’ Granda
Milano, Azienda Ospedaliera San Gerardo Monza, Chiesi Farmaceutici, Centro Cardiologico
RAPPORTO ATTIVITA’
144
2010
IRFMN
Monzino IRCCS Milano, Comunità Europea, CONGENIA, Consorzio Mario Negri Sud Santa
Maria Imbaro, Fondazione CARIPLO, Fondazione Don Gnocchi Milano, Fondazione San
Raffaele Milano, Heart Care Foundation Firenze, Fondazione Humanitas per la Ricerca
Rozzano, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) Madrid, International
Biomedical System SpA Trieste, IRC-Italian Resuscitation Council Bologna, Istituto
Dermopatico dell’Immacolata Roma, LACHIFARMA, MEDESTEA Research & Production
SpA, Laerdal Foundation for Acute Medicine Stavanger, Ministero della Salute, Novartis
Pharma, Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza IRCCS San Giovanni Rotondo, Oxford
University, Population Health Research Institute-Mc Master University, Pfizer Italia, Regione
Lombardia, ROCHE Diagnostics, Sanofi-Aventis, Sigma Tau, SPA Società Prodotti Antibiotici
SpA, Takeda Italia SpA, Università degli Studi Milano Bicocca, Università degli Studi Torino,
University Medical Center di Groningen.
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2010)
Balducci C, Tonini R, Zianni E, Nazzaro C, Fiordaliso F, Salio M, Vismara L, Gardoni F, Di Luca M, Carli M,
Forloni G.
Cognitive Deficits Associated with Alteration of Synaptic Metaplasticity Precede Plaque Deposition in AbetaPP23
Transgenic Mice.
J Alzheimers Dis 2010; 21: 1367-1381
Burgess S, Thompson SG, CRP CHD Genetics Collaboration
Bayesian methods for meta-analysis of causal relationships estimated using genetic instrumental variables
Statist Med 2010; 29: 1298-1311
Chiodini BD, Specchia C, Gori F, Barlera S, D’Orazio A, Pietri S, Crociati L, Nicolucci A, Franciosi M, Signorini S,
Brambilla P, Franzosi MG, on behalf of GISSI-Prevenzione Investigators and SiBioC-GISSI Prevenzione Group
Adiponectin gene polymorphisms and their effect on the risk of myocardial infarction and type 2 diabetes: an
association study in an Italian population
Ther Adv Cardiovasc Dis 2010; 4: 223-230
Deban L, Castro Russo R, Sironi M, Moalli F, Scanziani M, Zambelli V, Cuccovillo I, Bastone A, Gobbi M,
Valentino S, Doni A, Garlanda C, Danese S, Salvatori G, Sassano M, Evangelista V, Rossi B, Zenaro E, Constantin
G, Laudanna C, Bottazzi B, Mantovani A, Regulation of leukocyte recruitment by the long pentraxin PTX3, Nat
Immun 2010; 11 : 328-334
Diomede L, Cassata G, Fiordaliso F, Salio M, Ami D, Natalello A, Doglia SM, De Luigi A, Salmona M
Tetracycline and its analogues protect Caenorhabditis elegans from β amyloid-induced toxicity by targeting
oligomers
Neurobiol Dis 2010; 40: 424-431
Disertori M, Lombardi F, Barlera S, Latini R, Maggioni AP, Zeni P, Di Pasquale G, Cosmi F, Franzosi MG, on
behalf of the GISSI-AF Investigators
Clinical predictors of atrial fibrillation recurrence in the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza
nell'Infarto Miocardico–Atrial Fibrillation (GISSI-AF) trial
Am Heart J 2010; 159: 857-863
Dupuis J, Langenberg C, Prokopenko I, et al, on behalf of the MAGIC Investigators
New genetic loci implicated in fasting glucose homeostasis and their impact on type 2 diabetes risk
Nat Genet 2010; 42: 105-116
Fosgerau K, Ristagno G, Jayatissa M, Axelsen M, Gotfredsen JW, Weber UJ, Kober L, Torp-Pedersen C, Videbaek C
Increased susceptibility to cardiovascular effects of dihydrocapcaicin in resuscitated rats. Cardiovascular effects of
dihydrocapsaicin
BMC Cardiovasc Disord 2010; 10: 39
RAPPORTO ATTIVITA’
145
2010
IRFMN
Franzosi MG, Latini R, Beta-adrenoceptor antagonists and antianginal drugs In: Side effects of drugs. Annual 32.
Elsevier, Amsterdam, 2010; 363-369
Ghezzi P, Bernaudin M, Bianchi R, Blomgren K, Brines M, Campana W, Cavaletti G, Cerami A, Chopp M, Coleman
T, Digicaylioglu M, Ehrenreich H, Erbayraktar S, Erbayraktar Z, Gassmann M, Genc S, Gokmen N, Grasso G, Juul
S, Lipton SA, Hand CC, Latini R, Lauria G, Leist M, Newton SS, Petit E, Probert L, Sfacteria A, Siren AL, Talan M,
Thiemermann C, Westenbrink D, Yaqoob M, Zhu C.
Erythropoietin: not just about erythropoiesis
Lancet 2010; 375: 2142
Ghio S, Scelsi L, Latini R, Masson S, Eleuteri E, Palvarini M, Vriz O, Pasotti M, Gorini M, Marchioli R, Maggioni
AP, Tavazzi L, for the GISSI-HF Investigators
Effects of n-3 polyunsaturated fatty acids and of rosuvastatin on left ventricular function in chronic heart failure: a
substudy of GISSI-HF trial
Eur J Heart Fail 2010; 12: 1345-1353
Gori F, Specchia C, Pietri S, Crociati L, Barlera S, Franciosi M, Nicolucci A, Signorini S, Brambilla P, Franzosi
MG, for GISSI Prevenzione Investigators and SIBioC-GISSI Prevenzione Group
Common genetic variants chromosome 9p21are associated with myocardial infarction and type 2 diabetes in an
Italian population
BMC Med Genet 2010; 11: 60
Masson S, Aleksova A, Favero C, Staszewsky L, Bernardinangeli M, Belvito C, Cioffi G, Sinagra G, Mazzone C,
Bertocchi F, Vago T, Peri G, Cuccovillo I, Masuda N, Barlera S, Mantovani A, Maggioni AP, Franzosi MG, Disertori
M, Latini R, on behalf of the GISSI-AF Investigators
Predicting atrial fibrillation recurrence with circulating inflammatory markers in patients in sinus rhythm at high risk
for atrial fibrillation: data from the GISSI atrial fibrillation trial
Heart 2010; 96: 1909-1914
Masson S, Latini L, Milani V, Moretti L, Rossi MG, Carbonieri E, Frisinghelli A, Minneci C, Valisi M, Maggioni
AP, Marchioli R, Tognoni G, Tavazzi L, on behalf of the GISSI-HF Investigators
Prevalence and prognostic value of elevated urinary albumin excretion in patients with chronic HF. Data from the
GISSI-Heart Failure (GISSI-HF) trial
Circ Heart Fail 2010; 3: 65-72
Masson S, Latini R, Anand IS An update on cardiac troponins as circulating biomarkers in heart failure
Curr Heart Fail Rep 2010; 7: 15-21
Masson S, Latini R, Carbonieri E, Moretti L, Rossi MG, Ciricugno S, Milani V, Marchioli R, Struck J, Bergmann A,
Maggioni AP, Tognoni G, Tavazzi L, on behalf of the GISSI-HF Investigators
The predictive value of stable precursor fragments of vasoactive peptides in patients with chronic heart failure: data
from the GISSI-heart failure (GISSI-HF) trial
Eur J Heart Fail 2010; 12: 338-347
Masson S, Solomon S, Angelici L, Latini R, Anand IS, Prescott M, Maggioni AP, Tognoni G, Cohn JN, on behalf of
the Val-HeFT Investigators
Elevated plasma renin activity predicts adverse outcome in chronic heart failure, independently of pharmacologic
therapy: Data from the Valsartan Heart Failure trial (Val-HeFT)
J Card Fail 2010; 16: 964-970
Mauri T, Masson S, Pradella A, Bellani G, Coppadoro A, Bombino M, Valentino S, Patroniti N, Mantovani A,
Pesenti A, Latini R
Elevated plasma and alveolar levels of soluble receptor for advanced glycation endproducts are associated with
severity of lung dysfunction in ARDS patients
Tohoku J Exp Med 2010; 222: 105-112
Mehta SR, Tanguay JF, Eikelboom JW, Jolly SS, Joyner CD, Granger CB, Faxon DP, Rupprecht HJ, Budaj A,
Avezum A, Widimsky P, Steg PG, Bassand JP, Montalescot G, Macaya C, Di Pasquale G, Niemela K, Ajani AE,
White HD, Chrolavicius S, Gao P, Fox KA, Yusuf S, on behalf of the CURRENT-OASIS 7 trial investigators
Double-dose versus standard-dose clopidogrel and high-dose versus low-dose aspirin in individuals undergoing
percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7): a randomised factorial trial
Lancet 2010; 376:1233-1243
RAPPORTO ATTIVITA’
146
2010
IRFMN
Rischio and Prevenzione Investigators
Efficacy of n-3 polyunsaturated fatty acids and feasibility of optimizing preventive strategies in patients at high
cardiovascular risk: rationale, design and baseline characteristics of the Rischio and Prevenzione study, a large
randomised trial in general practice
Trials 2010; 11: 68
Røsjø H, Masson S, Latini R, Flyvbjerg A, Milani V, La Rovere MT, Revera M, Mezzani A, Tognoni G, Tavazzi L,
Omland T, on behalf of the GISSI-HF Investigators
Prognostic value of chromogranin A in chronic heart failure: data from the GISSI-Heart Failure trial
Eur J Heart Fail 2010; 12: 549-556
Røysland R, Masson S, Omland T, Milani V, Bjerre M, Flyvbjerg A, Di Tano G, Misuraca G, Maggioni AP,
Tognoni G, Tavazzi L, Latini R, on behalf of the GISSI-HF Investigators
Prognostic value of osteoprotegerin in chronic heart failure: The GISSI-HF trial
Am Heart J 2010; 160: 286-293
Soranzo N, Sanna S, Wheeler E, et al
Common variants at 10 genomic loci influence hemoglobin A1C levels via glycemic and nonglycemic pathways
Diabetes 2010; 59: 3229-3239
Shuster M, Lim SH, Deakin CD, Kleinman ME, Koster RW, Morrison LJ, Nolan JP, Sayre MR, on behalf of the CPR
Techniques and Devices Collaborators
Part 7: CPR techniques and devices: 2010 International Consensus on Cardiopulmonary Resuscitation and
Emergency Cardiovascular Care Science With Treatment Recommendations
Circulation 2010; 122 Suppl 2: S338-S44
Sud S, Friedrich J O, Taccone P, Polli F, Adhikari NKJ, Latini R, Pesenti A, Guérin C, Mancebo J, Curley MAQ,
Fernandez R, Chang MC, Beuret P, Voggenreiter G, Sud M, Tognoni G, Gattinoni L
Prone ventilation reduces mortality in patients with acute respiratory failure and severe hypoxemia: systematic review
and meta-analysis
Intensive Care Med 2010; 36: 585-599
The CURRENT-OASIS 7 Investigators
Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes
N Engl J Med 2010; 363: 930-942
The FUTURA/OASIS-8 Trial Group. Low-Dose vs standard-dose unfractionated heparin for percutaneous coronary
intervention in acute coronary syndromes treated with fondaparinux: The FUTURA/OASIS-8 Randomized Trial.
JAMA 2010; 304: 1339-1349
Tonutti L, Manzi L, Tacconi MT, Bazzoni G
Eicosapentaenoic acid inhibits endothelial cell migration in vitro
J Angiogenes Res 2010; 2: 12
Visigalli I, Delai S, Politi LS, Di Domenico C, Cerri F, Mrak E, D'Isa R, Ungaro D, Stok M, Sanvito F, Mariani E,
Staszewsky L, Godi C, Russo I, Cecere F, Del Carro U, Rubinacci A, Brambilla R, Quattrini A, Di Natale P, Ponder
K, Naldini L, Biffi A
Gene therapy augments the efficacy of hematopoietic cell transplantation and fully corrects mucopolysaccharidosis
type I phenotype in the mouse model
Blood 2010; 116: 5130-5139
Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, Alings M, Flather M, Franzosi MG, Pais P, Dans A, Eikelboom J, Oldgren J,
Pogue J, Reilly PA, Yang S, Connolly SJ, on behalf of the RE-LY investigators
Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control
for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial
Lancet 2010; 376: 975-983
SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE (2010)
Aspromonte N, Di Tano G, Latini R, Masson S, Valle R, Emdin M
Ruolo dei biomarcatori per la stratificazione prognostica e la personalizzazione del follow-up nel paziente con
scompenso cardiaco G Ital Cardiol 2010; 11: 17s-23s
RAPPORTO ATTIVITA’
147
2010
IRFMN
De Berardis G, Sacco M, Evangelista V, Filippi A, Giorda C B, Valentini U, Tognoni G, Nicolucci A
Studio clinico randomizzato sull'efficacia dell'aspirina a basse dosi per la prevenzione degli eventi cardiovascolari nei
soggetti con diabete mellito trattati con statine (ACCEPT-D: studio di combinazione di aspririna e simvastatina per la
prevenzione di eventi cardiovascolari nel diabete) Ricerca & Pratica 2010; n. 152: 63
Gori F. Prevenire l'infarto Elisir di Salute 2010; n. 4 : 30-31 Maione A, Nicolucci A, Craig J C, Tognoni G,
Palasciano G, Pugliese G, Procaccini D A, Gesualdo L, Pellegrini F, Strippoli GFM, et al
Effetti cardio-renali dell'inibizione del sistema renina-angiotensina in soggetti a rischio cardio-renale: studio di
confronto randomizzato tra ACE-inibitori, antagonisti recettoriali e terapia combinata con le due classi di farmaci in
soggetti con uno o più fattori di rischio cardiovascolare, positivi allo screening per albuminuria, diabetici e non
diabetici Ricerca & Pratica 2010; n. 152: 64
Marchioli R, Filippi A, Maggioni AP, Cricelli C, Modena MG, Roncaglioni MC, Romero M, Tombesi M, Monte S,
Tognoni G, et al Epidemiologia del rischio cardiovascolare in Italia: risultati preliminari dello Studio Rischio
Cardiovascolare Assoluto-Epidemiologia (RIACE) Ricerca & Pratica 2010; n. 152: 65
Staszewsky L Terapia farmacologica della fibrillazione atriale. Un crescente problema di salute pubblica
Informazioni sui Farmaci 2010; 34: 78-84
ATTIVITA' DI RICERCA
Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare
Effetti di mesoangioblasti e di altri tipi di cellule progenitrici sul danno da
infarto miocardico sperimentale
Numerosi studi hanno dimostrato che cellule autologhe e omologhe di differente origine
possono riparare il miocardio danneggiato in seguito a un insulto ischemico acuto. La resa in
termini di colonizzazione dell'area danneggiata e di sostituzione delle cellule irreversibilmente
danneggiate varia molto da studio a studio, oscillando dal 63% a meno dell'1%.
A differenza dei precursori midollari i mesoangioblasti sono potenzialmente interessanti perché
(a) più facilmente espandibili e (b) ottenibili da biopsia del muscolo scheletrico nell’uomo.
I mesoangioblasti isolati da cuori umani migrano in cuori di topi immunodeficienti dopo infarto
e sopravvivono per tempi lunghi, anche se non rigenerano parti di cuore infartuato e il
miglioramento funzionale indotto è limitato. Sono stati studiati mesoangioblasti trasfettati con
lentivirus per sintesi di PlGF e/o MMP-9, per verificare se, aumentando il loro potenziale proangiogenico e/o quello di remodelling della matrice extracellulare, si accrescono gli effetti
benefici sul cuore infartuato. In effetti, i risultati preliminari suggeriscono che le cellule che
esprimono MMP9 oppure MMP9+PlGF producono un beneficio funzionale sulla funzione del
ventricolo sinistro valutata all’ecocardiografia.
Il modello particolarmente delicato della legatura della coronaria nel topo immunodeficiente
viene utilizzato per valutare il potenziale angiogenico di altri progenitori di origine umana,
come cellule ematiche CD34+ (collaborazione con F. Fagioli, Ospedale S. Anna, Torino),
CD133 (collaborazione con M. Pesce e G. Pompilio, Centro Cardiologico Monzino, Milano).
Queste ricerche si sono concluse nella seconda metà del 2010.
Danno polmonare da acido cloridrico nel topo: un modello di polmonite
da aspirazione per studiare interventi protettivi
L’aspirazione di contenuto gastrico è una complicazione relativamente frequente nei pazienti
sottoposti ad anestesia generale (0,47-1,41% delle procedure in anestesia generale). Questo
fenomeno può interessare i pazienti con alterazione del livello di coscienza e, di conseguenza,
dei riflessi di protezione delle vie aeree (disordini neurologici, overdose di farmaci ecc.).
RAPPORTO ATTIVITA’
148
2010
IRFMN
L’evoluzione della polmonite da aspirazione può essere estremamente variabile: da una
transitoria desaturazione, “aspirazione silente”, ai drammatici quadri dell’Acute Lung Injury
(ALI) e dell’Acute Respiratory Distress Sindrome (ARDS) che richiedono cure intensive
(ventilazione meccanica) e che sono associate ad un’alta mortalità (30-60%).
In un modello murino di polmonite da aspirazione monolaterale, sviluppato nel laboratorio, è
stato verificato l’effetto protettivo della instillazione di surfattante polmonare esogeno.
Recentemente è stato anche studiato come la pentraxina PTX3, attraverso l’interazione con Pselectin, induca una modulazione dell’infiammazione (in termini di reclutamento di cellule
polimorfonucleate), nel modello murino di ALI. L’effetto del surfattante esogeno è stato
confrontato con quello di un surfattante sintetico nel modello di danno polmonare da HCl ed è
stato dimostrato equivalente in termini di beneficio ottenibile.
Ruolo dei macrofagi nella risposta al danno cardiaco da ischemia e
riperfusione
I macrofagi, residenti o provenienti dal sangue come monociti che migrano nella sede della
lesione, giocano diversi ruoli importanti nella risposta del cuore alla ischemia/riperfusione. I
macrofagi sono utili durante la fase di riparazione del danno, quando si forma la cicatrice con
deposizione di collagene e nuovi vasi vengono prodotti, sotto lo stimolo di vari fattori di
crescita, molti dei quali prodotti dai macrofagi. Scopo del progetto è valutare il ruolo dei
macrofagi nella risposta al danno cardiaco da ischemia e riperfusione, allo scopo di separare il
ruolo di queste cellule infiammatorie nel danno acuto e nei processi di riparazione susseguenti.
Gli esperimenti di infarto sperimentale con topi transgenici che esprimono recettore umano per
la tossina difterica (CD11b-DTR) hanno (a) dimostrato un dimezzamento dei monociti e di
conseguenza dei macrofagi peritoneali, ma allo stesso tempo (b) un grave deperimento organico
degli animali, accentuato in quelli sottoposti a ischemia/riperfusione. Il modello è stato pertanto
sostituito con un altro basato sulla iniezione di liposomi contenenti clodronato, che uccidono
selettivamente tutte le cellule dotate di attività fagocitaria e quindi i monociti e macrofagi. Gli
animali trattati con clodronato hanno mostrato una mortalità particolarmente elevata dopo
infarto, spiegabile con una loro maggiore vulnerabilità. Inoltre è stata osservata la formazione di
trombi intraventricolari solo nei topi trattati con clodronato e sottoposti a legatura della
coronaria. Esperimenti di adoptive transfer con topi mancanti della proteina p50 sono in corso,
in collaborazione con A. Sica (Istituto Humanitas, Rozzano, MI).
Effetto dell’inibizione dell’enzima dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) sui
progenitori endoteliali e sul danno ipossico in un modello animale di
diabete di tipo 2
Questo studio ha avuto lo scopo di valutare se la somministrazione in un topo diabetico (ob/ob)
di un inibitore di DPP-4, un composto con attività antiiperglicemica in grado di preservare SDF1 nella forma attiva, portava ad una migliore tolleranza del glucosio e ad un aumento di EPCs
(endothelial progenitors cells) circolanti rendendo più efficace la rigenerazione dei vasi e
riducendo lo stress ischemico del miocardio indotto dal nuoto forzato. Il trattamento con
l’inibitore di DPP-4 migliorava significativamente la tolleranza al glucosio, aumentava il livello
di EPCs circolanti e la densità vascolare in topi diabetici ob/ob. La condizione di stress ipossico
determinata dal nuoto forzato nei topi ob/ob era ridotta del 35% dall’inibitore di DPP-4 nei topi
ob/ob. Le concentrazioni circolanti e tissutali di SDF-1 rilevate invece non mostravano
differenze tra i gruppi sperimentali. L’inibitore di DPP-4 è quindi in grado di ristabilire
un’adeguata rete di capillari nel miocardio dei topi diabetici ob/ob grazie alla mobilizzazione
degli EPCs, determinando quindi una migliore risposta al danno miocardico ischemico
provocato dal nuoto forzato. Attualmente stiamo cercando di identificare quale substrato
fisiologico di DPP-IV sia coinvolto negli eventi di cui sopra, concentrando la nostra attenzione
su MDC (macrophage-derived chemokine) e IGF-1 (Insulin-like growth factor 1).
RAPPORTO ATTIVITA’
149
2010
IRFMN
Effetto della propionil-L-carnitina sul danno vascolare e lo stress
ossidativo in un modello murino di diabete di tipo 2
Questo studio si proponeva di valutare se il trattamento con 2 diverse concentrazioni di
propionil-L-carnitina (PLC, 200 mg/kg e 1 g/Kg) in topi obesi/diabetici ob/ob era in grado di
ridurre la produzione di specie reattive dell’ossigeno, determinando una riduzione del danno
vascolare a livello miocardio e aortico.
I due regimi di trattamento con PLC non sembravano influenzare la risposta al carico orale di
glucosio e il danno ischemico indotto da nuoto forzato nei topi ob/ob. La produzione delle
specie reattive dell’ossigeno nel miocardio risultava ridotta da PLC che inoltre determinava un
significativo aumento del numero dei capillari nei topi ob/ob. PLC aveva inoltre la capacità di
prevenire completamente l’aumento di ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1), un
marcatore di danno endoteliale, nell’aorta dei topi ob/ob. La produzione di anione superossido
nella parete dell’aorta toracica era inoltre completamente normalizzata dal trattamento con PLC
nei topi ob/ob. Questo studio ha quindi dimostrato come due regimi di trattamento con PLC
siano in grado di ridurre in misura comparabile la produzione di specie reattive dell’ossigeno nel
miocardio e nell’aorta toracica di topi diabetici/obesi esercitando un’attività protettiva a livello
microvascolare e/o pro-angiogenica nel miocardio diabetico. Inoltre il trattamento con PLC si è
dimostrato efficace nel diminuire significativamente l’espressione sulla membrana delle cellule
endoteliali dell’aorta toracica di topi ob/ob di ICAM-1, molecola d’adesione coinvolta nella
migrazione delle cellule infiammatorie e nel processo di formazione di lesioni aterosclerotiche.
Studi preclinici e
cardiopolmonare
clinici
sull’arresto
cardiaco
e
la
rianimazione
Ogni anno più di 350.000 persone negli Stati Uniti e 700.000 in Europa sono vittime di arresto
cardiaco. Tra coloro che sono rianimati con successo, più del 60% muore in terapia intensiva
entro le 72 ore a causa di un grave scompenso cardiaco o dell’insorgenza di aritmie maligne e
ricorrenza di fibrillazione ventricolare.
L’arresto cardiaco rappresenta una condizione di ischemia e riperfusione globale che coinvolge
tutti gli organi. A tal riguardo, presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare
sono in corso studi preclinici su un modello di arresto cardiaco e rianimazione cardiopolmonare
(RCP) nel ratto con lo scopo di valutare la risposta infiammatoria e il danno d’organo
conseguenti la rianimazione, nell’animale sano e/o con patologia dismetabolica (es. obesità e
diabete), e valutare, inoltre, il successo delle manovre di RCP e la sopravvivenza dopo
interventi terapeutici nuovi (es. n-3 PUFA, pentraxina 3, monossido di carbonio).
E’ ormai ben noto che la severità della disfunzione miocardica post rianimazione è anche legata
all’entità dell’energia erogata con la defibrillazione e di conseguenza, la possibilità di predire il
successo di una defibrillazione potrebbe ridurre gli effetti avversi di defibrillazioni ripetitive e
non necessarie. In ambito clinico la ricerca è quindi diretta all’individuazione e valutazione di
nuove applicazioni tecnologiche che siano in grado di fornire informazioni essenziali ai
soccorritori riguardanti la durata dell’arresto cardiaco non trattato e la priorità dell’intervento
rianimatorio da intraprendere (compressioni toraciche o defibrillazione). A tal fine si stanno
valutando e analizzando parametri predittori del successo della rianimazione derivati dall’analisi
dell’onda di fibrillazione ventricolare (in collaborazione con l’Ospedale San Gerardo di Monza
e l’Azienda Regionale Emergenza Urgenza - Lombardia).
GISSI-HF: sottoprogetto Bioumorale e marcatori urinari di danno renale
tubulare
Lo studio clinico GISSI-HF si proponeva di valutare se due trattamenti (una statina e gli n-3
PUFA) sono in grado di migliorare la prognosi dei pazienti con insufficienza cardiaca di ogni
eziologia, con o senza riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro. I risultati
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principali sono stati pubblicati recentemente (Lancet 2008; 372: 1223-1230 e Lancet 2008; 372:
1231-1239). La microalbuminuria (definita come rapporto tra la concentrazione urinaria di
albumina e creatinina) è stata misurata in più di 2000 pazienti arruolati nello studio GISSI-HF
come un indicatore di disfunzione renale endoteliale. La microalbuminuria (albumina/creatinina
= 30-299 mg/g) è presente nel 19% dei pazienti ed è un indicatore molto forte di prognosi
infausta. Nuovi marcatori precoci di danno renale tubulare (KIM-1, N-GAL e NAG) sono stati
misurati nei campioni urinari. Le prime analisi indicano che queste molecole costituiscono dei
marcatori forti di mortalità, indipendenti dalla microalbuminuria o dalla filtrazione glomerualare
renale. I risultati sono in corso di valutazione per pubblicazione.
PTX3, una nuova pentraxina lunga, è un indicatore di prognosi cardiaco
nelle patologie cardiovascolari, indipendente dalla proteina C reattiva
PTX3 è una nuova proteina la cui espressione è indotta da citochine nell'endotelio e cellule
mononucleate, la maggior parte muscolari e cardiache, mentre la proteina C reattiva (PCR) è
principalmente sintetizzata dal fegato. PTX3 ha mostrato un picco plasmatico intorno alle 7 ore
dopo l'insorgenza dei sintomi dell'infarto e sembra essere un predittore indipendente di mortalità
a 3 mesi. PTX3 è stata dosata con un metodo ELISA più accurato in 1200 pazienti con
insufficienza cardiaca sintomatica (GISSI-HF) e in 380 pazienti con fibrillazione atriale (GISSIAF) per esplorare il suo possibile ruolo in altre patologie cardiovascolari. I marcatori circolanti
infiammatori (hsCRP, PTX3 e IL-6) non sembrano predire la ricorrenza di fibrillazione atriale
nei pazienti dello studio GISSI-AF (Heart 2010; 96: 1909-1914). I primi risultati indicano che
PTX3 è associata con diverse variabili cliniche in pazienti con insufficienza cardiaca, in
particolare età avanzata, disfunzione ventricolare, classe funzionale più compromessa, e
presenza di comorbidità quali la fibrillazione atriale e il diabete. PTX3 predice in modo
indipendente morbi-mortalità nei pazienti con insufficienza cardiaca. La contrazione plasmatica
della PTX3 è stata misurata, in collaborazione con il laboratorio di A. Mantovani (Istituto
Clinico Humanitas, Rozzano) sia nei campioni dello studio GISSI-HF, sia nei campioni raccolti
in un altro grande studio clinico (CORONA) che ha arruolato pazienti anziani con insufficienza
cardiaca di origine ischemica, randomizzati a ricevere rosuvastatina o placebo. Le due casistiche
saranno esaminate insieme per determinare l’effetto di una statina sui livelli di PTX3 e il valore
prognostico del marcatore in una popolazione combinata di più di 3500 pazienti. È in
preparazione una pubblicazione sul valore prognostico della PTX3 combinando dati dagli studi
GISSI-HF e CORONA.
GISSI-AF: Sottoprogetto ecocardiografico e bioumorale
Il trial GISSI sulla fibrillazione atriale (GISSI-AF), ha valutato l'efficacia del valsartan, un
antagonista recettoriale di tipo 1 dell'angiotensina II, nel prevenire la ricorrenza di fibrillazione
atriale in 1400 pazienti. Un sottoprogetto dello studio GISSI-AF si è recentemente concluso per
valutare il potenziale ruolo meccanismi neurormonali e di rimodellamento strutturale del cuore
responsabili della ricorrenza e gravità della fibrillazione atriale (FA). In quasi 400 pazienti sono
stati eseguiti 3 esami ecocardiografici seriati (randomizzazione, 6 mesi e 1 anno) e altrettanti
prelievi ematici. Mediante ecocardiografia sono state misurate le dimensioni dell’atrio sinistro e
del ventricolo, mentre nel plasma sono stati dosati peptidi natriuretici (NT-proBNP e MRproANP), troponina T cardiaca (metodo ad alta sensibilità), peptidi vasoattivi (endotelina-1,
adrenodmedullina e vasopressina), marcatori dell’infiammazione (proteina C-reattiva,
interleuchina-6 e pentraxina-3). I peptidi natriuretici e la troponina sembrano essere i predittori
bioumorali più forti della ricorrenza di fibrillazione atriale nello studio GISSI-AF.
Studio CandHeart, effetti del candesartan su BNP e funzione ventricolare
sinistra in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica
Il candesartan, un bloccante dei recettori di tipo 1 della angiotensina II, riduce
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significativamente la morbi-mortalità nella insufficienza cardiaca, come dimostrato dagli studi
CHARM. Il principale obiettivo del presente studio è di verificare gli effetti del candesartan sui
livelli circolanti di BNP in pazienti con scompenso cardiaco con funzione sistolica ventricolare
depressa o preservata. Sono stati arruolati 514 pazienti in 70 centri clinici, seguiti per 1 anno.
Sono state eseguite determinazioni bioumorali ed ecocardiografiche seriali alla randomizzazione
e dopo 3 e 12 mesi (fine dello studio). Oltre al BNP sono stati misurati altri marcatori di
prognosi come l’aldosterone e la microalbuminuria. Le analisi statistiche hanno dimostrato che
candesartan riduceva significativamente l’aldosterone plasmatico, ma non il BNP. Inoltre
candesartan migliorava la frazione di eiezione del ventricolo sinistro e la classe funzionale
NYHA dei pazienti.
DyDa: Prevalenza e incidenza della disfunzione ventricolare sinistra in
pazienti diabetici con diabete mellito tipo 2 senza storia di cardiopatia
nota
Studio prospettico, multicentrico, nazionale, di tipo epidemiologico per valutare la prevalenza
all’arruolamento di disfunzione ventricolare sinistra diastolica e/o sistolica in 1000 pazienti con
diabete mellito tipo 2 senza storia di cardiopatia nota e documentata, ed identificarne i parametri
predittivi clinici, bioumorali e strumentali non invasivi. L’incidenza della disfunzione
ventricolare sinistra è seguita su un periodo di 2 anni usando tecniche di ECG e ecocardiografia.
Il profilo bioumorale di questi pazienti all’arruolamento (BNP, proteina C-reattiva,
microalbuminuria, emoglobina glicata) è valutato centralmente. L’arruolamento è iniziato a
luglio 2006 ed è finito nel marzo 2008 con 970 pazienti arruolati. I dosaggi dei marcatori
ematici sono conclusi; i primi dati sull’associazione fra questi marcatori e le caratteristiche
cliniche dei pazienti sono in corso di elaborazione. Due manoscritti sono stati preparati e sono
stati accettati per pubblicazione dall’European Journal of Cardiovascular Prevention and
Rehabilitation. In un sottogruppo di pazienti dello studio sono stati misurati i livelli dei
progenitori endoteliali circolanti e la loro funzione angiogenetica in vitro, per verificare se essi
sono associati al rischio di sviluppare una patologia cardiovascolare.
Lo studio ALBIOS: Albumin Italian Outcome Sepsis Study
L’obiettivo primario dello studio è di verificare l’ipotesi che il rimpiazzo volemico con
l’utilizzo di albumina e il mantenimento della sua concentrazione plasmatica entro un intervallo
fisiologico (≥ 30 g/l) migliori la sopravvivenza di pazienti affetti da sepsi severa o shock settico,
rispetto a rimpiazzo volemico con l’utilizzo di cristalloidi. Lo studio multicentricentro
coinvolge più di 150 reparti di terapia intensiva sul territorio nazionale. E’ coordinato
dall’Istituto di Anestesiologia e Rianimazione, dell’Ospedale Maggiore Policlinico di Milano e
dal Consorzio Mario Negri Sud e finanziato da AIFA. Un gruppo di 48 Centri partecipa al
sottoprogetto “biomarkers” coordinato dal Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare
dell’Istituto Mario Negri, con l’obiettivo di arruolare circa 800 pazienti. Sono raccolti campioni
ematici ottenuti sequenzialmente da pazienti per valutare gli eventuali effetti dell’albumina su
marcatori d’infiammazione, infezione, funzione cardiaca e coagulazione. A fine dicembre 2010,
1350 pazienti sono stati randomizzati e campioni ematici raccolti in almeno 600 di loro.
Valutazione di differenti strategie anestesiologiche per interventi
neurochirurgici sopratentoriali. Lo studio NeuroMorfeo
Si tratta di uno studio multicentrico randomizzato controllato, aperto con valutazione in cieco
dell’endpoint (tempo allo risvegli secondo la scala di Aldrete), basato su un disegno di
equivalenza in cui sono state poste a confronto tre differenti strategie anestesiologiche (v.
Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci per i dettagli). La risposta bioumorale allo stress
peri-e post-operatorio come indicatore dell’omeostasi e dello stato neuro-vegetativo dei pazienti
e l’escrezione urinaria e la concentrazione circolante di catecolamine e di cortisolo sono state
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misurate centralmente dal Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare, con la
collaborazione del Laboratorio di Farmacocinetica e Chimica Clinica dell’Istituto Mario Negri a
Ranica. Il manoscritto relativo ai risultati è in corso di valutazione per pubblicazione.
Valutazione della prevalenza di disfunzione cardiaca asintomatica e di
scompenso cardiaco conclamato in un campione di popolazione di età ≥
65 anni nel Lazio. Lo studio PREDICTOR
Questo studio osservazionale si pone per obiettivo primario la valutazione della prevalenza di
disfunzione cardiaca asintomatica e di scompenso cardiaco conclamato in un campione di
popolazione generale del Lazio. L’obiettivo secondario è di identificare le variabili predittive
cliniche, bioumorali (peptide natriuretico) e strumentali non invasive della disfunzione cardiaca
asintomatica e dello scompenso cardiaco conclamato. La popolazione in studio è rappresentata
da un campione di persone di età compresa tra 65 e 84 anni residente nell’area geografica di
afferenza dei 10 Centri di Cardiologia partecipanti. Una prima fase del progetto prevede il
reclutamento di 1000 soggetti, seguita di una seconda fase con altri 2000 soggetti. Campioni
ematici sono raccolti per ogni soggetto reclutato e conservati presso il Laboratorio di
Farmacologia Clinica Cardiovascolare, incaricato della gestione e dei dosaggi della banca
plasma. A fine dicembre 2008 la prima fase è terminata con successo. Dati preliminari mostrano
una buona coerenza fisiopatologica fra i livelli circolanti di NT-proBNP e indici
ecocardiografici di disfunzione ventricolare sistolica o diastolica o con la gravità dello
scompenso cardiaco. Il manoscritto relativo ai risultati è in corso di valutazione per
pubblicazione. Nell’immediato futuro verranno misurati altri marcatori, come la troponina ad
alta sensibilità, la proteina C-reattiva, la cistatina e marcatori circolanti legati al metabolismo
della matrice.
Valutazione degli acidi grassi n-3 poliinsaturi (n-3 PUFA) per la
prevenzione della comparsa di fibrillazione atriale post-operatoria in
pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia cardiaca. Lo studio OPERA
L’obiettivo di questo studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco,
internazionale multicentrico è di valutare se la somministrazione peri-operatoria di n-3 PUFA (8
g prima dell’intervento, e 2 g al giorno per 10 giorni) è in grado di ridurre l’incidenza di
fibrillazione atriale in 1516 pazienti sottoposti ad un intervento di chirurgia cardiaca. Il
Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare funge da laboratorio centrale per la
raccolta di campioni biologici (sangue, urina e tessuti) provenienti da centri Italiani e Argentini
e per la valutazione di marcatori di rischio cardiovascolare (peptide natriuretico, troponina,,
proteina C-reattiva). A fine dicembre 2010, sono stati arruolati 137 pazienti e i primi campioni
biologici sono stati raccolti e conservati nella banca dello studio.
Valutazione dei meccanismi di protezione o di suscettibilità individuali nei
confronti della malattia aterosclerotica delle arterie coronariche e delle
relative manifestazioni cliniche: lo studio GISSI-Outliers CAPIRE
Il presente studio si propone di analizzare il ruolo di fattori protettivi o predisponenti nei
confronti della malattia aterosclerotica coronarica e delle relative manifestazioni cliniche in
pazienti (già sottoposti per indicazione clinica a tomografia computerizzata multistrato) con un
profilo di rischio clinico agli estremi della distribuzione del rischio di eventi cardiovascolari.
Tale approccio ha lo scopo di consentire la generazione di possibili nuove ipotesi su
meccanismi eziopatogenetici ancora sconosciuti del processo di aterosclerosi coronarica. Lo
studio è di tipo prospettico, osservazionale, multinazionale, multicentrico con una fase
trasversale di confronto tra le popolazioni selezionate e una fase longitudinale, di follow up. Il
Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare funge da laboratorio centrale per la
raccolta di campioni biologici (sangue, plasma e siero) provenienti dai centri partecipanti e per
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la valutazione di marcatori legati al profilo infiammatorio, lipidico, metabolico e di
coagulazione dei pazienti. L’arruolamento inizierà a gennaio 2011.
Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci
PROCARDIS: Studio del genoma per identificare geni di suscettibilità alla
malattia coronarica
Il PROCARDIS è condotto da un Consorzio di ricerca europeo costituito dal Gruppo Italiano
per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto (gruppo GISSI), dalla Clinical Trial Service Unit,
Università di Oxford (gruppo ISIS), dall’Institute of Clinical Chemistry and Laboratory
Medicine and Institute for Arteriosclerosis Research, Università di Munster; dall’Institute for
Atherosclerosis Research, Karolinska Hospital, Stoccolma, e dal Wellcome Trust of Human
Genetics,Università di Oxford.
La prima fase del progetto, supportata dal 4th Framework Programme della Comunità Europea,
aveva come obiettivo l'identificazione e la localizzazione di geni di suscettibilità alla patologia
coronarica capaci di determinare un rischio specifico ed aggiuntivo rispetto ai fattori di rischio
classici già noti per la malattia. Lo studio è stato condotto con la tecnica del “genome-wide
linkage analysis” su coppie di fratelli affetti da un evento coronarico (affected sibling-pairs,
ASPs) e ha identificato tre regioni cromosomiche di interesse utilizzando una popolazione
costituita da 2036 famiglie. Sul database del PROCARDIS sono state inoltre condotte analisi di
linkage genome-wide per localizzare regioni cromosomiche associate a fenotipi quantitativi.
Sono stati analizzati con questo metodo la lipoproteina A, l’indice di massa corporea (BMI),
l’omocisteina e vari tratti coinvolti nella sindrome metabolica.
La seconda fase del progetto PROCARDIS, supportata dal 6th Framework Programme della
Comunità Europea, ha utilizzato la tecnica GWAS (genome wide association study) per
identificare nuovi geni candidati accoppiando ai casi di infarto altrettanti soggetti di controllo
raccolti “ad hoc”. Sono state così identificate tre regioni cromosomiche associate con la
suscettibilità alla malattia coronarica: 9p21.3, vicino ai geni CDKN2A e CDKN2B; 1p13,
vicino ai geni PSRC1, CELSR2, e SORT1; e 6q26-27, a livello del gene LPA. Nella regione del
cromosoma 9p21 lo studio ha identificato due SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) che
sono risultati associati rispettivamente con l’aumento di suscettibilità alla malattia coronarica e
al diabete mellito di tipo 2 con un effetto indipendente sulle due malattie. Nella regione del gene
LPA lo studio ha identificato due SNPs associati agli effetti della lipoproteina (a). Negli
individui portatori di tali varianti lo studio ha evidenziato un aumento dei livelli plasmatici di
lipoproteina (a) e un aumento degli eventi di infarto miocardico acuto, indicando un ruolo
causale della lipoproteina (a) nello sviluppo della malattia coronarica e dell’infarto.
Studio GISSI-HF: Sottoprogetto genetico
Il GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Insufficienza cardiaca) è una
collaborazione tra l'Istituto Mario Negri e l'ANMCO (Associazione Nazionale Medici
Cardiologi Ospedalieri) che opera da 25 anni nel campo della ricerca cardiovascolare.
Il GISSI-HF è uno studio prospettico, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo
che ha randomizzato 7046 pazienti con evidenza clinica di scompenso cardiaco di qualsiasi
eziologia e senza limiti di età a n-3 PUFA o placebo e a rosuvastatina o placebo. Lo studio ha
dimostrato che un trattamento a lungo termine con 1gr al giorno di n-3 PUFA (acidi grassi
polinsaturi) riduce la mortalità totale del 9%, e la mortalità totale o il ricovero in ospedale per
problemi cardiovascolari del 8% in pazienti affetti da scompenso cardiaco, già trattati al meglio
della terapia raccomandata per questa malattia. Lo stesso studio non ha invece messo in
evidenza vantaggi rispetto al placebo di un trattamento a lungo termine con rosuvastatina.
RAPPORTO ATTIVITA’
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Lo studio comprendeva vari sottoprogetti tra i quali un sottoprogetto sui marker genetici.
Si conosce ancora poco circa il ruolo dei fattori genetici nell'eziologia, evoluzione, prognosi e
risposta al trattamento dello scompenso cardiaco, con l'eccezione di alcune forme originate da
specifiche cardiomiopatie.
Il sottoprogetto genetico dello studio GISSI-HF ha incluso 2500 pazienti sui quali è in corso di
valutazione il ruolo di varianti genetiche nello scompenso cardiaco, con particolare attenzione
alle relazioni tra i polimorfismi di geni candidati implicati nel metabolismo dei lipidi e nella
risposta infiammatoria e la prognosi di pazienti arruolati nello studio GISSI-HF, e se e come tali
relazioni vengono modificate dai trattamenti farmacologici in studio.
Studio GISSI-Prevenzione-Genetica
Nel corso dello studio GISSI-Prevenzione sono stati raccolti circa 8000 campioni di sangue di
pazienti arruolati nello studio, che sono oggetto di studi collaborativi con la SIBioC (Società
Italiana di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare). Tra questi lo studio GISSI-Prevenzionegenetica ha l'obiettivo di valutare il ruolo di alcuni polimorfismi genetici implicati nel
metabolismo lipidico e nella risposta infiammatoria nella prognosi di pazienti con cardiopatia
ischemica e nella loro risposta alla terapia farmacologica con n-3 PUFA e/o statine.
In questa logica è stato valutato il ruolo delle varianti genetiche dell´Apolipoproteina E nella
sopravvivenza dopo infarto miocardico e nella risposta alla terapia con pravastatina su una
popolazione 3300 pazienti (Eur Heart J 2007; 28: 1977-1983).
Sempre sui pazienti del GISSI-Prevenzione-Genetica sono stati condotti studi di associazione di
tipo caso-controllo sul ruolo dei polimorfismi del gene che codifica per l’adiponectina, sul ruolo
dei polimorfismi del gene che codifica per la proteina C reattiva, sul ruolo di alcuni
polimorfismi di geni della regione del cromosoma 9p21 nello sviluppo della malattia coronarica
e dell’infarto miocardico e del diabete.
In collaborazione con l’Istituto Clinico Humanitas e con l’IRCCS di San Giovanni Rotondo è
stato avviato un progetto di valutazione dei geni che codificano per la PTX3, una proteina
appartenente alla famiglia delle pentraxine, prodotta in risposta a stimoli infiammatori da diversi
tipi cellulari e il cui ruolo nell’aterogenesi è supportato da numerosi dati sperimentali.
Valutazione di differenti strategie anestesiologiche per interventi
neurochirurgici sopratentoriali. Lo studio NeuroMorfeo
Lo studio NeuroMorfeo, multicentrico, randomizzato, controllato, aperto con valutazione in
cieco dell’endpoint, aveva l’obiettivo di valutare, analizzando molteplici aspetti, se l’anestesia
con anestetici volatili fosse equivalente a quella con anestetici endovenosi in interventi elettivi
di neurochirurgia sopratentoriale. Lo studio, basato su un disegno di equivalenza, ha confrontato
tre differenti strategie anestesiologiche.
Negli ultimi decenni si sono susseguiti diversi tentativi di definire la “miglior pratica”
anestesiologica per le procedure neurochirurgiche ma non si sono raggiunte conclusioni certe. In
assenza di evidenze certe, la pratica clinica è variabile ed include l’uso sia di anestetici volatili
che di anestetici endovenosi, entrambi associati a morfinici. Lo studio NeuroMorfeo si è posto
l’obiettivo di dimostrare l’equivalenza dell’uso di anestetici endovenosi e di anestetici inalatori,
entrambi associati a morfinici, nella neurochirurgia sopratentoriale d’elezione, attraverso una
valutazione della qualità del risveglio. Ha inoltre valutato la comparabilità tra le diverse
strategie anestetiche in termini di attivazione neurovegetativa, comparsa di eventi avversi
durante l’intervento chirurgico, valutazione chirurgica dell’anestesia sul parenchima cerebrale,
comparsa di eventi avversi post-operatori.
Lo studio è finanziato da AIFA. Promotore dello studio NeuroMorfeo è la Neurorianimazione
dell’Ospedale San Gerardo di Monza che si è avvalso della collaborazione del Laboratorio di
Valutazione Clinica dei Farmaci dell’Istituto Mario Negri per il coordinamento generale, la
gestione dei dati e il monitoraggio dei centri; del Laboratorio di Statistica Medica per l’analisi
statistica dei dati; del Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare per le misurazioni
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centralizzate di alcuni biomarcatori (vedi Lab. Farmacologia Clinica Cardiovascolare per i
dettagli).
L’arruolamento si è concluso con la randomizzazione di 411 pazienti da parte di 14 centri
neurochirurgici italiani. Il manoscritto relativo ai risultati è stato sottoposto per pubblicazione.
BeTACTIC Study: Best Therapy After Cardiac Transplantation, the Italian
Challenge
BeTACTIC è uno studio multicentrico, prospettico, randomizzato, in aperto, che ha l’obiettivo
di confrontare efficacia e sicurezza di un trattamento con Everolimus (Ev) rispetto a un
trattamento con Micofenolato (MMF) in associazione con Ciclosporina, in pazienti trapiantati di
cuore da più di un anno, con un decorso complicato dalla presenza di rigetto acuto multiplo,
malattia coronarica del graft e/o disfunzione renale. La sopravvivenza nei pazienti trapiantati di
cuore è migliorata negli ultimi anni in seguito ad una riduzione della mortalità a breve termine,
mentre oltre il primo anno non ci sono stati cambiamenti significativi. La malattia coronarica
del graft (CAV) e il cancro sono le principali cause di morte a lungo termine dopo trapianto di
cuore. Numerosi fattori, inclusi episodi di rigetto acuto e infezioni da Citomegalovirus, sono
responsabili della patogenesi della CAV, e le neoplasie mostrano una maggior incidenza nei
pazienti immunosoppressi rispetto alla popolazione generale. In tali pazienti, quote significative
di morbilità e mortalità derivano anche da insufficienza renale e complicazioni cardiovascolari.
MMF ed Ev sono stati introdotti nella pratica clinica del trattamento di pazienti trapiantati di
cuore in seguito alla dimostrazione della loro superiorità rispetto ad Azatioprina in trapianti de
novo. Ad oggi la superiorità di Ev rispetto a MMF non è mai stata testata in uno studio specifico
di confronto head-to-head in pazienti trapiantati a lungo termine.
Lo studio, supportato da un finanziamento dell’AIFA, prevede una durata di 5 anni con
l’inclusione di 400 pazienti in 12 centri trapiantologici italiani. E’ coordinato dal Reparto di
Cardiologia, Trapianti e Insufficienza Cardiaca dell’Ospedale Niguarda Ca' Granda di Milano,
in collaborazione con il Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci dell’Istituto Mario
Negri.
REGIA - Rischio Emorragico GInocchio e Anca
Studio osservazionale prospettico di coorte sull’incidenza degli eventi
emorragici nei pazienti sottoposti ad interventi di sostituzione protesica di
ginocchio ed anca
Gli interventi chirurgici per sostituzione protesica di anca e di ginocchio sono caratterizzati da
un'alta incidenza di eventi tromboembolici venosi riducibili con una profilassi anticoagulante
adeguata, il cui più grave effetto avverso è costituito dalle emorragie maggiori, che hanno
un'incidenza stimata intorno all'1-3% negli studi clinici controllati (RCT). Nella pratica clinica
tale incidenza potrebbe tuttavia discostarsi molto dalla suddetta stima per almeno tre motivi: 1)
la sottostima conseguente alla possibile esclusione negli RCT dei soggetti ad alto rischio (come
i grandi anziani o i pazienti con comorbidità, assai comuni invece nella pratica clinica); 2) la
mancanza di una definizione standardizzata degli eventi emorragici, che non permette una
classificazione univoca della gravità dell'evento stesso; 3) l'influenza sull'incidenza delle
emorragie determinata dal tipo di intervento, di anestesia, di tromboprofilassi utilizzata e della
tempistica inerente alla procedura chirurgica. A fronte della scarsità di informazioni sulla
frequenza di emorragie dopo un intervento di sostituzione protesica di anca o di ginocchio nella
pratica clinica in Italia, questo studio ha come obiettivo primario la valutazione dell'incidenza di
emorragie maggiori nei primi tre mesi dopo l'intervento.
Lo studio, supportato da un finanziamento dell’AIFA, è di tipo osservazionale di coorte,
prospettico. Verranno raccolti i dati sull’incidenza delle emorragie maggiori e minori in 4000
pazienti ammessi nei tre ospedali ortopedici partecipanti (Istituto Ortopedico Galeazzi, Milano;
Istituto Rizzoli, Bologna; CTO Maria Adelaide, Torino) per interventi di protesi di anca e di
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ginocchio, durante un anno di osservazione.
Collaborazioni in corso con il Population Health Research Institute (PHRI)
Il Population Health Research Institute (PHRI), che fa capo alla Università McMaster di
Hamilton, Ontario, coordina una serie di studi clinici randomizzati di grandi dimensioni,
multinazionali e multicentrici (30-40 Paesi con 600-700 centri di cardiologia). Per l’Italia il
coordinamento scientifico di alcuni di questi studi (INTER-HEART, CURE, ACTIVE, RE-LY,
CURRENT, OASIS-8 FUTURA, AVERROES, RE-LY Registry, RIVAL) è svolto dal
Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare. Il
loro stato di avanzamento viene riportato di seguito.
Studio RE-LY (Randomized Evaluation of Long term anticoagulant
therapy)
Il dabigatran, un nuovo anticoagulante orale sintetico inibitore diretto della trombina è stato
sviluppato con l’obiettivo di identificare nuove molecole con un’efficacia paragonabile ma
dotate di una maggiore maneggevolezza rispetto a warfarina.
Lo studio RE-LY aveva l’obiettivo di valutare l’efficacia e la tollerabilità della terapia
anticoagulante a lungo termine con due dosi di dabigatran etessilato, somministrate in doppio
cieco, in confronto a warfarin somministrato in aperto, nella prevenzione dell’ictus e
dell’embolia sistemica in 15000 pazienti con fibrillazione atriale non-valvolare. I risultati dello
studio, pubblicati New England Journal of Medicine nel 2009, hanno indicato che il dabigatran
è efficace quanto la warfarina alla dose più bassa (110 mg due volte al giorno) e
significativamente più efficace della warfarina alla dose più alta (150 mg due volte al giorno)
nel prevenire l'ictus e le embolie sistemiche lungo un periodo di trattamento di due anni in
pazienti con fibrillazione atriale e a rischio di ictus. Per la dose più alta è risultata anche una
riduzione della mortalità totale. Il profilo di sicurezza di dabigatran è risultato migliore ad
entrambe le dosi rispetto agli eventi emorragici maggiori. Lo studio RE-LY ha coinvolto 951
centri di Cardiologia di 44 paesi. Sono al presente in corso analisi approfondite del database su
vari aspetti dello studio.
Studio AVERROES (Apixaban VErsus ASA to Reduce the Rate Of Embolic
Stroke)
Ad oggi, l’aspirina è l’unico trattamento disponibile per la prevenzione dell’ictus nei pazienti
con fibrillazione atriale e che per motivi diversi non possono esser trattati con gli anticoagulanti
orali inibitori della vit.K. Tuttavia la sua efficacia è largamente inferiore a questi ultimi e c’è la
necessità clinica di identificare trattamenti alternativi più maneggevoli e con meno
controindicazioni ed interazioni. AVERROES è uno studio con un nuovo anticoagulante orale,
apixaban, che è un inibitore orale del fattore Xa, che ha l’obiettivo di dimostrare la superiorità di
Apixan rispetto all’aspirina nel prevenire l’ictus e le embolie sistemiche nei pazienti con
fibrillazione atriale non eleggibili al trattamento con warfarina. Lo studio ha randomizzato 5599
pazienti in doppio cieco ad aspirina o ad apixaban con un follow-up medio di un anno. I risultati
sono in corso di pubblicazione.
Studio CURRENT - OASIS-7
Lo studio CURRENT OASIS-7, condotto in 597 Unità Coronariche di 39 paesi ha confrontato
un regime ad alto dosaggio di clopidogrel rispetto al dosaggio standard in più di 25.000 pazienti
con sindrome coronarica acuta (SCA) o infarto, più di 17.000 dei quali sottoposti ad
angioplastica. Oltre ai due dosaggi di clopidogrel, lo studio ha confrontato un alto dosaggio di
aspirina (ASA) rispetto ad un basso dosaggio negli stessi pazienti, con un disegno fattoriale 2x2.
Outcome primario era la prevenzione di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus
(primo endpoint co-primario) e/o morte cardiovascolare, infarto, ictus o ischemia ricorrente
RAPPORTO ATTIVITA’
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(secondo endpoint co-primario). I risultati pubblicati su New Engl J Med nel settembre 2010,
hanno indicato che raddoppiare la dose di carico e di mantenimento del clopidogrel nei pazienti
con sindrome coronarica acuta (SCA) o infarto e sottoposti ad angioplastica, riduce
significativamente gli eventi clinici cardiovascolari e l'incidenza di trombosi dello stent.
L'effetto è determinato soprattutto dalla riduzione dell'incidenza di infarto prodotta dall'impiego
della dose doppia (600 mg di carico e successivamente 150 mg/die per una settimana) di
clopidogrel rispetto a quella usata di routine (300 mg di carico e successivamente 75 mg/die).
Lo studio ha indicato inoltre che non ci sono differenze tra dosi basse (75-100 mg/die) e dosi
alte (300-325 mg/die) di aspirina, farmaco che viene associato di routine nel trattamento di
questi pazienti, sia in termini di efficacia che di sicurezza.
Studio FUTURA OASIS-8
Lo studio FUTURA-OASIS 8: (Fondaparinux Trial with unfractionated heparin during
Revascularization in Acute Coronary Syndromes) ha confrontato due dosi di eparina non
frazionata in termini di sicurezza (bassa dose rispetto a dose standard) somministrate in aggiunta
a fondaparinux sottocute, in pazienti con angina instabile o infarto miocardico senza
sopraslivellamento del tratto ST ad alto rischio, sottoposti a coronarografia precoce e
angioplastica. Outcome primario dello studio era un endpoint combinato di emorragie maggiori,
emorragie minori, complicazioni vascolari maggiori al sito di accesso occorse entro 48 ore dalla
angioplastica. I risultati, pubblicati su JAMA nel settembre 2010, non hanno indicato differenze
significative dell’endpoint combinato tra bassa dose e dose standard di eparina non frazionata,
suggerendo così che i pazienti con sindrome coronarica acuta trattati con fondaparinux e
sottoposti ad angioplastica dovrebbero ricevere una dose standard di eparina non frazionata.
Registro RE-LY sulla fibrillazione atriale (AF): fattori di rischio, trattamenti
ed esiti per pazienti con fibrillazione atriale ammessi al pronto soccorso in
diverse regioni del mondo
Lo studio, di tipo osservazionale prospettico, ha lo scopo di valutare e registrare le differenze
nella gestione dei pazienti con fibrillazione atriale nei diversi paesi del mondo, per determinare
le variazioni delle condizioni che predispongono alla fibrillazione atriale e flutter atriale
(AF/flutter) nelle diverse regioni del mondo nel setting della pratica clinica; vuole documentare
le variazioni regionali nella gestione della AF/flutter associata a malattia cardiovascolare,
valutando la variabilità prescrittiva nell’utilizzo della terapia antitrombotica, della terapia
antiipertensiva e del monitoraggio dell’ INR; documentare le differenze di incidenza di eventi
cardiovascolari nei pazienti con AF/Flutter ricoverati nei Dipartimenti di Medicina d’Urgenza e
Pronto Soccorso.
Verranno reclutati 15000 pazienti con diagnosi di fibrillazione atriale e flutter atriale in 300
centri in vari paesi. E’ previsto un follow-up a un anno dall’inclusione nello studio.
RIVAL: Accesso radiale rispetto ad accesso femorale nell’angioplastica
Le emorragie maggiori sono una delle possibili complicanze nei pazienti con sindrome
coronarica acuta (ACS) e sono associate ad un aumentato rischio di eventi ischemici e di morte.
Una quota consistente di emorragie maggiori è conseguenza delle procedure invasive di
coronarografia ed angioplastica che vengono effettuate tradizionalmente attraverso l’arteria
femorale, via di accesso predominante da molti anni. Più di recente è stata sviluppata la tecnica
di accesso dall’arteria radiale che sembra rappresentare un’alternativa con un potenziale
emorragico inferiore. Lo studio RIVAL è stato avviato come sottoprogetto del CURRENT con
l’obiettivo di verificare se l’accesso radiale riduce l’incidenza di morte, infarto, ictus e
emorragie maggiori nei pazienti con ACS e sottoposti a coronarografia e/o angioplastica. I
pazienti sono stati randomizzati ad accesso radiale o ad accesso femorale,con un follow-up di un
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2010
IRFMN
mese. Al presente lo studio è stato completato con 7021 pazienti randomizzati e sono in corso le
analisi dei risultati.
Laboratorio di Ricerca in Medicina Generale
Studio Rischio e Prevenzione (R&P)
Lo studio R&P è uno studio sull’ottimizzazione della prevenzione cardiovascolare nei pazienti
ad alto rischio, condotto a livello nazionale dai medici di medicina generale (MMG).
Obiettivo e disegno dello studio
- Valutazione clinica controllata, in doppio cieco, randomizzata, dell’efficacia di un trattamento
con n-3 PUFA nel ridurre l’incidenza di eventi cardiovascolari, fatali e non, in una popolazione
definita ad alto rischio dai MMG partecipanti
- La storia epidemiologica ed assistenziale di questa popolazione (studio di outcome).
Popolazione in studio
Criteri di inclusione
Tra i soggetti che vengono considerati dal MMG ad elevato rischio cardiovascolare vengono
selezionati/e i/le pazienti con:
- fattori di rischio multipli (e.g. ipertensione, ipercolesterolemia, diabete, fumo, storia familiare
di infarto miocardico, obesità, sesso e età)
- pregressi eventi cardio-cerebrovascolari o manifestazioni cliniche di patologia aterosclerotica
(ictus cerebrale, TIA, arteriopatie periferiche, precedenti interventi di rivascolarizzazione
arteriosa, angina pectoris).
Criteri di esclusione
- condizioni di co-morbidità tali da far considerare infausta la prognosi in un tempo breve (es.
neoplasie maligne); attesa non-compliance in un follow-up di lungo periodo; controindicazioni
(allergie note agli n-3 PUFA) o indicazioni (IMA pregresso) al trattamento con n-3 PUFA.
Misure di efficacia
L’obiettivo primario è quello di valutare se una somministrazione a lungo termine con n-3
PUFA è più efficace del corrispondente placebo nel ridurre l’insieme della mortalità
cardiovascolare e delle ospedalizzazioni per motivi cardiovascolari.
La randomizzazione è centrale, stratificata per medico.
Il trattamento sperimentale è rappresentato da una capsula contenente 1 g di n-3 PUFA, o il
placebo corrispondente, da assumere giornalmente.
La durata del follow-up è di 5 anni. Per documentare con sufficiente affidabilità statistica che il
trattamento con n-3 PUFA è in grado di ridurre l’incidenza di eventi sarà necessario reclutare
almeno 12000 pazienti.
Stato di avanzamento
La randomizzazione è iniziata nel Febbraio del 2004 e si è conclusa a Marzo del 2007. In questo
arco di tempo sono stati randomizzati 12.521 pazienti da una rete di 860 MMG. Le ASL che
stanno partecipando attivamente allo studio sono 57 e in ogni ASL si sono tenuti i corsi di
formazione per gli sperimentatori.
La popolazione reclutata presenta le caratteristiche seguenti: età media 65 anni, maschi 62%,
ipertensione 79%, ipercolesterolemia 62%, diabete 56%, fumo 16%, obesità 35%, storia
familiare di infarto miocardio precoce 20%. Il 25% dei pazienti presenta una patologia
aterosclerotica, il 50% presenta diabete associato ad un altro fattore di rischio e il 23% dei non
diabetici presenta fattori di rischio multipli.
Come previsto dal protocollo, lo Studio terminerà al raggiungimento del numero di eventi
stabiliti di 1.383
Maggiori informazioni sono disponibili sul sito www.rischioeprevenzione.it.
Valutazione del percorso epidemiologico, clinico-assistenziale del diabete
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mellito in Regione Lombardia attraverso l’uso integrato dei database
amministrativi
Lo studio si inserisce nell’ambito della collaborazione con la Regione Lombardia e ha come
obiettivo generale la messa a punto di modelli per la valutazione e il controllo dell’uso di risorse
sanitarie da parte di soggetti diabetici, attraverso l’uso integrato di database amministrativi.
Obiettivi specifici dello studio sono:
• Identificare la popolazione diabetica residente in regione Lombardia e stimare la prevalenza,
l’incidenza, il ricorso ai ricoveri e la mortalità.
• Valutare il trattamento farmacologico del diabete e il carico farmacologico associato, nello
specifico i trattamenti per il controllo dei fattori di rischio cardiovascolare.
L’analisi ha riguardato la popolazione con diabete residente in regione lungo 8 anni di
osservazione dal 2000 al 2007. La popolazione diabetica è stata selezionata in base ad uno dei
seguenti criteri: a) consumo di farmaci categoria A10 (farmaci usati nel diabete) per almeno il
30% delle DDD (Defined Daily Dosages); b) ricovero con Disease-Related Group (DRG) 294
(diabete età > 35 aa) o 295 (diabete età < 35 aa); c) codice esenzione 013.250 (diabete mellito).
Sulla base di questo criterio sono state create 8 diverse banche dati di pazienti diabetici, una per
ogni anno preso in esame. I pazienti sono stati seguiti nel corso dell’anno e per tutti gli anni,
incrociando i dati del database dell’anagrafe sanitaria, con quelli delle prescrizioni farmaceutiche
e delle Schede di Dimissione Ospedaliera (SDO). I risultati sono in fase di elaborazione.
Studio “GLICINE-SPIDER”
Lo studio Glicine Spider è uno studio osservazionale prospettico, condotto presso le Unità di
Terapia Intensiva Coronarica (UTIC), della regione Lombardia. Lo studio, nato da una
collaborazione tra l’ANMCO lombarda (Associazione Nazionale Medici cardiologici
Ospedalieri), l’AMD lombarda (Associazione Medici Diabetologici) e l’Istituto di Ricerche
Farmacologiche Mario Negri, ha lo scopo di valutare la gestione dell’iperglicemia in corso di
sindrome coronarica acuta (SCA) ed è coordinato dai laboratori di “Ricerca in Medicina
Generale” e “Valutazione Clinica dei Farmaci”.
L’iperglicemia e l’ipoglicemia hanno un significato prognostico negativo nelle sindromi
coronariche acute, sia nei pazienti diabetici che nei non diabetici e benché venga riconosciuta
l’importanza di controllare la glicemia in corso di SCA, non vi sono linee guida che definiscano
le strategie terapeutiche da applicare e i target glicemici da raggiungere.
Obiettivo primario di questo studio osservazionale è quello di descrivere in un ampio campione
di pazienti con SCA ammessi in UTIC:
• la prevalenza di diabete noto e l’iperglicemia
• il tipo di trattamento e il controllo glicemico durante la fase acuta
• l’incidenza della mortalità e delle complicanze cardiovascolari durante l’ospedalizzazione in
funzione della diagnosi e dei livelli glicemici
Lo studio si è concluso nell’Aprile del 2010 con l’inclusione di 1282 pazienti da parte di 31
UTIC. I risultati sono in fase di elaborazione.
Studio FOCUS (Fixed Dose Combination Drug for Secondary
Cardiovascular Prevention. Improving Equitable Access and Adherence
to Secondary Prevention Therapy with a Fixed-Dose Combination Drug)
Studi clinici randomizzati e risultati di diverse meta-analisi hanno dimostrato che la
somministrazione a lungo termine di aspirina, statina, beta-bloccante e ACE-inibitore
migliorano la prognosi nei pazienti ad alto rischio, in particolare dopo un evento coronarico.
Tuttavia, svariati fattori quali l’ampia variabilità prescrittiva dei medici, la limitata accessibilità
e disponibilità a farmaci costosi nei paesi economicamente meno sviluppati e la scarsa aderenza
ai trattamenti determinano un uso inadeguato di queste terapie compromettendo, così, l’efficacia
della prevenzione cardiovascolare. L’idea di una pillola contenente una combinazione a dose
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fissa di farmaci (CDF) per la prevenzione cardiovascolare era stata proposta per la prima volta
da Wald e Law nel 2000 e supportata dall’ OMS. Durante gli ultimi anni questo concetto, in
particolar modo nel campo della prevenzione primaria è stato messo in discussione da molti
esperti mentre il ruolo potenziale di una polipillola in prevenzione secondaria cardiovascolare
sta ricevendo sempre più attenzione. Tuttavia mancano studi che valutino il reale impatto di tale
terapia sul miglioramento dell’aderenza ai trattamenti nei pazienti con infarto miocardico.
L’obiettivo generale dello studio FOCUS supportato da un finanziamento dalla Comunità
Europea all’interno del 7° Programma Quadro, è quello di rendere disponibile a livello
mondiale una combinazione a dose fissa di farmaci per la prevenzione secondaria
dell’infarto miocardico a prezzi sostenibili allo scopo di migliorare l’accessibilità di tale
trattamento nei paesi a basso reddito e al tempo stesso di migliorare l’aderenza alla terapia.
Lo studio è internazionale, multicentrico articolato in due fasi: la 1° osservazionale e la 2°
sperimentale di fase III randomizzata in aperto. Obiettivo della 1° fase è quello di conoscere le
problematiche che impediscono un adeguato accesso alle terapie utilizzate per la prevenzione
cardiovascolare nei pazienti infartuati. Obiettivo primario della 2° fase è di valutare se, nei
pazienti con infarto, la somministrazione in un’unica pillola di tre farmaci raccomandati per la
prevenzione secondaria (aspirina, simvastatina, ramipril) migliora l’aderenza al trattamento
rispetto all’assunzione dei tre separatamente.
Lo studio interesserà due paesi europei (Italia e Spagna) e tre del Sud America (Argentina,
Brasile e Paraguay). Nella fase osservazionale saranno coinvolti 4.000 pazienti mentre in
quella sperimentale 1.340. L’inizio dello studio è previsto per marzo 2011.
Studio sull’ipertensione arteriosa nel distretto di Borbon – Ecuador
Fa parte delle attività del Laboratorio un progetto di collaborazione con il Cecomet (Centro de
Epidemiologia comunitaria y Medicina tropical) di Esmeralda, Ecuador sulla prevalenza e il
trattamento dell’ipertensione arteriosa. In questa zona rurale dell’Ecuador, situata nel distretto
sanitario di Borbon, al nord della provincia di Esmeralda, il 36% della popolazione adulta
risulta ipertesa e più della metà degli ipertesi presenta valori pressori superiori a 160/110
mmHg.
Nell’area è in atto dal 2001 il follow-up di tutta la popolazione degli ipertesi allo scopo di
valutare il rischio cardiovascolare complessivo, ridurre i livelli pressori mediante l’utilizzo di
una terapia antiipertensiva, in particolare nei pazienti a rischio elevato, e di monitorare nel
tempo le complicanze. Dati preliminari mostrano che dall’inizio dello studio ad oggi:
• i pazienti in trattamento sottoposti a terapia antiipertensiva sono aumentati dal 39% al 59%
• le prescrizioni si sono concentrate nei pazienti con livelli pressori più elevati (l’80% dei
pazienti con pressione sistolica >180mmHg è attualmente in trattamento) o con rischio
cardiovascolare complessivo più alto (82% dei pazienti con rischio alto o molto alto è
attualmente trattata)
• il controllo pressorio è migliorato (il 24% dei pazienti presenta livelli di pressione sistolica
>180 mmHg rispetto al 33% dell’inizio e il 34% presenta livelli <160-179 mmHg rispetto al
26% dell’inizio)
• la frazione di pazienti a rischio alto o molto alto si è ridotta (dal 40% al 33%)
Resta tuttavia ancora insoddisfacente la compliance ai trattamenti: solo la metà dei pazienti
assume i farmaci antiipertensivi prescritti.
Laboratorio di Statistica Medica
Il Laboratorio di Statistica Medica sviluppa ricerca applicata in tre aree principali: le
sperimentazioni cliniche controllate, gli studi osservazionali e l’epidemiologia genetica.
Sperimentazioni cliniche controllate
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Il laboratorio si occupa della pianificazione, organizzazione e analisi statistica delle
sperimentazioni cliniche controllate condotte nei diversi laboratori del dipartimento di Ricerca
Cardiovascolare; al presente l’attività è focalizzata sui trial clinici GISSI-HF e GISSI-AF
condotti nell’ambito dello scompenso e della fibrillazione atriale e dei rispettivi sottoprogetti
che mirano allo studio approfondito dei biomarcatori, dei parametri ecocardiografici ed
elettrocardiografici; di recente attivazione è il trial di superiorità BeTACTIC che prevede la
randomizzazione di 400 pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. E’ tuttora in corso un trial di
grandi dimensioni nell’ambito della prevenzione cardiovascolare, lo studio Rischio &
Prevenzione che ha randomizzato circa 12000 pazienti. La metodologia statistica applicata agli
studi clinici riveste un ruolo fondamentale e in continuo approfondimento per quanto riguarda i
metodi di analisi statistica (esempio: gestione dei missing data, sviluppo di indicatori
prognostici di rischio, di modelli predittivi di rischio per valutare il contributo dei biomarcatori
rispetto ai più noti fattori di rischio mediante la tecnica della Reclassification e di indici di
Discrimination etc). La gestione di un trial clinico comporta inoltre la messa a punto di metodi
per la pianificazione e per il monitoraggio dei dati, le analisi ad interim e la scelta del disegno di
studio ottimale (disegni di superiorità, non–inferiorità, equivalenza).
Studi osservazionali
Recentemente l’attivazione di studi osservazionali ha permesso di valutare il profilo
epidemiologico di alcune categorie di pazienti attraverso l’osservazione della pratica clinica
corrente. Lo studio osservazionale prospettico GLICINE-SPIDER ha valutato il profilo di
rischio di pazienti iperglicemici in corso di sindrome coronarica acuta (SCA) nell’ambito
ospedaliero lombardo. Lo studio di coorte REGIA, attualmente in corso, permetterà di calcolare
l’incidenza di emorragie maggiori e minori e di valutare il percorso epidemiologicoassistenziale in una casistica di circa 4000 pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica per protesi
d’anca e ginocchio, largamente rappresentativa della realtà italiana.
In un ambito più strettamente epidemiologico, la valutazione del percorso epidemiologico,
clinico-assistenziale del diabete mellito in Regione Lombardia attraverso l’uso integrato dei
database amministrativi, ha previsto l’applicazione di tecniche statistiche e l’utilizzo di
indicatori propri degli studi osservazionali.
Epidemiologia genetica
Il laboratorio ha sviluppato una competenza specifica nell’analisi di studi di epidemiologia
genetica condotti in collaborazione con il laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci. Le
tecniche di analisi statistica nell’ambito della genetica cardiovascolare sono state approfondite
nel corso dell’ultimo quinquennio. Lo studio della componente genetica di malattie complesse
come la patologia cardiovascolare è stato affrontato nello studio PROCARDIS attraverso lo
screening sull’intero genoma (genome-wide), tecnica che mira ad individuare geni di
suscettibilità alla malattia coronarica. Il database PROCARDIS ha dato l’occasione per indagare
alcuni tratti quantitativi quali i livelli lipidici o indici di massa corporea.
Nell’ambito della seconda fase del progetto PROCARDIS, supportata dal 6th Framework
Programme della Comunità Europea, è stato condotto uno screening sull’intero genoma
attraverso la tecnica “genome wide association” per la quale sono stati analizzati circa 1 milione
di polimorfismi (SNPs) al fine di individuare una potenziale associazione con la malattia
coronarica.
Nell’ambito dello studio GISSI-Prevenzione-Genetica, il laboratorio ha sviluppato tecniche di
statistica genetica per l’analisi degli studi caso-controllo che mirano a valutare l’associazione di
varianti genetiche legate all’adiponectina, alla proteina C reattiva, alla PTX3 con la malattia
coronarica. È stata inoltre valutata l’associazione di alcuni polimorfismi della regione del
cromosoma 9p e la malattia coronarica in presenza di diabete. Nell’ambito del sottoprogetto
genetico dello studio GISSI-HF, che ha incluso 2500 pazienti sui quali valutare il ruolo di
varianti genetiche nello scompenso cardiaco, ad oggi è stata studiata l’associazione di 4
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polimorfismi del gene che esprime adiponectina mediante un disegno caso-controllo.
Laboratorio di Farmacologia Clinica
Qualità di vita, Depressione e Funzioni cognitive nei pazienti con
scompenso: QDF-GISSI-HF
Lo studio QDF è un sottoprogetto dello studio GISSI-HF. Gli obiettivi sono: a) descrivere
l’andamento della depressione, dei problemi cognitivi e della qualità di vita in un campione di
1500 pazienti con diagnosi di scompenso cardiaco; b) valutare l'uso in pratica di strumenti
comunemente usati per misurare queste variabili e confrontare la valutazione del paziente
eseguita con gli strumenti (la Geriatric Depression Scale, il Kansas City Cardiomyopathy
Questionnaire e il Mini Mental State Examination) con la percezione clinica degli infermieri;
documentare se, quanto, come la valutazione delle variabili QDF porta a decisioni assistenziali e
terapeutiche specifiche (es. interventi farmacologici e/o di supporto specialistico).
Le caratteristiche dei 1564 pazienti inclusi nello studio e reclutati da 83 centri sono risultate
comparabili a quelle della popolazione di pazienti del GISSI-HF. I questionari sono stati
somministrati alla maggioranza dei pazienti (KCCQ 97.2%, GDS 94.9%, MMSE 80.6% dei
pazienti >70 anni).
Le infermiere che hanno partecipato a questo studio collaborativo hanno prodotto dati su una
delle più grosse coorti di pazienti con scompenso, che vengono valutati prospetticamente per
avere una valutazione integrata della rilevanza e delle implicazioni delle misure QDF anche
sugli esiti clinici. E’ in corso la stesura degli articoli per la pubblicazione dei risultati.
RAPPORTO ATTIVITA’
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DIPARTIMENTO DI BIOCHIMICA
E FARMACOLOGIA MOLECOLARE
PERSONALE
Capo Dipartimento
Mario SALMONA, Dr.Sci.Prep.Alim.
Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine
Capo Laboratorio
Mario SALMONA, Dr.Sci.Prep.Alim.
Laboratorio di Biologia Molecolare
Capo Laboratorio
Enrico GARATTINI, Dr.Med.Chir.
Unità di Farmacogenomica
Capo Unità
Maddalena FRATELLI, Dr.Sci.Biol.
Unità di Struttura e Regolazione del Gene
Capo Unità
Mineko TERAO, Ph.D.Bioch.
Laboratorio di Farmacodinamica e Farmacocinetica
Capo Laboratorio
Marco Gobbi, Dr.Farm.
Laboratorio di Patologia Molecolare
Capo Laboratorio
Lavinia CANTONI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Proteomica Traslazionale
Capo Laboratorio
Valentina BONETTO, Dr.CTF
Laboratorio per lo Studio dei Sistemi Biologici
Capo Laboratorio
Gianfranco BAZZONI, Dr.Med.Chir.
RAPPORTO ATTIVITA’
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CURRICULA VITAE
Mario Salmona si è laureato in Scienze delle Preparazioni Alimentari nel 1971 presso l'Università di
Milano. Nel 1974 ha conseguito il diploma in Specialista in Ricerca Farmacologica presso l'Istituto Mario
Negri di Milano. Si occupa da oltre quindici anni dei meccanismi molecolari che sono alla base
dell’insorgenza e progressione delle malattie da prioni. E’ autore di più di 200 articoli pubblicati su riviste
internazionali.
1971-1975 Post-doctoral fellow nel Laboratorio di Farmacologia Biochimica, Istituto Mario Negri
1975 Visiting Fellow presso il Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israele
1976-1997 Capo del Laboratorio di Enzimologia, Istituto Mario Negri
1995 Direttore della Scuola di Farmacologia, Istituto Mario Negri
1997 Capo del Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare, Istituto Mario Negri
Dal 2003 Membro the American Society of Biochemistry and Molecular Biology.
Principali pubblicazioni
•
Airoldi C, Colombo L, Manzoni C, Sironi E, Natalello A, Doglia S M, Forloni G, Tagliavini F, Del Favero E, Cantu' L,
Nicotra F, Salmona M
Tetracycline prevents Aβ oligomer toxicity through an atypical supramolecular interaction
Org Biomol Chem, 2010 [Epub ahead of print]
•
Urru S A M, Veglianese P, De Luigi A, Fumagalli E, Erba E, Gonella Diaza R, Carrà A, Davoli E, Borsello T, Forloni G,
Pengo N, Monzani E, Cascio P, Cenci S, Sitia R, Salmona M
A new fluorogenic peptide determines proteasome activity in single cells
J Med Chem 2010 53 : 7452-7460
•
Balducci C, Beeg M, Stravalaci M, Bastone A, Sclip A, Biasini E, Tapella L, Colombo L, Manzoni C, Borsello T,
Chiesa R, Gobbi M, Salmona M, Forloni G
Synthetic amyloid-beta oligomers impair long-term memory independently of cellular prion protein
Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 107 : 2295-2300
•
Di Fede G, Catania M, Morbin M, Rossi G, Suardi S, Mazzoleni G, Merlin M, Giovagnoli A R, Prioni S, Erbetta A,
Falcone C, Gobbi M, Colombo L, Bastone A, Beeg M, Manzoni Claudia, Francescucci B, Spagnoli A, Cantu' L, Del
Favero A, Levy E, Salmona M, Tagliavini F
A recessive mutation in the APP gene with dominant-negative effect on amyloidogenesis
Science 2009 323 : 1473-1477
•
Saracino GA, Villa A, Moro G, Cosentino U, Salmona M.
Spontaneous beta-helical fold in prion protein: The case of PrP(82-146).
Proteins. 2009 Jun;75(4):964-76
•
De Luigi A, Colombo L, Diomede L, Capobianco R, Mangieri M, Miccolo C, Limido L, Forloni G, Tagliavini F,
Salmona M.
The efficacy of tetracyclines in peripheral and intracerebral prion infection.
PLoS ONE. 2008;3(3):e1888
Gianfranco Bazzoni si è laureato con lode in Medicina e Chirurgia nel 1988 presso l’Università degli
Studi di Milano. Nel 1992, ha conseguito il diploma di Specializzazione in Ricerca Farmacologica presso
l’Istituto Mario Negri di Milano.
Le aree di interesse comprendono la Biologia Cellulare e in particolare lo studio dell’adesione e della
migrazione delle cellule.
1988-2000 Borsista dell’Istituto Mario Negri
1993-1997 Post-doctoral Fellow presso il Dana Farber Cancer Institute e Harvard Medical School,
Boston, MA
2000-2002 Ricercatore, Istituto Mario Negri
2002-2003 Capo dell’Unità di Adesione Cellulare, Istituto Mario Negri
Dal 2004 a oggi Capo del Laboratorio per lo studio dei Sistemi Biologici, Istituto Mario Negri
Dal 2004 Membro The American Physiological Society, Bethesda, MD.
Principali pubblicazioni
•
Paris L, Bazzoni G The protein interaction network of the epithelial junctional complex: a system-level analysis Mol
Biol Cell 2008 19: 5409-5421
•
Paris L, Tonutti L, Vannini C, Bazzoni G. Structural organization of the tight junction. Biochim Biophys Acta 2008
1778: 646-659
•
Huang H, Cruz F, Bazzoni G. Junctional adhesion molecule-A regulates cell migration and resistance to shear stress. J.
Cell Physiol 2006; 209; 122-130.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2010
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•
•
•
Martinez-Estrada OM, Manzi L, Tonetti P, Dejana E, Bazzoni G. Opposite effects of Tumor Necrosis Factor and soluble
fibronectin on Junctional Adhesion Molecule-A in endothelial cells. Am J Physiol (Lung Cell Mol Physiol) 2005; 288:
L1081-L1088.
Bazzoni G, Tonetti P, Manzi L, Cera MR, Balconi G, Dejana E. Expression of Junction Adhesion Molecule-A prevents
spontaneous and random motility. J Cell Sci 2005; 118: 623-632.
Bazzoni G, Dejana E. Endothelial cell-to-cell junctions: molecular organization and role in vascular homeostasis. Physiol
Rev 2004; 84(3): 869-901.
Valentina Bonetto si è laureata in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche all'Università di Padova nel
1993. Ha conseguito il titolo di PhD in Biochimica Medica nel 1999 presso il Dipartimento di Biochimica
e Biofisica Medica dell'Istituto Karolinska, Stoccolma, Svezia.
Le sue principali linee di ricerca sono: 1) Studio dei meccanismi patogenetici alla base della sclerosi
laterale amiotrofica (SLA); 2) Identificazione di biomarcatori della SLA; 3) Analisi delle modifiche
ossidative e delle alterazioni proteomiche nelle malattie neurodegenerative. Questi aspetti sono indagati
con diversi approcci sperimentali, in vivo e in vitro, utilizzando tecnologie avanzate come la spettrometria
di massa.
2000-2009 Ricercatore nel laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine dell’Istituto Mario Negri
2002-2009 anche Assistant Telethon Scientist all'Istituto Telethon Dulbecco presso l’Istituto Mario Negri
2007-2009 Capo dell’Unità di Biochimica Medica dell’Istituto Mario Negri
Dal 2009 ad oggi Capo del Laboratorio di Proteomica Traslazionale e Associate Telethon Scientist.
Principali pubblicazioni
•
Massignan T., Biasini E., Lauranzano E., Veglianese P., Pignataro M., Fioriti L., Harris D.A., Salmona M., Chiesa R.,
Bonetto V. (2010) Mutant prion protein expression is associated with an alteration of the Rab GDP dissociation inhibitor
alpha (GDI)/Rab11 pathway. Mol Cell Proteomics, 9: 611-622
•
Basso M., Samengo G., Nardo G., Massignan T., D’Alessandro G., Tartari S., Cantoni L., Marino M., Cheroni C., De
Biasi S., Giordana M. T., Strong M.J., Estevez A.G., Salmona M., Bendotti C., Bonetto V. (2009) Characterization of
detergent-insoluble proteins in ALS indicates a causal link between nitrative stress and aggregation in pathogenesis. PLoS
ONE, 4:e8130.
•
Nardo, G., Pozzi, S., Mantovani, S., Garbelli, S., Marinou, K., Basso, M., Mora, G., Bendotti, C., Bonetto, V. (2009)
Nitroproteomics of peripheral blood mononuclear cells from patients and a rat model of ALS. Antioxid. Redox Signal.,
11: 1559-1567.
•
Massignan, T., Casoni, F., Basso, M., Stefanazzi, P., Biasini, E., Tortarolo, M., Salmona, M., Gianazza, E., Bendotti, C.,
Bonetto V. (2007) Proteomic analysis of spinal cord of presymptomatic amyotrophic lateral sclerosis G93A SOD1 mouse.
Biochem. Biophys. Res. Commun., 353:719-25.
•
Basso M., Massignan T., Samengo G., Cheroni C., De Biasi S., Salmona M., Bendotti C., Bonetto V. (2006) Insoluble
mutant SOD1 is partly oligoubiquitinated in amyotrophic lateral sclerosis mice. J. Biol. Chem., 281:33325-33335.
•
Casoni, F., Basso, M., Massignan, T., Gianazza, E., Cheroni, C., Salmona, M., Bendotti, C., Bonetto, V. (2005) Protein
nitration in a mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis: Possible multifunctional role in the pathogenesis. J.
Biol. Chem., 280: 16295-16304.
Lavinia Cantoni si è laureata presso l'Università degli Studi di Milano in Scienze Biologiche e
specializzata in Ricerca Farmacologica presso l'Istituto Mario Negri di Milano (1974-1977).
Le principali aree di ricerca riguardano i meccanismi biochimico-molecolari attivati dallo stress
ossidativo e il ruolo di porfirine ed emoproteine nel metabolismo dei farmaci e in patologia.
1977-1978 Post-doctoral Fellow presso il Medical Research Council, Toxicology Unit, Carshalton, UK
(Vincitore di una WellcomeTrust Research Fellowship)
1979-1982 Ricercatore, Istituto Mario Negri
1980-1990 Visiting Scientist per brevi periodi presso la Toxicology Unit, Carshalton, UK, e presso il
Cornell Medical Center di New York, USA
1983-1997 Capo dell'Unità di Metabolismo dell'Eme e delle Emoproteine, Istituto Mario Negri
Dal 1998 Capo del Laboratorio di Patologia Molecolare, Istituto Mario Negri
Dal 1975 Membro Ordine Nazionale dei Biologi
Dal 1983 Membro Società Italiana di Tossicologia.
Principali pubblicazioni
•
Tartari S, D’Alessandro G, Babetto E, Rizzardini M, Conforti L, Cantoni L. Adaptation to G93Asuperoxide dismutase 1
in a motor neuron cell line model of amyotrophic lateral sclerosis. The role of glutathione. FEBS J. 2009; 276: 28612874.
•
Raimondi A, Mangolini A, Rizzardini M, Tartari S, Massari S, Bendotti C, Francolini M, Borghese N, Cantoni L,
Pietrini G. Cell culture models to investigate the selective vulnerability of motoneuronal mitochondria to familial ALSlinked G93ASOD1. Eur. J. Neurosci. 2006; 24: 387-399.
•
Babetto E, Mangolini A, Rizzardini M, Lupi M, Conforti L, Poletti A, Rusmini P, Cantoni L. Tetracycline-regulated gene
RAPPORTO ATTIVITA’
167
2010
IRFMN
•
•
•
expression in the NSC-34-tTA cell line for investigation of motor neuron diseases. Mol. Brain Res. 2005; 140: 63-72.
Cantoni L,Valaperta R, Ponsoda X, Castell JV, Barelli D, Rizzardini M, Mangolini A, Hauri L, Villa P. Induction of
hepatic heme oxygenase-1 by diclofenac in rodents: role of oxidative stress and cytochrome P-450 activity. J.
Hepatology 2003; 38: 776-783.
Cantoni L, Rozio M, Mangolini A, Hauri L, Caccia S. Hyperforin contributes to the hepatic CYP3A-inducing effect of
Hypericum perforatum extract in the mouse. Toxicol.Sci. 2003; 75:25-30.
Rizzardini M, Zappone M, Villa P, Gnocchi P, Sironi M, Diomede L, Meazza C, Monshouwer M, Cantoni L. Kupffer
cell depletion partially prevents hepatic heme oxygenase 1 messenger RNA accumulation in systemic inflammation in
mice: role of interleukin 1 beta. Hepatology 1998; 27: 703-710.
Enrico Garattini si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1982 presso l'Università di Milano.
Le aree di interesse comprendono la Biologia Cellulare e la Biologia Molecolare.
1982-1990 Borsista dell’Istituto Mario Negri
1983-1987 Borsista presso il Roche Institute of Molecular Biology, Dept. of Neurosciences, Nutley, New
Jersey, USA
1991-1997 Dirigente Ricercatore della Regione Lombardia e Capo dell’Unità di Biologia Molecolare,
Istituto Mario Negri
Dal 1997 Capo del Laboratorio di Biologia Molecolare, Istituto Mario Negri.
Dal 2005 Direttore del Corso Ph.D., Istituto Mario Negri.
Principali pubblicazioni
•
Gianni M, Boldetti A, Guarnaccia V, Rambaldi A, Parrella E, Raska I Jr, Rochette-Egly C, Del Sal G, Rustighi A, Terao
M, Garattini E
Inhibition of the peptidyl-propyl-isomerase Pin1 enhances the responses of acute myeloid leukemia cells to retinoic
acid via stabilization of RARα and PML-RARα. Cancer Res 2009 69 : 1016-1026
•
Terao M, Kurosaki M, Barzago M M, Fratelli M, Bagnati R, Bastone A, Giudice C, Scanziani E, Mancuso A, Tiveron C,
Garattini E
Role of the molybdo-flavoenzyme, aldehyde oxidase homolog 2, in the biosynthesis of retinoic acid: generation and
characterization of a knock-out mouse, Mol Cell Biol 2009 29: 357-77
•
Gianni M, Parrella E, Raska I Jr, Gaillard E, Nigro EA, Gaudon C, Garattini E, Rochette-Egly C. P38MAPK-dependent
phosphorylation and degradation of SRC-3/AIB1 and RARalpha-mediated transcription. EMBO J. 2006 Feb
22;25(4):739-51
•
Garattini E, Parrella E, Diomede L, Gianni M, Kalac Y, Merlini L, Simoni D, Zanier R, Ferrara F F, Chiarucci I,
Carminati P, Terao M, Pisano C. ST1926, a novel and orally active retinoid-related molecule inducing apoptosis in
myeloid leukemia cells: Modulation of intracellular calcium homeostasis. Blood 2004; 103: 194-207
•
Kurosaki M, Terao M, Barzago M M, Bastone A, Bernardinello D, Salmona M, Garattini E. The aldehyde oxidase gene
cluster in mice and rats: Aldehyde oxidase homologue 3, a novel member of the molybdo-flavoenzyme family with
selective expression in the olfactory mucosa. J Biol Chem 2004; 279: 50482-50498
•
Pisano C, Kollar P, Gianni M, Kalac Y, Giordano V, Ferrara F F, Tancredi R, Devoto A, Rinaldi A, Rambaldi A, Penco
S, Marzi M, Moretti G, Vesci L, Tinti O, Carminati P, Terao M, Garattini E. Bis-indols a novel class of molecules
enhancing the cytodifferentianting properties of retinoids in myeloid leukemia cells. Blood 2002; 100: 3719-3730
Maddalena Fratelli si è laureata in Scienze Biologiche nel 1983 presso l’Università di Pisa e diplomata
nello stesso anno in Biologia presso la Scuola Normale Superiore di Pisa. Si è specializzata in Ricerca
Farmacologica presso l’Istituto Mario Negri nel 1986.
Aree di interesse: 1. Sistemi genomici “high-throughput” per lo studio dei meccanismi d’azione dei
farmaci e delle farmacoresistenze. 2. Regolazione redox della funzione proteica e dell’espressione genica:
profili di espressione genica delle risposte dipendenti dal glutatione allo stimolo ossidativo
1988-1989 Postdoc presso il Medical Research Council, Neurobiology Unit, Cambridge, UK
Dal 1995 Capo dell’Unità di Mediatori biochimici dell’infiammazione, Lab. di Neuroimmunologia,
Istituto Mario Negri
Dal 2005 Capo dell’Unità di Farmacogenomica, Lab. di Biologia Molecolare, Istituto Mario Negri.
Principali pubblicazioni
•
Garattini E, Fratelli M, Terao M.
The mammalian aldehyde oxidase gene family. Hum Genomics. 2009 4: 119-30
•
Fratelli M, Goodwin LO, Orom UA, Lombardi S, Tonelli R, Mengozzi M, Ghezzi P. Gene expression profiling reveals
a signaling role of glutathione in redox regulation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102:13998-4003.
•
Brines M, Grasso G, Fiordaliso F, Sfacteria A, Ghezzi P, Fratelli M, Latini R, Xie QW, Smart J, Su-Rick CJ, Pobre E,
Diaz D, Gomez D, Hand C, Coleman T, Cerami A. Erythropoietin mediates tissue protection through an erythropoietin
and common beta-subunit heteroreceptor. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004; 101:14907-12.
•
Leist M, Ghezzi P, Grasso G, Bianchi R, Villa P, Fratelli M, Savino C, Bianchi M, Nielsen J, Gerwien J, Kallunki P,
Larsen AK, Helboe L, Christensen S, Pedersen LO, Nielsen M, Torup L, Sager T, Sfacteria A, Erbayraktar S,
RAPPORTO ATTIVITA’
168
2010
IRFMN
•
•
Erbayraktar Z, Gokmen N, Yilmaz O, Cerami-Hand C, Xie QW, Coleman T, Cerami A, Brines M. Derivatives of
erythropoietin that are tissue protective but not erythropoietic. Science. 2004; 305:239-42
Fratelli M, Minto M, Crespi A, Erba E, Vandenabeele P, Del Soldato P, Ghezzi P. Inhibition of nuclear factor-kappaB
by a nitro-derivative of flurbiprofen: a possible mechanism for antiinflammatory and antiproliferative effect. Antioxid
Redox Signal. 2003; 5:229-35
Fratelli M, Demol H, Puype M, Casagrande S, Eberini I, Salmona M, Bonetto V, Mengozzi M, Duffieux F, Miclet E,
Bachi A, Vandekerckhove J, Gianazza E, Ghezzi P. Identification by redox proteomics of glutathionylated proteins in
oxidatively stressed human T lymphocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002; 99:3505-10
Marco Gobbi si è laureato in Farmacia presso l’Università degli Studi di Milano nel 1989.
Le principali aree di interesse riguardano: i) le patologie neurodegenerative associate al misfolding e
all’aggregazione di peptidi/proteine, come la beta-amiloide e il prione; ii) aspetti della funzionalità
sinaptica, relativi in particolare allo studio di molecole che agiscono a livello del sistema nervoso
centrale: iii) sviluppo e applicazione di nanotecnologie a scopo diagnostico e terapeutico. Tali studi
riguardano sia aspetti farmacodinamici (interazioni molecolari, soprattutto con la Risonanza Plasmonica
di Superfice) che aspetti farmacocinetici (con metodiche analitiche che includono la spettrometria di
massa).
1981-1995 Ricercatore nel Laboratorio di Neurofarmacologia e, poi, nel Laboratorio di Farmacologia
Recettoriale.
1995-2009 responsabile dell’Unità di Trasmissione Sinaptica, Istituto Mario Negri.
Dal 2010 è responsabile del Laboratorio di Farmacodinamica e Farmacocinetica
Co-autore in più di 100 pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali soggette a peer-review. Primo o
ultimo autore in più di 50 di queste. Revisore per riviste scientifiche internazionali riguardanti
Neuroscienze/Neurofarmacologia.
Principali pubblicazioni
•
Gobbi M, Re F, Canovi M, Beeg M, Gregori M, Sesana S, Sonnino S, Brogioli D, Musicanti C, Gasco P, Salmona M and
Masserini ME. Lipid-based nanoparticles with high binding affinity for amyloid-beta1-42 peptide. Biomaterials 31:65196529 (2010).
•
Caccia S and Gobbi M St. John's Wort components and the brain: Uptake, concentrations reached and the mechanisms
underlying pharmacological effects. Curr Drug Metab 10(9):1055-1065 (2009).
•
Gesuete R, Storini C, Fantin A, Stravalaci M, Zanier ER, Orsini F, Vietsch H, Mannesse MLM, Ziere B, Gobbi M and
De Simoni MG Recombinant C1 inhibitor in brain ischemic injury. Ann Neurol 66(3):332-342 (2009).
•
Colleoni S, Jensen AA, Landucci E, Fumagalli E, Conti P, Pinto A, De Amici M, Pellegrini-Giampietro DE, De Micheli
C, Mennini T and Gobbi M. Neuroprotective effects of the novel glutamate transporter inhibitor (-)-3-hydroxy-4,5,6,6atetrahydro-3aH-pyrrolo[3,4-d]-isoxazole-4-carboxylic acid, which preferentially inhibits reverse transport (glutamate
release) compared with glutamate reuptake. J Pharmacol Exp Therap 326:646-656 (2008).
•
Gobbi M, Colombo L, Morbin M, Mazzoleni G, Accardo E, Vanoni M, Del Favero E, Cantù L, Kirschner DA, Manzoni
C, Beeg M, Ceci P, Ubezio P, Forloni G, Tagliavini F and Salmona M. Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease amyloid
protein polymerizes according to the "dock-and-lock" model. J Biol Chem 281:843-849 (2006).
•
Crespi D, Mennini T, Gobbi M. Carrier-dependent and Ca(2+)-dependent 5-HT and dopamine release induced by (+)amphetamine, 3,4-methylendioxymethamphetamine, p-chloroamphetamine and (+)-fenfluramine. Br J Pharmacol
121:1735-1743 (1997).
Mineko Terao si è laureata in Farmacia nel 1978 presso la Kobe Women’s College of Pharmacy del
Giappone.
Le aree di interesse comprendono la Biologia Cellulare e la Biologia Molecolare.
1983 Ph.D. presso la Kyoto University, Giappone.
1982-1983 Research Fellow nel Department of Medical Chemistry, Kyoto University, Giappone
1983-1987 Postdoctoral Associate presso Istitute for Cancer Research di Philadenphia, USA
1987- Visiting Scientist presso l’Istituto Mario Negri
Dal 1998 Capo dell’Unità di Struttura e Regolazione del Gene, Istituto Mario Negri.
Principali pubblicazioni
•
Terao M, Kurosaki M, Barzago M M, Fratelli M, Bagnati R, Bastone A, Giudice C, Scanziani E, Mancuso A,
Tiveron C, Garattini E
Role of the molybdoflavoenzyme aldehyde oxidase homolog 2 in the biosynthesis of retinoic acid: generation and
characterization of a knockout mouse. Mol Cell Biol 2009 29 : 357-377
•
Terao M, Kurosaki M, Barzago MM, Varasano E, Boldetti A, Bastone A, Fratelli M, Garattini E. Avian and canine
aldehyde oxidases. Novel insights into the biology and evolution of molybdo-flavoenzymes. J Biol Chem. 2006 Jul
14;281(28):19748-61
RAPPORTO ATTIVITA’
169
2010
IRFMN
•
•
•
•
Garattini E, Parrella E, Diomede L, Gianni M, Kalac Y, Merlini L, Simoni D, Zanier R, Ferrara F F, Chiarucci I,
Carminati P,Terao M, Pisano C. ST1926, a novel and orally active retinoid-related molecule inducing apoptosis in
myeloid leukemia cells: Modulation of intracellular calcium homeostasis. Blood 2004; 103: 194-207
Vila R, Kurosaki M, Barzago M M, Kolek M, Bastone A, Colombo L, Salmona M, Terao M, Garattini E. Regulation and
biochemistry of mouse molybdo-flavoenzymes. The DBA/2 mouse is selectively deficient in the expression of aldehyde
oxidase homologues 1 and 2 and represents a unique source for the purification and characterization of aldehyde oxidase.
J Biol Chem 2004; 279: 8668-8683
Kurosaki M, Terao M, Barzago M M, Bastone A, Bernardinello D, Salmona M, Garattini E. The aldehyde oxidase gene
cluster in mice and rats: Aldehyde oxidase homologue 3, a novel member of the molybdo-flavoenzyme family with
selective expression in the olfactory mucosa. J Biol Chem 2004; 279: 50482-50498
Parrella E, Gianni’ M, Cecconi V, Nigro E, Barzago MM, Rambaldi A, Rochette-Egly C, Terao M and Garattini E.
Phosphodiesterase 4 inhibition by piclamilast potentiates the cyto-differentiating action of retinoids in myeloid leukemia
cells. J Biol Chem 2004; 279: 42026-42040
ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO
Il Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare è composto da sei laboratori con
interessi scientifici e scopi di ricerca apparentemente eterogenei fra loro, ma accomunati dallo
studio strutturale e funzionale di prodotti genici specifici e farmacologicamente rilevanti. A
questo proposito, per l'identificazione di nuove proteine che potrebbero rappresentare dei
bersagli per la terapia farmacologia, vengono utilizzate le classiche tecniche di biochimica e
biologia molecolare. Le potenziali interazioni tra farmaci e proteine sono studiate anche a livello
molecolare, utilizzando un'ampia varietà di approcci che vanno dagli studi condotti sugli
animali a simulazioni computazionali.
PRINCIPALI RISULTATI
Identificazione dei meccanismi molecolari che producono la formazione di oligomeri da parte
delle proteine amiloidogeniche
Identificazione delle tetracicline come potenziali agenti terapeutici per il trattamento delle
malattie da prioni.
Sintesi e caratterizzazione chimico-fisica e biologica di peptidi dedotti dalla sequenza della
proteina prionica.
Identificazione di una correlazione tra sintesi del colesterolo e produzione di proteina prionica.
Il frammento della proteina prionica associato alla malattia di Gerstmann-Sträussler-Scheinker
aggrega secondo il modello denominato “dock-and-lock”.
Identificazione di proteine mediante analisi in spettrometria di massa e ricerca in banca dati.
Caratterizzazione del ruolo della pentraxina 3 nell’organizzazione dell’architettura della matrice
extracellulare del cumulo ooforo e nella fertilità femminile.
Analisi sistemica delle interazioni proteiche nel complesso delle giunzioni intercellulari.
Analisi proteomica degli aggregati isolati dal midollo spinale di un modello murino di sclerosi
laterale amiotrofica familiare.
Identificazione di nitroproteine biomarcatori nelle cellule mononucleate del sangue periferico di
pazienti SLA e di un modello di ratto.
Analisi proteomica di un modello cellulare di insonnia fatale familiare.
Sviluppo di modelli cellulari motoneuronali per lo studio della tossicità della forma mutata
G93A di superossido dismutasi 1 umana, presente in pazienti con sclerosi laterale amiotrofica
familiare.
La forma mutata G93A di superossido dismutasi 1 umana altera la morfologia dei mitocondri
selettivamente nelle cellule motoneuronali.
Farmaci e sostanze esogene che inibiscono la catena mitocondriale di trasporto degli elettroni
sono fattori di rischio per i motoneuroni che esprimono forme mutate di superossido dismutasi 1
umana.
RAPPORTO ATTIVITA’
170
2010
IRFMN
La sintesi di glutatione, il principale antiossidante cellulare, è alterata in presenza della forma
mutata G93A di superossido dismutasi 1 umana in cellule motoneuronali.
Identificazione e caratterizzazione di una nuova classe di retinoidi di sintesi a marcata attività
apoptotica sulla cellula neoplastica. Sviluppo pre-clinico in ambito di terapia della leucemia
acuta mieloide.
Identificazione di nuove combinazioni farmacologiche a base di retinoidi per il trattamento della
leucemia acuta mieloide.
Clonaggio molecolare dei cDNA e dei geni di quattro nuovi membri della famiglia delle
molibdo-flavoproteine di mammifero. Definizione di un nuovo cluster genico sul cromosoma 1
umano e sul cromosoma 2 murino.
Sviluppo di animali knock-out per diverse molibdo-flavoproteine: AOX1, AOH1, AOH2,
AOH3.
Creazione di strumenti integrati per la razionalizzazione del processo di analisi di Microarray.
Il Riluzolo, un agente neuro protettivo, aumenta l’efficacia della ricaptazione del glutammato in
colture cellulari che esprimono stabilmente i tre principali trasportatori del glutammato (GLT1,
GLAST ed EAAC1).
Il trattamento con un recettore solubile del TNF nel topo wobbler riduce la degenerazione dei
motoneuroni e la fosforilazione delle due principali stress chinasi (p38 e JNK) associate alla
stimolazione dei recettori del TNF.
Stress ossidativo, attivazione gliale e infiammazione, sono responsabili della retinopatia e delle
disfunzioni motorie nel topo mnd, un modello di epilessia mioclonica progressiva legata a una
mutazione del gene CLN8, suggerendo un ruolo dell’attivazione del “TNF death receptor” nella
eziopatogenesi delle lipofuscinosi neuronali ceroidee.
Il C1-inibitore ricombinante interagisce con alta affinità con le Mannose Binding Lectins, un
effetto che potrebbe essere alla base della sua potente attività anti-ischemica.
Conferma e caratterizzazione del binding di oligomeri di β-amiloide alla proteina prionica.
Partecipazione allo sviluppo di nuovi ligandi per FGF-2, dotati di attività anti-angiogenetica.
Sviluppo di protocolli in Risonanza Plasmonica di Superfice per valutare l’interazione tra
nanoparticelle e i loro potenziali target: applicazione a nanoparticelle funzionalizzate per legare
il β-amiloide.
Caratterizzazione delle proprietà di legame di un inibitore peptidico della aggregazione del βamiloide.
Conferma e caratterizzazione del binding di pentrassina-3 alla P-selettina, un nuovo
meccanismo coinvolto nel reclutamento leucocitario ai siti di infiammazione.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Advanced Biology Center, Genova
Centro di Eccellenza per lo studio delle Malattie Neurodegenerative, Università di Milano,
Segrate
Dip. Anatomia, Farmacologia, Medicina Legale, Università di Torino
Dip. Biochimica, Università di Pavia
Dip. Biotecnologie, Università degli Studi di Milano
Dip. Chimica Biochimica e Biotecnologie per la Medicina, Università degli Studi di Milano
Dip. Chimica Farmaceutica e Tossicologica, Università degli Studi di Milano
Dip. Chimica Organica e Industriale, Università degli Studi di Milano
Dip. Farmaco-Chimico, Università degli Studi di Messina
Dip. Farmaco-Chimico-Tecnologico, Università di Siena
Dip. Farmacologia Medica, Università degli Studi di Milano
Dip. Medicina Sperimentale, Università Milano Bicocca, Monza
RAPPORTO ATTIVITA’
171
2010
IRFMN
Dip. Scienze Biochimiche, Università di Firenze
Dip. Scienze Farmaceutiche, Università di Catania
Dip. Scienze Farmaceutiche, Università di Genova
Dip. Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano
Dip. Scienze Fisiologiche e Farmacologiche, Università di Pavia
Dip. Scienze Molecolari, Università di Milano
Dip. Studi pre-clinici, Università degli Studi di Milano
Facoltà di Biologia, Università degli Studi di Milano
Facoltà di Chimica, Università degli Studi di Milano
Facoltà di Chimica, Università di Ferrara
Fondazione Maugeri, Milano
Fondazione Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta", Milano
Fondo Edo Tempia, Biella
IFOM Fondazione Istituto FIRC di Oncologia Molecolare, Milano
IRCCS Fondazione "Istituto C. Mondino", Laboratorio di Neurobiologia Sperimentale, Pavia
Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare CNR, Palermo
Istituto di Chimica del Riconoscimento Molecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Milano
Istituto di Endocrinologia, Centro di Eccellenza per le Malattie Neurodegenerative, Università
degli Studi di Milano
Istituto di Clinica Neurologica, Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
Istituto Clinico Humanitas, Milano
Istituto di Neuroscienze C.N.R., Pisa
Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
Istituto Nazionale dei Tumori, Napoli
Istituto Oncologico Europeo, Milano
Istituto Regina Elena, Roma
Istituto Toscano Tumori, Firenze
Nanovector S.r.l., Torino
Newron Pharmaceuticals, Milano
Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
Ospedale Niguarda, Centro Clinico Nemo, Milano
Ospedale S. Gerardo, Monza
Ospedale San Matteo, Pavia
Policlinico di Milano
Sigma-Tau, Pomezia, Roma
Zambon, Milano
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
The Babraham Institute, Cambridge, Gran Bretagna
Boston College, Boston, MA, USA
Burke Medical Research Institute, White Plains, New York, USA
Case Western Research University, Cleveland, OH, USA
Dept. de Quimica-Fisica de Macromoleculas Biologicas, CSIC, Madrid, Spagna
Division of Biomedical and Life Sciences, School of Health and Medicine, Lancaster
University, Lancaster LA1 4YQ, Gran Bretagna
Faculdad de Ciencias Medicas, Universidad de Santiago de Chile, Cile
The Alexander Silberman Institute of Life Sciences, The Hebrew University of Jerusalem,
Gerusalemme, Israele
ETH, Zurigo, Svizzera
RAPPORTO ATTIVITA’
172
2010
IRFMN
FMP, Berlino, Germania
Giessen Polyclinic University, Giessen, Germania
Houston University, TX, USA
IBSN CNRS, Marseille, Francia
Indiana University, Indianapolis, IN, USA
Institut de Genetique et Biologie Moleculaire et Cellulaire, Strasbourg, Francia
Institute for Behavioral Genetics, University of Colorado, USA
Institute Pasteur, Paris, Francia
Laboratoire de Physico-Chimie, Pharmacotechnie et Biopharmacie, , Univ Paris-Sud 11,
Chatenay-Malabry, Francia
John Innes Centre, Norwich, Gran Bretagna
Keio University, Tokyo, Giappone
Lundbeck, USA
Mayo Clinic College of Medicine, Jacksonville, FL, USA
National Institute of Health, Bethesda, MD, USA
Nippon University, Tokyo, Giappone
Pepscan System BV, Lelystad, Olanda
Polichem S.A., Lugano, Svizzera
Politecnico di Zurigo (ETH), Svizzera
Technical University Braunschweig, Germania
The Alexander Silberman Institute of Life Sciences, The Hebrew University of Jerusalem,
Gerusalemme, Israele
Trinity College, Dublin, Irlanda
Universidad de La Laguna, Tenerife, Spagna
Universidaed Nova, Lisbon, Portogallo
Universitat des Saarlandes, Homburg, Germania
Universitat Freiburg, Germania
Universite Paris, Francia
Université Victor Segalen Bordeaux 2, Bordeaux, Francia
University of Aberdeen, Gran Bretagna
University of Amsterdam, Olanda
University of Birmingham, Gran Bretagna
University of Cardiff, Gran Bretagna
University of Glasgow, Gran Bretagna
University of Gottingen, Germania
University of Muenster, Germania
University of Patrasso, Grecia
University of Southampton, Gran Bretagna
University of Sussex, Gran Bretagna
University of Vienna, Austria
Vanderbilt University, Nashville, USA
Waring-Webb Institute, University of Colorado, Denver CO, USA
Weizmann Institut, Rehovot, Israele
Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster, Germania
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Neurobiology of Lipids (L. Diomede)
European Journal of Cancer (E. Garattini)
RAPPORTO ATTIVITA’
173
2010
IRFMN
ATTIVITA' DI REVISIONE
American Journal Physiology, Antioxidants and Redox Signaling, BBA-Proteomics,
Biochemical Journal, Biochemical Pharmacology, Biochimica Biophysica Acta, BMCBiochemistry, Brain Research, Cancer Research, Cell Death and Differentiation, Cell Research,
Cellular and Molecular Life Sciences, Circulation, Drug Investigation, European Journal of
Cancer, European Journal of Immunology, European Journal of Neuroscience, International
Journal of Cancer, Journal of Cell Biology, Journal of Hepatology, Journal of Immunology,
Journal of Investigative Dermatology, Journal of Lipid Mediators, Journal of Neurochemistry,
Journal of Neuroimmunology, Journal of Translational Medicine, Neuroscience, Neuroscience
Letters, Pharmacological Research, Physiological Genomics, PLoS ONE, Proceedings of the
National Academy of Sciences, Life Sciences, Proteomics, Proteome Science.
PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI
Meeting: “7th World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical
Technology”, “Nanoparticles against ALZHEIMER'S disease: PEG-PACA nanoparticles are
able to link the Aβ-peptide and influence its aggregation kinetic”, 8-11 Marzo 2010, Malta,
Valetta
Congresso: “Microscale separation”, “Interaction between PEG-PACA nanoparticles and
amyloid peptide highlighted by Capillary Electrophoresis”. 21-25 Marzo 2010, Prague,
République Tchèque
Workshop: “Italian-Spanish Joint Workshop”, “NMR characterization of the interaction
between Aβ peptide and small ligands for the development of the new anti- Alzheimer’s drugs”,
22 Aprile 2010, Milano, Italia
Conferenza: “3rd European Conference for Clinical Nanomedicine”, “Nanoparticles against
ALZHEIMER'S disease: PEG-PACA nanoparticles are able to link the Aβ-peptide and
influence its aggregation kinetic”, 10-12 Maggio 2010, Basel, Svizzera
Congresso: “7th FENS Forum of European Neuroscience”, “Biophysical and biological features
of amyloid-beta 1-42 in its initial, oligomeric and fibrillar state, prepared by a novel synthetic
technique”, “In vitro characterization of nanoparticles functionalized for targeting Amyloid-beta
1-42 peptide”. 3-7 Luglio 2010, Amsterdam, Olanda
Simposio: “EFMC-ISMC 2010 - XXIst International Symposium on Medicinal Chemistry”,
“Novel [1[benzothieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-ones. Ligands for 5-HT7 receptor”, 5 Settembre
2010, Brussels, Belgio
Corso: 2nd Training course “Pharmacokinetics of Nanoparticles and their passage through the
blood-brain barrier”, “Nanoparticles in biomedicine”, “NPs and stem cells tracking”, “NPs and
interaction to biological targets”, 22-24 Settembre 2010, Milano, Italia
Congresso: “Nanotechitaly 2010”, “Synthesis and functionalization of polymeric nanoparticles
for clinical imaging application”, “Stability of novel polymer-based nanoparticles designed for
drug delivery and diagnostic purposes”
Nanotech Italy 2010, 20-22 Ottobre 2010, Venezia, Italia
RAPPORTO ATTIVITA’
174
2010
IRFMN
Congresso: “Neuroscience”, “[11C]PIB Shows Increased Binding in the Brain of the Transgenic
APP23 Mice Even With Modest Specific Radioactivity”, 13-15 Novembre 2010, San Diego,
Usa
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Agenzia Italiana del Farmaco, Roma, Italia
Associazione Italiana Ricerca sul Cancro (AIRC), Milano, Italia
Biotecnologie BT - Perugia, Italia
Comunità Europea (EU), Bruxelles, Belgio
Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR), Palermo, Italia
Fondazione Don Gnocchi, Milano, Italia
Fondazione Cariplo, Milano, Italia
Fondazione Mariani, Milano, Italia
Fondazione Monzino, Milano, Italia
Fondazione Weizmann-Pasteur-Negri, Parigi, Francia
Istituto Auxologico Italiano, Milano, Italia
Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta", Milano, Italia
Lundbeck A/S, Copenhagen, Danimarca
Ministero della Salute, Roma, Italia
Ministero dell'Istruzione, Università e Ricerca Scientifica (MIUR), Roma, Italia
North Shore University Hospital, NY, USA
Perfetti-Van Melle, Lainate (Mi), Italia
Sigma Tau, Pomezia (Roma), Italia
Telethon, Milano, Italia
Università di Firenze, Italia
Università di Milano-Bicocca, Italia
Università di Siena, Italia
Zambon Group, Bresso (Mi), Italia
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2010)
Airoldi C, Colombo L, Manzoni C, Sironi E, Natalello A, Doglia S M, Forloni G, Tagliavini F, Del Favero E, Cantu'
L, Nicotra F, Salmona M
Tetracycline prevents Aβ oligomer toxicity through an atypical supramolecular interaction
Org Biomol Chem, 2010 [Epub ahead of print]
Balducci C, Beeg M, Stravalaci M, Bastone A, Sclip A, Biasini E, Tapella L, Colombo L, Manzoni C, Borsello T,
Chiesa R, Gobbi M, Salmona M, Forloni G
Synthetic amyloid-β oligomers impair long-term memory independently of cellular prion protein
PNAS 2010 107 : 2295-2300
Bate C, Tayebi M, Salmona M, Diomede L, Williams A
Polyunsaturated fatty acids protect against prion-mediated synapse damage in vitro
Neurotox Res 2010 17 : 203-214
Bazzoni G
Pathobiology of Junctional Adhesion Molecules
Antioxid Redox Signal, 2010 [Epub ahead of print]
Beeg M, Stravalaci M, Bastone A, Salmona M, Gobbi M
RAPPORTO ATTIVITA’
175
2010
IRFMN
A modified protocol to prepare seed-free starting solutions of Aβ1-40/1-42 from the corresponding depsi-peptides
Anal Biochem, 2010 [Epub ahead of print]
Bigini P, Steffensen K R, Ferrario A, Diomede L, Ferrara G, Barbera S, Salzano S, Fumagalli E, Ghezzi P, Mennini
T, Gustafsson J - A
Neuropathologic and biochemical changes during disease progression in liver X receptor β-/- mice, a model of adult
neuron disease
J Neuropathol Exp Neurol 2010 69 : 593-605
Brambilla D, Verpillot R, Taverna M, De Kimpe L, Le Droumaguet B, Nicolas J, Canovi M, Gobbi M, Mantegazza
F, Salmona M, Nicolas V, Scheper W, Couvreur P, Andrieux K
New method based on capillary electrophoresis with laser-induced fluorescence detection (CE-LIF) to monitor
interaction between nanoparticles and the amyloid-β peptide
Anal Chem 2010 82 : 10083-10089
Colombo G, Margosio B, Ragona L, Neves M, Bonifacio S, Annis D S, Stravalaci M, Tomaselli S, Giavazzi R,
Rusnati M, Presta M, Zetta L, Mosher D F, Ribatti D, Gobbi M, Taraboletti G
Non-peptidic thrombospondin-1 mimics as fibroblast growth factor-2 inhibitors: an integrated strategy for the
development of new antiangiogenic compounds
J Biol Chem 2010 285 : 8733-8742
Cooper I, Malina K C, Cagnotto A, Bazzoni G, Salmona M, Teichberg V I
Interactions of the prion peptide (PrP 106-126) with brain capillary endothelial cells: coordinated cell killing and
remodeling of intercellular junctions
J Neurochem 2010 [Epub ahead of print]
Corrado L, Gagliardi S, Carlomagno Y, Mennini T, Ticozzi N, Mazzini L, Silani V
VPS54 genetic analysis in ALS Italian cohort
Eur J Neurol 2010 [Epub ahead of print]
Deban L, Castro Russo R, Sironi M, Moalli F, Scanziani M, Zambelli V, Cuccovillo I, Bastone A, Gobbi M,
Valentino S, Doni A, Garlanda C, Danese S, Salvatori G, Sassano M, Evangelista V, Rossi B, Zenaro E, Constantin
G, Laudanna C, Bottazzi B, Mantovani A
Regulation of leukocyte recruitment by the long pentraxin PTX3
Nat Immun 2010 11 : 328-334
De Paola M, Visconti L, Vianello E, Mattana F, Banfi G, Corsi M M, Beghi E, Mennini T
Circulating cytokines and growth factors in professional soccer players: correlation with in vitro-induced motor
neuron death
Eur J Neurol, 2010 [Epub ahead of print]
Diana V, Botti F, Fumagalli E, Calcagno E, De Paola M, Cagnotto A, Invernici G, Parati E, Curti D, Mennini T
Neural precursor-derived astrocytes of wobbler mice induce apoptotic death of motor neurons through reduced
glutamate uptake
Exp Neurol 2010 225 : 163-172
Diomede L, Cassata G, Fiordaliso F, Salio M, Ami D, Natalello A, Doglia S M, De Luigi A, Salmona M
Tetracycline and its analogues protect Caenorhabditis elegans from β amyloid-induced toxicity by targeting
oligomers
Neurobiol Dis 2010 40 : 424-431
Galizzi G, Russo Domenica, Deidda A, Cascio C, Passantino R, Guarneri R, Bigini P, Mennini T, Drago G, Guarneri
P
Different early ER-stress responses in the CLN8mnd mouse model of neuronal ceroid lipofuscinosis
Neurosci Lett 2010 [Epub ahead of print]
Giaccone G, Morbin M, Moda F, Botta M, Mazzoleni G, Uggetti A, Catania M, Moro M L, Redaelli V, Spagnoli A,
Rossi R S, Salmona M, Di Fede G, Tagliavini F
Neuropathology of the recessive A673V APP mutation: Alzheimer disease with distinctive features
Acta Neuropathol 2010 120 : 803-812
Giorgetti S, Raimondi S, Pagano K, Relini A, Bucciantini M, Corazza A, Fogolari F, Codutti L, Salmona M,
Mangione P, Colombo Lino, De Luigi A, Porcari R, Gliozzi A, Stefani M, Esposito G, Bellotti V, Stoppini M
RAPPORTO ATTIVITA’
176
2010
IRFMN
Effect of tetracyclines on the dynamics of formation and destructuration of β2-microglobulin amyloid fibrils
J Biol Chem 2010 [Epub ahead of print]
Gobbi M, Re F, Canovi M, Beeg M, Gregori M, Sesana S, Sonnino S, Brogioli D, Musicanti C, Gasco P, Salmona M,
Masserini M
Lipid-based nanoparticles with high binding affinity for amyloid-β1-42 peptide
Biomaterials 2010 31 : 6519-6529
Lacivita E, De Giorgio P, Lee I T, Rodeheaver S I, Weiss B, Fracasso C, Caccia S, Berardi F, Perrone R, Zhang M R, Maeda Y, Higuchi M, Suhara T, Schetz J A, Leopoldo M
Design, synthesis, radiolabeling and in vivo evaluation of carbon-11 labeled N-[2-[4-(3-cyanopyridin-2-yl)piperazin1-yl]ethyl]-3-methoxybenzamide, a potential Positron Emission Tomography tracer for the dopamine D4 receptors
J Med Chem 2010 53 : 7344-7355
Martinez de la Torre Y, Fabbri M, Jaillon S, Bastone A, Nebuloni M, Vecchi A, Mantovani A, Garlanda C
Evolution of the pentraxin family: the new entry PTX4
J Immunol 2010 184 : 5055-5064
Massignan T, Biasini E, Lauranzano E, Veglianese P, Pignataro M, Fioriti L, Harris D A, Salmona M, Chiesa R,
Bonetto V
Mutant prion protein expression is associated with an alteration of the Rab GDP dissociation inhibitor alpha
(GDI)/Rab11 pathway
Mol Cell Proteomics 2010 9 : 611-622
Massignan T, Stewart R S, Biasini E, Solomon I H, Bonetto V, Chiesa R, Harris D A
A novel, drug-based, cellular assay for the activity of neurotoxic mutants of the prion protein
J Biol Chem 2010 285 : 7752-7765
Melo T, Bigini P, Sonnewald U, Balosso S, Cagnotto A, Barbera S, Uboldi S, Vezzani A, Mennini T
Neuronal hyperexcitability and seizures are associated with changes in glial-neuronal interactions in the hippocampus
of a mouse model of epilepsy with mental retardation
J Neurochem 2010, 115: 1445-1454
Mennini T, Testa R
Are descending control pathways of the lower urinary tract and pain overlapping systems?
Cent Nerv Syst Agents Med Chem 2010 10 : 113-147
Mourtas S, Canovi M, Zona C, Aurilia D, Niarakis A, La Ferla B, Salmona M, Nicotra F, Gobbi M, Antimisiaris S G
Curcumin-decorated nanoliposomes with very high affinity for amyloid-β1-42 peptide
Biomaterials 2010 [Epub ahead of print]
Oliva A, Sanchez Ashen D, Salmona M, Farina J B, Llabres M
Solid-state stability studies of cholecystokinin (CCK-4) peptide under nonisothermal conditions using thermal
analysis, chromatography and mass spectrometry
Eur J Pharm Sci 2010 39 : 263-271
Provenza G, Provenzano M, Visai L, Burke F M, Geoghegan J A, Stravalaci M, Gobbi M, Mazzini G, Arciola C R,
Foster T J, Speziale P
Functional analysis of a murine monoclonal antibody against the repetitive region of the fibronectin-binding adhesins
fibronectin-binding protein A and fibronectin-binding protein B from Staphylococcus aureus
FEBS J 2010 277 : 4490-4505
Stravalaci M, Beeg M, Salmona M, Gobbi M
Use of surface plasmon resonance to study the elongation kinetics and the binding properties of the highly
amyloidogenic Aβ(1-42) peptide, synthesized by depsi-peptide technique
Biosens Bioelectron 2010 [Epub ahead of print]
Taylor M, Moore S, Mayes J, Parkin E, Beeg M, Canovi M, Gobbi M, Mann D M A, Allsop D
Development of a proteolytically stable retro-inverso peptide inhibitor of beta-amyloid oligomerization as a potential
novel treatment for Alzheimer's disease
Biochemistry 2010 49 : 3261-3272
RAPPORTO ATTIVITA’
177
2010
IRFMN
Terao M, Fratelli M, Kurosaki M, Zanetti A, Guarnaccia V, Paroni G, Tsykin A, Lupi M, Gianni' M, Goodall GJ,
Garattini E.
Induction of MIR-21 by retinoic acid in estrogen-receptor-positive breast carcinoma cells: biological
correlates and molecular targets.
J Biol Chem. 2010 [Epub ahead of print]
Tonutti L, Bononi E, Paris L, Breillout F, Corvaia N, Bailly C, Bazzoni G
Effect of microtubule-targeting drugs on cell-cell and cell-matrix junctions in tumor epithelial cells
Anticancer Drugs, in press 2010
Tonutti L, Manzi L, Tacconi M T, Bazzoni G
Eicosapentaenoic acid inhibits endothelial cell migration in vitro
J Angiogenes Res 2010 2 : 12-19
Urru S A M, Veglianese P, De Luigi A, Fumagalli E, Erba E, Gonella Diaza R, Carrà A, Davoli E, Borsello T,
Forloni G, Pengo N, Monzani E, Cascio P, Cenci S, Sitia R, Salmona M
A new fluorogenic peptide determines proteasome activity in single cells
J Med Chem 2010 53 : 7452-7460
ATTIVITA' DI RICERCA
Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine
Sviluppo di nuove strategie terapeutiche per la cura delle amiloidosi
centrali e periferiche
Lo sviluppo di una strategia terapeutica efficace per la prevenzione e la cura della malattia di
Alzheimer e delle amiloidosi sistemiche è di primaria importanza in quanto non esiste
attualmente una cura e la loro gravità, condiziona pesantemente la vita dei pazienti e dei loro
famigliari. La formazione di fibrille amiloidi e il loro deposito in tessuti specifici sono stati
considerati per molto tempo la causa della malattia ma studi recenti indicano che le specie
oligomeriche solubili sono i veri responsabili della tossicità. La cinetica di aggregazione della
proteina, in conseguenza di un cambiamento conformazionale, e la comprensione dei
determinanti genetici, biochimici e strutturali alla base di questa trasformazione sono molto
importanti per la delucidazione del processo patogenetico e lo sviluppo di nuove strategie
terapeutiche. Allo scopo di sviluppare dei modelli semplificati che consentono di monitorare i
cambiamenti conformazionali che precedono la precipitazione delle fibrille, abbiamo disegnato
e sviluppato diversi peptidi sintetici dedotti dalla sequenza primaria di proteine amiloidogeniche
umane nella loro forma wild-type o mutata.
In collaborazione con l’Istituto Neurologico C. Besta di Milano è stata identificata una forma
mutata di β-amiloide che ha un comportamento biologico sorprendente in quanto si lega alla βproteina normale e blocca la formazione di amiloide e lo sviluppo dalla malattia. Questa
proprietà apre una nuova prospettiva terapeutica sia per le forme genetiche che per quelle
sporadiche di malattia di Alzheimer, basata sull'uso di frammenti proteici contenenti questa
mutazione o di composti peptido-mimetici. Abbiamo inoltre sintetizzato diversi peptidi sintetici
della forma mutata di β-amiloide e abbiamo valutato l’effetto della mutazione sull’aggregazione
e le proprietà amiloidogeniche. Studi analoghi vengono condotti su peptidi delle proteine
prioniche e su alcune proteine amiloidogeniche di origine periferica. Il primo approccio per lo
sviluppo di utili candidati terapeutici prevede lo sviluppo di composti in grado di interferire con
la formazione delle specie oligomeriche, interagendo direttamente con le molecole proteiche,
destrutturando la sua conformazione in β-sheet oppure destabilizzando gli aggregati fibrillari.
Questa attività di ricerca, comprende studi in vitro in modelli “cell free” per determinare le
proprietà conformazionali dei peptidi amiloidogenici, la loro struttura secondaria, lo scambio
RAPPORTO ATTIVITA’
178
2010
IRFMN
idrogeno-deuterio, la resistenza alla digestione con proteasi, la capacità di aggregazione e le loro
proprietà amiloidogeniche. Per comprendere i meccanismi biochimici e molecolari che
determinano l’azione citotossica, i peptici sintetici vengono utilizzati per studi in vitro che
prevedono l’uso di vari modelli cellulari, correlando le loro proprietà chimico-fisiche con i loro
effetti biologici. L’attività è volta, inoltre, ad analizzare la distribuzione sub-cellulare dei peptidi
e ad identificare i bersagli biologici-molecolari intracellulari. Gli studi condotti fino ad ora
indicano che le tetracicline sono dei nuovi candidati come farmaci anti-amiloidogenici. In
particolare, esse sono attive come composti anti-fibrillogenici e aumentano la sensibilità della
PrP alla digestione con proteinasi K. Le tetracicline sono inoltre in grado di inibire la morte di
cellule neuronali e la proliferazione astrogliale indotta dai peptidi prionici e, in modelli animali
di malattia, sono in grado di prolungare la sopravvivenza degli animali infettati con il prione.
Il nematode Caenorhabditis elegans come modello sperimentale per lo
studio in vivo dei meccanismi molecolari alla base dell’aggregazione delle
proteine amiloidogeniche
La descrizione degli eventi molecolari che modulano il processo di amiloidogenesi in vivo è
essenziale per il disegno di strategie terapeutiche efficaci. Per la comprensione di tali
meccanismi nel nostro laboratorio viene utilizzato il Caenorhabditis elegans in quanto esso
rappresenta un modello sperimentale che offre l’opportunità unica di analizzare in vivo le
funzioni genetiche e molecolari dei geni correlati alle malattie umane. Questo nematode offre il
vantaggio di poter generare facilmente ceppi transgenici che esprimono geni umani, producendo
fenotipi specifici, che permettono l’identificazione di geni e/o proteine associate specificamente
alla patologia. In particolare, caratterizzando il fenotipo del transgene ottenuto lo si può
correlare con l’insorgenza della malattia, il processo degenerativo e l’espressione e
l’aggregazione proteica in forma oligomerica e fibrillare. Nel nostro laboratorio sono disponibili
diversi ceppi transgenici che esprimono, in modo costitutivo o inducibile, vari frammenti della
proteina β-amiloide umana in modo specifico nei neuroni o nel muscolo. Abbiamo inoltre
sviluppato nuovi ceppi transgenici che esprimono nei neuroni i peptidi mutati della β-amiloide
con sostituzione A-V o A-T in posizione 2, per valutare gli effetti in vivo di tali mutazioni.
L’espressione di questi peptidi si traduce in inclusioni citoplasmatiche di β-amiloide e nella
comparsa di un fenotipo specifico, quale la paralisi progressiva del verme. Gli aggregati
fibrillari che si depositano sono simili a quelli osservati nel cervello dei pazienti affetti da
Alzheimer o nei muscoli dei pazienti affetti da Inclusion Body Myositis, la forma sporadica di
miopatia più comune. Questi modelli vengono utilizzati per lo studio della relazione tra la
sequenza della proteina, la cinetica di formazione degli aggregati amiloidogenici e la tossicità.
Inoltre, utilizzando un ceppo transgenico che produce solo la forma oligomerica della proteina,
disponiamo di un buon modello predittivo per lo studio di potenziali farmaci che interagiscono
in modo specifico con gli oligomeri. Il C.elegans viene inoltre utilizzato come modello per lo
studio dei meccanismi alla base di alcune amiloidosi sistemiche, come quella causata da depositi
tessutali delle catene leggere delle immunoglobuline o da β2-microglobulina. Utilizzando un
approccio multidisciplinare integrato, genomico e molecolare, i risultati ottenuti su questi
modelli costituiscono la base per lo sviluppo e la validazione di cure innovative e l’analisi in
vivo delle funzioni molecolari dei geni correlati alle amiloidosi umane.
L’uso delle nanoparticelle in farmacologia: nuovi sistemi per la diagnosi e
la terapia
Lo sviluppo clinico di molecole con promettente attività terapeutica per il trattamento di
malattie con prognosi infausta è limitato a volte da problemi correlati alla loro scarsa
biodisponibilità, ad una rapida clearance, alla difficoltà di attraversare alcune barriere
RAPPORTO ATTIVITA’
179
2010
IRFMN
biologiche e, non ultimo dall’insorgenza di pesanti effetti collaterali. Per superare tali ostacoli è
stato proposto l’utilizzo di nanoparticelle (NP) biocompatibili e biodegradabili
che,
“proteggendo” il principio attivo, agiscono come sistemi di rilascio controllato. Vari tipi di NP,
lipidiche e/o polimeriche, sono state usate nel nostro laboratorio per migliorare le cinetiche di
rilascio delle molecole in esse contenute e, modificando la loro superficie con particolari
peptidi, anticorpi o ligandi, è stato possibile alterarne la biodistribuzione nei tessuti sani o
tumorali.
Nell’ambito del progetto europeo “Nanoparticles for theraphy and diagnosis of Alzheimer
Disease”, il nostro laboratorio ha valutato la capacità di diverse NP di natura lipidica e
polimerica di superare in vivo la barriera emato-encefalica per veicolare farmaci antiamiloidogenici a livello cerebrale. Inoltre, in collaborazione con il Politecnico di Milano e il
Politecnico di Zurigo (ETH), sono state sviluppate e sintetizzate nuove NP polimeriche ed è
stata valutata la loro stabilità nei liquidi biologici. Utilizzando NP non biodegradabili caricate
con molecole fluorescenti, e/o molecole paramagnetiche, sono stati effettuati studi di
biodistribuzione in vivo utilizzando tecniche di In vivo Optical Imaging, Risonanza Magnetica
Nucleare e microscopia ottica e di fluorescenza. Questi risultati costituiranno la base per il
disegno di NP da utilizzare per la diagnosi precoce di malattie specifiche e per il monitoraggio
dell’efficacia della terapia.
Sono attualmente in corso studi per approfondire i parametri che influenzano in vitro e in vivo il
rilascio di farmaco dalle NP. Tutti i dati ottenuti vengono utilizzati per lo sviluppo di modelli
matematici atti a descrivere la farmacocinetica delle NP e delle molecole da esse rilasciate.
Preclinical imaging per favorire il processo di traslazionalità dall’animale
alla clinica
La possibilità di uniformare i criteri di analisi preclinici e clinici rappresenta uno dei principali
obiettivi della ricerca farmacologica. La diagnostica per immagini non invasiva (risonanza
magnetica, ecografia, tomografia) assume rilevanza sempre maggiore in molti ambiti clinici.
Tale diffusione ha generato grande sviluppo di strumenti di screening non invasivo dedicati agli
studi preclinici.
Il Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare sta sviluppato una serie di procedure
di analisi atte a correlare le informazioni ottenute dagli strumenti di imaging (MRI, microCT,
Fluorescent Molecular Tomography (FMT), Ocular Coherence Tomography (OCT)) con i dati
ottenuti mediante le classiche tecniche di istopatologia e immunoistologia. L’integrazione delle
diverse tecniche viene identificata con il termine “preclinical imaging”.
Analisi di preclinical imaging sono state utilizzate ad esempio per valutare importanti
alterazioni patologiche nel topo mnd, un modello murino di lipofuscinosi ceroidea (patologia
ereditaria, caratterizzata da accumulo intracellulare di materiale lipo-proteico e da
degenerazione neuronale e retinica). Mediante tecniche non invasive quali la fluoro-angiografia
e l’OCT, abbiamo osservato una marcata riduzione e disorganizzazione dello strato retinico in
questi animali (in collaborazione con il reparto di Oculistica dell’ospedale Sacco di Milano).
Caratterizzazioni istologiche (in collaborazione con la clinica Veterinaria dell’Università di
Milano) hanno confermato l’attendibilità dell’analisi in vivo fornendo un quadro più dettagliato
delle sottopopolazioni su tessuti patologici oculari e cerebrali. Poiché il materiale lipo-proteico
di accumulo conferisce alle cellule una caratteristica fluorescenza, abbiamo effettuato una serie
di valutazioni a tre livelli di risoluzione nei tessuti patologici. Mediante indagine non invasiva di
FMT (in collaborazione con il Dipartimento di Oncologia) abbiamo rilevato un alto livello di
fluorescenza in corrispondenza dell’ippocampo. Sezioni micrometriche di tessuto cerebrale ci
hanno confermato la selettiva presenza di fluorescenza nei neuroni dell’ippocampo. L’analisi in
microscopia elettronica (in collaborazione con il Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare) ci ha
permesso di individuare la localizzazione subcellulare di tali lipopigmenti nei lisosomi e nei
mitocondri dei neuroni.
RAPPORTO ATTIVITA’
180
2010
IRFMN
Esperimenti di MRI con mezzo di contrasto (MnCl2) ci hanno permesso di osservare
ipereccitabilità neuronale nell’ippocampo dei topi mnd (esperimenti eseguiti in collaborazione
con Bracco Imaging). Tale ipereccitabilità neuronale è stata poi confermata da registrazioni
elettroencefalografiche (in collaborazione con il laboratorio di Neurologia Sperimentale) e da
esperimenti di immunoistochimica per la rilevazione di una proteina overespressa in risposta ad
un’aumentata eccitabilità neuronale (c-fos).
Un altro esempio è costituito dalla valutazione del volume della massa tumorale nel parenchima
cerebrale di un modello murino di glioma umano , mediante somministrazione di Gadolinio
pentaidrato e MRI, al fine di correlarne la crescita con la sopravvivenza dell’animale.
Infine MRI e analisi istologica in immunofluorescenza sono state combinate per valutare
l’interazione tra le cellule amniotiche umane, iniettate nei ventricoli cerebrali di topo, ed il
tessuto ospite. La tracciabilità delle cellule è stata garantita mediante una doppia marcatura, con
un intercalante nucleare fluorescente (Hoechst 33258) e nanoparticelle paramagnetiche
(feridex), effettuata su cellule vive prima dell’impianto. Sono in corso studi preliminari su
nanoparticelle fluo-paramagnetiche che ci permettano di localizzare le cellule trapiantate
accoppiando indagini in MRI con analisi di FMT per la quantificazione della fluorescenza in
vivo.
Laboratorio di Biologia Molecolare
Struttura e funzione dei molibdo-enzimi
I molibdo-enzimi sono proteine che richiedono un cofattore molibdo-pterinico (cofattore
molibdenico) per la loro attività catalitica. Fino a pochi anni fa si riteneva che la famiglia fosse
costituita da tre soli membri: la sulfito ossidasi, l’aldeide ossidasi e la xantina ossido reduttasi.
Nel corso degli ultimi dieci anni di ricerca il nostro laboratorio ha determinato la struttura dei
geni codificanti diversi molibdo-enzimi nei roditori e nell’uomo. In particolare si è dimostrato
che, nei roditori, esistono quattro aldeidi ossidasi diverse (Aox1, Aox3, Aox4 e Aox3l1)
caratterizzate da notevole similarità strutturale e funzionale.
Il substrato fisiologico e la
funzione omeostatica di queste proteine sono ancora sconosciuti, anche se è noto che le aldeidi
ossidasi sono in grado di ossidare aldeidi alifatiche ed aromatiche nei rispettivi acidi carbossilici
e di idrossilare diversi tipi di anelli aromatici n-eterociclici. Le quattro diverse aldeidi ossidasi
di ratto e topo sono il prodotto di altrettanti geni posizionati a poca distanza uno dall’altro sullo
stesso cromosoma e originatisi attraverso un processo di duplicazione genica asincrona. I nostri
studi mirati alla determinazione del processo evolutivo dei geni codificanti le aldeidi ossidasi
hanno permesso di stabilire che la storia di questi geni è fatta di fenomeni di duplicazione e di
soppressione. Tale processo evolutivo ha portato hanno portato i diversi genomi dei vertebrati
ad avere un numero di aldeidi ossidasi variabile da uno a quattro. In particolare, l’ uomo è
caratterizzato dalla presenza di un singolo gene attivo (AOX1) e di due pseudo geni inattivi
localizzati sul cromosoma 2. Da un paio di anni siamo impegnati nella definizione della
funzione delle diverse aldeidi ossidasi di topo con l’obiettivo di stabilire le ragioni alla base
della disparità nel numero di tali enzimi tra uomo e roditori. A questo scopo abbiamo generato
due animali knock-out, uno per il geni AOX4, l’altro per il gene AOX3l1. L’animale knock-out
per il gene AOX4 è stato caratterizzato fenotipicamente, dimostrando alterazioni minime a
livello dello strato epidermico. Il topo knock-out presenta infatti ipertrofia dell’epidermide
associata a particolare fragilità dello strato corneo. A livello biochimico abbiamo osservato
deficienza nella capacità di sintetizzare acido retinoico in situ nei due organi nei quali l’enzima
AOX4 è presente in quantità apprezzabili (pelle e ghiandola di Harder). L’osservazione è in
linea con l’idea che AOX4 possa avere un ruolo nel metabolismo della retinaldeide ad acido
retinoico, il metabolita attivo della vitamina A. Abbiamo inoltre nuovi dati che indicano un
ruolo di AOX4 per il controllo dell’omeostasi del tessuto adiposo. La cosa è di particolare
importanza anche per l’uomo, in quanto sembra che AOX1 possa avere un effetto similare per
RAPPORTO ATTIVITA’
181
2010
IRFMN
ciò che concerne la sintesi e la deposizione lipidica. Stiamo effettuando studi di tipo similare
sul topo knock-out per AOX3l1.
I retinoidi nel trattamento e nella chemio-prevenzione della leucemia
mieloide e del carcinoma mammario
Da anni il nostro laboratorio è impegnato a definire il potenziale dei derivati naturali e sintetici
dell’acido retinoico, il metabolita attivo della vitamina A. Questi composti comunemente
definiti retinoidi sono caratterizzati da effetti cito-differenziativi, anti-proliferativi ed apoptotici,
effetti che nel loro insieme sono alla base dell’azione terapeutica di questi composti nell’ambito
della leucemia mieloide e del carcinoma della mammella. I retinoidi sono agenti terapeutici
molto attivi ma dotati di effetti collaterali importanti soprattutto nell’ambito di un loro utilizzo
di lunga durata. L’utilizzo clinico ottimale dei retinoidi richiede una migliore conoscenza dei
meccanismi d’azione alla base degli effetti anti-neoplastici esercitati da questo tipo di composti.
Una conoscenza approfondita in questo senso è fondamentale per il disegno di nuove strategie
di trattamento a base di retinoidi caratterizzate da aumento dell’indice terapeutico di questi
composti. Da anni siamo interessati alla definizione dei meccanismi molecolari che regolano
l’attività dei recettori nucleari per l’acido retinoico con l’dea che questo possa portare
all’identificazione di bersagli da modularsi modulati in maniera specifica con agenti
farmacologici. Riteniamo infatti che questo possa portare allo sviluppo di combinazioni
razionali tra retinoidi ed altri agenti farmacologicamente attivi da utilizzarsi nel trattamento di
diversi tipi di tumori. Tale approccio ha recentemente portato all’identificazione della prolilisomerasi, Pin1, quale regolatore negativo dell’attività del recettore RARα per l’acido retinoico.
Inibitori farmacologici di Pin1 si sono di mostrati particolarmente efficaci nel sensibilizzare la
cellula leucemica agli effetti anti-neoplastici dei retinoidi. Tali risultati aprono la possibilità di
sviluppare combinazioni a base di inibitori di Pin-1 e retinoidi nel trattamento della leucemia
acuta mieloide. Seguendo lo stesso tipo di logica, abbiamo recentemente dimostrato che
l’inibizione del microRNA miR-21 nel carcinoma della mammella positivo per il recettore degli
estrogeni possa essere di grande importanza per potenziare l’attività anti-proliferativa dei
retinoidi in questo particolare tipo di tumore. Abbiamo infine osservato che un sottogruppo
particolare di carcinoma della mammella HER2/neu-positivi possa giovarsi del trattamento a
base di retinoidi e di associazioni tra retinoidi ed inibitori dell’attività tirosina-chinasica del
recettore HER2/Neu.
Laboratorio di Farmacodinamica e Farmacocinetica
Malattie da misfolding proteico
Uno dei principali settori d’interesse del Laboratorio riguarda lo studio delle cosiddette malattie
da “misfolding”, dovute a un alterato ripiegamento (“misfolding”) di particolari peptidi o
proteine, e quindi a una struttura terziaria diversa da quella associata alle funzioni fisiologiche
della proteina stessa. Le cause del misfolding possono essere diverse (mutazioni, condizioni di
stress, invecchiamento) e comportano una perdita di funzione o, spesso, l’acquisizioni di
proprietà peculiari, tra cui la propensione ad aggregare e ad accumularsi sotto forma di depositi
amiloidei.
L’interesse del Laboratorio è rivolto in particolare alla malattia di Alzheimer, associata
all’aggregazione di peptidi di 40-42 amino acidi (Aβ1-40 e Aβ1-42, presenti nella tipiche
placche del cervello Alzheimer), e alle encefalopatie spongiformi dovute al misfolding e
all’aggregazione della proteina prionica (PrP). Studi recenti suggeriscono però che il misfolding
proteico e la conseguente propensione a formare aggregati tossici è una caratteristica comune a
molte proteine, ed è associata a diverse patologie (ad esempio alfa-sinucleina per la malattia di
Parkinson, Huntingtin con espansioni poliQ per la malattia di Huntington, superossido
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dismustasi per la sclerosi laterale amiotrofica, transtiretina per l’amiloidosi sistemica),
accrescendo la rilevanza nello studio dei meccanismi cellulari e molecolari che sottendono tali
eventi. Una maggiore conoscenza in questo settore è fondamentale per lo sviluppo di efficaci
strategie terapeutiche.
In questo settore, l’attività del Laboratorio è rivolta alla caratterizzazione dei meccanismi di
aggregazione proteica, in diverse condizioni sperimentali, e alla possibilità di interferire
farmacologicamente con tali meccanismi. Per questi studi si utilizzano differenti metodiche
chimico-fisiche e biochimiche e, in particolare, la Risonanza Plasmonica di Superficie (RPS),
una tecnologia avanzata per lo studio dell’interazione tra macromolecole.
La RPS è stata applicata, nel nostro Laboratorio, per studiare la cinetica di
elongazione/polimerizzazione di fibrille di Aβ1-42 (Stravalaci et al., Biosens Bioelectron,
2011), contribuendo a definirne anche il meccanismo. La messa a punto di questa metodica ci
ha permesso di valutare l’effetto di mutazioni della proteina (Di Fede et al., Science, 2009) di
testare molecole con potenziali effetti anti-aggreganti (anti-amiloidogenici) (Di Fede, Catania et
al., Science, 2009; Taylor et al., Biochemistry, 2010) Inoltre, nel Laboratorio sono state messe a
punto alcune metodiche per lo studio delle proprietà di legame di diversi stati aggregativi di
peptidi/proteine amiloidogenici, tra cui la conformazione iniziale (monomerica), intermedi
oligomerici (potenzialmente tossici) e fibrille amiloidi. Questi studi ci hanno permesso, ad
esempio, di confermare l’interazione tra PrP e oligomeri di Aβ1-42 (Balducci et al., PNAS,
2010).
Il Laboratorio è inoltre partner di un network europeo (NAD, Nanoparticles for Alzheimer
Disease, FP7) il cui obiettivo è quello di sviluppare nanoparticelle funzionalizzate per legare
l’Aβ, con potenziali utilizzi sia in ambito diagnostico che terapeutico. I protocolli di RPS
sviluppati in laboratorio (punto precedente) sono stati utilizzati, nell’ambito del presente
progetto, per determinare l’affinità delle nanoparticelle per fibrille di Aβ immobilizzate sul
sensore SPR (Gobbi et al., Biomaterials, 2010; Mourtas et al., Biomaterials, 2011).
In parallelo, il Laboratorio è coinvolto nella valutazione delle proprietà farmacocinetiche delle
nanoparticelle funzionalizzate, in particolare per ciò che riguarda il loro passaggio della barriera
emato-encefalica. Il Laboratorio è quindi in grado di effettuare studi sia sull’interazione tra la
nanoparticella e la proteina bersaglio che sul profilo farmacocinetico delle nanoparticelle e/o del
farmaco di interesse, due aspetti fondamentali in un settore di grande interesse e di notevole
espansione.
Coenzima Q10 Nella Sclerosi Laterale Amiotrofica
La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una grave malattia neurodegenerativa che colpisce i
motoneuroni a livello del tronco encefalico e del midollo spinale, determinando una paralisi
progressiva fino alla morte per compromissione dei muscoli respiratori. L’eziopatogenesi della
SLA è in gran parte ignota, anche se importanti informazioni sono derivate dalla scoperta che
mutazioni sul gene della superossido-dismutasi (SOD) sono responsabili della maggior parte
dei casi di SLA familiare. Studi condotti sui topi transgenici che riproducono queste mutazioni,
e che sviluppano una malattia del motoneurone, hanno evidenziato un aumentato stress
ossidativo e danni a livello mitocondriale.
Il coenzimaQ10 (CoQ10 o ubiquinone) è uno dei principali componenti della catena respiratoria
presente a livello mitocondriale. Inoltre, nella sua forma ridotta (ubiquinolo, la principale forma
presente nell’organismo) ha proprietà antiossidanti.
Per queste ragioni, è attualmente in corso uno studio, in collaborazione con il laboratorio di
“Neurobiologia Molecolare” (diretto dalla dott.ssa Bendotti, che si occupa specificatamente di
SLA e che dispone dei topi transgenici modello della malattia), che ha lo scopo di indagare
possibili correlazioni tra i livelli di CoQ10 (misurati nel plasma e nel SNC) e lo stadio e la
gravità della malattia. Inoltre ci proponiamo di indagare se la supplementazione di Q10 può
avere effetti positivi nei topi transgenici.
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Sinaptopatie
Un’ipotesi attualmente oggetto di studio riguarda la possibilità che i danni neuronali osservati in
alcune malattie da misfolding (ad esempio nella malattia di Alzheimer, nelle malattie da prioni e
nella sclerosi laterale amiotrofica) siano conseguenza di alterazioni primarie a livello della
sinapsi e della trasmissione sinaptica, causate da aggregati tossici. In collaborazione con altri
Laboratori che in Istituto si occupano di queste patologie e che dispongono, come modelli
sperimentali, di specifici topi transgenici, abbiamo studi in corso che riguardano la
caratterizzazione della trasmissione glutamatergica e GABAergica nel cervello di questi
animali, valutata con le metodiche biochimiche disponibili nel laboratorio.
Neurofarmacologia dei sistemi Glutammatergico e Serotoninergico
Il Laboratorio ha una lunga tradizione per ciò che riguarda la neurofarmacologia dei principali
sistemi neurotrasmettitori ali, in particolare per i sistemi glutamatergico e serotoninergico. La
disponibilità delle metodiche utili per l’analisi dei principali meccanismi di trasmissione
sinaptica (rilascio del neurotrasmettitore, legame ai recettori e ricaptazione tramite specifici
trasportatori) ha consentito e consente collaborazioni con i Dipartimenti di Chimica
Farmaceutica per la sintesi e la caratterizzazione di nuove molecole.
Interazioni Molecolari
La disponibilità della Risonanza Plasmonica di Superficie (RPS), una tecnologia avanzata
specificatamente sviluppata per studiare nei dettagli le interazioni tra molecole, ha permesso di
contribuire in maniera rilevante in differenti progetti condotti in collaborazione con altri
Laboratori (Gesuete et al., Annals of Neurology, 2009; Colombo et al., J Biol Chem, 2010;
Deban et al., Nature Immunology, 2010; Provenza et al., FEBS J, 2010)
Tra i progetti descritti precedentemente, uno particolarmente significativo si sta sviluppando in
collaborazione con il Laboratorio di “Infiammazione e malattie del sistema nervoso” (diretto
dalla dott.ssa De Simoni). E’ un progetto basato su un nostro lavoro recente (Gesuete, Storini et
al., Annals of Neurology, 2009) che suggerisce un possibile ruolo di MBL nei danni indotti da
ischemia cerebrale e significativi effetti anti-ischemici di inibitori di questa proteina. Gli studi
attualmente in corso prevedono: la sintesi di nuovi possibili ligandi (inclusi dendrimeri
sintetizzati nel Dipartimento di Chimica Organica e Industriale dell’Università di Milano,
diretta dalla D.ssa Bernardi); la valutazione della loro interazione con MBL in vitro, tramite i
nostri studi con SPR; la validazione dei possibili effetti anti-ischemici con esperimenti in vivo,
condotti nel laboratorio della dott.ssa De Simoni.
Il nostro Laboratorio è anche coinvolto in alcuni progetti, in collaborazione con il Negri
Bergamo (in particolare dott.ssa Morigi e dott.ssa Noris), che riguardano la caratterizzazione di
nuovi possibili meccanismi molecolari coinvolti in alcune gravi patologie coma la Porpora
Trombotica Trombocitopenica e la Sindrome Emolitico-Uremica. In particolare, stiamo
utilizzando l’RPS per indagare la possibilità che esistano interazioni tra proteine non ancora
descritte, che spieghino in maniera più soddisfacente le relazioni tra formazione di trombi e
attivazione delle cascate del complemento.
Il Laboratorio è anche partner in un progetto triennale multicentrico, finanziato dalla Regione
Lombardia (Metadistretti), dal titolo “SEPSIS - Sistema Miniaturizzato per la Diagnostica
Molecolare E Proteomica della Sepsi ,basato sull'Integrazione della Risonanza Plasmonica di
Superficie”, che si propone di identificare dei biomarkers di Sepsi utili e di implementare dei
nuovi sistemi RPS a basso costo per una diagnosi rapida. In particolare il nostro Laboratorio si
sta occupando della identificazione e validazione di potenziali biomarkers, misurandone la
presenza nel plasma tramite interazione con specifici anticorpi immobilizzati sul sensore del
nostro sistema “classico” di RPS.
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Laboratorio di Patologia Molecolare
Modelli in vitro per lo studio delle patologie del motoneurone
Forme mutate di proteine specifiche svolgono un ruolo preminente in molte patologie
neurodegenerative. E’ quindi importante poter riprodurre nei modelli sperimentali l’espressione
di queste proteine tossiche.
Nel laboratorio è disponibile la linea motoneuronale NSC-34, ampiamente validata per lo studio
delle malattie del motoneurone. A questa linea è stato applicato il sistema noto come pTet-Off
che permette di modulare l’espressione di geni di interesse tramite la presenza di tetracicline ed
è stata ottenuta una linea (NSC-34-tTA40) che esprime stabilmente la proteina transattivatrice
tTA e può essere utilizzata per lo studio dei meccanismi patogenetici di malattie del
motoneurone dopo trasfezione transiente/stabile di geni di interesse per queste patologie.
La linea NSC-34 e la linea NSC-34-tTA40 sono quindi state utilizzate per sviluppare modelli in
vitro per lo studio dei meccanismi patogenetici della sclerosi laterale amiotrofica. Forme mutate
di superossido dismutasi 1 sono responsabili di alcune delle forme familiari di questa malattia.
Sono state perciò generate linee cellulari che esprimono in modo costitutivo o condizionale la
forma mutata G93A della superossido dismutasi 1 umana .
Nuovi bersagli intracellulari nella degenerazione
motoneurone nella sclerosi laterale amiotrofica
selettiva
del
La sclerosi laterale amiotrofica è una patologia del motoneurone ad esito infausto in tempi brevi
per cui non sono disponibili terapie. L'identificazione dei meccanismi biochimici e molecolari
alterati dalla patologia è una via per favorire la messa a punto di strategie terapeutiche efficaci.
Abbiamo utilizzato i diversi modelli cellulari creati nel laboratorio per studiare i meccanismi
biochimico-molecolari delle alterazioni della morfologia mitocondriale osservate a stadi precoci
della malattia nei terminali dei nervi motori di pazienti e in modelli sperimentali murini. I nostri
modelli esprimono la forma mutata G93A di superossido dismutasi 1 (SOD1) umana. Abbiamo
mostrato che i motoneuroni sono un tipo cellulare particolarmente suscettibile al danno
mitocondriale e che il danno morfologico del mitocondrio è modulato dalla quantità di proteina
SOD1 mutata della cellula. Inoltre in presenza di G93ASOD1, i motoneuroni appaiono più
vulnerabili agli effetti tossici di inibitori della catena mitocondriale di trasporto degli elettroni
suggerendo che farmaci e sostanze esogene (ad esempio contaminanti ambientali) con queste
caratteristiche possano rappresentare dei fattori di rischio. Nelle cellule motoneuronali, abbiamo
evidenziato una modulazione della glutammato cisteina ligasi che regola la sintesi del
glutatione, il principale antiossidante cellulare, a seconda del livello di proteina SOD1 mutata.
Questo provoca di conseguenza variazioni nel livello di glutatione che aumenta o diminuisce.
La disponibilità di glutatione può essere un fattore importante per contrastare la formazione di
proteine nitrate, un aspetto della tossicità delle forme mutate di SOD1 che è stato studiato in
collaborazione con il laboratorio di Proteomica Traslazionale.
La superfamiglia del citocromo P-450
La maggioranza dei farmaci esistenti dipende dall'attività del sistema del citocromo P-450 per
porre termine agli effetti biologici o per gli effetti collaterali o per lo scatenamento di reazioni
avverse. Il laboratorio di Patologia Molecolare si è a lungo occupato dei meccanismi di
induzione/degradazione di specifici citocromo P-450 che avvengono in seguito all'assunzione di
farmaci o in seguito a patologie.
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L'attivazione degli enzimi della via metabolica di degradazione dell’eme
(isozimi dell’emeossigenasi e della biliverdina reduttasi) come
meccanismo protettivo di risposta allo stress
Il sistema enzimatico dell’eme ossigenasi (HO) provvede alla degradazione delle molecole
contenenti eme (ad esempio citocromi ed emoglobina) e al riciclo del ferro. Il monossido di
carbonio e i pigmenti biliari, prodotti da questa attività catalitica, hanno importanti funzioni
regolatorie all’interno della cellula. Un aumento della attività enzimatica dell’HO (di solito
dovuta all’attivazione dell’isoforma inducibile HO-1) è attualmente considerato un meccanismo
protettivo di risposta cellulare allo stress. In passato il laboratorio ha identificato le citochine
come induttori dell'attività dell'HO e come attivatori trascrizionali di HO-1. Attualmente ci
proponiamo di caratterizzare il ruolo di HO-1 dal punto di vista biochimico e funzionale in
condizioni di neurodegenerazione.
Laboratorio di Proteomica Traslazionale
Stress nitrativo e aggregazione proteica nella sclerosi laterale amiotrofica
(SLA): un approccio proteomico
I meccanismi molecolari alla base di malattie neurodegenerative con origine genetica come la
sclerosi laterale amiotrofica (SLA) familiare, sono ancora sconosciuti. Ci sono indicazioni che
lo stress nitrativo e l’aggregazione proteica abbiano un ruolo importante nella patogenesi di
queste malattie. Il laboratorio si è proposto di studiare questi due aspetti mediante l'analisi
proteomica di un modello animale di SLA familiare (fSLA). In particolare, in collaborazione
con il Laboratorio di Neurobiologia Molecolare dell’Istituto Mario Negri di Milano, ci siamo
concentrati sull'analisi dei cambiamenti di espressione proteica e di modifiche postraduzionali,
come nitrazione della tirosina (marcatore dello stress nitrativo) in topi transgenici che
sovraesprimono la superossido dismutasi (SOD1) mutata (G93A) umana. Abbiamo analizzato,
mediante tecniche di proteomica, il midollo spinale del topo G93A SOD1 ad uno stadio
presintomatico della malattia, abbiamo identificato le proteine nitrate e quantificato il livello di
nitrazione delle singole proteine rispetto a topi controllo sani. Abbiamo rilevato un sostanziale
aumento di questa modifica ossidativa a carico di almeno cinque proteine: actina, alfa e gamma
enolasi, ATP sintetasi e una proteina chaperone, HSC71. Il malfunzionamento di queste
proteine, dovuto alla modifica ossidativa, potrebbe avere implicazioni importanti nel
metabolismo e catabolismo cellulare e nei meccanismi di trasduzione del segnale cellulare e
quindi essere alla base dei meccanismi di neurodegenerazione. Per quanto riguarda gli studi
sull’aggregazione proteica, abbiamo condotto un’analisisi proteomica della frazione insolubile
ai detergenti, come modello di aggregati proteici, isolata dal modello murino di fSLA a diversi
stadi della malattia. Abbiamo identificato una serie di proteine che si arricchiscono in questa
frazione già ad uno stadio presintomatico, come i filamenti intermedi, i chaperone e le proteine
mitocondriali. Aconitasi, HSC70 e cyclophilin A sono state trovate anche nella frazione
insolubile ai detergenti ottenuta da tessuti autoptici di pazienti SLA sporadici. Inoltre abbiamo
visto che la maggior parte delle proteine nei topi fSLA e HSP90 nei pazienti sono nitrate in
tirosina. In collaborazione con il Laboratorio di Patologia Molecolare dell’Istituto Mario Negri
abbiamo quindi studiato il ruolo dello stress nitrativo nella formazione degli aggregati in un
modello cellulare di fSLA, le cellule NSC-34 che esprimono SOD1 G93A. Abbiamo osservato
che inibendo la sintesi dell’ossido nitrico si reduce il livello di proteine insolubili, e
precisamente di aconitasi, HSC70, cyclophilin A e SOD1. In conclusione, attraverso l’analisi
delle frazioni insolubili di modelli animali/cellulari e di tessuti autoptici di pazienti SLA
abbiamo identificato 66 proteine suscettibili all’aggregazione e abbiamo dimostrato che lo stress
nitrativo contribuisce alla formazione degli aggregati proteici nella SLA.
RAPPORTO ATTIVITA’
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Identificazione di biomarcatori della SLA
In collaborazione con il Laboratorio di Neurobiologia Molecolare dell’Istituto Mario Negri di
Milano e con la Fondazione Salvatore Maugeri, IRCCS, di Pavia e Milano e il Centro NEMO,
Ospedale Niguarda Ca’ Granda, Milano, abbiamo avviato una serie di studi mirati ad
identificare biomarcatori della SLA che possano essere utili nella diagnosi e prognosi della
malattia oltre che dare indicazioni sui meccanismi patogenetici ancora non noti. In pazienti e in
modelli animali di fSLA sono stati trovati livelli elevati di nitrotirosina, suggerendo che le
proteine nitrate possano essere utilizzate come marcatori di malattia. Abbiamo analizzato le
cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC), campione clinico facilmente accessibile, di
pazienti SLA sporadici (sSLA) e di un modello di ratto di fSLA per: (a) determinare se era
presente un livello elevato di proteine nitrate anche nei PBMC e (b) identificare possibili
biomarcatori candidati. Con un approccio proteomico abbiamo identificato per la prima volta le
principali proteine sovranitrate in PBMC di pazienti e di ratti a diversi stadi della malattia. Nei
ratti abbiamo potuto determinare che c’è un livello elevato di proteine nitrate già ad uno stadio
presintomatico. Tra queste, actina, ATP sintetasi, e vinculina sono presenti sia nei pazienti che
nei ratti. Sia nei pazienti che nei ratti il livello di nitrazione è almeno il doppio rispetto quello
dei controlli. E’ interessante notare che in uno studio precedente actina e ATP sintetasi sono
state viste sovranitrate nel midollo spinale del topo modello fSLA prima dell’esordio della
malattia, suggerendo il loro coinvolgimento in meccanismi che determinano la degenerazione
motoneuronale. In conclusione, abbiamo osservato che un livello elevato di proteine nitrate è
presente non solo nel midollo spinale, tessuto sede di patologia, ma anche nelle cellule
periferiche del sangue e che le proteine nitrate sono dei promettenti biomarcatori candidati per
la diagnosi precoce della SLA. Ora stiamo conducendo un’analisi proteomica globale delle
cellule PBMC di pazienti sSLA per identificare ulteriori alterazioni del complemento proteico.
Analisi proteomica di un modello cellulare di insonnia fatale familiare
La proteina prione (PrP) è una glicoproteina di membrana che è responsabile delle malattie da
prione, una classe di malattie neurodegenerative ad esito fatale presenti sia nel uomo che negli
animali. Circa il 20% delle malattie da prione umane sono malattie genetiche autosomiche
dominanti e sono associate a mutazioni nel gene di PrP presente nel cromosoma 20. Si pensa
che le mutazioni di PrP favoriscano la conversione conformazionale di PrP in una forma
misfolded che causa la malattia attraverso un meccanismo purtroppo ancora ignoto. La
mutazione D178N/M129 di PrP è associata all’insonnia fatale familiare che causa gravi
anomalie del sonno e disfunzioni autonomiche. In collaborazione con il Laboratorio di Biologia
dei Prioni dell’Istituto Mario Negri di Milano abbiamo osservato che PrP accumula in maniera
anomala nel reticolo endoplasmatico e nel Golgi di cellule di neuroblastoma (N2a) trasfettate
con D178N/M129 PrP. Per studiare l’impatto dell’accumulo di PrP a livello di omeostasi
cellulare abbiamo fatto un’analisi proteomica differenziale basata sull’uso di gel bidimensionali.
In particolare, abbiamo usato due tipologie di gel per la prima dimensione, con pH 4-7 e 6-11,
per poter analizzare il maggior numero possibile di proteine. Abbiamo identificato 42 proteine
alterate nelle cellule mutate, per esempio proteine coinvolte nel metabolismo energetico, nella
regolazione redox, e nel trasporto vescicolare. Rab GDP dissociation inhibitor alpha (GDI) era
una delle proteine più alterate nel modello di insonnia fatale familiare. GDI regola il trasporto
vescicolare modulando l’attività delle proteine Rab. Abbiamo determinato che nelle cellule che
esprimono la mutazione c’è una riduzione della funzionalità di Rab11 e un’alterazione del
traffico post-Golgi. Questi dati hanno permesso di ipotizzare che PrP induce la sovraespressione
di GDI attivando una controreazione citotossica che alla fine determina l’accumulo di proteine
nella via secretoria.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Laboratorio per lo Studio dei Sistemi Biologici
Analisi sistemica delle interazioni proteiche nel complesso delle giunzioni
intercellulari
Le giunzioni intercellulari, che formano il cosiddetto complesso giunzionale apicale, mediano
l’adesione fra cellule contigue e rappresentano dunque la base cellulare della coesione dei
tessuti, come (ad esempio) il rivestimento epiteliale dell’intestino. Al fine di acquisire una
comprensione sistemica del complesso giunzionale apicale, abbiamo studiato (mediante
metodiche d’analisi delle reti o ‘network analysis’) tutte le interazioni tra proteine che sono state
descritte a livello delle giunzioni di cellule epiteliali umane. Sebbene veri e propri ‘hubs’ (vale a
dire proteine molto rare ma con un numero molto alto d’interazioni con altre proteine) fossero
assenti dal network giunzionale, le proteine con maggior numero d’interazioni erano proteine
molto importanti perché prodotte da geni essenziali per la sopravvivenza. Inoltre, all’interno del
network giunzionale, abbiamo potuto osservare moduli (vale a dire gruppi di proteine molto
densamente connesse tra loro). L’analisi dei moduli ha infine messo in luce principi
organizzativi generali del complesso giunzionale. Questo progetto ci ha permesso di convalidare
l’utilità della ‘network analysis’ per lo studio degli elementi e delle funzioni della cellula.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
DIPARTIMENTO DI EPIDEMIOLOGIA
PERSONALE
Capo Dipartimento
Carlo LA VECCHIA, Dr.Med.Chir.
LABORATORIO EPIDEMIOLOGIA GENERALE
Capo Laboratorio
Carlo LA VECCHIA, Dr.Med.Chir.
Unità di Epidemiologia dei Tumori
Capo Unità
Cristina BOSETTI, Dr.Mat.
Unità di Stili di Vita e Prevenzione
Capo Unità
Liliane CHATENOUD, Dr.Sci.Biol.
Unità di Epidemiologia per la Ricerca Clinica
Capo Unità
Silvano GALLUS, Dr.Sci. Informaz.
LABORATORIO METODI EPIDEMIOLOGICI
Capo Laboratorio
Eva NEGRI, Dr.Mat.
LABORATORIO EPIDEMIOLOGIA DELLE MALATTIE CRONICHE
Capo Laboratorio
Alessandra TAVANI, Dr.Sci.Biol.
LABORATORIO INFORMATICA MEDICA
Capo Laboratorio
Eugenio SANTORO, Dr. Sci. Informaz.
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IRFMN
CURRICULA VITAE
Carlo La Vecchia ha ricevuto la laurea in Medicina presso l'Università di Milano e un Master in
Epidemiologia Clinica all'università di Oxford. Egli è riconosciuto universalmente come una delle
principali autorità nel campo dell’eziologia ed epidemiologia del cancro.
Esperienze lavorative: Attualmente è Capo del Dipartimento di Epidemiologia presso l'Istituto Mario
Negri di Milano, e Professore Associato presso la facoltà di Medicina dell'Università di Milano. Il dottor
La Vecchia serve come editor per numerose riviste scientifiche. E’ tra i più celebri e produttivi
epidemiologi, con oltre 1.560 articoli su riviste scientifiche peer-reviewed ed è tra i ricercatori medici più
citati nel mondo, secondo ISIHighlyCited.comsm, lo sviluppatore ed editore di Science Citation Index . Il
dr. La Vecchia è Professore Aggiunto di Medicina alla Vanderbilt Medical Center e Vanderbilt-Ingram
Cancer Center, e di Epidemiologia presso l'Università di Losanna, Svizzera.
Il dr. La Vecchia è consulente temporaneo presso l'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro
(IARC) di Lione e l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) di Ginevra, e è un giornalista registrato
a Milano. E’ stato Professore Associato di Epidemiologia alla Harvard School of Public Health tra il 1996
e il 2001.
Aree di interesse: I principali campi di interesse del dr. La Vecchia includono: l’epidemiologia dei tumori
e il rischio legato alla dieta, il tabacco, l’uso di contraccettivi orali e l'esposizione professionale o
ambientale a sostanze tossiche, e l'analisi degli andamenti temporali e della distribuzione geografica della
mortalità per cancro, malattie cardiovascolari, perinatale e altre condizioni selezionate.
Eva Negri si è laureata in Matematica presso l’Università degli Studi di Milano nel 1985.
Esperienze lavorative: Dal 2007: Capo del Laboratorio di Metodologia Epidemiologica del Dipartimento
di Epidemiologia; 1992-2006: Capo dell’Unità di metodologia Epidemiologica del Laboratorio di
Epidemiologia, nel 1990-92 Ricercatore presso il Laboratorio di Epidemiologia; 1984-1990 Collaboratore
presso il Laboratorio di Epidemiologia.
Aree di interesse: Disegno, conduzione e analisi di studi epidemiologici su patologie croniche (es. cancro
e infarto miocardico) e incidenti, analisi della mortalità di coorti di lavoratori, analisi di andamenti
temporali e della distribuzione geografica della mortalità per tumori, malattie cardiovascolari, incidenti e
altre patologie selezionate, analisi di indagini nazionali sulla salute, applicazione di tecniche di
modellizzazione lineare all’analisi di dati epidemiologici, ri-analisi collaborative e meta-analisi di studi
epidemiologici.
Premi: Borsa di studio della Comunità Europea per lo studio dell’Epidemiologia (1988)
Pubblicazioni selezionate
•
Negri E, La Vecchia C, Pelucchi C, Tavani A The risk of acute myocardial infarction after stopping drinking Prev Med
2005; 40: 725-728
•
Negri E, Pelucchi C, Talamini R, Montella M, Gallus S, Bosetti C, Franceschi S, La Vecchia C Family history of cancer
and the risk of prostate cancer and benign prostatic hyperplasia Int J Cancer 2005; 114: 648-652
•
Negri E, Little D, Boiocchi M, La Vecchia C, Franceschi S. B-cell non-Hodgkin’s lymphoma and hepatitis C virus
infection: A systematic review Int J Cancer 2004; 111: 1-8
•
Negri E, Ron E, Franceschi S, La Vecchia C, Preston-Martin S, Kolonel L, et al. Risk factors for medullary thyroid
carcinoma: A pooled analysis Cancer Causes Control 2002; 13: 365-372
•
Levi F, La Vecchia C, Boyle P, Lucchini F, Negri E Western and eastern European trends in testicular cancer mortality
Lancet 2001; 357: 1853-1854
Alessandra Tavani - laurea in Scienze Biologiche, Università di Milano (luglio 1977); Specialista in
Ricerche Farmacologiche, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” (luglio 1979).
Esperienze lavorative: 1979-81: Ricercatrice nel laboratorio di Metabolismo dei Farmaci, Istituto di
Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. 1981: Ricercatrice nella “Unit for Research on Addictive
Drugs” (direttore prof. H.W. Kosterlitz), Università di Aberdeen, Scozia, U.K. 1982-1990: Capo
dell’Unità di Neurofarmacologia degli Oppioidi, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”
1990: Ricercatrice nell’Unità di Farmacologia Clinica Perinatale, Istituto di Ricerche Farmacologiche
“Mario Negri”. 1991-2007: Capo dell’Unità di Epidemiologia delle Malattie Croniche del Laboratorio di
Epidemiologia, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. Dal 2007: Capo del Laboratorio di
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2010
IRFMN
Epidemiologia delle Malattie Croniche del Dipartimento di Epidemiologia, Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri”.
Area di interesse: Epidemiologia dei tumori e delle malattie coronariche. Organizzazione di studi casocontrollo e studi di coorte sui tumori e sulle malattie ischemiche del cuore, includendo la raccolta di
campioni biologici. Analisi dei fattori di rischio legati alla genetica e agli stili di vita, in particolare caffè,
dieta, attività fisica.
Premi: "Rafaelsen Scholar Award" dal Collegium Internationale Neuro-Psychopharmacologicum
(CINP), 16th Meeting, Monaco (F.R.G.), 1988.
Pubblicazioni selezionate
•
•
•
•
•
Bravi F, Scotti L, Bosetti C, Gallus S, Negri E, La Vecchia C, Tavani A. Coffee drinking and endometrial cancer risk: a
metaanalysis of observational studies. Am J Obstet Gynecol 2009; 200: 130-135
Herrero R, Castellsague X, Pawlita M, Lissowska J, Kee F, Balaram P, Rajkumar T, Sridhar H, Rose B, Pintos
J, Fernandez L, Idris A, Sanchez M J, Nieto A, Talamini R, Tavani A, et al. Human papillomavirus and oral cancer: The
International Agency for Research on Cancer Multicenter Study. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1772-1783
Galeone C, Tavani A, Pelucchi C, Turati F, Winn D M, Levi F, Yu G - P, Morgenstern H, Kelsey K, Dal Maso L, Purdue
M, McClean M, Talamini R, Hayes R B, Franceschi S, Schantz S, Zhang Z F, Ferro G, Chuang S - C, Boffetta P, La
Vecchia C, Hashibe M. Coffee and tea intake and risk of head and neck cancer: pooled analysis in the international head
and neck cancer epidemiology consortium. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2010 ; 19: 1723-1736
Galeone C, Turati F, La Vecchia C, Tavani A. Coffee consumption and risk of colorectal cancer: a meta-analysis of casecontrol studies. Cancer Causes Control 2010 ; 21: 1949-1959
Galeone C, Turati F, La Vecchia C, Tavani A. Coffee consumption and risk of colorectal cancer: a meta-analysis of casecontrol studies. Cancer Causes Control 2010 ; 21: 1949-1959
Eugenio Santoro - si è laureato in Scienze dell’Informazione nell’anno accademico 1988-1989 presso
l’Università degli Studi di Milano. Nel 1985 inizia a lavorare con una borsa di studio presso l’Istituto di
Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. E’ stato responsabile dell’Unità di Informatica Clinica e
Statistica Applicata e del Laboratorio di Informatica Clinica e Statistica Applicata afferenti al
Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare. Dal 2001 guida il Laboratorio di Informatica Medica che dal
2007 è entrato a fare parte del Dipartimento di Epidemiologia. La sua attività si è concentrata
prevalentemente nella produzione di software per la gestione e l’analisi statistica di studi clinici tra i quali
quelli denominati GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico) e
per la conduzione di meta-analisi. Dal 1995 si occupa di Internet, e più di recente di web 2.0, di social
media, e delle loro applicazioni in ambito medico sviluppando siti e portali a carattere medico/scientifico
e sfruttandone le potenzialità come strumento di formazione e informazione. Autore e coautore di oltre
200 articoli e di 70 relazioni presentate ai principali congressi internazionali di informatica e di
cardiologia, ha pubblicato per il Pensiero Scientifico di Roma tre volumi dai titoli “Web 2.0 e medicina”,
“Guida alla medicina in rete” e “Internet in medicina. Guida all’uso e applicazioni pratiche”, e curato per
conto della stessa casa editrice la traduzione dall’inglese di altri volumi di informatica e di medicina. Ha
inoltre contribuito alla stesura del capitolo “Clinical Trials Data Management” del volume “Clinical
Trials Handbook” (Wiley 2009, Edited by Gad S.C.), della voce “Internet e medicina” per
l’aggiornamento III della Enciclopedia Medica Italiana (UTET 2007) e del dossier “Internet e Medicina Etica, Salute e Nuove Tecnologie dell’Informazione” curato dalla Commissione Nazionale per la Bioetica
presso la Presidenza del Consiglio dei Ministri. Membro di diverse società scientifiche nazionali e
internazionali, cura per conto di alcune riviste mediche italiane rubriche sull’uso di Internet.
Pubblicazioni selezionate
•
Santoro E. "Web 2.0 e Medicina: come social network, podcast, wiki e blog trasformano la comunicazione, l’assistenza
e la formazione in sanità. Il Pensiero Scientifco Editore, Roma 2009.
•
Santoro E., Tinazzi A.“Clinical Trials Data Management”. In “Clinical Trials Handbook” (Wiley 2009, Edited by Gad
S.C.).
•
Santoro E, Rossi Valentina, Pandolfini C, Bonati M. DEC-NET: The development of the European register of clinical
trials on medicines for children. Clin Trials 2006; 3: 366-375
•
Clivio L, Tinazzi A, Mangano S, Santoro E. The contribution of information technology: Towards a better clinical data
management. Drug Dev Res 2006; 67: 245-250
•
Santoro E. Internet and information on breast cancer: an overview. Breast 2003; 12: 424-431
•
Santoro E, Nicolis E, Franzosi M G, Tognoni G. Internet for clinical trials: Past, present, and future. Control Clin
Trials 1999; 20: 194-201
•
Franzosi M G, Santoro E, Zuanetti G, Latini R, Maggioni A P, Tognoni G, GISSI. Indications for ACE inhibitors in
the early treatment of acute myocardial infarction. Systematic overview of individual data from 100.000 patients in
randomized trial. Circulation 1998; 97: 2202-2212
RAPPORTO ATTIVITA’
191
2010
IRFMN
Cristina Bosetti si è laureata in Matematica presso l’Università degli Studi di Milano (1994) e si è
specializzata in Ricerca Farmacologica presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”,
Milano (1999).
Esperienze lavorative: E’ Capo Unità “Epidemiologia dei Tumori”, Dipartimento di Epidemiologia,
Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” dal 2005. Tra le altre esperienze lavorative vi sono:
Visiting scientist presso l’unità”Life style and Cancer” dell’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul
Cancro (IARC) di Lione, Francia (Ott 2009); Collaborazione con “International Epidemiology Institute”,
Rockville, MD, USA (2002-2009); Collaborazione con Unità “Field and intervention studies”, IARC,
Lione, Francia (sett-2000-giu. 2001); Collaborazione con Dipartimento di Epidemiologia, Harvard School
of Public Health, Boston, MA, USA (sett-nov. 1998); Ricercatrice presso il Laboratorio di Epidemiologia,
Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” (1998-2005); Ricercatrice presso il Laboratorio di
Salute Materno Infantile, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano (1996-1997).
Aree di interesse: Epidemiologia dei tumori, malattie cardiovascolari e altre patologie croniche; analisi
dei rischi associati a dieta, consumo di alcol e di tabacco, fattori riproduttivi e ormonali ed esposizioni
occupazionali e ambientali a sostanze tossiche, attraverso l’applicazione di modelli lineari generalizzati;
meta-analisi e revisione sistematiche della letteratura epidemiologica su rischio di tumore in relazione a
varie esposizioni.
E’ autore/coautore di oltre 230 pubblicazioni su riviste scientifiche peer-reviewed citate in
PubMed/MEDLINE. I.F. medio: 3.8. H-index: 35 (su Google Scholar o SCOPUS).
Pubblicazioni selezionate
•
Bosetti C, Scelo G, Chuang SC, Tonita JM, Tamaro S, Jonasson JG, Kliewer EV, Hemminki K, Weiderpass E, Pukkala
E, Tracey E, Olsen JH, Pompe-Kirn V, Brewster DH, Martos C, Chia KS, Brennan P, Hashibe M, Levi F, La Vecchia C,
Boffetta P. High constant incidence rates of second primary cancers of the head and neck: A pooled analysis of 13 cancer
registries. Int J Cancer. 2010 Sep 7. [Epub ahead of print]
•
Bosetti C, Bertuccio P, Chatenoud L, Negri E, Levi F, La Vecchia C. Childhood cancer mortality in Europe, 1970-2007.
Eur J Cancer. 2010;46:384-94.
•
Bosetti C, Gallus S, Peto R, Negri E, Talamini R, Tavani A, Franceschi S, La Vecchia C.Tobacco Smoking, Smoking
Cessation, and Cumulative Risk of Upper Aerodigestive Tract Cancers.Am J Epidemiol. 2007; 167:468-73.
•
Bosetti C, Malvezzi M, Chatenoud L, Negri E, Levi F, La Vecchia C. Trends in cancer mortality in the Americas, 19702000. Ann Oncol 2005; 16: 489-511.
•
Bosetti C, Spertini L, Parpinel M T, Gnagnarella P, Lagiou P, Negri E, et al. Flavonoids and breast cancer risk in Italy.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14: 805-808.
•
Smith J S, Herrero R, Bosetti C, Munoz N, Bosch F X, Eluf-Neto J, et al. IARC Multicentric Cervical Cancer Study
Group Herpes simplex virus-2 as a human papillomavirus cofactor in the etiology of invasive cervical cancer. J Natl
Cancer Inst 2002; 94: 1604-1613.
Liliane Chatenoud si è laureata in Scienze Biologiche presso l’Università degli Studi di Milano (1987);
ha conseguito il titolo di Specialista in Statistica Sanitaria presso l’Università degli Studi di Milano
(1995).
Esperienze lavorative: Capo dell’Unità di Stili di Vita e Prevenzione, Dipartimento di Epidemiologia
(sett. 2005-); ricercatrice presso il Laboratorio di Epidemiologia (1993-2005); Biometrista junior presso la
Bracco S.p.A. (1988-1990). Dal 2007, membro del comitato etico dell’Azienda Ospedaliera Valtellina e
Valchiavenna
Aree di interesse: Dermatoepidemiologia, epidemiologia dei tumori (Studi caso-controllo). Analisi degli
andamenti temporali e della distribuzione geografica della mortalità perinatale, tumori ed altre condizioni.
Coautore/autore di oltre 150 pubblicazioni su riviste di interesse internazionale dal 1994 ad oggi.
Pubblicazioni selezionate
•
Chatenoud L, Malvezzi M, Pitrelli A, La Vecchia C, Bamfi F. Asthma mortality and long-acting beta2-agonists in five
major European countries, 1994-2004. J Asthma 2009 46 : 546-551
•
Naldi L, Chatenoud L Registry research in dermatology. Dermatol Clin 2009 27 : 185-19
•
Naldi L, Chatenoud L, Belloni A, Peserico A, Balato N, Virgili A R, Bruni P L, Ingordo V, Lo Scocco G, Solaroli C,
Schena D, Di Landro A, Pezzarossa E, Arcangeli F, Gianni C, Betti R, Carli P, Farris A, Barabino G F, La Vecchia C,
Parazzini F Medical history, drug exposure and the risk of psoriasis. Evidence from an Italian case-control study
Dermatology 2008 216 : 125-132
RAPPORTO ATTIVITA’
192
2010
IRFMN
•
•
•
•
Valentini L G, Casali C, Chatenoud L, Chiaffarino F, Uberti Foppa C, Broggi G Surgical site infections after elective
neurosurgery: a survey of 1747 patients. Neurosurgery 2008 62 : 88-95
Chatenoud L, Mosconi P, Malvezzi M, Colombo P, La Vecchia C, Apolone G. Impact of a major thermoelectric plant on
self-perceived health status. Prev Med. 2005;41:328-33.
Naldi L, Chatenoud L, Linder D, Belloni Fortina A, Peserico A, Virgili AR, et al. Cigarette smoking, body mass index,
and stressful life events as risk factors for psoriasis: results from an Italian case-control study. J Invest Dermatol.
2005;125:61-7.
Bosetti C, Malvezzi M, Chatenoud L, Negri E, Levi F, La Vecchia C. Trends in cancer mortality in the Americas, 19702000. Ann Oncol 2005; 16: 489-511.
Silvano Gallus si è laureato in Scienze dell’Informazione presso l’Università degli Studi di Milano
(1999).
Esperienze lavorative: Capo dell’Unità di Epidemiologia per la Ricerca Clinica, Dipartimento di
Epidemiologia (dal 2006); Consulente statistico per studi epidemiologici presso gruppi di ricerca
ospedalieri, Milano e Bergamo (dal 2002); ricercatore presso il Laboratorio di Epidemiologia (dal 1997);
Responsabile del sito internet dell’Azienda Ospedaliera “Ospedale Niguarda Ca’ Granda”, Milano (19992002).
Aree di interesse: Studi caso-controllo e studi di coorte sui tumori e sulle malattie ischemiche del cuore.
Analisi dei fattori di rischio legati ad abitudini e stili di vita tra cui in particolare fumo, alcol e dieta.
Analisi di studi di coorte occupazionali. Monitoraggio della prevalenza e delle tendenze del fumo di
tabacco e obesità in Italia e in Europa, e del relativo impatto sulla salute. Autore/coautore di oltre 170
pubblicazioni su riviste scientifiche internazionali dal 1998 ad oggi.
Il Dott Gallus dal 2008 è Editor Associato (Deputy Section Editor dal 2010) della rivista BMC Public
Health ed è membro dell’Editorial Board delle riviste: The Open Obesity Journal (dal 2008), The Open
Demography Journal (dal 2009), World Journal of Gastrointestinal Oncology (dal 2009), World Journal
of Dermatology (dal 2010).
Pubblicazioni selezionate
•
Parente F, Molteni M, Marino B, Colli A, Ardizzone S, Greco S, Sampietro G, Foschi D, Gallus S. Are colonoscopy and
bowel ultrasound useful for assessing response to short-term therapy and predicting disease outcome of moderate-tosevere forms of ulcerative colitis?: a prospective study. Am J Gastroenterol. 2010;105:1150-7.
•
Gallus S, Naldi L, Carli P, La Vecchia C; Italian Group for Epidemiologic Research in Dermatology (GISED). Nevus
count on specific anatomic sites as a predictor of total body count: a survey of 3,406 children from Italy. Am J
Epidemiol. 2007 Aug 15;166(4):472-8.
•
Gallus S, Scotti L, Negri E, Talamini R, Franceschi S, Montella M, Giacosa A, Dal Maso L, La Vecchia C. Artificial
sweeteners and cancer risk in a network of case-control studies. Ann Oncol. 2007 Jan;18(1):40-4.
•
Gallus S, Schiaffino A, La Vecchia C, Townsend J, Fernandez E. Price and cigarette consumption in Europe. Tob
Control. 2006 Apr;15(2):114-9.
•
Gallus S, Zuccaro P, Colombo P, Apolone G, Pacifici R, Garattini S, La Vecchia C. Effects of new smoking regulations
in Italy. Ann Oncol. 2006 Feb;17(2):346-7.
•
Clifford GM, Gallus S, Herrero R, Muñoz N, Snijders PJ, Vaccarella S, Anh PT, Ferreccio C, Hieu NT, Matos E,
Molano M, Rajkumar R, Ronco G, de Sanjosé S, Shin HR, Sukvirach S, Thomas JO, Tunsakul S, Meijer CJ, Franceschi
S; IARC HPV Prevalence Surveys Study Group. Worldwide distribution of human papillomavirus types in cytologically
normal women in the International Agency for Research on Cancer HPV prevalence surveys: a pooled analysis. Lancet.
2005 Sep 17-23;366(9490):991-8.
ATTIVITA’ DEL DIPARTIMENTO
Il Dipartimento di Epidemiologia si occupa di epidemiologia di diverse neoplasie comuni (tra
cui tumori della mammella, del tratto genitale femminile, del tratto respiratorio e digerente,
della prostata e delle vie urinarie, neoplasie linfoidi, melanomi, etc.) e delle malattie
cardiovascolari, attraverso un approccio sia descrittivo, che analitico. Tra le attività di
epidemiologia descrittiva vi sono l’analisi degli andamenti temporali e della distribuzione
geografica della mortalità per tumori, malattie cardiovascolari e altre condizioni selezionate, in
Italia, Europa e altri Paesi del mondo; l’analisi degli andamenti nel consumo di tabacco nella
popolazione italiana e dei corrispondenti effetti sull’incidenza e la mortalità per tumore del
RAPPORTO ATTIVITA’
193
2010
IRFMN
polmone e altre neoplasie tabacco-relate. Per ciò che riguarda l’epidemiologia analitica, il
Dipartimento si occupa della conduzione e analisi di studi di tipo caso-controllo su vari tumori o
patologie cardiovascolari, con la finalità di identificare e quantificare le relazioni tra aspetti
genetici e vari fattori legati allo stile di vita (dieta, fumo, alcool, etc.), all’utilizzo di ormoni
esogeni e all’esposizione a varie sostanze. In particolare, si occupa dell’analisi dei correlati
dietetici di tumori e malattie cardiovascolari; della quantificazione degli effetti sulla salute del
fumo di tabacco, consumo di alcool e delle relative implicazioni per la prevenzione; dell’analisi
del rischio di vari tumori associato all’utilizzo di contraccettivi orali e terapie sostitutive in
menopausa; della valutazione dell’impatto dello screening nella diagnosi precoce e nella
prevenzione del cancro. Il Dipartimento si occupa inoltre di: conduzione di revisioni
sistematiche e meta-analisi di studi pubblicati; ri-analisi dei dati originali di studi
epidemiologici pubblicati sui tumori del cavo orale e faringe, del pancreas, della tiroide,
dell’ovaio, della mammella e del collo dell’utero; analisi di coorti storiche di esposizioni
occupazionali ad amine aromatiche, asbesto, fibre di vetro, erbicidi e altri noti o potenziali
cancerogeni; monitoraggio e prevenzione degli incidenti; studi di epidemiologia descrittiva,
osservazionale e clinica in dermatologia, pediatria ed oncologia, in collaborazione con vari
gruppi italiani. Altre attività del Dipartimento riguardano lo sviluppo di siti web a carattere
medico, lo studio della qualità delle informazioni mediche in Internet, la ricerca e la formazione
su argomenti legati all’informatica medica e all’uso in medicina di Internet, dei social media e
delle applicazioni web 2.0.
PRINCIPALI RISULTATI
Una dieta ricca di alimenti e grassi di origine animale è positivamente associata al rischio di
cancro del cavo orale e della faringe, mentre un pattern alimentare ricco di frutta, verdura e
grassi vegetali ha un ruolo favorevole nel rischio di questa neoplasia.
Similmente, un pattern alimentare ricco di alimenti e grassi di origine animale è direttamente
correlato, mentre una dieta ricca di frutta e verdura è inversamente correlata, al rischio di
tumore laringeo.
Abbiamo trovato che livelli bassi di indice di massa corporea aumentavano i rischi di tumore del
cavo orale e della faringe associati a fumo e alcol, ma non modificavano i corrispondenti rischi
di tumore della laringe.
Abbiamo trovato che l’interruzione del consumo di tabacco e dell’abitudine all’alcol risultavano
in una riduzione del rischio di tumore della testa e del collo, riduzione che era maggiore dopo
almeno 20 anni dall’interruzione.
Il consumo di tè verde non è associato al rischio di tumore gastrico. Tuttavia, la temperatura di
consumo del tè potrebbe avere un ruolo nell’eziologia della malattia.
L’apporto di proantocianidine nella dieta ha un ruolo protettivo sul rischio di tumore dello
stomaco.
I dati provenienti dal nostro studio caso-controllo sul tumore gastrico non supportano una
relazione inversa tra l’uso di aspirina e il rischio di questo tumore, come invece è stata riportata
in una recente meta-analisi.
Abbiamo rilevato un’associazione diretta tra sindrome metabolica e tumori del colon e del retto
negli uomini, ma non nelle donne.
RAPPORTO ATTIVITA’
194
2010
IRFMN
Abbiamo osservato un effetto sfavorevole sui tumori del colon e del retto di un profilo dietetico
caratterizzato da un elevato apporto di amidi, e un effetto protettivo dei profili dietetici
caratterizzati da elevati apporti di vitamine e fibre e di acidi grassi insaturi.
Abbiamo trovato un rischio aumentato di tumore del colon per consumi elevati di grassi
polinsaturi, grassi insaturi, saccarosio, lattosio e colesterolo.
L’associazione inversa trovata tra l’apporto di proantociandine e il rischio del tumore del colon
retto potrebbe spiegare l’effetto protettivo di frutta e verdure su questo tumore.
Data l’assenza di un effetto di un consumo moderato di alcol sul rischio di tumore del pancreas
e la moderata associazione osservata per i forti bevitori, l’alcol sembra essere responsabile solo
di una piccola frazione di tutti i casi di tumore del pancreas.
L’attività fisica occupazionale e nel tempo libero non era associata a una riduzione del rischio di
cancro al pancreas.
Abbiamo trovato che fumo e diabete risultano essere associati al rischio di tumore del pancreas,
con un effetto moltiplicativo dei due fattori.
Non abbiamo osservato una particolare associazione tra l'uso regolare di aspirina e il rischio di
tumore del pancreas, anche se i nostri risultati suggeriscono un possibile effetto protettivo per
gli attuali utilizzatori a lungo termine.
Uno studio caso-controllo sul tumore del pancreas non ha riportato alcuna associazione con
l’acrilammide nella dieta.
Abbiamo confermato che il consumo di soft drinks non è materialmente collegato al rischio di
tumore del pancreas.
Vi è un'associazione inversa tra frutta e verdura e rischio di cancro del pancreas, e una diretta
con la carne.
Una dieta povera di proteine animali e ricca di zuccheri (principalmente derivati da frutta)
sembra avere un effetto benefico sul rischio di tumore del pancreas.
L’apporto di vitamina E, vitamina C, e di alcuni carotenoidi ha un effetto protettivo sul rischio
di tumore del pancreas.
I dati dello studio sul carcinoma dell’endometrio hanno indicato la potenziale importanza
dell’assunzione di lignina ai livelli di consumo italiani nella prevenzione di questa neoplasia.
I nostri dati hanno supportato i risultati di studi precedenti che indicavano un aumento del
rischio di tumore dell'endometrio con una maggior durata di uso di farmaci per la fertilità.
Lo studio caso-controllo sul tumore dell’endometrio mostrava un’associazione diretta con la
presenza di sindrome metabolica.
L’analisi combinata di 9 studi caso-controllo ha supportato l'ipotesi di un’associazione inversa
fra il consumo di caffè e il rischio di tumore al cavo orale e faringe.
RAPPORTO ATTIVITA’
195
2010
IRFMN
I risultati di una meta-analisi forniscono una forte evidenza sulla relazione tra consumo di alcol
e rischio di tumore del cavo orale e faringe, mostrando un eccesso di rischio sia per alte che per
moderate dosi di alcol.
In un’altra meta-analisi sulla relazione tra alcol e rischio di carcinoma squamo-cellulare
dell’esofago, emergeva un eccesso di rischio sia per un elevato che per un moderato consumo di
alcol.
Una meta-analisi mostrava un eccesso di rischio di adenocarcinoma dell’esofago e del cardias
gastrico significativo per i fumatori, rischio che decresceva ma persisteva anche dopo
l’interruzione dell’abitudine al fumo.
Una meta-analisi mostrava un’associazione significativa positiva tra consumo di alcol, anche a
dosi moderate, e rischio di tumore della laringe.
A seguito dei risultati della nostra meta-analisi, le raccomandazioni di salute pubblica per la
prevenzione del tumore del colon-retto dovrebbero indicare di limitare il consumo di bevande
alcoliche.
Una meta-analisi di studi epidemiologici su acrilammide nella dieta e tumori ha suggerito
l’assenza di associazione con vari tipi di cancro. La principale relazione che richiede un
ulteriore monitoraggio riguarda il tumore del rene.
Da una meta-analisi di studi osservazionali è emersa una riduzione significativa del 35% del
rischio di tumore del cavo orale e della faringe nei forti bevitori di caffè, e nessuna associazione
tra caffè e tumori dalla laringe e dell’esofago.
Abbiamo condotto una meta-analisi di 31 studi osservazionali su alcol e tumori del cavo orale e
della faringe, trovando rischi maggiori per il tumore della faringe rispetto a quello del cavo
orale, in particolare per le alte dosi di consumo.
Abbiamo trovato un’assenza di associazione tra consumo di bevande alcoliche e tumore
dell’endometrio, sia nel nostro studio caso-controllo che in una meta-analisi, comprendente altri
19 studi caso-controllo e 7 studi di coorte (più di 13.000 casi).
I risultati di una meta-analisi suggerivano un moderato effetto positivo del consumo di caffè sul
rischio di cancro al colon retto. Questa protezione potrebbe essere reale oppure parzialmente o
largamente spiegata da un meccanismo di causalità inversa.
Un’analisi collaborativa ha fornito l’evidenza che il fumo di sigari è associato con un aumento
del rischio di tumore del pancreas, mentre nessuna associazione significativa è emersa con il
fumo di pipa e il consumo di tabacco diverso dal fumo.
In una revisione degli studi su alcol e tumori del cavo orale e della faringe, è emerso un forte
effetto dose-risposta sulla quantità di consumo di alcol, ma nessuna associazione chiara con la
durata di consumo.
Molti aspetti della dieta mediterranea hanno un effetto favorevole sul rischio di diversi tumori,
in particolare del tratto digerente.
Abbiamo trovato che una dieta povera di grassi insaturi potrebbe ridurre il rischio di tumore
della prostata.
RAPPORTO ATTIVITA’
196
2010
IRFMN
L'aderenza alla dieta mediterranea in una popolazione Italiana non ha evidenziato variazioni
significative in entrambi i sessi nel corso degli ultimi 15 anni.
Uno studio caso-controllo ha indicato che la sindrome metabolica e le sue componenti sono
associate ad un aumento di rischio di cataratta.
I risultati dei nostri studi caso-controllo hanno indicato che il consumo di agrumi ha un ruolo
favorevole verso le neoplasie dell’apparato digerente e delle alte vie respiratorie.
L’indice glicemico e il carico glicemico erano inversamente associati all’indice di massa
corporea, e non erano associati al rapporto vita/fianchi, in una popolazione italiana.
Studi caso-controllo hanno rafforzato l’evidenza di un effetto protettivo dei flavanoni sui tumori
della alte vie aereo-digerenti, dei flavonoli, antocianidine e proantocianidine sul tumore del
colon-retto, dei flavonoli e flavoni sul tumore della mammella, degli isoflavoni sul tumore
dell’ovaio, e dei flavonoli sul tumore del rene.
Sebbene la mortalità per tumore del cavo orale e faringe in Europa sia diminuita nell’ultimo
decennio negli uomini, vi sono ancora aumenti nei paesi dell'Europa centrale e orientale, con
tassi molto elevati in Ungheria e in Slovacchia.
La mortalità per malattie coronariche e malattie cerebrovascolari in Europa diminuisce
costantemente, eccetto in Russia, in cui abbiamo osservato tassi di mortalità 10-15 volte più alti
rispetto a quelli osservati in Francia, Italia o Svezia. Anche in Ungheria e in Polonia, ma anche
in Scozia, dove gli andamenti per CHD erano meno favorevoli rispetto agli altri Paesi
dell’Europa occidentale, sono prioritari interventi preventivi.
In Brasile, la mortalità totale per tumore è aumentata in entrambi i sessi negli ultimi decenni.
Particolarmente elevati risultano i tassi registrati negli ultimi dieci anni per i tumori di testa e
collo negli uomini e della cervice nelle donne, entrambi in gran parte evitabili grazie a
programmi di prevenzione e diagnosi precoce.
Dal 1970 al 2007, la mortalità complessiva per i tumori infantili è scesa in entrambi i sessi nel
Nord America e in Giappone. Nel 2005-2007, nei paesi delle Americhe in via di sviluppo, la
mortalità per leucemia, tumore del rene e delle ossa è risultata comparabile a quella registrata
nelle aree più sviluppate nei primi anni 1980.
Popolazioni ad alto rischio in termini di fattori di rischio correlati alla mortalità cardiovascolare
dovrebbero dare la massima priorità all’ottenere cambiamenti in tutti i fattori di rischio
modificabili.
Analizzando la mortalità per tumore in Europa durante il periodo 2000-2004, abbiamo trovato
una diminuzione della mortalità totale per tumore da 185.2 a 168.0/100.000 (29%) negli uomini
e da 104.8 a 96.9/100.000 (28%) nelle donne.
Sebbene la riduzione nell’uso di terapie ormonali in menopausa fornisca una spiegazione
verosimile al recente calo dell’incidenza del tumore della mammella in Europa e Nord America,
la questione rimane aperta alla discussione.
RAPPORTO ATTIVITA’
197
2010
IRFMN
In un’analisi età-periodo-coorte, abbiamo osservato un livellamento dell'epidemia di tumore del
cavo orale e faringe nella maggior parte dei paesi europei, tra cui Ungheria e altri paesi
dell'Europa centrale dove la mortalità per questo tumore è elevata.
Un’altra analisi età-periodo-coorte sul tumore dello stomaco ha indicato che è probabile che i
trend favorevoli nella mortalità per tumore dello stomaco continuino nel prossimo futuro,
particolarmente per i paesi con alti tassi di mortalità.
In un'analisi degli andamenti di mortalità per tumore della mammella a Cordoba, Argentina, i
tassi di mortalità decrescevano negli anni più recenti, soprattutto nelle aree più urbanizzate.
La mortalità per tumori infantili è continuata a diminuire nel corso degli anni più recenti, nella
maggior parte dei paesi europei. Qualche ulteriore miglioramento nella mortalità per cancro nei
bambini nell’Europa orientale è ottenibile attraverso una maggior diffusione dei trattamenti
attualmente disponibili.
I cambiamenti nella mortalità del cancro alla mammella dopo il 1988 variano notevolmente tra i
paesi europei, e il Regno Unito è tra i paesi con le maggiori riduzioni.
La recente diminuzione dei tassi di mortalità per tumore del colon-retto in diversi paesi europei
è probabilmente dovuta al miglioramento nella diagnosi (precoce) e nel trattamento, con una
conseguente maggiore sopravvivenza alla malattia.
Nell’Europa sud-orientale la mortalità per cirrosi epatica è 10-20 volte superiore rispetto alla
maggior parte degli altri stati europei.
Utilizzando i dati di due indagini effettuate su più di 3000 individui rappresentative della
popolazione adulta italiana, abbiamo trovato, per la prima volta dopo 50 anni, un aumento
significativo della prevalenza dei fumatori.
I Paesi dell'Unione Europea con una più rigorosa applicazione delle politiche relative al
controllo del tabacco hanno una prevalenza di fumatori inferiore, una minore esposizione al
fumo passivo e un maggiore sostegno verso i divieti di fumo in tutti i luoghi di lavoro.
La differenza di consumo di sigarette tra le vendite legali e i dati provenienti dalle indagini di
popolazione è notevolmente aumentata negli ultimi due decenni in Italia, riflettendo l'aumento
del sotto-riportare l’abitudine al fumo, dovuto principalmente ad una diminuzione
dell’accettabilità sociale legata al fumo.
L'incidenza di secondi tumori alla testa e al collo non aumenta con l'età ma resta costante, o
tende a diminuire con l'avanzare dell'età.
I livelli di proteina siero amiloide A sono risultati predittivi di un elevato rischio di tumore del
polmone, a supporto dell'ipotesi diffusa che l'infiammazione sia coinvolta nello sviluppo di
questa neoplasia.
I diverticoli bronchiali sono una condizione frequentemente riscontrata nelle vie aeree dei
fumatori, e sono associati ad altri marcatori di danno dovuto al fumo.
Lo screening per il tumore del polmone attraverso la misurazione del FEV1% per l’ostruzione
delle vie aeree è una strategia che merita futura considerazione.
RAPPORTO ATTIVITA’
198
2010
IRFMN
In una coorte di lavoratori esposti a dosi molto elevate di ammine aromatiche, sono stati
osservati 56 decessi per cancro della vescica, rispetto ai 3.4 attesi.
I risultati preliminari di 2 studi caso-controllo condotti in Italia e Spagna studi suggeriscono una
debole (se alcuna) associazione tra cancro del colon-retto e sottoprodotti di disinfezione delle
acque potabili.
L'eccesso di rischio di esiti avversi della gravidanza in relazione ad esposizione al particolato
ambientale, se presenti, sono piccole, e non è chiaro se siano causali, o dovute a un’errata
misurazione dell’esposizione, ad alcuni possibili bias o a confondimento residuo.
E’ stata osservata un’associazione positiva significativa tra linfomi non-Hodgkin e un alto status
socio-economico.
L'evidenza epidemiologica che l'esposizione al pesticida paraquat nell’uomo aumenti il rischio
di morbo di Parkinson è limitata.
La vaccinazione antinfluenzale nei bambini oncoematologici dovrebbe essere fortemente
raccomandata solo per chi ha interrotto le terapie da meno di 6 mesi.
Il coinvolgimento diretto dei genitori nel processo di raccolta dei tamponi nasali per il
rilevamento dei virus influenzali aumenta in modo significativo l'accettazione del test da parte
dei bambini, senza ridurre il tasso di individuazione dei virus.
In un’indagine condotta in un gruppo di adolescenti e genitori Italiani, il rischio di infezione da
HPV era sottovalutato, e ciò era associato a una minore propensione verso la vaccinazione antiHPV.
In una meta-analisi degli studi pubblicati sui fattori di rischio per le cadute negli anziani
abbiamo osservato alcuni indicatori di disabilità che sono altamente associati al rischio di
cadere.
La supplementazione con acidi grassi polinsaturi omega-3 è risultata efficace nel trattamento dei
sintomi depressivi e nel miglioramento della qualità della vita di pazienti anziane depresse.
A Milano, il sistema sanitario di emergenza fornisce un supporto per i pazienti che vanno
incontro a un arresto cardiaco extraospedaliero ha caratteristiche paragonabili a quelli osservati
in altre grandi aree urbane.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM)
Accademia Nazionale di Medicina, Genova
Agenzia giornalismo scientifico Zadig, Milano
Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia
Associazione Nazionale dei Medici Cardiologi Ospedalieri (ANMCO)
Azienda Unità Sanitaria Locale di Ravenna
Centro Cardiologico Monzino, Milano
Centro Studi Comunicazione sul Farmaco, Milano
Centro di Riferimento Oncologico, Servizio di Epidemiologia e Biostatistica, Aviano (PN)
RAPPORTO ATTIVITA’
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2010
IRFMN
Comune di Milano, Direzione centrale salute, Settore politiche per la Salute
Federazione Italiana delle Associazioni di Volontariato in Oncologia (FAVO)
Fondazione LuVI
Fondazione Politecnico di Milano
Fondazione SmithKline, Milano
Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravivenza nell’Infarto miocardico (GISSI)
Gruppo Italiano Studi Epidemiologici in Dermatologia GISED, Bergamo
Gruppo Italiano Documentalisti dell’Industria Farmaceutica e degli Istituti di Ricerca
Biomedica
Gruppo Studi Tumori Urologici (GSTU)
International Centre for Pesticides and Health Risk Prevention, Milano
Istituto Auxologico Italiano, Divisione Malattie Metaboliche III, IRCCS, Piancavallo (VB)
Istituto Auxologico Italiano, Laboratorio Sperimentale di Ricerche Endocrinologiche (LSRE),
IRCCS, Milano
Istituto DOXA, Milano
Istituto Europeo di Oncologia, Divisione di Epidemiologia e Biostatistica, Milano
Istituto Europeo di Oncologia, Divisione di Chirurgia Cervico Facciale, Milano
Istituto Nazionale di Ricerca per gli Alimenti e la Nutrizione (INRAN), Roma
Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta”, Milano
Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori, Oncologia Sperimentale, Unità di Eredità
Poligenica, Milano
Istituto Superiore di Sanità, Osservatorio Fumo Alcol Droga, Roma
Istituto Tumori “Fondazione Pascale”, Servizio di Epidemiologia, Napoli
Novartis Vaccines SpA, Siena
Ordine dei Medici della Provincia di Bari
Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza San Giovanni Rotondo
Ospedale Niguarda Ca’ Granda, Dipartimento Trapianti di Fegato, Milano
Ospedale Niguarda Ca’ Granda, Istituto di Fisiologia Clinica CNR, Sezione di Milano, Milano
Ospedali Riuniti di Bergamo
Ospedale Alessandro Manzoni, Unità di Gastroenterologia, Lecco (LC)
Ospedale Luigi Sacco, Az Osp - Polo Universitario, Milano
Policlinico di Monza, Unità Operativa di Endoscopia I, Monza (MB)
Prima Clinica Ostetrico Ginecologica, Mangiagalli, Milano
Regione Lombardia, U.O. Governo dei servizi sanitari territoriali e politiche di appropriatezza e
controllo Struttura Sistemi di remunerazione e Osservatorio Epidemiologico Direzione Generale
Sanità
Società Italiana Attività Regolatorie
Unione Nazionale dei Giornalisti Scientifici Italiani
Università Bocconi di Milano, Dipartimento di Analisi Istituzionale e Management Pubblico,
Milano
Università Cattolica del Sacro Cuore, Unità di Epidemiologia genetica e Biologia Molecolare,
Istituto di Igiene, Roma
Università degli Studi di Milano - Bicocca, Dipartimento di Statistica, Milano
Università degli Studi di Milano-Bicocca, I Clinica Otorinolaringoiatria, DNTB, Monza
Università di Milano, Clinica Pediatrica De Marchi, Milano
Università di Milano, Dipartimento di Medicina del Lavoro, Sezione di Statistica Medica e
Biometria, Milano
Università di Milano, Prima Clinica Ostetrico Ginecologica, Milano
Università di Pavia, Azienda di Servizi alla Persona, Pavia
Università di Torino, Istituto di Medicina del Lavoro, CTO, Torino
Università di Verona, Clinica Ostetrico Ginecologica, Verona
RAPPORTO ATTIVITA’
200
2010
IRFMN
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Catalan Institute of Oncology, Institut d’Investigaciò Biomédica de Bellvitge (IDIBELL),
Cancer Prevention and Control Unit, L’Hospitalet de Llobregat, Spagna
Center of Oncology, Dept. of Epidemiology and Cancer Prevention, Varsavia, Polonia
Centre for Research in Environmental Epidemiology (CREAL) and Municipal Institute of
Medical Research (IMIM), Barcellona, Spagna
Evidence and Risk Assessment Division, Centre for Chronic Disease Prevention and Control,
Public Health Agency of Canada, Ottawa, Ontario, Canada
Harvard School of Public Health, Department of Epidemiology, Boston, USA
Hellenic Health Foundation
Hôpital Necker - Enfants Malades, Centre of the Association Claude Bernard on Auto-immunes
diseases, Parigi, Francia
Institute de Academie des Sciences, Paris, Francia
International Agency for Research on Cancer, Lione, Francia
International Epidemiology Institute (IEI), Rockville, USA
International Life Science Institute (ILSI), Bruxelles, Belgio
International Prevention Research Institute (IPRI), Lyon, France
Karolinska Institute, Department of Medical Epidemiology and Biostatistics, Stockholm, Svezia
National Cancer Institute, Environmental Studies Section, Bethesda, USA
National Cancer Institute, Radiation Epidemiology Branch, Bethesda, USA
National School of Public Health, WHO, Atene, Grecia
Registre Vaudois des Tumeurs, Institut Universitaire de Médecine Sociale et Préventive,
Losanna, Svizzera
Senologic International Society
Society for Internet in Medicine
The Tisch Cancer Institute and Institute for Translational Epidemiology, Mount Sinai School of
Medicine, New York, NY, USA
Tobacco Free Research Institute, Dublino, Irlanda
UNDP/UNFPA/WHO/WORLD Bank special programme of research development and research
training in human reproduction, Ginevra, Svizzera.
Universitat Pompeu Fabra, Department of Experimental and Health Sciences, Barcellona,
Spagna
University of Athens Medical School, Department of Hygiene and Epidemiology, Atene, Grecia
University of Cordoba, Faculty of Medical Diseases, Cordoba, Argentina
University of Las Palmas de Gran Canaria, Department of Clinical Sciences, Las Palmas de
Gran Canaria, Spagna
Vanderbilt University, Department of Medicine, School of Medicine, Nashville, TN, USA
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Advances in Therapy (Eva Negri)
Alimentazione e Prevenzione (Carlo La Vecchia)
Annals of Oncology (Carlo La Vecchia, Associate Editor)
Archives of Medical Science (Carlo La Vecchia)
BMC Public Health (Silvano Gallus, Associate Editor)
Cancer Letter (Carlo La Vecchia, Associate Editor)
Current Cancer Therapy Reviews (Carlo La Vecchia)
RAPPORTO ATTIVITA’
201
2010
IRFMN
Dermatology Research and Practice (Carlo La Vecchia)
Digestive and Liver Disease (Carlo La Vecchia)
Economia Politica del Farmaco (Carlo La Vecchia)
European Journal of Cancer Prevention (Carlo La Vecchia, Associate Editor)
European Journal of Clinical Nutrition (Carlo La Vecchia)
European Journal of Nutrition (Carlo La Vecchia)
Evidence Based Dermatology (Carlo La Vecchia, Liliane Chatenoud)
In Scope Oncology & Haematology (Carlo La Vecchia)
ISRN Cardiology (Eugenio Santoro)
Maturitas (Carlo La Vecchia)
Nutrition and Cancer (Carlo La Vecchia)
Open Cancer Journal (Carlo La Vecchia)
Oral Oncology (Carlo La Vecchia)
Portale Partecipasalute.it – http://www.partecipasalute.it (Eugenio Santoro)
Revisiones en Ginecologìa y Obstetricia (Carlo La Vecchia)
Revista Española de Nutriciò Comunitaria (Carlo La Vecchia)
Revue d’Epidémiologie et de Santé Publique (Carlo La Vecchia)
Società Italiana Attività Regolatorie News, SIARNews (Eugenio Santoro)
The Open Obesity Journal (Silvano Gallus)
Tumori (Carlo La Vecchia)
World Journal of Gastrointestinal Oncology (Silvano Gallus)
ATTIVITA’ DI REVISIONE
Acta Dermato-Venereologica, Acta Psychiatrica Scandinavica, Alcologia, American Journal of
Clinical Nutrition, American Journal of Epidemiology, Annals of Epidemiology, Annals of
Oncology, Archives of Internal Medicine, BMC Public Health, British Journal of Cancer,
British Journal of Nutrition, British Medical Journal, Bulletin of the World Health Organization,
Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, Cancer, Cancer Causes and Control, Cancer
Detection and Prevention, Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention, Computer
Methods and Programs in Biomedicine, Diabetes/Metabolism Research and Reviews, Digestive
Liver Disease, Epidemiologia & Prevenzione, Epidemiology, Epidemiology & Biostatistic,
European Heart Journal, European Journal of Cancer, European Journal of Cancer Prevention,
European Journal of Clinical Nutrition, European Journal of Epidemiology, European Journal of
Public Health, Evidence-Based Healthcare and Public Health, Gynecological Endocrinology,
Gut, Hepatology, Human Reproduction, International Journal of Cancer, International Journal
of Environmental Research and Public Health, International Journal of Epidemiology,
International Journal of Obesity, JAMA, Journal of American College of Nutrition, Journal of
Clinical Endocrinology and Metabolism, Journal of Clinical Epidemiology, Journal of
Epidemiology and Community Health, Journal of Investigative Dermatology, Journal of
Medical Economics, Journal of Medical Internet Research , Journal of the National Cancer
Institute, Lancet Oncology, Lung Cancer, Maturitas, Melanoma Research, Nicotine & Tobacco
Research, Nutrition and Cancer, Obstetric and Gynecology, Oncology, PLoS ONE, Preventive
Medicine, Public Health, Public Health Nutrition, QJM, Radiation Research, Revue
d’Epidèmiologie et de Santé Publique, The Breast, The Cancer Journal, The Lancet, The Open
Obesity Journal, Tobacco Control, Tumori, World Journal of Gastroenterology.
RAPPORTO ATTIVITA’
202
2010
IRFMN
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
Advisory Committee of the Oxford Collaborative group on Aetiological Factors in Cancers of
the Female Genital Tract
Comitato Scientifico del Gruppo Italiano Studi Epidemiologici in Dermatologia
Comitato Scientifico della Società Italiana di Colposcopia e Patologia Cervico Vaginale
Comitato Scientifico del portale www.familyhealth.it
Data and Safety Monitoring Board of the “Phase II therapeutic trial with a humanized
nonmitogenic CD3 (ChAgly CD3) monoclonal antibody in recently diagnosed type I diabetic
patients”
Executive Committee, International Head and Neck Cancer Epidemiology (INHANCE)
consortium
Ministero della Salute, Sottocomitato fumo
Scientific Review Committee del UND/WHO/World Bank Human Reproduction Programme
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milan; Conference: “Presentazione trial
sull’effetto del consumo di chewing-gum sull’appetito e il consumo di snack”. 15 Gennaio
2010.
Corso “La ricerca bibliografica su database biomedici”, organizzato in collaborazione con
l’ASL di Bergamo
Dipartimento Cure Primarie e Continuità Assistenziale, Bergamo 11 febbraio 2010
V° edizione del corso ECM “"La ricerca bibliografica su database biomedici", Istituto di
Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 8 giugno 2010
V ° edizione del corso ECM "Internet e l’aggiornamento professionale in ambito medico",
Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 9 giugno 2010
V ° edizione del corso ECM "Il web 2.0 al servizio della formazione e dell’aggiornamento del
medico", Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 10 giugno 2010
V ° edizione del corso ECM "Twitter, Facebook, Youtube e i nuovi social media per
l’aggiornamento del medico e dell’operatore sanitario", Istituto di Ricerche Farmacologiche
“Mario Negri”, Milano, 11 giugno 2010
Corso “Web 2.0 e social media in medicina” organizzato presso il Centro Cardiologico
Monzino di Milano, 5,19 ottobre 2010
Corso di formazione e aggiornamento per i giornalisti “Internet e Medicina: a caccia di salute
sul web”, organizzato in collaborazione con la Unione Nazionale dei Giornalisti Scientifici
Italiani (UNAMSI), Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 16 ottobre
2010
VI° edizione del corso ECM “"La ricerca bibliografica su database biomedici", Istituto di
Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 2 novembre 2010
RAPPORTO ATTIVITA’
203
2010
IRFMN
VI° edizione del corso ECM "Internet e l’aggiornamento professionale in ambito medico",
Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 3 novembre 2010
VI° edizione del corso ECM "Il web 2.0 al servizio della formazione e dell’aggiornamento del
medico", Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 4 novembre 2010
VI° edizione del corso ECM "Twitter, Facebook, Youtube e i nuovi social media per
l’aggiornamento del medico e dell’operatore sanitario", Istituto di Ricerche Farmacologiche
“Mario Negri”, Milano, 5 novembre 2010
Corso “Aggiornarsi in oncologia con gli strumenti del web 2.0” organizzato dal
personale del dipartimento in collaborazione con l’Associazione Italiana Oncologia
Medica e svolto nell’ambito del XII Congresso Nazionale dell’Associazione Italiana
Oncologia Medica, Roma 6 novembre 2010
Corso “Il web 2.0 e i social media come strumento di comunicazione in sanità” promosso dalla
Scuola Umbra di Amministrazione Pubblica, Perugia 10 novembre 2010
Corso “Il web 2.0 e i social media al servizio della formazione e dell’aggiornamento del medico
e dell’operatore sanitario” organizzato presso l’Azienda Unità Sanitaria Locale di Ravenna,
Ravenna 14-15 dicembre 2010
PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI
Corso “L’accademia del cittadino: valutare la qualità e la sicurezza dei servizi sanitari per fare
scelte consapevoli e partecipare al miglioramento” – Modulo 3: Informazione e comunicazione
sulla salute. Il ruolo della associazioni nella costruzione dell’alleanza tra cittadino e sistema
sanitario” organizzato da Partecipasalute e Regione Toscana. Titolo della relazione: “Facebook,
blog, wiki: le informazioni di salute corrono sul web 2.0”, Montecatini Terme 21 Gennaio 2010.
Corso “Le nuove tecnologie al servizio dell’efficacia e dell’efficienza in diabetologia”,
promosso da Roche Diagnostics, Buttrio (UD) 22-23 Gennaio 2010
Convegno. Cibo degli dei, cibo dei demoni – alimentazione fra salute e malattia. “Cibi contro il
cancro e cibi che lo fanno venire. Cosa c’è di vero? Lugano, Svizzera 28 Gennaio 2010
International scientific workshop. The truth about wine. “Alcohol and health, with focus on
moderate doses” e ”Wine consumption and longevity”. Castello di Grinzane Cavour (CN) 5-7
Febbraio 2010
Open day. Hiwate. Health impacts of long term exposure to disinfection by-products in drinking
water. London, UK 23 Febbraio 2010
43rd Annual Meeting of the Italian Association for the Study of the Liver. “ Coffee and liver
diseases”. Roma, 24 Febbraio 2010
Convegno “Alleati per la salute”, Roma 5-6 Marzo 2010. Titolo della relazione”Comunicare il
non profit: Internet e i Social Network”
RAPPORTO ATTIVITA’
204
2010
IRFMN
Corso di aggiornamento. Gli studi caso-controllo: dal disegno agli strumenti epidemiologicostatistici. “Lettura di un articolo scientifico ed esercitazione: disegnare uno studio casocontrollo””Calcolo della numerosità campionaria in uno studio caso-controllo. Particolari tipi di
studi caso-controllo”. Roma 9 Marzo 2010
Pancreatic cancer case-control (PANC4) consortium. “Non-cigarette tobacco use and pancreatic
cancer”. Rockville, MD 18 Marzo 2010
European Breast Cancer Conference. EBCC7. ”Impact of lifestyle on breast cancer”.
Barcellona, Spagna 24-27 Marzo 2010
Corso, “Siti, strumenti ed applicazioni web 2.0 in ambito medico” promosso dalla Biblioteca
Medica della AIL Biella-Fondazione Clelio Angelino onlus, Biella 14-15 Aprile 2010.
VII International Nutrition and dietetics Congress. “Mediterranean diet and cancer”. Istanbul,
Turchia 14-18 Aprile 2010
Corso “Internet e l’aggiornamento professionale in ambito medico”, promosso dal servizio
formazione del personale medico della Provincia Autonoma di Bolzano, Bolzano 23 Aprile
2010
Alimentazione, stili di vita e promozione della salute. “Componenti della frutta e verdura e
prevenzione del cancro”. Bologna, 24-27 Aprile 2010
Bocconi University, Milan; Master course: “Epidemiology of tobacco in Italy, with a focus on
the effects of the smoking ban legislation”. Milano. 4 Maggio 2010.
Master Universitario di I° livello in “Comunicazione e Salute nei Media Contemporanei”,
Università degli Studi di Milano, facoltà di Farmacia, anno accademico 2009-2010. Ruolo di
docenze nel modulo “Il Web 2.0 come strumento per la comunicazione della salute", Milano 7
Maggio 2010
V Giornata nazionale del malato oncologico promossa dalla Federazione Italiana delle
Associazioni di Volontariato in Oncologia (FAVO). Titolo della relazione: Le associazioni dei
pazienti nell’era dei social network e dei social media”, Roma 15 Maggio 2010
PPACTE Meeting: “WP2: European Survey on economic aspects of smoking”. IARC, Lyon,
France. 16 Maggio 2010.
IARC Handbook Meeting: “Chapter 5; tax, price and adult tobacco use”. IARC, Lyon, France.
17 Maggio 2010.
Minimaster “Come leggere un lavoro clinico – Ricerca bibliografica online” organizzato
dall’Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri”, Firenze 19 Maggio 2010. Titolo
della relazione “Web 2.0 e banche dati: utilizzo di feed RSS, aggregatori di notizie e social
bookmarks”
I edizione Convegno Nazionale Fondazione GSTU (Gruppo Studi Tumori Urologici).
“L’oncologia dei nostri giorni: fra comunicazione e comunicabilità”. Titolo della relazione
“Strumenti di informazione sanitaria disponibili su Internet: come orientarsi”, Palermo 21
Maggio 2010
RAPPORTO ATTIVITA’
205
2010
IRFMN
XII Convegno nazionale tabagismo e servizio sanitario nazionale. “Fumo e donne: nulla è
peggio per la loro salute. Roma, 31 Maggio 2010
Convegno “Medicina e Media: sfide per una comunicazione di qualità” organizzato
dall’Università degli Studi di Padova, Padova 8 Giugno 2010. Titolo della relazione: “Internet e
web 2.0: cosa cambia per la comunicazione in medicina”.
Convegno “I nuovi canali del ‘informazione scientifica tra e-detailing e TV digitale terrestre”,
Business International. Titolo della relazione “Social Networking in Sanità: come scambiare
esperienze e condividere conoscenze mediche e sanitarie attraverso la rete”, Roma 16 Giugno
2010.
1° European Focus Meeting. Excellence in young women breast care. “Epidemiologia del
carcinoma mammario” (La Vecchia moderatore), Famigliarità, ereditarietà e counseling
genetico (Negri). Castel dell’Ovo, Napoli, 24-25 Giugno 2010
IPRI-Dundee University Summer School of epidemiology. “Exposure assessment”,
”Introduction to bias”Dundee, UK, 5-7 Luglio 2010
Meeting “The International meta-analysis on lung cancer screening: recent data”- Peter B. Bach.
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori. Milano, 22 Luglio 2010
Prevention, from theory to policy. “Lifestyle and cardiovascular risk”. Losanna, Svizzera. 7
Settembre 2010
ESBRA Nordmann Award & ISBRA Satellite Meeting Alcohol & Cancer. “Epidemiology of
alcohol cancer”. Heidelberg 17-18 Settembre 2010
I° edizione del corso “Gli strumenti del web 2.0 per la distribuzione e la condivisione
dell’informatica medica”, promosso dall’Arcispedale Santa Maria Nuova, Azienda Ospedaliera
di Reggio Emilia, Reggio Emilia 22 Settembre 2010
II World Congress of Public Health Nutrition. “Application of low-calorie sweeteners, safety
and contributions to health. Porto, Portogallo. 23-25 Settembre. 2010
Europa Donna Breast Cancer Advocacy Leader Conference: reducing health inequalities and
fostering healthy ways of life. “Epidemiology and facts about lifestyle and breast cancer
prevention. Milano. 25 Settembre 2010
II° edizione del corso “Gli strumenti del web 2.0 per la distribuzione e la condivisione
dell’informatica medica”, promosso dall’Arcispedale Santa Maria Nuova, Azienda Ospedaliera
di Reggio Emilia, Reggio Emilia 1 Ottobre 2010
Corso “Le nuove tecnologie al servizio dell’efficacia e dell’efficienza in diabetologia”,
promosso da Roche Diagnostics, Cavenago 1-2 Ottobre 2010
Convegno. Alimentazione e tumori: dalla prevenzione al support nutrizionale. “Componenti
della dieta utili nella prevenzione dei t umori”. Milano. 8 Ottobre 2010
Breast cancer conference. Swedish Cancer Society. “Impact of lifestyle on breast cancer”.
Stoccolma, Svezia. 15 Ottobre 2010
RAPPORTO ATTIVITA’
206
2010
IRFMN
Vivere in salute alla Bocconi. “La prevenzione come strumento utile al fine di ridurre i rischi di
malattie”. Milano. 18 Ottobre 2010
Dental Lessons. “Alcohol e colluttori: dati epidemiologici”. Roma. 19 Ottobre 2010
3rd International Congress on Nutrition and Cancer. “Overweight, diabetes and Cancer risk”.
Bodrum, Turchia. 20-24 Ottobre 2010
III° edizione del corso “Gli strumenti del web 2.0 per la distribuzione e la condivisione
dell’informatica medica”, promosso dall’Arcispedale Santa Maria Nuova, Azienda Ospedaliera
di Reggio Emilia, Reggio Emilia 20 Ottobre 2010
II edizione Convegno Nazionale Fondazione GSTU (Gruppo Studi Tumori Urologici).
“L’oncologia dei nostri giorni: fra comunicazione e comunicabilità”. Titolo della relazione
“Strumenti di informazione sanitaria disponibili su Internet: come orientarsi”, Catania 30
Ottobre 2010
Conference EUROEPI: “Impact of cigarette price on demand for tobacco products”. Florence, 8
Novembre 2010.
Conference EUROEPI: “Colorectal cancer and disinfection by-products in Italy and Spain”.
Florence, 7 Novembre 2010.
XXXIV Congresso AIE 2010. Associazione Italiana Epidemiologia. Consumo di caffè e tè e
rischio di tumore alla testa e collo: una pooled analysis di studi del consorzio INHANCE (The
International Head and Neck Cancer Epidemiology). Firenze. 9 novembre 2010
Conferenza “Da LightHouse al web 2.0: il futuro dell’informazione biomedica in Lombardia”,
conferenza annuale del Sistema Bibiotecario Biomedico Lombardo (SBBL). Titolo della
relazione “Il ruolo del web 2.0 e dei social media nella diffusione dell’informazione
biomedica”, Milano 16 Novembre 2010.
XVI Congress of International Federation of Health Records Organizations (IFHRO), Milano
15-19 Novembre 2010. Titolo relazione: “Personal Health Record and web 2.0: a new way for
patients and citizens to collect, handle, and share their own health data”
Convegno “Comunicazione sociale per la salute: salute 2.0 esperienze e interrogativi” promosso
dalla Agenzia Informazione e Ufficio Stampa della Giunta Regionale Emilia Romagna in
collaborazione con l’Università di Bologna e Fondazione Pubblicità e Progresso. Titolo della
relazione “Partecipazione, formazione e salute:l’esperienza del portale partecipasalute.it”,
Bologna 26 Novembre 2010
Seminario “La registrazione dei trial clinici: come e perché effettuarla e come interrogare i
database”, Ospedale Maggiore di Bologna, Bologna 2 Dicembre 2010
Convegno “Questioni di cuore: l’infarto miocardico nell’era della comunicazione globale”
promosso dalla Azienda Unità Sanitaria locale di Forlì. Titolo della relazione “La
comunicazione e gli ammalati (potenziali) di domani: web, iphone, ipad, centro di ascolto,
condivisione delle immagini, second opinion”, Forlì 4 Dicembre 2010
RAPPORTO ATTIVITA’
207
2010
IRFMN
Convegno “Innovazioni tecnologiche in medicina sportiva”, promosso dalla Federazione
Medico Sportiva Italiana (FMSI) Puglia e Basilicata, Matera 3-4 Dicembre 2010. Titolo della
relazione “Il web 2.0: filosofia e strumenti”.
Master Universitario di I° livello in Ricerca Clinica, Università degli Studi di Milano, anno
accademico 2010-2011. Ruolo di docenze nel modulo “Internet e le nuove tecnologie per
l’aggiornamento medico-scientifico”, Milano 9 Dicembre 2010
EU-FP6 Project HiWATE Final Meeting. 22-24 Febbraio 2010 Londra
CONTRIBUTI E CONTRATTI
AIFA
Arcispedale Santa Maria Nuova, Azienda Ospedaliera di Reggio Emilia
Associazione Italiana Oncologia Medica
Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC)
Azienda Sanitaria Locale di Bergamo
Azienda Unità Sanitaria Locale di Ravenna
Centro Cardiologico Monzino
Comune di Milano
Lega Italiana Lotta contro i Tumori (LILT)
European Commission (FP7)
European Research Council (ERC)
Fondazione Politecnico di Milano
GISED
Ministero della Salute
Regione Lombardia
Weber Shandwich
Consorzio Assomela
ISA
Perfetti Van Melle
Provincia Autonoma di Bolzano
Roche Diagnostics
Scuola Umbra di Amministrazione Pubblica
Unione Nazionale dei Giornalisti Scientifici Italiani
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2010)
Deandrea S, Foschi R, Galeone C, La Vecchia C, Negri E, Hu J.
Is temperature an effect modifier of the association between green tea intake and gastric cancer
risk?
Eur. J. Cancer Prev 19:18–22 (2010)
Parazzini F, Ricci E, Chiaffarino F, Cipriani S, Tozzi L, Fedele L
Induced abortion and risk of preterm birth.
Gynecol Obstet Invest. 69:40-45 (2010).
RAPPORTO ATTIVITA’
208
2010
IRFMN
Tavani A, Scotti L, Bosetti C, Dal Maso L, Montella M, Ramazzotti V, Negri E, Franceschi S,
La Vecchia C.
Aspirin and risk of renal cell cancer in Italy.
Eur. J. Cancer Prev., 19: 272-274 (2010)
Bosetti C, Niewenhuijsen M, Gallus S, Cipriani S, La Vecchia C, Parazzini F.
Ambient particulate matter and preterm birth or birth weight: review of the literature.
Arch Toxicol. 2010;84:447-60.
Pelucchi C, Galeone C, Negri E, La Vecchia C.
Trends in adherence to the Mediterranean diet in an Italian population between 1991 and 2006.
Eur J Clin Nutr, 64: 1052-1056 (2010)
Powles J, Shroufi A, Mathers C, Zatonski W, La Vecchia C, Ezzati M
National cardiovascular prevention should be based on absolute disease risks, not levels of risk
factors.
EJPH, 20: 103–106 (2010)
Bidoli E, Pelucchi C, Zucchetto A, Negri E, Dal Maso L, Polesel J, Montella M, Franceschi S,
Serraino D, La Vecchia C, Talamini R.
Fiber intake and endometrial cancer risk.
Acta Oncol. 49: 441–446 (2010)
Bravi F, Edefonti V, Bosetti C, Talamini R, Montella M, Giacosa A, Franceschi S, Negri E,
Ferraroni M, La Vecchia C, Decarli A.
Nutrient dietary patterns and the risk of colorectal cancer: case-control study.
Cancer Causes Control, 21: 1911-1918 (2010)
Rossi M, Negri E, Parpinel M, Lagiou P, Bosetti C, Talamini R, Montella M, Giacosa A,
Franceschi S, La Vecchia C.
Proanthocyanidins and the risk of colorectal cancer in Italy.
Cancer Causes Control, 21: 243-250 (2010)
Gaudet MM, Olshan AF, Chuang SC, Berthiller J, Zhang ZF, Lissowska J, Zaridze D, Winn
DM, Wei Q, Talamini R, Szeszenia-Dabrowska N, Sturgis EM, Schwartz SM, Rudnai P, ElufNeto J, Muscat J, Menezes A, Matos E, Bucur A, Levi F, Lazarus P, La Vecchia C, Koifman S,
Kelsey K, Herrero R, Hayes RB, Franceschi S, Wunsch-Filho V, Fernandez V, Fabianova E,
Daudt AW, Dal Maso L, Curado MP, Chen C, Castellsague X, Benhamou S, Boffetta P,
Brennan P, Hashibe M.
Body mass index and risk of head and neck cancer in a pooled analysis of case-control studies
in the International Head and Neck Cancer Epidemiology (INHANCE) Consortium.
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Santoro E. La medicina viaggia su YouTube. Ricerca & Pratica 2010 ; n.151 : 27-28
Santoro E. Wikipedia o wiki medici? Ricerca & Pratica 2010 ; n.152 : 69-70
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Santoro E. E’ indispensabile il coinvolgimento dei medici. Avvenire Medico 2010;8:13-14
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Santoro E. La cartella clinica delude le aspettative. Partecipasalute 2010;
http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1520
Santoro E. Per Big Pharma il futuro del marketing è su Facebook? Partecipasalute 2010;
http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1660
Santoro E. Niente e-mail tra medico e paziente. Partecipasalute 2010;
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Santoro E. La salute ai tempi del web 2.0. Il Sole 24 Ore Sanità 29 giugno – 5 luglio 2010; 1617
Santoro E. Fascicolo elettronico, il mezzo flop inglese. Il Sole 24 Ore Sanità 19-25 ottobre
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ATTIVITA’ DI RICERCA
Laboratorio di Epidemiologia Generale
STUDI CASO-CONTROLLO SUI TUMORI IN ITALIA
Modelli alimentari e tumori delle alte vie digerenti e respiratorie
In uno studio caso-controllo sul tumore laringeo, abbiamo individuato 5 principali modelli
alimentari denominati "prodotti di origine animale", "alimenti ricchi di amido", "vitamine e
fibre", "acidi grassi insaturi di origine vegetale", e "acidi grassi insaturi di origine animale ". Il
modello “vitamine e fibre” è risultato inversamente associato con il cancro della laringe, mentre
i modelli “prodotti di origine animale” e "acidi grassi insaturi di origine animale " erano
direttamente associati ad esso. Non emergeva alcuna associazione significativa tra i modelli
"alimenti ricchi di amido" e "acidi grassi insaturi di origine vegetale" e il rischio di tumore
laringeo. Questi risultati suggeriscono che una dieta ricca di prodotti e grassi di origine animale
è direttamente correlata, mentre una dieta ricca di frutta e verdura è inversamente correlata, al
rischio di tumore della laringe.
Similmente, un’altra analisi condotta sui tumori del cavo orale e della faringe ha indicato che
una dieta ricca di prodotti e grassi di origine animale è positivamente associata al rischio di
cancro del cavo orale e della faringe, mentre uno stile alimentare ricco di frutta e verdura, e di
grassi vegetali, è favorevole contro il rischio di questa neoplasia.
Consumo di tè verde e tumore gastrico
Abbiamo studiato la relazione fra il consumo di tè verde e il rischio di cancro gastrico,
analizzando i dati di uno studio caso-controllo condotto in Harbin e provincia, nel nord est della
Cina, una zona ad alto rischio di tumore allo stomaco. Non è stata trovata nessuna associazione
fra il consumo di tè verde e rischio di tumore gastrico. Nell’analisi sulla temperatura a cui è
bevuto il tè, è emerso che gli odds ratios (OR) erano pari a 0.19 per l'assunzione elevata di tè
freddo e 1.27 per l'assunzione elevata di tè caldo, rispetto ai non bevitori.
Flavonoidi, proantocianidine e tumore dello stomaco
E’ stato ipotizzato che i flavonoidi siano i responsabili del potenziale effetto protettivo della
frutta e della verdura sul tumore dello stomaco. Abbiamo analizzato i dati di 230 casi incidenti
di tumore gastrico e 547 controlli. Utilizzando tecniche di regressione logistica, forti
associazioni inverse sono state trovate per le proantociandine. L’OR per il quintile più alto
rispetto a quello più basso era 0.44 per la combinazione di monomeri e dimeri, e 0.36 per i
polimeri con 3 o più meri. Queste stime non cambiavano sostanzialmente dopo aver
ulteriormente aggiustato per frutta, verdura o vitamina C.
Aspirina e tumore gastrico
studi sulla relazione tra l’aspirina e farmaci anti-infiammatori non steroidei (NSAIDs), e il
rischio di tumore gastrico mostrano risultati contrastanti. Abbiamo analizzato i dati di uno
studio caso-controllo condotto in Italia tra il 1997 e il 2007, con 230 casi e 547 controlli. Un uso
regolare di aspirina è stato riportato da 21 (9,2%) casi e 46 (8,5%) controlli, e non è risultato
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IRFMN
associato al rischio di tumore gastrico (OR=1,09, intervallo di confidenza, CI, al 95%: 0,61–
1,94). La mancanza di associazione è stata riscontrata anche con la durata d’uso, l’età al primo
uso, tempo dal primo e dall’ultimo uso.
Nutrienti e rischio di tumore del colon
Siamo stati coinvolti in uno studio caso-controllo condotto in 8 province Canadesi. In
riferimento al tumore del colon, il consumo di grassi polinsaturi, grassi insaturi e colesterolo
risultavano essere significativamente associati con il rischio di tumore del colon. Tale
associazione era maggiore con il tumore prossimale del colon. Un aumentato rischio è stato
osservato anche per un aumento del consumo di saccarosio sia per i tumori distali che per quelli
prossimali del colon. Un aumentato rischio di tumore prossimale del colon è stato trovato con
un aumentato consumo di lattosio.
Pattern dietetici e tumore del colonretto
In uno studio caso-controllo italiano abbiamo identificato cinque principali profili dietetici,
basati sull’apporto di nutrienti, e abbiamo analizzato il loro ruolo in relazione al rischio di
tumore del colon retto. Abbiamo osservato un effetto sfavorevole del profilo chiamato “ricco di
amidi” sul tumore del colon (OR=1.68) e del retto (OR=1.74). Abbiamo invece osservato un
effetto protettivo del profilo “Vitamine e fibre” sul tumore del retto (OR=0.61), del profilo
“Grassi insaturi di origine animale” e “Grassi insaturi di origine vegetale” sul tumore del colon
(OR=0.80 e OR=0.79, rispettivamente). Il profilo denominato “Prodotti animali” non risultava
associato al rischio di tumore del colon o del retto.
Proantocianidine e tumore del coloretto
Studi in vitro e su animali suggeriscono che le proantocianidine riducono il rischio di tumore, in
particolare del tumore del colon-retto. Abbiamo analizzato i dati di uno studio caso-controllo
italiano su 1953 casi incidenti di tumore del colon-retto e 4154 controlli. Attraverso metodi di
regressione logistica, abbiamo trovato una diminuzione del rischio di tumore al crescere di
apporto di proantocianidine. L’OR per il quintile più alto rispetto a quello più basso era 0.88 per
i monomeri, 0.75 per i dimeri, 0.84 per i trimeri, 0.80 per i polimeri con 4-6 meri, 0.79 per i
polimeri con 7-10 meri, e 0.69 per i polimeri con più di 10 meri. Le associazioni apparivano più
forti per il retto rispetto al colon. I nostri risultati potrebbero spiegare l’effetto protettivo della
frutta e della verdura su questi tumori.
Sindrome metabolica e tumore del colonretto
Abbiamo analizzato i dati di uno studio multicentrico caso-controllo condotto in Italia e in
Svizzera, basato su 1378 casi di cancro al colon, 878 casi di cancro al retto e 4661 controlli, per
valutare la relazione tra sindrome metabolica e relative componenti e il cancro del colonretto.
La sindrome metabolica è stata definita secondo i criteri dell'International Diabetes Federation.
Per ciascuna componente della sindrome metabolica, gli OR di tumore del colonretto erano
elevati negli uomini solamente. Di conseguenza, il rischio di cancro del colonretto era
aumentato negli uomini (OR=1.86), ma non nelle donne (OR=1.13), con sindrome metabolica. I
risultati erano simili per i tumori del colon e del retto. Questo studio ha riportato
un’associazione diretta tra sindrome metabolica e tumori del colon e del retto negli uomini, ma
non nelle donne.
Abitudini alimentari e tumore del pancreas
Nello studio caso-controllo sul tumore del pancreas abbiamo studiato il ruolo delle abitudini
alimentari. Un Frequente consumo di carne è stato associato ad un rischio due volte maggiore di
cancro del pancreas, e il rischio era significativo per la carne bollita, stufata , cotta alla griglia o
arrosto. Lo zucchero da tavola (OR = 2.23) e le patate (OR = 1.79) erano significativamente
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correlati al tumore del pancreas. Una associazione inversa significativa è emersa per la frutta
non da agrumi (OR = 0,41), verdure cotte (OR = 0,57), e, possibilmente, per i legumi (OR =
0,59). Il presente studio indica un'associazione inversa tra frutta e verdura e rischio di cancro del
pancreas, e conferma una relazione diretta con la carne.
Macronutrienti, acidi grassi, colesterolo e tumore del pancreas
Una associazione positiva è stata osservata tra il cancro del pancreas e proteine di origine
animale (OR = 1,85 per il più alto versus più basso quintile di assunzione; p per trend = 0.039),
mentre un'associazione negativa è stata osservata per gli zuccheri (OR = 0,52, p per trend =
0.003). Associazioni negative (non significative) sono emerse per le proteine vegetali (OR =
0,69) e gli acidi grassi polinsaturi (OR = 0,67). Una dieta povera di proteine animali e ricca di
zuccheri (principalmente derivati da frutta) sembra avere un effetto benefico sul rischio di
cancro del pancreas.
Micronutrienti e tumore del pancreas
Diversi studi hanno osservato una relazione inversa tra il consumo di frutta e vegetali e il
tumore del pancreas, ma non è chiaro quali siano le specifiche componenti di questi alimenti che
determinano l’effetto protettivo. Abbiamo stimato l’apporto di alcune vitamine, carotenoidi e
minerali, attraverso l’uso di una banca dati di composizione degli alimenti italiani, utilizzando le
informazioni provenienti da un questionario di frequenza alimentare. Abbiamo osservato delle
associazioni inverse tra tumore del pancreas e elevate assunzioni di vitamina E (OR=0.60),
vitamina C (OR=0.44), folati (OR=0.56), e potassio (OR=0.57). Abbiamo inoltre osservato un
ruolo protettivo, sebbene non statisticamente significativo, di α-carotene, β-carotene, and βcryptoxanthin, mentre non abbiamo trovato nessuna relazione con retinolo, licopene,
luteina/zeaxantina, carotenoidi totali, vitamina D, tiamina, riboflavina, niacina, vitamina B6,
calcio, fosforo, ferro, zinco, e sodio.
Acrilammide e tumore del pancreas
Nello stesso database sul tumore del pancreas, abbiamo indagato la relazione con l’esposizione
ad acrilammide nella dieta. L'OR di tumore del pancreas per un aumento di ingestione di
acrilammide di 10 µg/die era di 1.01. Non è stata rilevata nessuna differenza significativa tra gli
OR negli strati di fumo di tabacco, consumo di alcol, indice di massa corporea e altre covariate.
Pertanto, questo studio non ha trovato alcuna associazione tra acrilammide nella dieta e tumore
del pancreas.
Bevande zuccherate e tumore del pancreas
Abbiamo studiato l'associazione tra il consumo di bevande gassate e il rischio di tumore del
pancreas in uno studio italiano caso-controllo condotto su 326 casi di tumore del pancreas e 652
controlli appaiati. Inoltre, abbiamo riassunto i risultati di tutti gli studi che hanno valutato
l’associazione tra bibite o bevande zuccherate e il rischio di tumore del pancreas pubblicati
prima del giugno 2010, utilizzando un approccio meta-analitico. Nello studio caso-controllo,
rispetto ai non bevitori, l’OR multivariato è stato di 1,02 per i consumatori di bevande gassate e
di 0,89 per i consumatori regolari. Dalla ricerca della letteratura, abbiamo individuato altri 4
studi caso-controllo (1.919 casi) e 6 studi di coorte (2.367 casi). Considerando questi studi, i
rischi relativi (RR) per i consumatori di bevande gassate rispetto ai non consumatori erano di
0,97 per gli studi caso-controllo, 1,05 per gli studi di coorte, e 1,02 per tutti gli studi.
Attività fisica e rischio di tumore del pancreas
Abbiamo anche analizzato i dati sull’attività fisica in relazione al rischio di cancro del pancreas.
Per il livello più elevato di attività fisica sul lavoro rispetto al più sedentario, gli OR erano 1.24
all'età di 15-19, 1.21 all’età 30-39 e 1.41 all’età 50-59 anni, senza che emergesse alcun trend
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significativo nei rischi alle età considerate. Gli OR corrispondenti per i livelli di attività fisica
nel tempo libero erano 1.44 all’età 15-19, 1.52 all’età 30-39 e 1.39 all’età 50-59 anni. Pertanto,
l’attività fisica occupazionale e nel tempo libero non erano associate a una riduzione del rischio
di cancro al pancreas.
Diabete mellito e altre condizioni mediche e rischio di tumore del
pancreas
Abbiamo considerato la relazione tra diabete mellito e altre condizioni mediche e rischio di
tumore del pancreas all’interno di due dataset di dati raccolti tra il 1983 e il 2008, per un totale
di 683 casi. Il diabete era associato con il rischio di tumore del pancreas, e l’associazione era
significativa per diabete diagnosticato fino a 10 anni prima dell’insorgenza del tumore del
pancreas. Rispetto ai soggetti non diabetici non fumatori, l’OR era pari a 1.85 tra i fumatori
attuali non diabetici, 2.18 tra i non/ex-fumatori diabetici e 4.67 tra i fumatori attuali diabetici,
suggerendo un effetto moltiplicativo tra i due fattori di rischio. Il tumore del pancreas era inoltre
significativamente associato con la pancreatite, principalmente tra coloro che avevano avuto una
diagnosi entro i 2 anni precedenti.
Aspirina e tumore del pancreas
Abbiamo analizzato l’associazione tra uso di aspirina e il rischio di tumore del pancreas
utilizzando i dati di uno studio caso-controllo ospedaliero (308 casi e 477 controlli) condotto in
Italia tra il 1991 e il 2008. Un totale di 22 casi (7%) e 37 controlli (8%) hanno riportato l'uso
regolare di aspirina (OR=0,87). Un leggero effetto protettivo dell’uso di aspirina, anche se non
significativo, è stato osservato per la durata di utilizzo > o = 5 anni (OR = 0,53) e per il periodo
dal primo impiego > o = 10 anni (OR = 0,69). Il rischio di tumore del pancreas era
significativamente ridotto per gli utilizzatori correnti di 5 o più anni di durata (OR = 0,23).
Fibre alimentari e tumore dell'endometrio
Le evidenze epidemiologiche sulla relazione tra fibre alimentari e cancro dell'endometrio sono
contraddittorie. Abbiamo esaminato questo argomento in uno studio caso-controllo che
includeva 454 donne con tumore dell'endometrio incidente e istologicamente confermato e 908
controlli. Le informazioni sulla dieta sono state raccolte attraverso un questionario di frequenza
alimentare validato. L’assunzione di lignina era significativamente inversamente associata al
tumore dell’endometrio (OR=0.6 per il quintile più alto rispetto al più basso), mentre
l'assunzione di fibre totali non era correlata al rischio. I dati hanno indicato la potenziale
importanza dell’assunzione di lignina nella prevenzione del carcinoma dell’endometrio ai livelli
di consumo italiani.
Sindrome metabolica e tumore dell’endometrio
In uno studio caso-controllo condotto tra il 1992 e il 2006 nelle province di Milano, Pordenone
e Napoli, includente 454 donne con tumore dell’endometrio e 798 controlli, è emersa
un’associazione significativa tra sindrome metabolica (aggregazione di obesità centrale, diabete,
iperlipidemia, ipertensione) e rischio di tumore dell’endometrio. Secondo differenti definizioni
della sindrome metabolica, le donne con almeno tre componenti della sindrome avevano un
rischio di contrarre il tumore dell’endometrio da 3 a quasi 9 volte superiore rispetto alle donne
con nessuna componente.
Aspirina e rischio di tumore dell'endometrio
Abbiamo fornito ulteriori informazioni sul ruolo dell’aspirina sul cancro dell'endometrio. Un
uso regolare di aspirina è stato riportato da 28 (6,3%) casi e 46 (6,8%) controlli, corrispondente
a un non significativo OR multivariato di 0,65. Non c'era alcun andamento coerente di rischio
con la durata di utilizzo, l'età al primo utilizzo, il tempo dal momento del primo utilizzo o tempo
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2010
IRFMN
trascorso dall'ultimo utilizzo. Inoltre, non vi era alcuna differenza negli OR in strati di indice di
massa corporea. Questo studio –il primo di una popolazione al di fuori del Nord America aggiunge informazioni rilevanti sulla mancanza di un’associazione tra uso di aspirina e rischio
di tumore dell'endometrio, anche nelle donne ad alto rischio, sovrappeso o obese.
Uso di farmaci per la fertilità e tumore dell'endometrio
Lo stesso studio caso-controllo ha analizzato gli aspetti tempo-dipendenti dell’utilizzo di
farmaci per la fertilità in associazione al rischio di tumore dell'endometrio. L'OR di tumore
dell'endometrio per l'utilizzo di farmaci per la fertilità almeno una volta nella vita era di 3.26. Il
rischio era più alto per una durata di utilizzo di 12 mesi o più (OR=6.10), per l’uso entro i 25
anni prima dell’intervista (OR=5.30), e per il primo utilizzo prima dei 30 anni (OR=5.14) .
quindi, i nostri dati hanno supportato i risultati di studi precedenti per un aumento del rischio di
tumore dell'endometrio con la durata di utilizzo di farmaci per la fertilità.
Nutrienti e rischio di tumore della prostata
In uno studio sul tumore della prostata, abbiamo osservato un rischio aumentato per un
crescente consumo di saccarosio e disaccaridi. Al contrario, gli uomini nel più elevato quartile
di consumo di colesterolo mostravano un rischio di tumore della prostata inferiore. Nessuna
associazione è stata trovata con il consumo di proteine, grassi totali, grassi monoinsaturi, grassi
polinsaturi, monosaccaridi e carboidrati totali. Tali risultati forniscono un’evidenza che una
dieta povera di grassi insaturi potrebbe ridurre il rischio di tumore della prostata.
Consumo di agrumi e rischio di tumore
I risultati dei nostri studi caso-controllo indicavano che il consumo di agrumi ha un ruolo
favorevole verso le neoplasie dell’apparato digerente e delle alte vie respiratorie. Non è emersa
nessuna associazione con i tumori della mammella, endometrio, ovaio, prostata e rene.
Flavonoidi, proantocianidine e tumori
Abbiamo considerato i flavonoidi e le proantocianidine in una rete di studi caso controllo
italiani che includono circa 10 000 casi incidenti di selezionati tumori e oltre 16 000 controlli.
Usando tecniche di regressione logistica, questi studi rafforzano l’evidenza di un effetto
protettivo dei flavanoni sui tumori della alte vie aereo-digerenti, dei flavonoli, antocianidine e
proantocianidine (in particolare, quelle con un grado di polimerizzazione più alto) sul tumore
del colon-retto, dei flavonoli e flavoni sul tumore della mammella, degli isoflavoni sul tumore
dell’ovaio, e dei flavonoli sul tumore del rene. Nessuna associazione è stata trovato tra i
flavonoidi e il tumore della prostata.
Indice glicemico, carico glicemico e indice di massa corporea e rapporto
vita fianchi
Una dieta ad alto indice glicemico (IG) è stata associata all’obesità, ma i dati epidemiologici
non sono coerenti. Abbiamo studiato la relazione dell’IG e del carico glicemico (CG) con
l’indice di massa corporea (IMC) e il rapporto vita/fianchi (WHR) utilizzando i dati di 7724
pazienti del gruppo di controllo di una rete di studi italiani caso-controllo su base ospedaliera.
La media di IMC decresceva dal terzile dell’IG più basso rispetto a quello più alto da 26.59 a
26.18 kg/m2 negli uomini (p ~0.005), e da 25.81 a 25.09 kg/m2 nelle donne (p <0.001).
Rispetto ai terzili del CG, i valori corrispondenti erano 26.41 e 26.25 kg/m2 negli uomini (p
~0.5), e 26.01 e 24.93 kg/m2 nelle donne (p <0.001). Nessuna associazione è stata trovata con
WHR.
Aderenza alla dieta mediterranea
Abbiamo studiato se l'aderenza alla dieta mediterranea sia cambiata nel corso del periodo 1991-
RAPPORTO ATTIVITA’
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2010
IRFMN
2006 in una popolazione italiana. I soggetti inclusi nello studio erano 3247 adulti con un ampio
spettro di patologie acute non legate a cambiamenti di lungo termine nella dieta. Per ogni
soggetto, abbiamo calcolato uno score di dieta mediterranea, sulla base di nove caratteristiche
peculiari del modello alimentare mediterraneo, definite a priori. L'aderenza alla dieta
mediterranea non ha evidenziato variazioni significative nel corso degli ultimi 15 anni in
entrambi i sessi. I soggetti di età 55-64 anni, quelli con istruzione elevata, e quelli nati nell’Italia
Centrale e Meridionale mostravano un’aderenza più elevata alla dieta mediterranea.
META-ANALISI E REVISIONI SISTEMATICHE
Consumo di alcol e tumore del cavo orale e faringe
Abbiamo condotto una revisione di tutti gli studi su alcol e tumori del cavo orale e della faringe
pubblicati tra il 1988 e il 2009. La maggior parte degli studi ha riportato un forte effetto doserisposta sulla quantità di consumo di alcol. Tuttavia, non è stata osservata nessuna associazione
chiara con la durata di consumo di alcol. Associazioni simili sono state osservate tra i nonfumatori in oltre 20 studi. In generale, il tipo di bevanda alcolica dominante consumata in ogni
popolazione era associata al maggiore aumento di rischio di questo tumore.
Abbiamo inoltre condotto una meta-analisi dei dati disponibili sull’associazione tra consumo di
alcol e rischio di tumore del cavo orale e faringe, pubblicati fino a settembre 2009. Abbiamo
identificato 43 studi caso-controllo e 2 studi di coorte, includendo un totale di 17,085 casi. Il RR
era 1.21 (95% CI, 1.10-1.33) per ≤1 drink al giorno, e aumentava fino a 5.24 (95% CI, 4.366.30) per un elevato consumo (≥4 drinks al giorno). L’analisi dose-rischio mostrava un RR di
1.29 per 10 g etanolo/giorno, 3.24 per 50 g etanolo/giorno, 8.61 per 100 g etanolo/giorno, e
13.02 per 125 g etanolo/giorno. Questa meta-analisi fornisce una forte evidenza di un elevato
eccesso di rischio di tumore del cavo orale e faringe per i forti bevitori. Inoltre indica un rischio
aumentato anche per un consumo moderato, i.e. ≤1 drink o 10 g etanolo/giorno.
Consumo di alcol e rischio di carcinoma squamo-cellulare dell’esofago
Abbiamo condotto una revisione sistematica e meta-analisi basata su 40 studi caso-controllo e
13 studi di coorte che riportavano il rischio di carcinoma squamo-cellulare dell’esofago
associato con il consumo di alcol considerando almeno 3 livelli di consumo. Negli studi
aggiustati per sesso, età e consumo di tabacco il RR e il corrispondente CI al 95% per
l’associazione tra un ridotto consumo di alcol (≤12.5g/giorno) era 1.38 (1.14-1.67).
L’associazione era lievemente maggiore nei paesi asiatici che in altre popolazioni. I RRs
aggiustati (95% CIs) erano 2.62 (2.07-3.31) per un consumo di alcol moderato (>12.5<50g/giorno) e 5.54 (3.92-7.28) per un elevato consumo di alcol (≥50g/giorno); i RRs erano
lievemente maggiori nelle popolazioni non-asiatiche. Negli studi prospettici, il RR (95% CI) era
1.35 (0.92-1.98) per un ridotto consumo, 2.15 (1.55-2.98) per un moderato consumo, e 3.35
(2.06-5.46) per un elevato consumo di alcol; un ridotto consumo di alcol risultava essere
associato al rischio di carcinoma squamo-cellulare dell’esofago in Asia (5 studi) ma non in altre
aree (3 studi). Tra i non-fumatori (9 studi), il RR (95% CI) era 0.74 (0.47-1.16) per un ridotto
consumo, 1.54 (1.09-2.17) per un consumo moderato, e 3.09 (1.75-5.46) per un elevato
consumo di alcol.
Fumo di tabacco e rischio di adenocarcinoma dell’esofago e del cardias
gastrico
Abbiamo condotto una meta-analisi di 33 studi pubblicati fino a gennaio 2010 sull’associazione
tra fumo di tabacco e rischio di tumore dell’esofago e del cardias gastrico. Rispetto ai mai
fumatori, il RR era di 1.76 per i fumatori (attuali ed ex-fumatori), 2.32 per i fumatori attuali, e
1.62 per gli ex-fumatori. Nessuna differenza significativa è emersa tra adenocarcinoma
dell’esofago (RR=1.85 per fumatori vs mai fumatori) e adenocarcinoma del cardias gastrico
RAPPORTO ATTIVITA’
225
2010
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(RR=1.76). Abbiamo trovato un’associazione diretta con la quantità (RR=2.48 per ≥20
sigarette/giorno) e la durata (RR=2.32 per ≥40 anni) del consumo di sigarette. Questa metaanalisi mostrava un eccesso di rischio di adenocarcinoma dell’esofago e del cardias gastrico
significativo per i fumatori.
Consumo di alcol e rischio di tumore della laringe
Abbiamo condotto una meta-analisi sull’associazione tra consumo di alcol e rischio di tumore
della laringe. Sono stati inclusi 40 studi (38 studi caso-controllo e 2 studi di coorte) riportanti
almeno 3 livelli di consumo. Il consumo di alcol è risultato essere associato con un aumento di
rischio di tumore della laringe pari a circa 2 volte (RR=1.90; 95% CI: 1.59-2.28). Mentre un
ridotto consumo di alcol (≤1 drink/giorno) non mostrava alcuna associazione significativa con il
rischio di tumore della laringe (12 studi. RR=0.88; 95% CI: 0.71-1.08), un consumo moderato
(>1 a <4drinks/giorno) era associato ad un aumento del rischio pari a 1.5 volte (35 studi.
RR=1.47; 95% CI: 1.25-1.72) e un elevato consumo di alcol (≥4drinks/giorno) era associato con
un aumento del rischio pari a 2.5 volte (33 studi. RR=2.62; 95% CI: 2.13-3.23). Perciò, questa
meta-analisi mostra una significativa e positiva associazione tra consumo di alcol e rischio di
tumore della laringe, anche a dosi moderate.
Consumo di alcol e rischio di tumore del colon-retto
Abbiamo condotto una meta-analisi per valutare l’associazione tra consumo di alcol e rischio di
tumore del colon-retto basata sui dati provenienti dalla letteratura epidemiologica. Abbiamo
identificato 27 studi di coorte e 34 studi caso-controllo. Il RR era 1.21 (95% CI, 1.13-1.28) per
un consumo di alcol moderato (>1 a 3 drinks/giorno), e 1.52 (95% CI, 1.27-1.81) per un
consumo di alcol elevato (≥4 drinks/giorno). Il RR per i bevitori moderati, rispetto ai non- o
occasionali bevitori, era più forte per gli uomini (RR=1.24, 95% CI, 1.13-1.37) che per le donne
(RR=1.08, 95% CI, 1.03-1.13; P=0.02). Per i forti bevitori, l’associazione tendeva ad essere più
forte negli studi asiatici (RR=1.81, 95% CI, 1.33-2.46) rispetto agli studi condotti in altre aree
geografiche, e in particolare in Europa (RR=1.16, 95% CI, 0.95-1.43). L’analisi dose-rischio
trovava RRs di 1.07 (95% CI, 1.04-1.10), 1.18 (95% CI, 1.12-1.25), 1.38 (95% CI, 1.28-1.50), e
1.82 (95% CI, 1.41-2.35) per 10, 25, 50, e 100 g/giorno di alcol, rispettivamente. Questa metaanalisi fornisce una forte evidenza dell’esistenza di un’associazione tra consumo di alcol e
rischio di tumore del colon-retto, anche a dosi relativamente basse.
Pattern alimentari e adenomi e tumore del colon-retto
Abbiamo condotto una revisione sistematica dei pattern alimentari e il rischio di malattie e
tumore del colon-retto. Pattern dietetici chiamati come salutare, prudente, frutta e verdura,
alimenti dietetici a basso contenuto di grassi, verdura/pesce/pollame, frutta/cereali
integrali/latticini, indice di cibo salutare-2005, cibi raccomandati e dieta mediterranea sono
risultati tutti associati ad un ridotto rischio di tumore del colon-retto. Al contrario, pattern
dietetici nominati occidentale, insaccati e carne/patate, carne, carne e patate, tradizionale,
rischio alimentare sono risultati associati ad un aumentato rischio di tumore colorettale. I pattern
dietetici identificati per gli adenomi erano coerenti con quelli individuati per il cancro del colonretto.
Sigari, pipa e tabacco non da fumo e tumore del pancreas nel consorzio
Panc4
Abbiamo analizzato la relazione tra il fumo di sigari e pipa, il consumo di tabacco senza fumo e
il rischio di tumore del pancreas, su un insieme di dati provenienti da 11 studi caso-controllo
(6.056 casi e 11.338 controlli), all’interno di un consorzio denominato “International Pancreatic
Cancer Case-Control Consortium (PanC4)”. Tenendo come riferimento i non fumatori, l’OR per
i fumatori esclusivi di sigari era 1,6 (95% CI: 1,2-2,3), ovvero un valore confrontabile con
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
quello dei fumatori esclusivi di sigarette (OR 1,5; 95% CI: 1,4–1,6). L’OR per i fumatori
esclusivi di pipa era 1,1 (95% CI: 0,69–1,6). Inoltre, abbiamo osservato un’evidenza di aumento
del rischio di tumore del pancreas all’aumentare della quantità di sigari consumata al giorno
(OR 1,82 per ≥10 grammi di tabacco), sebbene non della durata. L’OR per i consumatori
esclusivi di tabacco senza fumo, confrontati con quelli che non ne hanno mai fatto uso, era pari
a 0,98 (95% CI: 0,75–1,3).
Dieta mediterranea e tumori
Abbiamo rivisto il ruolo della dieta mediterranea sul rischio di tumore nella nostra serie di studi
caso-controllo. Molti aspetti della dieta mediterranea (tra cui, il consumo elevato di verdura,
frutta, e pesce, il basso consumo di carne, l'uso di olio di oliva, e il consumo di cereali integrali)
hanno un effetto favorevole sul rischio di diversi tumori, tra cui in particolare quelli del tratto
digerente.
Meta-analisi di studi su esposizione ad acrilamide e rischio di cancro
Abbiamo condotto una revisione critica e meta-analisi degli studi che hanno indagato la
relazione tra esposizione ad acrilamide e rischio di vari tumori. Abbiamo identificato 25
pubblicazioni con risultati rilevanti. I RR riassuntivi per un aumento di 10 µg/die di ingestione
di acrilamide nella dieta erano vicini all’unità per tutti i tumori considerati, variando tra 0.98 per
il tumore dell’esofago e 1.01 per i tumori del colon, dell'endometrio, dell'ovaio e del rene.
Nessuna delle stime è risultata significativa. I rapporti standardizzati di mortalità per un’elevata
esposizione occupazionale ad acrilamide erano pari a 1.67 per il tumore del pancreas e 2.22 per
il tumore del rene. Gli studi disponibili suggeriscono quindi l’assenza di associazione tra
esposizione ad acrilamide e vari tipi di cancro. La principale relazione che richiede un ulteriore
monitoraggio riguarda il tumore del rene.
Studio InterLymph
Abbiamo partecipato ad un consorzio di studi su linfomi non- Hodgkin (NHL) in varie aree del
mondo. In questa analisi, non vi era alcuna associazione significativa tra l'ordine di nascita e il
rischio di NHL. Tuttavia, una associazione significativa è stata osservata per una serie di
sottotipi di B- e T-cell NHL. Un’associazione positiva significativa è stata osservata solo per un
alto status socio-economico. I risultati erano simili per le variabili connesse al numero di
fratelli. La nota correlazione tra elevato ordine di nascita con un basso status socioeconomico
suggerisce che un bias di selezione legato alla condizione socio-economica può essere
responsabile dell'associazione tra ordine di nascita e rischio di NHL.
Particolato ambientale e nascite pretermine o basso peso
Abbiamo esaminato la letteratura epidemiologica su esposizione materna al particolato (PM) e
di esiti avversi nella gravidanza, al giugno 2009. Abbiamo identificato un totale di 30 lavori, di
cui 13 con informazioni sul parto pretermine, 17 su basso peso alla nascita (LBW) o peso molto
basso alla nascita (VLBW), e 4 piccoli per l'età gestazionale (SGA). Otto studi sulla nascita
pretermine, 11 studi su LBW / VLBW e due studi su SGA hanno riportato qualche eccesso di
rischio (di circa il 10-20%) in relazione all'esposizione a PM, nessuna associazione significativa
è stata trovata negli altri studi. Tuttavia, anche negli studi che riportano un certo eccesso rischio,
l’associazione è risultato incoerente nei vari livelli di esposizione e periodi di gravidanza. Gli
studi epidemiologici sull’esposizione materna al PM durante la gravidanza, quindi, non
forniscono prove convincenti di una associazione con il rischio di parto pretermine e basso peso
alla nascita.
RAPPORTO ATTIVITA’
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ALTRI PROGETTI
Progetto HI-WATE - Sottoprodotti di disinfezione delle acque e tumore del
colonretto in Italia e Spagna
Dati sperimentali suggeriscono che sottoprodotti di disinfezione (DBPs) sono possibili
cancerogeni del colon-retto, ma l'evidenza epidemiologica è inconcludente. Per valutare il
rischio del tumore del colonretto in relazione all'esposizione a lungo termine a DBP è stato
condotto uno studio caso-controllo nell'area metropolitana di Milano e nelle province di
Pordenone e Udine, in Italia e nell'area metropolitana di Barcellona, in Spagna. I casi erano
pazienti con tumore incidente, confermato istologicamente del colon e del retto i, di età
compresa tra 20-85 anni residenti nelle aree di studio. I controlli erano su base ospedaliera (in
Italia) e di popolazione (in Spagna), ed erano appaiati ai casi per età e sesso. Oltre ai dati sui
fattori di rischio noti o potenziali per il cancro colorettale, sono state raccolte informazioni sulla
storia residenziale e la fonte di acqua, il consumo di acqua, attraverso l’uso, l’ingestione,
l’utilizzo di doccia e bagno, il lavare i piatti e la frequenza delle piscine. Dati retrospettivi su i
livelli DPB (soprattutto trialometani, THM) nelle aree di studio sono stati raccolti attraverso le
aziende idriche locali. Analisi su 400 casi e 363 controlli provenienti dall’Italia, e 500 casi e 436
controlli dalla Spagna,hanno mostrato che il 46% di soggetti italiani e il 56% dei soggetti
spagnoli hanno bevuto acqua da acquedotto presso la residenza più lunga (durata media 37 anni
in Italia e 35 anni Spagna), mentre la restante acqua era da bottiglie o da altre fonti. L’OR per il
consumo di acqua potabile da acquedotto rispetto a quello di acqua in bottiglia era 1.17 in Italia
e 1,18 in Spagna . Un lungo utilizzo di docce rispetto a uno breve da un OR di 1,16 in Italia e di
1,04, in Spagna. I livelli medi di THM in Italia erano <10 μg /l, mentre in Spagna erano
compresi tra 17,6 e 134 μg/l. Non sono state osservate chiare relazioni dose-rischio tra
l'esposizione residenziale a THM e rischio di cancro del colon-retto. Questi risultati preliminari
suggeriscono una debole – se alcuna – associazione tra cancro del colon-retto e DBPs.
Il MILD trial
Abbiamo collaborato con il Multicentric Italian Lung Diagnosis (MILD) trial, uno studio
randomizzato sulla tomografia computerizzata per il tumore del polmone, e con assistenza per
smettere di fumare rivolta ad entrambi i gruppi di intervento e di controllo. In questo studio, la
proteina siero amiloide A (SAA) è risultata fortemente associata al rischio di tumore del
polmone. Pertanto, i livelli di SAA erano predittivi di un elevato rischio di tumore del polmone,
a supporto dell'ipotesi diffusa che l'infiammazione sia coinvolta nello sviluppo di questa
neoplasia.
In un'altra analisi dello studio MILD, i soggetti con diverticoli bronchiali di grado 2 erano più
spesso fumatori accaniti, riportavano più frequentemente una storia di tosse, e mostravano
inoltre insufficienza funzionale più grave, maggiore diffusione di enfisema e ispessimento della
parete bronchiale più avanzato rispetto ai soggetti di grado 1 e a quelli senza diverticoli
bronchiali. Quindi, i diverticoli bronchiali sono una condizione frequentemente riscontrata nelle
vie aeree dei fumatori, e sono associati ad altri marcatori di deterioramento correlati al fumo.
In una terza analisi, anche una riduzione relativamente piccola del FEV1% è risultata predittiva
di un aumento del rischio di tumore del polmone. Pertanto, lo screening per il tumore del
polmone attraverso la misurazione del FEV1% per l’ostruzione delle vie aeree è una strategia
che merita futura considerazione.
Vaccinazioni antinfluenzali in pediatria
In uno studio volto a valutare il miglior metodo di contatto per aumentare la copertura vaccinale
antinfluenzale nei bambini con neoplasie oncoematologiche, 205 soggetti sono stati
randomizzati ad uno dei seguenti 3 gruppi di intervento: i) chiamata da un pediatra dell'Unità
Oncoematologica, noto alla famiglia, e vaccinazione nella stessa Unità; ii) chiamata da un
RAPPORTO ATTIVITA’
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pediatra (noto) dell'Unità Oncoematologica e vaccinazione in una clinica pediatrica da parte di
un pediatra sconosciuto; iii) chiamata da un pediatra non precedentemente coinvolto nella cura
del bambino e vaccinazione in una clinica pediatrica da parte di un pediatra sconosciuto. I
risultati mostravano che tutte le strategie di contatto , soprattutto la prima, erano utili per
aumentare la copertura vaccinale antinfluenzale, ma l'efficacia era ottimale solo nei bambini che
avevano interrotto la chemioterapia da meno di 6 mesi.
Nello stesso studio, è emerso che l'impatto clinico e socio-economico delle malattie similinfluenzali e l'efficacia delle vaccinazioni antinfluenzali nei bambini con patologie
oncoematologiche erano legati alla durata del periodo di fermo delle terapie, e sembravano
significativamente superiori nei soggetti che avevano interrotto le terapie da meno di 6 mesi.
Questo suggerisce che la vaccinazione antinfluenzale dovrebbe essere fortemente raccomandata
solo nei bambini oncoematologici con terapia interrotta da meno di 6 mesi.
Inoltre, lo studio ha valutato l'efficacia dei tamponi nasali pediatrici per rilevare virus
influenzali quando raccolti dai genitori, in 203 bambini dai 6 mesi ai 5 anni con segni e sintomi
di malattia respiratoria. Sono stati raccolti 2 campioni nasali per ogni bambino in una sequenza
casuale: uno raccolto dal pediatra e uno dal genitore. Rispetto ai campioni raccolti dal pediatra,
la sensibilità e la specificità dei tamponi raccolti dai genitori sono state rispettivamente 89,3% e
97,7%. I bambini erano significativamente più soddisfatti quando i tamponi erano raccolti dai
genitori. Questi risultati mostrano che i tamponi nasali specifici per neonati e bambini possono
essere usati dai genitori, senza ridurre il tasso di virus influenzali rilevati.
Mortalità nei lavoratori esposti ad ammine aromatiche
Abbiamo aggiornato a 58 anni di follow-up i risultati relativi alla mortalità di una coorte di
lavoratori esposti a dosi molto elevate di ammine aromatiche. Sono stati osservati 56 decessi per
cancro della vescica, rispetto ai 3.4 attesi (rapporto standardizzato di mortalità, SMR = 16.5,
95% CI, 12.4-21.4). L'SMR di tumore della vescica aumentava al diminuire dell'età alla prima
esposizione e all'aumentare della durata di esposizione. Sebbene gli SMR di tumore della
vescica diminuissero costantemente all’aumentare del tempo dalla cessazione dell’esposizione,
il rischio assoluto rimaneva all’incirca costante a 3.5 decessi per 1000 anni-uomo fino ai 29 anni
dalla cessazione dell’esposizione. Un eccesso di rischio era evidente 30 anni o più anni dopo
l'ultima esposizione.
Incidenza di secondi tumori primari della testa e del collo
Dati limitati sono disponibili sull’incidenza dei secondi tumori della testa e del collo e il loro
andamento con l'età. Abbiamo studiato questo problema utilizzando i dati di uno studio
multicentrico di 13 registri tumori di popolazione dell’Europa, Canada, Australia e Singapore
per gli anni 1943-2000. Un totale di 99.257 pazienti hanno avuto un tumore primario della testa
e del collo, contribuendo a 489.855 anni-uomo. Un totale di 1.294 dei pazienti (1,3%) sono stati
diagnosticati con un secondo tumore dello HN. I tassi di incidenza di tumore primario negli
uomini sono aumentati da 0.68/100,000 a 30-34 anni a 46.2/100, 000 a 70-74, e si stabilizzano
ad età più avanzate; l'incidenza nelle donne è aumentata da 0.50/100,000 a 30-34 anni a
16,5/100,000 a 80-84 anni. Tuttavia, l'incidenza specifica per età di secondi tumori della testa e
del collo negli uomini è stata di circa 200-300/100,000 tra i 40-44 anni e i 70-74 anni e tendeva
a diminuire nelle età successive (150/100, 000 a 80-84 anni); e nelle donne, l'incidenza di
secondi tumori della testa e del collo è stata di circa 200-300/100,000 tra i 45-49 anni e gli 8084 anni. L'incidenza di secondi tumori della testa e del collo non aumenta con l'età, ma resta
costante, o tende a diminuire con l'avanzare dell'età.
Conoscenza e prevenzione delle infezioni da HPV
Uno studio ha indagato le conoscenze sul papillomavirus umano (HPV), e gli aspetti legati alla
sua prevenzione, negli adolescenti e nei loro genitori. Sia gli studenti che i genitori
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sottovalutavano il rischio di infezione da HPV, e ciò era associato a una minore propensione
verso la vaccinazione. Questi risultati offrono indicazioni importanti per i futuri programmi di
formazione e prevenzione dell'HPV, volti ad aumentare l'accettazione nelle famiglie del vaccino
anti-HPV.
Effetto della supplementazione di omega-3 sulla depressione nelle donne
anziane
In uno studio controllato randomizzato, abbiamo esaminato se l’uso di integratori contenenti
acidi grassi polinsaturi omega-3 migliorasse i sintomi depressivi e la qualità della vita in
pazienti anziane depresse. Dopo 8 settimane di sperimentazione, il punteggio medio di
depressione, misurato tramite Geriatric Depression Scale, era diminuito significativamente nel
gruppo trattato con omega-3. La supplementazione con acidi grassi polinsaturi omega-3 è
risultata efficace nel trattamento dei sintomi depressivi e nel miglioramento della qualità della
vita delle pazienti anziane depresse.
Terapie ormonali in menopausa e incidenza del tumore della mammella
Studi recenti condotti in diverse aree del Nord America ed Europa hanno evidenziato un calo
del 5-10% nell'incidenza del tumore della mammella. Questo risultato fa seguito alla riduzione,
avvenuta dopo il 2002, nell’uso di terapie ormonali in menopausa (fino a -70%). L'osservazione
che il calo di incidenza del tumore della mammella era maggiore nelle (o limitato alle) donne di
età ≥ 50 anni pesa a favore di un effetto della riduzione nell’uso di terapie ormonali in
menopausa. Tuttavia, anche i cambiamenti nell’uso di screening mammografico svolgono
probabilmente un ruolo nella diminuzione dell’incidenza di tumore della mammella osservata in
diversi paesi. Quindi, la spiegazione del calo dell’incidenza di tumore della mammella rimane
aperta alla discussione.
Polimorfismi genetici delle citochine e lesioni precancerose gastriche
In una meta-analisi degli studi su polimorfismi genetici delle citochine e tumore gastrico
condotti in Portogallo e Mozambico, il genotipo IL1RN * 22 sembrava aumentare
costantemente il rischio di lesioni precancerose gastriche, supportando un ruolo di questo
polimorfismo nelle prime fasi della carcinogenesi gastrica.
Paraquat e morbo di Parkinson
Abbiamo esaminato i dati relativi a paraquat (PQ) e il morbo di Parkinson (PD). Diversi studi
hanno suggerito che l'esposizione a pesticidi e la vita nelle zone rurali sono importanti fattori di
rischio per il PD. Tra i pesticidi, il PQ è stato collegato al rischio di PD in studi epidemiologici e
in lavori sperimentale su roditori, nei quali provoca lesioni nella substantia nigra, pars
compacta. Tuttavia, l'evidenza che l'esposizione nell’uomo a questa sostanza chimica aumenti il
rischio di PD è piuttosto limitata e basata su insufficienti dati epidemiologici.
Caratteristiche della risposta del sistema sanitario di emergenza per
arresto cardiaco in pazienti non ricoverati, Milano, Italia
L'obiettivo di questo studio era di valutare quanto rapidamente il sistema medico di emergenza
fornisca supporto vitale ai pazienti con un evento di arresto cardiaco extraospedaliero. Sono stati
analizzati i dati relativi a 1426 pazienti soccorsi a Milano tra gennaio 2007 e ottobre 2008.
L'intervallo di tempo medio tra il collasso e il primo shock era di 18,67 ± 5,37 min. La media
del tempo di risposta del sistema sanitario di soccorso è stato di 7,07 ± 3,14 min; il tempo
trascorso tra l’arrivo in ospedale e il primo CPR era di 7,75 ± 4,32 min. Le medie di tutti questi
indicatori sono paragonabili a quelli osservati in altre grandi aree urbane, ad eccezione del
tempo trascorso tra l’arrivo in ospedale e il primo CPR che è risultato più lungo di quanto
raccomandato dalle attuali linee guida.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
CONTROLLO DEL TABACCO IN ITALIA
Fumo in Italia 2008-2009
Due indagini sul fumo sono state condotte nel 2008 e 2009, prima e durante la crisi economica.
Ogni indagine era basata su un campione di oltre 3000 individui, rappresentativo della
popolazione italiana di età superiore ai 15 anni. Rispetto al 2008, c'è stato un aumento
significativo della prevalenza di fumatori (25,4% nel 2009 vs 22,0% nel 2008; <0,01), sia tra gli
uomini (28,9% nel 2009 vs 26,4%, p = 0,13), che tra le donne (22,3% nel 2009 vs 17,9% nel
2008; <0,01). La percentuale di coloro che non avevano mai fumato non veniva modificata,
mentre quella degli ex-fumatori diminuiva (18% nel 2008 vs 15% nel 2009). Per la prima volta
dopo diversi decenni, nel 2009 la prevalenza dei fumatori è aumentata in entrambi i sessi in
Italia. Questo può essere determinato da ex fumatori nel 2008 che riprendevano a fumare a
causa di stress legati alla crisi economica.
Attitudine al fumo, fumo involontario e attitudini verso le legislazioni e
attività contro il fumo nell’Unione Europea
Abbiamo stimato la correlazione tra il Tobacco Control Scale (TCS, una scala che misura per
ogni paese l’applicazione delle sei più importanti strategie per il controllo del tabacco) e
selezionate caratteristiche legate al fumo nei 27 paesi dell'Unione Europea (UE) nel 2008. La
correlazione tra prevalenza di fumatori e il punteggio TCS risultava negativa (r = -0,42), la
correlazione tra il punteggio TCS e il sostegno ai divieti di fumo in tutti i luoghi di lavoro
risultava positivo. La correlazione tra punteggio TCS e l'esposizione al fumo passivo risultava
negativa, ma non significativa.
Cambiamenti temporali nel sotto riportare il consumo di sigarette in Italia
Abbiamo monitorato le tendenze del sotto-riportare l’abitudine al fumo in Italia negli ultimi due
decenni, utilizzando i dati di 9 indagini rappresentative della popolazione adulta Italiana
condotte nel 1990 e annualmente tra il 2001 e il 2008 (26.397 individui). La differenza di
consumo di sigarette tra le vendite legali e i dati delle indagini è notevolmente aumentata in
Italia, da circa l'1% nel 1990, al 25% nel 2001, fino al 35% nel 2008. Ciò può essere causato da
un aumento del sotto-riportare il fumo di sigarette, dovuto principalmente a una diminuzione
dell’accettabilità sociale legata al fumo.
PREVENZIONE E INFORMAZIONE A LIVELLO DI SALUTE PUBBLICA
E’ continuata l’attività di divulgazione scientifica e di prevenzione rivolta all’opinione pubblica
generale, attraverso articoli scientifici e altre pubblicazioni divulgative, onde diffondere
informazione quantitativa e favorire concreti atteggiamenti di riduzione di rischio.
Laboratorio Metodi Epidemiologici
ANDAMENTI DELLA MORTALITÀ PER TUMORE IN EUROPA
Mortalità per tumore in Europa durante il periodo 2000-2004
Abbiamo analizzato la mortalità per tumore in 34 Paesi Europei durante il periodo 2000-2004,
considerando anche gli andamenti riportati dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)
per il periodo 1975-2004. Dal 1990-1994 al 2000-2004, mortalità totale per tumore nell’UE è
diminuita da 185.2 a 168.0/100,000 (29%) negli uomini e da 104.8 a 96.9 (28%) nelle donne,
con una diminuzione maggiore nelle classi di mezza età. Tali andamenti di mortalità totale per
tumore, sebbene con un livello variabile, sono stati favorevoli in tutti i maggiori Paesi Europei. I
maggiori determinanti di tali favorevoli andamenti sono stati la diminuzione del tumore del
RAPPORTO ATTIVITA’
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polmone (216%) e di altri tumori legati al consumo di tabacco negli uomini, insieme alla
continua diminuzione dei tumori dello stomaco, e la recente diminuzione del tumore del
colonretto. Nelle donne, un importante contributo è stato rappresentato dalla continua
diminuzione della mortalità per tumore della cervice uterina e della mammella, in particolare
nell’Europa nord-occidentale. Andamenti favorevoli sono stati osservati anche per il tumore al
testicolo, i tumori Hodgkin, le leucemie e altre neoplasie trattabili, sebbene tali riduzioni siano
meno evidenti nell’est Europa.
Analisi età-periodo-coorte della mortalità per cancro al cavo orale e
faringe
Abbiamo analizzato la mortalità del tumore al cavo orale e della faringe con un modello etàperiodo-coorte in 37 paesi europei nel periodo 1970-2007. La mortalità maschile per questo
tumore ha continuato a diminuire nella maggior parte dei paesi europei, ma soprattutto, ha
iniziato a diminuire in alcuni dei paesi con i tassi più alti, vale a dire l'Ungheria (18.9/100 000) e
Slovacchia (15.8/100 000); aumenti persistenti sono stati tuttavia osservati in Bielorussia,
Bulgaria e Romania. I tassi femminili erano più bassi rispetto agli e non hanno mostrato alcuna
tendenza apprezzabile nel periodo recente. Gli effetti stimati delle coorti di nascita per la
maggior parte dei paesi selezionati hanno mostrato un calo dalle coorti nate dopo il 1950. Per
l'effetto periodo c'è stato un aumento per i periodi precedenti al 1990, una inversione e un calo
continuo fino all'ultimo periodo in studio. Solo alcuni paesi con economie di mercato recenti,
come la Romania, l'Ucraina e la Lituania, hanno mostrato un aumento negli effetti delle coorti
fino alle generazioni più recenti. La scoperta principale di questa analisi è il livellamento
dell'epidemia per gli uomini nella maggior parte dei paesi europei, tra cui Ungheria e altri paesi
dell'Europa centrale dove la mortalità per questo tumore è estremamente elevata. Ciò riflette
essenzialmente l'evoluzione dei modelli di consumo di alcol e tabacco nelle varie popolazioni.
Mortalità per tumore del cavo orale e faringe in Europa
Abbiamo analizzato la mortalità per tumore del cavo orale e faringe in 38 Paesi Europei, nel
periodo 1975-2004. Attraverso analisi di regressione joinpoint, abbiamo osservato che, per
l’UE, i tassi di mortalità nei maschi aumentavano annualmente di 2,1% tra il 1975 e il 1984, di
1,0% tra il 1984 e il 1993, e diminuivano di 1,3% tra il 1993 e il 2004, fino a raggiungere un
tasso di mortalità standardizzato per età di 6,1/100.000 nel periodo 2000-2004. I tassi di
mortalità nelle donne erano molto più bassi, il tasso in UE aumentava annualmente di 0,9% fino
all’anno 2000, fino a raggiungere un tasso di mortalità di 1,1/100.000 nel periodo 2000-2004.
Abbiamo inoltre osservato che, in Francia e in Italia, i Paesi con i tassi più alti in passato, i tassi
di mortalità nei maschi sono diminuiti costantemente nel corso degli ultimi due decenni
(variazione annuale percentuale, VAP=-4,8% tra il 1998 e il 2004 in Francia, e -2,6% tra il 1986
e il 2003 in Italia). Tuttavia, abbiamo osservato aumenti persistenti in diversi Paesi dell'Europa
centrale e orientale, con tassi estremamente elevati in Ungheria (con tasso di mortalità maschile
tra il 2000 e il 2004 pari a 21,1/100.000; VAP=6,9% tra il 1975 e il 1993, e 1,4% tra il 1993 e il
2004) e Slovacchia (con tasso pari a 16,9/100.000 e VAP=0,1% tra il 1992 e il 2004). Per le
donne, i tassi di mortalità più elevati emergevano in Ungheria (con tasso di mortalità tra il 2000
e il 2004 pari a 3,3/100.000 e VAP=4,7% tra il 1975 e il 2004) e in Danimarca (con tasso pari a
1,6/100.000 e VAP=1,3% tra il 1975 e il 2001). La mortalità per tumore del cavo orale e faringe
riflette sostanzialmente i diversi comportamenti nell’abitudine al fumo e al consumo di alcol, in
particolare quelli che si osservano in Europa centrale.
Analisi età-periodo-coorte della mortalità per tumore gastrico in Europa
Abbiamo applicato un modello di regressione età-periodo-coorte ai dati di mortalità per tumore
gastrico certificati di 42 paesi della zona geografica europea e all’UE nel suo insieme dal 1950
al 2007.
RAPPORTO ATTIVITA’
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Abbiamo osservato che nei paesi del nord e centro Europa, come la Francia, il Regno Unito, la
Svezia e la Svizzera dove, nel 2005-2007, si registrano tassi di mortalità molto bassi (tra 4,5 e
5,5/100.000 negli uomini e 1,5 e 2,5/100.000 nelle donne), in corrispondenza troviamo effetti
periodo discendenti ed effetti coorte che scendono dalle coorti più anziane fino a stabilizzarsi
nelle coorti nate dopo il 1940. Al contrario nei paesi con economie di mercato recenti abbiamo
osservato tassi di mortalità superiori a 20/100.000 negli uomini e 10/100.000 nelle donne, in
questi paesi gli effetti delle coorti iniziano la loro discesa più tardi ma questa continua anche
nelle coorti più recenti. I miglioramenti osservati nella mortalità per tumore allo stomaco sono
spiegati sia dai trend discendenti degli effetti dei periodi che delle coorti, ed essendo
maggiormente dipendenti da queste ultime, si prevede che gli andamenti favorevoli registrati
continuino nel prossimo futuro, in particolare in quei paesi che registrano ancora tassi molto
alti.
Mortalità per tumore del colon-retto in Europa
Abbiamo aggiornato al 2007 gli andamenti per la mortalità per cancro del colon-retto in Europa
utilizzando i dati dell'OMS. Nell'UE, tra il 1997 e il 2007 la mortalità per tumore colorettale è
diminuita di circa il 2% all'anno, passando dal 19,7 per 17.4/100,000 uomini (tassi
standardizzati mondo) e da 12,5 a 10.5/100,000 donne. Persistenti tendenze favorevoli sono
state osservate nei Paesi dell'Europa occidentale e settentrionale, mentre vi sono riduzioni più
recenti in diversi paesi dell'Europa orientale, in particolare nelle donne (ad l’eccezione della
Romania e della Federazione russa). Nel 2007, un notevole eccesso di mortalità per tumore del
colon-retto è stato ancora osservato in Slovacchia, Ungheria, Croazia, Repubblica Ceca e
Slovenia negli uomini (tassi oltre 25/100.000), e in Ungheria, Norvegia, Danimarca e
Slovacchia per le donne (tassi oltre 14 / 100.000). Le tendenze della mortalità per tumore del
colonretto sono più favorevoli nei giovani (30-49 anni), con un calo di circa il 2% l'anno dai
primi anni 1990 in entrambi gli uomini e le donne dell'UE.
Disparità nelle tendenze della mortalità per cancro alla mammella in
Europa
Abbiamo anche considerato la mortalità per cancro alla mammella. I cambiamenti nella
mortalità del cancro alla mammella dopo il 1988 variano notevolmente tra i paesi europei, e il
Regno Unito è tra i paesi con le maggiori riduzioni. Le donne di età inferiore ai 50 anni hanno
mostrato le maggiori riduzioni della mortalità, anche nei paesi dove lo screening in questa fascia
di età non è comune. L’aumento nella mortalità in diversi paesi dell'Europa centrale riflette la
mortalità evitabile.
Cirrosi del fegato: trend di mortalità in Europa
Con riferimento alla cirrosi epatica, un aumento della mortalità è apparso evidente in due aree
specifiche dell’Europa (orientale): sud-est e nord-est. Nel primo gruppo di paesi, la mortalità per
cirrosi epatica era di 10-20 volte superiore rispetto alla maggior parte degli altri stati europei, a
livelli mai osservati prima in Europa.
Mortalità per tumore nei bambini in Europa
Abbiamo analizzato la mortalità per tutti i tumori infantili e alcuni tumori selezionati in 30 paesi
europei fino al 2007, sulla base dei dati derivati dall’OMS. Tra il 1990-1994 e 2005-2007, la
mortalità per tutte le neoplasie nei bambini è costantemente diminuita nella maggior parte dei
paesi europei (da 5,2 a 3.5/100.000 maschi e da 4,3 a 2.8/100.000 femmine nell’UE). Nel 20052007, tuttavia i tassi di mortalità per tumori infantili erano ancora maggiori nei paesi dell'Europa
orientale (4.9/100.000 maschi e 3.9/100.000 femmine) e meridionale (4.0/100.000 maschi e
3.1/100, 000 femmine), che in quelli dell’Europa occidentale (3.1/100.000 maschi e 2.5/100.000
femmine) e del Nord (3.2/100.000 maschi e 2.5/100.000 femmine). Simili tendenze temporali e
RAPPORTO ATTIVITA’
233
2010
IRFMN
andamenti geografici sono stati osservati per leucemie, con il calo da 1,7 a 0.9/100.000 maschi e
da 1,3 a 0.7/100.000 femmine tra 1990-1994 e 2005-2007 nell’UE. I tassi di mortalità per
tumore del rene e per NHL erano bassi e in diminuzione nei maggiori paesi europei negli ultimi
15 anni. Gli andamenti erano meno chiari per il cancro alle ossa, senza alcuna tendenza
sistematica al ribasso nell’età 0-14 anni, anche un calo era evidente nell’età 15-19. La mortalità
per cancro infantile ha così continuato a diminuire nel corso degli anni più recenti nella maggior
parte dei paesi europei. Tuttavia, i tassi di mortalità nei paesi dell'Europa orientale - ma anche
del Sud - nella metà del 2000, erano simili a quelli dell'Europa occidentale e settentrionale nei
primi anni 90.
Mortalità per malattie coronariche e cerebrovascolari nei giovani adulti in
Europa
Abbiamo analizzato la mortalità per malattie coronariche (CHD) e malattie cerebrovascolari
(CVD) nella fascia di età 35-44 anni, in 12 Paesi europei selezionati e nell’UE, per il periodo
1980-2007. Attraverso analisi di regressione joinpoint, abbiamo potuto valutare eventuali
cambiamenti significativi negli andamenti. Abbiamo osservato diminuzioni della mortalità per
CHD dall’inizio degli anni ’80 per la maggior parte dei Paesi considerati, eccetto in Russia (con
un tasso pari a 130/100.000 uomini e 24/100.000 donne, nel periodo 2005-07). I tassi più bassi
(circa 9/100.000 uomini e 2/100.000 donne) erano in Francia, Italia e Svezia. Negli uomini,
abbiamo osservato le diminuzioni maggiori di mortalità nella Repubblica Ceca (con variazione
annuale percentuale, VAP pari a -6,1%), nei Paesi Bassi (VAP=-5.2%), in Polonia (VAP=4.5%) e in Inghilterra e Galles (VAP=-4.5%). Nelle donne, abbiamo osservato andamenti simili,
sebbene con tassi più bassi. In UE, il VAP era pari a -3,3% per gli uomini (tasso=16,6/100.000
tra il 2005 e il 2007) e -2,1% per le donne (tasso=3,5/100.000).
In Russia, i tassi di mortalità per CVD erano 40/100.000 per gli uomini e 16/100.000 per le
donne nel periodo 2005-07, valori 5-10 volte più alti rispetto alla maggior parte dei Paesi
dell’Europa occidentale. Abbiamo osservato le diminuzioni maggiori nella Repubblica Ceca e in
Italia per gli uomini, e in Svezia e in Repubblica Ceca per le donne- In UE, le VAP erano -2,5%
in entrambi i sessi, con diminuzioni maggiori dopo la seconda metà degli anni ’90
(tassi=6,4/100.000 uomini e 4,3/100.000 donne nel periodo 2005-07).
Andamenti della mortalità per tumore in Brasile, 1980-2004
Abbiamo calcolato i tassi di mortalità standardizzati per età in Brasile nel periodo 1980-2004,
derivanti dalla banca dati OMS. Abbiamo preso in esame la mortalità totale per tumore e 24 sedi
tumorali più importanti. La mortalità totale per tumore è in costante aumento negli ultimi dieci
anni raggiungendo tassi di 101.2/100 000 negli uomini, e 71.3/100 000 nelle donne. Negli
uomini, l’aumento è stato osservato per i tumori della cavità orale e della faringe (tasso di
5.9/100 000 nel 2000-2004), dell’intestino (il cui tasso, tuttavia è stato basso, vale a dire 7.6),
della prostata (12,2), e leucemie (3,4). Nelle donne, la mortalità per tumore al seno si è
stabilizzata a circa 10 / 100 000 nel corso dell'ultimo decennio, mentre si è osservata una
diminuzione della mortalità per il tumore dell'utero, che rimane tuttavia relativamente alta (8,3).
Riduzioni della mortalità sono state osservate per il tumore dello stomaco in entrambi i sessi,
con tassi del 11,1 negli uomini e del 4,6 nelle donne. In conclusione, in Brasile, la maggior parte
dei tassi sono comparativamente bassi, ma la mortalità per i tumori della testa e del collo negli
uomini e (cervice) cancro uterino nelle donne rimane alta pur essendo questi tumori in gran
parte evitabili attraverso la prevenzione, screening e diagnosi precoce.
Andamenti della mortalità infantile per tumori in America, Asia e Oceania
In questo articolo abbiamo analizzato e confrontato gli andamenti della mortalità per tumore
infantile in 24 paesi di America, Asia, Oceania e tra il 1970 e il 2007. I tassi di mortalità
infantile standardizzati per età sono stati ricavati dalla banca dati dell'OMS per tutti i tumori e
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
per il tumore delle ossa e del rene, il linfoma non-Hodgkin (NHL), e le leucemie. Dal 1970, la
mortalità complessiva per tumori infantili ha registrato un calo da circa 8 a 3 maschi per
100.000 e da 6 a 2 femmine per 100.000 in Nord America e Giappone. I Paesi dell'America
latina hanno registrato, dal 2005 al 2007, tassi di circa 5 e 4 per 100.000 per i maschi e le
femmine rispettivamente, simili a quelli registrati nelle aree più sviluppate nei primi anni 1980.
Andamenti simili sono stati osservati per le leucemie. Nello stesso periodo, i tassi più elevati per
specifici tumori infantili sono stati registrati in Argentina per il tumore delle ossa, in Messico
per il rene e in Colombia per NHL, mentre i tassi più bassi sono stati registrati in Giappone per
il rene ed in Giappone e Stati Uniti per NHL. L’adozione degli attuali protocolli di trattamento
integrati in America Latina e altri paesi a basso e medio reddito eviterebbe una parte consistente
delle morti per tumore infantile a livello mondiale.
Trend della mortalità per tumore della mammella in Argentina
In un'analisi degli andamenti di mortalità per tumore della mammella a Cordoba, Argentina, i
tassi decrescevano negli anni più recenti, soprattutto nelle aree più urbanizzate. Modelli etàperiodo-coorte per la provincia e per la città di Cordoba mostravano un effetto di coorte
favorevole per le generazioni nate dopo il 1955, in assenza di una chiara interpretazione.
ALTRI PROGETTI
Fattori di rischio per le cadute in persone anziane residenti in comunità
Abbiamo condotto una revisione sistematica della letteratura epidemiologica sui fattori di
rischio per le cadute negli anziani residenti in abitazioni private e abbiamo effettuato una metaanalisi dei principali fattori di rischio. Abbiamo individuato 74 studi, che valutavano il ruolo di
31 fattori di rischio, tra cui fattori socio-demografici, motori, sensoriali, psicologici, medici, e
l’uso di farmaci. Le associazioni più importanti sono emerse con la storia di cadute (OR=2.8 per
tutti I tipi di cadute e OR=3.5 le cadute ripetute), i problemi di deambulazione (OR =2.1 e 2.2),
l’uso di dispositivi di aiuto per camminare (OR=2.2 e 3.1), vertigine (OR=1.8 e 2.3), morbo di
Parkinson (OR=2.7 e 2.8), e l’uso di antiepilettici (OR=1.9 e 2.7).
Follow-up dei soggetti arruolati negli studi caso-controllo
L'obiettivo principale di questo progetto è quello di raccogliere informazioni sullo stato vitale e
l’eventuale causa di morte dei soggetti intervistati negli studi caso-controllo, al fine di ottenere
uno studio prospettico e per analizzare i fattori associati alla sopravvivenza a vari tumori.
Abbiamo così ottenuto le informazioni necessarie sullo stato in vita dei soggetti con tumore del
pancreas inclusi nel nostro database, contattando le fonti istituzionali competenti (Comuni,
ASL, Ufficio del Registro Generale).
Modelli di meta-regressione a effetti casuali per lo studio di relazioni
dose-risposta non lineari
Un aspetto fondamentale nelle meta-analisi di dati epidemiologici sulla relazione dose-risposta è
la stima della funzione che descrive come il rischio di malattia vari ai diversi livelli di
esposizione. Abbiamo sviluppato un metodo, basato su un processo a due step, che permette di
gestire simultaneamente le seguenti questioni: la variabilità all’interno degli studi, l’eterogeneità
tra studi e le componenti non lineari. Per prima cosa, vengono utilizzati all’interno di ciascuno
studio dei modelli di polinomi frazionali a due termini, tenendo in considerazione la
correlazione tra le stime per differenti livelli di esposizione. In seguito, la relazione doserisposta viene stimata considerando l’eterogeneità tra studi, utilizzando un modello bivariato ad
effetti casuali.
RAPPORTO ATTIVITA’
235
2010
IRFMN
Vitamina C e rischio di cancro
La letteratura epidemiologica su esposizione solare, vitamina D e linfomi è stata rivista.
Analogie tra l’epidemiologia del melanoma e dei NHL hanno condotto all’ipotesi che
l’esposizione a raggi UV aumentasse il rischio di NHL. Tuttavia gli studi
epidemiologici non hanno confermato tale ipotesi. E’ emersa semmai una associazione
inversa con l’esposizione solare ricreazionale. L’esposizione al sole è il maggior
determinante dei livelli di vitamina D. Gli studi che hanno indagato l’associazione tra
livelli di vitamina D nella dieta o nel siero con il rischio di NHL sono scarsi e in
consistenti, e la relazione tra vitamina D e NHL rimane quindi indeterminata.
Strategie per la prevenzione della mortalità cardiovascolare
Un’analisi sulla prevalenza dei fattori di rischio e della mortalità cardiovascolare nazionale in
Europa indicava che popolazioni ad alto rischio dovrebbero dare la massima priorità all’ottenere
cambiamenti in tutti i fattori di rischio modificabili. Indipendentemente dal livello di ogni
fattore di rischio, i benefici che ne trarrebbero queste popolazioni sarebbero massimi.
Laboratorio di Epidemiologia delle malattie Croniche
STUDI CASO-CONTROLLO
Organizzazione della raccolta dati e campioni biologici per gli studi casocontrollo
E’ continuata la raccolta di dati epidemiologici che prevede: 1) la gestione delle interviste, degli
intervistatori e l’attività di training dei nuovi intervistatori; 2) i contatti con i reparti ospedalieri
e i comitati etici per l’approvazione e conduzione degli studi; 3) controllo e ricodifica delle
schede dei pazienti; 4) revisione delle diagnosi e controllo degli esami istologici dei pazienti
con tumore; 5) gestione e organizzazione della raccolta dei campioni biologici; 6) gestione
dell’input dei dati.
Gli studi caso-controllo attualmente in corso riguardano il tumore del cavo orale, faringe,
laringe, esofago-cardias, vie biliari, colon retto, vescica, linfomi, mielomi e sarcomi.
Il dataset complessivo include ora circa 1.250 casi di tumore del cavo orale e della faringe, 700
dell’esofago, 1.100 dello stomaco, 6.500 del colon-retto, 600 del fegato, 120 della colecisti e
dotti biliari, 600 del pancreas, 850 della laringe, 500 di melanoma maligno cutaneo, 7.000 della
mammella, 1.000 della cervice, 1.000 dell’endometrio, 200 della malattia trofoblastica
gestazionale, 200 della vulva, 2.000 dell’ovaio, 1.300 della prostata, 700 della vescica, 800 del
rene e bacino renale, 600 della tiroide, 200 del morbo di Hodgkin, 500 di NHL, 200 di sarcomi,
300 di mielomi e circa 18.000 controlli. La raccolta dei campioni biologici riguarda i tumori del
cavo orale, faringe, laringe, vescica e colon-retto al fine di studiare polimorfismi genetici.
Aspirina e tumore del rene
L’aspirina è stata associate a un diminuito rischio di diversi tumori, ma gli studi sulla relazione
con il rischio di tumore del rene (RCC) sono inconsistenti. Abbiamo analizzato i dati del nostro
studio caso-controllo. Un uso regolare di aspirina per almeno 6 mesi è stato riportato da 67 casi
e 99 controlli e non risultava associato al rischio di RCC (OR = 0.98). La mancanza di
associazione era consistente in entrambi i sessi, nei due strati di età, negli utilizzatori per meno
di 3 anni e in chi la utilizzava da 3 o più anni, e tra gli utilizzatori di aspirina come analgesico e
per la prevenzione della malattia cardiovascolare.
Sindrome metabolica e cataratta
RAPPORTO ATTIVITA’
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Abbiamo studiato la relazione tra rischio di cataratta e sindrome metabolica e le sue varie
componenti in uno studio caso-controllo italiano, con 761 casi e 1.522 controlli ospedalieri. Gli
OR trovati per le singole componenti erano rispettivamente: 1.41 per una storia di obesità, 1.42
per l'ipertensione, 1.25 per l'iperlipidemia, e 1.16 per il diabete. I pazienti con sindrome
metabolica avevano un rischio significativamente aumentato di cataratta, con un OR pari a 2.01
(95% CI, 1.43-2.83).
META-ANALISI
Consumo di caffè e tumori delle alte vie digerenti e respiratorie
Abbiamo condotto una meta-analisi sull’associazione tra consumo di caffè e tumori delle alte
vie digerenti e respiratorie. Per quanto riguarda i tumori del cavo orale/faringe, della laringe e il
carcinoma squamoso dell’esofago, abbiamo selezionato solo gli studi che aggiustavano per età,
sesso e fumo; per quel che concerne l’adenocarcinoma dell’esofago, solo quelli che
aggiustavano per età, sesso e IMC (o energia). Abbiamo trovato una riduzione significativa del
35% del rischio di tumore del cavo orale/faringe nei forti bevitori di caffè, ma nessuna
associazione tra caffè e tumore della laringe e dell’esofago, nelle sue due forme.
Consumo di alcool e tumore del cavo orale e faringe
Abbiamo condotto una meta-analisi per valutare l’associazione dell’alcool con il tumore del
cavo orale e della faringe separatamente, e con alcune sottosedi anatomiche di tali tumori.
Abbiamo osservato rischi maggiori per il tumore della faringe che per quello del cavo orale, in
particolare per le alte dosi: rispetto ai non bevitori/bevitori occasionali, gli RR riassuntivi per il
consumo di 4 bicchieri o più al giorno erano di 4.64 per il tumore del cavo orale (17 studi) e di
6.62 per quello della faringe (17 studi). L’associazione dell’alcool con il tumore della lingua è
risultata essere simile a quella con il tumore del cavo orale nel suo insieme, e più debole rispetto
a quella dell’alcool con ipofaringe e orofaringe.
Consumo di caffè e tumore del colonretto
Abbiamo condotto una meta-analisi di studi caso-controllo sul consumo di caffè e rischio di
cancro al colon-retto. Abbiamo incluso 24 studi pubblicati prima del maggio 2010, per un totale
di 14.846 casi di tumore al colon-retto, colon o retto. Rispetto ai non bevitori o bevitori
occasionale di caffè, gli OR per i bevitori erano di 0,83 (95% CI 0,73-0,95) per il colon-retto,
0,93 (95% CI 0,81-1,07) per il colon e 0,98 (95% CI 0,85-1,13) per il tumore del retto, con una
significativa eterogeneità tra gli studi. I risultati di questa meta-analisi suggeriscono un
moderato effetto positivo del consumo di caffè sul rischio di tumore al colon retto.
Consumo di alcol e tumore del pancreas
Abbiamo condotto una meta-analisi dei risultati pubblicati sull’associazione tra consumo di
alcol e rischio di tumore del pancreas. Mediante una ricerca in PubMed abbiamo trovato 21
studi caso-controllo e 11 studi di coorte pubblicati fino a marzo 2009. Il RR calcolato su tali dati
era pari a 0.92 (95% CI, 0.86-0.97) per coloro che bevevano meno di 3 bevande alcoliche al
giorno e di 1.22 (95% CI, 1.12-1.34) per coloro che bevevano più di 3 bevande alcoliche al
giorno rispetto ai non-bevitori o bevitori occasionali. L’aumento di rischio per i forti bevitori è
risultato simile in uomini e donne, ma apparentemente più marcato negli studi di coorte
(RR=1.29), negli studi con un indice di qualità superiore (RR=1.30), e non spiegato dal
confondimento residuo dovuto ad una storia pregressa di pancreatite o al fumo di tabacco.
Questa meta-analisi mostra dunque una forte evidenza per un’assenza di associazione tra un
consumo moderato di bevande alcoliche e la carcinogenesi pancreatica, insieme ad un aumento
del rischio per i forti bevitori. Dato comunque il moderato aumento di rischio osservato e la
RAPPORTO ATTIVITA’
237
2010
IRFMN
bassa prevalenza di forti bevitori nella maggior parte delle popolazioni, l’alcol sembra essere
responsabile solo di una piccola frazione di tutti i casi di tumore del pancreas.
Alcool e tumore dell’endometrio
Abbiamo analizzato i dati provenienti dal nostro studio caso-controllo, che includeva 454 casi di
tumore dell’endometrio e 908 controlli, trovando che il consumo di alcol, anche a dosi
relativamente alte, non è associato al rischio di tale tumore (OR=1.19, per coloro che
consumavano 15 o più bicchieri alla settimana rispetto a coloro che non avevano mai consumato
alcol). Ognuna delle diverse tipologie di bevande considerate (vino, birra, super-alcolici) non
mostrava alcuna associazione. Abbiamo anche realizzato una meta-analisi su alcool e tumore
dell’endometrio, comprendente altri 19 studi caso-controllo e 7 di coorte (totale di 13,120 casi).
Rispetto ai non consumatori/consumatori occasionali, gli RR riassuntivi erano di 0.95 (95% CI
0.88-1.03) per i bevitori nel loro complesso e di 1.12 (95% CI 0.87-1.45) per i forti bevitori.
ALTRI PROGETTI
Studio INHANCE
Stiamo stati coinvolti attivamente nel consorzio “International Head and Neck Cancer (HNC)
Epidemiology (INHANCE)”, che raccoglie i dati provenienti da 33 studi in diversi Paesi di tutto
il mondo sui tumori della testa e del collo, per un totale di 25.000 casi e 33.000 controlli.
In un’analisi per il consorzio INHANCE, che includeva più di 8,000 casi, si è visto che più bassi
livelli di IMC aumentavano gli ORs di fumo e alcol e rischio di tumore del cavo orale e della
faringe (P < 0.01), mentre l’IMC non modificava gli ORs di fumo e alcol e rischio di tumore
della laringe.
In un’altra analisi di INHANCE, abbiamo trovato che l’interruzione del consumo di tabacco per
1-4 anni risultava in una riduzione del rischio di tumore della testa e del collo (OR=0.70),
riduzione che raggiunge livelli pari a quelli dei mai fumatori se l’interruzione è avvenuta da
almeno 20 anni. Per il consumo di alcol, un beneficio legato al rischio di tumore della testa e del
collo si osservava solamente dopo almeno 20 anni dall’interruzione dell’abitudine (OR=0.60,
95% CI, 0.40–0.89 rispetto ai bevitori attuali).
Solo pochi studi hanno studiato la relazione tra consumo di caffè e tè e rischio di tumori di testa
e collo, con risultati inconsistenti. Nel consorzio INHANCE, che includeva 5.139 casi di tumore
di testa e collo e 9.028 controlli con informazioni sull’argomento, abbiamo trovato che
l'assunzione di caffè è inversamente associata al rischio di tumore al cavo orale e faringe: gli
OR erano pari a 0,96 (95% CI, 0,94-0,98) per un incremento di 1 tazza al giorno e 0.61 (95%
CI, 0.47-0,80) nei bevitori di > 4 tazze al giorno rispetto ai non bevitori. Non è stata trovata
alcuna associazione fra consumo di caffè e rischio di tumore alla laringe. L’assunzione di tè non
era associata con il rischio di cancro di testa e collo.
Definizione e gestione di una coorte di residenti ad Asti per la valutazione
del rischio cardiovascolare
Lo studio è condotto in collaborazione con l’associazione ALMA e l’ordine dei Medici di Asti e
include la raccolta dei dati e le prime analisi di follow-up.
Laboratorio di Informatica Medica
Sviluppo di piattaforme software partecipative
Nell’ambito di una collaborazione con l’Arcispedale S. Maria Nuova di Reggio Emilia è stato
attivato un progetto che ha un triplice obiettivo: formare il personale dell’Arcispedale
nell’impiego di strumenti di web 2.0 e social media per l’aggiornamento professionale;
RAPPORTO ATTIVITA’
238
2010
IRFMN
progettare strumenti per consentire loro di condividere conoscenze (dirette e indirette);
sviluppare soluzioni partecipative in grado di favorire la discussione di casi clinici con il
supporto di materiali multimediali. Il progetto, della durata di due anni, ha finora consentito di
formare su queste tematiche oltre 80 tra medici, operatori sanitari e personale della biblioteca
medica. Con la collaborazione della biblioteca medica P.G. Corradini. Operante presso
l’Arcispedale (e referente interno del progetto) è stato inoltre attivato un blog aziendale per
favorire l’aggiornamento dei medici della struttura e la discussione su alcune aree mediche di
interesse. Il progetto sarà completato con lo sviluppo di una piattaforma partecipativa per la
condivisione di diapositive, immagini e video clinici.
Mantenimento dei siti web CARDIO.CARE, ONCO.CARE, GASTRO.CARE,
NEURO.CARE, PNEUMO.CARE, PAIN.CARE, BPCO.CARE e DERMA.CARE
Questi indici sono stati realizzati dal Laboratorio di Informatica Medica per raccogliere,
classificare e commentare i migliori siti web disponibili sulla rete, fornendo agli utenti di
Internet uno strumento efficace di ricerca sulla rete. Il progetto copre diverse aree mediche tra
cui la cardiologia (http://www.cardiocare.it), la neurologia (http://www.neurocare.it),
l’oncologia (http://www.oncocare.it), la gastroenterologia (http://www.gastrocare.it), la
pneumologia (http://www.pneumocare.it e http://www.bpcocare.it ), il trattamento del dolore
(http://www.paincare.it) e la dermatologia (http://www.dermacare.it) e ha visto la
collaborazione di alcuni dipartimenti dell’Istituto Mario Negri (Dipartimento di Ricerca
Cardiovascolare, Dipartimento di Neuroscienze e il Dipartimento di Oncologia) e di gruppi di
ricerca esterni (Gruppo Italiano Studi Epidemiologici in Dermatologia – GISED). Nella fase di
mantenimento dei siti web, sono state raccolte anche informazioni sull’uso da parte dei siti
censiti di strumenti web 2.0 come i podcast, i feed RSS, i blog, i webcats, i webinar.
Un’indagine in Internet condotta dal Laboratorio di Informatica Medica sulle tipologie di
applicazioni web 2.0 esistenti in rete in ambito medico ha permesso di segnalare (e classificare)
su alcuni di questi indici i principali servizi di feed RSS e di podcasting a cui l’utente può
registrarsi.
Studi sulla tipologia di applicazioni web 2.0 in ambito medico
Il Laboratorio di Informatica Medica è impegnato in indagini sulla tipologia di servizi web 2.0 e
di social netwoking offerti in rete agli operatori sanitari e su come tali servizi siano percepiti
dalla comunità medica.
Internet come strumento di ricerca e formazione sul dolore cronico nel
paziente con cancro
Nato nell’ambito del progetto «Dolore nel paziente con cancro» - ideato per mettere a
disposizione di medici, pazienti e famiglie informazioni corrette sulle terapie del dolore per
malati di cancro e produrre prove maggiori sull’efficacia di alcune terapie basate sull’uso di
farmaci analgesici - il progetto sviluppa l’area “informazione-educazione” e si articola in due
attività principali:
- creazione e messa on line di un meta sito che seleziona e cataloga siti che trattano di dolore e
relativo periodico aggiornamento http://www.paincare.it;
- adattamento dei metodi e degli strumenti della EBM alle risorse disponibili in internet sul tema
del dolore cronico nel paziente con cancro, attraverso una griglia di valutazione definita ad hoc,
e successiva revisione delle risorse su internet su alcuni temi chiave, per testare gli eventuali
risultati ottenuti. E’ inoltre in corso la discussione dell’opportunità di mettere a punto un nuovo
sito in lingua italiana sul dolore. Il progetto è svolto in collaborazione con il Laboratorio di
Ricerca sul Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità e con il Laboratorio di Ricerca
Translazionale e di Outcome in Oncologia.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2010
IRFMN
Attività di formazione
Nel corso del 2010 è proseguita l’attività di formazione su tematiche legate all’uso in ambito
medico e sanitario di Internet e dei recenti strumenti web 2.0. L’attività di formazione è
avvenuta attraverso l’organizzazione e lo svolgimento di corsi svolti nell’ambito del programma
ECM (Educazione Continua in Medicina), di workshop, di convegni, di seminari e di master
universitari (sia interni all’istituto, sia esterni) a cui ha partecipato il personale del Dipartimento
con ruoli di docenza.
RAPPORTO ATTIVITA’
240
2010
IRFMN
DIPARTIMENTO DI SALUTE PUBBLICA
PERSONALE
Capo Dipartimento
Maurizio BONATI, Dr.Med.Chir.
Centro di Economia Sanitaria A. e A. Valenti (CESAV)
Capo Laboratorio
Livio GARATTINI, Dott. Economia
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
Capo Laboratorio
Guido BERTOLINI, Dr.Med.Chir.
Unità di Ingegneria della Conoscenza Clinica
Capo Unità
Davide LUCIANI, Dr.Med.Chir.
Unità di Metodologie Informatiche per la Ricerca Clinica
Capo Unità
Abramo ANGHILERI, IT Spec.
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
Capo Laboratorio
Maurizio BONATI, Dr.Med.Chir.
RAPPORTO ATTIVITA’
241
2010
IRFMN
CURRICULA VITAE
Maurizio Bonati si è laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli Studi di Milano.
Aree di interesse: monitoraggio e valutazione epidemiologica dell’utilizzo e degli effetti dei farmaci e dei
vaccini in età pediatrica e in gravidanza; ricerca metodologica nell’ambito dell’assistenza ospedaliera e
delle cure primarie pediatriche; promozione e produzione di informazioni sanitarie nella comunità;
epidemiologia delle cure pediatriche e perinatali.
Ruoli attuali e passati in Istituto e in organizzazioni esterne: 1973-77 Ricercatore presso l’IRFMN,
Laboratorio di Neurochimica; 1977-85 assistente ricercatore presso l’IRFMN, Laboratorio di
Farmacologia Clinica; 1986-93 capo dell’ Unità di Farmacologia Clinica Perinatale; membro del Gruppo
di Ricerca sull’Utilizzo dei Farmaci (gravidanza, pediatria e allattamento) dell’OMS; 1987-92
coordinatore dello Studio Cooperativo Internazionale sull’uso di farmaci in gravidanza, sotto l’auspicio
della OMS e il supporto della CEE; 2000-05 coordinatore dello Studio Cooperativo Europeo: Registro
Europeo degli Studi Clinici Pediatrici (DEC-net); dal 1989 Responsabile del Centro di Informazione sul
Farmaco e la Salute, CIFS; dal 1993 capo del Laboratorio per la Salute Materno-Infantile all’IRFMN; dal
1997 docente ai Corsi di Formazione Professionale della Regione Lombardia; dal 2000 direttore dello
Stage annuale in Cooperazione e Salute Pubblica - Master in Analisi e Gestione di Progetti di Sviluppo
dell’Università degli Studi di Milano; dal 2002 direttore di redazione della rivista Ricerca & Pratica; dal
2003 docente titolare della Scuola di Specializzazione in Pediatria dell’Università di Milano Bicocca;
docente al corso annuale europeo Evaluation of medicinal products in children promosso da ESDPPP e
Eudipharm; dal 2008 capo del Dipartimento di Salute Pubblica; dal 2010 coordinatore dello Studio
Cooperativo Europeo: “COHEMI-Coordination resources to Assess and Improve health status of migrants
from Latin America” all’interno del 7° Programma Quadro dell’Unione Europea.
Principali pubblicazioni
•
Santoro E, Rossi V, Pandolfini C, Bonati M. DEC-net: the development of the European Register of Clinical Trials on
Medicines for Children. Clinical Trials 2006;3:366-375.
•
Clavenna A, Rossi E, De Rosa M, Bonati M. Use of Psychotropic Medications in Italian Children and adolescents. Eur J
Pediatr 2007;166:339-47.
•
Maschi S, Clavenna A, Schiavetti B, Campi R, Bernat M, Bonati M. Neonatal outcome following pregnancy exposure to
antidepressants: a prospective controlled cohort study. BJOG 2008;115:283-289.
•
Usala T, Clavenna A, Zuddas A, Bonati M. Randomised controlled trials of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors in
treating depression in children and adolescents: a systematic review and meta-analysis. European
Neuropsychopharmacology 2008;18:62-73.
•
Fortinguerra F, Clavenna A, Bonati M. Psychotropic drug use during breastfeeding: a review of the evidence. Pediatrics
2009;124:e547-e556.
•
Fortinguerra F, Maschi S, Clavenna A, Bonati M. Pain management in the paediatric population. The regulatory
situation in Europe. Arch Dis Child 2010;95:749-753.
Livio Garattini : laureato in Scienze Economiche nel Marzo 1983 presso l’Università Bocconi di Milano.
Attività formative: “King’s Fund College”, Londra: frequentazione di corsi di management sanitario;
“Centre for Health Economics”, York: analisi bibliografica di pubblicazioni sul NHS inglese; “Ecole
Nationale de la Santé Publique”, Rennes: frequentazione di corsi di management sanitario.
Aree di interesse: Economia e Politica sanitaria.
Attualmente: Direttore CESAV (Centro di Economia Sanitaria A. e A. Valenti dell’Istituto M. Negri);
1981-1983: ricercatore c/o l’Istituto M. Negri; 1983-1984: impiegato c/o la Banca Commerciale Italiana
di Milano; Settembre 1984-Luglio 1985: consulente senior c/o la “Sogess srl” di Milano; 1985-1990:
ricercatore c/o l’Università Bocconi di Milano.
Principali pubblicazioni:
• Cornago D, Li Bassi L, De Compadri P, Garattini L. Pharmacoeconomic studies in Italy: a critical review of the
literature. The European Journal of Health Economics 2007;8(2):89-95.
• Garattini L, Cornago D, De Compadri P. Pricing and reimbursement of in-patent drugs in seven European countries: A
comparative analysis. Health Policy 2007;82:330-339.
• Garattini L, Motterlini N, Cornago D. Prices and distribution margins of in-patent drugs in pharmacy: A comparison in
seven European countries. Health Policy 2008;85(3):305-313.
• Garattini L, Casadei G. Health technology assessment: for whom the bell tolls? The European Journal of Health
Economics 2008;9(4):311-312.
RAPPORTO ATTIVITA’
242
2010
IRFMN
•
•
Garattini L, Casadei G, Freemantle N. Continuing medical education funding and management in Europe: room for
improvement? (Editoriale) JME 2009;12(1):56-59.
Garattini L, Gritti S, De Compadri P, Casadei G. Continuing Medical Education in six European countries: A
comparative analysis. Health Policy 2010;94(3):246-54.
Guido Bertolini si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1989 presso l’Università di Bologna e si è
specializzato nel 1993 in Metodologia della ricerca farmacologica presso l’Istituto Mario Negri e nel
1994 in Gastroenterologia ed endoscopia digestiva, presso l’Università di Pavia.
Ha fondato e diretto dal 1997 al 2000 la Scuola di Metodologia Clinica e Miglioramento Continuo della
Qualità degli Ospedali Riuniti di Bergamo e Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Dal 1999
al 2003 è stato professore a contratto presso le Scuole di Specializzazione in Anestesia e Rianimazione
delle Università di Brescia e di Milano. Dal 2002 al 2005 è stato professore a contratto presso la Facoltà
di Lettere e Filosofia, Corso di Laurea in Scienze dell’educazione, Università degli Studi di Bergamo.
Aree di interesse sono la valutazione e miglioramento della qualità dell’assistenza, l’Outcome research, la
metodologia della ricerca clinica, l’analisi delle decisioni e la formazione del medico. Queste aree sono
sviluppate prevalentemente nell’ambito della Terapia Intensiva (TI) e delle Malattie Rare.
Dal 1997 è responsabile del Centro di Coordinamento del gruppo collaborativo GiViTI per la ricerca in
TI. E’ stato responsabile dell’Unità di Epidemiologia e Formazione per la Pratica Clinica presso l’Istituto
“Mario Negri” e dal 2001 è responsabile del Laboratorio di Epidemiologia Clinica. Dal 2001 al 2005 è
stato Vice-chairman del Research Group on Cost-effectiveness, Section on Health Services Research and
Outcomes – European Society of Intensive Care Medicine. Dal 2004 al 2007 è stato presidente del
Comitato Scientifico dell’azienda ospedaliera “Ospedale maggiore” di Crema.
Principali pubblicazioni
•
Simini B, Bertolini G. Should same anaesthetist do preoperative anaesthetic visit and give subsequent anaeshetic?
Questionnaire survey of anaesthetists. BMJ 2003;327:79-80.
•
Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Anti-beta 2-glycoprotein I, antiprothrombin antibodies, and the risk of
thrombosis in the antiphospholipid syndrome. Blood 2003;102:2717-2723.
•
Bertolini G, Rossi C, Anghileri A, Livigni S, Addis A, Poole D. Use of drotrecogin alfa (activated) in Italian intensive
care units: the results of a nationwide survey. Intensive Care Med 2007;33:426-434.
•
Malacarne P, Langer M, Nascimben E, Moro ML, Giudici D, Lampati L, Bertolini G, GiViTI. Building a continuous
multicenter infection surveillance system in the intensive care unit: findings from the initial data set of 9,493 patients
from 71 Italian intensive care units. Crit Care Med 2008;36:1105-1113.
•
Poole D, Bertolini G, Garattini S. Errors in the approval process and post-marketing evaluation of drotrecogin alfa
(activated) for the treatment of severe sepsis. Lancet Infect Dis 2009;9:67-72.
•
Guido Bertolini, Simona Boffelli, Paolo Malacarne, Mario Peta, Mariano Marchesi, Camillo Barbisan, Stefano
Tomelleri, Simonetta Spada, Roberto Satolli, Bruno Gridelli, Ivo Lizzola, Davide Mazzon. End-of-Life Decision-Making
and Quality of ICU Performance: An Observational Study in 84 Italian Units. Intensive Care Med. 2010 Sep;36(9):1495504.
•
Marchall JC, Reinhart K, Angus D, Argent A, Bernard G, Bertolini G, Bhagwanjee S, Cobb JP, Cook,
Fedson D, Finfer S, Fowler R, Gomersall C, Jimenez E, Kissoon N, McAuleyD, Opal S, Vincent JL, Webb
S. InFACT: a global vritical care clinical research reponse to severe pendemic H1N1. Lancet 2010 Jan
2;375(9708):11-3.
Davide Luciani si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1995 presso l'Università di Bologna, e
diplomato in "Medicina Tropicale e Igiene" nel 1997 presso l'Università di Liverpool. Nel 2001, ha
trascorso un anno come "academic visitor" presso il Department of Statistical Science dell'University
College di Londra. Le applicazioni probabilistiche di tipo bayesiano, la teoria delle decisioni e l'approccio
grafico nella costruzione di modelli fisiopatologici costituiscono le aree di principale interesse.
Nell'ambito della sua attività di ricerca, tali competenze sono intese come gli ingredienti metodologici
principali nella formalizzazione del ragionamento clinico, al fine di migliorarne l'efficienza pratica e
valorizzarne il ruolo formativo. Dal 2005 è responsabile dell'Unità di Ingegneria della Conoscenza
Clinica.
Principali pubblicazioni
•
Luciani D, Cavuto S, Antiga L, Miniati M, Monti S, Pistolesi M, Bertolini G. Bayes pulmonary embolism assisted
diagnosis: a new expert system for clinical use. Em Med J 2007;24:157-164.
•
M.Cesana, R.Cerutti, E.Grossi, E.Fagiuoli, M.Stabilini, F.Stella, D Luciani. Bayesian Data Mining Techniques: The
Evidence Provided by Signals Detected in Single-Company Spontaneous Reports Databases. Drug Information Journal
2007;41:11-21.
RAPPORTO ATTIVITA’
243
2010
IRFMN
•
•
•
•
Latronico N, Bertolini G, Guarneri B, Botteri M, Peli E, Andreoletti S, Bera P, Luciani D, Nardella A, Vittorielli E,
Simini B, Candiani A Simplified electrophysiological evaluation of peripheral nerves in critically ill patients: the Italian
multi-centre CRIMYNE study. Crit Care 2007;11(1):R11.
Bertolini G, Luciani D, Biolo G Immunonutrition in septic patients: A philosophical view of the current situation. Clin
Nutr 2007;26:25-29.
Luciani D, Marchesi M, Bertolini G. The role of Bayesian Network in the diagnosis of pulmunary embolism. J Thromb
Haemost 2003;1:698-707.
Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Anti-beta 2-glycoprotein I, antiprothrombin antibodies, and the risk of
thrombosis in the antiphospholipid syndrome. Blood 2003;102 (8):2717-23.
Abramo Anghileri ha conseguito nel 1997 il diploma di perito industriale presso l'ITIS P.Paleocapa di
Bergamo e ha seguito diversi corsi nell'ambito dell'informatica applicata alla sanità. Dal 2001 collabora
con il laboratorio di Epidemiologia Clinica dell'Istituto di ricerche farmacologiche Mario Negri
coordinandone le attività in ambito informatico. L'area di interesse principale è l'informatica applicata alla
ricerca clinica per essere di supporto non solo con i tipici e pratici strumenti informatici, ma soprattutto
cercando di applicare i metodi di ragionamento razionali ed ingegneristici che caratterizzano l'ambiente
dell'Information Technology all'ambito della ricerca in sanità. Dal 2009 è responsabile dell'unità di
Metodologie informatiche per la ricerca clinica presso il laboratorio di Epidemiologia clinica.
Principali pubblicazioni
•
Boffelli S, Rossi C, Anghileri A, Giardino M, Carnevale L, Messina M, Neri M, Langer M, Bertolini G. Continuous
quality improvement in intensive care medicine. The GiViTI Margherita project - Report 2005. Minerva Anestesiol
2006; 72: 419-432.
•
Bertolini G, Rossi C, Anghileri A, Livigni S, Addis A, Poole D. Response to the letter by Williams et al. Intensive Care
Med 2007; 33(8): 1490-1
•
Bertolini G, Rossi C, Anghileri A, Livigni S, Addis A, Poole D. Use of drotrecogin alfa (activated) in Italian intensive
care units: the results of a nationwide survey. Intensive Care Med 2007; 33(3): 426-34
•
Di Bartolomeo S, Valent F, Rossi C, Beltrame F, Anghileri A, Barbone F. Geographical differences in mortality of
severely injured patients in Italy. Eur J Epidemiol 2008
•
Poole D, Rossi C, Anghileri A, Giardino M, Latronico N, Radrizzani D, Langer M, Bertolini G. External validation of
the simplified acute physiology score (SAPS3) in a cohort of 28.357 patients from 147 Italian intensive care units.
Intensive Care Medicine (2009)35:1916-1924
•
Poole D, Rossi C, Anghileri A, Giardino M, Latronico N, Radrizzani D, Langer M, Bertolini G. External validation of
the simplified acute physiology score (SAPS3) in a cohort of 28.357 patients from 147 Italian intensive care units.
Intensive Care Medicine (2009)35:1916-1924
ATTIVITA' DI DIPARTIMENTO
Comprendere quali fattori influenzano la salute dei singoli e delle popolazioni e definire gli
interventi efficaci per rispondere ai bisogni di salute sono le finalità principali della Salute
Pubblica e del Dipartimento. Particolare enfasi è, quindi, rivolta alla prevenzione, affinché siano
ridotti i rischi di contrarre malattie, e all’informazione, capillare, basata sulle evidenze e che sia
indipendente. Ma tutto questo non può prescindere dall’insieme del Servizio Sanitario
Nazionale (SSN) che deve garantire al paziente, in particolare quello appartenente a gruppi o a
popolazioni più vulnerabili, l’accesso e la qualità delle cure, basati sui principi di equità e
appropriatezza. E’ in questo contesto che lavora il Dipartimento di Salute Pubblica.
Oltre all’attività di ricerca formale, il Dipartimento è attivo nella partecipazione e
organizzazione di iniziative di informazione, formazione e dibattito rivolte sia agli operatori
sanitari e sociali che alla popolazione, anche mediante la pubblicazione di 2 riviste:
Ricerca&Pratica e Quaderni di Farmaco Economia.
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
Comprendere quali fattori influenzano la salute dei singoli e delle popolazioni e definire gli
interventi efficaci per rispondere ai bisogni di salute sono le finalità principali della Salute
Pubblica e del Dipartimento. Particolare enfasi è, quindi, rivolta alla prevenzione, affinché siano
ridotti i rischi di contrarre malattie, e all’informazione, capillare, basata sulle evidenze e che sia
RAPPORTO ATTIVITA’
244
2010
IRFMN
indipendente. Ma tutto questo non può prescindere dall’insieme del Servizio Sanitario
Nazionale (SSN) che deve garantire al paziente, in particolare quello appartenente a gruppi o a
popolazioni più vulnerabili, l’accesso e la qualità delle cure, basati sui principi di equità e
appropriatezza. E’ in questo contesto che lavora il Dipartimento di Salute Pubblica.
Oltre all’attività di ricerca formale, il Dipartimento è attivo nella partecipazione e
organizzazione di iniziative di informazione, formazione e dibattito rivolte sia agli operatori
sanitari e sociali che alla popolazione, anche mediante la pubblicazione di 2 riviste:
Ricerca&Pratica e Quaderni di Farmaco Economia.
Laboratorio Di Epidemiologia Clinica
Le attività del Laboratorio di Epidemiologia Clinica sono rivolte al miglioramento
dell’assistenza sanitaria in diversi ambiti disciplinari. Due sono le principali direttrici: aiutare gli
operatori a utilizzare al meglio le conoscenze e le risorse disponibili; contribuire alla produzione
di nuove conoscenze utili alla pratica clinica. Gli ambiti assistenziali in cui il Laboratorio è
particolarmente attivo sono:
− la terapia intensiva;
− le malattie rare.
Nell'ambito del Laboratorio, l'Unità di Ingegneria della Conoscenza Clinica ha come principale
obiettivo quello di valorizzare il ragionamento clinico tramite modelli probabilistici che ne
consentono la formalizzazione, favorendo così la valutazione e il miglioramento continuo delle
attività cliniche rivolte a problemi di particolare complessità. L'Unità di Metodologie
Informatiche per la Ricerca Clinica ha come principale area di intervento la realizzazione di una
cartella clinica informatizzata per i reparti di Terapia Intensiva che possa coadiuvare le necessità
e la rigidezza di classificazione e codifica di un progetto di ricerca multicentrico con le esigenze
sia medico legali che puramente cliniche di gestione del paziente per l'intera permanenza in
Terapia Intensiva.
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
La ricerca, intesa come approccio multidisciplinare per produrre conoscenza, caratterizza
l'attività del Laboratorio che si esplica per la partecipazione di operatori sanitari e sociali, madri,
bambini e genitori.
Il principale obiettivo delle attività svolte dal Laboratorio è quello di contribuire al
miglioramento del benessere della madre e del bambino mediante un lavoro interdisciplinare e
collettivo nell'ambito della Salute Pubblica.
Quattro sono le aree di ricerca:
− il monitoraggio e la valutazione epidemiologica dell’uso razionale dei farmaci e
dei vaccini;
− la ricerca nella pratica ospedaliera e nelle cure primarie;
− lo studio delle variabili socio-sanitarie associate alle condizioni di salute dei
bambini;
− il trasferimento dell’informazione alla comunità.
Uno sguardo particolare nello svolgimento delle attività è anche rivolto ai Paesi del Sud del
Mondo, attraverso la collaborazione nella stesura, valutazione e conduzione di progetti di
cooperazione.
Oltre all’attività di ricerca formale il Laboratorio è attivo nella partecipazione e organizzazione
di iniziative di informazione, formazione e dibattito rivolte sia agli operatori sanitari e sociali
che alla popolazione, attinenti alla cura e al prendersi cura della madre e del bambino.
Il trasferimento critico e partecipato delle conoscenze scientifiche è stimolo continuo e
quotidiano al lavoro che il Laboratorio svolge.
RAPPORTO ATTIVITA’
245
2010
IRFMN
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
− Enti pubblici nazionali (Ministero della Salute, Assessorati Regionali, Aziende
Sanitarie Locali, Aziende Ospedaliere).
− Collaborazioni con enti privati (aziende del settore e associazioni di categoria).
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
− Istituto Mediterraneo per i Trapianti e Terapie ad Alta Specializzazione, Palermo
− Ospedale A. Manzoni, U.O. Anestesia e Rianimazione 1, Lecco.
− Ospedale Regionale S. Maria dei Battuti Cà Foncello, Dipartimento di
Neurologia, Treviso
− Ospedale San Giovanni Bosco, Servizio Anestesia e Rianimazione, Torino
− Università degli Studi di Brescia, Dipartimento di Specialità Chirurgiche,
Scienze Radiologiche e Medico Forensi, Cattedra di Anestesia.
− Università di Firenze, Facoltà di Medicina e Chirurgia,Cattedra di Fisica e
Informatica Medica.
− Università di Milano Bicocca, Dipartimento di Informatica Sistemistica e
Comunicazione.
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
− Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)
− Associazione Culturale Pediatri (ACP)
− Centro Antiveleni-Unità di Tossicologia Clinica-Ospedali Riuniti di Bergamo
− Centro per la Salute del Bambino (CSB)
− Federfarma Lombardia
− Istituto Superiore di Sanità (ISS)
− Osservatorio Italiano Salute Globale (OISG)
− Il Pensiero Scientifico Editore
− Regione Lombardia
− Società Italiana di Farmacisti Preparatori (SIFAP)
− Società Italiana di Farmacia Ospedaliera (SIFO)
− Unità Operativa di Neuropsichiatria dell'Infanzia e dell'Adolescenza, Fondazione
Policlinico di Milano
− Università degli Studi di Cagliari-Dipartimento di Neuroscienze Clinica di
Neuropsichiatria Infantile
− Università degli Studi di Milano, Bicocca-Facoltà di Medicina-Clinica Pediatrica
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
− Associazione Francese degli economisti sanitari, Parigi
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
−
−
−
−
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−
−
−
−
Università Corvinus, Budapest
Global Fund , Ginevra
Istituto WidO, Bonn
Servicio Canario de la Salud, S/C de Tenerife
Università di Birmingham
Università di Hannover
Università di York
Università Pompeu Fabra, Barcellona
Università Erasmus, Rotterdam
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
− Istituto Bloomsbury di Cure Intensive, Istituto di Ricerca Biomedica, University
College Londra, Regno Unito
− Clinica di Anestesiologia e Terapia Intensiva, Jena, Germania
− Machine Intelligence Group, Università di Aalborg, Danimarca
− Istituto di Anestesia e Cure Intensive, Università di Semmelweis, Budapest,
Ungheria
− Dipartimento di Anestesiologia e Cure Intensive, Università di Varsavia, Polonia
− Dipartimento di Cure Intensive, Ospedale Generale di Novo Mesto, Slovenia
− Dipartimento di Pneumologia e Cure Intensive, Ospedale Generale di Nicosia,
Cipro
− Laboratorio di Fisiopatologia Sperimentale, Unità accademica di Scienze della
Salute, Università degli Studi Extremo Sul Catarinense, Criciúma, SC, Brasile
− Dipartimento di Anestesiologia e Cure Intensive, Università di Toronto, Canada
− Medicina Intensiva, Ospedale Regionale di Lugano, Svizzera
− Medicina Intensiva, Ospedale Regionale Beata Vergine, Mendrisio - Ticino,
Svizzera
− Terapia Intensiva Pediatrica, Soroka University Medical Center, Beer-Sheva,
Israele
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
− Agenzia Europea per i Medicinali (EMA)
− Centro di Epidemiologia Comunitaria e Medicina Tropicale (CECOMET),
Ecuador
− Clinica Infantile Colsubsidio, Bogotà, Colombia
− European Society for Developmental Perinatal & Paediatric Pharmacology
(ESDPPP)
− Ospedale Robert Debré, Parigi, Francia
− International Society of Drug Bulletins (ISDB)
− Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)
− Unione Europea (UE)
− Università di Nottingham - Derbyshire Children's Hospital, Derby, UK
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
INTERNAZIONALI:
Acta Bio Medica; Applied Health Economics and Health Policy; Biomedical Statistics and
Clinical Epidemiology; BMC-Health Services Research; Health Policy; Journal of Medical
Economics; The European Journal of Health Economics.
NAZIONALI:
FarmacoEconomia News; Farmeconomia e Percorsi Terapeutici; L’Internista; Quaderni di
FarmacoEconomia; PharmacoEconomics Italian Research Articles.
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
INTERNAZIONALI:
Intensive Care Medicine
NAZIONALI:
Ricerca & Pratica; Dedalo. Gestire i sistemi complessi in sanità.
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
INTERNAZIONALI:
European Journal Clinical Pharmacology; Journal of Clinical Pharmacology &
Pharmacoepidemiology; Saludarte.
NAZIONALI:
Dialogo sui Farmaci; Disturbi d’Attenzione e Iperattività; Quaderni ACP; Quaderni di
Farmacoeconomia; Ricerca & Pratica.
ATTIVITA' DI REVISIONE
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
Applied Health Economics and Health Policy; BMC-Health Services Research; Health Policy;
PharmacoEconomics; The European Journal of Health Economics.
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
INTERNAZIONALI:
Annals of Internal Medicine, Intensive Care Medicine; Critical Care Medicine; American
Journal of respiratory and Critical Care Medicine.
NAZIONALI:
Ricerca & Pratica
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
INTERNAZIONALI:
Acta Paediatrica; African Health Sciences; Annals of African Medicine; Annals of African
Medicine; Antimicrobial Agents and Chemoterapy; BMC Public Health; BMC Pulmonary
Medicine; British Journal of Clinical Pharmacology; Current Drug Metabolism; Drug
Metabolism Letters; European Journal of Clinical Pharmacology; Health and Quality of Life
Outcome; Journal of Infection and Public Health; Pharmaceuticals; Pediatrics; Swiss National
Foundation.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2010
IRFMN
NAZIONALI:
Dialogo sui Farmaci; Medico e Bambino; Quaderni ACP.
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
− Comitato Etico Azienda Ospedaliera “Bolognini” di Seriate (BG)
− Commissione per la Ricerca sanitaria finalizzata, Provincia autonoma di Trento
− Consiglio Scientifico del Centro di Ricerca Interdisciplinare Scienze Umane
Salute e Malattia – Dipartimento di Scienze della Persona, Università di
Bergamo
− Gruppo di approfondimento tecnico della Regione Lombardia sulla ricerca
oncologica
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
− Comitato Etico dell'Azienda Ospedaliera "Ospedale Maggiore" di Crema
− Commissione tecnico-scientifica per la programmazione e verifica delle
vaccinazioni, Regione Lombardia.
− Commissione tecnica per l'elaborazione, gestione e aggiornamento del
Prontuario Terapeutico Regionale (P.T.R.), Regione Autonoma Valle d'Aosta.
− Gruppo di Lavoro "Promozione all’allattamento al seno", Regione Lombardia.
− Scientific Advisory Board (PRIOMEDCHILD).
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
Convegno Regionale di Farmacoeconomia: “Economia del farmaco: fra soluzioni tecniche e
decisioni politiche”, 25-26 Maggio, Ranica (BG).
Convegno Regionale di Farmacoeconomia: “Politiche vaccinazione HPV regionali: esperienze
a confronto”, 22 Ottobre, Milano.
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
Workshop, Startup Meeting Crimyne2, 16 aprile, Milano.
Workshop, Meeting Compact, 12 maggio, Milano.
Workshop, Meeting MargheritaTre, 18-19 maggio, Milano.
Congresso, Meeting annuale GiViTI, 27-29 ottobre, Pesaro.
Corso, Statistica applicata alla Ricerca biomedica, da Settembre a Dicembre, Ranica (BG).
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
Congresso “Modelli innovativi di intervento nella crisi acuta in adolescenza” Fondazione
IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico e Laboratorio per la Salute Materno
Infantile, IRFMN, Milano.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Congresso “Bisogni comunicativi complessi e partecipazione nei contesti di vita” Fondazione
IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico e Laboratorio per la Salute Materno
Infantile, IRFMN, Milano.
PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
Maggio
Congresso, “Societal impact of pain”, Bruxelles.
Convegno, “Le vaccinazioni alla luce delle più recent innovazioni”, Ranica.
Luglio
Convegno, “Adozione del PDT HIV e determinanti costo-efficaci nella terapia antiretrovirale”,
Monza.
Settembre
Convegno, “Risk sharing: il prezzo dell’innovazione”, Milano.
Ottobre
Corso, “5° Corso di aggiornamento: novità e criticità nell’attività regolatoria dei farmaci”,
Roma.
Convegno, “Bioequivalenza e pregiudizio-Un’esperienza di informazione condivisa sul farmaco
equivalente”, Comano Terme (TN).
Novembre
Congresso, “ISPOR 13° Annual European Congress”, Praga.
Convegno, “Farmaci a brevetto scaduto: tecnologia farmaceutica, appropriatezza e strumenti di
governo”, Legnago (VR).
Congresso, “Economia, Politica del Farmaco e HTA”, Udine.
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
Gennaio
Convegno: Riunione MargheritaTre; Palermo.
Convegno: Presentazione MargheritaDue; Lugano.
Febbraio
Convegno: National meeting PROSAFE; Lubiana.
Convegno: ‘Formazione del medico’; Bolzano.
Marzo
Convegno: Progetto StART Piemonte; Torino.
Convegno: National meeting PROSAFE; Budapest.
Meeting: Presentazione Margheirta Tre; Carrara.
Aprile
Workshop: Startup Crimyne 2; Ranica (BG).
Meeting: Presentazione Margheirta Tre; Tortona.
Meeting: Presentazione Margheirta Tre; Massa.
Maggio
Convegno: Progetto StART Lombardia; Milano.
Workshop, Meeting Compact; Milano.
Workshop, Meeting MargheritaTre; Milano.
Convegno: Progetto StART Toscana; Firenze.
Convegno: Congresso Nazionale SIARED ; Cagliari.
Giugno
RAPPORTO ATTIVITA’
250
2010
IRFMN
Convegno: Convegno CPFA; Vicenza.
Agosto
Meeting: Presentazione Margheirta Tre; Massa.
Settembre
Seminario: Scuola specializzazione; Milano.
Ottobre
Convegno: Terzo Simposio Nazionale sulle decisioni di fine vita: Le testimonianze;
Sottomarina di Chioggia
Master Nefrologia; Bergamo.
Convegno: Appropriatezza dei ricoveri in Terapia Intensiva, Tuscany; Lucca.
Convegno: Meeting GiViTI 2010; Pesaro.
Novembre
Convegno: National meeting PROSAFE; Varsavia.
Convegno: Tecnical meeting PROSAFE; Lubiana.
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
Gennaio
LE PROSPETTIVE DELLA RICERCA IN CAMPO PEDIATRICO. Convegno “Dove va la
pediatria?”. Associazione Pediatria di Comunità (APeC), Cesena (FC).
Marzo
COME SUPERARE IL PROBLEMA DELL’OFF-LABEL. Corso: “La prescrizione off-label
in età pediatrica: evidenze scientifiche, aspetti medico-legali e comunicazione efficace”. OCM
Comunicazioni; Verona.
IL PROFILO EPIDEMIOLOGICO DEL BAMBINO CON SPETTRO AUTISTICO.
Convegno Nazionale: “Attualità sull’autismo: dai modelli interpretativi all’efficacia del
trattamenti”. ULSS 10 Veneto Orientale, angsa, Comune di San Donà di Piave; san Donà di
Piave (VE).
Aprile
FARMACI IN GRAVIDANZA E DURANTE L’ALLATTAMENTO. Congresso
“Allattamento Materno e Ospedale Amici dei Bambini: Dieci Passi Insieme per la qualità del
percorso nascita”. UNICEF, SIGO (Società Italiana di Ginecologia e Ostetricia); Palermo.
L’APPROPRIATEZZA (EFFICACIA, SICUREZZA, COSTO) DELL’UTILIZZO DEI
FARMACI IN Età PEDIATRICA. FARMACI OFF-LABEL IN AMBITO PEDIATRICO.
Corso di formazione “Il medico di continuità Assistenziale e l’appropriato uso dei farmaci”.
ASL provincia di Bergamo Dipartimento Cure Primarie e Continuità Assistenziale; Bergamo.
IL RUOLO DEL MEDIATORE CULTURALE IN NEUROPSICHIATRIA INFANTILE.
Corso Nazionale di Mediazione Transculturale. INMP (Istituto Nazionale Salute, Migrazione e
Povertà); Roma.
SFIDE NEL TRATTAMENTO DELLA MALARIA NEI BAMBINI.
II Convegno
internazionale “Lotta alla malaria in Africa e infuso di Artemisia annua L.”. ICEI (Istituto
Cooperazione Economica Internazionale); Roma.
EDUCAZIONE E ISTRUZIONE: FATTORI ESSENZIALI PER LO SVILUPPO E IL
BENESSERE DEI BAMBINI. Convegno “Conclusione della campagna di prevenzione
incidenti in casa, a scuola, negli ambienti di svago, sulla strada, sull’uso improprio di
psicofarmaci, videogiochi, Personal Computer, alimentazione”. MOICA (Movimento Italiano
Casalinghe); Treviso.
THE TINN SURVEY IN EUROPEAN NEONATAL INTENSIVE CARE UNITS (NICUs).
CIPROFLOXACIN SAFETY IN INFANT NEWBORNS. General Meeting “TINN Period 1”.
TINN (Treat Infections In Neonates); Parigi (F).
VIETATO AMMALARSI: POVERTà E DISCRIMINAZIONE NELL’ACCESSO DELLE
CURE SANITARIE. XVI Corso multidisciplinare di educazione ai diritti. UNICEF; Milano.
RAPPORTO ATTIVITA’
251
2010
IRFMN
Maggio
COSTO/EFFICACIA: PARAMETRO EFFICACE? COME SI MISURA LA SOSTENIBILITà
DELL’INTERVENTO NEI PAESI POVERI? TAVOLA ROTONDA. Convegno “Gratuità e
qualità delle cure: il Progetto EMERGENCY”. Commissione Straordinaria per i Diritti Umani
del Senato, EMERGENCY; Roma.
CRISI ACUTA IN ADOLESCENZA: LO SCENARIO ITALIANO ED ESPERIENZE
INTERNAZIONALI. Convegno “Modelli innovativi di intervento nella crisi acuta in
adolescenza”. Fondazione IRCCS Ca’ Granda (Ospedale Maggioer Policlinico, ASL MILANO;
Milano.
I FARMACI: QUALI EVIDENZE. Workshop “Opzioni chirurgiche per il bambino e
l’adolescente obeso”. ICP (Istituti Clinici di Perfezionamento), Ospedale dei Bambini BUZZI;
Milano.
REAZIONI AVVERSE IN GRAVIDANZA E PEDIATRIA. Master e Corso di
Perfezionamento in Farmacovigilanza “Gestione del farmaco sul territorio e
farmacosorveglianza”. SEFAP (Servizio di Epidemiologia e Farmacologia Preventiva)
Università degli Studi di Milano Dipartimento di Scienze Farmacologiche; Milano.
FARMACI ESSENZIALI, POLITICHE ED USO NEI PAESI POVERI. VIII Corso di
aggiornamento “In memoria di Antonio Terrizzi”. Medici in Africa; Genova.
LETTURA: IMPLICAZIONI CLINICHE E GENERALIZZAZIONE DEI RISULTATI DEGLI
RCT’s. 7° Congresso Nazionale SIARED; Villasimius (CA).
FARMACI, TEST DIAGNOSTICI E SCREENING: I RISCHI NELLE DECISIONI
MEDICHE. Incontro Formazione Giornalisti. Ordine dei Giornalisti di Milano; Milano.
Giugno
DETERMINANTS OF THE DRUG UTILIZATION PROFILE IN THE PEDIATRIC
POPULATION IN ITALY’S LOMBARDY REGION. Corso Formazione Continua 2010:
“Indagine sul consenso prescrittivo nella pediatria di famiglia: considerazioni e proposte”.
Regione Lombardia ASL Monza e Brianza; Monza (MB).
L’USO RAZIONALE DEGLI PSICOFARMACI NELL’ETÀ EVOLUTIVA. GCP E BUONA
PRATICA CLINICA. IL MONITORAGGIO DELLE REAZIONI AVVERSE DA FARMACI.
Seminari del lunedì. Fondazione “Istituto Neurologico Nazionale C. Mondino”, Dipartimento di
Scienze Neurologiche Università di Pavia; Pavia, (PV).
LA RICERCA CLINICA NELLA PEDIATRIA DI FAMIGLIA. Corso di formazione “La
sperimentazione clinica in pediatria” ASL Roma E, Ospedale S.Spirito in Sassia; Roma.
Luglio
PAEDIATRIC CLINICAL PHARMACOLOGY IN ITALY. Congresso “PAEDIATRIC
Clinical Pharmacology and Child Health”. The Medical School Royal Derby Hospital, NHS
Fundation Trust; Derby (UK).
Settembre
TAVOLA ROTONDA. Convegno Regionale “Prescrizioni di antibiotici in pediatria: si può
migliorare? Valutazione di un’esperienza veneta di percorsi diagnostico terapeutici”. Regione
del Veneto, Unità di Informazione sul Farmaco, Azienda ULSS 20 Verona; San Bonifacio
(VR).
LA PRESCRIZIONE DEI FARMACI IN ETA’ PEDIATRICA. IL PROFILO PRESCRITTIVO
IN Età PEDIATRICA IN REGIONE LOMBARDIA. Corso di Formazione ASL Milano Due
“Una lista di farmaci essenziali basata sulle attitudini prescrittive dei pediatri”. Azienda
Sanitaria Locale della Provincia di Milano 2; Milano.
IL NETWORK E LA RICERCA. Convegno “Network Neonatale Italiano: cure, esiti e ricerca
per i neonati pretermine”. SIN (Società Italiana Neonatologia), Network Neonatale Italiano;
Roma.
LA REALTA’ DEI CENTRI DI RIFERIMENTO A DUE ANNI DALL’AVVIO DEL
REGISTRO NAZIONALE. REGISTRO REGIONALE DELLA’ADHD. Giornate di studio e
approfondimento “Lavorare insieme nell’ADHD. Esperienze dei centri di riferimento della
RAPPORTO ATTIVITA’
252
2010
IRFMN
Lombardia”. Regione Lombardia, ASL di Brescia, UONPIA Ospedale dei Bambini e Ospedale
Civile di Brescia; Iseo (BS).
Ottobre
LA VALUTAZIONE DEGLI ESITI NELLE SITUAZIONI COMPLESSE. Corso “Bisogni
comunicativi complessi e partecipazione nei contesti di vita”. ASL Milano, Fondazione RCCS
Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Azienda Ospedaliera Treviglio; Milano (MI).
Novembre
I FARMACI OFF LABEL IN ETA’ PEDIATRICA. Convegno “Progetto MEAP. La terapia
farmacologica in pediatria: dall’empirismo alla razionalizzazione”. Regione Lombardia Sanità;
Milano.
Dicembre
LE CARATTERISTICHE DELLA FARMACOCINETICA IN ETA’ PEDIATRICA.
SPERIMENTAZIONE CLINICA IN PEDIATRIA. Corso “Utilizzo appropriato dei farmaci
nelle patologie oncologiche dell’età pediatrica e adolescenziale”. CRO Aviano (Centro di
Riferimento Oncologico) Istituto Nazionale Tumori; Aviano (PN).
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
− Abbott
− AIFA
− Grunenthal-Prodotti Formenti
− Merck Serono
− Sanofi Aventis
− Sanofi Pasteur MSD
− Schering Plough
− Vivisol
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
− ARESS Piemonte
− ASL TO-2 Piemonte
− Azienda ULSS 16, Padova – Italia
− Bellco SpA
− Draeger Italia
− Regione Lombardia
− Regione Toscana
− Commissione Europea DG SANCO
− Hill-Rom
− Brahms
− Astellas
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
− AIFA, Agenzia Italiana del Farmaco
− A.O. Spedali Civili di Brescia
− Boehringer Ingelheim (contributo per la formazione)
RAPPORTO ATTIVITA’
253
2010
IRFMN
−
−
−
−
−
−
IRCCS Burlo Garofolo, Trieste
IRCCS Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
Provincia di Milano
Regione Lombardia - Assessorato alla Sanità
Regione Valle d'Aosta - Assessorato alla Sanità, Salute e Politiche Sociali
Unione Europea
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2010)
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
Garattini L, Gritti S, De Compadri P, Casadei G Continuing Medical Education in six European countries: A
comparative analysis. Health Policy 2010;94(3):246-254.
Garattini L, Casadei G. Letter to the Editor (2nd). Vaccine 2010;28:880.
Koleva D, Cortelazzo S, Toldo C, Garattini L. Health Care Costs of Multiple Myeloma: an Italian Study. European
Journal of Cancer Care (e-pub); 2010.
Garattini L, Koleva D, Casadei G. Modeling in pharmacoeconomic studies: Funding sources and outcomes.
International Journal of Technology Assessment in Health Care 2010;26(3):330-333.
Virgili G, Koleva D, Garattini L, Banzi R, Gensini GF. Utilities and QALYs in health economic evaluations: glossary
and introduction. Internal and Emergency Medicine 2010;5:349-352.
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
Csomos A, Varga S, Bertolini G, Hibbert C, Sandor J, Capuzzo M, Guidet BR. Intensive care reimbursement
practices: results from the ICUFUND survey. Intensive Care Med 2010 Oct;36(10):1759-64.
Guido Bertolini, Simona Boffelli, Paolo Malacarne, Mario Peta, Mariano Marchesi, Camillo Barbisan, Stefano
Tomelleri, Simonetta Spada, Roberto Satolli, Bruno Gridelli, Ivo Lizzola, Davide Mazzon. End-of-Life DecisionMaking and Quality of ICU Performance: An Observational Study in 84 Italian Units. Intensive Care Med 2010
Sep;36(9):1495-504.
Cogo PE, Poole D, Codazzi D, Boniotti C, Capretta A, Langer M, Luciani D, Rossi C, Bertolini G.Outcome of
children admitted to adult intensive care units in Italy between 2003 and 2007. Intensive Care Med
2010Aug;36(8):1403-9.
Corona A, Bertolini G, Lipman J, Wilson P, Singer M. Use and impact of antibiotics on outcome in bacteraemic
critical illness: the BActeraemia study in intensive care (BASIC). J Antimicrob Chemother 2010Jun;65(6):1276-85.
Bruno Giometto; Wolfgang Grisold; Roberta Vitaliani; Francesc Graus; Jérôme Honnorat; Guido Bertolini; for the
PNS Euronetwork. Paraneoplastic Neurologic Syndrome in the PNS Euronetwork Database: A European Study From
20 Centers. Arch Neurol 2010;67(3):330-335.
P. Malacarne, D. Boccalatte, A. Acquarolo, F. Agostini, A. Anghileri, M.Giardino, D. Giudici, M. Langer, S. Livigni,
E. Nascimben, C. Rossi, G. Bertolini. Epidemiology of Nosocomial Infection in 125 Italian Intensive Care Units.
Minerva Anestesiologica 2010 Gennaio;76(1):13-23.
J.C. Marchall, K. Reinhart, D. Angus, A. Argent, G. Bernard, G. Bertolini, S. Bhagwanjee, J.P. Cobb, D.J. Cook, D.
Fedson, S. Finfer, R. Fowler, C. Gomersall, E. Jimenez, N. Kissoon, D. McAuley, S. Opal, J.L. Vincent, S. Webb.
InFACT: a global vritical care clinical research reponse to severe pendemic H1N1. Lancet 2010 Jan 2;375(9708):113.
RAPPORTO ATTIVITA’
254
2010
IRFMN
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
Bianchi M, Clavenna A, Bonati M. Inter-country variations in anti-asthmatic drug prescriptions for children.
Systematic review of studies published during the 2000–2009 period. Eur J Clin Pharmacol 2010;66: 929-36.
Bonati M. Commentary. Evidence-Based Mental Health 2010;13:43.
Bonati M, Pandolfini C. Safety of ciprofloxacin in neonates with sepsis. Adverse Drug Reactions Bulletin
2010:265:1019-1022.
Clavenna A, Pandolfini C, Bianchi M, Bonati M. Do children really need more research on respiratory drugs? Acta
Paeditr 2010;99:1445-46.
Clavenna A, Sequi M, Bonati M. Drug prescribing by Italian family paediatricians: an exception? Acta Paediatr
2010;99:754-757.
Clavenna A, Sequi M, Bonati M. Differences in the drug prescriptions to children by Italian paediatricians and
general practitioners. Eur J Clin Pharmacol 2010;66:519-524.
Fortinguerra F, Maschi S, Clavenna A, Bonati M. Pain management in the paediatric population. The regulatory
situation in Europe. Arch Dis Child 2010;95:749-753.
Panei P, Arcieri R, Bonati M, Bugarini M, Didoni A, Germinario E. Safety of psychotropic drug prescribed for
attention-deficit/hyperactivity disorder in Italy. Adverse Drug Reaction Bulletin 2010;260:999-1002.
SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE (2010)
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
Clavenna A, Gangemi M, Casadei G, Garattini L, Bonati M. Efficacia del beclometasone versus placebo nella profilassi del
wheezing virale in età prescolare. Ricerca & Pratica 2010;26:19-25.
Padula A, Casadei G, Motterlini N, Garattini L. Vaccinazione antinfluenzale in ambiente di lavoro: una valutazione
economica. Quaderni di Farmaco Economia 2010;11:9-15.
Garattini L, Koleva D, Casadei G. L’applicazione dei modelli di Markov in farmaco economia. Quaderni di Farmaco
Economia 2010; 12:7-12.
Gallus S, Apolone G, Padula A, Casadei G, Motterlini N, Garattini L. Quaderni di Farmacoeconomia risponde ai lettori.
Quaderni di Farmacoeconomia 2010;12:24-31.
Garattini L, Casadei G. Cure H: far bene la gara fa bene alla spesa. Sanità del Sole 24Ore 26 Gennaio 2010 pag.11.
Garattini L. Finanziaria 2010. Dialogo sui Farmaci 2010;1:25-26.
Garattini L, Casadei G. Cure H: far bene la gara fa bene alla spesa. Ricerca & Pratica 2010;26:75-80.
Garattini L. Riunificare i tetti di spesa per responsabilizzare chi fa i prezzi. Sanità del Sole 24Ore 1-7 Giugno 2010
pag.6-7.
Garattini L, Casadei G. No alla riserva indiana per gli equivalenti. Sanità del Sole 24Ore 15-21 Giugno 2010 pag.7.
Garattini L, Casadei G. Ma attenti alla spesa ospedaliera. L’Espresso 3 Settembre 2010 pagg.137-138.
Casadei G, Garattini L. Contratti d’esito, puntualizzare le verifiche. Sanità del Sole 24Ore 7-13 Settembre 2010
pag.19.
Clavenna A, Gangemi M, Casadei G, Garattini L, Bonati M. Efficacia del beclometasone versus placebo nella
profilassi del wheezing virale in età prescolare. Ricerca & Pratica 2010;151:21.
Casadei G, Garattini L. Spesa farmaceutica e manovra finanziaria: riflessioni. Editoriale Ricerca & Pratica
RAPPORTO ATTIVITA’
255
2010
IRFMN
2010;26:135-140.
Garattini L. Mercato, Salute e Povertà. Club3-Vivere in armonia Dicembre 2010 pag.129.
De Compadri P, Koleva D. Costi nosocomiali del condiloma acuminato, con particolare riferimento alla Regione Lombardia.
Farmacoeconomia News 2010;1:23-30.
De Compadri P. Corticosteroidi Inalati somministrati a bambini in età pre-scolare con manifestazioni asmatiche
durante infezione delle vie respiratorie superiori: valutazione economica budesonide. Quaderni di Farmaco
Economia 2010; 13:7-14.
Casadei G. Stato, Regioni e Concorrenza (Editoriale). Quaderni di Farmaco Economia 2010;11:5-7.
Casadei G. Spesa, federalismo e varie (Editoriale). Quaderni di Farmaco Economia 2010; 12:4-6.
Gritti S. Valutazione economica della vaccinazione antinfluenzale in ambiente di lavoro. Ricerca & Pratica 2010; 26(3):130131.
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
Guido Bertolini. Per un medico nuovo: saper collaborare, saper apprendere, saper sapere. Recenti Progressi in
Medicina, Luglio-Agosto 2010: 303-304
Guido Bertolini. La fibrosi cistica e l’evoluzione della specie. R&P 2010;26:161-173
Abramo Anghileri, Michele Giardino, Guido Bertolini. Margherita Due: l’assistenza informatica. R&P 2010; 26: 3839
Bertolini G. Imparare dall’errore. Appunti per una riflessione in medicina. Medico e bambino 2010; Febbraio
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
Bianchi M. Variabilità dell’inosina monofosfato deidrogenasi nei pazienti con trapianto di rene in terapia cronica con
micofenolato mofetile. R&P 2010;152:67.
Bonaccorsi A. Farmaci in prima pagina. R&P 2010;152:78-80.
Bonaccorsi A. Displasia broncopolmonare e danno cerebrale nei neonati prematuri: una relazione complessa. R&P
2010;152:66.
Bonaccorsi A. Farmaci in prima pagina (traduzione). R&P 2010;152:75-80.
Bonaccorsi A. Innovazione e brevetti nella synthetic biology. R&P 2010;26:207-209.
Bonati M. Uso e abuso degli pasicofarmaci nella ricerca e nell’assistenza ai minori e agli adulti. In: 1978-2008
Trent’anni di sanità tra bioetica e prassi quotidiana. Regione Toscana, Firenze 100-103; 2010.
Bonati M. Il 90 per cento dei ‘lettori’ legge solo l’abstract. R&P 2010;26:43-44.
Bonati M, Severino F, Bagnati R, Carrà A, Roberto F. Sfide nel trattamento della malaria nei bambini. R&P
2010;152:163-164.
Campi R, Bonati M. I bambini ci guardano e ... aspettano ancora. R&P 2010;152:47-49.
Clavenna A. Utilità clinical dei criteri di Roma per la gestione dei disturbi funzionali gastrointestinali nelle cure
primarie pediatriche. R&P 2010;152:66.
Clavenna A, Bonati M. La ricerca indipendente; faranno apposta? Quaderni acp 2010;17:191-192.
Clavenna A, Bonati M, Sequi M, Nobili A, Franchi C, Tettamanti M, Bortolotti A, Merlino L, Fortino I. La
prescrizione di farmaci per i bambini e gli anziani in Regione Lombardia. R&P 2010;151:9-18.
RAPPORTO ATTIVITA’
256
2010
IRFMN
Clavenna A, Bonati M. Troppe inadempienze ritardano la sperimentazione clinica nel territorio. Quaderni acp
2010;17:49.
Clavenna A, Fortinguerra F. Psicofarmaci in allattamento: per un terzo dei medicinali non ci sono evidenze. Quaderni
ACP 2010;17:35.
Clavenna A, Fortinguerra F. Lista dei farmaci cardiovascolari per i bambini: un passo per superare gli off label.
Quaderni acp 2010;17:82.
Clavenna A, Fortinguerra F. Beta-agonisti a lunga durata d’azione: mai più da soli nella terapia dell’asma. Quaderni
acp 2010;17:131.
Clavenna A, Fortinguerra F. Mucolitici e propiltiouracile: aggiornamenti sulla sicurezza di impiego nei bambini.
Quaderni acp 2010;17:181.
Clavenna A, Fortinguerra F. Quando il farmaco è somministrato per far male: un problema in aumento negli Stati
Uniti. Quaderni acp P 2010;17:227.
Clavenna A, Gangemi M, Casadei G, Garattini L, Bonati M. Efficacia del beclometasone versus placebo nella
profilassi del wheezing virale in età prescolare. R&P 2010;151:21.
Clavenna A, Sequi M, Bortolotti A, Fortino I, Merlino L, Bonati M. Farmaci essenziali e attitudini prescrittive dei
pediatri. M&B 2010;29:565-569.
De Compadri P, Clavenna A. Corticosteroidi Inalati somministrati per manifestazioni asmatiche in età prescolare:
valutazione economica budesonide. Quaderni di Farmacoeconomia 2010;13:7-14.
De Fiore L, Bonati M. La fiera dei congressi. R&P 2010;151:3-8.
Didoni A. “A colloquio”. R&P 2010;151:32.
Didoni A. Una madre e una figlia alla ricerca delle proprie identità. R&P 2010;152: 74.
Fortinguerra F. Pittogrammi gratuiti per farmacie e ospedali. R&P 2010;151:28-29.
Fortinguerra F. Prescribe nel regno di Sua Maestà. R&P 2010;151:201.
Fortinguerra F. Nuovi farmaci sottoposti a studi clinici pediatrici in UE: a che punto siamo? Giornale italiano di
Farmaci Clinica 2010;24:55-56.
Fortinguerra F. L’EMA presenta una sezione pediatrica rinnovata all’interno del suo sito web. Giornale italiano di
Farmaci Clinica 2010;24:116-117.
Fortinguerra F. Uso di formulazioni orali non appropriate negli studi clinici pediatrici Giornale italiano di Farmaci
Clinica 2010;24:
Fusco F, Sambugaro D, Clavenna A. L’invermictina per os nella pediculosi di difficile trattamento. M&B 2010;
http://www.medicoebambino.com/?id=AP1005_10.html.
Marchetti F, Ronfani L, Maestro A, Rovere F, Zanon D, Arrighini A, Bertolani P, Biban P, Da Dalt L, Di pietro P,
Renna S, Guala A, Mannelli F, Pazzaglia A, Messi G, Perri F, Reale A, Tondelli MT, Urbino AF, Valletta E, Vitale
A, Zangardi T, Clavenna A, Bonati M. Trial controllato randomizzato multicentrico di valutazione comparativa
dell’ondansetron verso domperidone per il trattamento sintomatico del vomito acuto da gastroenterite nel bambino:
protocollo di studio. M&B 2010; http://www.medicoebambino.com/?id=PST1009_10.html.
Severino F, Bonati M. Migranti e salute: tra diritto (alle cure) e reato (di clandestinità). R&P 2010;152:50-61.
Working Group Pediatrico dell’AIFA, Bonati M. La prima lista dei farmaci cardiovascolari autorizzati per un uso
pediatrico. M&B 2010;29:172-176.
Working Group Pediatrico della’AIFA, Bonati M. Farmaci cardiovascolari: la prima lista di farmaci autorizzati per
un uso pediatrico. Clinica e management 2010;2:9-12.
RAPPORTO ATTIVITA’
257
2010
IRFMN
ALTRE PUBBLICAZIONI (2010)
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
Rossi C, Di Gangi S, Bertolini G. Progetto Margherita - Promuovere la ricerca e la valutazione in Terapia Intensiva
RAPPORTO 2009. Bergamo: Edizioni Sestante, 2010
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
Bonati M, Garattini S. Malattie Tropicali dimenticate. In: rapporto di Medici Senza Frontiere. “Le crisi umanitarie
dimenticate dai media 2009”. Marsilio Editori spa, Venezia, 2010;94-100. [capitolo di libro]
Bonati M. Lo specialista risponde. In: Il grande libro italiano della gravidanza. Rizzoli, Milano, 2010;252-253.
[capitolo di libro]
Clavenna A, Braguglia A. Peculiarità della farmacocinetica nel neonato. In: Farmacoterapia Neonatale. Guida pratica
con supporto interattivo. I edizione 2009. Editore Biomedia, Milano 2009;4-6. [capitolo di libro]
Bonati M, Campi R. Quale futuro per chi nasce e cresce oggi nel mezzogiorno? Saluteinternazionale.info 17 febbraio
2010; http://saluteinternazionale.info/2010/02/quale-futuro-per-chi-nasce-e-cresce-oggi-nel-mezzogiorno/. [Stampa
divulgativa]
Fattore E, Davoli E, Bonati M. Il fantasma della discarica. Il Sole 24 Ore Sanità 30 novembre - 6 dicembre 2010; pag.
14-15 [Stampa divulgativa]
Per un uso razionale dei farmaci. Controparte: Assessorato alla Sanità, Regione Lombardia. [report]
Registro Nazionale ADHD. Controparte : AIFA. [report]
Formazione farmaco epidemiologia pediatrica. Controparte: Boehringer Ingelheim S.p.A. [report]
Nel corso del 2009 le attività del Laboratorio sono state riprese dai media nazionali in n. 40 occasioni.
ATTIVITA' DI RICERCA
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
Attività di formazione
Il CESAV svolge attività di formazione prevalentemente collegata ai progetti di ricerca, al
fine di offrire contributi formativi originali che si alimentino dei contenuti dell'attività
primaria del Centro.
Valutazione Economica
L'obiettivo principale di questa linea di ricerca è quello di valutare l’impatto economico di
patologie e alternative diagnostico-terapeutiche disponibili. I tipi di analisi si differenziano a
seconda che si tratti di studi osservazionali di costi della patologia, oppure di studi di
valutazione economica in senso completo (tipicamente analisi costo-efficacia). Nel primo
caso il metodo utilizzato è quello di studiare coorti di pazienti affetti dalla stessa patologia
per un periodo significativo di tempo, al fine di verificare i relativi consumi di risorse
sanitarie, da monetizzare poi attraverso l'individuazione dei costi unitari delle singole
prestazioni. In particolare a livello ospedaliero, l'obiettivo è quello di stimare i costi unitari
attraverso i dati di contabilità per centri di costo laddove disponibili.
Nel secondo caso, all'analisi dei costi si aggiunge la valutazione dell'efficacia delle
alternative prese in esame (si raccolgono, quindi, informazioni anche di carattere clinico
sulle terapie analizzate), al fine di calcolare dei rapporti costo-efficacia.
RAPPORTO ATTIVITA’
258
2010
IRFMN
Analisi Comparativa
L'obiettivo principale di questa linea di ricerca è quello di studiare l'organizzazione dei
sistemi sanitari per trarre delle indicazioni dai confronti sistematici fra gli stessi. Le scelte
dei legislatori regionali e nazionali, a fronte di problemi comuni in ogni Paese, possono
variare molto da una realtà all'altra. L'intervento pubblico è solitamente presente in ogni
territorio, seppur in modo eterogeneo, poiché il servizio sanitario non possiede per
definizione meccanismi regolatori di mercato collegati alle leggi economiche della domanda
e dell'offerta; pertanto, l'analisi comparativa di tali scelte a livello nazionale e internazionale
è utile per verificare il livello di razionalità conseguito da ogni politica sanitaria considerata.
Lo schema d'indagine del CESAV prevede un approfondimento dell'assetto istituzionale, dei
principali servizi erogati e della gestione finanziaria del sistema indagato per ricostruirne una
fotografia il più possibile esaustiva, traendo successivamente indicazioni sia positive che
negative sul funzionamento reale dei sistemi.
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
Qualità dell’assistenza in Terapia Intensiva
Questa linea di ricerca è orientata a valutare l'appropriatezza dell’assistenza fornita dalle
Terapie Intensive (TI) italiane.
Si tratta di un progetto pluriennale promosso all'interno del gruppo collaborativo GiViTI
(Gruppo italiano per la Valutazione degli interventi in Terapia Intensiva), coordinato dal
Laboratorio. Fulcro di queste attività è il Progetto Margherita. Si tratta di un progetto di
valutazione continua della qualità dell’assistenza, basato su un software di raccolta dati
prodotto e sviluppato all’interno del Laboratorio e distribuito gratuitamente a tutte le TI
iscritte. Il software è stato realizzato con una struttura modulare, che permette di integrare
facilmente la raccolta dati di base (il "core" della Margherita) con raccolte dati relative a
progetti di ricerca specifici (i "petali" della Margherita).
Da gennaio 2011, il progetto Margherita è diventato internazionale. Grazie ad un
finanziamento della Unione Europea abbiamo infatti potuto sviluppare un nuovo software e
allargare così il progetto a sei paesi: Slovenia, Ungheria, Polonia, Cipro, Brasile e Israele.
Appropriatezza dei ricoveri in Terapia Intensiva
I reparti di Terapia Intensiva sono ambiti assistenziali ad elevatissima tecnologia, dove è
richiesta la presenza di molto personale, altamente qualificato. Questo fa sì che i costi di
gestione di questi reparti siano elevati e che vi sia una conseguente attenzione all’utilizzo
appropriato delle risorse. In questo ambito si colloca lo studio StART (Studio
sull’Appropriatezza dei Ricoveri in Terapia intensiva), attivato in quattro Regioni italiane
(Lombardia, Piemonte, Toscana e Campania). In particolare, la valutazione
dell’appropriatezza d’uso della TI si poggia sulla classificazione gerarchica dei livelli di
assistenza sanitaria, basata sull’intensità e la sofisticazione delle prestazioni: 1) livello di
cure intensive, 2) livello di cure sub-intensive e 3) livello di cure ordinarie. Allo stesso modo
sono stati identificati i corrispondenti livelli di assistenza erogabile, in funzione sia della
disponibilità di attrezzature che di personale.
Idealmente, un letto attrezzato per poter erogare un dato livello assistenziale dovrebbe
rispondere solo al livello corrispondente di complessità del problema e di bisogno
assistenziale. Quando ciò si verifica, si può legittimamente parlare di uso del livello
assistenziale appropriato. Sempre sul piano ideale, non ci dovrebbero essere sconfinamenti
tra i livelli: un livello assistenziale più elevato non dovrebbe essere utilizzato per trattare un
problema di entità inferiore così come un livello assistenziale medio o basso non dovrebbe
essere utilizzato per trattare un problema di entità superiore. Qualora ciò si verificasse, si
dovrebbe parlare di un utilizzo inappropriato della struttura. Una prestazione inappropriata è
dunque quella che potrebbe essere erogata anche ad un livello assistenziale più basso
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
(l’inappropriatezza in tal caso è riferibile ad uno spreco di risorse di alto livello), ma anche
quella che dovrebbe essere erogata ad un livello assistenziale più alto (inappropriatezza
riferibile alla non idoneità della struttura). Lo studio StART ha l’obiettivo di valutare questi
fenomeni e individuarne le ragioni, con il fine di migliorare l’appropriatezza dei ricoveri in
TI.
L’influenza A/H1N1 in Terapia Intensiva
L’11 giugno del 2009 l’Organizzazione Mondiale della Sanità, come è stato ampiamente
riportato dagli organi di stampa, ha dichiarato la presenza di una influenza pandemica
sostenuta dal virus A/H1N1.
Nonostante il fatto che nella stragrande maggioranza dei casi questo virus provochi una
forma influenzale leggera, sono state osservate complicanze respiratorie anche gravi, in una
minoranza di persone colpite. Sebbene queste complicanze siano percentualmente rare, la
grande diffusione del virus ha fatto sì che, in valori assoluti, si sia previsto un numero di
pazienti affetti da tali complicanze più elevato di quanto generalmente accade per le
influenze stagionali. Il GiViTI ha monitorando l’andamento della pandemia influenzale nelle
Terapie Intensive italiane da settembre 2009 a aprile 2010, producendo rapporti periodici
accessibili pubblicamente.
Studio dei processi patologici dell'insufficienza multipla d'organo
Il Laboratorio di Epidemiologia Clinica ha condotto diverse indagini per chiarire quali
meccanismi fisiopatologici inducano l'insufficienza multipla d'organo, una delle condizioni
che si dimostrano più resistenti al trattamento intensivo. Fra queste, l'indagine sulla
compromissione neuromuscolare del paziente critico (lo studio osservazionale Crimyne), e
gli studi sui nuovi trattamenti proposti in caso di sepsi severa (Xigris e rimozione dei
mediatori dell’infiammazione attraverso filtri applicati sui circuiti di emofiltrazione).
Il valore di un controllo serrato della glicemia nel paziente critico è stato di recente
enfatizzato, proprio perché legato a un farmaco come l'insulina che pur essendo largamente
disponibile e di basso costo, ha dimostrato una importante riduzione della mortalità in TI.
L'Unità di Ingegneria della Conoscenza Clinica ha sviluppato un modello basato su un
sistema di equazioni differenziali che vorrebbe suggerire al medico le quantità di insulina e
glucosio da infondere al fine di estendere il controllo serrato della glicemia anche a quei
pazienti dove tale controllo si è dimostrato difficile, a causa del rischio di ipoglicemia.
Questo modello rappresenta inoltre una preziosa opportunità per chiarire i meccanismi
fisiopatologici alla base dei benefici dell’insulina, già dimostrati a livello empirico,
permettendo di spiegare l'andamento dinamico delle fluttuazioni glicemiche sulla base del
profilo metabolico del paziente.
La ricostruzione del ragionamento clinico nella pratica e nella
formazione medica
Quest’area di ricerca rappresenta il principale interesse dell'Unità di Ingegneria della
Conoscenza Clinica, il cui obiettivo è quello di valorizzare il ragionamento clinico per
risolvere problemi medici complessi.
La diagnosi di embolia polmonare rappresenta ancora un’importante sfida clinica,
determinata soprattutto dalla complessità del quadro di presentazione del paziente e dalla
variabilità di risorse diagnostiche disponibili fra i vari Centri. A questo proposito abbiamo
sviluppato un software di aiuto diagnostico BayPAD (Bayes Pulmonary embolism Assisted
Diagnosis). Questo strumento, potendo contare su un modello probabilistico esteso a 72
variabili cliniche e non prevedendo la necessità di inserire le osservazioni relative a tutte le
variabili contemplate, vorrebbe superare le principali ragioni che hanno finora impedito alle
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
comuni linee guida di raggiungere un consenso largamente condiviso. Sono stati inoltre
prodotti i risultati della validazione retrospettiva del sistema diagnostico.
Il modello diagnostico sull’embolia polmonare è stato esteso per comprendere uno spettro di
diagnosi differenziale molto più ampio, arrivando ad includere più di 300 variabili. In questo
modo il sistema potrebbe assistere il medico nel ragionamento diagnostico di circa il 40%
dei casi che accedono in Pronto Soccorso, e permettere di calcolare il rischio di embolia
polmonare senza la necessità di anticipare esplicitamente questa ipotesi. Il raggiungimento di
tale obiettivo non rappresenta solo un’ambizione metodologica, ma soprattutto clinica,
tenendo conto che molti sono i casi di embolia polmonare riconosciuti post-mortem sono per
lo più pazienti in cui non era mai stato posto il sospetto diagnostico.
Per sfruttare le potenzialità del sistema esperto sulla diagnosi dell’embolia polmonare ad
altre problematiche cliniche, è stato sviluppato un software che permette di gestire un
modello probabilistico su uno specifico dominio clinico al fine di suggerire la decisione più
appropriata date le caratteristiche del paziente in esame. Le decisioni contemplate
comprendono sia la scelta di ulteriori accertamenti, sia gli interventi terapeutici.
Epidemiologia clinica delle malattie rare e della medicina orfana
Gli obiettivi di questo ambito di attività sono quelli di individuare e descrivere i problemi
aperti per la ricerca e la clinica, nonché i bisogni assistenziali dei pazienti, relativamente a
patologie rare o ad aspetti trascurati di malattie più comuni.
Di questa linea di ricerca fa parte il progetto "PNS - Euronetwork". Si tratta di un progetto
europeo, finanziato nel contesto del quinto e del sesto programma quadro della Comunità
Europea, che ha gli obiettivi di: realizzare una rete di centri di riferimento per queste
patologie con un database comune; organizzare una banca dati di siero e di liquido
cerebrospinale per mettere a punto i migliori indicatori anticorpali per la diagnosi e la
prognosi di questi pazienti; realizzare progetti di ricerca sul trattamento di questa sindrome.
Studio di una cartella clinica intelligente per la Terapia Intensiva
L'obiettivo principale di quest'ambito di ricerca è la realizzazione di un software “verticale”
di cartella clinica che possa essere distribuito ai reparti di Terapia Intensiva e che sia alla
base della valutazione delle performance dei reparti utilizzando indicatori di processo e non
solo di esito. Per raggiungere l'obiettivo, il progetto poggia su un gruppo di studio
multidisciplinare con competenze mediche, infermieristiche, epidemiologiche, statistiche ed
informatiche. Un'attenzione particolare è da riservare all'applicazione della normativa sia in
materia di gestione dei dati personali (legge sulla privacy) che in ambito medico legale.
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
Studio ENBe. Efficacia del beclometasone versus placebo nella
profilassi del wheezing virale in età prescolare.
Il Laboratorio per la Salute Materno Infantile coordina lo studio clinico randomizzato
“Efficacia del beclometasone versus placebo nella profilassi del wheezing virale” (ENBe).
Finanziato dall’Agenzia Italiana del Farmaco nell’ambito dei bandi di ricerca indipendente
2007, e condotto in collaborazione con l’Associazione Culturale Pediatri e il Centro di
Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti (CESAV), lo studio coinvolge 36 pediatri di
libera scelta operanti in 9 ASL rappresentative, per distribuzione geografica e contesto, del
panorama nazionale.
Lo studio ha lo scopo di valutare l’efficacia del beclometasone nebulizzato, farmaco da 30
anni commercializzato in Italia e ampiamente prescritto ai bambini, nella profilassi del
wheezing virale.
Verranno arruolati 576 bambini di 1-5 anni di età, con presenza di infezioni virali delle vie
aeree superiori nel corso della visita iniziale e almeno un precedente episodio di wheezing
RAPPORTO ATTIVITA’
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associato a infezioni delle vie aeree nel corso dei 12 mesi precedenti. I bambini con
ipersensibilità ai cortisonici, con patologie respiratorie croniche, con presenza di wheezing
nel corso della visita iniziale o che abbiano assunto cortisonici nel mese precedente verranno
esclusi dallo studio.
I pazienti verranno randomizzati in 2 gruppi di trattamento: gruppo a - beclometasone
sospensione da nebulizzare 400 mcg 2 volte/die per 10 giorni; gruppo b - soluzione
fisiologica da nebulizzare 2 volte/die per 10 giorni. In caso di comparsa di wheezing il
pediatra potrà somministrare la terapia che ritiene più opportuna (beta2 agonisti a breve
durata d'azione, steroidi per os, steroidi inalatori). Lo stato di salute dei pazienti verrà
monitorato per 6 mesi dopo il termine della terapia e verranno raccolti dati sulla
riacutizzazione e/o ricomparsa di infezioni delle vie aeree e/o di wheezing. L’endpoint
primario sarà rappresentato dalla percentuale di pazienti che presentano wheezing
(diagnosticato dal pediatra) nel corso dell’infezione delle vie aeree superiori. Verranno
inoltre raccolti i dati sui costi sanitari diretti.
Dopo un lungo iter per ottenere l’autorizzazione da parte dei Comitati Etici delle ASL, che
ha richiesto un totale di 19 mesi, lo studio è stato avviato nel mese di ottobre 2010.
Al 9 gennaio 2011, dopo 13 settimane dall’inizio dello studio, sono stati visitati 615 bambini
eleggibili, di cui 218 (35%) sono stati arruolati nello studio. Dei bambini arruolati, 137 sono
maschi e 81 femmine (l'età media è di 2,7 anni).
Farmacoepidemiologia Regione Lombardia
Il Laboratorio per la Salute Materno Infantile nell’ambito del progetto EPIFARM
(Epidemiologia del Farmaco) finanziato dalla Regione Lombardia si occupa della
valutazione del profilo prescrittivo dei farmaci in età pediatrica.
Di seguito sono riassunti i risultati più rilevanti:
Nel corso dell’anno 2005, 747.790 bambini e adolescenti (49% della popolazione pediatrica
lombarda) hanno ricevuto almeno una prescrizione farmaceutica.
La prevalenza della prescrizione è risultata maggiore nei bambini di età compresa tra 1 e 5
anni (65%), per poi diminuire progressivamente al crescere dell’età, fino a 38% negli
adolescenti 12-17 anni. Mediamente ogni bambino assistito ha ricevuto 3 prescrizioni e 4
confezioni di farmaci.
Gli antibiotici sono la classe di farmaci maggiormente prescritta (41% della popolazione
pediatrica) seguiti dagli antiasmatici (15%) e dagli antistaminici (5%). L’associazione
amoxicillina-acido clavulanico è risultata il principio attivo più prescritto (18% degli
assistibili) seguita dall’amoxicillina (13%), e dal beclometasone (9%).
Solo 42 dei 757 principi attivi prescritti sono stati prescritti da almeno il 50% dei pediatri.
Sei farmaci sono stati prescritti da tutti i pediatri lombardi (amoxicillina+ acido clavulanico,
amoxicillina, beclometasone, claritromicina, salbutamolo, cefacloro).
Sono state osservate delle differenze quantitative e qualitative nel profilo prescrittivo dei
farmaci tra le ASL della Lombardia. La prevalenza di prescrizione variava da 38% a Milano
a 55% a Brescia. La residenza è risultato uno dei maggiori determinanti di della prescrizione
dei farmaci. I bambini residenti a Brescia hanno una probabilità doppia di ricevere una
prescrizione di farmaco rispetto ai bambini di Milano, indipendentemente da sesso ed età.
In generale, nelle ASL con una maggiore prevalenza d’uso dei farmaci si è osservato anche
un maggior numero di prescrizioni non appropriate. Questo è risultato particolarmente
evidente nel caso degli antibiotici: il rapporto bambini trattati con penicilline/bambini trattati
con cefalosporine per ciascun pediatra era in media di 4,7 (mediana 4,1; range interquartile
3,0-5,8) a Milano versus 1,9 (mediana 1,7, range interquartile 1,2-2,2) a Brescia.
Le differenze quantitative e qualitative osservate in un contesto relativamente omogeneo
quale la regione Lombardia sottolineano la necessità che gli interventi educativi e formativi
rivolti ai medici e ai genitori per implementare l’uso razionale dei farmaci per i bambini
siano adattati al contesto locale.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Profilo prescrittivo e sicurezza di impiego degli psicofarmaci in età
pediatrica.
Il Laboratorio per la Salute Materno Infantile nell’ambito del progetto EPIFARM
(Epidemiologia del Farmaco) finanziato dalla Regione Lombardia si occupa della
valutazione del profilo prescrittivo dei farmaci in età pediatrica.
Di seguito sono riassunti i risultati più rilevanti:
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Nel corso dell’anno 2008, 826.727 bambini e adolescenti (51% della popolazione
pediatrica lombarda) hanno ricevuto almeno una prescrizione farmaceutica.
La prevalenza della prescrizione è risultata maggiore nei bambini di età compresa tra 1 e
5 anni (68%), per poi diminuire progressivamente al crescere dell’età, fino a 40% negli
adolescenti 12-17 anni. Mediamente ogni bambino assistito ha ricevuto 3 prescrizioni e
4 confezioni di farmaci.
Gli antibiotici sono la classe di farmaci maggiormente prescritta (41% della popolazione
pediatrica) seguiti dagli antiasmatici (15%) e dagli antistaminici (5%). L’associazione
amoxicillina-acido clavulanico è risultata il principio attivo più prescritto (21% degli
assistibili) seguita dall’amoxicillina (12%), e dal beclometasone (9%).
Solo 42 dei 757 principi attivi prescritti sono stati prescritti da almeno il 50% dei
pediatri. Sei farmaci sono stati prescritti da tutti i pediatri lombardi (amoxicillina+ acido
clavulanico, amoxicillina, beclometasone, claritromicina, salbutamolo, cefacloro).
Sono state osservate delle differenze quantitative e qualitative nel profilo prescrittivo
dei farmaci tra le ASL della Lombardia. La prevalenza di prescrizione variava da 41% a
Milano a 56% a in Valle Camonica.
In generale, nelle ASL con una maggiore prevalenza d’uso dei farmaci si è osservato
anche un maggior numero di prescrizioni non appropriate. Questo è risultato
particolarmente evidente nel caso degli antibiotici: il rapporto bambini trattati con
penicilline/bambini trattati con cefalosporine per ciascun pediatra era in media di 4,7
(mediana 4,1; range interquartile 3,0-5,8) a Milano versus 1,9 (mediana 1,7, range
interquartile 1,2-2,2) a Brescia.
Le differenze quantitative e qualitative osservate in un contesto relativamente omogeneo
quale la regione Lombardia sottolineano la necessità che gli interventi educativi e formativi
rivolti ai medici e ai genitori per implementare l’uso razionale dei farmaci per i bambini
siano adattati al contesto locale.
Progetto migrazione e disagio psichico in età evolutiva e nell’adulto.
Il Progetto coinvolge le sette Unità Operative di Neuropsichiatria dell’Infanzia e
dell’Adolescenza (UONPIA) di Milano, 2 Servizi di Psichiatria e il Servizio Famiglia,
Infanzia ed Età Educativa dell’ASL di Milano, i Servizi Sociali ed Educativi del Comune di
Milano, l’Istituto Penale Minorile “Cesare Beccaria”, 7 Associazioni del terzo settore,
l’Ufficio Scolastico Provinciale e l’Istituto Mario Negri. Obbiettivi del Progetto è migliorare
la risposta dei servizi ai problemi specifici della popolazione migrante in età evolutiva, con
particolare attenzione alla fascia adolescenziale e dei minori arrivati in Italia senza la
famiglia.
Nel corso del 2010 sono stati raccolti ed analizzati dati inerenti 727 pazienti, per la maggior
parte maschi, di età compresa fra gli 0 ed i 23 anni (moda: 7 anni); il 64, 9% nati in Italia.
Nel 40,2% dei casi è stata la scuola ad inviare i bambini e ragazzi ai servizi più
frequentemente per difficoltà scolastiche, problemi di comportamento e problemi di
linguaggio o di comunicazione.
Nel 53% dei casi gli utenti migranti, non cittadini italiani, hanno il permesso di soggiorno. I
pazienti hanno generalmente una buona conoscenza dell’italiano. La lingua madre solo nel
10,7% dei pazienti è l’italiano. I genitori degli utenti sono generalmente nati all’estero e
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migrati senza la famiglia di origine (50%) alla ricerca di lavoro e hanno entrambi il permesso
di soggiorno nel 40% dei casi.
Bisogni comunicativi complessi e partecipazione (la CAA)
Bambini che non parlano o che riescono a dire solo poche parole, bambini che fanno fatica a
capire le parole degli altri. Sono circa 8000 le persone tra 0 e 18 anni che in Lombardia
presentano disturbi della comunicazione, alcuni per qualche mese, altri per anni, altri per
sempre.
In Italia sono quasi 50.000. Alcuni hanno anche problemi motori, altri una sindrome genetica
o un disturbo autistico. Per tutti, crescere senza la possibilità di comunicare è molto difficile,
ed è essenziale trovare dei modi che permettano di comunicare lo stesso anche senza la voce,
attraverso interventi di supporto (comunicazione aumentativa). Possono essere utilizzati
sistemi di simboli o di immagini, in cui tutte le figure usate hanno scritto sopra la parola o il
verbo che rappresentano. Il bambino può così riconoscere le immagini e l’interlocutore
leggere le parole.
Possono essere usati strumenti digitali programmati per “prestare” la voce quando
necessario, o tecnologie informatiche e strumenti computerizzati appositamente adattati, o
modalità che consentano di leggere o scrivere anche a coloro che non sono in grado di usare
l’alfabeto o la penna. Tutte le persone che devono comunicare con un bambino devono
utilizzare un linguaggio (scritto, parlato, visivo) adeguato alle capacità del bambino e che
deve essere implementato e garantito nel tempo. È per questo che non è sufficiente formare
gli operatori del settore ed è necessario coinvolgere anche i genitori e gli insegnanti. Ad
oggi, solo pochi utenti riescono ad accedere agli interventi di supporto alla comunicazione
indispensabili, e in genere ciò avviene assai tardivamente per la carenza di risorse
adeguatamente formate all’interno dei servizi di Neuropsichiatria dell’Infanzia e
dell’Adolescenza.
Per dare risposte a questo bisogno ancora inevaso l’ASL Milano ha attivato uno specifico
progetto, finanziato dalla Regione Lombardia per gli anni 2010-2012 e che coinvolge 15
Unità Operative di Neuropsichiatria dell’Infanzia e dell’Adolescenza della Regione. In tale
contesto è stato organizzato dal Centro Sovrazonale di Comunicazione Aumentativa della
Fondazione IRCCS “Ca’ Granda” Ospedale Maggiore Policlinico di Milano, insieme
all’ASL Milano, alla UONPIA dell’AO Treviglio e al Laboratorio per la Salute MaternoInfantile dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” il Convegno del 21 ottobre
2010. Nel Convegno è stato affrontato il tema dei bisogni comunicativi complessi in età
evolutiva, è stato descritto in cosa consiste l’intervento di comunicazione aumentativa e
come esso può essere declinato in situazioni specifiche, fino a diventare una risorsa per tutti i
bambini. Sono stati poi presentati in dettaglio il Progetto e una serie di esperienze già in atto
che hanno portato alla strutturazione del progetto stesso.
PROGETTI Fp7
1) TINN
Il progetto TINN, Treat Infections in Neonates, è parte del Settimo Programma Quadro
dell’Unione Europea e integra e coordina l’esperienza nell’ambito della ricerca neonatale
presente in vari paesi europei per produrre evidenze dettagliate sulla sicurezza ed efficacia
della ciprofloxacina e del fluconazolo nei neonati per poter richiedere l’autorizzazione
all’immissione in commercio dei farmaci per l’uso pediatrico (Pediatric Use Marketing
Authorization, PUMA). Nella fase iniziale del progetto è stata condotta una indagine
sull’utilizzo dei due farmaci nelle terapie intensive neonatali (TIN) in Europa. Hanno
partecipato 32 paesi nei 6 mesi in cui è stata condotta l’indagine (Dicembre 2009-Giugno
2010) e sono stati tra cui quelli con il maggior numero di TIN rappresentate sono l’Italia, il
Regno Unito, e la Francia. Sono stati raccolti dati da un totale di 200 TIN.
I risultati di questa indagine rivelano un quadro assai eterogeneo per quanto riguarda gli
RAPPORTO ATTIVITA’
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schemi terapeutici e le indicazioni per l’utilizzo dei due farmaci, sia tra i diversi paesi, sia
all’interno dello stesso paese. Sono state inoltre rilevate notevoli incertezze sulla sicurezza e
l’efficacia dei due farmaci, evidenziando la mancanza di informazione scientifica e la
necessità di ulteriori studi sul loro utilizzo ottimale.
L’indagine ha per di più riscontrato un forte interesse da parte delle TIN a partecipare a studi
sulla ciprofloxacina e il fluconazolo in tutta Europa per migliorarne la conoscenza.
2) COHEMI
Coordinating resources to assess and improve health status of migrants from Latin America
COHEMI Project- HEALTH.2010.3.4-5
I sistemi sanitari europei sono oggi impegnati a raccogliere la sfida di comprendere i bisogni
delle popolazioni migranti e di adattare i loro servizi per soddisfare queste esigenze. Le
difficoltà indissolubilmente legate a questa sfida si legano alla complessità dei modelli
migratori e alle differenze tra popolazioni immigrate nei paesi UE. Al momento, i pochi dati
disponibili mostrano che i tentativi di inserire la salute dei migranti, in particolare quella dei
migranti provenienti dai paesi non-UE, nei sistemi sanitari europei sono sporadici e non
coordinati.
Da gennaio 2011 è partito il progetto COHEMI-Coordination resources to assess and
improve health status of migrants from Latin America, di durata triennale, finanziato
nell’ambito del 7° Programma Quadro per la ricerca e lo sviluppo tecnologico (Programma
Cooperazione-Salute), che vede l’Istituto Mario Negri capofila di un’importante cordata di
10 partners dislocati tra l’Europa e l’America Latina.
L’obiettivo generale del progetto COHEMI è quello di coordinare i centri di riferimento che
si occupano di malattie specifiche dell’America Latina (AL), al fine di:
− produrre un’analisi dei sistemi sanitari e della normativa sui migranti e
valutare i determinanti di salute
− esaminando 3 tipologie di malattie tipiche dei Paesi AL
− al fine di produrre nuove procedure condivise e suggerimenti a livello di
politiche migratorie che tengano conto delle specificità culturali dei migranti.
Neonatologia
Parte dell’impegno del Laboratorio è attualmente dedicato alla specificamente alla
neonatologia. Oltre al progetto TINN, Treat Infections in Neonates (vedi sezione dedicata),
ci sono tre distinti lavori in corso, due dei quali riguardanti i paesi in via di sviluppo:
Una revisione della letteratura sull’impiego dei farmaci nelle terapie intensive neonatali dei
Paesi a medio e basso reddito.
La valutazione della mortalità e durata di degenza dei neonati ricoverati nella più grande
terapia intensiva neonatale del Nicaragua, dopo modifica della strategia di ventilazione
meccanica.
Una sorveglianza della letteratura sull’uso dell’ipotermia moderata per la protezione dai
danni cerebrali con particolare attenzione all’encefalopatia ipossico-ischemica del neonato.
Io e l’Asma
Nell’ambito di una convenzione stipulata con l’A.O. Spedali Civili di Brescia, sono stati
valutati i dati raccolti nel corso del progetto “Io e l’asma” gestito dall’ambulatorio di
Broncopneumologia dell’Ospedale dei Bambini, Spedali Civili di Brescia. Il progetto “Io e
l’asma” ha come obiettivo la creazione di una rete multidisciplinare composta da figure
diverse (medici, infermieri, genitori, insegnanti, educatori) che condividono approcci
terapeutici educativi comuni per la gestione dell’asma.
Nel periodo settembre 2007-settembre 2010, 515 bambini (64% maschi) hanno effettuato
almeno 3 visite presso l’ambulatorio di Broncopneumologia.
RAPPORTO ATTIVITA’
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Al momento dell’accesso all’ambulatorio il 40% dei bambini aveva un adeguato controllo
dell’asma, percentuale che è aumentata fino a 76% al momento della terza visita (dopo 12-16
settimane). In totale, il livello di controllo dell’asma è migliorato per il 47% dei bambini ed è
stato mantenuto come adeguato nel 34% dei casi. Il tasso di ospedalizzazione (da 7,6 a 2,7%)
e di assenze scolastiche per asma (13,4 a 6,1%) nei bambini seguiti presso l’ambulatorio si è
ridotto.
Il 30% dei bambini seguiti presso l’ambulatorio non ha necessitato di alcuna terapia
farmacologica di controllo, mentre il 62% dei bambini in trattamento con farmaci ha ricevuto
uno steroide inalatorio (fluticasone) a basse dosi.
Dopo l’accesso al percorso diagnostico-terapeutico-assistenziale tutti i bambini hanno
utilizzato un distanziatore appropriato per l’età, e nel 2/3 dei casi i sintomi sono stati
registrati su un diario giornaliero.
Questo studio pilota consente di affermare che l’approccio multidisciplinare integrato
utilizzato nell’ambito del progetto “Io e l’asma” ha consentito di migliorare e mantenere un
adeguato controllo dell’asma in più dell’80% dei bambini.
Registro Nazionale ADHD
Dal giugno 2007 è attivo il “Registro Nazionale dell’ADHD nell’età evolutiva” per il
monitoraggio dei percorsi diagnostico-terapeutici e assistenziali e per la valutazione degli
effetti avversi del metilfenidato e dell’atomoxetina: i due farmaci commercializzati in Italia
con l’indicazione specifica per il trattamento dell’ADHD nel bambino e nell’adolescente.
La durata prevista era di due anni (2008-2009), ma è stata prorogata di un ulteriore anno,
quindi a tutto giugno 2010.
Il Registro rappresenta uno strumento di grandi potenzialità per rispondere, in modo
appropriato ed equo a livello nazionale, ad alcuni bisogni di salute ancora largamente inevasi
per i minori con ADHD (e per le loro famiglie).
Il Laboratorio per la Salute Materno Infantile in quanto parte del Comitato Scientifico, ha
partecipato alla stesura del protocollo che definisce la struttura e l'attività del Registro
Nazionale ADHD e al suo monitoraggio. È inoltre attualmente coinvolto nel monitoraggio
dei dati inseriti nel Registro stesso e nella stesura di Report inerenti i dati ad uso degli
operatori dei Servizi coinvolti. In particolare si è attivato perché si strutturi una rete
funzionale tra i Centri di Riferimento.
La Lombardia con 300 pazienti è la prima regione per il numero di pazienti monitorati dal
Registro Nazionale.
I pazienti con la prima prescrizione di metilfenidato o atomoxetina sono 229 (76%), inseriti
da 15 dei 22 Centri di riferimento (68%) indicati dalla Regione Lombardia di cui: 57 nel
2007; 82 nel 2008; 42 nel 2009; 39 nel 2010. L’88% dei pazienti sono maschi, con un’età
compresa fra i 5 e i 17 anni (mediana 11 anni, moda 12 anni). Per 129 pazienti (56,3%) è
stata indicata almeno una familiarità, in particolare: 12 con ADHD; 24 con ADHD e
problemi di apprendimento; 17 con problemi di apprendimento.
In accordo con le indicazioni del Protocollo risultano valutati con approccio
multidimensionale 66 pazienti (28,8% del totale, con: K-SADS, CPRS, CTRS e WISC). La
diagnosi più frequente è stata di ADHD complessa (79,5%) rispetto al disturbo con
prevalenza di inattenzione (14,4%) o iperattività (4,4%). In 54 casi (23,6% del totale) non
sono state riscontrate comorbilità, mentre in 100 una; in un caso 5 comorbilità. Le
comorbilità più frequentemente riscontrate sono state i disturbi dell’apprendimento (49,8%)
e il disturbo oppositivo/provocatorio (34,5Entrambi sono stati diagnosticati in 34 pazienti
(14,8% del totale). 149 pazienti hanno iniziato il trattamento con atomoxetina (65%), 80 con
metilfenidato. Sono stati rilevati effetti collaterali in 109 pazienti (47,6% del totale).
Nell'ambito del Progetto di ricerca indipendente della Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)
in collaborazione con l’Istituto Superiore di Sanità dal titolo “Sicurezza a lungo termine dei
farmaci utilizzati nel trattamento di bambini in età scolare con sindrome da deficit di
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IRFMN
attenzione e iperattività ed epidemiologia della malattia nella popolazione italiana”, il
Laboratorio ha creato ADHDNEWS, un’iniziativa che ha come finalità principale quella di
fornire, mensilmente, agli operatori interessati, un aggiornamento bibliografico della
letteratura scientifica recente. Sono stati prodotti 24 numeri e gli iscritti alla newsletter a
tutt’oggi sono 277 (125 psichiatri e neuropsichiatri; 48 medici; 36 psicologi, logopedisti; 32
pediatri; 7 farmacisti; 7 operatori scolastici; 22 altro) e sono stati segnalati 1010 lavori
scientifici.
Il Registro Lombardo dell’ADHD
Grazie anche alla rete creatasi in seguito al Progetto di cui sopra è stato possibile che i Centri
di Riferimento si attivassero proponendo un progetto triennale “Condivisione dei percorsi
diagnostico-terapeutici per l’ADHD in Lombardia”, finanziato dalla Regione Lombardia a
partire dal gennaio 2010. Sono coinvolti 18 dei Centri di Riferimento e capofila del progetto
la UONPIA della A.O. Spedali Civili di Brescia.
Nell’ambito di questo progetto il Laboratorio si sta facendo carico di costruire un nuovo
Registro, più funzionale rispetto a quello Nazionale, in modo da incrementare la compliance
dei Centri alla compilazione dello stesso con l’obbiettivo di migliorare la qualità dei dati.
Il Registro sarà inoltre esteso non solo agli utenti in trattamento farmacologico con
metilfenidato ed atomoxetina con diagnosi di ADHD ma a tutti coloro che afferiscano al
centro di riferimento con un sospetto di ADHD. Il Registro consentirà quindi di:
−
−
−
−
−
Quantificare il carico di lavoro
Monitorare i percorsi diagnostici
Delineare la prevalenza del disturbo
Monitorare i percorsi terapeutici anche non farmacologici
Mantenere la farmacovigilanza estendendo il monitoraggio dell’uso dei
farmaci anche a farmaci diversi da atomoxetina e metilfenidato.
È previsto che il Registro sia accessibile a partire dai primi mesi del 2011.
Gruppo di Lavoro per la “Convenzione sui Diritti dell’Infanzia e
dell’Adolescenza”
Il Laboratorio per la Salute Materno Infantile è parte del Gruppo di Lavoro per la
Convenzione sui Diritti dell'Infanzia e dell'Adolescenza (CRC) in Italia. Quest'anno il
Gruppo CRC ha tradotto il 2° Rapporto Supplementare in inglese e lo ha inviato a l’NGO
Group for the CRC, che lo trasmetterà al Comitato ONU che esaminerà l’Italia nel 2011. La
versione INGLESE del 2° rapporto Supplementare è scaricabile all’indirizzo:
http://gruppocrc.net/IMG/pdf/2_Rapporto_CRC_2010_StC.pdf.
Il
2°
Rapporto
Supplementare su i diritti dell’infanzia e dell’adolescenza in Italia in italiano era stato
presentato il 18 novembre 2009, in occasione del ventesimo anniversario della CRC. Il
Gruppo CRC, così come accaduto nel 2003 e nel 2006, parteciperà alla pre-sessione
(incontro a porte chiuse tra i membri del Comitato ONU e rappresentati delle ONG) e alla
sessioni che si svolgeranno nel 2011.
EAHC (Executive Agency for Health and Consumers).
Nel corso del 2010 il Laboratorio per la Salute Materno Infantile ha contribuito alla stesura
del capitolo Health and social care nell’ambito del primo Rapporto Europeo sulla Salute dei
Bambini (European child health report for the age group of 0-12 years in European
countries), finanziato dall’Unione Europea.
Il contributo del laboratorio ha riguardato, in particolare, le politiche di accesso alle cure per
i minori migranti nelle nazioni dell'Unione Europea e dell'EFTA e i dati sull'accesso ai
farmaci e sul loro profilo prescrittivo.
RAPPORTO ATTIVITA’
267
2010
IRFMN
Ricerca & Pratica
Nata nel gennaio del 1985, come espressione dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche
"Mario Negri", Ricerca & Pratica fa parte dell'International Society of Drug Bulletins che
raggruppa le riviste indipendenti.
Da oltre venti anni, R&P rappresenta uno spazio aperto a tutti coloro che nell’ambito delle
cure primarie raccolgono dati, producono studi, alimentano confronti e suggeriscono
riflessioni con il sincero intento di capire e di migliorarsi, con lo sforzo di guardare al di là
dei soli aspetti clinici della medicina, senza però mai dimenticare che è alla clinica che i
lettori dedicano la maggior parte del proprio tempo e dei propri sforzi.
R&P rappresenta un osservatorio esclusivo e autonomo che è anche un laboratorio di
riflessione, valutazione e informazione attraverso strumenti come l'affidabilità e la rilevanza
dei dati, l'equilibrio tra benefici e rischi e tra benefici e costi, l'indipendenza da conflitti di
interesse con l'obiettivo reale di contribuire ad un miglioramento, progressivo ed equamente
distribuito, del livello di salute della popolazione.
La Cooperazione con i Paesi a risorse limitate
Come espressione, verifica, sviluppo originale della scelta di rendere le proprie ricerche
trasferibili e accessibili alle popolazioni, il Laboratorio ha promosso e seguito progetti nel e
per il "Sud del Mondo" anche in collaborazione con l'Organizzazione Mondiale della Sanità.
Continua il supporto tecnico e organizzativo per lo svolgimento di progetti socio-sanitari in
Paesi a risorse limitate da parte di gruppi locali e organizzazioni non governative
internazionali, in particolare in Colombia, Ecuador, Brasile, Bolivia, Cuba, Vietnam e nei
Balcani.
RAPPORTO ATTIVITA’
268
2010
IRFMN
LABORATORIO POLITICHE
REGOLATORIE DEL FARMACO
PERSONALE
Capo Laboratorio
Vittorio BERTELE’, Dr. Med. Chir.
Ricercatore senior
Rita BANZI, Dr Chim Farm, PhD
Studente PhD
Brian GODMAN, Bachelor of Science
Visiting scientist
Roberta JOPPI, Dr Chim Farm
RAPPORTO ATTIVITA’
269
2010
IRFMN
CURRICULUM VITAE
Vittorio Bertele’ è un farmacologo clinico. Si è laureato in Medicina nel 1977 presso l’Università degli
Studi di Milano, dove pure si è specializzato in Medicina Interna. E’ stato borsista presso la Harvard
Medical School; poi ha lavorato presso l’Università degli Studi di Milano e l’Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri”.
Le sue principali aree d’interesse sono state la farmacologia clinica dei farmaci attivi sull’emostasi e sul
sistema cardiovascolare1-2, l’epidemiologia degli interventi in campo cardiovascolare, e gli studi clinici di
efficacia e di utilizzazione dei farmaci3-4.
E’ stato esperto del Committee for Proprietary Medicinal Products (Cpmp) presso l’European Medicine
Evaluation Agency (Ema), membro del Comitato per la negoziazione dei prezzi dei farmaci presso il
Ministero della Salute e membro della Commissione Tecnico-scientifica presso l’Agenzia Italiana del
Farmaco (Aifa). Attualmente è capo del Laboratorio di Politiche Regolatorie del Farmaco presso l’Istituto
“Mario Negri” di Milano, segretario del Scientific Board di ECRIN e membro del Comitato Scientifico
dell’Italian Horizon Scanning Center5-10.
Selected publications
1. Bertele' V., Falanga A., Tomasiak M., Dejana E., Cerletti C., De Gaetano G. Platelet
thromboxane synthetase inhibitors with low doses of aspirin: Possible resolution of the
"aspirin dilemma". Science 1983; 220: 517-519
2. Bertele' V., Falanga A., Tomasiak M., Chiabrando C., Cerletti C., De Gaetano G.
Pharmacological inhibition of thromboxane synthetase and platelet aggregation:
Modulatory role of cyclooxygenase products. Blood 1984; 63: 1460-1466 (1984).
3. The i.c.a.i. Group (Gruppo di studio dell'Ischemia cronica Critica degli Arti Inferiori).
Prostanoids for chronic critical leg ischemia: A randomized, controlled, open-label trial with
prostaglandin E1. Ann Int Med 1999; 130: 412-421
4. Garattini S, Bertele’ V. Adjusting regulatory rules to public health needs. Lancet 2001; 358: 6467
5. Garattini S, Bertele' V. Efficacy, safety, and cost of new anticancer drugs. BMJ 2002; 325: 269271
6. Garattini S, Bertele’ V, Li Bassi L. How can research ethics committees protect patients better?
BMJ 2003; 326:1199–201
7. Joppi R, Bertele' V, Garattini S. Disappointing biotech. BMJ 2005; 331: 895-897
8. Garattini S, Bertele' V. Non-inferiority trials are unethical because they disregard patients'
interests. Lancet 2007; 370 : 1875-1877
9. Garattini S, Bertele' V. Homoeopathy: not a matter for drug-regulatory authorities. Lancet 2009;
374 : 1578-1580
10. Garattini S, Bertele' V. Europe's opportunity to open up drug regulation. BMJ 2010; 340 : c1578
INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL LABORATORIO
Valutazione critica della metodologia clinica
Collaborazione allo sviluppo e al funzionamento di un’infrastruttura europea di supporto alla
pianificazione e alla conduzione di studi clinici (ECRIN, European Clinical Research
Infrastructure Network) attraverso le figure del ECRIN Scientific Board Secretariat e dello
European Correspondent per l’Italia,
Coordinamento del Gruppo 9.3 relativo a “Identificazione degli elementi principali nell’attività
di monitoraggio degli studi clinici” (WP9 del Progetto ECRIN).
Valutazione critica del profilo di beneficio rischio dei farmaci
RAPPORTO ATTIVITA’
270
2010
IRFMN
Valutazione preliminare dei farmaci in fase pre-registrativa
Ottimizzazione dell’uso dei farmaci e delle risorse in campo sanitario con particolare riguardo
alle riforme e alle iniziative in atto in Europa per raggiungere questo obiettivo.
Valutazione critica dei sistemi per stabilire prezzi e rimborsabilità dei farmaci in Europa con
particolare riguardo all’introduzione dei farmaci generici.
Collaborazione al disegno e alla conduzione di studi di farmacovigilanza e di farmaco
epidemiologia in Europa.
Valutazione dell’adeguatezza della legislazione, delle istituzioni e delle procedure regolatorie ai
fini della salute pubblica.
Cooperazione allo sviluppo e alla soluzione di problematiche regolatorie in Paesi in via di
sviluppo.
SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI
Valutazione critica di aspetti metodologici della ricerca clinica come l’adozione del disegno di
equivalenza o di non-inferiorità, l’uso di comparatori o di endpoint inadeguati, etc negli studi
clinici controllati
Valutazione di protocolli di studi clinici transnazionali europei da realizzare con il sostegno
metodologico e operativo di ECRIN (European Clinical Research Infrastructure Network).
Scopo di queste valutazioni è anche quello di verificare l’operatività e i costi del Network.
Sviluppo di strategie europee per l’utillizzo razionale di vecchi e nuovi farmaci, incluse
politiche di controllo della prescrizione di farmaci costosi e della loro sostituzione con farmaci
generic quando questi siano disponibili. Fondazione ed estensione del Piperska Group che
concentra competenze a livello europeo in questa direzione
Sviluppo di nuovi modelli e strategie per ottimizzare l’accesso al mercato di nuovi famaci. Tale
attività di concerto con il Piperska Group include il disegno di accordi di risk sharing tra
industria e autorità sanitarie.
Suggerimenti per politiche europee per l’attribuzione dei prezzi dei farmaci generici e dei
farmaci di marca corrispondenti
Valutazione critica dei farmaci in fase pre-registrativa nell’ambito dell’Italian Horizon Scanning
Project che offre ai soggetti interessati informazioni tempestive sul potenziale impatto clinico e
sul rapporto costo- efficacia di prodotti il cui ingresso nel mercato non è prossimo.
Valutazione critica della documentazione alla base delle autorizzazioni al commercio dei
medicinali.
Revisione critica dei criteri per valutare l’innovatività dei nuovi farmaci e l’opportunità della
loro ammissione alla rimborsabilità da parte del Servizio Sanitario Nazionale
Partecipazione alla costituzione di un consorzio di centri pubblici e privati di farmacovigilanza e
farmacoepidemiologia in Europa (PROTECT); sotto la guida dell’ European Medicines Agency
(EMA) il consorzio ha elaborato un progetto europeo che ha lo scopo di migliorare il disegno e
la conduzione di studi di farmacovigilanza e farmacoepidemiologia e di sviluppare e integrare
nuove tecniche di trasferimento di informazioni circa il profilo di beneficio-rischio dei farmaci
RAPPORTO ATTIVITA’
271
2010
IRFMN
Pubblicizzazione delle deficienze della legislazione europea sul farmaco e delle proposte per
adeguarle alle esigenze di salute pubblica.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)
Istituto Superiore di Sanità
Assessorato alla Sanità Regione Lombardia
Italian Horizon Scanning Project
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
European Medicine Agency (EMA)
European Clinical Research Infrastructures Network (ECRIN)
European Network of Centres in Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance (ENCePP)
Piperska network per l’otttimizzazione dell’uso razionale dei farmaci in EuropaKarolinska
Institutet, Division of Clinical Pharmacology, Department of Laboratory Medicine, and Centre
for Pharmacoepidemiology; Department of Drug Management and Informatics, SE
University of Liverpool, Management School, Prescribing Research Group, UK
Cochrane Collaboration
International Information Network on New and Emerging Health Technologies (EuroScan)
Organizzazione Mondiale della Sanità (Dipartimento dei Farmaci Essenziali e della Politica
Farmaceutica)
Association of South East Asian Nations (ASEAN)
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Ricerca & Pratica
Dialogo sui Farmaci
Frontiers in Clinical Trials and Pharmacotherapy (associate editor)
Frontiers in Pharmacology: Pharmacoeconomics and Outcomes Research (Associate Editor)
RAPPORTO ATTIVITA’
272
2010
IRFMN
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
European Clinical Research Infrastructure Network (ECRIN) Scientific Board, Secretariat
Comitato Scientifico dell’Italian Horizon Scanning Project
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE
NELL'ANNO 2009
•
Garattini S, Bertele' V. Bevacizumab and ranibizumab. A matter of public interest. BMJ 2010 341 :
c3721
•
Garattini S, Bertele' V. Dutasteride and prostate cancer. Reply to. N Engl J Med 2010 363 : 794
•
Garattini S, Bertele' V. Europe's opportunity to open up drug regulation. BMJ 2010 340 : c1578
•
Garattini S, Bertele' V. Alternative medical practices: flashbacks from the dark ages. Eur J Intern
Med 2010 21 : 245-246
•
Garattini S, Bertele' V. Rosiglitazone and the need for a new drug safety agency. BMJ 2010 341 :
c5506
•
Garattini S, Bertele' V. Health authorities should drive clinical research. Public Service Review
European Union 2010 20 : 162-163
•
Adamski J, Godman B, Ofierska-Sujkowska G, Osinska B, Herholz H, Wendykowska K,Laius O,
Jan S, Sermet C, Zara C, Kalaba M, Gustafsson R, Garuoliene K, Haycox A, Garattini S, Gustafsson
LL. Review of risk sharing schemes for pharmaceuticals: considerations, critical evaluation and
recommendations for European payers. BMC Health Services Research 2010, 10:153
doi:10.1186/1472-6963-10-153
•
Godman B, Shrank W, Wettermark B, Andersen M, Bishop I, Burkhardt T, Garuoliene K, Kalaba M,
Laius O, Joppi R, Sermet C, Schwabe U, Teixeira I, Tulunay FC, Wendykowska K, Zara C,
Gustafsson LL. Use of generics – a critical cost containment measure for all healthcare professionals
in Europe? Pharmaceuticals 2010; 3:2470-94 doi 10.3390/ph/3082470 ISSN 1424-8247
•
Wettermark B, Godman B, Eriksson C, van Ganse E, Garattini S, Joppi R, Malmström RE, Paterson
K, Gustafsson LL. Einführung neuer Arzneimittel in europäische Gesundheitssysteme. GGW
2010;10(3):24–34 (Introduction of new medicines into European healthcare systems)
•
Godman B, Wettermark B. Commentry – ‘Cost awareness when prescribing treatment’. British
Journal of Healthcare Management 2010;16( 2); 72
•
Wettermark B, Elseviers M, Godman B, Ronning M, Tilson L, Vlahovic-Palcevski V.
Methodological challenges in cross-national comparisons in drug utilisation. Pharmacoepidemiology
and Drug Safety 2010:19:S16.DOI: 10.1002/pds
•
P. K. Cheema, S. Gavura, B. Godman, L. Yeung, M. E. Trudeau. Global variations in reimbursement
of new cancer therapeutics: Improving access through risk-sharing agreements. J Clin Oncol 28:15s,
2010 (suppl; abstr 6050).
RAPPORTO ATTIVITA’
273
2010
IRFMN
•
Godman B, Shrank W, Andersen M, Berg C, Bishop I, T. Burkhardt T, Garuolienè K, Herholz H,
Joppi R, Kalaba M, Laius O, McGinn D, Samaluk V, Sermet C, Schwabe U,Teixeira I, Tilson L,
Tulunay FC, Vlahović-Palčevski V, Wendykowska K, Wettermark B, Zara C, Gustafsson LL.
Comparing policies to enhance prescribing efficiency in Europe through increasing generic
utilisation: changes seen and global implications. Expert Rev. Pharmacoeconomics Outcomes Res
2010; 10: 707–722
•
Godman B, Buscics A, Burkhardt T, Schmitzer M, Wettermark B, Wieninger P. Initiatives to
enhance renin-angiotensin prescribing efficiency in Austria; impact and implications for other
countries. Expert Rev Pharmacoeconomics and Outcomes Research 2010;10: 199-207
•
Sermet C, Andrieu V, Godman B, Van Ganse E, Haycox A, Reynier JP. Ongoing pharmaceutical
reforms in France; implications for key stakeholder groups. Applied Health Economics and Health
Policy 2010;8:7-24
•
Wettermark B, Persson M, Wilking N, Kalin M, Korkmaz S, Hjemdahl P, Godman B, Petzold M
Gustafsson LL for the Regional Drug Expert Consortium. Forecasting drug utilization and
expenditure in a metropolitan health region. BMC Health Services Research 2010, 10:128
•
McGinn D, Godman B, Lonsdale J, Way R, Wettermark B, Haycox A. Initiatives to enhance the
efficiency of statin and proton pump inhibitor prescribing in the UK; impact and implications. Expert
Rev Pharmacoeconomics and Outcomes Res 2010; 10: 73-85
•
Moon J, Flett A, Godman B, Grosso A, Wierzbicki A. Getting better value from the NHS drug
budget. BMJ 341:c6449 2010.
ATTIVITA' DI RICERCA
Valutazione critica della metodologia clinica
Sensibilizzazione nell’ambito della comunità scientifica e dell’opinione pubblica dei potenziali
condizionamenti e dei fattori di confondimento nella ricerca clinica
Valutazione critica della legislazione europea sui medicinali
Pubblicizzazione delle deficienze della legislazione europea sul farmaco e delle proposte per
adeguarle alle esigenze di salute pubblica.
Sviluppo di un’infrastruttura europea di supporto alla pianificazione e alla
conduzione di studi clinici
Collaborazione allo sviluppo e al funzionamento di un’infrastruttura europea che collega reti
nazionali di centri di ricerca clinica e di unità operanti nel settore degli studi clinici controllati.
Tale infrastruttura (ECRIn, European Clinical Research Infrastructure Network) offre servizi di
supporto a ricercatori clinici e sponsor di studi multicentrici e transnazionali
Valutazione critica delle riforme in corso in ambito sanitario nei vari paesi
europei, in particolare quelle rivolte al controllo della spesa farmaceutica
Valutazione delle riforme atte ad aumentare la prescrizione dei farmaci generici, ad abbassare il
costo di questi, dei corrispondenti prodotti di marchio e dei farmaci della classe corrispondente.
Confronto e apprendimento reciproco tra diversi sistemi e culture su come liberare risorse per
coprire i costi di nuovi farmaci innovativi e fornire un’assistenza sanitaria quanto più vasta ed
equa possibile
RAPPORTO ATTIVITA’
274
2010
IRFMN
Sviluppo di strategie europee per l’uso razionale dei farmaci
Accrescere l’uso razionale dei farmaci adottando l’approccio noto come le “Four E” ovvero:
economics, enforcement, education, and engineering. Lo scopo è quello di liberare risorse per
garantire l’accesso ai nuovi farmaci innovativi
Sviluppo di strategie per la farmacovigilanza in Europa
nella ricerca clinica Sviluppo e test di metodi innovativi per integrare le informazioni su
benefici e rischi legati all’uso dei farmaci a beneficio dei soggetti interessati: pazienti;
prescrittori, addetti alle attività regolatorie e aziende farmaceutiche.
Valutazione delle tecnologie emergenti
Raccolta di informazioni sui farmaci nella fase precoce dello sviluppo con particolare riguardo
al loro potenziale impatto clinico e al rapporto costo-beneficio. Classificazione dei nuovi
prodotti secondo la possibile data di autorizzazione al commercio, al grado di innovazione,
all’impatto clinico ed economico, al possibile costo e alla sostenibilità da parte dei Servizi
sanitari nazionali. Lo scopo è quello di fornire ai soggetti interessati informazioni tempestive
circa il potenziale clinico e l’impatto clinico dei nuovi farmaci
Valutazione della documentazione alla base della domanda di ammissione
al commercio di nuovi farmaci
Supporto alla valutazione delle domande per l’ammissione al commercio di nuovi farmaci e per
le successive variazioni alle condizioni dell’autorizzazione originale
RAPPORTO ATTIVITA’
275
2010
IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
276
2010
IRFMN
CENTRO DI INGEGNERIA
INFORMATICA
PERSONALE
Informatica per la Ricerca e Comunicazione
Capo Divisione
Lorenzo Marco ROSSI
Servizi e Infrastrutture Informatiche
Capo Divisione
Davide BAZZI
RAPPORTO ATTIVITA’
277
2010
IRFMN
CURRICULA VITAE
Lorenzo Marco Rossi si è laureato in Ingegneria Biomedica con indirizzo Strumentazioni Cliniche
Ospedaliere presso il Politecnico di Milano. Collabora con l’Istituto Mario Negri dal 1998.
Le principali aree di interesse sono:
1.Progettazione e realizzazione di software per la ricerca clinica
2.Progettazione e realizzazione di sistemi software per l’automazione aziendale
3.Progettazione e realizzazione di prodotti per la divulgazione multimediale
Davide Bazzi si è diplomato in Informatica con indirizzo ABACUS presso l’Istituto Tecnico Industriale
Statale di Corsico. Collabora con l’Istituto Mario Negri dal 1997.
Le principali aree di interesse sono:
1. Progettazione, realizzazione e gestione di reti di comunicazione e Data Center
2. Definizione e gestione dei livelli di qualità nell’erogazione dei servizi ICT
4. Progettazione e realizzazione di sistemi per l’innovazione tecnologica ICT
3. Definizione e applicazione delle metodologie e dei processi organizzativi per la gestione della
sicurezza
informatica
ATTIVITA’ DEL CENTRO
Per meglio rispondere alle esigenze sempre maggiori di specializzazione nei campi di sviluppo
dell’informatica, il Centro di Ingegneria Informatica è organizzato, sulla base di competenze acquisite, in
due divisioni distinte legate tra loro da uno stretto rapporto collaborativo.
Il Centro di Ingegneria Informatica, raccogliendo attorno a sé gli aspetti multidisciplinari
dell’informatica, promuove e si propone di coordinare e armonizzazione lo sviluppo degli strumenti di
gestione delle informazioni, migliorando l'integrazione fra le procedure informative rendendo più efficaci
i processi di comunicazione e di gestione dei dati scientifici e amministrativi, per supportare e velocizzare
i processi decisionali, di governo e i processi di ricerca clinica e scientifica.
ATTIVITA’ DI RICERCA
Implementazione di schede di raccolta dati per Studi Clinici (E-CRF)
-
Lab. Ricerca Traslazionale e di Outcame in Oncologia (Dip. Oncologia)
ƒ Trial CERP
-
Lab. Clinical Trials (Dip. Oncologia)
ƒ Emendamento trial FOLFOX
ƒ Trial ITACAS 2
Lab. Per lo Sviluppo di nuove Strategie Farmacologiche (Dip. Oncologia)
ƒ Trial MUCOSITIS
-
Manutenzione e gestione delle schede di raccolta dati per i seguenti studi
clinici
-
Lab. Malattie Neurologiche (Dip. Neuroscienze):
ƒ Registro Europeo SLA
ƒ Trial L-ACETYLCARNITINE
ƒ Trial ANTIEPILETTICI
ƒ Trial EPILESSIA E STROKE
ƒ Trial EPO VS MP IN SPINAL SHOCK
ƒ Trial VALPROATO
ƒ Trial THEOREM
RAPPORTO ATTIVITA’
278
2010
IRFMN
ƒ
ƒ
ƒ
Trial ANTIEPILETTICI
Trial ADONE
Trial EDU-COM
-
Lab. Clinical Trials (Dip. Oncologia)
ƒ Trial FOLFOX
ƒ Trial TOP
ƒ Trial COMETS
ƒ Trial TAILOR
ƒ Trial HEAD & NECK
ƒ Trial GLAUCOMA PEDIATRICO
ƒ Emendamento al Trial TAILOR
-
Lab. Per lo Sviluppo di nuove Strategie Farmacologiche (Dip. Oncologia)
ƒ Trial MAPS
ƒ Trial STARPAN
ƒ Trial TRIAC
-
Dip. Epidemiologia
ƒ Trial CADASIL
-
Lab. Valutazione della qualità delle cure e dei servizi per l'anziano (Dip. Neuroscienze)
ƒ Trial GISAS
ƒ Registro dei Pazienti per lo studio delle Polipatologie e Politerapie – rete SIMI
Applicativi web based legati a progetti
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−
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Progettazione e realizzazione strumenti di monitoraggio per l'attuale programma di raccolta dati per
studi clinici
Sistema Gestione Ordini (Modulo Statistiche)
Gestione della base di dati che ospita i dati relativi a ricoveri, prescrizioni e visite forniti da Regione
Lombardia per analisi dati convenzionate.
Assistenza all’elaborazione dati nell’analisi delle prescrizioni in Regione Lombardia
Creazione utility per il programma sulle interazione tra i farmaci
Altri progetti
Applicativi web based per l'automazione aziendale
•
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•
•
Nuovo database Donatori Istituto
Aggiornamenti statistiche database Pubblicazioni Istituto
Gestione database e crediti ECM
Registro studi clinici in Istituto
Gestione sistema gestione test candidati scuola della regione Lombardia
Gestione sistema gestione test candidati PhD
Utility gestione scuola
Comunicazione multimediale
−
−
Gestione contenuti multimediali sito istituzionale
Montaggio video e realizzazione DVD per presentazione
RAPPORTO ATTIVITA’
279
2010
IRFMN
Siti internet realizzati
−
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Gestione sito Istituto
Gestione siti collegati
Infrastrutture informatiche
−
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−
Realizzazione migrazione physical-to-virtual e consolidamento dei server su piattaforma virtualizzata
Realizzazione infrastruttura di supporto (server e database) per il progetto Valhidate
Migrazione del nuovo sistema di posta elettronica su piattaforma virtualizzata
Coordinamento attività per l’installazione e avviamento infrastrutture informatiche e di
telecomunicazione nuova sede del Km Rosso
Completata attivazione nuova infrastruttura di collegamento intersede su rete MPLS
Realizzazione nuovo sistema di backup (disk-to-disk) in server farm secondaria destinata a sito di
disaster recovery
Attività ordinare di helpdesk e gestione infrastrutture informatiche e di telecomunicazioni
RAPPORTO ATTIVITA’
280
2010
IRFMN
CENTRO COCHRANE ITALIANO
PERSONALE
Direttore del Centro
Alessandro LIBERATI, Dr. Med. Chir.
RAPPORTO ATTIVITA’
281
2010
IRFMN
CURRICULUM VITAE
Alessandro Liberati si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1978 presso l’Università degli Studi di
Milano e si è specializzato nel 1981 in Igiene e Medicina Preventiva presso la Scuola di Specializzazione
di Igiene dell’Università degli Studi di Milano.
Attività formative: responsabile di corsi di formazione sulla metodologia della ricerca clinica e delle
revisioni sistematiche. Direttore del Master universitario presso la università degli studi di Modena e
Reggio Emilia (cinque edizioni di Master di primo livello in “Evidence based Medicine e Metodologia
della Ricerca Sanitaria” e di due edizioni di Master di secondo livello in “Promozione e Governo della
Ricerca nelle Aziende Sanitarie”.
Aree di interesse scientifico: metodologia della ricerca clinica con particolare riferimento alle
sperimentazioni cliniche controllate; metodi epidemiologici per la sintesi delle informazioni scientifiche
(revisioni sistematiche e meta-analisi); metodi per la produzione e valutazione di impatto delle linee guida
cliniche; valutazione delle implicazioni etiche della ricerca clinica.
Ruoli attuali e passati in istituto: 1980-1986 Ricercatore presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica;
1987-1989 Capo dell’Unità di Epidemiologia Clinica e valutazione degli interventi sanitari; 1990-1998
Capo del Laboratorio di Epidemiologia Clinica; dal 1994 ad oggi Direttore del Centro Cochrane Italiano;
Incarichi Istituzionali passati e presenti esterni all’ Istituto
Professore Associato di Statistica Medica ed Epidemiologia, Università Modena e Reggio Emilia dal
1998; Consulente della Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale della regione Emilia Romagna dal 2004;
Membro della Commissione Nazionale Ricerca Sanitaria del Ministero della Salute dal 2004 ad oggi;
Membro della Commissione Ricerca e Sviluppo dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) dal 2005 al
2010.
Principali pubblicazioni del 2010
•
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Liberati A et al (Italian Medicines Agency (AIFA) Research & Development Working group). Feasibility and
challenges of indipendent research on drugs: the Italian medicines agency (AIFA) experience Eur J Clin Invest
2010; 40 (1): 69-86
Banzi R, Liberati A, Moschetti I, Tagliabue L, Moja L, A review of online evidence-based practice point of care
information summary providers. J Med Internet Res 2010; 7:12 (3)
Parmelli E, Papini D, Moja L, Bandieri E, Belfiglio M, Ciccone G, De Palma R, Leoni M, Longo G, Magrini N,
Moschetti I, Liberati A, Updating clinical recommendations for breast, colorectal and lung cancer treatments: an
opportunity to improve methodology and clinical relevance Ann Oncol 2010
Moher D, Liberati A Reporting systematic reviews and meta-analyses: Asking authors, peer reviewers, editors and
funders to do better Med Clin 2010
Colombo C, Mosconi P, Buratti MG, Liberati A, Donati S, Mele A, Satolli R, Press coverage of hormone replacement
therapy and menopause. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010
Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, The PRISMA GROUP Preferrred reporting items for systematic reviews
and meta-analysis. The PRISMA Statement. Int J Surg 2010; 8: 336-41
Liberati A, D'Amico R, Commentary: The dabate on non inferiority trials: "when meta-analysis alone is not helpful" Int
J Epidemiol 2010; 39: 1582-3
Colombo C, Satolli R, Liberati A, Mosconi P, Giurie dei cittadini Working Group. Treating prehypertension. Citizens'
juries in health care. BMJ 2010; 22: 341
Traversa G, Sagliocca L, Liberati A, Martini N, The need to promote independent research on drugs. Ann Oncol 2010;
21: 2295
Liberati A, So many questions, so few answers. Inerview by Les Olson. Bull World Health Organ 2010; 88: 568
Moher D, Liberati A, Reporting systematic reviews and meta-analysies: asking authors, peer reviewers, editors and
funders to do better. Med Clin (Barc) 2010; 135: 505
RAPPORTO ATTIVITA’
282
2010
IRFMN
ATTIVITA' DEL CENTRO
Il Centro Cochrane Italiano (CCI) è attivo dal 1994 ed è affiliato alla Cochrane Collaboration
(CC), un'organizzazione no-profit che ha lo scopo di produrre, mantenere aggiornati e
diffondere i risultati di sintesi (revisioni sistematiche) degli effetti degli interventi sanitari. Il
principale prodotto della Cochrane Collaboration è la Cochrane Library, una pubblicazione
trimestrale che contiene le revisioni sistematiche prodotte dai gruppi collaborativi della CC e
altri database relativi a revisioni sistematiche pubblicate su riviste internazionali e prodotte da
gruppi non Cochrane e la sintesi dei migliori rapporti di Technology Assessment.
Gli obiettivi del CCI sono centrati sul supporto alle diverse attività della Cochrane
Collaboration in Italia, con particolare riferimento a:
a) migliorare la conoscenza delle attività della CC in Italia;
b) fornire supporto metodologico e pratico a tutti gli individui che vogliono collaborare alle
attività della CC;
c) sviluppare progetti metodologici capaci di far avanzare le conoscenze scientifiche in ambito
di “science of research synthesis”)
d) contribuire all'adozione e disseminazione della pratica della Evidence-based Medicine
(EBM) ed Evidence based Health Care (EBHC) in Italia, sia a livello accademico sia nella
pratica dei servizi sanitari;
e) collaborare con le strutture del Servizio Sanitario Nazionale al miglioramento della qualità e
rilevanza della ricerca clinica ed epidemiologica.
RISULTATI PRINCIPALI DELLE COLLABORAZIONI
ISTITUZIONALI
Mantenimento e sviluppo di una rete nazionale di ricercatori e operatori sanitari che producono
revisioni sistematiche di letteratura per la Cochrane Collaboration.
Collaborazioni con la Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) nei progetti di informazione
indipendente.
Collaborazione con la Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale della Emilia Romagna nella
produzione di linee guida e raccomandazioni cliniche in ambito di farmaci oncologici ad alto
costo
COLLABORAZIONI NAZIONALI CON GRUPPI DI RICERCA
Istituto Neurologico "Carlo Besta", Milano
Agenzia Sanitaria Regionale, Regione Emilia Romagna, Bologna
Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia, Modena
Università degli Studi di Milano, Milano
Dipartimento di Epidemiologia della Regione Lazio, Roma
Osservatorio epidemiologico della Direzione sanità e servizi sociali della Regione Umbria,
Perugia
Istituto Ortopedico “Galeazzi”, Milano
Istituti Ortopedici Rizzoli, Bologna
Istituto Superiore di Sanità, Roma
RAPPORTO ATTIVITA’
283
2010
IRFMN
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
The Cochrane Collaboration, Oxford, UK
Centre for Reviews and Dissemination, University of York, York, UK
British Medical Journal Publishing Group, London, UK
Centre for Statistics in Medicine, Oxford, UK
Thomas Chalmers Centre for Systematic Reviews, Ottawa, Canada
The Campbell Collaboration, Philadelphia, USA
Centre for Evidence-Based Medicine, Oxford, UK
Institute of Health and Society, Newcastle University, Newcastle, UK
Clinical Epidemiology, Ottawa Hospital Research Institute, Ottawa, Canada
Department of Epidemiology and Community Medicine, Faculty of Medicine, University of
Ottawa, Ottawa, Canada
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Evidence Based Health Policy and Research, Journal of Clinical Epidemiology, Journal of
Health Services Research, BMJ Evidence Centre (BMJ Publishing Group), European Journal of
Clinical Investigation.
ATTIVITA' DI REVISIONE
Annals of Internal Medicine, British Medical Journal, JAMA, Evidence Based Health Policy
and Research, Canadian Medical Association Journal, PLoS Medicine, PLoS One, International
Journal of Epidemiology.
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
Corso di perfezionamento avanzato in “Revisioni sistematiche e meta-analisi – metodologia
Cochrane”
Novembre 2010 – Marzo 2011, Milano
Master in “Promozione e Governo della Ricerca nella Aziende Sanitarie”
Marzo – Dicembre 2010, Modena
Workshop: 14 Novembre 2010, Modena
− Cochrane Collaboration e miglioramento della pratica clinica
− Assistenza pazienti con ictus
XV Riunione Annuale Network Cochrane Italiano: "Orientare e informare le decisioni nel
campo degli interventi complessi"
14-15 Novembre 2010, Modena
PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI
Clinical Trial Day
19 Maggio 2010, Milano
RAPPORTO ATTIVITA’
284
2010
IRFMN
Corso teorico pratico “Dalle evidenze alle raccomandazioni per la pratica clinica:
istruzioni per l’uso”
30 e 31 Maggio 2010, Ischia
Annual Continental European Cochrane Entities Meeting (CECEM)
2 – 4 Giugno 2010, Perugia
Annual Croatian Cochrane Simposium
26 e 27 Giugno, Spalato
XII Cochrane Colloquium
18 – 22 Ottobre 2010, Keystone, Colorado
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano
Università degli studi di Modena e Reggio Emilia
Agenzia sanitaria e sociale regionale, Regione Emilia-Romagna, Bologna
Università degli Studi di Milano, Milano
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2010)
Per una rassegna completa delle pubblicazioni del Centro Cochrane Italiano si veda il sito web
www.cochrane.it.
Spagnolo P, Del Giovane C, Luppi F, Cerri S, Balduzzi S, Walters EH, D'Amico R, Richeldi L.
Non-steroid agents for idiopathic pulmonary fibrosis. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2010; Issue 9: CD003134
Iorio A, Matino D, D'Amico R, Makris M, Recombinant Factor VIIa concentrate versus plasma
derived concentrates for the treatment of acute bleeding episodes in people with haemophilia
and inhibitors. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010; Issue 8: CD004449
Liberati A, D'Amico R, Commentary: The dabate on non inferiority trials: "when meta-analysis
alone is not helpful" Int J Epidemiol 2010; 39: 1582-3
Colombo C, Satolli R, Liberati A, Mosconi P, Giurie dei cittadini Working Group. Treating
prehypertension. Citizens' juries in health care. BMJ 2010; 22: 341
Traversa G, Sagliocca L, Liberati A, Martini N, The need to promote independent research on
drugs. Ann Oncol 2010; 21: 2295
Liberati A, So many questions, so few answers. Bull World Health Organ 2010; 88: 568
Moher D, Liberati A, Reporting systematic reviews and meta-analysies: asking authors, peer
reviewers, editors and funders to do better. Med Clin (Barc) 2010; 135: 505
RAPPORTO ATTIVITA’
285
2010
IRFMN
Corbetta D, Sirtori V, Moja L, Gatti R, Constraint - induced movement therapy in stroke
patients: systematic review and meta-analysis. Eur J Phy Rehabil Med 2010; 46: 537-44
Dall'Olmo L, Moja L, Treatment for non-dysplastic Barrett's oesophagus: a well informed,
demanding patient. Int Emerg Med 2010; 5: 433-5
Macura A, Abraha I, Kirkham J, Gensini GF, Moja L, Iorio A, Selective outcome reporting:
telling and detecting true lies. The state of the science. Int Emerg Med 2010; 5: 151-5
Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, The PRISMA GROUP Preferrred reporting items
for systematic reviews and meta-analysis. The PRISMA Statement. Int J Surg 2010; 8: 336-41
Colombo C, Mosconi P, Buratti MG, Liberati A, Donati S, Mele A, Satolli R, Press coverage of
hormone replacement therapy and menopause. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010
Virgili G, Koleva D, Garattini L, Banzi R, Gensini GF, Utilities and QALYs in health economic
evaluations: glossary and introduction. Internal Emerg Med 2010; 5: 349-352
Banzi R, Liberati A, Moschetti I, Tagliabue L, Moja L, A review of online evidence-based
practice point of care information summary providers. J Med Internet Res 2010; 7:12 (3)
Parmelli E, Papini D, Moja L, Bandieri E, Belfiglio M, Ciccone G, De Palma R, Leoni M,
Longo G, Magrini N, Moschetti I, Liberati A, Updating clinical recommendations for breast,
colorectal and lung cancer treatments: an opportunity to improve methodology and clinical
relevance Ann Oncol 2010
Moher D, Liberati A Reporting systematic reviews and meta-analyses: Asking authors, peer
reviewers, editors and funders to do better Med Clin 2010
Liberati A, Davoli M, Filippini G, Moja L Comment to "Why are Cochrane hepato-biliary
reviews undervalued by physician as an aid for clinical decision making?" Liver Dis 2010
Italian Medicines Agency (AIFA) Research & Development Working group. Feasibility and
challenges of indipendent research on drugs: the Italian medicines agency (AIFA) experience
Eur J Clin Invest 2010; 40 (1): 69-86
Moja L. Trial registration cannot alone transform scientific conduct. Nature reviews. Urology
2010;7(1):7-8
Sirtori V, Corbetta D, Moja L, Gatti R. Constraint-induced movement therapy for upper
extremities in patients with stroke. Stroke 2010;47:e57-e58
ATTIVITA' DI RICERCA
Attività di formazione e disseminazione
Il CCI è parte del Centro Interuniversitario Thomas C. Chalmers insieme a otto università
italiane di medicina e Chirurgia. Il Centro Thomas C. Chalmers ha l’obiettivo di diffondere la
conoscenza, la produzione e l’uso delle revisioni sistematiche nell’ambiente accademico.
Il Centro ha partecipato a numerosi corsi di formazione post-laurea mirati alla diffusione
dell’EBM, alla valutazione di studi randomizzati e controllati, revisioni sistematiche e
RAPPORTO ATTIVITA’
286
2010
IRFMN
all’applicazione della metodologia GRADE nella produzione di linee guida. Nell’ambito delle
attività del Centro Thomas Chalmers il centro ha inoltre organizzato la seconda edizione del
Corso di perfezionamento avanzato in “Revisioni sistematiche e meta-analisi – metodologia
Cochrane”.
Il CCI traduce le press release della Cochrane Library, inviate a vari giornalisti e pubblicate sul
sito di “PartecipaSalute”. Nel 2010 la maggior parte di questi comunicati sono stati citati da
riviste e programmi nazionali.
Attività di ricerca
Lo staff del CCI è attivamente coinvolto in progetti di approfondimento metodologico mirati a
identificare strumenti validi e riproducibili per misurare la qualità delle revisioni sistematiche e
per le metodologie pèiù adeguate a migliorare la qualità e la trasparenza del reporting.
I progetti di ricerca nei quali membri dello staff del Centro sono stati impegnati nel 2009 sono:
− Strumenti informativi Point of Care: l’obiettivo del programma di ricerca è quello di
descrivere i prodotti point-of-care e valutare la loro dimensione, i contenuti sviluppati e
la politica editoriale attraverso il loro voler essere “evidence-based”.
− GRADE: partecipazione al gruppo di lavoro internazionale che è impegnato nella messa
a punto e sviluppo di una metodologia esplicita per la valutazione della qualità delle
prove e la definizione della forza delle raccomandazioni utili alla produzione di linee
guida
− PRISMA: finalizzazione e pubblicazione di una reporting guideline per la valutazione
della qualità e completezza del reporting delle revisioni sistematiche.
− Revisioni sistematiche sull’efficacia della formazione a distanza in ambito sanitario.
Partendo dall’esperienza del CCI nell’ambito della formazione a distanza, si è sentita
applicata la metodologia delle revisioni sistematiche ad un quesito educazionale:
l’efficacia dell’ e-learning. Sono attualmente in corso due revisioni sistematiche presso il
Centro.
RAPPORTO ATTIVITA’
287
2010
IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
288
2010
IRFMN
CENTRO CATULLO E DANIELA
BORGOMAINERIO
Il centro dedicato a “Catullo e Daniela Borgomainerio” è sorto nel 1987, grazie al contributo
della Signora Angela Marchegiano Borgomainerio.
Si tratta di un centro per lo studio delle malattie rare del bambino e a tutt’oggi alcuni dei
laboratori ospitati conducono ricerche in questo senso. Ad esempio, si occupano dello studio di
nuove opzioni terapeutiche da applicare al trattamento di una forma molto rara di leucemia
acuta mieloide, nota come leucemia acuta promielocitica e sono in corso numerosi studi per
identificare nuovi farmaci dotati di meccanismi diversi capaci di sinergizzare con l’acido transretinoico.
Nel Centro Borgomainerio si svolgono inoltre ricerche epidemiologiche sulle leucemie infantili
e sui tumori del testicolo negli adolescenti e giovani adulti.Si realizzano anche ricerche per fare
in modo che le terapie nei bambini siano basate sull’evidenza.
Le attività svolte presso il Centro Borgomainerio afferenti all'area pediatrica sono condotte in
collaborazione anche con gruppi dell'Istituto dislocati in altre sedi, quali: il Centro di Ricerche
Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò (Ranica, BG), il Centro di informazione sul
farmaco (Crif) e il Laboratorio per la Salute Materno Infantile del Dipartimento di Salute
Pubblica, che hanno entrambi sede a Milano.
RAPPORTO ATTIVITA’
289
2010
IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
290
2010
IRFMN
LA BIBLIOTECA
PERSONALE
Capo Bibliotecaria
Vanna Pistotti
RAPPORTO ATTIVITA’
291
2010
IRFMN
La Biblioteca, specializzata nel campo della farmacologia ed epidemiologia clinica, è stata
fondata nel 1963 grazie a una donazione della Gustavus and Louise Pfeiffer Research
Foundation con sede a Denville, New Jersey, USA.
Enti pubblici e privati contribuiscono al suo funzionamento mediante donazioni, offerte di
materiale e di abbonamenti a periodici.
PERSONALE
Il personale della Biblioteca è composto da una responsabile, due assistenti e un incaricato al
servizio fotocopie.
LA COLLEZIONE
La biblioteca possiede 5000 volumi tra libri di testo, monografie e atti di convegno e 150
abbonamenti a periodici. I libri vengono classificati secondo la US National Library of
Medicine Classification, quinta edizione e il Medical Subject Headings di Medline (MeSH).
Oltre alla collezione interna la Biblioteca accede al Catalogo Nazionale dei Periodici , al
Catalogo delle biblioteche appartenenti al Sistema Bibliotecario Biomedico Lombardo e a
quello del GIDIF, RBM.
BANCHE DATI E RIVISTE ELETTRONICHE
Da ogni postazione interna all’Istituto è possibile accedere a più di 2000 riviste elettroniche e a
tre tra le banche dati più importanti al mondo: Medline, La Cochrane Library, Embase.
PROGETTI
La biblioteca partecipa alla realizzazione del Catalogo dei Periodici dell’Associazione Italiana
dei Documentalisti GIDIF, RBM.
Collabora attivamente al sito web dell’Istituto di cui in particolare cura la parte delle
Pubblicazioni, sia scientifiche sia divulgative.
Ogni anno vengono svolti corsi al personale scientifico dell’Istituto sull’uso delle banche dati e
delle riviste elettroniche.
CONTRATTI PIU’ SIGNIFICATIVI
Dal 1994 aderisce al progetto SBBL Sistema Bibliotecario Biomedico Lombardo della Regione
Lombardia, cui partecipano quattordici biblioteche lombarde come Poli primari e che offre
banche dati, riviste elettroniche e articoli a più di 140 strutture in Regione.
RAPPORTO ATTIVITA’
292
2010
IRFMN
EVENTI E CORSI
Corso “La ricerca bibliografica su database biomedici”, organizzato in collaborazione con
l’ASL di Bergamo Dipartimento Cure Primarie e Continuità Assistenziale, Bergamo 11 febbraio
2010
V° edizione del corso ECM “"La ricerca bibliografica su database biomedici", Istituto di
Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 8 giugno 2010
V ° edizione del corso ECM "Internet e l’aggiornamento professionale in ambito medico",
Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 9 giugno 2010
Corso di formazione e aggiornamento per i giornalisti “Internet e Medicina: a caccia di salute
sul web”, organizzato in collaborazione con la Unione Nazionale dei Giornalisti Scientifici
Italiani (UNAMSI), Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 16 ottobre
2010
VI° edizione del corso ECM “"La ricerca bibliografica su database biomedici", Istituto di
Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 2 novembre 2010
VI° edizione del corso ECM "Internet e l’aggiornamento professionale in ambito medico",
Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 3 novembre 2010
PARTECIPAZIONE A CONGRESSI
Minimaster “Come leggere un lavoro clinico – Ricerca bibliografica online” organizzato
dall’Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri”, Firenze 19 maggio 2010. Titolo
della relazione “La ricerca bibliografica su database biomedici"
RAPPORTO ATTIVITA’
293
2010
IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
294
2010
IRFMN
Laboratori Negri
Bergamo
RAPPORTI
ATTIVITA’ 2010
dipartimenti e laboratori
RAPPORTO ATTIVITA’
295
2010
IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
296
2010
IRFMN
DIPARTIMENTO
DI MEDICINA MOLECOLARE
PERSONALE
Capo Dipartimento
Ariela BENIGNI, Dr. Sci. Biol. Ph. D.
Laboratorio di Biologia Cellulare e Xenotrapianto*
Capo Laboratorio
Marina MORIGI, Dr. Sci. Biol., Ph. D.
Unità dell’Interazione Piastrine-Endotelio Vascolare
Capo Unità
Miriam GALBUSERA, Dr. Sci. Biol.
Laboratorio di Immunologia e Genetica del Trapianto e Malattie Rare
Capo Laboratorio
Marina NORIS, Dr. Chim. Farm. Ph. D.
Unità di Biologia Cellulare dell'Autoimmunità e del Rigetto al Trapianto
Capo Unità
Sistiana AIELLO, Biol.Sci.D
Unità di Biologia Cellulare e Molecolare della Tolleranza al Trapianto
Capo Unità
Federica CASIRAGHI, Chemist
Laboratorio di Modelli Sperimentali di Malattie Renali*
Capo Laboratorio
Carla ZOJA, Dr. Sci. Biol. Ph. D.
Unità di Patologia e Immunopatologia
Capo Unità
Mauro ABBATE, Dr. Med.
Laboratorio di Terapia Cellulare e Genica*
Capo Laboratorio
Susanna TOMASONI, Dr. Sci. Biol. Ph. D.
RAPPORTO ATTIVITA’
297
2010
IRFMN
Unità di Microscopia Avanzata
Capo Unità
Elena GAGLIARDINI, Dr. Sci. Biol. Ph. D.
*Dal 1 novembre 2010 i seguenti Laboratori hanno cambiato nome:
Laboratorio di Biologia Cellulare e Xenotrapianto si chiama Laboratorio di
Biologia Cellulare e Medicina Rigenerativa
Laboratorio di Modelli Sperimentali di Malattie Renali si chiama Laboratorio di
Fisiopatologia delle Malattie Renali ed interazione con altri Sistemi
Laboratorio di Terapia Cellulare e Genica si chiama Laboratorio di Terapia
Genica e Riprogrammazione Cellulare
RAPPORTO ATTIVITA’
298
2010
IRFMN
CURRICULA VITAE
Ariela Benigni si è laureata in Scienze Biologiche nel 1979 presso l’Università degli Studi di Milano e
ha conseguito il titolo di Ph.D. presso l’Università di Maastricht, Olanda, nel 2001.
Attività formative: nel 1979 Post Doctoral Fellow, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
(IRFMN), Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale in vivo, Milano, Italia; nel 1980-1981 Post
Doctoral Fellow, Associazione Bergamasca per lo Studio delle Malattie Renali, Laboratorio della
Divisione di Nefrologia e Dialisi, Ospedali Riuniti di Bergamo, Bergamo; nel 1980 Post Doctoral Fellow,
Guy’s Hospital, London; nel 1982 Titolare di una borsa di studio della Comunità Europea, Centre
Regional de Transfusion Sanguigne de Strasbourg, Strasbourg, Francia; nel 1989 stage al Brigham and
Women’s Hospital, Laboratory of Prof. Barry Brenner, Boston.
Aree di interesse: mediatori vasoattivi e proinfiammatori nella progressione delle malattie renali con
particolare riguardo all'endotelina; trattamento combinato di farmaci antiipertensivi e renoprotettivi per
rallentare la progressione della malattia renale cronica; utilizzo di cellule staminali per riparare il tessuto
renale in modelli di insufficienza renale acuta; tecniche di trasferimento genico in vitro e in vivo;
prevenzione del rigetto acuto del trapianto attraverso trasferimento genico all’organo da trapiantare;
induzione della tolleranza al trapianto attraverso tecniche di trasferimento genico; correzione di difetti
genetici nelle malattie rare.
Ruoli: nel 1983 Ricercatore, IRFMN, Laboratorio di Malattie Renali, Bergamo; tra 1990-1994 Capo
Laboratorio del Metabolismo di Prostaglandine e Leucotrieni, IRFMN, Bergamo; da Gennaio 1991 è
Segretario Scientifico, IRFMN, Bergamo, Italia; tra 1994 e 1999 è Capo Laboratorio dei Mediatori
Vasoattivi e Infiammatori di Danno Tissutale, IRFMN, Bergamo, Italia; da Gennaio 2000 è Capo
Dipartimento di Medicina Molecolare, IRFMN, Bergamo. 1996-1998: Associate Editor, Journal of
Nephrology; 2003-2005: Associate Editor, Kidney International. Da marzo 2007 collabora con
l’Organizzazione Mondiale della Sanità per un progetto multicentrico internazionale sui fattori angiogenici
come causa di pre-eclampsia. Nel 2007 ha avuto l’incarico di “Senior Fellow in Obstetric Medicine”
presso l’Università di Oxford, Nuffield Department of Obstetrics & Gynaecology.
Principali pubblicazioni:
•
Gagliardini E, Conti S, Benigni A, Remuzzi G, Remuzzi A. Imaging of the porous ultrastructure of the glomerular
epithelial filtration slit. J Am Soc Nephrol. 2010;21:2081-2089.
•
H. Mischak, G. Allmaier, R. Apweiler, T. Attwood, M. Baumann, A. Benigni, S.E. Bennett, R. Bischoff, E. BongcamRudloff, G. Capasso, J.J. Coon, P. D'Haese, A.F. Dominiczak, M. Dakna, H. Dihazi, J.H. Ehrich, P. Fernandez-Llama,
D. Fliser, J. Frokiaer, J. Garin, M. Girolami, W.S. Hancock, M. Haubitz, D. Hochstrasser, R.R. Holman, J.P. Ioannidis, J.
Jankowski, B.A. Julian, J.B. Klein, W. Kolch, T. Luider, Z. Massy, W.B. Mattes, F. Molina, B. Monsarrat, J. Novak, K.
Peter, P. Rossing, M. Sánchez-Carbayo, J.P. Schanstra, O.J. Semmes, G. Spasovski, D. Theodorescu, V. Thongboonkerd,
R. Vanholder, T.D. Veenstra, E. Weissinger, T. Yamamoto, A. Vlahou. Recommendations for biomarker identification
and qualification in clinical proteomics. Sci Transl Med. 2010;2:46ps42
•
Benigni, P. Cassis, G. Remuzzi. Angiotensin II revisited: new roles in inflammation, immunology and aging. EMBO Mol
Med. 2010; 2;247-257. Review
•
Benigni, M. Morigi, G. Remuzzi. Kidney regeneration. Lancet. 2010;375:1310-1317.
•
F. Prefumo, G. Pagani, N. Fratelli, A. Benigni, T. Frusca.Increased concentrations of antiangiogenic factors in
mirror syndrome complicating twin-to-twin transfusion syndrome. Prenat Diagn. 2010;30:378-379.
•
B. Smeets, ML. Angelotti, P. Rizzo, H. Dijkman, E. Lazzeri, F. Mooren, L. Ballerini, E. Parente, C. Sagrinati, B.
Mazzinghi, E. Ronconi, F. Becherucci, A. Benigni, E. Steenbergen, L. Lasagni, G. Remuzzi, J. Wetzels, P.
Romagnani. Renal progenitor cells contribute to hyperplastic lesions of podocytopathies and crescentic
glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol. 2009;20:2593-2603.
Marina Morigi si è laureata in Scienze Biologiche nel 1987 presso l’Università degli Studi di Milano,
Milano, Italia. Ha conseguito il titolo di Ph.D. presso l’Università di Maastricht, Olanda, nel 2005.
Attività formative: 1984–1987 tesista presso IRFMN, Bergamo; 1987-1995 Borsista, IRFMN, Bergamo;
1991 Stage al Brigham and Women’s Hospital, presso il laboratorio del Dr. P. Marsden, Boston.
Aree di interesse: Terapia cellulare e rigenerazione del tessuto renale: Studio della capacità delle
cellule staminali adulte, di diversa origine, e dei progenitori renali di rigenerare il tessuto renale in
modelli sperimentali di danno renale acuto e cronico. Terapia cellulare con cellule staminali embrionali
per correggere il difetto genetico in modelli sperimentali murini; Organogenesi renale e studio dei
meccanismi rigenerativi indotti dal trapianto di reni embrionali in animali con danno renale cronico;
Ruolo della Shigatoxin nella patogenesi del danno endoteliale tipico della forma epidemica di Sindrome
RAPPORTO ATTIVITA’
299
2010
IRFMN
Emolitico uremica; Ruolo del complemento nella disfunzione endoteliale e trombosi; Studio dei
mediatori/meccanismi coinvolti nel modello in vitro di rigetto iperacuto da xenotrapianto (endotelio
porcino esposto a siero umano come fonte di complemento e xenoanticorpi); Tossicità renale delle
proteine plasmatiche: studi per identificare i segnali intracellulari, l’espressione e la produzione di
mediatori pro-infiammatori in cellule epiteliali del tubulo prossimale e del glomerulo in vitro.
Ruoli: dal 1995 Ricercatrice, IRFMN, Bergamo, Italy; 1996-1999 Capo, Unità di Biologia della Cellula
Renale ed Endoteliale; dal 2000 Capo, Laboratorio di Biologia Cellulare e Xenotrapianto, IRFMN,
Bergamo, Italy.
Principali pubblicazioni:
•
Figliuzzi M, Cornolti R, Perico N, Rota C, Morigi M, Remuzzi G, Remuzzi A, Benigni A. Bone marrow-derived
mesenchymal stem cells improve islet graft function in diabetic rats.Transplant Proc. 2009 Jun;41(5):1797-800.
•
Buelli S, Abbate M, Morigi M, Moioli D, Zanchi C, Noris M, Zoja C, Pusey CD, Zipfel PF, Remuzzi G. Protein load
impairs factor H binding promoting complement-dependent dysfunction of proximal tubular cells. Kidney Int. 2009
May;75(10):1050-9. Epub 2009 Feb 25.
•
Casiraghi F, Azzollini N, Cassis P, Imberti B, Morigi M, Cugini D, Cavinato RA, Todeschini M, Solini S, Sonzogni A, Perico
N, Remuzzi G, Noris M. Pretransplant infusion of mesenchymal stem cells prolongs the survival of a semiallogeneic heart
transplant through the generation of regulatory T cells. J Immunol. 2008 Sep 15;181(6):3933-46.
•
Morigi M, Introna M, Imberti B, Corna D, Abbate M, Rota C, Rottoli D, Benigni A, Perico N, Zoja C, Rambaldi A,
Remuzzi A, Remuzzi G. Human bone marrow mesenchymal stem cells accelerate recovery of acute renal injury and
prolong survival in mice. Stem Cells. 2008 Aug;26(8):2075-82.
•
Imberti B, Morigi M, Tomasoni S, Rota C, Corna D, Longaretti L, Rottoli D, Valsecchi F, Benigni A, Wang J, Abbate
M, Zoja C, Remuzzi G. Insulin-like growth factor-1 sustains stem cell mediated renal repair. J Am Soc Nephrol. 2007
Nov;18(11):2921-8. Epub 2007 Oct 17.
•
Geelen J Valsecchi F, van der Velden T, van den Heuvel L, Monnens L, Morigi M. Shiga-toxin-induced firm adhesion of
human leukocytes to endothelium is in part mediated by heparan sul fate. Nephrol Dial Transplant. 2008
Oct;23(10):3091-5.
Marina Noris si è laureata in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche nel novembre 1986 presso
l’Università degli Studi La Sapienza di Roma. Ha conseguito il titolo di Ph.D. presso l’Università di
Maastricht, Olanda, nel 2005.
Attività formative: nel 1984-1986 Borsista, Istituto di Chimica Farmaceutica e Tossicologica, Università
di Roma; nel 1986-1987 Borsista, Istituto di Chimica Farmaceutica e Tossicologica, Università di Roma;
nel 1987-1994 Borsista, IRFMN, Unità di Mediatori dell’infiammazione e del danno tessutale,
Laboratorio di Malattie Renali, Bergamo.
Aree di interesse: Immunologia del trapianto e induzione della tolleranza, genetica della sindrome
emolitico uremica, della porpora trombotica trombocitopenica, della glomerulosclerosi focale segmentale
e della nefropatia diabetica, alterazioni dell’arginina e dell’ossido d’azoto nell’uremia e nella preeclampsia.
Ruoli: nel 1992 ricercatrice, Laboratorio di Nefrologia IRFMN, Bergamo; nel 1994 Capo Unità di
Patofisiologia dell’endotelio, IRFMN, Bergamo; nel 1996-1999 Capo, Laboratorio di Biologia Cellulare e
Molecolare della Risposta Immune e dell'Autoimmunità, IRFMN, Bergamo; da gennaio 2000 Capo,
Laboratorio di Immunologia e Genetica di Malattie Rare e Trapianti, Dipartimento di Medicina
Molecolare, IRFMN, Bergamo.
Principali pubblicazioni:
•
Noris M, Remuzzi G. Atypical Hemolytic Uremic Syndrome N Engl J Med. 2009 Oct 22;361(17):1676-87.
•
Noris M, Cassis P, Azzollini N, Cavinato R, Cugini D, Casiraghi F, Aiello S, Solini S, Cassis L, Mister M, Todeschini
M, Abbate M, Benigni A, Trionfini P, Tomasoni S, Mele C, Garlanda C, Polentarutti N, Mantovani A, Remuzzi G. The
Toll-IL-1R member Tir8/SIGIRR negatively regulates adaptive immunity against kidney grafts. J Immunol. 2009 Oct
1;183(7):4249-60.
•
Delvaeye M, Noris M, De Vriese A, Esmon CT, Esmon NL, Ferrell G, Del-Favero J, Plaisance S, Claes B, Lambrechts
D, Zoja C, Remuzzi G, Conway EM. Thrombomodulin mutations in atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med.
2009 Jul 23;361(4):345-57.
•
Castelletti F, Donadelli R, Banterla F, Hildebrandt F, Zipfel PF, Bresin E, Otto E, Skerka C, Renieri A, Todeschini M,
Caprioli J, Caruso RM, Artuso R, Remuzzi G, Noris M. Mutations in FN1 cause glomerulopathy with fibronectin
deposits. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(7):2538-43.
•
Caprioli J, Noris M, Brioschi S, Pianetti G, Castelletti F, Bettinaglio P, Mele C, Bresin E, Cassis L, Gamba S, Porrati F,
Bucchioni S, Monteferrante G, Fang CJ, Liszewski MK, Kavanagh D, Atkinson JP, Remuzzi G. Genetics of HUS: the
impact of MCP, CFH and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood. 2006;
108(4):1267-79.
RAPPORTO ATTIVITA’
300
2010
IRFMN
•
Noris M, Brioschi S, Caprioli J, Todeschini M, Bresin E, Porrati F, Gamba S, Remuzzi G, on behalf of the International
Registry of Familial and Recurrent HUS/TTP. Familial haemolytic uraemic syndrome and an MCP mutation. Lancet.
2003; 362:1542-47.
Susanna Tomasoni si è laureata in Scienze Biologiche nel 1991 presso l’Università degli Studi di Milano
e ha conseguito il titolo di Ph.D presso l’Università di Bologna nel 1995.
Attività formative: nel 1989-1991 Studente tesista, Università degli Studi di Milano; nel 1991-1994
Studente di dottorato, Università degli Studi di Milano; nel 1994 Borsista, Renal Division, Brigham &
Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, USA; nel 1995-1998 Borsista, IRFMN, Bergamo.
Aree di interesse: costruzione di vettori adenovirali per terapia genica; tecniche di trasferimento genico in
vitro e in vivo; utilizzo di vettori adenovirali e adeno-associati per prevenire il rigetto acuto e cronico
dell’organo trapiantato; induzione della tolleranza al trapianto mediante trasferimento genico; correzione
di difetti genetici in malattie rare mediante terapia cellulare e genica; valutazione del coinvolgimento di
microRNA nella progressione delle malattie renali; generazione di cellule pluripotenti indotte a partire da
cellule somatiche adulte; esosomi rilasciati da cellule mesenchimali come possibile meccanismo di
comunicazione cellula-cellula.
Ruoli: 1998-2000: Ricercatrice, IRFMN, Bergamo; 2000-2010: Capo, Unità di Terapia Genica, IRFMN,
Bergamo; dal 2010 Capo, Laboratorio di Terapia Genica e Riprogrammazione Cellulare, IRFMN,
Bergamo.
Principali pubblicazioni:
•
Trionfini P, Tomasoni S, Galbusera M, Motto D, Longaretti L, Corna D, Remuzzi G, Benigni A. Adenoviral-mediated
gene transfer restores plasma ADAMTS13 antigen and activity in ADAMTS13 knockout mice. Gene Therapy 2009; 16:
1379-1385.
•
Tomasoni S, Remuzzi G, Benigni A. Allograft rejection: acute and chronic studies. Contrib Nephrol. 2008; 159:122-34.
Review.
•
Imberti B, Morigi M, Tomasoni S, Rota C, Corna D, Longaretti L, Rottoli D, Valsecchi F, Benigni A, Wang J, Abbate
M, Zoja C, Remuzzi G. Insulin-like growth factor-1 sustains stem cell mediated renal repair. J Am Soc Nephrol. 2007;
18: 2921-8.
•
Benigni A, Tomasoni S, Turka LA, Longaretti L, Zentilin L, Mister M, Pezzotta A, Azzollini N, Noris M, Conti S,
Abbate M, Giacca M, Remuzzi G, Adeno-associated virus-mediated CTLA4Ig gene transfer protects MHC-mismatched
renal allografts from chronic rejection. J Am Soc Nephrol, 2006, 17: 1665-72.
•
Tomasoni S, Aiello S, Cassis L, Noris M, Longaretti L, Cavinato R, Azzollini N, Pezzotta A, Remuzzi G, Benigni A.
Dendritic cells genetically engineered with adenoviral vector encoding dnIKK2 induce the formation of potent CD4+ Tregulatory cells. Transplantation 2005; 79: 1056-1061.
•
Tomasoni S, Azzollini N, Casiraghi F, Capogrossi M C, Remuzzi G, Benigni A. CTLA4Ig gene transfer prolongs
survival and induces donor-specific tolerance in a rat renal allograft. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 747-752.
Carlamaria Zoja si è laureata in Scienze Biologiche presso l’Università degli Studi di Milano, nel 1979.
Ha conseguito il titolo di Ph.D presso l’Università di Maastricht, Olanda nel 2001.
Attività formative: nel 1979-1981 Borsista “Associazione per lo Studio delle Malattie Renali” presso il
Laboratorio della Divisione di Nefrologia e Dialisi degli Ospedali Riuniti di Bergamo; nel 1981-1983
titolare di una borsa di studio della Comunità Europea presso il Center for Thrombosis and Vascular
Research, Department of Medical Research, Katholieke Universiteit, Leuven, Belgio; nel 1983-1985
Borsista, Laboratorio di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo; nel 1988 stage presso la Case Western
Reserve University, Cleveland, Ohio, USA; nel 1989 stage al Brigham and Women’s Hospital, Boston,
USA.
Aree di interesse: modelli sperimentali di malattie renali; mediatori di danno nella progressione delle
malattie renali; ruolo della proteinuria nella progressione delle nefropatie; nuove terapie per rallentare la
progressione delle malattie renali; ruolo della Shigatoxin nella patogenesi del danno endoteliale nella
Sindrome Emolitico Uremica.
Ruoli: nel 1985-1989 Ricercatrice, Laboratorio di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo; nel 1990-1994
Capo Unità Modelli Sperimentali di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo; dal 1995 Capo Laboratorio
Modelli Sperimentali di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo. (Da novembre 2010 nuova denominazione:
Laboratorio di Fisiopatologia delle Malattie Renali ed Interazione con Altri Sistemi)
2004-2007 membro Editorial Board, Journal of the American Society of Nephrology. Da gennaio 2010
Leader WP5.2, progetto SysKid FP7.
RAPPORTO ATTIVITA’
301
2010
IRFMN
Principali pubblicazioni:
•
C. Zoja, D. Corna, D. Camozzi, D. Cattaneo, D. Rottoli, C. Batani, C. Zanchi, M. Abbate, G. Remuzzi. How to fully
protect the kidney in a severe model of progressive nephropathy: a multidrug approach. J Am Soc Nephrol
2002;13:2898-2908.
•
R. Donadelli, C. Zanchi, M. Morigi, S. Buelli, C. Batani, S. Tomasoni, D. Corna, D. Rottoli, A. Benigni, M. Abbate, G.
Remuzzi, C. Zoja. Protein overload induces fractalkine upregulation in proximal tubular cells through NF-kB and p38
MAPK dependent pathways. J Am Soc Nephrol 2003; 14:2436-2446.
•
C.Zoja, F.Casiraghi, S.Conti, D.Corna, D.Rottoli, R.A.Cavinato, G.Remuzzi, A.Benigni. Cyclin-Dependent kinase
inhibition limits glomerulonephritis and extends lifespan of mice with systemic lupus. Arthritis & Rheumatism 2007;
56; 1629-1637.
•
C.Zanchi, C.Zoja, M. Morigi, F.Valsecchi, XY Liu, D. Rottoli, M. Locatelli, S. Buelli, A.Pezzotta, P.Mapelli, J.
Geelen, G.Remuzzi, J.Hawiger J. Fractalkine and CX3CR1 mediate leukocyte capture by endothelium in response to
Shiga toxin. J Immunol. 2008; 181:1460-9.
•
N.Perico, C.Zoja, D.Corna, D. Rottoli, F.Gaspari, L.Haskell, G.Remuzzi.V1/V2 Vasopressin receptor antagonism
potentiates the renoprotection of renin-angiotensin system inhibition in rats with renal mass reduction. Kidney Int.
2009; 76:960-7.
•
C.Zoja, D.Corna, E.Gagliardini, S.Conti, L.Arnaboldi, A. Benigni, G.Remuzzi G. Adding a statin to a combination of
ACE inhibitor and ARB normalizes proteinuria in experimental diabetes, which translates into full renoprotection. Am
J Physiol Renal Physiol. 2010; 299:F1203-11.
Mauro Abbate si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1988 presso l’Università degli Studi di Brescia.
Nel 1991 ha conseguito il titolo di Specialista in Ricerca Farmacologica, presso IRFMN,
Bergamo.
Attività formative: nel 1984-1988 Studente tesista, IRFMN, Bergamo; nel 1989 - 1992 Borsista, IRFMN,
Bergamo. 1992 - 1994: Fellowship di ricerca, The Renal Unit, Massachusetts General Hospital, Boston,
USA. 1995-1996, Borsista, IRFMN, Bergamo.
Aree di interesse: progressione delle nefropatie, ruolo di proteinuria, complemento e mediatori di danno
nella progressione delle nefropatie; meccanismi di danno glomerulare; nefrite anti-GBM; meccanismi di
danno tubulare; fibrosi interstiziale; biopsia renale, glomerulopatia membranosa.
Ruoli: nel 1996 - 2000 Ricercatore, IRFMN, Bergamo. Dal 2000: Capo Unità di Patologia e
Immunopatologia renale, IRFMN, Bergamo.
•
Principali pubblicazioni:
•
Buelli S, Abbate M, Morigi M, Moioli D, Zanchi C, Noris M, Zoja C, Pusey CD, Zipfel PF, Remuzzi G. Protein load
impairs factor H binding promoting complement-dependent dysfunction of proximal tubular cells. Kidney Int. 2009
May;75(10):1050-9.
•
Ruggenenti P, Cravedi P, Sghirlanzoni MC, Gagliardini E, Conti S, Gaspari F, Marchetti G, Abbate M, Remuzzi G.
Effects of rituximab on morphofunctional abnormalities of membranous glomerulopathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2008
Nov;3(6):1652-9.
•
Abbate M, Zoja C, Corna D, Rottoli D, Zanchi C, Azzollini N, Tomasoni S, Berlingeri S, Noris M, Morigi M, Remuzzi
G. Complement-mediated dysfunction of glomerular filtration barrier accelerates progressive renal injury. J Am Soc
Nephrol. 2008 Jun;19(6):1158-67.
•
Macconi D, Abbate M, Morigi M, Angioletti S, Mister M, Buelli S, Bonomelli M, Mundel P, Endlich K, Remuzzi A,
Remuzzi G. Permselective dysfunction of podocyte-podocyte contact upon angiotensin II unravels the molecular target
for renoprotective intervention. Am J Pathol. 2006 Apr;168(4):1073-85.
•
Abbate M, Zoja C, Remuzzi G. How does proteinuria cause progressive renal damage? J Am Soc Nephrol. 2006
Nov;17(11):2974-84. Review
•
Abbate M, Zoja C, Morigi M, Rottoli D, Angioletti S, Tomasoni S, Zanchi C, Longaretti L, Donadelli R, Remuzzi G.
Transforming Growth Factor-beta 1 Is Up-Regulated by Podocytes in Response to Excess Intraglomerular Passage of
Proteins: A Central Pathway in Progressive Glomerulosclerosis. Am J Pathol. 2002;161,2179-93.
Sistiana Aiello si è laureata in Scienze Biologiche nel 1993 presso l’Università degli Studi di Milano e ha
conseguito il titolo di Specialista in Ricerca Farmacologica presso IRFMN, Bergamo, Italia, nel 1996.
Attività formative: 1990-1993 tesista presso IRFMN, Bergamo; 1993-2000 borsista presso IRFMN,
Bergamo.
Aree di interesse: immunologia del trapianto con particolare attenzione alla biologia delle cellule
dendritiche e ai meccanismi mediante i quali si generano ed operano le cellule T regolatrici; studi in vitro
e in vivo su nuovi composti immunosoppressori o capaci di prevenire i danni causati da
ischemia/riperfusione; mediatori vasoattivi e proinfiammatori nella progressione delle malattie renali con
particolare riguardo al platelet acrivating factor (PAF) e al monossido d’azoto (NO).
Ruoli: dal 2000 Ricercatore nel Laboratorio di Immunologia e Genetica delle Malattie Rare e del
Trapianto, IRFMN, Bergamo; dal 2006 Capo dell’ Unità di Biologia Cellulare dell’Autoimmunità e del
RAPPORTO ATTIVITA’
302
2010
IRFMN
Rigetto al Trapianto, IRFMN, Centro Ricerche Trapianti “Chiara Cucchi de Alessandri e Gilberto
Crespi”, Ranica.
Principali pubblicazioni:
•
Noris M, Cassis P, Azzollini N, Cavinato R, Cugini D, Casiraghi F, Aiello S, Solini S, Cassis L, Mister M, Todeschini
M, Abbate M, Benigni A, Trionfini P, Tomasoni S, Mele C, Garlanda C, Polentarutti N, Mantovani A, Remuzzi G. The
Toll-IL-1R Member Tir8/SIGIRR Negatively Regulates Adaptive Immunity against Kidney Grafts. J Immunol. 2009,
183(7): 4249-60.
•
Macconi D, Chiabrando C, Schiarea S, Aiello S, Cassis L, Gagliardini E, Noris M, Buelli S, Zoja C, Corna D, Mele C,
Fanelli R, Remuzzi G, Benigni A. Proteasomal processing of albumin by renal dendritic cells generates antigenic
peptides. J Am Soc Nephrol. 2009;20(1):123-30.
•
Pezzotta A, Mister M, Monteferrante G, Cassis L, Azzollini N, Aiello S, Satta M, Benigni A, Remuzzi G, Noris M.
Effect of seliciclib (CYC202, R-roscovitine) on lymphocyte alloreactivity and acute kidney allograft rejection in rat.
Transplantation. 2008; 85(10):1476-82.
•
Aiello S, Cassis P, Cassis L, Tomasoni S, Benigni A, Pezzotta A, Cavinato RA, Cugini D, Azzollini N, Mister M,
Longaretti L, Thomson AW, Remuzzi G, Noris M. DnIKK2-transfected dendritic cells induce a novel population of
iNOS-expressing CD4+CD25- cells with tolerogenic properties. Transplantation. 2007; 83:474-84.
•
Tomasoni S, Aiello S, Cassis L, Noris M, Longaretti L, Cavinato RA, Azzollini N, Pezzotta A, Remuzzi G, Benigni A.
Dendritic cells genetically engineered with adenoviral vector encoding dnIKK2 induce the formation of potent CD4+ T
regulatory cells. Transplantation. 2005;79:1056-61.
•
Aiello S, Noris M, Piccinini G, Tomasoni S, Casiraghi F, Bonazzola S, Mister M, Sayegh MH, Remuzzi G. Thymic
dendritic cells express inducible nitric oxide synthase and generate nitric oxide in response to self- and alloantigens. J
Immunol 2000;164:4649-58.
Federica Casiraghi ha ottenuto il diploma di Perito Chimico Industriale nel 1988 presso Istituto Tecnico
per la Chimica “G.. Natta” di Bergamo. Nel 1992 ha conseguito il diploma di Tecnico di Ricerca Clinica
presso il centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare, Villa Camozzi, Ranica (BG), e nel 1993 il
diploma di Tecnico di Ricerca Biochimica presso IRFMN di Bergamo, Italia.
Attività formative: 1989-1994 Borsista presso IRFMN, Bergamo.
Aree di interesse:immunologia del trapianto con particolare attenzione alle terapie cellulari e
farmacologiche di induzione e mantenimento della tolleranza al trapianto. Caratterizzazione delle cellule
regolatrici in pazienti con trapianto di rene e in modelli sperimentali di tolleranza al trapianto. Impatto
delle diverse terapie immunosoppressive sui linfociti T in pazienti con trapianto di rene. Mediatori
vasoattivi e proinfiammatori nella progressione delle malattie renali con particolare riguardo ai metaboliti
dell’acido arachidonico.
Ruoli: Nel 1994 Ricercatore nel Laboratorio di Immunologia e Genetica delle Malattie rare e del
Trapianto, IRFM, Bergamo; dal 2006 Capo dell’Unità di Biologia Cellulare e Molecolare della Tolleranza
al Trapianto, IRFMN, Centro Ricerche Trapianti “Chiara Cucchi de Alessandri e Gilberto Crespi”,
Ranica.
Principali Pubblicazioni:
e)
Perico N, Casiraghi F, Introna M, Gotti E, Todeschini M, Cavinato RA, Capelli C, Rambaldi A, Cassis P, Rizzo P,
Cortinovis M, Marasà M, Golay J, Noris M, Remuzzi G. Autologous Mesenchymal Stromal Cells and Kidney
Transplantation: A Pilot Study of Safety and Clinical Feasibility. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Oct 7. [Epub ahead of
print
f)
Noris M, Cassis P, Azzollini N, Cavinato R, Cugini D, Casiraghi F, Aiello S, Solini S, Cassis L, Mister M, Todeschini
M, Abbate M, Benigni A, Trionfini P, Tomasoni S, Mele C, Garlanda C, Polentarutti N, Mantovani A, Remuzzi G.
The Toll-IL-1R Member Tir8/SIGIRR Negatively Regulates Adaptive Immunity against Kidney Grafts. J Immunol.
2009 183(7): 4249-60.
g)
Casiraghi F, Azzollini N, Cassis P, Imberti B, Morigi M, Cugini D, Cavinato RA, Todeschini M, Solini S, Sonzogni A,
Perico N, Remuzzi G, Noris M. Pretransplant infusion of mesenchymal stem cells prolongs the survival of a
semiallogeneic heart transplant through the generation of regulatory T cells. J Immunol. 2008;181(6):3933-46.
h)
Noris M, Casiraghi F, Todeschini M, Cravedi P, Cugini D, Monteferrante G, Aiello S, Cassis L, Gotti E, Gaspari F,
Cattaneo D, Perico N, Remuzzi G. Regulatory T Cells and T Cell Depletion: Role of Immunosuppressive Drugs. J Am
Soc Nephrol. 2007; 18 (3):1007-18.
i)
Ruggenenti P, Perico N, Gotti E, Cravedi P, D'Agati V, Gagliardini E, Abbate M, Gaspari F, Cattaneo D, Noris M,
Casiraghi F, Todeschini M, Cugini D, Conti S, Remuzzi G. Sirolimus versus cyclosporine therapy increases
circulating regulatory T cells, but does not protect renal transplant patients given alemtuzumab induction from chronic
allograft injury. Transplantation. 2007, 84(8):956-64.
Elena Gagliardini si è laureata in Scienze Biologiche nel 1998 presso l’Università degli Studi di Milano
e ha conseguito il titolo di Ph.D. presso la Open University di Londra, UK, nel 2006.
RAPPORTO ATTIVITA’
303
2010
IRFMN
Attività formative: nel 1996–1998 tesista presso IRFMN, Bergamo; nel 1998-2006 Borsista, IRFMN,
Bergamo.
Aree di interesse: mediatori vasoattivi e proinflammatori nella progressione delle malattie renali;
trattamento combinato di farmaci antiipertensivi e renoprotettivi per rallentare la progressione della
malattia renale cronica ed indurne la sua regressione; meccanismi preposti alla rigenerazione tissutale;
ultrastruttura e funzione del filtro glomerulare in condizioni fisiologiche e patologiche.
Ruoli: dal 1996 Ricercatore, IRFMN, Bergamo. Dal 2010: Capo dell’Unità di Microscopia Avanzata,
IRFMN, Bergamo.
Principali pubblicazioni:
•
Imaging of the porous ultrastructure of the glomerular epithelial filtration slit. Gagliardini E, Conti S, Benigni A,
Remuzzi G, Remuzzi A. J Am Soc Nephrol. 2010 Dec;21(12):2081-9.
•
Adding a statin to a combination of ACE inhibitor and ARB normalizes proteinuria in experimental diabetes, which
translates into full renoprotection. Zoja C, Corna D, Gagliardini E, Conti S, Arnaboldi L, Benigni A, Remuzzi G. Am J
Physiol Renal Physiol. 2010 Nov;299(5):F1203-11.
•
Podocyte repopulation contributes to regression of glomerular injury induced by ACE inhibition. Macconi D, Sangalli F,
Bonomelli M, Conti S, Condorelli L, Gagliardini E, Remuzzi G, Remuzzi A. Am J Pathol. 2009 Mar;174(3):797-807
•
ACE inhibition reduces glomerulosclerosis and regenerates glomerular tissue in a model of progressive renal disease.
Remuzzi A, Gagliardini E, Sangalli F, Bonomelli M, Piccinelli M, Benigni A, Remuzzi G. Kidney Int. 2006
Apr;69(7):1124-1130.
• Selective impairment of gene expression and assembly of nephrin in human diabetic nephropathy. Benigni A, Gagliardini
E, Tomasoni S, Abbate M, Ruggenenti P, Kalluri R, Remuzzi G. Kidney Int. 2004 Jun;65(6):2193-200.
• Changes in glomerular perm-selectivity induced by angiotensin II imply podocyte dysfunction and slit diaphragm protein
rearrangement. Benigni A, Gagliardini E, Remuzzi G. Semin Nephrol. 2004 Mar;24(2):131-40. Review.
Miriam Galbusera si è laureata in Scienze Biologiche nel 1981 presso l’Università degli Studi di
Milano.
Attività formative: nel 1981-1983 tirocinante, Istituto di Patologia Speciale Medica dell'Università degli
Studi di Milano; nel 1985-1989 Borsista, IRFMN, Bergamo; nel 1989-1991 Borsista, Scripps Clinic and
Research Foundation, Laboratory of Thrombosis and Hemostasis, La Jolla, CA, USA; nel 1991-1995
Borsista, IRFMN, Bergamo.
Aree di interesse: ADAMTS-13 e VWF nelle microangiopatie trombotiche, biochimica del VWF,
xenotrapianto, interazione piastrine-endotelio in condizioni di flusso, difetti piastrinici nell’uremia,
recettori renali e piastrinici.
Ruoli: nel 1995-1999 Ricercatrice, IRFMN, Bergamo, dal 2000 Capo Unità dell’Interazione PiastrineEndotelio Vascolare, IRFMN, Bergamo.
Principali pubblicazioni:
•
Trionfini, P, Tomasoni S, Galbusera M, Motto D, Longaretti L, Corna D, Remuzzi G, Benigni A. Adenoviral-mediated
gene transfer restores ADAMTS13 plasma levels and activity in knockout mice. Gene Therapy. 2009; 16:1373-9.
•
Galbusera M, Remuzzi G, Boccardo P. Treatment of bleeding in the dialysis patients. Semin Dial. 2009; 22:279-86.
•
Galbusera M, Noris M, Remuzzi G. Inherited thrombotic thrombocytopenic purpura. Haematologica. 2009; 94:166-70.
•
Bresin E, Gastoldi S, Daina E, Belotti D, Pogliani E, Perseghin P, Scalzulli PR, Paolini R, Marcenò R, Remuzzi G,
Galbusera M. Rituximab to prevent relapses in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura and evidence of antiADAMTS13 autoantibodies. Thromb Haemost. 2009; 101:233-8.
•
Benigni A, Caroli C, Longaretti L, Gagliardini E, Zoja C, Galbusera M, Moioli D, Romagnani P, Tincani A, Andreoli L,
Remuzzi G. Renal tubular TLR9 is involved in the development of tubulointerstitial injury of systemic lupus. Arthritis
Rheum. 2007; 56:1569-78.
•
Donadelli R, Banterla F, Galbusera M, Capoferri C, Bucchioni S, Gastoldi S, Ruggeri ZM, Bresin E, Scheiflinger F,
Rossi E, Remuzzi G, Noris M. In vitro and in vivo consequences of mutations in the von Willebrand factor cleaving
protease ADAMTS13 in thrombotic microangiopathies. Thromb Haemost. 2006; 96:454-64.
RAPPORTO ATTIVITA’
304
2010
IRFMN
ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO
Il Dipartimento di Medicina Molecolare è stato istituito nel 1999 presso i laboratori del Mario
Negri di Bergamo con lo scopo di coordinare il lavoro di quattro laboratori e cinque unità.
L’attività del Dipartimento di Medicina Molecolare è strettamente collegata a quella del
Dipartimento di Medicina Renale del Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare “Aldo e
Cele Daccò”.
Questi i principali obiettivi del Dipartimento:
1) Identificazione di mediatori e di meccanismi d’azione responsabili della perdita irreversibile
di funzionalità renale nelle malattie renali; sviluppo di strategie terapeutiche farmacologiche,
cellulari e molecolari per rallentare la progressione della malattia renale verso l’insufficienza
renale terminale e indurre regressione del danno cronico al rene.
2) Analisi dei processi responsabili del danno della cellula endoteliale nelle microangiopatie
trombotiche e nel rigetto iperacuto dei trapianti allogenici.
3) Sviluppo di nuove strategie, tra cui la terapia genica, per modulare la risposta immunitaria
post-trapianto e per prevenire il rigetto acuto e cronico del trapianto d’organo; studio di possibili
vie immunologiche che portino alla tolleranza dell’organo trapiantato.
4) Studio delle basi molecolari e genetiche di malattie rare come la sindrome emolitico uremica/
porpora trombotica trombocitopenica e la preeclampsia; valutazione di alterazioni genetiche
responsabili dello sviluppo di malattie rare e caratterizzazione di polimorfismi genetici che
predicono la risposta dei pazienti alla terapie farmacologiche per malattie mono e poligeniche.
Sviluppo di strategie di terapia genica per la cura di malattie rare genetiche.
Questi obiettivi sono perseguiti grazie all’impiego di svariati approcci metodologici:
1) modelli sperimentali di malattie renali, di tipo immunologico e non, rappresentativi di
malattie umane, per studiare i mediatori vasoattivi e infiammatori e per testare nuovi farmaci
che riducano la proteinuria e inducano regressione delle lesioni
2) Terapia cellulare per la cura di insufficienza renale acuta e cronica con l’utilizzo di cellule
staminali di diversa origine (midollo osseo, cordone ombelicale, liquido amniotico)
3) Valutazione “in vitro” dei meccanismi di danno indotto dal sovraccarico proteico in colture di
cellule renali.
4) Modelli “in vitro” per studiare l’interazione delle cellule dell’endotelio vascolare con
leucociti e piastrine in condizioni di flusso controllato.
5) Modelli sperimentali di allotrapianto di rene per studiare i processi immunologici
responsabili del rigetto acuto e cronico, la tossicità renale di farmaci immunosoppressori e per
identificare strategie di induzione della tolleranza.
6) Trasferimento genico mediante costrutti virali contenenti geni per molecole
immunomodulatorie come strategia per impedire il rigetto cronico dell’organo trapiantato e
ridurre o evitare la terapia immunosoppressiva. Utilizzo di costrutti virali per correggere difetti
genetici.
7) Analisi di linkage, ricerca di mutazioni e studio di polimorfismi genetici per identificare i
geni responsabili o predisponenti allo sviluppo di malattie genetiche rare e per stabilire terapie
personalizzate.
PRINCIPALI RISULTATI
L’infusione di cellule mesenchimali in pazienti con trapianto di rene inibisce i linfociti memoria
mentre favorisce l’espansione di linfociti regolatori.
RAPPORTO ATTIVITA’
305
2010
IRFMN
Identificata l’ultrastruttura dei pori di filtrazione glomerulare le cui alterazioni potrebbero essere
responsabili dell’aumentata filtrazione di proteine plasmatiche nella malattia glomerulare.
Una triplice terapia per proteggere il rene diabetico.
Un’alterazione della trombomodulina –proteina della coagulazione - aumenta la suscettibilità
allo sviluppo della Sindrome Emolitico Uremica associata alla Shigatossina.
Cellule staminali ottenute dal liquido amniotico contribuiscono al riparo del rene e al recupero
della sua funzione in un modello sperimentale di insufficienza renale acuta.
Il rene embrionale, trapiantato in ratti con insufficienza renale cronica, forma nuovi nefroni e
contribuisce alla rigenerazione del tessuto danneggiato
Il farmaco renoprotettivo ACE inibitore promuove il riparo del rene limitando la proliferazione
di progenitori renali e ripristinando la nicchia glomerulare
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Consorzio per la Ricerca sul Trapianto di Organi, Tessuti, Cellule e Medicina Rigenerativa
CORIT, Padova
Laboratorio di Biologia dello Sviluppo, Dipartimento di Biologia Animale, Università degli Studi
di Pavia, Pavia
Stem Cell Processing Laboratory, Clinic of Paediatric Oncohematology, University of Padova
Sezione di Istologia e Embriologia, Dipartimento di Medicina Sperimentale, Università degli
Studi di Parma, Parma
Fondazione I.R.C.C.S. Policlinico San Matteo, Pavia
Laboratorio di Terapia genica e cellulare, G. Lanzani, Divisione di Ematologia, Ospedali Riuniti
di Bergamo
Laboratorio di Tecnologie della Riproduzione, AVANTEA Srl, Cremona
Laboratorio di Virologia, Istituto Nazionale per le Malattie Infettive L. Spallanzani, Roma
Centro Trasfusionale e di Immunologia dei Trapianti, IRCCS Ospedale Maggiore, Milano
Dipartimento di Biotecnologie, Università di Verona
Dipartimento di Istologia Microbiologia e Biotecnologie Mediche, Università di Padova
Dipartimento di Patofisiologia Clinica, Sezione di Nefrologia, Università di Firenze
International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology, Molecular Medicine Group,
Trieste
U.O. di Ostetricia e Ginecologia, Azienda Ospedaliera Spedali Civili di Brescia
I.R.C.C.S. Policlinico San Matteo, Pavia
Istituto di Medicina Interna e Geriatria e Centro di Ricerca Emostasi, Università Cattolica,
Roma
Dipartimento di Fisiologia e Patologia, Università di Trieste
Centro Regionale Indicatori biochimici di tumori, Associazione ABO, AULSS 12, Ospedale
Civile, Venezia
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Academisch Ziekenhuis Maastricht, Interne Geneeskunde, Maastricht, Olanda
Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School, Boston, USA
RAPPORTO ATTIVITA’
306
2010
IRFMN
Children's Hospital and Regional Medical Center, University of Washington, Seattle, USA
Department of Cell and Developmental Biology, SUNY Upstate Medical University, Syracuse,
NY, USA
Departments of Pediatrics and Human Genetics, University of Michigan, Ann Arbor, USA
Department of Medicine, Division of Rheumatology, Washington University School of
Medicine, St. Louis, USA
Duke University Medical Center and Durham Veterans Affairs Medical Center, Durham, North
Carolina, USA
Erasmus University of Rotterdam, Olanda
Hans-Knoll Institute for Natural Products Research, Jena, Germania
Hospital of Bellvitge, Barcelona, Spagna
Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine, Stanford University School of
Medicine, Palo Alto, USA
Klinikum der Ludwig Maximillians Universitat Munchen, Germania
Max Delbruck Center for Molecular Medicine, Berlin, Germania
Max-Plank Gesellschaft zur Forderung der Wissenshaften, Hpi of experimental
endocrinology, Hannover, Germania
Medical University of Innsbruck, Austria
MISOT (Mesenchymal Stem Cells in Solid Organ Transplantation) study group
Pediatric Nephrology Division, Center for Pediatrics and Adolescence Medicine, Heidelberg,
Germany
Rosalind Franklin University of Medicine and Science, Chicago, USA
Surgery Unit, Great Ormond Street Hospital and Institute of Child Health, University College
London, UK
UCD Conway Institute, University College Dublin, Ireland
University of British Columbia, Vancouver, Canada
University of Colorado Cardiovascular Institute, Denver, USA
University of Groningen, Olanda
University of Liverpool, School of Biological Sciences, UK
University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, USA
Wake Forest Institute of Regenerative Medicine, Wake Forest University of School of
Medicine, Winston-Salem, NC, USA
Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israele
World Health Organization, Geneva, Svizzera
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
The International Journal of Artificial Organs
ATTIVITA' DI REVISIONE
American Journal of Kidney Diseases
American Journal of Pathology
American Journal of Physiology
American Journal of Transplantation
Archives of Medical Science
Cell transplantation
Cytotherapy
Diabetologia
Drug Discovery Today
RAPPORTO ATTIVITA’
307
2010
IRFMN
Experimental Gerontology
Kidney International
Journal of Clinical Investigation
Journal of Immunology
Journal of Nephrology
Journal of the American Society of Nephrology
Laboratory Investigation
Molecular Medicine
Nature Reviews Nephrology
Nephrology, Dialysis and Transplantation
New England Journal of Medicine
Pediatric Nephrology
Plos One
Proteomics
Stem Cells and Development
The Lancet
Tissue and Cell
Transplant Immunology
Transplantation
PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI
Star-T Rek Annual Meeting, Firenze, 16 Febbraio 2010
EVOLVA meeting, Zurigo, 2 Marzo 2010
SysKid Meeting, FP7, Vienna, 8-9 Marzo 2010
International Society of Nephrology, ISN Nexus Symposium; Kyoto, Japan, 15-18 Aprile 2010
American Transplant Congress, San Diego, CA, 1-5 Maggio 2010
2nd Meeting of the Forum of Italian Researchers on Mesenchymal and Stromal Stem Cells,
Modena, 3 Maggio 2010
Curarsi con le cellule, Bergamo, 22 Maggio 2010
Tavola Rotonda su Next Generation sequencing, Bergamo, 24 Maggio 2010
Stem Cells and the Kidney, Genova, 18-19 Giugno 2010
SysKid Meeting , FP7, Munich, Germany, 24 Giugno 2010
XLVII ERA-EDTA Congress, Munich, Germany, 25-28 Giugno 2010
Renal Biopsy in Medical Diseases of the Kidneys, 33rd Annual Postgraduate Medicine Course,
4- 7 Agosto 2010, Columbia University, New York
Grandangolo 2010 in Nefrologia, Dialisi e Trapianto, Bologna, September 15, 2010
RAPPORTO ATTIVITA’
308
2010
IRFMN
II Meeting Internazionale: Modern trends in Andrologia e Riproduzione Assistita – Taranto,1718 Settembre 2010
12th Cambridge Massachusetts Biennial meeting of the International society for applied
cardiovascular biology, Boston, USA, 22-25 Settembre 2010
International Stem Cell Symposium, Seoul, Korea, 2 Ottobre 2010
51° Congresso Nazionale Società Italiana di Nefrologia, Rimini, 6-9 Ottobre 2010
Renal Master Class, Ranica, Bergamo, 7-8 Ottobre2010
PodoNet Symposium on Podocyte Disorders at the Meeting of the Turkish Society of Pediatric
Nephrology Ankara , Turkey, 8 Ottobre 2010
New paradigma in hypertension research, American Heart association HBPR, Washington,
USA, 13 Ottobre 2010
43rd Annual Meeting, American Society of Nephrology, Denver, 16-21 Novembre
2010
First European Conference on Mesenchymal Stem Cells, Toulouse, France, 18-20 Novembre
2010
Second International Symposium on Albuminuria, Amsterdam, 12-14 Dicembre 2010
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Comitato Telethon Fondazione ONLUS
Commissione Europea FP6 e FP7, Programma E-RARE
Fondazione Aiuti per la Ricerca sulle Malattie Rare (ARMR)
Fondazione ART per la Ricerca sui Trapianti ONLUS
Fondazione Cariplo
Fondazione Compagnia di San Paolo
Fondazione Chiesi
F. Hoffman – La Roche Ltd
Istituto Superiore di Sanità
Ablynx NV
ACRAF (Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco Spa)
Alexion Pharmaceuticals
Evolva AG
Genzyme Corporation (Genzyme Renal Innovations Program)
Genzyme Europe B.V.
LFB Biotechnologies
Reata Pharmaceuticals
Sigma-Tau SpA
RAPPORTO ATTIVITA’
309
2010
IRFMN
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2010)
Zoja C, Corna D, Gagliardini E, Conti S, Arnaboldi L, Benigni A, Remuzzi G. Adding a statin
to a combination of ACE inhibitor and ARB normalizes proteinuria in experimental diabetes,
which translates into full renoprotection. Am J Physiol Renal Physiol. 2010 Nov;299(5):F120311.
Zoja C, Buelli S, Morigi M. Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome:
pathophysiology of endothelial dysfunction. Pediatr Nephrol. 2010 Nov;25(11):2231-40.
Perico N, Casiraghi F, Introna M, Gotti E, Todeschini M, Cavinato RA, Capelli C, Rambaldi A, Cassis P,
Rizzo P, Cortinovis M, Marasà M, Golay J, Noris M, Remuzzi G. Autologous Mesenchymal Stromal
Cells and Kidney Transplantation: A Pilot Study of Safety and Clinical Feasibility. Clin J Am Soc
Nephrol. 2010 Oct 7. [Epub ahead of print]
Cugini D and Noris M. Toward a B-cell signature of tolerance? Commentary on Kidney Int. 2010
Sep;78(5):435-7.
Aiello S, Noris M. Klotho in acute kidney injury: biomarker, therapy, or a bit of both?
Kidney Int. 2010 Dec;78(12):1208-10
Benigni A, Morigi M, Remuzzi G. Kidney Regeneration. Lancet 2010;375:1310-7.
Cassis P, Conti S, Remuzzi G, Benigni A. Angiotensin receptors as determinants of life span.
Pflugers Arch. 2010 Jan;459(2):325-32. Review
R. Schiffmann, S. Waldek, A. Benigni, C. Auray-Blais. Biomarkers of Fabry disease
nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:360-364.
A. Benigni, M. Morigi, G. Remuzzi. Kidney regeneration. Lancet. 2010;375:1310-1317.
F. Prefumo, G. Pagani, N. Fratelli, A. Benigni, T. Frusca.Increased concentrations of
antiangiogenic factors in mirror syndrome complicating twin-to-twin transfusion
syndrome. Prenat Diagn. 2010;30:378-379.
M. Morigi, C. Rota, T. Montemurro, E. Montelatici, V. Lo Cicero, B. Imberti, M. Abbate,
C. Zoja, P. Cassis, L. Longaretti, P. Rebulla, M. Introna, C. Capelli, A. Benigni, G.
Remuzzi, L. Lazzari. Life-sparing effect of human cord blood-mesenchymal stem cells in
experimental acute kidney injury. Stem Cells. 2010;28:513-522.
A. Benigni, P. Cassis, G. Remuzzi. Angiotensin II revisited: new roles in
inflammation, immunology and aging. EMBO Mol Med. 2010; 2;247-257. Review
H. Mischak, G. Allmaier, R. Apweiler, T. Attwood, M. Baumann, A. Benigni, S.E. Bennett, R.
Bischoff, E. Bongcam-Rudloff, G. Capasso, J.J. Coon, P. D'Haese, A.F. Dominiczak, M. Dakna,
H. Dihazi, J.H. Ehrich, P. Fernandez-Llama, D. Fliser, J. Frokiaer, J. Garin, M. Girolami, W.S.
Hancock, M. Haubitz, D. Hochstrasser, R.R. Holman, J.P. Ioannidis, J. Jankowski, B.A. Julian,
J.B. Klein, W. Kolch, T. Luider, Z. Massy, W.B. Mattes, F. Molina, B. Monsarrat, J. Novak, K.
Peter, P. Rossing, M. Sánchez-Carbayo, J.P. Schanstra, O.J. Semmes, G. Spasovski, D.
Theodorescu, V. Thongboonkerd, R. Vanholder, T.D. Veenstra, E. Weissinger, T. Yamamoto,
RAPPORTO ATTIVITA’
310
2010
IRFMN
A. Vlahou. Recommendations for biomarker identification and qualification in clinical
proteomics. Sci Transl Med. 2010;2:46ps42.
M. Sandovici, L.E. Deelman, A. Benigni, R.H. Henning. Towards graft-specific immune
suppression: Gene therapy of the transplanted kidney. Adv Drug Deliv Rev. 2010;62:13581368.
Gagliardini E, Conti S, Benigni A, Remuzzi G, Remuzzi A. Imaging of the porous
ultrastructure of the glomerular epithelial filtration slit. J Am Soc Nephrol. 2010;21:2081-2089.
ATTIVITA' DI RICERCA
La capacità del rene di rigenerare formando nuovi nefroni, caratteristica di pesci elasmobranchi
e teleostei, si è persa durante l’evoluzione delle specie. Nell’uomo, il rene è sempre stato
considerato un organo terminalmente differenziato con basso potenziale proliferativo. Tuttavia,
come abbiamo riportato in una recente review (Lancet, 375: 1310-1317, 2010), studi nei
roditori suggeriscono che in seguito ad un danno renale acuto, progenitori presenti nel tessuto
renale o che derivano dal midollo osseo, sono in grado di attivare processi molecolari e cellulari
di rigenerazione. In questo ambito, la nostra attività di ricerca si è sviluppata studiando se e
come cellule staminali adulte di diversa origine o tessuti renali embrionali siano in grado di
proteggere il rene e rigenerarlo in modelli di danno renale acuto e cronico. L’identificazione di
progenitori renali nel tessuto adulto permetterà di identificare nuovi possibili target per terapie
rigenerative.
Laboratorio di Biologia Cellulare e Xenotrapianto
Cellule staminali da fluido amniotico come nuova terapia cellulare nell’
insufficienza renale acuta
Abbiamo precedentemente documentato che la terapia con cellule staminali mesenchimali
(MSCs) umane isolate da midollo osseo e ancor più da sangue di cordone ombelicale
migliorava la funzione renale e riduceva significativamente il danno renale tubulare,
prolungando la sopravvivenza degli animali con insufficienza renale acuta (IRA). Alla ricerca
della migliore e più efficace sorgente di cellule staminali, abbiamo testato l’effetto delle cellule
staminali isolate dal liquido amniotico (positive per cKit) in un modello murino di insufficienza
renale acuta indotta da cisplatino. Abbiamo osservato in topi immunodeficienti con IRA che il
trattamento con cellule staminali da liquido amniotico migliorava significativamente la funzione
renale e il danno tubulare, prolungando la sopravvivenza degli animali in maniera paragonabile
alle cellule del midollo osseo. Le rare cellule identificate all’interno del tessuto renale si
localizzavano prevalentemente a livello dello spazio peritubulare escludendo una loro
differenziazione in cellule tubulari. E’ stato inoltre osservato che l’infusione di queste cellule
era associato ad un marcato effetto anti-apoptotico sulle cellule tubulari e ad una aumentata
attività della chinasi Akt, coinvolta nella sopravvivenza cellulare e nei processi proliferativi.
Per aumentare l’efficacia delle cellule staminali, le cellule cKit + sono state pretrattate con il
GDNF (glial cell line-derived neurotrophic factor), un fattore di crescita descritto aumentare la
motilità e sopravvivenza delle cellule staminali in risposta ad uno stress ossidativo. Il
precondizionamento delle cellule staminali con il GDNF, prima dell’iniezione in topi con
insufficienza renale acuta, aumentava marcatamente la capacità di tali cellule staminali di
raggiungere il tessuto renale danneggiato e migliorava ulteriormente la funzione e la struttura
RAPPORTO ATTIVITA’
311
2010
IRFMN
renale rispetto alle cellule staminali non trattate. Studi in vitro sono in corso per comprendere
come il GDNF sia in grado di potenziare l’effetto renoprotettivo delle cellule staminali cKit+
del liquido amniotico.
Questi risultati suggeriscono che le cellule staminali del liquido amniotico trattate con GDNF
potrebbero rappresentare una nuova promettente terapia cellulare per la cura dell’insufficienza
renale acuta.
Trapianto di reni embrionali per la rigenerazione del danno renale cronico
Il rene embrionale, il metanefrone, è in grado di svilupparsi e dare origine a nuove strutture
renali quando trapiantato nell’omento o sotto la capsula renale di animali sani. Recentemente
abbiamo dimostrato che la capacità di sviluppo del metanefrone non viene influenzata dalla
presenza di un danno renale cronico. Infatti, in ratti del ceppo Munich Wistar Frömter (MWF) i
cui maschi invecchiando sviluppano spontaneamente insufficienza renale cronica, con
proteinuria e danno istologico, abbiamo osservato che i metanefroni, ottenuti dall’embrione di
15 giorni, a sei settimane dal trapianto sotto la capsula renale, viene vascolarizzato e forma
nuovi glomeruli e tubuli. Inoltre, la formazione di cisti contenenti pre-urina, in cui la
concentrazione di creatinina era più elevata rispetto al sangue, suggeriva una primitiva capacità
filtrante del neo-tessuto renale. Il fatto che il rene embrionale sia in grado di svilupparsi in un
contesto di danno renale apre nuove potenzialità per l’applicazione nel contesto del danno
renale cronico. Studi nell’ambito dello sviluppo renale hanno evidenziato durante la nefrogenesi
la presenza di proteine e geni regolati spazio-temporalmente che possono giocare un ruolo
molto importante nella rigenerazione del rene. Per questo motivo il nostro studio ha investigato
l’effetto dei metanefroni trapiantati sulla rigenerazione del tessuto ricevente. I risultati hanno
mostrato che nel tessuto renale ricevente, adiacente al metanefrone, era presente una maggiore
densità di volume dell’endotelio e dei capillari suggerendo una migliore perfusione ed
ossigenazione. Inoltre, nella stessa area, abbiamo misurato una riduzione dell’apoptosi e dello
stress ossidativo associato ad un aumento della proliferazione cellulare. Tutti questi dati vanno
nella direzione di un’attivazione dei processi di rigenerazione, ipotesi confermata anche
dall’osservazione che diversi tubuli vicini al rene embrionale esprimevano molecole
normalmente presenti nei tessuti in via di sviluppo e nei tubuli che rigenerano. Allo scopo di
migliorare ulteriormente l’effetto rigenerativo, i metanefroni sono stati co-trapiantati con cellule
mesenchimali staminali, la cui capacità pro-angiogenica, mitogenica e anti-apoptotica è
largamente riconosciuta. Le cellule mesenchimali sono state in grado di incrementare la
proliferazione cellulare indotta dai metanefroni, la densità vascolare e di supportare la capacità
filtrante del neo tessuto renale.
Questi risultati evidenziano che lo sviluppo del rene può aver luogo nel contesto di danno renale
cronico e che la nefrogenesi può attivare processi rigenerativi potenziati dalla presenza delle
cellule staminali mesenchimali. Quali siano i meccanismi, attivati dalla nefrogenesi, che portano
all’attivazione dei processi biologici coinvolti nella rigenerazione rappresenta, al momento,
oggetto di studio.
Il farmaco renoprotettivo ACE inibitore promuove il riparo del rene
limitando la proliferazione di progenitori renali e ripristinando la nicchia
glomerulare
In collaborazione con l’Unità di Microscopia Avanzata
In questo lavoro abbiamo identificato nel tessuto di ratto una popolazione di progenitori renali
localizzati sulla superficie interna della capsula di Bowman. In accordo con quanto
precedentemente osservato in biopsie umane, la capsula di Bowman dei reni di animali sani è
composta da tre diverse popolazioni cellulari: progenitori renali immaturi, cellule epiteliali
viscerali o podociti, e cellule transizionali aventi un fenotipo intermedio rispetto agli altri due
RAPPORTO ATTIVITA’
312
2010
IRFMN
tipi cellulari. Attraverso la loro capacità di differenziarsi, in condizioni fisiologiche i progenitori
renali potrebbero essere i responsabili della generazione di nuovi podociti. Utilizzando un
modello sperimentale di nefropatia progressiva, abbiamo inoltre osservato che nel corso della
malattia i progenitori renali vanno incontro ad eccessiva proliferazione, si staccano dalla capsula
di Bowman ed invadono la matassa glomerulare contribuendo alla formazione di lesioni
iperplastiche. Il trattamento con il farmaco anti-ipertensivo ACE inibitore induce il riparo del
rene riducendo significativamente il numero e l’estensione delle lesioni iperplastiche
glomerulari. ACE inibitore induce renoprotezione limitando l’attivazione dei progenitori renali
e ripristinando la nicchia glomerulare. In seguito a trattamento, infatti, i progenitori non sono
più visibili a livello delle lesioni glomerulari ma si dispongono lungo la capsula di Bowman
analogamente a quanto osservato in animali di controllo. Questi risultati fanno luce sui
meccanismi di danno e di riparo del glomerulo e indicano l’inibizione della sintesi
dell’angiotensina II come una potenziale via selettiva per migliorare la capacità intrinseca del
rene di rigenerarsi.
Laboratorio di Modelli Sperimentali di Malattie Renali
L’aggiunta di una statina alla combinazione di ACE inibitore e di
antagonista recettoriale di Angiotensina II normalizza la proteinuria nel
diabete sperimentale e induce renoprotezione completa.
In collaborazione con l’Unità di Microscopia Avanzata
L’attivazione del sistema renina-angiotensina (RAS) gioca un ruolo importante nel favorire i
meccanismi che determinano la perdita di funzione del rene in numerose malattie renali e nel
diabete. L’efficacia terapeutica degli inibitori di RAS nei confronti della progressione della
nefropatia diabetica dipende dallo stadio della malattia in cui la terapia ha inizio. Nella
nefropatia diabetica conclamata è richiesto un intervento combinato di farmaci per rafforzare la
renoprotezione. In un recente studio abbiamo valutato sia gli effetti dell’inibizione massimale di
RAS, ottenuta mediante la somministrazione di un ACE inibitore e un antagonista del recettore
dell’angiotensina II (ARB), a confronto con i rispettivi trattamenti singoli, sia gli effetti della
combinazione aggiuntiva con una statina in un modello sperimentale di diabete indotto da
streptozotocina nel ratto. I trattamenti farmacologici erano somministrati a partire dai 4 mesi di
età, quando erano già presenti proteinuria e lesioni renali.
I risultati hanno dimostrato che i trattamenti combinati proteggevano gli animali diabetici molto
più efficacemente rispetto alla somministrazione dei singoli farmaci. In particolare, il duplice
blocco di RAS riduceva significativamente la proteinuria, la pressione arteriosa sistemica e la
glomerulosclerosi. L’aggiunta della statina determinava un’ulteriore riduzione della proteinuria,
fino a livelli comparabili a quelli dei ratti di controllo. La perdita dei podociti, cellule
specializzate della parete dei capillari glomerulari, risultava addirittura assente dopo la terapia
combinata dei tre farmaci. La triplice terapia ristabiliva l’espressione della nefrina,
un’importante molecola dei podociti che impedisce la filtrazione anomala delle proteine
circolanti dai capillari glomerulari nel tubulo. Inoltre, la combinazione con statina riduceva
drasticamente il danno tubulare, l’infiammazione interstiziale e l’espressione tubulare di
marcatori fibrotici. Questi risultati avvalorano la possibilità che una strategia terapeutica di
associazione di più farmaci mirata ad intervenire sulla proteinuria possa indurre una regressione
del danno renale nei pazienti diabetici che non rispondono completamente alla sola inibizione di
RAS.
Un’alterazione della regione N-terminale della trombomodulina peggiora la
Sindrome Emolitico Uremica (SEU) associata alla Shigatossina nel topo.
Laboratorio di Immunologia e Genetica del Trapianto e Malattie Rare
RAPPORTO ATTIVITA’
313
2010
IRFMN
Le mutazioni della trombomodulina (TM), una glicoproteina transmembrana delle cellule
endoteliali con proprietà anticoagulanti, antinfiammatorie e citoprotettive, sono state
recentemente associate allo sviluppo della Sindrome Emolitico Uremica (SEU) atipica. Recenti
studi hanno osservato che, in vitro, l’espressione di TM diminuiva in cellule endoteliali del
microcircolo esposte a Shigatossina (Stx), l’agente responsabile della SEU associata a sindrome
diarroica (SEU-D+), suggerendo che l’alterata attività di TM potesse giocare un ruolo nello
sviluppo di questa malattia. Lo studio ha permesso di valutare, in un modello murino di SEU
associato a Stx, l’effetto della delezione di un dominio definito “lectin-like” all’N-terminale
della TM sulla progressione e sulla severità della patologia. La malattia è stata indotta attraverso
la somministrazione combinata di Stx2 e LPS in topi deficienti del dominio lectin-like della TM
(topi TMLed/Led) e in topi wild type (topi TMwt/wt). I topi TMLed/Led presentavano una maggiore
mortalità in seguito alla somministrazione di Stx2/LPS e sviluppavano trombocitopenia e un
danno renale più severi rispetto ai topi TMwt/wt. L’assenza del dominio “lectin-like” della TM
determinava inoltre la comparsa di depositi di fibrinogeno intraglomerulari in tempi più precoci
e causava una deposizione più abbondante di fibrinogeno a livello cerebrale. L’alterazione della
TM determinava una reazione infiammatoria renale, più severa in risposta a Stx2/LPS,
promuovendo un maggiore accumulo di cellule infiammatorie sia nei glomeruli che
nell’interstizio. I risultati di questo studio hanno dimostrato che la SEU insorge precocemente
nei topi TMLed/Led e, con il progredire della patologia, risultava in una forma più severa rispetto
ai topi TMwt/wt. La perdita di funzione della TM potrebbe aumentare la suscettibilità allo
sviluppo delle lesioni trombotiche microangiopatiche, in seguito all’iniezione di Stx. Alla luce
di queste osservazioni abbiamo avanzato l’ipotesi che la TM possa rappresentare un bersaglio
terapeutico per la SEU-D+.
Laboratorio di Immunologia e Genetica del Trapianto e Malattie
Rare
Cellule mesenchimali stromali autologhe e trapianto di rene: uno studio
pilota di sicurezza a fattibilità clinica
Numerosi studi hanno indicato che le cellule mesenchimali stromali (MSCs) posseggono
importanti capacità immunomodulatorie suggerendole come potenziale terapia cellulare nella
clinica del trapianto d’organo per l’induzione di tolleranza immunologica o quantomeno per
permettere la riduzione delle dosi di farmaci immunosoppressori. Nel nostro centro è stato
disegnato uno studio clinico di sicurezza e fattibilità clinica (ClinicalTrials.gov, NCT00752479)
che prevede l’infusione di MSCs autologhe in pazienti con trapianto di rene da donatore vivente
consanguineo. Sono stati studiati i primi due pazienti, i quali hanno ricevuto terapia d’induzione
con anticorpi anti-linfociti T e terapia di mantenimento a base di ciclosporina e micofenolato
mofetil. MSCs autologhe sono state infuse endovena sette giorni dopo il trapianto. In entrambi i
pazienti è stato osservato un aumento dei livelli di creatinina sierica tra 7 e 14 giorni
dall’infusione di MSCs Una biopsia all’organo trapiantato nel paziente 2 ha escluso l’ipotesi di
rigetto acuto, ma ha evidenziato la presenza di cellule infiammatorie infiltranti, soprattutto
granulociti. Nel paziente 1, una biopsia per protocollo ad un anno dal trapianto ha mostrato un
tessuto renale normale. Entrambi i pazienti trattati con MSCs sono in buona salute, con una
funzione renale stabile. Dal punto di vista immunologico è stato osservato un progressivo
aumento della percentuale di cellule regolatrici CD4+CD25highFoxP3+CD127- ed una marcata
inibizione dell’espansione delle cellule T memoria CD45RO+RA-CD8+. Inoltre è stata osservata
una riduzione dell’attività delle cellule T CD8 in entrambi i pazienti. I risultati di questo studio
dimostrano che l’infusione di MSCs nel pazienti riceventi trapianto di rene è fattibile, consente
un’espansione delle Treg nel sangue periferico e controlla la funzione delle cellule T memoria
CD8+. Tuttavia, l’infusione post-trapianto delle MSCs si accompagna a una reazione
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infiammatoria nel rene trapiantato. Sono in corso ulteriori studi con l’uso di MSCs per valutare
come modificare il tempo e le modalità di somministrazione di MSCs per mantenere l’effetto
immunosoppressore ma eliminare il rischio di effetti collaterali indesiderati.
Ruolo delle anomalie genetiche del complemento in aHUS sporadica e
familiare e loro impatto sul fenotipo clinico
La sindrome emolitico uremica (HUS) è una malattia caratterizzata da anemia emolitica
microangiopatica e da disfunzioni renali. Molti casi pediatrici di HUS sono causati da batteri
che producono Shiga -tossine. L’altra forma, HUS atipica (aHUS), rende conto del 10% dei casi
ed ha una prognosi peggiore. Nell’ aHUS sono state descritte anomalie nei geni che codificano
per proteine del complemento.
Sono stati analizzati 273 pazienti consecutivi con aHUS per la ricerca di anomalie nei geni del
complemento e studiato il loro ruolo nel predire il fenotipo clinico e la risposta al trattamento.
Abbiamo confrontato la frequenza delle mutazioni, la localizzazione e l’esito clinico in 82 casi
di aHUS familiare e 191 casi di aHUS sporadica. In più del 70% dei casi sporadici e familiari
sono state trovate o mutazioni nei geni candidati, o polimorfismi nel fattore H (CFH) associati
alla malattia o anticorpi anti-CFH. Sia le mutazioni che i polimorfismi per il Fattore H sono stati
individuati anche nella maggioranza dei pazienti con aHUS secondaria, suggerendo una
predisposizione genetica. I casi familiari hanno un’alta prevalenza di mutazioni nel SCR20 del
CFH e una malattia più severa rispetto ai casi sporadici. I pazienti con mutazioni al CFH o alla
trombomodulina (THBD) hanno un’insorgenza più precoce della malattia e la più alta mortalità.
Mutazioni nel gene che codifica per la proteina cofattore di membrana (MCP) sono associate
alla prognosi migliore. La terapia con plasma induce la remissione nel 55-80% degli episodi in
pazienti con mutazioni al CFH, C3 o THBD o con autoanticorpi, mentre i pazienti con
mutazioni al CFI (fattore I) rispondono poco. aHUS ricorre frequentemente dopo trapianto di
rene, eccetto nei pazienti con mutazioni a MCP.
I risultati sottolineano la necessità dello screening genetico per tutti i fattori di suscettibilità
come parte della gestione clinica di aHUS e per la identificazione di pazienti che potrebbero
beneficiare del trapianto di rene.
Laboratorio di Terapia Cellulare e Genica
Sistemi di comunicazione tra cellule MSC e cellule renali danneggiate
In collaborazione con il Laboratorio di Biologia Cellulare e Xenotrapianto
Recenti studi hanno indicato che le cellule staminali (dette anche stromali) mesenchimali
(MSC) derivate dal midollo osseo possono contribuire al riparo del tessuto renale. Il nostro
gruppo ha documentato che l’infusione di MSCs era in grado di migliorare la funzione renale e
di ridurre il danno tubulare in un modello sperimentale d’insufficienza renale acuta indotta da
cisplatino. Dato il numero esiguo di MSCs che riparano il danno renale e l’elevata
proliferazione delle cellule tubulari residenti si suppone che l’effetto favorevole delle MSCs sia
conseguenza di un’azione paracrina. Una delle linee di ricerca del Dipartimento è di identificare
quali siano i segnali attraverso cui le MSCs possono comunicare con le cellule tubulari
danneggiate consentendo l’attivazione di sistemi rigenerativi (fattori solubili, esosomi,
microvescicole). Abbiamo dimostrato che le cellule MSCs sia di origine murina che umana
rilasciano nell’ambiente circostante microvescicole (MV). Tramite una serie di
ultracentrifugazioni del medium condizionato di crescita abbiamo purificato MV/esosomi ed
analizzato i preparati al microscopio elettronico per confermarne l’identità definendone la
struttura e le dimensioni. Le MV/esosomi contengono microRNA, mRNA e proteine. Mediante
esperimenti in vitro abbiamo dimostrato che le MV/esosomi trasferiscono il loro contenuto a
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cellule tubulari renali danneggiate aumentando la capacità proliferativa di quest’ultime. Stiamo
ora valutando quali siano i pathways biologici responsabili di questo effetto e/o quali altri
sistemi rigenerativi possano essere attivati nelle cellule target dopo aver internalizzato
MV/esosomi rilasciati dalle cellule MSC.
Induzione di cellule pluripotenti da cellule adulte
In collaborazione con il Laboratorio di Biologia Cellulare e Xenotrapianto
Gli effetti terapeutici delle cellule embrionali staminali sono stati riportati in alcuni modelli
animali di malattie degenerative e solo a gennaio 2009 l’ente americano FDA ha approvato il
primo studio clinico sull’utilizzo delle cellule embrionali umane per il trattamento di pazienti
affetti da danno alla spina dorsale. L’impiego di tali cellule però presenta alcuni ostacoli tra cui
il rigetto, non essendo paziente- specifiche, e problemi etici legati all’uso delle cellule
embrionali. Un modo per superare queste difficoltà è rappresentato dalla possibilità di generare
le induced pluripotent stem cells (iPS) cioè cellule pluripotenti ottenute da cellule differenziate.
Per ottenere le cellule iPS, sono stati identificati quattro fattori (OCT4, SOX2, KLF4 e cMyc)
essenziali per la produzione di cellule staminali da cellule differenziate, altamente espressi nelle
cellule embrionali staminali. Per veicolare questi fattori all’interno di cellule differenziate sono
state impiegate diverse metodiche tra cui la più sicura sembra essere quella che utilizza un
vettore plasmidico che non si integra nel genoma della cellula. Pertanto abbiamo costruito un
vettore plasmidico contenete i fattori d’interesse in un unico vettore che permette un’uguale
espressione dei fattori all’interno della cellula differenziata. In particolare si è scelto di
riprogrammare fibroblasti adulti in quanto sono una fonte di cellule facilmente reperibile dai
pazienti. I primi esperimenti eseguiti hanno portato alla generazione di colonie “iPS-like” con
una parziale riprogrammazione delle cellule adulte. Per superare questo problema stiamo
ottimizzando i protocolli di trasfezione e di coltivazione cellulare. Recentemente è stato visto
che introducendo direttamente l’RNA dei fattori di riprogrammazione all’interno delle cellule
adulte, l’efficienza di riprogrammazione viene notevolmente incrementata. Inoltre l’RNA,
rispetto al plasmide, annulla la probabilità di integrarsi nel genoma della cellula ricevente.
Pertanto, alla luce di queste nuove scoperte, stiamo ottimizzando la tecnica di trascrizione in
vitro per la produzione di un unico RNA contenente tutti i fattori di riprogrammazione. A tal
fine, sono state utilizzate diverse tecniche per veicolare il DNA esogeno all’interno della cellula
e si è scelto un particolare tipo di elettroporazione che permette di far entrare il DNA
direttamente nel nucleo, permettendo così una rapida trascrizione. Lo scopo finale delle nostre
ricerche sarà ottenere cellule iPS da pazienti affetti da malattie genetiche rare, ottenere dei
modelli in vitro su cui studiare la malattia per poi correggerne il difetto.
Coinvolgimento di microRNA nella progressione della malattia renale
In collaborazione con il Laboratorio di Biofisica Renale (Dipartimento di Bioingegneria)
I microRNA (miRNA) sono un gruppo di piccole molecole di RNA non codificanti conservate
lungo la scala evolutiva che regolano l’espressione di geni inibendo la traduzione dell’RNA
messaggero in proteina. I miRNA sono coinvolti in numerosi processi biologici quali lo
sviluppo, la proliferazione cellulare e l’apoptosi ma anche nell’insorgenza di condizioni
patologiche quali le malattie cardiovascolari e i tumori. Una delle linee di ricerca del
Dipartimento è di identificare possibili miRNA associati alla progressione della malattia renale
per indagare geni e meccanismi molecolari che predispongano al danno renale. I ratti MWF
rappresentano un modello sperimentale di danno glomerulare spontaneo, geneticamente
determinato, caratterizzato da un elevato numero di glomeruli superficiali, ridotto numero di
nefroni, ipertrofia glomerulare ed elevata escrezione urinaria di proteine, specialmente
albumina, rispetto ad altri ceppi. I ratti maschi MWF sviluppano con l’età ipertensione, massiva
proteinuria e sclerosi glomerulare. La progressiva perdita del numero di podociti con l’avanzare
dell’età contribuisce al difetto di selettività della membrana glomerulare ed ha un ruolo
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importante nella progressione della nefropatia. Utilizzando questo modello, abbiamo fatto un
profilo di espressione genica di microRNA in glomeruli isolati da sezioni di rene e
abbiamo visto che alcuni di questi erano modulati dalla progressione della malattia
renale. Abbiamo focalizzato la nostra attenzione sul microRNA maggiormente espresso
nei ratti MWF rispetto a ratti controllo e, utilizzando diversi algoritmi, abbiamo
identificato alcuni geni quali possibili target del microRNA.
La terapia genica per correggere la malattia porpora trombotica
trombocitopenica
In collaborazione con il Dipartimento di Bioingegneria
La Porpora Trombotica Trombocitopenica (PTT) è una rara microangiopatia trombotica
caratterizzata da anemia e trombocitopenia che si manifesta con prevalenti, ma non esclusivi,
sintomi neurologici e disfunzione renale. La PTT è causata dalla mancanza di attività di
ADAMTS13, una proteina plasmatica che regola la formazione dei trombi tagliando il fattore di
von Willebrand (vWF) secreto dalle cellule endoteliali sotto forma di grandi multimeri. La
terapia attuale per pazienti affetti dalla forma congenita della malattia è l’infusione di plasma
che tuttavia espone i pazienti a un elevato rischio di infezioni, aumento di volume e reazioni
allergiche. Questi limiti hanno reso necessaria la ricerca di una terapia alternativa.
Recentemente abbiamo dimostrato che è possibile ripristinare la produzione di ADAMTS13 in
topi knockout (KO) per la proteina stessa mediante terapia genica. Abbiamo dimostrato che topi
trattati con un vettore adenovirale codificante per ADAMTS13 umana esprimevano nel plasma
elevate quantità della proteina ricombinante funzionalmente attiva in grado di ridurre l’area dei
trombi rispetto al sangue di topi controllo. L’utilizzo di un vettore adenovirale come sistema di
trasferimento genico causa tuttavia la produzione di anticorpi sia contro il virus che contro il
transgene che riducono l’espressione e l’attività della proteina ricombinante a lungo termine.
Nel tentativo di migliorare l’approccio di terapia genica stiamo valutando strategie di
trasferimento genico alternative basate sull’utilizzo di trasposoni. In particolare, vogliamo
sfruttare il sistema degli “Sleeping Beauty” che prevede l’utilizzo di un plasmide contenente il
cDNA per ADAMTS13 fiancheggiato da sequenze ripetute tipiche del trasposone Sleeping
Beauty e da un plasmide che codifica per la trasposase, una proteina in grado di tagliare il DNA
a livello delle sequenze ripetute e di integrarlo nel genoma. Diversi studi hanno dimostrato che
l’integrazione del trasposone ricombinante avviene in punti non pericolosi del genoma
permettendo un’espressione continua nel tempo del transgene. Inoltre allo scopo di impedire
l’espressione del transgene nelle cellule dendritiche responsabili dell’attivazione dei linfociti T,
abbiamo inserito una sequenza target per il microRNA142-3p, presente nelle cellule dendritiche,
a valle del cDNA per ADAMTS13. Il legame del microRNA alla sua sequenza target induce la
degradazione dell’RNA codificante per ADAMTS13 nelle cellule dendritiche. In questo modo
l’espressione di ADAMTS13 avviene solo negli epatociti, sede principale di produzione di
ADAMTS13.
Immagini dell’ultrastruttura dei pori di filtrazione glomerulare
L’ultrastruttura dei pori di filtrazione glomerulare è, ad oggi, ancora non completamente
conosciuta. Le informazioni degli ultimi 30 anni derivano in particolare da osservazioni
effettuate al microscopio elettronico a trasmissione (TEM) e da analisi teoriche associate a
valutazioni della clearance di soluti a dimensioni note. Tuttavia, i risultati fino ad ora ottenuti
sono controversi. In questo studio, l’impiego di un approccio tecnologico sofisticato ha
permesso di osservare dettagli mai rilevati in passato. Abbiamo utilizzato un microscopio
elettronico a scansione (SEM) di ultima generazione (Cross-Beam Supra con colonna Gemini,
Carl Zeiss, Oberkochen, Germania) con un detector ad alta sensibilità capace di rilevare
RAPPORTO ATTIVITA’
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2010
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informazioni anche dalle regioni più profonde del campione. A differenza di quanto
precedentemente documentato con il TEM, abbiamo osservato nei reni di animali di controllo la
presenza di pori di forma circolare ed ellittica soprattutto localizzati nella regione centrale delle
giunzioni dei podociti. Attraverso un’analisi morfologica abbiamo quantificato la dimensione
dei pori. Il raggio medio, stimato in 12.1 nm, aveva una distribuzione log-normale. Nei reni di
animali proteinurici i valori medi del raggio del poro mostravano ancora una distribuzione lognormale con una presenza, tuttavia, di una popolazione di pori con dimensioni molto maggiori
rispetto a quelle osservate in condizione fisiologica. Questi pori, eccezionalmente grandi,
potrebbero essere responsabili dell’aumentata filtrazione di proteine plasmatiche nella malattia
glomerulare.
RAPPORTO ATTIVITA’
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DIPARTIMENTO DI BIOINGEGNERIA
PERSONALE
Capo Dipartimento
Andrea REMUZZI, Dr.Ing.
Laboratorio di Biofisica Renale
Capo Laboratorio
Daniela MACCONI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Tecnologie Biomediche
Capo Laboratorio
Bogdan ENE-IORDACHE, Dr.Bio.Ing.
Unità di Ingegneria dei Tessuti
Capo Unità
Marina FIGLIUZZI, Dr.Sci.Biol.
Unità di Medical Imaging
Capo Unità
Luca ANTIGA, Ph.D.
RAPPORTO ATTIVITA’
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CURRICULA VITAE
Andrea Remuzzi si è laureato in Ingegneria Meccanica (indirizzo Biomedico) nel 1979 presso il
Politecnico di Milano.
Attività formative: 1980 Politecnico di Milano, Dipartimento di Ingegneria Biomedica; 1981 Istituto
Mario Negri (Milano), Laboratorio di Farmacologia Cardiovascolare; 1982-83 Massachussets Institute of
Technology, Mechanical Engineering Department, Cambridge, USA.
Aree di interesse: fenomeni di trasporto nei sistemi biologici, modelli matematici, fluidodinamica
computazionale, fisiopatologia renale, risposta cellulare allo stimolo meccanico, ingegneria dei tessuti,
tecniche di trapianto di isole pancreatiche, basi di dati clinici.
Dal 1984 al 1986 Ricercatore Istituto Mario Negri (Bergamo), Laboratorio di malattie renali, 1986-1989
Capo dell’Unità di Bioingegneria, Istituto Mario Negri, 1989-1993 Capo del Laboratorio di
Bioingegneria, Istituto Mario Negri, 1993-1999 Capo del Dipartimento di Ricerca Renale, Istituto Mario
Negri, dal 2000 ad oggi Capo del Dipartimento di Bioingegneria, Istituto Mario Negri. Dal 1998 al 2007
professore a contratto, Dipartimento di Bioingegneria, Politecnico di Milano. Dal 2007 ricercatore,
Facoltà di Ingegneria, Università di Bergamo.
Principali pubblicazioni
1. Davies PF, Remuzzi A, Gordon EJ, Dewey CF Jr, Gimbrone MA Jr. Turbulent fluid shear stress induces vascular endothelial
cell turnover in vitro. Proc Natl Acad Sci U S A. 1986 Apr;83(7): 2114-7. PMID: 3457378
2. Remuzzi A, Puntorieri S, Battaglia C, Bertani T, Remuzzi G. Angiotensin converting enzyme inhibition ameliorates
glomerular filtration of macromolecules and water and lessens glomerular injury in the rat. J Clin Invest. 1990 Feb;85(2):541-9.
PMID: 1688888
3. Noris M, Morigi M, Donadelli R, Aiello S, Foppolo M, Todeschini M, Orisio S, Remuzzi G, Remuzzi A. Nitric oxide
synthesis by cultured endothelial cells is modulated by flow conditions. Circ Res. 1995 Apr;76(4):536-43. PMID: 7534657
4. Giavazzi R, Foppolo M, Dossi R, Remuzzi A. Rolling and adhesion of human tumor cells on vascular endothelium under
physiological flow conditions. J Clin Invest. 1993 Dec;92(6):3038-44. PMID: 7504697
5. Antiga L, Ene-Iordache B, Remuzzi A. Computational geometry for patient-specific reconstruction and meshing of blood
vessels from MR and CT angiography. IEEE Trans Med Imaging. 2003 May;22(5):674-84. PMID: 12846436
6. Remuzzi A, Gagliardini E, Sangalli F, Bonomelli M, Piccinelli M, Benigni A, Remuzzi G. ACE inhibition reduces
glomerulosclerosis and regenerates glomerular tissue in a model of progressive renal disease. Kidney Int. 2006 Apr;69(7):112430.
6. Ruggenenti P, Remuzzi A, Remuzzi G. Decision time for pancreatic islet-cell transplantation. Lancet. 2008 371:883-4.
7. Antiga L, Piccinelli M, Fasolini G, Ene-Iordache B, Ondei P, Bruno S, Remuzzi G, Remuzzi A. Computed tomography
evaluation of autosomal dominant polycystic kidney disease progression: a progress report. CJASN 2006 1:754-60.
8. Cornolti R, Figliuzzi M, Remuzzi A. Effect of micro-and macroencapsulation on oxygen consumption by pancreatic islets. Cell
Transplant. 2009; 18(2): 195-201.
9. Remuzzi A, Cornolti R, Bianchi R, Figliuzzi M, Porretta-Serapiglia C, Oggioni N, Carozzi V, Crippa L, Avezza F, Fiordaliso
F, Salio M, Lauria G, Lombardi R, Cavaletti G. Regression of diabetic complications by islet transplantation in the rat.
Diabetologia 2009 sep 30; 52: 2653-2661.
10. Cornolti R, Cattaneo I, Trudu M, Figliuzzi M, Remuzzi A. Effect of islet transplantation on metabolic glucose control in rats
with diabetes. Diabetes Technol Ther. 2009 Dec; 11(12):805-11
11. Gagliardini E, Conti S, Benigni A, Remuzzi G, Remuzzi A.
Imaging of the Porous ultrastructure of the glomerular epithelial filtration Slit. Journal American Society Nephrology 21: 20812089, 2010.
Daniela Macconi si è laureata in Scienze Biologiche nel 1983 presso l’Università degli Studi di Milano.
Attività formative: 1977-81 CNR, Sezione di Neuroscienze, Farmacologia Cellulare e Molecolare,
Dipartimento di Farmacologia Medica, Università di Milano; 1982-83 Laboratorio della Divisione di
Nefrologia e Dialisi Ospedali Riuniti di Bergamo; 1984-85 University of Michigan, Medical School,
Department of Pathology, Medical Science I, Ann Arbor Michigan, USA; 1985-89 Istituto di Ricerche
Farmacologiche Mario Negri, Bergamo.
Aree d’interesse: permeabilità glomerulare, progressione della malattia renale, angiotensina II, specie
reattive dell’ossigeno.
Ruoli: 2000 ad oggi Capo Laboratorio di Biofisica Renale, Dipartimento d’Ingegneria Biomedica; 19942000 Capo Unità dei Mediatori dell’Infiammazione di Origine Leucocitaria; 1989-94 ricercatrice; 198589 borsista; 1982-83 borsista presso il Laboratorio della Divisione di Nefrologia e Dialisi Ospedali
Riuniti di Bergamo
RAPPORTO ATTIVITA’
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Principali pubblicazioni
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Macconi D. Targeting the renin angiotensin system for remission/regression of chronic kidney disease. Histol Histopathol
25:655-68, 2010. Review.
Macconi D, Sangalli F, Bonomelli M, Conti S, Condorelli L, Gagliardini E, Remuzzi G, Remuzzi A. Podocyte
repopulation contributes to regression of glomerular injury induced by ACE inhibition. Am J Pathol 174:797-807, 2009
Macconi D, Chiabrando C, Schiarea S, Aiello S, Cassis L, Gagliardini E, Noris M, Buelli S, Zoja C, Corna D, Mele C,
Fanelli R, Remuzzi G, Benigni A. Proteasomal processing of albumin by renal dendritic cells generates antigenic peptides.
J Am Soc Nephrol 20:123-30, 2009.
Macconi D, Abbate M, Morigi M, Angioletti S, Mister M, Buelli S, Bonomelli M, Mundel P, Endlich K, Remuzzi A,
Remuzzi G: Permselective dysfunction of podocyte-podocyte contact upon angiotensin II unravels the molecular target for
renoprotective intervention. Am J Pathol 168:1073-85, 2006.
Macconi D, Bonomelli M, Benigni A, Plati T, Sangalli F, Longaretti L, Conti S, Kawachi H, Hill P, Remuzzi G, Remuzzi
A. Pathophysiologic implications of reduced podocyte number in a rat model of progressive glomerular injury. Am J
Pathol 68:42-54, 2006.
Morigi M, Buelli S, Zanchi C, Longaretti L, Macconi D, Benigni A, Moioli D, Remuzzi G, Zoja C. Shigatoxin –induced
endothelin-1 expression in cultured podocytes autocrinally mediates actin remodeling. Am J Pathol 169:1965-75, 2006
Morigi M, Macconi D, Zoja C, Donadelli R, Buelli S, Zanchi C, Ghilardi M, Remuzzi G: Protein overload-induced NFkappaB activation in proximal tubular cells requires H(2)O(2) through a PKC-dependent pathway. J Am Soc Nephrol
13:1179-89, 2002
Macconi D, Ghilardi M, Bonassi ME, Mohamed EI, Abbate M, Colombi F, Remuzzi G, Remuzzi A: Effect of
angiotensin-converting enzyme inhibition on glomerular basement membrane permeability and distribution of zonula
occludens-1 in MWF rats. J Am Soc Nephrol 11:477-89, 2000.
Bogdan Ene-Iordache si è laureato in Ingegneria Meccanica nel 1990 presso l’Università di Petrolio e
Gas di Ploiesti (Romania). Dopo una breve esperienza come ingegnere meccanico si trasferisce in Italia.
Nel marzo 1992 inizia la sua esperienza ai Laboratori NegriBERGAMO come Visiting Scientist nel
Laboratorio di Bioingegneria condotto da Andrea Remuzzi.
Le sue principali attività di ricerca sono nell’ambito renale (emodinamica e remodeling nell’accesso
vascolare, modelli teorici della filtrazione e analisi morfometrica del capillare glomerulare) e
dell’informatica per la ricerca clinica (data management e analisi per gli studi clinici controllati, sviluppo
e gestione di sistemi web). Sta coordinando le attività di supporto alla rete informatica del Centro “Aldo e
Cele Daccò”. Inoltre, sta collaborando a progetti sull’informatica applicata alla clinica con lo staff medico
delle Unità di Nefrologia, Diabetologia ed Ematologia degli Ospedali Riuniti di Bergamo.
Sotto la sua supervisione si sono formati studenti in bioingegneria svolgendo tesi di laurea o tirocinio. E’
docente per i corsi di formazione professionale della Regione Lombardia condotti in Istituto.
All’inizio del 2000 è diventato capo del Laboratorio di Tecnologie Biomediche creato all’interno del
nuovo nato Dipartimento di Bioingegneria.
Principali pubblicazioni
1. Ene-Iordache B, Imberti O, Foglieni O, Remuzzi G, Bertani T and Remuzzi A. Effects of angiotensin-converting enzyme
inhibition on glomerular capillary wall ultrastructure in MWF/Ztm rats. J Am Soc Nephrol 5: 1378-1384, 1994.
2. Ene-Iordache B and Remuzzi A. Numerical analysis of blood flow in reconstructed glomerular capillary segments. Microvasc
Res 49: 1-11, 1995.
3. Ene-Iordache B, Mosconi L, Remuzzi G, Remuzzi A. Computational fluid dynamics of a vascular access case for hemodialysis.
J Biomech Eng 123(3): 284-292, 2001.
4. Ene-Iordache B, Mosconi L, Antiga L, Bruno S, Anghileri A, Remuzzi G, Remuzzi A. Radial artery remodeling in response to
shear stress increase within arteriovenous fistula for hemodialysis access. Endothelium 10(2): 95-102, 2003.
5. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Bruno S, Iliev IP, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, Ene-Iordache B,
Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G for the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial
(BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. NEJM 351(19): 1941-1951, 2004.
6. Ene-Iordache B, Carminati S, Antiga L, Rubis N, Ruggenenti P, Remuzzi G and Remuzzi A. Developing regulatory-compliant
electronic case report forms for clinical trials: experience with the DEMAND trial. J Am Med Inform Assoc, 16(3):404-408,
2009.
Marina Figliuzzi si è laureata in Scienze Biologiche nel 1991 presso l’ Università degli Studi di Milano.
Attività formative: 1991-94 Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Bergamo.
Aree di interesse: tecniche di decellularizzazione di organi, tecniche di isolamento di isole pancreatiche
da pancreas umano, bovino, di maiale e di ratto, colture cellulari, sistemi di immunoisolamento per isole
pancreatiche, differenziazione di cellule progenitrici del pancreas in cellule che contengono insulina,
tecniche di immunoistochimica.
Ruoli: 2000 ad oggi, Capo Unità di Ingegneria dei Tessuti, Dipartimento di Ingegneria Biomedica; 19912000 borsista.
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2010
IRFMN
Principali pubblicazioni
1.
Figliuzzi M, Bonandrini B, Cattaneo I, Remuzzi G, Remuzzi A. Effect of inborn pancreatic islet deficit in the Munich
Wister Frömter rat.
Islets. 2010 Sep 1;2(5):318-22.
2.
Cornolti R, Cattaneo I, Trudu M, Figliuzzi M, Remuzzi A.Effect of islet transplantation on metabolic glucose control in
rats with diabetes.Diabetes Technol Ther. 2009 Dec;11(12):805-11.
3.
Remuzzi A, Cornolti R, Bianchi R, Figliuzzi M, Porretta-Serapiglia C, Oggioni N, Carozzi V, Crippa L, Avezza F,
Fiordaliso F, Salio M, Lauria G, Lombardi R, Cavaletti G. Regression of diabetic complications by islet transplantation
in the rat. Diabetologia. 2009 Dec;52(12):2653-2661.
4.
Figliuzzi M, Cornolti R, Perico N, Rota C, Morigi M, Remuzzi G, Remuzzi A, Benigni A. Bone marrow-derived
mesenchymal stem cells improve islet graft function in diabetic rats. Transplant Proc. 2009 Jun;41(5):1797-800.
5.
Cornolti R, Figliuzzi M, Remuzzi A. Effect of micro- and macroencapsulation on oxygen consumption by pancreatic
islets.Cell Transplant. 2009;18(2):195-201.
6.
Figliuzzi M, Adobati F, Cornolti R, Cassis P, Remuzzi G, Remuzzi A.Assessment of in vitro differentiation of bovine
pancreatic tissue in insulin-expressing cells. JOP 9(5):601-11, 2008.
7.
Figliuzzi M, Plati T, Cornolti R, Adobati F, Fagiani A, Rossi L, Remuzzi G, Remuzzi A. Biocompatibility and function
of microencapsulated pancreatic islets. Acta Biomater. 2006 Mar;2(2):221-7.
8.
Figliuzzi M, Cornolti R, Plati T, Rajan N, Adobati F, Remuzzi G, Remuzzi A: Subcutaneous xenotransplantation of
bovine pancreatic islets. Biomaterials. 26:5640-47, 2005.
9.
Figliuzzi M, Zappella S, Morigi M, Rossi P, Marchetti P, Remuzzi A: Influence of donor age on bovine pancreatic islet
isolation. Transplantation. 70:1032-37, 2000
Luca Antiga si è laureato in Ingegneria Biomedica nel 1999 presso il Politecnico di Milano e ha
conseguito il Dottorato di Ricerca in Bioingegneria nel 2003 presso la stessa istituzione, avendo svolto
l'attività di ricerca presso il laboratorio di Tecnologie Biomediche, Dipartimento di Bioingegneria, Istituto
Mario Negri. Attività formative: 2003 Post-doctoral fellow presso Imaging Research Laboratories,
Robarts Research Institute, London, Ontario.
Aree di interesse: acquisizione ed elaborazione di immagini medicali e di microscopia, modellistica
matematica e numerica di fenomeni di trasporto.
Ruoli: dal 2000 al 2002 Studente di Dottorato presso il Laboratorio di Tecnologie Biomediche,
Dipartimento di Bioingegneria; dal 2004 al 2006 Ricercatore presso il Laboratorio di Tecnologie
Biomediche, Dipartimento di Bioingegneria; dal 2007 Capo Unità di Medical Imaging, Dipartimento di
Bioingegneria.
Principali pubblicazioni
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Perico N, Antiga L, Caroli A, Ruggenenti P, Fasolini G, Cafaro M, Ondei P, Rubis N, Diadei O, Gherardi G, Prandini
S, Panozo A, Bravo RF, Carminati S, De Leon FR, Gaspari F, Cortinovis M, Motterlini N, Ene-Iord