OFTALMOPATIA DI GRAVES
Valutazione dell'orbitopatia di Graves
L'orbitopatia di Graves (OG) è una malattia infiammatoria immuno­mediata che conduce, per
edema e deposizione di glicosaminoglicani e collagene, a un'espansione dei muscoli e del
grasso retro­orbitario. La maggior parte dei soggetti colpiti da OG presenta retrazione
palpebrale, proptosi e sintomi da esposizione oculare. Se coinvolti i muscoli extraoculari,
possono comparire manifestazioni cliniche più serie, quali la riduzione della mobilità oculare,
diplopia e, raramente, perdita della funzione visiva da neuropatia ottica compressiva (dysthyroid
optic neuropathy, DON); lo spettro delle manifestazioni è indicativo della "gravità della malattia".
L'orbitopatia di Graves segue un andamento bifasico, con una fase progressiva o attiva della
durata di 6­18 mesi, seguita da una fase stabile o inattiva. Circa il 25­50% dei pazienti con
patologie tiroidee autoimmuni sviluppa coinvolgimento oculare e di questi fino a un terzo può
andare incontro a complicanze più gravi (congestione dei tessuti molli, riduzione della mobilità,
DON). Sebbene l'OG sia una condizione autolimitante, essa può causare deturpazione
permanente e deficit funzionale visivo, con conseguente peggioramento della qualità di vita,
come dimostrato da studi che affermano che l'impatto sulla qualità di vita sia addirittura più
importante di quello della malattia cronica respiratoria o del diabete mellito.
Nella valutazione dell'orbitopatia di Graves, è importante che lo Specialista consideri
attentamente le caratteristiche cliniche della malattia, la sua gravità, attività e progressione.
Caratteristiche cliniche. I reperti iniziali di OG sono rappresentati da modificazioni dell'aspetto e
da sintomi e segni da esposizione. La retrazione della palpebra superiore è il segno più comune,
presente in oltre il 90% dei pazienti, seguito da proptosi e retrazione della palpebra inferiore. Il
risultato è un aumento dell'esposizione corneale, cui si accompagnano sintomi d'irritazione,
sensazione di sabbia nell'occhio, fotofobia, epifora e visione annebbiata. L'infiammazione della
ghiandola lacrimale può causare una riduzione della produzione di lacrime, ad aggravare
ulteriormente il quadro clinico. I segni e i sintomi d'infiammazione dei tessuti molli periorbitali
(considerata un indicatore clinico di attività di malattia) includono dolore ­ a riposo e al
movimento ­, iperemia ed edema della congiuntiva e della caruncola, arrossamento ed edema
palpebrale, che si manifestano con variazioni durante il giorno. Accanto al coinvolgimento del
muscolo elevatore della palpebra e conseguente retrazione palpebrale, in circa un quarto dei
casi, soprattutto negli anziani, si assiste a un coinvolgimento dei muscoli extraoculari e a
strabismo. La DON, disfunzione del nervo ottico potenzialmente reversibile, colpisce il 5­7% di
tutti i casi di orbitopatia di Graves; sebbene possa condurre a perdita della vista, una terapia
appropriata è per lo più in grado di ripristinare la funzione visiva. La DON è il risultato di un'azione
diretta sul nervo da parte dei muscoli che, aumentati di volume, comprimono i confini orbitari e
riducono il flusso assonico; nei casi più gravi, con espansione adiposa, è stata riportata la
perdita della vista per allungamento del nervo ottico. La neuropatia ottica è per lo più presente
durante la fase attiva dell'OG e colpisce più comunemente i soggetti di sesso maschile, gli
anziani, i diabetici. I sintomi consistono tipicamente in una desaturazione dei colori e in un
annebbiamento della visione centrale; un difetto pupillare afferente e l'edema del disco ottico
sono segni specifici di DON, non presenti tuttavia in tutti i pazienti.
Gravità. Allo scopo di definire la gravità delle manifestazioni cliniche dell'OG, sono stati proposti
numerosi sistemi di classificazione. Molti medici utilizzano la classificazione NO SPECS, che
valuta i segni e i sintomi di orbitopatia di Graves e assegna un punteggio globale di gravità, con
una suddivisione in 7 classi, senza tuttavia definire l'attività clinica della malattia né fornire uno
strumento utile per chiarire la gestione più appropriata. Un altro metodo comunemente usato ­
come quello proposto dallo EUropean Group of Graves' Orbitopathy (EUGOGO) ­, si basa su
una suddivisione della gravità della malattia da lieve a molto elevata, separando in categorie di
trattamento; questa classificazione conserva tuttavia una certa imprecisione nella distinzione tra
malattia lieve e moderata e non è in grado di rispecchiare in ogni situazione la percezione della
malattia da parte del paziente.
Attività clinica e progressione. Per valutare il grado di attività dell'orbitopatia di Graves e
identificare i pazienti con malattia attiva che possono rispondere alla terapia con
immunomodulatori, alla fine degli anni '80 è stata proposta una scala di valutazione
dell'infiammazione dei tessuti molli, il Clinical Activity Score (CAS). Il CAS, relativamente
semplice da usare, valuta 10 parametri; un punteggio ≥4 è considerato predittivo di risposta al
trattamento con corticosteroidi.
Nel 2006, è stata introdotta la classificazione VISA, che permette di valutare sia la gravità sia
l'attività dell'orbitopatia di Graves, sulla base di dati soggettivi e oggettivi. Essa separa le
caratteristiche cliniche dell'OG in 4 parametri discreti, rappresentati da Vista (DON),
Infiammazione/congestione, Strabismo/limitazione della mobilità e Aspetto/esposizione.
L'aggravamento di uno qualsiasi dei 4 parametri determina l'attività della malattia. Sono inoltre
stati studiati numerosi marker di attività di malattia, tra cui i glicosaminoglicani urinari e sierici e
gli anticorpi anti­recettore del TSH.
La diagnosi di orbitopatia di Graves è di solito posta dopo esame clinico, si basa sui segni e i
sintomi oculari alla presentazione ed è agevolata dalla misurazione di T3, T4 libero, TSH e
anticorpi specifici (anti­tireoglobulina, anti­perossidasi tiroidea, anti­recettore del TSH), la cui
negatività è tuttavia possibile nelle fasi avanzate di malattia. L'imaging orbitale (ecografia, TAC,
RM) ricopre un ruolo importante di supporto alla diagnosi, non sempre necessario.
È con una diagnosi precoce che è possibile instaurare il trattamento più appropriato e prevenire
lo sviluppo di conseguenze serie ed è dall'azione congiunta tra specialisti (Endocrinologo,
Internista, Oculista, Reumatologo e Radiologo) che questa complessa malattia può essere
gestita nella maniera ottimale. Nei pazienti con un basso profilo di rischio (donne giovani, non
fumatrici e con un lento instaurarsi dei sintomi oculari), con caratteristiche cliniche più lievi e in
assenza di storia di progressione recente, si raccomanda una visita oculistica non urgente; i
pazienti sottoposti a terapia con iodio radioattivo per l'ipertiroidismo dovrebbero sottoporsi a
screening della vista per decidere se iniziare una profilassi con corticosteroidi; tutti i pazienti con
sintomi e segni di orbitopatia e profilo di rischio elevato (anziani, maschi, diabetici o fumatori),
con una storia recente di progressione o con modificazioni infiammatorie moderate dovrebbero
per contro sottoporsi a visita oculistica in tempi brevi. Se presenti segni di DON, sintomi di
rapido aggravamento o alti punteggi infiammatori, è necessario che il paziente si rivolga con
urgenza allo specialista in Oftalmologia. In tutti i casi, per riuscire a offrire le cure migliori, una
stretta collaborazione e una buona comunicazione tra le diverse figure coinvolte nella gestione
del paziente con orbitopatia di Graves sono fondamentali.
Dolman PJ. Evaluating Graves' orbitopathy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab
2012;26(3):229­48.
Epidemiologia dell'orbitopatia di Graves
L'epidemiologia dell'orbitopatia di Graves (OG) è difficile da definire: più frequente ma non
esclusiva dei pazienti con malattia di Graves, l'OG mostra un tasso d'incidenza aggiustato per
età pari a 16 casi su 100.000 persone/anno nel sesso femminile, che scende a 2,9
casi/100.000/anno nel sesso maschile, secondo quanto dimostrato in uno studio condotto nella
contea di Olmsted, in Minnesota, USA. La prevalenza dell'orbitopatia di Graves è stata stimata
intorno allo 0,25%, senza differenze di rilevo tra Regioni geografiche ed etnie. L'OG si
caratterizza per una distribuzione bimodale, con due picchi per il sesso femminile (40­44 anni e
60­64 anni) e due per il sesso maschile (45­49; 65­59), con una comparsa più tardiva negli
uomini, in cui il ritardo temporale è di circa 5 anni.
La diagnosi di orbitopatia di Graves è il più delle volte (80% circa dei casi) posta in concomitanza
con la comparsa dell'ipertiroidismo, ma l'orbitopatia può manifestarsi anche prima o comparire
dopo l'instaurarsi dell'ipertiroidismo, in concomitanza di ipotiroidismo primario autoimmune o in
assenza di storia ­ passata o presente ­ di disfunzione tiroidea.
I principali fattori di rischio in grado di influenzare in maniera significativa l'incidenza dell'OG sono
stati identificati nella terapia con iodio radioattivo per il trattamento dell'ipertiroidismo e nel fumo
di sigaretta. Mentre il ruolo della terapia con iodio radioattivo nella comparsa/aggravamento
dell'OG è confermato da numerosi studi, resta da chiarire se le concentrazioni pre­trattamento di
T3 e T4 siano in grado di predire lo sviluppo dell'orbitopatia, o siano a essa associate.
Indiscutibile è la relazione tra fumo di sigaretta e lo sviluppo/progressione dell'OG, con un rischio
proporzionale al numero di sigarette fumate/die; il fumo mostra effetti deleteri sugli esiti delle
terapie, poiché attenua l'efficacia della radioterapia orbitale e dei corticosteroidi sistemici ad alte
dosi; porta inoltre a tassi più elevati di progressione della malattia oculare dopo terapia con iodio
radioattivo. Accanto a fattori di rischio esogeni, esistono poi fattori immunologici e genetici in
grado di condizionare l'epidemiologia dell'orbitopatia di Graves, come i numerosi polimorfismi di
singoli nucleotidi del complesso CTLA­4, i polimorfismi di IL­23R, di IL­alfa, T­889C, IL­beta,
A­511G, CD86. Nonostante l'effetto dei polimorfismi mostri variazioni etniche, nel complesso la
prevalenza è simile in tutto il mondo.
Sembrerebbe che negli ultimi 20 anni l'incidenza dell'OG si sia ridotta, presumibilmente per una
minore abitudine al fumo in molti Paesi occidentali, per una maggior consapevolezza del
problema e per un indubbio miglioramento degli esami di laboratorio disponibili, ma mancano
dati certi e uniformi in proposito. Sarebbe dunque importante aggiornare i dati d'incidenza e
prevalenza e approfondire le conoscenze sui fattori di rischio e sui fattori immunogenetici in
grado di modificare l'epidemiologia dell'orbitopatia di Graves.
Lazarus JH. Epidemiology of Graves' orbitopathy (GO) and relationship with thyroid disease.
Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2012;26(3):273­9.
Prevenzione dell'oftalmopatia di Graves
L'oftalmopatia di Graves (OG) è l'espressione extratiroidea più importante e frequente della
malattia di Graves, sebbene possa svilupparsi anche in pazienti senza storia ­ passata o
presente ­ di ipertiroidismo (malattia di Graves eutiroidea od oftalmica) o, più raramente, in
pazienti con ipotiroidismo. In molti casi il coinvolgimento oculare è lieve o addirittura assente, ma
nel 3­5% dei pazienti può minacciare seriamente la funzione visiva. Gli elementi che
contribuiscono alla comparsa e progressione dell'oftalmopatia di Graves sono stati identificati da
un lato nel sesso, nell'età e in una predisposizione genetica, dall'altro in fattori di rischio esogeni
(ambientali) in grado di influenzare la storia naturale della malattia. Se i fattori genetici, il sesso e
l'età non possono essere corretti, l'identificazione e la correzione dei fattori di rischio modificabili
è fondamentale per cercare di prevenire la comparsa o la progressione della malattia. È stato
dimostrato che, in pazienti con malattia di Graves, il fumo di sigaretta aumenta la probabilità di
sviluppare OG, anche in forma grave. Il fumo, anche passivo, riduce inoltre l'efficacia dei
trattamenti immunomodulatori (corticosteroidi ad alte dosi, radioterapia orbitale), perché
abbassa e rallenta la risposta alla terapia. I meccanismi che sottendono a questi effetti
rimangono in parte da chiarire, ma si ritiene che l'aumento della produzione di radicali liberi e
l'ipossia indotti dal fumo possano stimolare la proliferazione dei fibroblasti orbitali e l'aumento
della sintesi di glicosaminoglicani. In vitro è stato inoltre dimostrato che la nicotina, in presenza di
interferone gamma, aumenta l'espressione di HLA­DR (Human Leucocyte Antigen DR). È
pertanto fondamentale che tutti i pazienti fumatori con malattia di Graves siano adeguatamente
informati sui rischi oculari che derivano da questa cattiva abitudine e smettano di fumare.
Altro fattore di rischio modificabile è la disfunzione tiroidea: sia l'ipertiroidismo sia l'ipotiroidismo
sono in grado di influenzare negativamente l'andamento dell'OG, probabilmente perché
entrambe le condizioni attivano il recettore del TSH (Thyroid­Stimulating Hormone), sebbene con
meccanismi differenti, causando un aumento dell'espressione degli antigeni tiroidei e
un'esacerbazione delle reazioni autoimmuni dirette verso uno o più antigeni comuni alla tiroide e
all'orbita. Nei pazienti con malattia di Graves è quindi imperativo riuscire a ripristinare
rapidamente ­ e a mantenere ­ l'eutiroidismo, soprattutto se presente coinvolgimento oculare.
Mentre il trattamento farmacologico e la tiroidectomia non influenzano in maniera sostanziale
l'evoluzione dell'OG, il nesso esistente tra terapia con iodio radioattivo per il trattamento
dell'ipertiroidismo e oftalmopatia di Graves resta argomento di dibattito. Essa è infatti associata a
un rischio ­ basso ma tuttavia presente ­ di comparsa/progressione di OG, soprattutto tra i
fumatori, come conseguenza di una probabile esacerbazione della reazione autoimmune a
livello orbitale. Se scelta come trattamento d'elezione, è importante associarla a una profilassi
con corticosteroidi per os a basse dosi per 6 settimane. Infine, nella patogenesi dell'OG si ritiene
siano coinvolti gli anticorpi diretti contro il recettore del TSH, come fattore di rischio indipendente.
Poiché la terapia farmacologica antitiroidea a lungo termine è associata a una riduzione dei livelli
sierici di tali anticorpi, essa può essere efficace, in modo indiretto, anche nel ridurre il rischio di
oftalmopatia.
Quali interventi di prevenzione dell'oftalmopatia di Graves possono essere intrapresi, anche alla
luce del ruolo dei fattori di rischio nella comparsa e progressione della malattia? La prevenzione
primaria, che si pone l'obiettivo di prevenire la comparsa della malattia, si fonda sul controllo dei
fattori di rischio; in quest'ottica, smettere di fumare è l'intervento più importante, da consigliare
vivamente a tutti i pazienti con malattia di Graves. Può essere utile mostrare alcune immagini di
pazienti con oftalmopatia media­grave, fornire materiale illustrativo e opuscoli e inviare i pazienti
ai centri anti­fumo. La prevenzione secondaria, che include la diagnosi precoce e la gestione
della malattia subclinica/lieve allo scopo di impedirne la progressione, si deve basare, ancora
una volta, sulla cessazione del fumo, cui affiancare il ripristino ­ rapido e stabile ­ di una
condizione di eutiroidismo, resa possibile dal trattamento con farmaci antitiroidei. Ancora, come
prevenzione secondaria è efficace la somministrazione di selenio, ad attività antiossidante e
immunomodulatrice. È stato infatti dimostrato che il trattamento con 200 µg/die di selenite di
sodio per 6 mesi è in grado di prevenire la progressione dell'OG lieve. In presenza di malattia
conclamata, è necessario agire con una prevenzione terziaria, per migliorare le manifestazioni
cliniche dell'OG e ridurre il rischio di complicanze e disabilità. Indipendentemente dalla gravità
della condizione, possono essere adottate alcune misure generali (lacrime artificiali, pomate per
lubrificare gli occhi ecc.); nelle forme moderate­gravi, è tassativo il ricorso a un trattamento
medico (corticosteroidi ad alte dosi, radioterapia orbitale) o chirurgico (decompressione orbitale),
da affiancare alla cessazione del fumo, che riduce l'efficacia della terapia medica; il ruolo del
selenio resta in questo caso ancora da stabilire.
Sebbene nella pratica clinica la distinzione tra i tre tipi di prevenzione non sia facilmente
attuabile, essa è utile per delineare una pianificazione di base per l'oftalmopatia di Graves, che
consiste nel controllo dei fattori di rischio, nella diagnosi della malattia subclinica e nel
trattamento precoce della malattia conclamata.
Bartalena L. Prevention of Graves' ophthalmopathy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab
2012;26(3):371­9.