GRANO:QUANDO
CELIACHIA E QUANDO
ALLERGIA
Resp. Presidio di Rete Regionale per
la Malattia Celiaca
Allergologia ed Immunologia Clinica
MGSeverino, S.Testi, G.Ermini, S.
Capretti, ML Iorno, E.Meucci
Osp. S.Giovanni di Dio
– FIRENZE -
DONATELLA MACCHIA
V CONGRESSO
NAZIONALE
ASIAM
15-17 MAGGIO 2015
RICCIONE
Spectrum of gluten-related disorders: consensus
on new nomenclature and classification
Sapone et al. BMC Medicine 2012, 10:13
LA VITTORIA DELLA DIETA SENZA GLUTINE
“………Che ne sai tu di un campo di grano…? …”
EVOLUZIONE DEL GRANO
10.000 anni fa la fusione con grano contenente il 33 mer
PEPTIDE IMMUNOGENICO
+
Grani vestiti = > resistenza ai parassiti
Poliploidia = gigantismo e > resa
T. timopheevii AuAuGG
28 cromosomi
100,000 geni
T. monococcum
14 cromosomi
50,000 geni
Am Am
T. zhukowskyi AmAmAuAuGG
cromosomi
150,000 geni
42
IL GRANO :L’ALFA GLIADINA ED I SUOI PEPTIDI…
Attività
immunomodulatoria
(MALATTIA CELIACA)
MALATTIA
CELIACA:
rilascio di IL8
CXCR3
dipendente
Rilascio
zonulina
Attività
Citotossica:
TOSSICITA’
DEL GRANO
Sapone A. et al, BMC Medicine, 2012
Fasano A et al, Gastroenterology, 2015
MC
1%
HLA DQ2-DQ8
30-35%
HLA DQ2 / DQ8
Solo 40% dei geni implicati
60% altri geni su cromosoma 6
POLIMORFISMO
GENETICO
POLIMORFISMO
CLINICO
NON
TOGLIERE
ILGRANO
DALLA DIETA
Popolazione
generale
SOLO SULLA BASE DELL’ASSETTO
IMMUNOGENETICO !!!
GENI INDISPENSABILI
PER AVERE LA MALATTIA
NO HLA DQ2/DQ8 :
NO CELIACHIA
Avere HLA DQ2-DQ8 non vuol dire che chi li possiede si ammala,
ma solo che ha più probabilità di chi non li ha di diventare celiaco
LA ZONULINA , LA PERMEABILITA’
INTESTINALE E LA MALATTIA CELIACA
L’ALTERAZIONE DELLA BARRIERA INTESTINALE ED IL
SISTEMA IMMUNITARIO
GALT E MALATTIA CELIACA
ESPANSIONE DI CLONI DI CELLULE T AUTOREATTIVE
Gliadina->zonulina
LyT helper 17 ??
LyT helper
I: ATROFIA
APC:TOLL LIKE
RECEPTORS
IgA IgG
ANTIGLIADINA
ANTI TRANSGLUTAMINASI
Alterazione
Treg: riduzione
IL10 -TGFbeta
MALATTIA CELIACA: “IN AND OUTSIDE THE GUT”
joints and muscles
skin and mouth
nervous system
liver
heart
Small Bowel
Main Target
Organ
bone
thyroid
blood
eyes and salivary
glands
pancreas
female and male
reproductive system
QUANDO CELIACHIA ???
LA POSITIVITA’ DEGLI ESAMI
IMMUNOLOGICI OLTRE ALL’ASSETTO
GENETICO
SONO LA “CONDICIO SINE QUA NON” !!
Elena Lionetti and Carlo Catassi
International Reviews of Immunology, 2011
Alessio Fasano et al, Gastroenterology, 2015
IL TEST PIU’ SENSIBILE E SPECIFICO PER LA DIAGNOSI DI
M.CELIACA E’ IL DOSAGGIO DEGLI ANTICORPI IgA ANTI TRANSGLUTAMINASI
. Assaying for TG2-specific IgA is most
commonly used in clinical practice as this test
has the highest disease specificity and
sensitivity107. In fact, the disease specificity
and sensitivity for this test is higher than for
any other autoantigen–disease association
Rostom A et
al,Gastroenterology
2005; 128:S 38-46
L’EGDS CON BIOPSIE E’ DA VALUTARE CRITICAMENTE E NELL’ETA’
PEDIATRICA SPESSO NON E’ NECESSARIA PER LA DIAGNOSI
Previously, detection of histological changes
in small intestinal biopsies, involving blunting
of intestinal villi and infiltration of
inflammatory cells, were considered
mandatory for the diagnosis of coeliac
disease. Biopsy examination is no longer
mandatory in the diagnostic work-up of
children108, mainly due to the very strong
diagnostic performance of the autoantibody
tests.
Husby S.et al
J Pediatr
Gastroenterlogy Nutr
2012 ; 54 :136-160
ASPETTI ISTOLOGICI delle biopsie intestinali
Atrofia dei villi
Intestinali
Infiltrato
linfoplasmacellulare
ed eosinofilo
Marsch III a, b, c,:
Celiachia SE
esami
IMMUNOLOGICI
positivi
Marsch 1, 2:
Celiachia ???
SE esami
immunologici
positivi ed HLA
DQ2/ DQ8
Coeliac disease and autoimmune disorders share
many common immune mechanisms
Sollid LM and Bana Jabri
Nat Rev Immunnol, 2013
Celiac disease and autoimmunity
J Pediatr Gastroenterology Nutr 2014; S9-S11
Troncone R. and Discepolo V
Meccanismo patogenetico a comune con altre malattie
autoimmuni: piu’ del 60% dei loci associati alla MCeliaca
sono a comune con altre malattie autoimmuni
Nella MC sono stati rilevati meccanismi patogenetici a
comune con altre malattie autoimmuni in particolare DM
tipo I
Ad es: riconoscimento di peptidi per mezzo di molecole
HLA , modificazioni post -trascrizionali necessari per
l’ottimale binding di peptidi e meccanismi immunologici
che determinano danno tissutale
Connettiviti indifferenziate
Connettiviti miste
“………Che ne sai tu di un campo di grano…? …”
ALLERGIE ALIMENTARI
(J Allergy Clin Immunol 2014;133:291-307.)
On the basis of numerous studies, food allergy likely
affects nearly 5% of adults and 8% of children, with
growing evidence of an increase in prevalence.
The estimated cost of food allergies in the U.S. every year is
approximately 25 billion U.S. dollars, with most of the burden
(~$20 billion) borne by families themselves due to time lost
from work, changing careers and emergency room visits
Gupta R et.al JAMA Pediatr 2013,137
INCREMENTO DELLA PREVALENZA DELLE
MALATTIE ALLERGICHE
Currently, an estimated 20% of the population
worldwide is suffering from some form of allergic
disorder with a prevalence that continues to rise
allergies
QUANDO ALLERGIA ALFood
GRANO
???
in developing and emerging economies:
need for comprehensive
data on prevalence rates,
Boye Jl., Clin Transl Allergy , 2012
•
•
Prevalenza raddoppiata negli ultimi 15-20 anni
Nei paesi industrializzati si nota un trend in aumento annuo della frequenza del 1
% circa con relativo incremento di reazioni anafilattiche
Food allergy update: more than a peanut of a problem, Husain Z . et al., Int J Derm, 2013
.
L’ALLERGIA AL GRANO INCIDE NEL 4% DEI BAMBINI ALLERGICI E
NELLO 0.8 % DEGLI ADULTI ALLERGICI AGLI ALIMENTI Sampson HA et al, J
Allergy Clin Immunol , 2014
ALLERGIA AL GRANO: QUANDO SI RICONOSCE
MECCANISMO IgE MEDIATO
REAZIONE ALLERGICA
IgE MEDIATA :
SINTOMI CHE
INSORGONO A POCHE
ORE DI DISTANZA DA
UN PASTO
Istamina- LTsPGs- Trip.- PAF …
Vasodilatazione/edema Broncospasmo
Prurito
Allergie alimentari – IgE mediate
Sindrome orale allergica (OAS)
Vomito e diarrea
Gastroenterici
Sindrome enterocolitica indotta
da proteine alimentari
Gastroenterite eosinofila
Dispepsia
Respiratori
Cutanei
Generalizzati
Oculorinite
Asma bronchiale
Sindrome Orticaria/Angioedema
Dermatite atopica
Anafilassi
GIAIC 2011: 21, 57-72
LINEA GUIDA
allergopatie
Consiglio Sanitario
Regionale
NON TOGLIERE ILGRANO DALLA DIETA
SOLO SULLA BASE DEGLI ESAMI
SIEROLOGICI!!
Sampson HA et l, J .Allergy Clin.Immunol, 2014
Anno di pubblicazione: 2011
Anno di aggiornamento: 2015
TEST CUTANEI PER LA DIAGNOSI DI
ALLERGIA (PRICK TEST)
TEST
DI PRIMO
Nel
paziente
in cui LIVELLO:
si suppone
TESTallergia
IN VIVO
(POTENZIALMENTE
A RISCHIO)
alimentare
si testano
gli
TEST
CON ESTRATTI
alimenti
purificati delCOMMERCIALI
commercio
ESCLUSIVA PERTINENZA
SPECIALISTICA
REAZIONE ALLERGICA IgE
MEDIATA:
PRICK TEST
Anticorpi
IgE
Proteine
inalatorie ed
alimentari
LINFOCITI T
HELPER
TIPO 2
Istamina
ed altri
L’ALFA GLIADINA E LE SUE …COMPAGNE: LE
SINGOLE MOLECOLE DEL GRANO
UN PIATTO
COMUNE…
QUANTI POSSIBILI
QUADRI CLINICI !!!
DISPEPSIA
ORTICARIA
ASMA B.
ANAFILASSI…
DIAGNOSTICA ALLERGOLOGICA MOLECOLARE
GLI ALLERGENI DEGLI ALIMENTI NON SONO TUTTI UGUALI
Ogni singola proteina può essere responsabile di
manifestazioni cliniche di differente gravità
Pru p 1
Pru ar 1
Arah 2
Pru p 3
Pru ar 3
Arah 8
Pru p 4
Pru ar 4
Ara h9
Mal d 1
Pyr c 1
Pru av 1
Mal d 3
Pyr c 3
Pru av 3
Mal d 4
Pyr c 4
Pru av 4
REAZIONI NON GRAVI : INATTIVATE
NORD
EUROPA
DAL CALORE, DAI PROCESSI DI
LAVORAZIONE INDUSTRIALE E DALLA
DIGESTIONE PEPTICA
PR10 e.g.BetV1
PROFILINE e.g.Betv2
ALLERGIA
ALIMENTARE:
PRIMITIVA
SECONDARIA
AD ALLERGIA
RESPIRATORIA
SUD
EUROPA
REAZIONI GRAVI :
RESISTENTI AL
CALORE E
DIGESTIONE PEPTICA
LIPID TRANSFER PROTEIN
e.g.rPrup3
CARATTERISTCHE PROTEICHE E RISCHIO CLINICO
Api g4 sedano
PROFILINA
Dac 4 carota
 Termolabile
Pru p 4 pesca
 Gastrolabile
Mal d 4 mela
 Basso rischio
(SOA)
Pru av1 ciliegia
PR-10
Pru ar 1 albicocca
 Termolabile
Pyr c1
 Gastrolabile
pera
Api g1 sedano
Dau c 1 carota
 Rischio intermedio
(SOA)
 Termostabile
Mald d 3 mela
LTP
Pru p 3
pesca
Pru av 3 ciliegia
Pru ar 3
 Gastrostabile
 Alto rischio
(anafilassi)
albicocca
STORAGE
Ara h 2 arachidi
PROTEINS
Tri a 19
grano
 Termostabile
 Gastrostabile
 Alto rischio
(anafilassi)
GRAVITA’
ALLERGIA AL GRANO: DIAGNOSTICA MOLECOLARE
QUANDO ALLERGIA AL GRANO ???
Asma del
panettiere
Allergia
alimentare
Dati clinico-anamnestici
Test cutanei e sierologici
(sierologia classica e molecolare)
INTERPRETAZIONE ALLERGOLOGICA
REATTIVITA’ VERSO MOLECOLE DIVERSE: MALATTIA
ALLERGICA PIU’ O MENO SEVERA
E’ SUFFICIENTE ???
PRESENTAZIONE CLINICA DIVERSA
Anafilassi da
esercizio
fisico
I TEST DI SCATENAMENTO/INDUZIONE DELLA
TOLLERANZA SONO DI ESCLUSIVA PERTINENZA DELLO
SPECIALISTA IN ALLERGOLOGIA IMMUNOLOGIA CLINICA
ATTIVO
Farina di tipo 0 opp.00
ATTIVO
Farina di tipo 0 opp 00
in 100 cc di
miscela di E028 Nutricia
9 gr farina grano
+ 7.5 ml H20
+ 2 gr corn flour
+ 5 gr zucchero
+ 50 gr bluberries
0.56 gr di proteine in 100 cc
PLACEBO
Vuote opp.saccarosio opp.
fecola di patate opp.xilosio
PLACEBO
100 mL miscela E028 Nutricia
+ 9 gr corn flour
+ 5 gr zucchero
+ 50 gr bluberries
MUFFIN ATTIVO
PLACEBO
FARINA DI GRANO
DURO 50%
FARINA DI PATATE
FARINA DI GRANO
TENERO 50%
ACQUA
ACQUA
CACAO
CACAO
ZUCCHERO
AROMA DI LIMONE
ZUCCHERO
AROMA DI LIMONE
ADATTATA DA V.PRAVETTONI, 2013
Allergia alimentare: Quale terapia ?!
• Diagnosi causale e stretta eliminazione
dalla dieta dell’alimento in causa
• Controllo dei «cofattori» amplificanti
le manifestazioni cliniche dell’allergia
alimentare
• Terapia farmacologica
• Immunoterapia
Anafilassi da esercizio fisico cibo-dipendente specifico
Wheat (gliadin peptides) -Dependent Exercise-Induced Anaphylaxis
The Journal of Immunology, 2005, 175: 8116–8122.
+
ANAFILASSI
Exercise and aspirin increase levels of circulating gliadin peptides
in patients with wheat-dependent exercise-induced anaphylaxis
Clin Exp Allergy 2005; 35:461–466
+
+
ANAFILASSI
ALLERGIE ALIMENTARI E FATTORI FAVORENTI
RUOLO FAVORENTE DEI FARMACI
SOLO I FANS O ANCHE ALTRI ???
ANTIACIDI
Molto utilizzati nella
popolazione generale anche
nell’adulto giovane Furu and Straume,
Clin Epidem 1999
RIDUCENDO LA DIGESTIONE PEPTICA
POSSONO FAVORIRE LA NON
NEUTRALIZZAZIONE DELLE
PROTEINE ALLERGENICHE
ALTERAZIONE DEI PROCESSI DIGESTIVI ED
ALLERGIA ALIMENTARE
APROLIFIN
PROFILINA
Untersmayr & JensenJarolim, Curr Opin Allergy
Clin Immunol., 2006; 6 : 214
CRITICITA’: QUALITA’ DELLA VITA DEGLI
ALLERGICI AGLI ALIMENTI
+
+
“Development and validation
Dermografismo of the Food Allergy
EDEMA GLOTTIDE
Allergy Quality of
Life
Orticaria ANGIOEDEMA
SINTOMI SISTEMICI
Questionnaire-Adult
Form”
ASMA
BRONCHIALE
Asma Bronchiale
SHOCK
Flokstra de Blok B.M. et al
Allergy, 2009
Sampson HA et al, J.All.Clin. Immunol, 2014
Livello di attenzione
EMERGENZA
ASFirenze OSPEDALE SAN GIOVANNI DI DIO :
PERCORSO
MMG:
Richiesta
regionale
dedicata
S S Allergologia Immnologia Clinica
AMBULATORIALE COMPLESSO COORDINATO (PACC)
PER LA M.CELIACA NELL’ASFIRENZE Resp.D.Macchia
PRESIDIO DI RETE REGIONALE M.CELIACO
Resp. D.Macchia (DGRT 570/2004)
VISITA IMMUNOLOGICA PER
SOSPETTA O IN M.CELIACA
(NEI CELIACI CON ESENZIONE RI 00 60)
TELEFONARE: 055 69 32 304
OPPURE CUP METROPOLITANO
GASTROENTEROLOGIA
AZIENDALE
DIR.A.NUCCI
ANATOMIA PATOLOGICA
DIR .F.ZOLFANELLI
TIPIZZAZIONE HLA
IMMUNOEMATOLOGIA
RESP. A.BERTELLI
DIPARTIMENTO
MEDICO
AZIENDALE
Dir L.LANDINI
LAB.IMMUNOALLERGOLOGIA
AZIENDALE
DIR.M.MANFREDI
LABORATORIO CHIMICO CLINICA
AZIENDALE
DIR F.MATTOLINI
DERMATITE
ERPETIFORME:
M.RARE
DERMATOLOGICHE
RESP.M.CAPRONI
DIETETICA
PROFESSIONALE
RESP.E.PESCINI
ALTRE
SPECIALISTICHE
MEDICHE:
DIABETOLOGIA
REUMATOLOGIA
ENDOCRINOLOGIA
WWW.APAITALIA.IT
DALLA PARTE DEGLI ALLERGICI:
CORRETTA DIAGNOSI DI ALLERGIA
AL GRANO
DALLA PARTE DEI CELIACI:
CORRETTA DIAGNOSI DI CELIACHIA
SOSPETTARE ALTRE CONDIZIONI
PARTECIPARE AGLI STUDI SULLA
NON CELIAC GLUTEN SENSITIVTY
UNIONE DI
COMPETENZE
WWW.CELIACHIA.IT
Grazie per l’attenzione !
[email protected]