INQUINAMENTO DA FARMACI: FONTI ED EFFETTI SULL’AMBIENTE E
SULL’UOMO
ABBREVIAZIONI
5-HT
CMA
EDSTAC
EEA
EMEA
FANS
FDA
GSH
LOQ
POTW
SSRI
STW
SPE
5-Idrossitriptamina
Chemical Manufacturers Association
Endocrine Disruptor Screening and Testing Advisory
Commitee
Agenzia Europea dell’Ambiente
European Medical Evaluation Agency
Farmaci antinfiammatori non steroidei
Food and Drug Administration
Glutatione
icro fi quantification
Publicly owned wastewater treatment plants (POTWs) waters
Inibitori selettivi del reuptake della serotonina
Sewage treatment works
Estrazione in fase solida
1
1 INTRODUZIONE
Nel decennio scorso la EEA (Agenzia Europea dell’Ambiente) ha portato
all’attenzione
l’impatto
ambientale
dei
farmaci.
Da
allora
la
consapevolezza di questo problema è aumentata e i progetti di ricerca
promossi dall’Unione Europea hanno migliorato la conoscenza dell’uso,
esposizione, destino, accumulo e impatto dei farmaci nell’ambiente.
2
Un recente documento (Pharmaceutical in the environment – Result
icro EEA workshop; Technical report n. 1/2010) sottolinea la necessità
di nuove azioni volte ad una migliore conoscenza e gestione dei rischi
legati a questo problema.
Secondo la relazione tecnica del Workshop EEA, la situazione attuale
risulta peggiore rispetto a 10 anni fa. Gli studi effettuati finora hanno
permesso di determinare la potenziale ecotossicità di molti farmaci e
miscele nell’ambiente durante la fase di produzione, di utilizzo e di
smaltimento, sebbene siano presenti in minime concentrazioni. Inoltre è
ormai evidente che il consumo pro capite di farmaci sta aumentando,
quindi il monitoraggio e il controllo del rilascio dei farmaci nell’ambiente
risulta più difficile considerando anche il fatto che le tecniche di
trattamento delle acque di scarico non sono in grado di degradare queste
3
sostanze. La situazione probabilmente peggiorerà in quanto il progressivo
invecchiamento della popolazione porterà ad una richiesta sempre più
crescente di farmaci. I risultati di recenti studi hanno confermato che
farmaci ad uso sia umano che veterinario rappresentano dei rischi per l’
ambiente ed alcuni dati
icro filtr indicano che le concentrazioni
riscontrate hanno effetti nocivi.
La EEA ritiene sia necessario spostare l’attenzione verso la valutazione
dell’impatto ambientale di una molecola farmacologica esaminando tutto
il suo “ciclo di vita”. Con questo termine vengono indicati: la fase di preproduzione (scelta dei materiali grezzi e fonti di energia), la fase di
produzione, e l’ impatto dei farmaci e dei loro prodotti di degradazione
sull’ ambiente. Sicuramente questo nuovo approccio comporterebbe ad
una riduzione delle concentrazioni presenti dell’ecosistema.
4
L’aumentata presa di coscienza dell’impatto ambientale e la necessità di
condurre test per valutare tali effetti sta inducendo l’industria
farmaceutica ad incentivare lo sviluppo di farmaci più ecocompatibili.
Poiché nel settore farmaceutico il rapporto tra i materiali di scarto e il
prodotto finito è molto alto, si richiede con urgenza la messa a punto di
tecniche innovative per la sintesi di farmaci più “verdi”.
I farmaci usati e non usati provocano serie conseguenze nella fase di
smaltimento dei rifiuti. La EEA ha proposto a tal riguardo dei protocolli
di gestione dei rifiuti farmaceutici più appropriati apponendo ai farmaci
speciali etichette con la dicitura sostanza pericolosa e classificando i
rifiuti farmaceutici come pericolosi. Queste misure potrebbero aiutare a
migliorare la consapevolezza dei consumatori e una prescrizione dei
farmaci più oculata.
5
6
2 INQUINAMENTO DA FARMACI: FONTI ED EFFETTI
SULL’AMBIENTE E SULL’UOMO
L’assorbimento, il metabolismo e l’eliminazione sono aspetti importanti
del profilo farmacocinetico di un farmaco considerando il suo impatto
con l’ambiente. La maggior parte dei farmaci usati per l’uomo e gli
animali viene somministrata per via orale. Per essere assorbiti a livello
gastrointestinale, i farmaci devono essere liposolubili per permettere la
penetrazione delle barriere tissutali rappresentate dalle membrane
cellulari
icro filtranti.
I farmaci possono essere poi eliminati attraverso diverse vie di
escrezione, principalmente rappresentate dalla via renale e dalla via
biliare. Prima di essere escreti, i farmaci vengono metabolizzati. Il
metabolismo ha due effetti principali. In primo luogo rende i composti
7
meno fisiologicamente attivi, anche se molti farmaci presentano
metaboliti attivi, alcuni addirittura più potenti della molecola originale o
del lead compound. In secondo luogo, il metabolismo rende i farmaci
liposolubili più polari e quindi più facilmente eliminabili attraverso la via
renale. I farmaci di solito vanno incontro a due fasi del metabolismo
(Figura 1). Le reazioni della Fase I, note anche reazioni di
funzionalizzazione, sono rappresentate da reazioni di ossidazione,
riduzione ed idrolisi attraverso cui la struttura chimica della molecola
viene modificata. Successivamente, la molecola potrebbe andare in
contro alle reazioni della Fase II, note anche come reazioni di
coniugazione, in cui la molecola, grazie alla presenza di specifici
cofattori, viene coniugata con gruppi metile, acetile, solfato, acido
glucuronico, aminoacidi o glutatione (GSH), con la produzione di un
8
composto finale sempre più polare e soprattutto inerte rispetto a quello
iniziale.
Figura 1. Biotrasformazione dei farmaci.
9
Si pensa che la presenza di molti farmaci nell’ambiente sia dovuta ai
sistemi di scarico delle acque dopo l’escrezione dei farmaci e dei loro
metaboliti attraverso la via renale e fecale. Comunque, anche i farmaci
che non vengono usati vengono spesso gettati nello scarico, bypassando i
pathways metabolici dell’organismo, che generalmente rendono le
molecole meno attive fisiologicamente e più polari. In siti meno
urbanizzati, le acque di scarico possono essere rilasciate nell’ambiente
senza alcun trattamento o dopo aver attraversato fosse infette. Altri
sistemi attraverso cui i farmaci entrano nell’ambiente includono il letame
e le urine degli animali, e i rifiuti industriali.
Sono stati condotti numerosi studi per valutare i farmaci presenti
nell’ambiente. In Tabella I sono state elencate le molecole rinvenute più
10
frequentemente insieme con la loro nomenclatura, la loro struttura
chimica e alcuni dei dati ambientali determinati.
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Classi di farmaci e relativi effetti sull’ambiente
Ormoni
Un’eccellente panoramica sui sistemi ormonali ci viene fornita dalla
Endocrine Disruptor Screening and Testing Advisory Commitee
(EDSTAC) [1]. Gli steroidi sono stati i primi composti fisiologici rilevati
nelle acque di scarico [2-5] e a catturare così l’ attenzione degli scienziati.
I farmaci estrogeni, in particolare gli
icro filtrant sintetici, vengono
impiegati principalmente nelle terapie estrogeno-sostitutive e come
contraccettivi orali, mentre in medicina veterinaria sono usati per il
miglioramento della crescita e delle prestazioni atletiche.
Sebbene i contraccettivi orali sintetici (17beta-etinilestradiolo) siano
presenti generalmente a basse concentrazioni (<7 ng/L), i ricercatori
20
sostengono che la combinazione con gli estrogeni steroidei, 17 estradiolo ed estrone [6], causano
la produzione di vitellogenina,
provocando la femminilizzazione nei pesci maschi. La femminilizzazione
dei pesci è stato il primo fenomeno riscontrato nelle acque reflue nella
metà degli anni ’80 [7]. E’ stato dimostrato che l’attività estrogenica di
acque provenienti da fonti diverse (dalle acque di scarico a l ‘acqua
potabile) varia enormemente. Altri ormoni sintetici ampiamente usati,
includono il Proscar/Propecia (finasteride: un inibitore degli ormoni
androgeni) e vari analoghi della tiroxina (ormoni tiroidei); non si sa nulla
del destino ambientale di questi composti. In generale, la lipofilia di
questi ormoni è sufficientemente grande per cui almeno una buona parte
di questi prodotti viene rimossa attraverso processi di trattamento delle
acque reflue [8, 9] e quindi di partizione per i fanghi; ma le basse
21
concentrazioni che rimangono negli effluenti possono essere in grado di
esercitare effetti fisiologici negli organismi acquatici.
La questione dello screening di molte delle sostanze chimiche
commerciali più importanti (oltre 87.000 in totale) per potenziale
d’alterazione del sistema endocrino è stato formalizzato con la creazione
del EDSTAC, che era stato incaricato dal US EPA con il compito di
attuare uno screening, programmato di test ad agosto 1999 [1].
In aggiunta a questi steroidi sintetici e
icro filtrant, sono presenti in
commercio i fitoestrogeni, rappresentati principalmente da isoflavonoidi
delle Leguminosae: genisteina, daidzeina e gliciteina (soia).
Recentemente the Chemical Manufacturers Association (CMA) ha
avviato un’ indagine per oltre 3.000 sostanze chimiche (chiamato
Environmental Research Initiative)[10]. Questa indagine ha focalizzato
22
l’attenzione sull’analisi di pesticidi, sostanze chimiche delle materie
prime, estrogeni non steroidei (fitoestrogeni e micotossine), additivi
alimentari, cosmetici, integratori alimentari e loro miscele (per i possibili
effetti sinergici) per valutare i loro possibili effetti sinergici
sull’ambiente.
Arnold et al. [11] hanno dimostrato evidenze sul sinergismo fra molecole
estrogeniche. Questo studio ha creato pareri discordanti sostenendo
un’azione sinergica di miscele chimiche a bassa concentrazione. Studi
successivi di Gaido et al. [12] hanno confutato questa ipotesi. Essi non
hanno trovato alcuna prova di sinergia in miscele di sostanze inquinanti
estrogeniche. McLachlan [13] ha successivamente ritirato l’articolo di
Arnold et al. [11], ma la questione non è stata risolta.
23
Un’altra sottoclasse di sostanze hormone-like include quelle che vengono
appositamente ideate per imitare le attività degli ormoni terapeuticamente
significative. Un obiettivo a lungo ricercato è stato quello di ovviare della
terapia ormonale sostitutiva (ad esempio, insulina); attraverso la
progettazione sintetica di molecole non peptidiche che mimano l’effetto
dell’ormone è ancora possibile assumerle per via orale, e rimangono
stabili per un periodo sufficientemente lungo nel sangue. Il primo
rapporto di un ormone “designer” [14, 15], un polibenzimidazolo, che
attiva il recettore per una citochina che regola la produzione di globuli
bianchi, fece presagire l’avvento di molti ormoni sintetici in medicina
terapeutica. Questo parere basato sul fatto che una molecola proteica
relativamente grande come l’ormone “si adatta” specificatamente
all’interno del dominio del suo recettore bersaglio, mentre al contrario
24
una molecola non proteica molto più piccola non avrebbe una tale
specificità di legame. Si è creduto che la complessità delle proteine più
grandi come l’insulina era tenuta a consentire il riconoscimento da parte
dei recettori corrispondenti. La relazione di Tian et al. [15] dimostra per
la prima volta che una molecola relativamente piccola non peptide può
legarsi ad un recettore normalmente dedicato ad un ormone proteico.
Antibiotici
In letteratura esistono una grande quantità di studi che hanno analizzato
gli effetti degli antibiotici sull’ambiente.
Il loro utilizzo in medicina veterinaria e negli allevamenti di animali (in
particolar modo in acquacoltura) causano un’alta concentrazione di
antibiotici nell’ ambiente. In uno studio condotto sulle acque di scarico di
25
un ospedale i fluorochinoloni sono risultati la classe chimica
maggiormente
responsabili
della
tossicità
del
DNA
[16];
la
ciprofloxacina, per esempio, è stata determinata ad una concentrazione di
in 3-87 pg/L. Hirsch et al. [17] hanno analizzato le acque reflue,
sotterranee e di superficie per valutare la potenziale presenza di 18
antibiotici rappresentativi fra cui macrolidi, sulfamidici, penicilline e
tetracicline.
Sebbene le penicilline (suscettibili ad idrolisi) e la tetracicline (possono
precipitare in presenza di calcio e cationi simili) non siano state rilevate,
gli altri sono stati rilevati nel range di microgrammi per litro. Il
massiccio(e talvolta indiscriminato) uso di antibiotici ed il loro
successivo rilascio nell’ambiente, è la causa principale del processo di
accelerazione / diffusione dell’antibiotico- resistenza.
26
Alte concentrazioni potrebbero anche avere effetti acuti sui batteri. Tali
esposizioni, infatti, potrebbero facilmente portare ad un’alterazione della
struttura della comunità microbica e quindi danneggiare la catena
alimentare. Recentemente, un certo numero di analisi ha documentato la
significativa prevalenza di batteri autoctoni che mostrano la loro
resistenza a una vasta gamma di antibiotici, inclusa la vancomicina [18].
Tutti questi rapporti potrebbero semplicemente indicare che il fenomeno
naturale della resistenza agli antibiotici in native popolazioni batteriche è
molto più alto del previsto o che questi batteri sono stati selezionati per il
rilascio incontrollato di antibiotici nell’ambiente. Se quest’ultimo fosse
vero, allora, escludendo la rilevanza degli antibiotici stessi nell’ambiente,
la loro presenza potrebbe essere considerata come la marcatura e che
indica la possibile presenza di altri farmaci.
27
Regolatori dei lipidi plasmatici
Il clofibrato è stato il primo medicinale riscontrato nelle acque di scarico
e continua ad essere uno dei farmaci più frequentemente riportato negli
studi di monitoraggio [19, 20].
L’acido clofibrico (2-[4]-clorofenossi-2-metil acido propanoico), il
metabolita attivo derivante da una serie di regolatori di lipidi nel sangue
ampiamente utilizzati e che appare essere anche strutturalmente correlato
all’acido fenilalcanoico erbicida mecoprop, ha attratto molta attenzione
tra i ricercatori in Europa. Stan e i suoi collaboratori 22 sono stati i primi
a rilevare la presenza di acido clofibrico nelle acque di Berlino con
concentrazioni tra 10 e 165 ng/L. Heberer e Stan [21] hanno riscontrato
valori di acido clofibrico fino a 4
g/L nelle acque sotterranee sottoposte
28
a trattamento delle acque reflue agricole; hanno anche rilevato l’acido
clofibrico in concentrazioni superiori a 270 ng/L in campioni di acqua
potabile, concludendo che che l’acido clofibrico non viene rimosso
durante i processi di depurazione dell’acque. Buser e i suoi collaboratori
[22] indicano la presenza di acido clofibrico in diverse acque svizzere che
includono aree rurali e laghi urbani. Poiché questo farmaco non è
fabbricato in Svizzera, il suo percorso di introduzione nell’ambiente
doveva avvenire attraverso l’uso medico e successiva escrezione /
smaltimento. Sebbene queste concentrazioni siano molto basse, esse sono
significative in quanto sono simili alle concentrazioni trovate per un
qualsiasi composto convenzionale inquinante presente ovunque e
persistente. In uno dei laghi studiati, Buser [22] ha calcolato che le
quantità steady-state di acido clofibrico erano intorno a 19 kg (con
29
quantità di import e export bilanciate tra di loro). Il dato più significativo
probabilmente è stato rilevato nel Mare del Nord con un valore di acido
clofibrico fino a 7,8 ng/L; la concentrazione di mecoprop nella stessa area
era più bassa, fino a soli 2,7 ng / L, indicando che il mecoprop era meno
persistente dell’ acido clofibrico.
I gruppi di Stumpf [23] e Ternes [24] hanno rilevato l’acido bezafibrato,
gemfibrozilico e clofibrico/fenofibrico nelle acque dei fiumi a livelli di
ng/L. Stumpf e collaboratori [25] hanno riferito che le efficienze di
rimozione dai STW brasiliani per gli acido clofibrico / fenofibrico,
bezafibrato e gemfibrozilico variano dal 6 al 50%, confermando una
degradazione estremamente limitata per questi composti. Questa classe
chimica è presente ovunque in quanto le dosi quotidiane assunte
dall’uomo sono generalmente elevate (grammi al giorno). Buser [22] ha
30
concluso che le quantità rilevate nei fiumi urbani svizzeri e tedeschi,
sommate ai livelli simili riscontrati nel Mare del Nord, portano ad un
ingresso annuale di 50-100 tonnellate di acido clofibrico nel Mare del
Nord. La concentrazione di acido clofibrico per l’ambiente è più una
problematica di diluizione che di degradazione. L’acido clofibrico è il
farmaco più ampiamente e frequentemente ritrovato in acque aperte.
Analgesici non oppioidi / Farmaci antinfiammatori non steroidei
Stumpf et al. [23] sono stati i primi ad identificare diclofenac, ibuprofene,
acido acetilsalicilico, ketoprofene nelle acque di scarico e fluviali. Ternes
[24] ha riportato livelli di diclofenac, indometacina, ibuprofene,
naproxene, ketoprofene, ed enazone in POTW effluenti superiore a 1
pg/L; tutti questi, tranneil ketoprofene, sono stati anche trovati nelle
31
acque superficiali a concentrazioni inferiori. In un altro studio,
icro fil
al. [26] ha segnalato concentrazioni medie di acido acetilsalicilico
generalmente inferiori a 1 pg/L nella maggior parte dei effluenti POTW
ed inferiori a 0,14 pg/L nei fiumi. Essi hanno inoltre riferito
concentrazioni di acido salicilico di 54 pg/L in POTW affluenti, con altri
due acetilsalicilico
metaboliti, acido gentisico (4,6 pg/L) e acido o-
idrossippurico (6,8 pg/L). Sono state riscontrate invece delle basse
concentrazioni di acido salicilico (0,5 pg/L) negli effluenti, ma non sono
state trovate quantità rilevanti di metaboliti.
icro fil al.(70) ha inoltre
riscontrato la presenza di naproxene in tutte le acque reflue POTW
esaminate e nelle acque del fiume (-0.05-0.4, g/L);per quanto riguarda
due FANS ad uso veterinario, l’acido meclofenamico e l’acido
tofenamico, non sono stati rilevati in nessun campione considerato.
32
Monitorando le acque di Berlino, Heberer et al.[27] hanno trovato che i
farmaci più diffusi, oltre l’acido clofibrico, sono stati i FANS :diclofenac,
ibuprofene e propifenazone. Nelle acque sotterranee di un impianto di
acqua potabile hanno trovato diclofenac, ibuprofene e N-metilfenacetina
(da fenacetina)[27]. Nell’influente del STWs svizzero, Buser et al.[28] ha
rilevato la presenza di diclofenac a concentrazioni di 0,5-1,8 pg/L, mentre
le concentrazioni negli effluenti rispettivi erano solo moderatamente
ridotte (al massimo 50%). Nelle acque dei laghi e fiumi svizzeri hanno
trovato concentrazioni di diclofenac 11-310 ng/L, ma solo 1-12 ng/L
nelle acque in uscita. Essi hanno concluso che la fotolisi è stata la causa
principale della diminuzione delle concentrazioni nelle acque superficiali
diclofenac [28]. Buser et al. [29] hanno dimostrato che l’ibuprofene,
mentre si trova in affluenti a 1-3,3 pg/L, è stato facilmente degradato a
33
rese basse concentrazioni di effluente (nanogrammi/litro) a differenza di
altri FANS, che erano più refrattari.
Beta-Bloccanti/Simpaticomimetici
Hirsch et al. [30] e Ternes [24] hanno identificato i beta-bloccanti
metoprololo e propanololo, e in quantità più piccole, betaxololo,
bisoprololo e nadololo nelle acque effluenti del POTW. Solo il
metaprololo e il propanololo sono stati riscontrati a concentrazioni
appena sopra il limite della determinazione. I
icro filtranti ci P2
(broncodilatatori), terbutalina e salbutamolo (albuterolo negli Stati Uniti),
più raramente il clenbuterolo e il fenoterolo, sono stati individuati nelle
acque effluenti del POTW e solo a basse concentrazioni (inferiori di 0.2
pg/L). Sono stati riscontrati solo raramente nelle acque di superficie.
34
E’ interessante notare che i farmaci rilasciati da dispositivi inalatori
potrebbero derivare da residui presenti impropriamente nei dispositivi
stessi..
La fenfluramina, un’amina simpatico mimetica, in aggiunta ad altre
specialità medicinali della stessa classe, era usata nel passato come
farmaco anoressizzante nelle diete ed è stata rimossa nel 1998 dal
mercato americano dalla FDA poiché provocava danni a carico delle
valvole cardiache. Sebbene non sia stata riscontrata fenfluramina nelle
acque di scarico, è noto che la sua presenza aumenta il rilascio di
serotonina [5-HT]); nel gambero d’acqua dolce, la 5-HT a sua volta
scatena il rilascio dell’ormone follicolo stimolante, con il rilascio di
oociti con grandi quantità di vitellina (con conseguenze sconosciute)[31].
In modo simile, nei granchi, una dose di fenfluramina di 125 nmol
35
stimola (attraverso la 5-HT) la produzione dell’ormone gonade stimolante
con una maturazione accelerata dei testicoli [32].
Antidepressivi
Gli antidepressivi agiscono con effetti leggeri, ma profondi, sulle specie
acquatiche non target. Gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina
(SSRI) sono una tra le principali classi di antidepressivi che vengono più
frequentemente prescritti ed includono Prozac, Zoloft, Luvox e Paxil. I
SSRI sono stati ampiamente studiati per la loro capacità di indurre la
deposizione delle uova nei bivalvi [33]. Tra gli studi più importanti viene
riportato quello di Fong che ha studiato la funzione della serotonina in un
ampio gruppo di specie acquatiche. Il lavoro di Fong è forse ad oggi il
più significativo per dimostrare i potenziali effetti fisiologici sulle specie
36
icro filt (in questo caso invertebrati) dovute a basse concentrazioni
(ppb) di farmaci. La serotonina è un amina biogena comune sia nel
sistema nervoso dei vertebrati che invertebrati. Gli SSRI aumentano la
neurotrasmissione serotoninergica inibendo il suo reuptake a livello delle
sinapsi andando ad inibire il trasporto degli enzimi. Inoltre nella
trasmissione serotoninergica dei mammiferi, la serotonina è coinvolta in
un ampio ventaglio di ruoli regolatori fisiologici in particolare nei
molluschi, tra molti altri animali. Per i bivalvi, le funzioni riproduttive,
incluso la deposizione delle uova, la maturazione degli oociti e il parto,
vengono regolate dalla serotonina [33]. La serotonina controlla diversi
comportamenti secondari e riflessi nei molluschi, incluso il ritmo
cardiaco, l’alimentazione, il nuoto, il movimento delle ciglia e
l’induzione della metamorfosi delle larve [34]. La serotonina è inoltre
37
responsabile del rilascio di vari
icro filtra nei crostacei (ormone
ipoglicemico, ormone disperdente il pigmento rosso, l’ormone neuro
deprimente e l’ormone inibente le mutazioni) e della maturazione delle
ovaie [35].E’ ormai noto che la serotonina a concentrazioni di 10-4 – 10-3
M (~0.18-1.8 g/L) induce la deposizione delle uova nei bivalvi. Alcuni
coltivatori commerciali fanno uso di questi prodotti aggiungendo quindi
la serotonina per indurre la deposizione delle uova. Fong [33] ha
riscontrato che il Prozac (fluoxetina) e il Luvox (fluvoxamina) sono i più
potenti induttori mai riscontrati, in grado di indurre la deposizione delle
uova nelle cozze zebra in soluzioni acquose ad un ordine di grandezza
molto più basso rispetto alla serotonina. La fluoxetina induce una
significativa deposizione di uova negli individui maschi delle cozze a
concentrazioni di 10-7 M (~150 pg/L); le femmine sono risultate meno
38
sensibili per un ordine di grandezza 10-6 M. La Fluvoxamina è stato il più
potente fra le SSRI in grado di indurre la deposizione delle uova negli
individui maschi delle cozze, a concentrazioni di 10-9 M (~0.318 pg/L);
mentre le femmine sono state di due ordini di grandezza meno sensibili
(10-7 M). Nei maschi, la deposizione delle uova è stata completata nella
prima ora, mentre le femmine sono state più lente (circa due ore). Il Paxil
(paroxetina) è stato il meno potente di questi tre SSRI, inducendo la
deposizione delle uova nei maschi, ma ad un grado più basso (at 10-6 M)
e non comportando effetti inducenti sulle femmine a nessuna
concentrazione. Non è comunque stato chiarito da Fong se questi
composti agiscano come SSRI o attraverso altri meccanismi. Non è noto
come questi composti vengano assunti dai molluschi [33]. In un altro
studio, Fong et al. [36] hanno dimostrato che la fluvoxamina induce il
39
parto nelle vongole ad una concentrazione di 1 Nm; inoltre l’effetto della
fluvoxamina 1 Nm può anche essere potenziato di 5 volte dalla presenza
di 5-HT ad una concentrazione di 10 Pm. La paroxetina è stata meno
potente, richiedendo una concentrazione di 10 Pm per indurre un effetto
significativo sul parto. Al contrario la fluoxetina, anche a concentrazioni
di 100 Pm, non ha mostrato effetti, sebbene a concentrazioni di 5 Pm sia
stata in grado di potenziare la 5-HT a concentrazioni al di sotto della
soglia. Bisogna tenere in considerazione che l’ordine di Potenza per
indurre il parto nelle vongole differisce dall’ordine di induzione della
deposizione delle uova nelle cozze. Nei crostacei, Kulkarni et al.
[31]hanno trovato che la fluoxetina potenzia significativamente l’effetto
della 5-HT nei gamberi di acqua dolce, aumentando il rilascio
dell’ormone follicolo stimolante con la formazione di oociti più grandi
40
con enormi quantità di vitellina, ma ad oggi non si conoscono le
conseguenze ecologiche di questa modificazione. In modo simile nei
granchi la fluoxetina ad una dose di 125 nmol stimola, attraverso la 5-HT,
la produzione dell’ormone gonade-stimolante che accelera la maturazione
dei testicoli [32].
La concentrazione degli SSRI gioca un ruolo complesso rispetto agli
effetti. Per esempio, Couper e Leise [34] hanno riscontrato che la
fluoxetina iniettata induce metamorfosi nei gasteropodi ma ad una
concentrazione di 10-6 M.
Sembra che gli SSRI abbiano effetti anche sulle chiocciole di mare e
calamari [33], in particolare sulla regolazione dei comportamenti
aggressivi [37]. Un altro esempio effetto della serotonina, che passerebbe
inosservato, è il comportamento di lotta delle aragoste, in cui la
41
stimolazione al rilascio di serotonina causerebbe un comportamento
inverso stimolando i subordinati ad ingaggiare la lotta contro i dominanti,
riducendo la loro propensione alla ritirata [37].
Antiepilettici
Gli antiepilettici sono ubiquitari e questo è principalmente dovuto alla
scarsa rimozione da parte dei sistemi di trattamento delle acque di scarico
(STW). In uno studio di Ternes [24], la carbamazepina è stato il farmaco
più frequentemente ritrovato e ad alte concentrazioni. Questo farmaco è
stato individuato in tutte le POTW, con una concentrazione massima di
6.3 pig/L. Ternes ha ipotizzato che la presenza ubiquitaria derivi dalla
inefficienza dei sistemi di rimozione delle acque POTW, che è stato
calcolato sia solo del 7%. Sacher et al. [38] hanno trovato dei livelli di
42
carbamazepina nel fiume Rhine in Germania fino a concentrazioni di
0.90 pg/L, con livelli sempre al di sopra di 0.1 pg/L.
Antineoplastici
I farmaci antineoplastici, agenti antitumorali principalmente usati solo
in ambito ospedaliero per la chemioterapia, sono stati riscontrati solo
sporadicamente e in un stretto intervallo di concentrazioni, probabilmente
perché vengono introdotti solo in piccole quantità nei sistemi STW
attraverso le acque di scarico domestiche per la loro ritenzione fisiologica
di lunga durata. Questi composti agiscono come agenti alchilanti non
specifici (cioè, non sono coinvolti recettori specifici) e nonostante ciò
hanno la potenzialità di agire sia come stressors acuto che long-felt
stressors (mutageni/carcinogeni/teratogeni/embriotossine) in qualsiasi
43
organismo. Il fatto che due ossazofosforine, l’ifosfamide e la
ciclofosfamide, siano state riscontrate in alcuni effluenti in range di mg/L
indica che questi composti altamente tossici, refrattari probabilmente alla
degradazione microbica nelle POTW [39], possono trovare la loro via di
ingresso nell’ambiente. Quindi Steger-Hartmann et al. [39] hanno trovato
livelli di ciclofosfamide in acque di scarico influenti derivanti da ospedali
da livelli non individuabili fino 143 ng/L, mentre i livelli effluenti sono
stati 17 ng/L. Altre evidenze sulla natura refrattaria dell’isofosfamide
sono state fornite da Kummerer et al. [40], che ha riscontrato
concentrazioni di isofosfamide nelle acque effluenti degli ospedali
combaciando i valori predetti fino a 1.91 pg/L; anche le concentrazioni
degli effluenti ed influenti delle POTWs di ospedali con trattamenti
chemioterapici erano essenzialmente rimaste invariate (influent/effluent
44
maximum, 43 ng/L; median, 6.5-9.3 ng/L). Kiimmerer et al. [40]hanno
riscontrato che l’ifosfamide è completamente refrattaria alla rimozione
attraverso i POTW e totalmente resistenti all’alterazione in una
simulazione di due settimane. Un altra classe di antineoplastici, i platinati
includono il carboplatino e il cisplatino. Kummerer et al. [41] hanno
calcolato che se presenti negli effluenti di scarico degli ospedali, così
come il composto di partenza, potrebbero essere presenti ad una
concentrazione media giornaliera fino a 600 ng/L (sulla base del platino
totale). Sebbene la maggior parte della dose di questi composti venga
escreta con le urine nel primo giorno, una grande quantità (-30%) rimane
nel corpo e viene lentamente escreta nell’arco di diversi anni e perciò
potrebbe essere rilasciata nei sistemi di scarico residenziali. Falter e
Wilken [42] hanno dimostrato che mentre questi composti sono difficili
45
da determinare analiticamente, la loro capacità di rimanere nella fase
acquosa dopo il trattamento delle acque di scarico è molto alta. White e
Rasmussen [43], hanno osservato che il carico totale dei composti
genotossici nelle acque di superficie è molto più alto, fino a diversi
ordini di grandezza
rispetto agli impianti di trattamento delle acque
urbane. Presentano un stretta correlazione tra la presenza dei mutageni
nelle acque di superficie e la popolazione umana servita dal sistemi STW.
Questa correlazione indica che le attività umane o il metabolismo, e non
le attività industriali, rappresentano l’origine di questi mutageni. Sono
poco chiare le fonti di possibili mutageni, ma sicuramente una fra queste
sono i farmaci antineoplastici. Questi dati indicano i gli antineoplastici
come una classe di farmaci che destano preoccupazione per il loro
impatto nell’ambiente, non solo per la loro tossicità acuta, ma forse più
46
per la loro capacità di influire sui cambiamenti genetici, l’impatto
cumulativo che nel tempo potrebbe portare a profondi cambiamenti
sull’ecosistema. Gli ospedali sono la fonte principale delle droghe
genotossiche. Le POTWs che servono gli ospedali specialmente i grandi
ospedali sono dei probabili candidati per il rilascio di queste sostanze
chimiche delle acque di superficie.
Farmaci per l’impotenza
L’uso di questa classe di farmaci è molto diffuso. Presentano nuovi
meccanismi d’azione e non si conoscono ad oggi i potenziali effetti su
organismi non target. Sebbene alcuni farmaci provenienti da varie classi
chimiche siano stati usati nel corso degli anni per il trattamento
dell’impotenza, l’ingresso sul mercato del Viagra (sildenafil citrato) ha
47
portato l’attenzione verso questi prodotti. Il significato di questa classe
terapeutica di farmaci, con i nuovi in attesa dell’approvazione della FDA,
è che tutti tendono ad avere meccanismi d’azione proprio, molti dei quali
differiscono dai farmaci tradizionali. Anche se gli effetti sull’ambiente e
gli animali sono completamente sconosciuti, il fatto che il Viagra per
esempio funzioni inibendo un enzima fosfodiesterasi responsabile per la
regolazione della concentrazione della Cgmp, che indirettamente rilassa i
muscoli e aumenta il flusso sanguigno [43], porta a pensare a possibili
conseguenze anche per le fosfodiesterasi di specie non target. E’
necessario esaminare il prima possibile gli effetti di questa classe di
farmaci nell’ambiente e sulle specie non target, in quanto si prevede che
l’uso di questi farmaci nel futuro aumenterà,sostenuto anche dal mercato
48
nero disponibile su Internet, per cui non viene richiesta la prescrizione
medica.
Tranquillanti
Si conosce poco sulla presenza di tranquillizzanti nell’ambiente. Ternes
[24] ha riportato la presenza del diazepam in quasi la metà delle POTW
ma solo a concentrazioni molto basse intorno a 0.04 pg/L; potrebbero non
essere individuati nelle acque di superficie. Genicola [44] (ha determinate
la presenza della diazepamina nelle acque sotterranee da un monitoraggio
del sito Superfund vicino ad Atlantic City, New Jersey. Le concentrazioni
sono state approssimativamente di 10-40 pg/L e probabilmente derivanti
da acque di scarico derivanti da ditte farmaceutiche.
49
Retinoidi
I retinoidi, derivati lipofili a basso peso molecolare della Vitamina A,
possono avere profondi effetti sullo sviluppo di vari sistemi embrionali
[45], specialmente anfibi in cui i recettori dell’acido retinoico si pensa
giochino un ruolo nelle deformità delle rane. Sebbene avvengano
naturalmente, i retinoidi sono stati usati per diversi anni per un ampio
raggio di condizioni mediche come disordini della pelle (e.g., Accutane
[isotretinoina] per l’acne), trattamenti antietà (e.g., Retin-A [tretinoina]
per rughe della pelle), e cancro (e.g., Vesanoid [tretinoina] per la
leucemia). L’isotretinoina ( acido 13-cisretinoico) è correlate sia all’acido
retinoico che al retinolo (vitamin A). La tretinoina è tra i 200 farmaci più
prescritti negli Stati Uniti. Il metoprene, una molecola di sintesi simile
all’acido retinoico utilizzato come insetticida, è fotolabile e porta alla
50
formazione di numerosi foto-prodotti alcuni dei quali presenta una forte
attività come acido retinoico [46]. Sebbene l’acido retinoico ci si aspetta
che sia fotolabile ( e quindi non persistente) , i suoi prodotti potrebbero
comunque avere attività sui recettori.
Soluzioni di contrasto ad uso diagnostico
Le soluzioni di contrasto ad uso diagnostico vengono ampiamente usate,
mostrano una persistenza considerevole, non mostrano evidenze di
mineralizzazione e hanno attività fisiologica bassa. Le immagini
dettagliate ai raggi X dei tessuti molli vengono catturate di routine
attraverso l’uso di queste soluzioni di contrasto.
Alcune
soluzioni
di
contrasto
tra
le
più
utilizzate
vengono
frequentemente amidate, ionidate come nel caso del diatrizoate e dello
51
iopromide [47], che vengono utilizzati in tutto il mondo in quantità
superiori alle 3000 tonnellate. Kalsch [47] ha scoperto che questi
composti sono piuttosto resistenti alla trasformazione nelle STW e nelle
acque dei fiumi. Quando vengono apportate queste trasformazioni, non
terminano mai con metaboliti resistenti indefiniti .
icro fil al. [17]
hanno recentemente riscontrato significative quantità di iopromide nei
fiumi. In effluenti comunali degli STW,
icro fil al. [17] hanno
riscontrato concentrazioni di 15 pg/L (iopamidol) e 11 pg/L (iopromide).
In STW vicine a Frankfurt/Main, hanno riscontrato altre due agenti di
contrasto, diatrizoate e iomeprolo, a concentrazioni fino a 8.7 pg/L, così
come acido ipotalamico e iossitalamico in un intervallo di ng/L. Nei
fiumi e loro effluenti, sono stati ripetutamente ritrovati 5 agenti
diagnostici iodinati con valori medi fino a 0.49 pg/L per lo iopamidolo e
52
0.23 pg/L per il diatrizoate. In alcuni piccoli effluenti in cui lo scarico di
STW era piuttosto alto sono state riscontrate delle concentrazioni di
diatrizoate fino a 100 ug/L. Le concentrazioni più alte di agenti di
contrasto iodinate nelle acque sotterranee hanno raggiunto i 2.4 ug/L e
potrebbero rappresentare uno dei peggiori casi in confronto alla presenza
dei farmaci nelle acque native. Solo in Germania, vengono usati fino a
100 tonnellate di agenti di contrasto nell’arco di un anno.. Un tale uso
accoppiato con un metabolismo umano inefficienti (95% non
metabolizzato) ed un’eliminazione inefficace degli agenti di contrasto
iodinate dalle STW, può portare ad un alto accumulo e persistenza di
questi prodotti nell’ambiente. Nonostante questi attributi negative, gli
agenti di contrasto non possono essere bioaccumulati e presentano una
bassa tossicità [48]; Steger-Hartmann et al. [48] non hanno riscontrato
53
tossicità acuta verso batteri (Vibrio fisheri), alghe (Scenedesmus
subspicatus), crostacei (Daphnia), e pesci (Danio rerio, Leuciscus idus
melanotus) esposti a concentrazioni di ioexolo, iotrolan, diatrizaote e
ioprimidie di 10 g/L.
Effetti sull’uomo
I farmaci, oltre ad esercitare effetti benefici, possono produrre effetti
avversi sull’uomo e sull’ambiente [49]. Le concentrazioni riscontrate
(alcuni mg/metro cubo di acqua) sono molto inferiori a quelle in grado di
esercitare effetti tossici «acuti». Per l’uomo il rischio legato
all’assunzione di acqua potabile contaminata è molto improbabile:
calcolando un’assunzione di 2 litri di acqua contaminata da farmaci al
giorno per 70 anni, si rimane sempre al di sotto di una singola dose
54
terapeutica. Ma non va sottovalutata l’esposizione continuata nel tempo,
tramite l’acqua e la catena alimentare. Rimangono quindi da accertare i
possibili effetti avversi derivanti dall’esposizione cronica, ad esempio le
allergie, oppure l’antibiotico-resistenza. Lo sviluppo nell’ambiente di
ceppi batterici patogeni resistenti ai più comuni antibiotici potrebbe
infatti essere una via attraverso cui l’antibiotico-resistenza si diffonde.
Più provate le implicazioni ambientali, che riguardano in particolare i
farmaci ad azione ormonale, che hanno quindi effetti sul sistema
endocrino, ossia i cosiddetti endocrine disruptors. Diminuzione della
qualità dello sperma, alterazione nel comportamento sessuale e ritardo
nella maturazione di rane e pesci sono alcuni degli esempi riportati in
letteratura.
55
3 EVIDENZE SCIENTIFICHE IN ITALIA
Negli ultimi anni, l’inquinamento da medicinali è diventato un argomento
di interesse pubblico anche in Italia [50, 51]. Migliaia di tonnellate di
sostanze farmacologicamente attive sono utilizzate annualmente sia per
gli umani che per gli animali (nelle aziende agricole e nell’acquacultura).
Nel 2003 Calamari e collaboratori [52] dell’Università di Insubria di
Varese hanno condotto un’indagine sulle acque di due fiumi italiani Po e
Lambro, al fine di verificare la presenza di droghe e farmaci nelle loro
acque. Gli scopi di questo studio sono stati in primo luogo quello di
verificare la presenza di prodotti farmaceutici in questi due fiumi, e in
secondo luogo scoprire se ci siano correlazioni tra le concentrazioni dei
farmaci individuati nei fiumi e quelle calcolate dai carichi teorici.
56
L’elenco dei farmaci esaminati in questo studio è stato selezionato sulla
base di un elenco di prodotti medicinali redatto nel 1997 [53], che ha
individuato le principali sostanze attive vendute in tonnellate/anno in
Italia (amoxicillina, atenololo, ranitidina, lincomicina, eritromicina,
ceftriaxone, furosemide, salbutamolo, e spiramicina). Altri farmaci
studiati sono stati rilevati in Europa durante sondaggi occasionali,
(ibuprofene, diazepam, acido clofibrico, ciclofosfamide e bezafibrato),
infine è stata oggetto di analisi una serie di farmaci veterinari
ampiamente
utilizzati
(tilosina,
tilmicosina,
oleandomicina
e
ossitetraciclina) nonostante le limitate informazioni circa la vendite e
l’uso. L’ elenco dei composti utilizzati è riportato nella Tabella II [5459]. La quantità teorica di composti rilasciati nell’ambiente è stata
stimata rapportando le vendite dei farmaci alla percentuale rilasciata
57
nell’ambiente come composto parentale. In tabella sono indicati anche i
carichi ambientali stimati per il 1997.
Tabella II. Carichi ambientali stimati per il 1997 e 2001.
58
I prodotti farmaceutici considerati in questo elenco appartengono a
diverse categorie terapeutiche e classi chimiche. Essi possono essere
divisi in due gruppi principali secondo il loro utilizzo: quelli usati in
medicina umana e quelli usati in medicina veterinaria. Alcuni, tra cui
l’eritromicina, amoxicillina, spiramicina, salbutamolo e lincomicina, sono
utilizzati in entrambe le branche mediche. Poiché per scopi di ricerca tali
prodotti farmaceutici sono stati ricondotti ad un unico gruppo, Calamari e
i suoi collaboratori hanno ipotizzato che, amoxicillina, eritromicina, e
spiramicina siano utilizzati maggiormente in medicina umana, mentre la
lincomicina sia utilizzata principalmente in medicina veterinaria. Il
salbutamolo è teoricamente usato solo in medicina umana, nonostante
esistano dati non ufficiali del suo impiego illegale in medicina veterinaria
59
(per le sue attività anabolizzanti),ma risulta più consistente il suo utilizzo
come farmaco umano.
I siti di campionamento sono stati selezionati sulle rive dei fiumi Po e
Lambro , soprattutto nei pressi di ingressi di acque reflue provenienti da
città o altri fiumi (Figura 2). Il Po è il principale fiume italiano, con una
lunghezza di 652 km e una media e una portata massima alla bocca, a
Pontelagoscuro, di rispettivamente 1500 e 10 300m3/s. Esso raccoglie le
acque reflue provenienti da un bacino di utenza di circa 71 000 km2 in
una delle regioni più densamente popolate e industrializzate del nord
Italia. Il fiume Lambro raccoglie le acque reflue provenienti da Milano,
che non dispone di un impianto di depurazione delle acque reflue. Tutte
le altre principali città e le fattorie di animali lungo il fiume Po sono
dotate di impianti di trattamento secondario delle acque reflue. Le
60
stazioni di campionamento sono stati posizionate dopo le insenature dei
principali affluenti e a valle delle principali città. I siti di campionamento
relativi al fiume Po sono stati: Chivasso (vicino alla città di Torino),
Mezzano e Boscone (scelti per valutare il contributo del flusso del
Lambro nel Po, in quanto situati in prossimità della sua foce), Piacenza e
Cremona (che ricevono i carichi delle due città e dai numerosi
allevamenti di bestiame presenti nella zona) ed infine Casalmaggiore e
Pieve Saliceto. Il sito di campionamento selezionato per il Lambro è stato
il Parco Lambro che raccoglie la maggior parte delle acque reflue non
trattate di Milano. In ciascun sito di campionamento è stato raccolto un
campione di acqua pari a 5 litri con un flusso medio di circa 1000m3/s.
61
Figura 2. Siti di campionamento dello studio in oggetto.
I composti farmaceutici selezionati per l’analisi sono stati divisi in tre
gruppi (riportati di seguito) in base alle procedure utilizzate per la loro
estrazione, e successivamente sono stati tratti dall’acqua utilizzando
62
diversi supporti per l’estrazione in fase solida (SPE) e diverse condizioni
di Ph.
I farmaci selezionati per l’analisi sono elencati di seguito:
 Gruppo 1. Salbutamolo, atenololo, ranitidina, diazepam, enalapril,
lincomicina,
ossitetraciclina,
ciprofloxacina,
tilmicosina,
oleandomicina, acido clofibrico, bezafibrato e ceftriaxone. Questi
composti sono stati estratti utilizzando il tipo di cartuccia Oasis
MCX.
 Gruppo 2. Spiramicina, eritromicina, tilosina, claritromicina,
ibuprofene, furosemide, ciclofosfamide e idroclorotiazide, estratti
tramite il tipo di cartucce LiChrolutEN.
63
 Gruppo 3. Amoxicillina e omeprazolo, estratti con cartucce
Bakerbond C18.
Gli eluati sono stati essiccati e analizzati in HPLC-MS-MS.
Il recupero dei farmaci dall’acqua (10 ng/L in 100 ml di acqua MilliQ) è
stato per la maggior parte superiore al 70%, con alcune eccezioni
(amoxicillina
49%,
claritromicina
61%,
eritromicina
26%,
idroclorotiazide 65%, omeprazolo 10%, 58% oleandomicina, spiramicina
28% e tilosina 45%).
Lo studio ha analizzato campioni provenienti da sette siti sul fiume Po e
uno sul Lambro, permettendo di valutare la contaminazione in una
regione altamente popolata e con un gran numero di animali presenti
nelle
aziende
agricole.
Atenololo,
64
lincomicina,
eritromicina,
claritromicina, bezafibrato, e furosemide sono risultati presenti in tutti i
siti di campionamento; ranitidina, clofibrico acido, diazepam e
idroclorotiazide sono stati riscontrati in diversi siti su entrambi i fiumi.
Omeprazolo, amoxicillina, ciclofosfamide e ceftriaxone non sono mai
stati rilevati. Ci sono diversi motivi che giustificano tale assenza,
l’amoxicillina ha un pesante carico ambientale, in quanto è uno degli
antibiotici più utilizzati, ma è facilmente degradabile nell’ambiente, e
presenta un valore di t 90 inferiore a 2 giorni a temperatura ambiente
[60]. La ciclofosfamide è abbastanza stabile nell’ambiente, con un tempo
di dimezzamento più lungo di un anno, tuttavia, il suo carico ambientale è
probabilmente troppo basso per un rilevamento affidabile. Omeprazolo e
ceftriaxone non sono stati misurati, forse a causa della loro bassa
stabilità; il ceftriaxone in soluzione per via endovenosa ha infatti un
65
valore di t90 inferiore a 250 ore. Un’altra possibilità è che omeprazolo,
ceftriaxone, e amoxicillina non sono stati individuati a causa della
sensibilità analitica troppo bassa (LOQ>1 ng/L). Le concentrazioni dei
farmaci selezionati nel Po e nel Lambro , riportati nella Tabella III, sono
nel range 0,1-250 ng/L.
Tabella III. Contrazione dei farmaci nei siti di campionamento (ng/L).
66
La concentrazione di farmaci per uso umano e veterinario in acqua sono
state rilevate moltiplicando il tasso medio annuo di portata in ogni sito di
campionamento per ottenere i carichi ambientali, espresso in mg di
prodotti farmaceutici / secondo. Le Figure 3 e 4 mostrano il carico per i
farmaci ad uso umano e veterinario nei diversi i punti di campionamento.
La lincomicina ha avuto il carico più alto (Figura 5); i carichi maggiori
sono stati riscontrati a Cremona, Casalmaggiore e Pieve Saliceto in
quanto sono presenti un gran numero di allevamenti. Il modello di
contaminazione farmaceutici per l’uomo è descritto nella Figura 3.
Osservando il grafico, si riscontrano dei picchi in corrispondenza degli
ingressi dalle principali città. Questi sono stati registrati a Chivasso (circa
40 mg/s), dove vi è l’influenza di Torino (977000 abitanti); Piacenza e
Cremona (tra 70 e 90 mg/s, con 95100 e 73680 abitanti, rispettivamente)
67
e Pieve Saliceto, che raccoglie le acque di scarico da Parma (60 mg/s, con
156170 abitanti). L’influenza dei carichi delle acque di scarico di Milano
immesse dal Lambro nel Po non è particolarmente evidente
probabilmente perché la portata e il carico del Lambro (5 m3/s) è molto
piccola paragonata a quella del Po (1000 m3/s). Il quadro generale
presenta quindi un picco di ingresso a Chivasso, con una diminuzione del
carico a Mezzano e Boscone, un secondo massiccio ingresso a Piacenza e
Cremona, una diminuzione del carico a Casalmaggiore ed infine un
ulteriore picco a Pieve Saliceto.
68
Figura 3. Carico ambientale nel fiume Po da farmaci per uso umano: 1,
Chivasso; 2, Mezzano; 3, Boscone; 4, Piacenza; 5, Cremona; 6,
Casalmaggiore; 7, Pieve Saliceto; 8, Parco Lambro.
69
Figura 4. Carico ambientale nel fiume Po da farmaci per uso veterinario:
1, Chivasso; 2, Mezzano; 3, Boscone; 4, Piacenza; 5, Cremona; 6,
Casalmaggiore; 7, Pieve Saliceto; 8, Parco Lambro.
70
Figura 5. Concentrazione di lincomicina nel fiume Po: 1, Chivasso; 2,
Mezzano; 3, Boscone; 4, Piacenza; 5, Cremona; 6, Casalmaggiore; 7,
Pieve Saliceto; 8, Parco Lambro.
Per i prodotti farmaceutici veterinari si sono riscontrati carichi inferiori
rispetto a quelli da medicinali per uso umano (Figura 4), con due
eccezioni: l’ossitetraciclina, che ha avuto un picco di 4 mg/s nelle
71
stazioni di campionamento di Chivasso e Mezzano, e il salbutamolo che è
stato rilevato a Cremona, Casalmaggiore, e Pieve Saliceto con una
concentrazione che oscillava tra 1.3 e 1.9 mg/s. Il salbutamolo è usato
come un broncodilatatore per gli esseri umani ma viene molto spesso
somministrato illegalmente agli animali come agente anabolizzante.
Considerando la grande quantità riscontrata in aree con una alta densità di
allevamenti è da ritenere che venga maggiormente impiegato come
promotore della crescita piuttosto che come broncodilatatore. Per la
oleandomicina, la tilosina, la tilmicosina i carichi sono risultati inferiori a
0,4 mg/s. La lincomicina è impiegata per trattare sia gli esseri umani che
gli animali. Tuttavia, poiché le concentrazioni riscontrate nel 2001
risultano maggiori rispetto a quelle rilevate in uno studio analogo
condotto nel 1997, e nonostante la diminuzione delle vendite di questo
72
farmaco per uso umano, si ritiene che sia principalmente utilizzato in
medicina veterinaria. Questo potrebbe spiegare i carichi rilevati a
Cremona (286 mg/s), a Casalmaggiore (123 mg/s) e a Pieve Saliceto (151
mg/s), che sono tutte aree con un’alta densità di allevamenti.
In conclusione, in questa inchiesta è stata rilevata la maggior parte dei
farmaci selezionati sulla base di un elevato consumo e un basso tasso
metabolico (alto rilascio come composto parentale) negli esseri umani.
Pertanto, potrebbe essere un buon approccio per definire una lista di
priorità per una campagna di monitoraggio più ampia.
73
4. NORMATIVA
La gestione dei diversi tipi di rifiuti è attualmente disciplinata dal Codice
dell’Ambiente, emanato nell’Aprile 2006 (Dlvo n. 152 del 3 Aprile 2006)
e successivamente rivisto con diverse iniziative legislative, fino al più
recente Dlvo n. 155 del 13 Agosto 2010.
Per la parte del Codice che riguarda i rifiuti (Parte IV, artt. 177 e ss.), la
nuova normativa ha integrato e allineato a quella Europea i tre precedenti
decreti legislativi, meglio noti come Decreti Ronchi, che avevano già dal
1997 posto il nostro Paese all’avanguardia nella regolamentazione di
questo delicato settore per il controllo e la tutela dell’ambiente.
Negli ultimi anni è stato inoltre introdotto il Catalogo Europeo Rifiuti
(indicato con l’acronimo CER), un elenco di rifiuti armonizzato, non
esaustivo e da sottoporre a periodica revisione, il cui scopo è comunque
74
quello di fornire una nomenclatura di riferimento con una terminologia
comune per tutta l’Unione Europea allo scopo di migliorare le diverse
attività connesse con la gestione dei rifiuti.
La prima revisione del CER è entrata in vigore da gennaio 2002, sulla
base della Decisione 2000/532/CE e delle successive modifiche e
integrazioni. Tali Decisioni, inoltre, hanno abrogato la precedente
Decisione 93/3/CE. La Decisione 2000/532/CE e s.m.i. sono state
recepite nell’ordinamento italiano con due disposizioni normative, la
Legge 443/2001 e la Direttiva del Ministero dell’Ambiente del
09/04/2002.
La principale norma a cui fare riferimento, invece, per quanto riguarda la
gestione, trattamento e smaltimento dei rifiuti sanitari, è costituita dal
75
D.P.R. 254/2003, “Regolamento recante disciplina della gestione dei
rifiuti sanitari a norma dell’articolo 24 della legge 31 luglio 2002, n.
179”.
La normativa vigente: disposizioni generali
La gestione dei rifiuti costituisce una attività di pubblico interesse e deve
sempre assicurare una elevata protezione dell’ambiente. In particolare,
tale attività non deve determinare rischi né per l’ecosistema (aria, acqua,
suolo, animali, ecc.) né per l’uomo. Tali obiettivi possono essere
raggiunti, tra l’altro, anche rispettando le seguenti priorità, elencate in
ordine di importanza decrescente:
• prevenzione e minimizzazione della produzione dei rifiuti;
76
• recupero dei rifiuti (privilegiando il recupero di materia a quello di
energia) rispetto allo smaltimento degli stessi.
Il D.P.R. 254/2003 conferma e ribadisce tali principi generali, infatti il
comma 1 dell’art. 1 Finalità e campo di applicazione richiama subito la
necessità di garantire elevati livelli di tutela dell’ambiente e della salute
pubblica, mentre al comma 3 si legge: “Le autorita’ competenti e le
strutture sanitarie adottano iniziative dirette a favorire in via prioritaria la
prevenzione e la riduzione della produzione dei rifiuti. I rifiuti sanitari
devono essere gestiti in modo da diminuirne la pericolosita’, da favorirne
il reimpiego, il riciclaggio e il recupero e da ottimizzarne la raccolta, il
trasporto e lo smaltimento. A tale fine devono essere incentivati:
77
a) l’organizzazione di corsi di formazione del personale delle strutture
sanitarie sulla corretta gestione dei rifiuti sanitari, soprattutto per
minimizzare il contatto di materiali non infetti con potenziali fonti
infettive e ridurre la produzione di rifiuti a rischio infettivo;
b) la raccolta differenziata dei rifiuti sanitari assimilati agli urbani
prodotti dalle strutture sanitarie;
c) l’ottimizzazione dell’approvvigionamento e dell’utilizzo di reagenti e
farmaci per ridurre la produzione di rifiuti sanitari pericolosi non a
rischio infettivo e di rifiuti sanitari non pericolosi;
d) l’ottimizzazione dell’approvvigionamento delle derrate alimentari al
fine di ridurre la produzione di rifiuti alimentari;
e) l’utilizzo preferenziale, ove tecnicamente possibile, di prodotti e
reagenti a minore contenuto di sostanze pericolose;
78
f) l’utilizzo preferenziale, ove tecnicamente possibile, di plastiche non
clorurate;
g) l’utilizzo di tecnologie di trattamento di rifiuti sanitari tendenti a
favorire il recupero di materia e di energia”.
Il comma 4 dello stesso articolo, infine, specifica che la gestione dei
rifiuti prodotti nelle strutture sanitarie deve sempre essere rispondere ai
criteri di sicurezza ed economicità.
La normativa vigente: classificazione dei rifiuti sanitari
Il D.P.R. 254/03 fornisce una classificazione generale per i rifiuti sanitari.
Di seguito vengono riportate le categorie di rifiuti sanitari individuate
dall’art. 1 comma 5 del D.P.R. 254/2003:
79
a. rifiuti sanitari non pericolosi;
b. rifiuti sanitari assimilati ai rifiuti urbani;
c. rifiuti sanitari pericolosi non a rischio infettivo;
d. rifiuti sanitari pericolosi a rischio infettivo;
e. rifiuti sanitari che richiedono particolari modalità di smaltimento. A
tale riguardo, si segnala che il comma 1 lettera h dell’art. 2, si riferisce a
‘rifiuti sanitari che richiedono particolari sistemi di gestione’, mentre
l’art. 14 è intitolato ‘Categorie di rifiuti sanitari che richiedono particolari
sistemi di gestione e smaltimento’; (evidentemente, per il compilatore del
regolamento, si tratta di dizioni equivalenti);
f. rifiuti da esumazioni ed estumulazioni;
80
g. rifiuti speciali, prodotti esternamente alle strutture sanitarie, che
presentano un rischio analogo a quello dei rifiuti sanitari pericolosi a
rischio infettivo.
I farmaci possono essere catalogati tra i rifiuti sanitari non pericolosi.
Nella Tabella V viene riportato un elenco, esemplificativo e non
esaustivo, delle tipologie di rifiuti sanitari non pericolosi. Tale elenco è
stato ricavato a partire dall’allegato D della Direttiva del Ministero
dell’Ambiente del 09/04/2002 e dall’allegato I del D.P.R. 254/2003, (le
due normative risultano, a tale riguardo, sostanzialmente coincidenti).
81
Tabella V. Tipologia di rifiuti sanitari non pericolosi (non esaustiva).
In Figura 6 vengono riportati i paesi classificati in base alla gestione dei
rifiuti farmaceutici.
82
5 POTENZIALI INTERVENTI
5.1 La green pharmacy
La consapevolezza dei rischi di questo tipo d’inquinamento ha stimolato
alcuni ricercatori a far nascere “movimenti” di ecologismo come la green
chemistry e la green pharmacy.
La green pharmacy è un nuovo
approccio tecnologico che applica principi innovativi nella progettazione
di processi chimici industriali e che oggi costituisce uno strumento
fondamentale per conseguire uno sviluppo industriale sostenibile,
prevenendo e riducendo sostanzialmente l’inquinamento e l’impatto
ambientale prodotto dalle aziende farmaceutiche. La green pharmacy
promuove la progettazione, la fabbricazione e l impiego di sostanze e
processi che eliminano o riducono l’ utilizzo o la generazione di sostanze
83
nocive per l’ ambiente e la salute. Scopo di questa”farmacologia verde” è
quindi quello di ridurre al massimo l’inquinamento prodotto dai farmaci,
dalla fase di produzione a quella di smaltimento. A questo proposito i
ricercatori hanno definito una lista di 12 principi da seguire per rendere i
farmaci meno dannosi per l’ ambiente e di conseguenza per la salute
dell’uomo.
I.
È meglio prevenire la formazione di rifiuti che trattare o ripulire i
rifiuti dopo che si sono formati.
II.
I metodi di sintesi dovrebbero essere ideati per incorporare il più
possibile nel prodotto finale tutti i materiali usati nel processo.
84
III.
Se possibile, le metodologie di sintesi dovrebbero essere ideate per
usare o generare sostanze poco o per nulla tossiche per la salute
umana e l’ambiente.
IV.
Dovrebbero essere ideati prodotti chimici che mantengano l’
efficacia funzionale, riducendo la tossicità.
V.
L’uso di sostanze ausiliarie (come solventi, agenti di separazione,
etc.) dovrebbe essere reso non necessario se possibile e innocuo,
se necessario.
VI.
I fabbisogni di energia dovrebbero essere valutati per il loro
impatto ambientale ed economico e minimizzati. Le reazioni di
sintesi dovrebbero essere condotte a temperatura e pressione
ambiente.
85
VII.
Una materia prima dovrebbe essere rinnovabile piuttosto che
esauribile,
quando
ciò
sia
fattibile
tecnicamente
ed
economicamente.
VIII.
La formazione di derivati non necessari (blocking group,
protezione/ icro filtran, modifiche temporanee di processi
fisico/chimici) dovrebbe essere evitata se possibile.
IX.
I catalizzatori (il più possibile selettivi) sono superiori ai reagenti
stechiometrici.
X.
I prodotti chimici dovrebbero essere ideati in maniera tale che alla
fine della loro funzione non persistano nell’ ambiente e si
degradino in prodotti innocui .
86
XI.
È necessario sviluppare ulteriormente le tecnologie analitiche per
permettere il monitoraggio in tempo reale durante i processi ed il
controllo prima della formazione di sostanze pericolose.
XII.
Le sostanze usate in un processo chimico e la loro forma
dovrebbero essere scelte in modo da minimizzare il potenziale per
gli incidenti chimici (includendo emissioni, esplosioni ed incendi).
Questo progetto è stato ben accolto in Svezia, Paese che ha prodotto una
prima proposta concreta. Lo Stockolm County Council and Apoteket e lo
Swedish Chemicals Inspectorate hanno creato un modello per la
classificazione dei farmaci in base alle loro caratteristiche eco
tossicologiche [61]. Ne è derivato un opuscolo che è stato distribuito a
tutti i medici prescrittori. Un suggerimento a loro dato, è di prescrivere, a
87
pari attività e costo di un altro, il farmaco più ecocompatibile. L’obiettivo
di questa iniziativa pilota, oltre a quello di sensibilizzare medici e
consumatori, è quello di far prendere coscienza e allertare le industrie
farmaceutiche dei rischi legati all’ambiente.
L’EMEA e l’era dei nuovi farmaci
In Europa, solo agli inizi degli anni ’90 è stato affrontato per la prima
volta il problema relativo agli effetti dei medicinali nell’ ambiente. La
normativa 93/39/EEC infatti ,introduceva la necessità di segnalare ogni
possibile rischio ambientale potenzialmente correlato all’utilizzo dei
prodotti medicinali.
Due anni dopo circa, l’European Medicinal Evaluation Agency (EMEA)
ha creato delle linee-guida per valutare i nuovi farmaci e il loro rischio se
88
rilasciati nell’ambiente. Le linee-guida proposte dall’EMEA prevedono
una struttura a più livelli. Ciascuno di essi permette di stabilire se per il
farmaco esaminato può essere escluso un rischio ambientale, nel qual
caso lo studio si interrompe, oppure se tale rischio non può essere escluso
,prevedendo analisi e studi ulteriori. Nel caso in cui ,da queste ulteriori
indagini non si possa escludere un rischio per l’ ambiente, le linee-guida
dettate dall’EMEA richiedono l’adozione di una serie di misure di
precauzione e sicurezza, mirate a mitigare l’esposizione dell’ambiente al
nuovo farmaco. A questi farmaci, ritenuti pericolosi per l’ambiente, sono
richieste etichette speciali per sensibilizzare medici e pazienti.
Sull’etichetta e nel foglietto illustrativo dovranno essere riportate le
indicazioni delle precauzioni a cui attenersi per lo stoccaggio e la
somministrazione ai pazienti, con lo scopo di favorire lo smaltimento
89
corretto e di minimizzare così quello improprio. E’ previsto infatti che
tutti i farmaci, ma in particolar modo quelli per cui non si può escludere
un rischio ambientale, riportino la seguente frase: “ per proteggere l’
ambiente e ridurre l’ inquinamento ambientale, i prodotti non utilizzati o
scaduti non devono essere smaltiti con i normali rifiuti o nella rete
fognaria, ma devono essere restituiti in farmacia”.
Le linee-guida dell’EMEA regoleranno, quando entreranno in vigore, il
rischio ambientale relativamente ai nuovi farmaci per uso umano. In
nessun caso un farmaco riconosciuto pericoloso per l’ambiente sarà
eliminato. Verranno solo attivate procedure indirette per mitigare il
rischio ambientale, che non sarà mai quindi eliminato completamente.
90
Depuratori più efficienti
Un’altra possibile soluzione, già attuata in progetti pilota in alcune
nazioni, è di creare impianti di depurazione più efficienti in grado di
eliminare anche i residui farmaceutici.
Gli impianti di depurazione attuali hanno due sistemi di depurazione,
primario e secondario, che sono rispettivamente di tipo meccanico e
biologico. Una soluzione potrebbe essere quella di introdurre un ulteriore
sistema di depurazione terziario, con lo scopo di rimuovere gli inquinanti
più recalcitranti come i farmaci. I processi innovativi, che possono essere
utilizzati in questo terza fase di depurazione, possono essere di tipo
chimico, come l’ozonizzazione, oppure di tipo fisico, come le membrane
icro filtranti. Alcune amministrazioni più attente al problema dell’
inquinamento si sono già dotate di sistemi di depurazione di questo tipo,
91
nonostante i notevoli costi; è il caso del depuratore di Nosedo, in
Lombardia.
Il problema di questa possibile soluzione è che i tempi sono lunghi e gli
investimenti richiesti sono notevoli ed è quindi chiaro che fino a quando
la politica non riconoscerà l’importanza, supportandone i costi, sarà
difficile il diffondersi di questa iniziativa.
Smaltimento corretto
Una possibile soluzione, peraltro a basso o nullo costo, per ridurre una
parte di questo inquinamento,sarebbe fornire ai consumatori “una
educazione” in merito al corretto smaltimento dei farmaci.
Si tratta, come detto, di rifiuti speciali, che non possono essere gettati
nell’ambiente come se niente fosse poiché contengono sostanze attive, in
92
grado di interagire con l’ecosistema. Si calcola che ogni anno le famiglie
italiane si disfino di circa un miliardo di compresse: una quantità che può
alterare i normali ritmi biologici dell’acqua e del suolo. Questo esercito di
pastiglie, creme, fiale e quant’altro dovrebbe finire negli speciali
contenitori bianchi posti al di fuori delle farmacie, che servono a
raccogliere i farmaci ormai scaduti o non più usati. Sono facili da
individuare e non richiedono sforzi particolari: basta ricordarsi di portare
con sé le vecchie medicine. In alcuni Comuni sono presenti anche nelle
aree ecologiche.
Questo vale per i medicinali usati delle famiglie, che rappresentano il 7075% della spesa farmaceutica italiana. Quelli scaduti o invenduti lungo la
catena produttiva, dai produttori alle farmacie, vengono invece recuperati
direttamente lungo la filiera. La loro gestione spetta a Assinde Servizi,
93
una società costituita dalle associazioni di categoria del settore, che serve
16.000 delle 17.000 farmacie esistenti nel nostro paese, 300 distributori e
120 aziende farmaceutiche che coprono il 96% del fatturato dei
medicinali in Italia.
Grazie a questo sistema di smaltimento è possibile rintracciare ogni
singola confezione, seguendo il suo percorso da quando inizia il processo
di smaltimento a quando viene effettivamente distrutta.
Una volta divenuti rifiuti, la sorte dei farmaci è segnata. Quindi molto si
potrebbe fare educando i consumatori ad un corretto smaltimento dei
farmaci scaduti. In ultimo l’informazione data dai farmacisti ai
consumatori promuovendo un utilizzo adeguato di medicinali e fornendo
loro una lista dei rischi ambientali e motivandoli a non abusarne,
diminuirebbe di certo l’inquinamento nell’ambiente..
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