Acido folico per la prevenzione delle
malformazioni congenite:
fortificazione o supplementazione?
Stefania Ruggeri, Pasquale Buonocore
Istituto Nazionale di Ricerca
per gli Alimenti e la Nutrizione
Qualità, Sicurezza Alimentare e Nutrizione in convention. 6th ed.
Modena Fiere – Modena, 28-29 Settembre 2011
Negli ultimi decenni il concetto di dieta ha subito una
notevole
trasformazione,
e
molteplici
evidenze
scientifiche hanno attribuito agli alimenti, oltre alle loro
proprietà nutrizionali e sensoriali, anche un ruolo
essenziale e fondamentale sul mantenimento di un buono
stato di salute, sul benessere psico-fisico e sulla
prevenzione di molte patologie.
Case Study:
Acido folico e folati
Acido folico e Folati:
tutta una questione di chimica
Folati è il termine generico utilizzato
oggi,
per
indicare
le
forme
vitaminiche
idrosolubili,
i
tetraidrofolati
poliglutammati
e
l’acido folico.
Mitchell (J Am Chem Soc, 1941) fu il
primo ad utilizzare il termine acido
folico, dal latino “folium” (foglia), per
indicare alcune sostanze estratte da
foglie di spinaci biologicamente
attive contro alcune forme di
anemie.
Nel 1980 uno studio su Science (Mastropaolo et al.) identifica la struttura
dell’acido folico e contemporaneamente uno studio in NMR (Feeney et
al.,1980)
le strutture delle molecole presenti negli alimenti, i
tetraidrofolati.
Acido folico e Folati:
tutta una questione di
chimica
I tetraidrofolati poliglutammati sono forme ridotte
dell’acido folico naturalmente presenti in natura e negli
alimenti che danno origine a diversi composti quali:
l’N5-metiltetraidrofolato,
l’N5-formiltetraidrolato
e
l’N5,N10-metilentetraidrofolato.
L’acido folico nella forma completamente ossidata
(insatura) è praticamente assente negli alimenti, per la
sua composizione chimica è la forma più stabile al
calore ed è per questo, che viene utilizzato nelle
formule vitaminiche e nelle fortificazioni.
Folati e acido folico negli alimenti
*Ruggeri et al., 1999; ºRuggeri et al. 2004
^Forssen et al., 2000
+ Kariluoto et al., 2004
++ Osseyi et al., 2001
Funzioni metaboliche dei
folati
I coenzimi derivati dai folati partecipano al
metabolismo
della
cosiddetta
“unità
monocarboniosa”, termine che definisce un
gruppo di molecole costituite da un solo atomo di
carbonio con vario grado d’ossidazione, e che
vengono utilizzate per:
• Sintesi degli acidi nucleici (B12)
• Sintesi degli amminoacidi
• Rimetilazione dell’omocisteina a metionina
• Sintesi di tRNA mitocondriale
Studi sulla biodisponibilità dell’acido
folico e dei folati
1987-1999
Autore
Tamura & Stockad,
1973
Tipo di studio
Studio di intervento, 6 adulti
maschi, cross-over, 3 settimane .
Somministrazione:
succo
d’arancia, uova, legumi, lattuga,
cavoli.
Risultati
Biodisponibilità degli alimenti
rispetto all’acido folico: 30-80%
in media 50%.
Commenti
Alte dosi di acido folico da
supplemento utilizzate non
confrontabili con le dosi
fornite dagli alimenti.
Sauberlich et al. (1987)
Studio di intervento 10 donne, I folati da alimenti hanno il 50% Studio su piccola scala e su
parallelo e consecutivo, 28 giorni
di biodisponibilità rispetto alimenti specifici.
all’acido folico.
Cuskelly et al. 1996
Studio di intervento parallelo, 3
mesi, 41 donne. 5 gruppi:
supplemento
acido
folico
(400µg/d),
alimenti
fortificati
(400µg/d),
folati
da
alcuni
alimenti(400µg/d),placebo
Pfeiffer et al.1997
Studio di intervento, cross-over, 14 L’assorbimento dell’ acido
adulti: 2 gruppi: con alimenti folico nel prodotto fortificato,
fortificati e supplementi. 3 mesi . non
mostra
differenze
significative
rispetto
al
supplemento .
L’acido
folico
come Pochi soggetti per gruppo;
supplemento e nei prodotti manca la “compliance”.
fortificati aumenta i folati
eritrocitari. I folati alimentari
hanno un effetto minore sulla
folatemia.
La bioefficacia dell’acido
folico nei cereali fortificati è
alta
ma
leggermente
inferiore a quella dell’acido
folico da supplemento (15%).
DFE: folati equivalenti
L’Institute of Medicine, nel 1998, ha introdotto il
concetto di “folati equivalenti”: DFE = Dietary Folate
Equivalents.
1 µg di folati da alimenti =1µ
µg DFE
1 µg di acido folico da alimento fortificato = 1,7 µg
DFE
1 µg di acido folico come supplemento = 2µ
µg DFE
L’acido folico nella prevenzione dei
Difetti del Tubo Neurale
Dagli anni ’80 numerosi studi iniziarono a dimostrare
che la supplementazione con acido folico nel
periodo periconcezionale è in grado di ridurre
l’incidenza di alcuni difetti congeniti come i Difetti
del Tubo Neurale (Laurence et al., 1981; MRC, 1991,
Kirke, 1992; Czeizel & Dudas, 1994; Berry et al., 1999)
e altri difetti congeniti es. cardiopatie (Lumely et al.,
2001).
Difetti del Tubo Neurale
Anencefalia, Spina bifida e l’Encefalocele rappresentano
le più frequenti manifestazioni dei Difetti del Tubo Neurale.
Questi si determinano durante lo sviluppo embrionale ed in
particolare nel periodo a cui corrisponde la chiusura del
tubo neurale, dal 17°° al 30°° giorno del concepimento.
Altri effetti positivi dell’acido folico
Effetto dell’acido folico sull’abbassamento dell’omocisteinemia
plasmatica: (Sauberlich, 1995; Wald et al, 1998; Refsum et al, 1998;
Riddel et al, 2000) e quindi protezione patologie cardiovascolari.
Ruolo protettivo dell’acido folico verso alcune forme tumorali: cancro
del colon, della mammella, del pancreas (Choi and Mason, 2000;
Kim, 1999).
Ruolo protettivo sull’insorgenza di alcune patologie neurologiche
come l’Alzheimer: (Lucock, 2000). Tali studi sono però ancora
controversi e non ancora conclusivi (Weir et al, 2000; Bollheimer et
al, 2005).
Ruolo protettivo nei confronti delle cardiopatie congenite (Czeizel et
al, 1992; Botto et al, 2000) , di patologie del tratto genito-urinario (Liu
et al, 1995) e difetti della riduzione degli arti (Shaw et al, 1995; Yang
et al, 1997).
Effetti dell’acido folico nella prevenzione dei difetti Cranio-facciali, in
particolare della labiopalatoschisi (SOGC, 2003; Wilcox et al, 2006).
Strategie per l’aumento dei livelli di
ingestione di acido folico e folati
• Supplementazione
Promozione dell’assunzione
di
supplementi vitaminici
contenenti acido folico.
• Promozione alimentazione con alimenti ricchi in folati
Promozione del consumo di alimenti ricchi in folati
all’interno di una dieta equilibrata. Necessita campagne
informative,
a volte un cambiamento delle abitudini
alimentari.
• Fortificazione
Processo attraverso il quale un composto viene
aggiunto ad un alimento per migliorare la sua qualità
nutrizionale e per aumentare l’ingestione del nutriente
in una popolazione. Raggiunge tutta la popolazione,
necessita di studi approfonditi prima dell’intervento e
valutazione dei rischi .
La Fortificazione
La fortificazione può essere di due tipi: volontaria e
obbligatoria
La fortificazione volontaria consiste
nella pratica di aggiungere un
nutriente ad un prodotto, legata ad
una scelta produttiva specifica.
Nella fortificazione obbligatoria l’aggiunta
del nutriente è imposta senza possibilità di
deroga da una norma legislativa dello stato
formulata ad hoc.
Limiti delle prime campagne di
supplementazione condotte negli
anni ’90 negli USA e Irlanda
ravidanze non programmate: il 40-60% delle gravidanze
non sono programmate, e le donne che non
programmano una gravidanza, non iniziano ovviamente
la supplementazione.
a supplementazione ha dei costi: e non è quindi
facilmente accessibile da tutte le fasce della
popolazione.
carsa informazione del personale medico sulla necessità
della supplementazione con acido folico prima del
concepimento. (ancora oggi)
1996: nasce la fortificazione
obbligatoria con acido folico
Nel 1996 FDA decide negli Stati Uniti per
la fortificazione obbligatoria di farine di
cereali con 140 µg di acido folico per
100 g di farina.
lcuni anni dopo nasce la “Flour Fortification Initiative”
a cui fanno capo 28 istituzioni pubbliche tra cui CDC,
UNICEF, WHO, World Food Programme, e 31 aziende
private, che promuove la fortificazione obbligatoria
con acido folico.
Effetti della fortificazione obbligatoria
sui livelli di acido folico e folati
L’efficacia della fortificazione obbligatoria negli Stati Uniti e in Canada è stata
dimostrata da molti studi e revisioni critiche (Choumenkovitch et al, 2002; CDC,
2004).
Riduzione del 20%-30% dei DTN (Honein et al, 2001) e tra il 50-78% e nelle
gravidanze a termine (Guicciardi et al,2002; Liu et al, 2004; Persad et al, 2002).
Riduzione del 6% delle cardiopatie congenite patologie ad incidenza molto più
elevata rispetto a quella del DTN (Goh, 2008 Ionescu et al, 2009).
Aumento dell’introito giornaliero in folati, (Honein et al, 2001; Jacques et al, 1999).
Stati Uniti
+ 100
mcg/die
La fortificazione obbligatoria (MF) con
acido folico di farine da cereali nel
mondo
Paese
Prodotti fortificati, livelli di fortificazione di
acido folico
Nord America
USA
Farine di cereali 140 µg/100g
Canada
Farine di cereali : 200µg/100g
Cile
Farina di frumento: 220 µg /100g
Brasile, Argentina, Bolivia, Colombia, Costa Rica,
Repubblica Dominicana , Ecuador, El Salvador,
Guatemala, Honduras, Mexico, Nicaragua, Panama,
Paraguay
Barbados, Belize, Granada, Guadalupe, Guyana, Perù,
Porto Rico, St Vincent, Uruguay, Cuba, Haiti, Jamaica
Farina di frumento e mais:150 µg /100g
Arabia saudita
Farina di frumento: 150 µg /100g
Senegal, Costa D’Avorio, Ghana, Guinea, Egitto,
Marocco, Mauritania
Sud Africa
Farina di frumento: 135- 260 µg /100g
Iraq
Farina di frumento: livelli non disponibili
Bahrain, Oman, Qatar, Yemen, Iran, Giordania,
Kuwait, Territori occupati della Palestina
Farina di frumento: 100-200 µg /100g
Australia, Fiji
Farina di frumento: 200-300µg /100g
Indonesia
Farine di frumento : 200µg /100g
Kazakistan, Kyrgyzstan, Turkmenistan, Uzbekistan
Farine di frumento: 100-150 µg /100g
Sud America e Caraibi
Farina di frumento: da 40 a 300 µg /100g
Medio Oriente e Africa
Farina di mais e frumento: 150 µg /100g
Oceania
Asia
fonte: www.sph.emory.edu/wheatflour/index/php
Ad oggi la
fortificazione
obbligatoria
con
acido
folico
di
farine
di
cereali
è
attiva in 54
paesi.
2011: Fortificazione volontaria in
Europa
In Europa ad oggi non è praticata la fortificazione
obbligatoria ma è ammessa la fortificazione
volontaria
Alcuni paesi europei hanno scelto però, di fortificare
prodotti dolci e soft drink, una scelta discutibile ai
fini della salute, con livelli che arrivano a fino a
1300 µg per 100g
In uno studio di Nelville del 2009 in Irlanda, riporta
livelli molto elevati di fortificazione volontaria con
acido folico, basta pensare che in questo paese un
pane può contenere 700 µg di acido folico per 100g.
2011: Fortificazione volontaria in
Europa
Paese
Tipo di fortificazione
Prodotti fortificati, livelli di fortificazione con acido folico
Belgio
Volontaria, nessuna restrizione
Per i prodotti con etichetta fortificati con acido folico una porzione deve
contenere 15-200% di 200 µg
Francia
Volontaria, nessuna restrizione
Cereali da colazione, latte di capra 4.5 µg folic acid/100g
Danimarca
Volontaria, con restrizione max 23 µg acido
folico per 100kcal
Cracker 2.8µ
µg /100g e succhi d’arancia 9 µg /100ml, alimenti con poco
mercato
Germania
Volontaria, nessuna restrizione
Cereali da colazione , latte , bevande, sale , grassi da spalmare, dolci,
convenience foods
7 µg /100ml nei soft drink a 1.300µ
µg nei dolci; 100 µg /100g nel sale
Grecia
Volontaria
Non sono disponibili dati
Ungheria
Volontaria
Nel 1998 è stato introdotto un programma di fortificazione volontaria che ha
avuto insuccesso nel 2005 un gruppo di produttori di farine ha introdotto una
farina con 330 µg g/100g per le donne in età fertile, 350 µg g/100g per la
prevenzione di malattie cardiovascolari
Islanda
Volontaria
Cereali da colazione: 30-700µ
µg /100g
Farine e riso 30-70 µg /100g
Irlanda
Volontaria
Cereali da colazione , grassi da spalmare , zuppe liofilizzate, latte: 70µ
µg
/100ml; yogurt: 36 µg /90 g di porzione; pane: 50-263µ
µg /100g, farine per il
pane: 140 µg g/100g
Italia
Volontaria
Cereali da colazione: 140-350 µg /100g; succhi di frutta 55-115µ
µg/100ml;
prodotti da forno:88-143 µg/100g
Paesi Bassi
Volontaria con restrizione: non più di 100 µg
acido folico per 100Kcal
Cereali da colazione
Norvegia
Barrette di cereali,
latte
78 µg nelle barrette; 13 µg /100ml latte
Regno Unito
Volontaria
Cereali da colazione e altri prodotti per la prima colazione : 8-643µ
µg /100g;
grassi da condimento
Svezia
No, ma cereali da prima colazione di
importazione
Svizzera
Volontaria, i prodotti fortificati con acido
folico devono essere label sulla confezione
Varietà di prodotti
Fonti principali : Report of the National Committee on Folic Acid Fortification,
2010, ESCO Report, 2009- dati Ruggeri et al 2010
Quali sono i possibili effetti
avversi?
mascheramento di carenze di vitamina B12 negli anziani
Insorgenza dei tumori, recidive del colon-retto
Acido folico non metabolizzato
modifica degli enzimi coinvolti nel metabolismo dei folati e
quindi anche a lungo termine modifica nell’espressione
genica
problemi di carattere etico
Carenze di B12 e sviluppo
patologie neurologiche negli
anziani
Dopo circa dieci anni dalla fortificazione obbligatoria
negli Stati Uniti è comparsa tra la popolazione
anziana una percentuale di individui (5%) con alti
livelli di folatemia, bassi livelli di vitamina B 12 e
iperomocisteinemia e quindi ad elevato rischio di
deficit cognitivo (Morris et al., 2007; Selhub et al,
2007).
*^+=
/§*g
Introito acido folico
Carenza di vit. B12
EFFETTO MASCHERAMENTO
Cancro, recidive adenocarcinomi
colon retto
• Una serie di studi, sperimentali ed epidemiologici, hanno
posto l'attenzione sulla capacità di un eccesso di acido
folico negli alimenti fortificati di promuovere la
trasformazione maligna di lesioni benigne frequenti, in
particolare a carico del tratto colon-rettale.
• Alcuni studi epidemiologici hanno osservato alcuni
possibili “picchi” del cancro colon-rettale in associazione
alla fortificazione in alcuni paesi come gli Stati Uniti, il
Canada e il Cile (Hirch et al, 2009; Mason, 2007).
• Studi su roditori evidenziano un effetto promotore
sull'insorgenza di cancro del colon in casi di presenza di
lesioni precancerose (Kim et al, 2003)
http://www.efsa.europa.eu/en/supporting/doc/3e.pdf
Acido folico non metabolizzato:
probabile interazione con la B12
La comparsa di livelli significativi di acido folico libero nel siero di
soggetti consumatori di alimenti fortificata è dimostrata Sweeney et
al, 2009.
I risultati di alcuni studi Savaria et al., 2010 fanno ipotizzare che
l’acido folico può danneggiare il sistema nervoso centrale attraverso
un meccanismo che coinvolge l’acido folico non metabolizzato, in
caso di stati carenza ili di vitamina B12.
Sarà fondamentale monitorare, nelle popolazioni soggette a
fortificazione obbligatoria, gli effetti dell’assunzione di supplementi
vitaminici: negli Stati Uniti ad esempio molti i supplementi
contengono livelli > 400 µg di acido folico per dose, con evidente
rischio di superare i livelli di massimi tollerabili di 1000 µg per day.
•Per questo verrà introdotto
nel prossimo monitoraggio della
popolazione americana (NHANES) il dosaggio dei livelli di acido
folico non metabolizzato nel plasma
Loel e Upper Level
• Sulla base di queste evidenza è stato definito il
valore della Lowest- Observed- Adverse Effect
Level (LOEL) per l’acido folico, cioè il valore
della dose più bassa che provoca effetti
avversi, a 5mg /die.
• Sulla base del LOEL (EFSA, 2000; IOM, 1996; IOM
1998) hanno stabilito per l’acido folico l’Upper
Level (Livello Massimo Tollerabile di Assunzione)
di 1mg/die, negli adulti di entrambi i sessi,
incluse donne in gravidanza ed allattamento.
e in Italia?
• Attraverso l’indagine dei consumi INRAN-SCAI
(Sette & Ruggeri in corso di pubblicazione) le
tipologie degli alimenti fortificati con acido folico
presenti in Italia sono estremamente limitate
• Le più rappresentate sono i cereali da prima
colazione ed alcuni prodotti da forno (es.
cornflakes, barrette) in quanto molti di questi sono
prodotti d’importazione e quindi formulazione
ideate da aziende multinazionali
• Tra i prodotti fortificati spiccano, inoltre, alcuni
prodotti per l’infanzia come latti e omogeneizzati,
spesso fortificati con una serie di altre vitamine e
minerali.
Livelli di Assunzione
giornaliera Raccomandati
LARN, 1996
WHO-FAO, 2004
Livelli di assunzione in Italia nelle
donne adulte di folati e acido folico
mcg/die
Ruggeri et al., dati in corso di pubblicazione
mcg/die
Alimenti
fortificati:
Cereali da colazione,
prodotti da forno.
Consumi medi giornalieri degli
alimenti
(g/pro-capite/die) tra 1994-96 e 200506
Gentilmente fornito da C. Le Donne, Elaborazione INRAN su categorizzazione EFSA
L’approccio “americano”
vs
l’approccio “mediterraneo”
Negli Stati Uniti ogni anno nei primi 10 giorni di gennaio viene organizzata
la “National Folic acid Awareness Week”, quest’anno tra 4-10 gennaio.
Lo slogan è: “Be good to yourself in the New Year - Take a multivitamin
with folic acid every day…”
http://www.folicacidinfo.org/pages/videos/
video.php?id=33
Il messaggio che viene proposto oggi è quello dell’alimentazione come
elemento base nella prevenzione primaria dei difetti congeniti: uno stile di
vita sano, una dieta equilibrata che privilegi alimenti fonti di folati e la
supplementazione periconcezionale con acido folico a 400 mcg/die
almeno un mese prima del concepimento
Le basi di quest’approccio: dieta e
nuovo concetto di biodisponibilità
• Brower 1999; Sanderson et al, 2003; Mastroiocovo
et al, 2001 (grafici): dimostrano che un a dieta
ricca di folati naturali ha lo stesso effetto
dell’acido folico sintetico nell’aumentare la
folatemia e nel ridurre l’omocisteinemia
plasmatica.
• Inoltre, uno studio caso-controllo condotto in
Olanda da Vujkovic et al, nel 2009 ha
evidenziato che gruppi di popolazione che
seguono un regime alimentare mediterraneo,
molto ricco in frutta e verdura e in cereali, hanno
elevati livelli di folati eritrocitari, e plasmatici ed
un un’incidenza ridotta dei difetti del tubo
neurale.
• Gregory nel 2005 in una review, sottolinea la
necessità di
rivedere il concetto di
biodisponibilità dei folati naturali; basato sulla
complessità della dieta e non più su un singolo
alimento.
“Network Italiano per la promozione
Acido Folico per la Prevenzione
Primaria di difetti Congeniti”
26
prile 2004, Lorenzo Botto,
Pierpaolo
Mastroiacovo,
Domenica Taruscio danno
vita al Network.
icercatori, medici, esperti
che
lavorano
nella
prevenzione condividono e
discutono per la prima volta
sulle sinergie, i modelli
operativi
e
azioni
da
intraprendere
per
la
riduzione
dell’incidenza
delle patologie congenite
legate all’acido folico.
Concept Opuscoli
Obiettivi:
• Persuadere le donne in età fertile la buona salute
è importante per se stesse e garanzia per la salute
di un figlio
• Far conoscere l’importanza dei folati nella
prevenzione di gravi malattie congenite i difetti
del tubo neurale e le cardiopatie
• Informare le donne in età fertile che i livelli di
ingestione dei folati nell’idea di una gravidanza
devono essere raddoppiati rispetto ai livelli
consigliati nell’adulto
• Promuovere un’alimentazione ricca in folati
AIFA: Acid folico
farmaco di fascia A,
gratuito per le donne
Gruppo Revisione LARN* 2011
per le vitamine idrosolubili
L. Avigliano, G. Cairella, F. Garbagnati, S. Ruggeri, I. Savini,
P. Simonetti, D. Taruscio.
• Gravidanza: Nessuna raccomandazione tiene conto della
necessità di aumentare l’intake dei folati per la
prevenzione dei difetti del tubo neurale poiché il tubo
neurale si chiude al 28° giorno di gestazione, quando la
donna non sa ancora di essere incinta. L’aumento
dell’ingestione di acido folico/ folati va fatto prima di
una gravidanza. Criteri: mantenimento dei livelli di folati
eritrocitari e plasmatici, consumo necessario per il feto.
• Allattamento: Livelli raccomandati per la donna adulta +
quota per ripristino per le perdite con il latte materno
Conclusioni……
fortificazione o supplementazione?
Il Network Italiano Promozione Acido folico e le
altre istituzioni pubbliche impegnate nell’ambito
della prevenzione primaria dei difetti congeniti,
hanno scelto quindi, la promozione di
un’alimentazione basata sul consumo di alimenti
ricchi in folati e della Dieta Mediterranea, come
elemento fondante per le campagne di
comunicazione volte ad incrementare i livelli di
assunzioni di folati da parte della popolazione e
della supplementazione con acido folico nelle
donne in epoca periconcezionale.
Acido folico per la prevenzione delle
malformazioni congenite:
fortificazione o supplementazione?
Stefania Ruggeri, Pasquale Buonocore
Istituto Nazionale di Ricerca
per gli Alimenti e la Nutrizione
Qualità, Sicurezza Alimentare e Nutrizione in convention. 6th ed.
Modena Fiere – Modena, 28-29 Settembre 2011