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Obesità ed Infertilità maschile
Tossici ambientali, qualità e quantità dei cibi
Abbaticchio G *, Renzetti D , Loiudice L, Restini E *, Mancaniello V.*, Specchio A**, Giagulli V***,
Grassi A****, Bufano G.*****, Guastamacchia E******, Triggiani V.******, Mongelli S.*******
S
SOMMARIO
ono stati analizzati i dati della letteratura inerenti i rapporti di dipendenza eziopatogenetica
tra obesità ed infertilità maschile. I dati sono
stati confrontati con principi fisiopatologici consolidati ed interpretati alla luce di nuove acquisizioni. Si rileva una correlazione tra infertilità
maschile e circonferenza addominale e la capacità degli adipociti di convertire androgeni in estrogeni.
Un aumento di SHBG nell’obeso è compensatorio dell’ipogonadismo.
Il Testosterone è in grado di ridurre obesità e sindrome metabolica.
Organoclorine e ftalati in quanto ligandi di PPAR-g (Peroxisome-proliferator-Activating-Receptor) aumentano la massa di
tessuto adiposo e, contemporaneamente, inibiscono enzimi
della steroidogenesi sessuale. Nel liquido seminale di pazienti
infertili si osserva un aumento di radicali liberi; astenozoospermia e necrozoospermia sono imputabili ad effetti tossici di
questi radicali sulla membrana degli spermatozoi; oligozoospermia ed arresto maturativo della spermatogenesi sono da
imputare ad aumento di apoptosi nei tubuli seminiferi. Una
eccessiva concentrazione di ATP (Adenosin-3-Phosphate) a
seguito di eccesso di nutrienti è causa di elevate concentrazioni citoplasmatiche di radicali liberi e, con ciò, di stress ossidativo degli spermatozoi ed apoptosi degli spermatogoni.
PREMESSE EPIDEMIOLOGICHE
Negli ultimi 50 anni, la qualità del liquido seminale é peggiorata; la incidenza nella popolazione maschile si stima essere
tra il 15 e 18%, è responsabile nel 56% dei casi di infertilità
di coppia; stando a studi epidemiologici negli U.S.A., ogni
anno, dal 1936 in poi, la fertilità del liquido seminale é diminuita progressivamente, ogni anno dell’1,5%; questa diminuzione di fertilità si registra in aree opulente parallelamente ad aumentata incidenza di obesità, mentre non si registra
in aree poco industrializzate.
La incidenza di obesità in uomini infertili é maggiore di 3
volte. Il problema si delinea già tra le reclute del servizio militare. La disamina del risultato di ricerche GOOGLE consente di
rilevare una correlazione tra infertilità e BMI nel 60% (9 studi
su 15) degli studi effettuati; se si aggiungono studi in pazienti con iperglicemia il risultato é maggiore, del 73,3% (11 studi
su 15) (TAB 1).
Secondo dati WHO (World Health Organization) nel 2015 l’umanità sarà composta da 2,3 miliardi di soggetti in sovrappeso, di cui 700 milioni francamente obesi.
EVIDENZE di UNA CONNESSIONE tra OBESITÀ ed
INFERTILITÀ MASCHILE.
TAB.1 - EVIDENZE del RAPPORTO tra OBESITÀ ed INFERTILITÀ MASCHILE
1) Ricerche statunitensi del NIEHS-AHS (NIH-National Institute for Health-‘0f Environmental Health Sciences-Agricultural Health Studies) indicano che un aumento di 9 kg diminuisce del 10% le probabilità che un uomo sia fertile.
Fu condotto uno studio in 1.468 coppie di agricoltori divisi in
2 gruppi di 30 e 40 anni di età media. Fu somministrato un
questionario relativo ai 4 anni precedenti, che riguardava la
prolificità famigliare, lo stato di salute della coppia, l’andamento del peso.
Furono classificate come fertili le coppie in cui ci fu una gravidanza entro 12 mesi dalla sospensione di contraccezione.
I risultati dello studio furono valutati controllando l’intervento
di concause possibili: età, sigarette, alcool, esposizione a pesticidi o altri composti chimici. Con tali aggiustamenti, è emersa una generale correlazione tra infertilità e BMI, con un aumento di 2 volte negli uomini francamente obesi.
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Il BMI risulta essere fattore di rischio sia nei soggetti di 40
che in quelli di 30 anni di età.
2) Dal confronto con uomini di pari età ma di peso normale,
risulta che gli obesi hanno aumentati livelli di estrogeni e
ridotti livelli di FSH, LH, Inibina B, Testosterone; questi livelli
sono inversamente correlati al BMI..
3) C’è correlazione tra BMI e frammentazione del DNA degli
spermatozoi.
PREMESSE FISIOPATOLOGICHE
FSH, LH,Testosterone, estrogeni, SHBG, spermatogenesi e tessuto adiposo.
Gli elementi fondamentali inerenti la questione sono delineati in
figura (FIG. 1, 2).
FIG. 2 - EFFETTI di IPOGONADISMO, ROS e INQUINANTI AMBIENTALI sull’APPARATO GENITALE MASCHILE (leggi testo e figura).
Nel tessuto adiposo l’azione dell’enzima aromatasi converte
testosterone in estradiolo; la conversione è proporzionale alla
quantità di tessuto adiposo e gli estrogeni esercitano un’azione di feed-back negativo sulla secrezione ipofisaria sia di FSH
che LH; l’ipogonadismo di alcuni obesi è curabile con inibitori
di aromatasi. Mentre diminuisce il Testosterone totale, la
SHBG, vettore ematico dello steroide, aumenta con l’aumentare degli estrogeni; ciò implica un meccanismo di compenso all’ipogonadismo del maschio.
FIG. 1 - FISIOPATOLOGIA dell’IPOGONADISMO nella OBESITÀ tappe
principali del meccanismo (Linee tratteggiate= inibizione, linee continue= attivazione; leggi testo).
L’analisi del liquido seminale (spermiogramma) è in grado di
raccogliere numerosi elementi diagnostici della infertilità maschile.
In Tabella sono riportate le situazioni più frequenti di ipogonadismo e gli strumenti di diagnosi (TAB. 2).
TAB. 2 - ETIOLOGIA di IPOGONADISMO ed INFERTILITÀ: elementi
di diagnosi differenziale.
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Obesità, ipogonadismo e diabete mellito
La questione di un ipogonadismo associato all’obesità è importante non solo per quel che riguarda la fertilità dei soggetti obesi, ma anche per i risvolti etiologici nella sindrome metabolica. Da studi longitudinali emerge che la sindrome si manifesta in misura maggiore in soggetti che all’inizio dello studio
avevano più bassi livelli plasmatici di Testosterone.
Inversamente correlati a BMI sono Testosterone, pressione
arteriosa, Colesterolo LDL e glicemia a digiuno.
In diabetici del tipo II le somministrazioni dell’ormone portano ad aumento di sensibilità all’insulina, riduzione della glicemia a digiuno e della HbA1c.
Tutto ciò suggerisce che lo sviluppo di diabete nell’obeso potrebbe essere conseguente, almeno in alcuni casi, a forme di
ipogonadismo primario latente.
Teoria del gene risparmiatore (Triphty gene)
Secondo questa ipotesi il grasso, in una economia metabolica
equilibrata, sarebbe importante per la sopravvivenza in quanto assicurerebbe scorte di energia da utilizzare in carenza di
cibo; a tal fine, la evoluzione delle specie avrebbe favorito la
selezione di alcuni geni preposti al controllo delle scorte di
glucosio ed acidi grassi, maggiori energogeni.
Candidabili a tale funzione di risparmio energetico, sono i geni
di Leptina e PPAR-g .
Infatti Leptina e ligandi di PPAR-g (acidi grassi, tiazolinedioni)
controllano, con effetto opposto, sensazione di appetito, efficienza metabolica ed accumulo di energia ed una loro disfunzione porta ad obesità.
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Nella società moderna, abbondanza di cibo disponibile e dismissione di esercizio fisico farebbero venir meno il significato
evoluzionisticamente favorevole del thrifty gene e l’azione di
risparmio energetico di questo gene si ritorcerebbe a sfavore,
provocando eccesso di adipe e sindrome metabolica con conseguenze cardiovascolari e di infertilità.
aumento della circonferenza addominale e resistenza ad
insulina in maschi adulti.
In colture cellulari, sia pure in concentrazioni micro molari
(molto elevate), gli ftalati sono in grado di indurre differenziazione di pre adipociti in adipociti. Come già la TBT, gli ftalati risultano modulatori selettivi dei PPAR-g.
PPAR-g e obesità.
PPAR-g (Peroxisome-Proliferator-Activating-Receptor) è un
complesso proteico della super-famiglia dei Fattori Nucleari di
Trascrizione (NTF) o recettori nucleari (NR).
Si tratta di sonde RNA localizzate nei ribosomi citoplasmatici,
che individuano, per darne informazione al genoma, molecole (ligandi) provenienti dal metabolismo citoplasmatico o penetrate nella cellula dall’ambiente esterno.
Il complesso ligando-PPAR-g attiva i recettori del DNA esercitando un retro-controllo (feed-back) finalizzato ad evitare
eccessi o difetti di funzioni metaboliche.
L’attivazione di PPAR-g aumenta la espressione da DNA di
enzimi che favoriscono accumulo di lipidi nei pre-adipociti e,
infine, ne stimolano la differenziazione in adipociti. Se a tale
azione adipogenetica è da riportare l’effetto insulino-sensibilizzante di ligandi terapeutici come i tiazolinedioni, altri ligandi “esterni” sono stati individuati. L’ipotesi è che alcuni di essi
sarebbero in causa nella obesità delle società industriali. Ciò è
particolarmente vero per sostanze organiche lipofiliche che
hanno trofismo peculiare per il tessuto adiposo e sono tra gli
inquinanti ambientali.
Una inappropriata attivazione di PPAR-g porterebbe ad obesità e, in conseguenza, ad ipogonadismo.
Ruolo di ROS (Reactive Oxigen Species), radicali liberi
(FIG. 3).
Organotine, ftalati e PPAR-g
Si tratta di composti solubili nel grasso e suoi solventi.
Bysfenolo A e Nonylfenolo in specie murine aumentano la proliferazione e differenziazione di pre-adipociti in adipociti adulti.
TBT (Tributiltint) e varianti (mono- o di-alchilate) sono di largo
impiego nella composizione di vernici marine, per la loro azione anti-vegetativa, protettiva degli scafi e, perciò, si ritrova in
frutti di mare, molluschi e pesci; ma sono anche impiegate
come anti-fungino nel trattamento di legnami, tessili e cibi
conservati. Entrano anche nella struttura di polyolefina (PVC),
per rendere più stabili al calore contenitori in plastica, tettarelle, etc.
Dalla parete del contenitore questi composti sono eluibili dagli
alimenti in esso contenuti (latte, formaggi ed altri).
Le organotine sono agoniste di PPAR-g e, con ciò, induttori di
differenziazione di pre-adipociti in adipociti, obesità ed ipogonadismo secondario all’obesità. Inoltre, nel testicolo di maiale, il TBT inibisce anche l’attività di 17-b-OH-steroido-deidrogenasi e, con ciò la sintesi di Testosterone; le organotine sarebbero quindi responsabili di infertilità anche per questa più
diretta via.
Numerose altre organotine sono contenute nel DDT ed altri
insetticidi.
Anche gli ftalati sono stati introdotti dal 1950 per rendere
più flessibile la struttura di materiale plastico, per cui è da
ritenere cronica la esposizione di uomini ed animali domestici anche a questo tossico ambientale. La presenza di questi composti nelle urine e nel latte correla con rilievo di alterazione dei livelli ematici di ormoni sessuali e di incompleto
sviluppo genito-urinario in bambini di 3 mesi, così come di
FIG. 3 - ORIGINE dei RADICALI LIBERI, SPECIE REATTIVE dell’OSSIGENO (ROS), in grado di MODIFICARE LA STRUTTURA e FUNZIONE di DNA, ENZIMI CITOPLASMATICI e MEMBRANE CELLULARI.
(da Google, copia consentita dagli autori)
In condizioni di aerobiosi, gli spermatozoi, come molte altre
cellule, generano, con la respirazione mitocondriale il superossido *O2; la presenza nel mitocondrio di SOD (super-ossido-dismutasi) consente la combinazione atomica con H* che
genera un altro superossido H2O2; tuttavia, la sintesi di quest’ultimo composto è solo transitoria perché su di esso interviene l’azione di un altro enzima, la Glutatione perossidasi,
che, in presenza di GSH (Glutatione ridotto) porta alla formazione di H2O.
Dalla presenza di O2- nel citoplasma origina anche un radicale libero ancora più reattivo, l’*OH.
Questi radicali liberi, molecole elettricamente instabili per la
mancanza di un elettrone nell’orbita esterna, tendono ad interagire, modificandoli, con DNA (frammentazione), RNA messaggero, proteine enzimatiche del citoplasma, proteine di struttura delle membrane, citoplasmatica, mitocondriale, nucleare.
La presenza di molecole riducenti neutralizza questi radicali
favorendone la utilizzazione a formare H2O o CO2.
Un aumento di ROS, oltre che da flogosi ed altre cause, può
dipendere da introito eccessivo di radicali liberi (come da inalazione di fumo di tabacco) o da una produzione endogena
abnorme come nella cronica iperglicemia.
Da studi condotti nell’uomo si rileva un aumento di ROS negli
spermatozoi di liquido seminale caratterizzato da astenozoospermia, necrozoospermia o spermio-agglutinazione.
Superossidi ed Apoptosi degli spermatogoni
Al contrario della necrosi, che è una forma di morte cellulare
risultante da un acuto stress o trauma cellulare, l’apoptosi è
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portata avanti in modo ordinato e regolato, richiede consumo
di energia (ATP) e generalmente porta ad un vantaggio durante il ciclo vitale dell’organismo (è infatti chiamata da alcuni
morte altruista o morte pulita).
Durante il suo sviluppo, ad esempio, l’embrione umano presenta gli abbozzi di mani e piedi “palmati”: affinché le dita si
differenzino, è necessario che le cellule che costituiscono le
membrane interdigitali muoiano. L’apoptosi può avvenire
quando una cellula è danneggiata oltre le proprie capacità di
riparazione, oppure infettata da un virus.
Il segnale apoptotico può venire dalla cellula stessa, dal tessuto circostante o da cellule del sistema immunitario.
Dagli inizi degli anni ’90 la ricerca sull’apoptosi ha visto una
crescita spettacolare (FIG. 4).
FIG. 4 - ECCESSO di ENERGIA ed APOPTOSI (leggi testo).
Oltre alla sua importanza come fenomeno biologico, ha acquisito un enorme valore medico; infatti processi che comportino
apoptosi inadeguata riguardano numerose malattie. Una eccessiva attività apoptotica può causare disordini da perdita di
cellule (si vedano ad esempio alcune malattie neurodegenerative, come il morbo di Parkinson), mentre un’apoptosi carente
può implicare una crescita cellulare incontrollata, base delle
neoplasie.
Se la capacità apoptotica di una cellula è danneggiata (ad esempio a causa di malattie genetiche), oppure se è stata infettata da un virus in grado di bloccare efficacemente l’inizio della
cascata apoptotica, la cellula danneggiata continuerà a dividersi senza limiti, trasformandosi in un cancro.
Per esempio, il papillomavirus umano (HPV), esprime due oncogeni: E6 stimola la degradazione della proteina p53, che è
una chiave fondamentale della linea apoptotica, attraverso un
sistema proteolitico mediato da ubiquitina; E7 si lega a Rb
(gene soppressore tumorale) inibendo E6. In questo modo si
ha lo sviluppo del carcinoma cervicale.
Condizioni di stress, quali la mancanza di nutrienti, oppure il
danneggiamento del DNA dovuto a molecole tossiche (es:
idrocarburi policiclici) o all’esposizione a UV o radiazioni ionizzanti (raggi gamma e raggi X) ma anche condizioni di ipossia,
possono indurre una cellula ad iniziare l’apoptosi. In coltura, le
cellule, se sovraesposte a superossidi, vanno incontro ad apoptosi che non si osserva più se nelle stesse cellule si induce
una sovra espressione di SOD (superossido-dismutasi), enzi-
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ma Mg (Magnesio), Mn (manganese) ed Sn (Selenio)-dipendente, che smaltisce i superossidi quando si aggiungono elementi ad azione riducente come GSH (Glutatione ridotto), Vit.
C ed E.
Contemporaneamente, lo smaltimento di superossidi attiva
fattori di trascrizione favorevoli alla replicazione (anti-apoptotici).
Ciò si vede in colture di spermatogoni.
Introito calorico eccessivo, superossidi, apoptosi.
Le specie reattive dell’ossigeno originano dalle fosforilazioni
ossidative nei mitocondri e le concentrazioni citoplasmatiche
di ATP (Adenosina-Tri-Phosfato) sono espressione della entità
delle fosforilazioni.
Un introito eccessivo di alimenti metabolizzabili, soprattutto
glucidi e grassi, sottopone a stress i meccanismi di smaltimento dei superossidi.
Una riduzione di ATP nel citoplasma, inducibile con la inibizione della glicolisi riduce l’attività di caspasi (sistema enzimatico dell’apoptosi) e frammentazione di DNA, suggerendo che
un aumento delle concentrazioni citoplasmatiche di ATP è induttore di apoptosi; in coltura di cellule germinali, una riduzione di ATP ottenuta o con inibizione della glicolisi o con riduzione della respirazione mitocondriale riduce l’apoptosi e stimola la replicazione.
Micronutrienti essenziali nel cibo
Micronutrienti ad azione riducente (VIT C, E, etc) o stabilizzante le membrane (arginina, Omega-3) o attivatori delle replicazioni (Vit. B12, ac folico) o di controllo dell’apoptosi di diverse linee cellulari (VIT D) sembrano svolgere azione terapeutica, stando a diverse pubblicazioni (TAB 3).
TAB. 3 - MICRONUTRIENTI e INFERTILITÀ MASCHILE.
CONCLUSIONI
Le premesse di fisiopatologia qui analizzate, portano a concludere che:
- obesità ed ipogonadismo possono essere conseguenza l'una
dell'altro;
- l'obesità è causa prima nella maggior parte dei casi;
- eccedenze di introito calorico rispetto ai consumi producono
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ROS con possibilità di nocività diretta su membrane e linee
cellulari (apoptosi) dell'apparato riproduttivo;
sostanze tossiche largamente diffuse nell'ambiente innescano meccanismi che portano sia ad obesità che ad ipogonadismo;
in pazienti obesi ipogonadici una terapia ormonale sostitutiva del testosterone mancante, più specificamente può migliorare obesità, sindrome metabolica ed infertilità; anche
inibitori dell'aromatasi potrebbero essere impiegati;
sono pochi gli studi controllati, ma, dall'insieme di essi, sembra emergere che l'idea di cibi freschi, non contaminati,
integrati da micronutrienti ad attività riducente e, soprattutto, un introito calorico equilibrato da adeguato dispendio energetico, svolgano un ruolo terapeutico reale nella
cura di obesità ed infertilità.
se esistono fattori predisponenti ad obesità ed ipogonadismo, è indubbio che l'alimentazione, nel determinismo
della obesità, agisce come fattore indipendente, per cui è
di fondamentale importanza ossequiare i dettami della
piramide alimentare (FIG. 5).
“Habemus Medicum”
Città del Vaticano, 5 Febbraio 2011
Prot. n. 35.774/11
Illustre Prof. Filippo Maria Boscia
Presidente della “Società Italiana per la Bioetica e i Comitati Etici”
S.I.B.C.E., Italia
FIG. 5 - La PIRAMIDE ALIMENTARE.
RINGRAZIAMENTI
Gli Autori ringraziano i drr. Antonio Moschetta e Michele
Vacca (Istituto M. Negri Sud e Clinica Medica A. Murri, Università Aldo Moro, Bari), per l'importante contributo, nella
discussione, sui meccanismi ipotizzati inerenti recettori nucleari e apoptosi cellulare.
Con piacere desidero comunicarLe che il Santo Padre Benedetto XVI,
in data 20 dicembre 2010, L’ha nominata per un quinquennio,
Consultore di questo Pontificio Consiglio per gli Operatori Sanitari
(per la Pastorale della Salute).
La gioia di questa nomina è ancora più grande, poiché avviene
a conclusione dell’anno celebrativo del XXV di istituzione
del nostro Pontificio Consiglio, iniziato 1’11 febbraio 2010,
e che si conclude oggi in maniera solenne con questo Seminario
dal titolo: “Associazionismo sanitario cattolico e cultura della vita”.
Come è già al corrente, nel corso della mattinata, saranno consegnati
i Biglietti di nomina ai nuovi Membri e Consultori
presenti al nostro Seminario.
La informo inoltre che il Pontificio Consiglio per gli Operatori Sanitari
sta preparando un opuscolo che intende illustrare la struttura
e le finalità del nostro Dicastero, con particolare riferimento
proprio alle competenze dei Membri e Consultori.
Non appena disponibile, sarà nostra cura inviarle
un esemplare dell’opuscolo in oggetto.
Le formulo sin da ora Le più vive congratulazioni, unitamente
al Segretario S.E. Mons. José L. Redrado ed al Sottosegretario,
il Rev.do Mons. Jean-Marie Mupendawatu
e con l’occasione Le invio distinti ossequi.
Zygmunt Zimowski
Presidente del Pontificio Consiglio per gli Operatori Sanitari
*Endocrinologia e Andrologia, Diabete, Malattie Metaboliche ed
Ipertensione, Servizio di Ostetricia e Ginecologia, Dipartimento di
Chirurgia, Servizio di Epidemiologia, Gruppo Sanitario CBH (Città
Bari Hospital), s.p.a., Bari
**Medicina Generale, Cerignola, AUSL Foggia;
[email protected]
***Specialistica Ambulatoriale, Endocrinologia,
Ospedale di Conversano, AUSL Bari
****Endocrinologia, Ospedale Perrino, Brindisi
*****Medico di base,Gastroenterologo, Bitonto (BA)
[email protected]
******Cattedra di Endocrinologia, Università di Bari
*******Medicina Interna, Ospedale San Paolo, Bari
Summus Pontifex
BENEDICTUS XVI
Consultoribus Pontificii Consilii pro Valetudinis Administris
ad quinquennium ascripsit Illustrissimum Dominum
PHILIPPUM MARIAM BOSCIA
Id in notitiam ipsius Illustrissimi Domini Boscia perfertur,
ut ea de re opportune certior fiat ad eiusdemque normam se gerat.
Ex Aedibus Vaticanis, die XX mensis Decembris, anno MMX.
Al collega Filippo Maria Boscia i più cari auguri e felicitazioni
dell’Ordine dei Medici della Provincia di Bari.
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