Facoltà di Scienze Motorie
Università degli Studi di Verona
Corso di
“Farmacologia”
Farmacodinamica
Docenti:
Guido Fumagalli e Roberto Leone
LA FARMACOLOGIA COMPRENDE:
FARMACODINAMICA
Studia i meccanismi d’azione dei farmaci e gli effetti biochimici e
fisiologici degli stessi.
FARMACOCINETICA
Studia i movimenti del farmaco nell’organismo.
FARMACOTERAPIA
Studia l’impiego dei farmaci nella prevenzione e trattamento
delle patologie.
TOSSICOLOGIA
Studia gli effetti nocivi dei farmaci e più in generale di qualsiasi
sostanza chimica.
Fasi dell’azione
farmacologica
Somministrazione
del farmaco
•Disgregazione del composto
•Soluzione dei principi attivi
Farmaco disponibile
per l’assorbimento
•Assorbimento
•Distribuzione
•Escrezione
Farmaco
disponibile per
l’azione
I Fase farmaceutica
Disponibilità
farmaceutica
II Fase farmacocinetica
Disponibilità biologica
Azione sui recettori
III Fase farmacodinamica nei tessuti bersaglio
Effetto
FARMACODINAMICA
Le azioni di un farmaco possono essere suddivise, in base
alla sede in cui si esplicano, in:
AZIONE LOCALE che si esplica nella sede di applicazione
del farmaco (esempi: antibatterico per le infezioni intestinali;
antimicotico vaginale; creme e pomate dermatologiche;
antiacidi; anestetici locali; ecc.), non è quindi necessario che il
farmaco venga assorbito (anzi l’assorbimento pone fine
all’azione terapeutica del farmaco)
AZIONE SISTEMICA O GENERALE che si esplica in una
sede distante da quella di applicazione del farmaco è quindi
necessario che il farmaco venga assorbito e passi nel circolo
sanguigno
FARMACODINAMICA
In linea generale si può affermare che i farmaci agiscono
stimolando o bloccando funzioni presenti nell’organismo
umano. I meccanismi d’azione dei farmaci si possono così
ridurre schematicamente a:
STIMOLAZIONE di una funzione dell’organismo (ad
esempio la digitale che aumenta la forza di contrazione del
miocardio)
DEPRESSIONE di una funzione (ad esempio gli anestetici
che deprimono le funzioni del SNC)
SOSTITUZIONE o supplemento di una attività funzionale
mancante o carente (es. insulina nel diabete o tiroxina
nell’ipotiroidismo)
ELIMINAZIONE di agenti infettivi (antibiotici, antimicotici,
antivirali, antiparassitari) o di cellule tumorali (antitumorali)
Nella maggior parte dei casi i farmaci esplicano le
loro azioni attraverso l’interazione con i
RECETTORI
Definizione di recettore classico
Un recettore può essere definito come una macromolecola a
cui si attacca una sostanza endogena (ad esempio un
neurotrasmettitore come la dopamina, l’adrenalina,
l’acetilcolina, ecc.) per modificare la funzione della cellula. I
recettori possono essere di superficie (situati nella
membrana plasmatica) come citoplasmatici o nucleari (situati
all’interno della cellula)
BERSAGLI DEI FARMACI:
1. Recettori classici
2. Enzimi
3. Canali ionici
Esempi
Benzodiazepine, oppioidi
Aspirina, digitale
Calcio-antagonisti
4. Proteine strutturali
Colchicina
5. Acidi nucleici
Cisplatino
La comunicazione cellulare
neurotrasmettitore
neuroormone
Segnali ormonali
t
Schema di un farmaco che apre i canali ionici
Recettori di membrana e ligandi
canali
Recettore
di membrana
1TM
N
7TM
Acetilcolina (nicotinici)
ATP/UTP (P2X)
Glutammico/Aspartico
(NMDAR, Kainato,AMPAR)
Glicina
Serotonina (5HT3)
CITOCHINE
FATTORI di CRESCITA
Insulina, GH, PRL, EPO
Attivina, AMH
CHEMIOCHINE
PROSTAGLANDINE
LEUCOTRIENI,
TROMBOSSANI
ORMONI PEPTIDICI
(ACTH, ADH, Angiotensina,
Bradichinina, adrenalina,
calcitonina, glucagone,
ossitocina, paratormone,
TSH….)
Ligandi a recettori nucleari
STEROIDEI
aldosterone, cortisolo, estradiolo,
progesterone, testosterone
1,25-diOH-colecalciferolo
N
Recettore
nucleare
15-deoxyD12,14-prostaglandina J2
9-cis-acido retinoico
all-trans-acido retinoico
(7a-) (20-) (22-) (24-) (27-)-OH-colesterolo
T3, T4
Schema semplificato del
meccanismo d’azione degli steroidi
CELLULA BERSAGLIO
Ormone
steroideo
Nucleo
recettore
DNA
H/R
Gln
Pro
trascrizione
Gly
Complesso
ormone
recettore
DNA
Ormone
Domini leganti
Le due isoforme dell’enzima ciclo-ossigenasi che legano l’acido arachidonico
Esempio di enzimi
bersaglio di farmaci
Due farmaci anti-infiammatori (naprossene e celecoxib) che inibiscono l’enzima
Acido arachidonico
Pochi farmaci non hanno recettore/bersaglio:
Bicarbonato
Disinfettanti
Mannitolo
FARMACODINAMICA
Si definisce AGONISTA un farmaco che legandosi ad un
recettore provoca una risposta biologica.
Esempi di farmaci agonisti: morfina (analgesico oppioide), benzodiazepine
(sedativi-ipnotici), adrenalina (anti-anafilassi, stimolante cardiaco), salmeterolo
(antiasmatico), nafazolina (decongestionante nasale), dopamina (analettico
centrale, utilizzato negli stati di shock), desmopressina (ormone ipofisario), ecc
ANTAGONISTA è un farmaco che legandosi ad un
recettore NON provoca una risposta biologica, può tuttavia
avere un effetto impedendo il legame a quel recettore, di una
sostanza endogena.
Esempi di farmaci antagonisti: atropina (midiatrico), metoprololo (antiipertensivo,
antiaritmico), naloxone (per il sovradosaggio da oppioidi), domperidone
(procinetico), metoclopramide (procinetico), losartan (antiipertensivo), ecc.
Antagonisti farmacologici!
Recettore H1 dell’istamina (es. cellule endoteliali)
H1
Antagonista
Istamina
Istamina
Recettore H2 dell’istamina (es. mucosa gastrica)
H2
Antagonista
Istamina
Istamina
a recettori (vasi sanguigni)
ß 1 recettori (cuore)
Adrenalina
Adrenalina
Alfa agonista (es. clonidina)
Antagonista ß-1 (es. atenololo)
Adrenalina
Agonista ß 1 (es. dobutamina)
Antagonista ß (es. propranololo)
ß 2 recettori – (bronchi)
Antagonista ß (es. propranololo)
Adrenalina
Agonista ß 2 (es. salbutamolo)
Adrenalina
Alcuni termini relativi alla relazione farmaco-recettore
Potenza farmacologica = affinità al recettore
Efficacia farmacologica (da non confondere con l’efficacia clinica)
Agonista totale
Agonista parziale
Secondo messaggero
Trasduzione del segnale
Curve dose-risposta
Farmaco A più potente rispetto a farmaco B in quanto si
raggiunge la stessa risposta con una dose minore
Curve dose-risposta di due agonisti totali (A e B) e di un agonista parziale (C )
Potenza: A>C>B – Efficacia: A=B > C
Efficacia e potenza analgesici:
oppioidi e FANS
Differenze nella potenza
Sollievo dal dolore
eroina
fentanile
morfina
Differenze
nell’efficacia
FANS
(Aspirina, ibuprofene,
celecoxib, ecc.)
Dose farmaco
I recettori accoppiati alle tirosin-chinasi
Extracellulare
Ormone della crescita
Dominio extracellulare
del recettore del GH
=O
3PO-
-OPO3=
Legandosi al recettore porta
alla dimerizzazione delle
subunità recettoriali per
cross fosforilazione
Intracellulare
Recettore dell’Ormone della Crescita
Recettore dell’insulina
Recettori superfice cellulare:
sub-unità a siti di
legame dell’insulina
Membrana plasmatica
sub-unita b con attività
tirosin kinasi
Fornita da Ann K. Snyder
Attivazione del recettore dell’insulina
Insulin binding to a subunit
regulates b subunit activity
Insulina
GLUT4
autophosphorylation
of b subunit
PO4IRS-1
+ ATP
IRS-1-PO4
GLUT4
 tyr kinase activity
phosphorylation of
other substrates
Glucose transporter translocation
to plasma membrane
activation of phosphoinositide 3-kinase
Fornita da Ann K. Snyder
RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G
trasduttore
a bg
recettore
a bg
GDP
a bg
GDP GDP
a
bg
GDP
a bg
GTP
GTP
effettore
a bg
GTP
GDP
Pi
Recettore della morfina: esempio di recettore accoppiato a proteine G
Tramite la proteina G: inibizione dell’attività dell’adenilato ciclasi, attivazione correnti
di K+ recettore-dipendenti e soppressione correnti Ca2+ voltaggio-dipendenti.
Altri sistemi di secondi messaggeri sono coinvolti quali attivazione di MAP chinasi e
fosfolipasi C con formazione di inositolo trifosfato e diacilglicerolo
Re-uptake
Dopamina
Blocco re-uptake
Cocaina
FARMACODINAMICA
ANTAGONISTI FARMACOLOGICI- bloccano un
recettore impedendo il legame di un agonista (sia
esso endogeno che esogeno)
ANTAGONISTI FUNZIONALI - farmaci che agendo
su un recettore diverso da quello dell’agonista hanno
effetti opposti rispetto a quest’ultimo.
ANTAGONISTI CHIMICI - sostanze che reagiscono
chimicamente con un agonista bloccandone l’azione
o favorendone l’eliminazione.
Gli antagonisti possono essere molto utili nel campo
delle intossicazioni (sia da farmaci che da altre
sostanze chimiche).
FARMACODINAMICA
Alcuni esempi di antagonismi
Antagonismo
Antagonista
Agonista
Farmacologico
Naloxone
Morfina
Funzionale
Adrenalina
Istamina
Chimico
Protamina
Eparina