Il placebo nelle sperimentazioni cliniche
Aspetti farmacologici ed etici
L’uso del placebo negli studi oncologici
Prof. Mario Del Tacca
Ordinario di Farmacologia
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Università di Pisa
Ferrara, Aula Nuove Cliniche
Sabato 17 Gennaio 2009
Ethical, Scientific, and Regulatory Perspectives
Regarding the Use of Placebos in Cancer
Clinical Trials
Daugherty CK, Ratain MJ, Emanuel EJ et al.
J Clin Oncol 2008;26:1371-1378
Punti critici nella sperimentazione
oncologica con placebo
1. Giustificazione all’impiego del placebo
2. Sperimentazione clinica di fase I
3. Sperimentazione su pazienti minorenni
4. Studi clinici spontanei
5. Qualità e modalità di informazione
Del Tacca M in “Sperimentazione clinica in oncologia” Poletto Editore 2004
Placebo effects in oncology
Chvetzoff G e Tannock IF
J Natl Cancer Inst 2003;95:19-29
1. Risultati di studi clinici randomizzati controllati con placebo (n=37) o con
miglior trattamento di sostegno (best supportive care) (n=10)
2. Nei gruppi placebo può essere osservato un miglioramento dei sintomi
(dolore) ma non del performance status o della qualità di vita, tranne in
alcuni casi considerati singolarmente
3. La risposta clinica, valutata secondo i criteri dell’OMS, risulta positiva
nel 2,7% di 375 pazienti con carcinoma renale, trattati con placebo (n=37
trials), che possono andare incontro a remissione spontanea
4. Non c’è differenza nelle risposte dei gruppi placebo rispetto ai pazienti
trattati con best supportive care
5. Per quanto il trattamento placebo possa migliorare il controllo dei
sintomi (dolore) e in qualche caso la qualità di vita, esso non può
incidere sulla progressione della patologia oncologica
Sperimentazione clinica di fase I
TGN 1412
The Northwick Park tragedy – protecting healthy
volunteers in future first-in-man trials
Dowsing T e Kendall MJ. J Clin Pharm Ther 2007;32: 203-207
Reazione avversa grave a Londra (13 marzo
2006) in volontari sani trattati in fase 1 con
l’anticorpo
monoclonale
antitumorale
TGN1412 (n=6) versus placebo (n=2)
I 6 volontari, divenuti pazienti sottoposti a
terapia
intensiva,
sono
sopravvissuti
all’incidente, ma almeno due di essi sono
tuttora affetti da postumi gravi
Sperimentazione clinica di fase I
TGN 1412
Establishing risk of human experimentation with drugs:
lessons from TGN1412
Kenter MJH e Cohen AF. Lancet 2006;368:1387
 Controindicazione all’arruolamento di volontari sani per la fase
I con farmaci oncologici ad alto rischio come TGN1412
 Mancata informazione per i medici sui potenziali effetti tossici
di TGN 1412 e i possibili trattamenti protettivi
 Autorevolezza e responsabilità del Comitato etico?
 Come è stato giustificato il Parere Unico?
Sperimentazione su pazienti oncologici pediatrici
Leucemie, linfomi, sarcomi, epatoblastomi, tumori a cellule
germinali richiedono studi clinici pediatrici per identificare nuovi
farmaci attivi contro queste patologie
• Esistono notevoli difficoltà di comprensione da
parte del minorenne e dei genitori degli aspetti
e delle finalità della sperimentazione
oncologica (es.: randomizzazione, placebo, ritiro
dallo studio)
• É giudicata insoddisfacente la modalità di
informazione e di ottenimento del consenso
all’arruolamento da parte dei genitori
• É ampiamente condivisa la necessità di
maggiore
comunicazione
tra
medici
sperimentatori e genitori
Simon C et al. J Clin Oncol 2003;21:2173-2178
Ruolo del placebo nella sperimentazione clinica
WORLD MEDICAL ASSOCIATION
DECLARATION OF HELSINKI
Ethical Principles for Medical Research
Involving Human Subjects
59th WMA General Assembly, Seoul, October 2008
Secondo la Dichiarazione di Helsinki, ultima revisione del 22
Ottobre 2008, a Seoul, l’uso del placebo può risultare accettabile:
1- in studi clinici su patologie per le quali non esista un intervento
di comprovata efficacia
2- quando, per determinare efficacia o sicurezza del farmaco in
esame, sia necessario rispettare determinati criteri metodologici e
scientifici, a patto che il paziente esposto al placebo non rischi
danni irreversibili
Linee guida delle Agenzie regolatorie
Placebo in oncologia
FDA sostiene che l’uso sperimentale del placebo è
sempre meno etico quando siano disponibili
trattamenti in grado di migliorare la sopravvivenza
o ridurre la morbidità
Code of Federal Regulations. 21;5: Aprile 2008
EMEA prevede l’uso sperimentale del placebo in
combinazione con altri trattamenti efficaci (addon) per ridurre il rischio di mortalità e danni
irreversibili
oppure, in monoterapia, in mancanza di una terapia
standard di riferimento
ICH Topic E 10; EMEA 2000
CPMP/EWP/205/95; EMEA 2005
Esempi di studi clinici oncologici
controllati con placebo add-on
Farmaco Sede del tumore
Gefitinib
NSCLC
Cetuximab
Testa-collo
Erlotinib
Pancreas
Stadio della
malattia
Metastatico
(prima linea)
Metastatico
Disegno
dello studio
Add-on
Metastatico
(prima linea)
Add-on
Add-on
Autori
Giaccone et al.
JCO 2004
Burtness et al.
JCO 2005
Moore et al.
JCO 2007
Daugherty CK et al. J Clin Oncol 2008;26:1371-1378
Gefitinib in Combination With Gemcitabine and Cisplatin in Advanced
Non–Small-Cell Lung Cancer: A Phase III Trial—INTACT 1
Disegno: fase III, randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo add-on
Obiettivo primario: sopravvivenza globale
Pazienti: 1.093 con NSCLC non resecabile di stadio III o IV, mai sottoposti a
trattamento chemioterapico, randomizzati in 3 gruppi a ricevere, fino a
progressione di malattia:
1- cisplatino + gemcitabina + gefitinib 250 mg/die
2- cisplatino + gemcitabina + gefitinib 500 mg/die
3- cisplatino + gemcitabina + placebo
Risultati: nessuna differenza di efficacia tra i 3 gruppi, in termini di risposta
tumorale, tempo di progressione di malattia e sopravvivenza. Tutti i pazienti
hanno ricevuto un trattamento attivo
Giaccone G et al. J Clin Oncol 2004;22:777-784
Erlotinib Plus Gemcitabine Compared With Gemcitabine Alone in Patients
With Advanced Pancreatic Cancer: A Phase III Trial of the National Cancer
Institute of Canada Clinical Trials Group (I)
Disegno: fase III, multicentrico, randomizzato,
doppio cieco, controllato con placebo add-on
Obiettivo: sopravvivenza globale
Pazienti: 569 pazienti con carcinoma pancreatico
in stadio avanzato, randomizzati 1:1 a:
•
gemcitabina + erlotinib (100 o 150 mg/die)
•
gemcitabina + placebo
Risultati: la sopravvivenza globale è risultata
moderatamente maggiore nel gruppo
gemcitabina + erlotinib (hazard ratio 0,82;
95% CI 0,69-0,99; p=0,038; mediana 6,24
mesi versus 5,91)
Moore MJ et al. J Clin Oncol 2007;25:1960-1966
Erlotinib Plus Gemcitabine Compared With Gemcitabine Alone in Patients
With Advanced Pancreatic Cancer: A Phase III Trial of the National Cancer
Institute of Canada Clinical Trials Group (II)
Moore MJ et al. J Clin Oncol 2007;25:1960-1966
Commenti:
Per quanto la differenza sia risultata modesta tra i due gruppi, in termini di
sopravvivenza, l’analisi del rischio ha dimostrato un beneficio nei pazienti del
braccio gemcitabina + erlotinib
Quello di Moore et al. rappresenta il primo studio di fase III sull’efficacia di
un inibitore delle tirosin-chinasi nel trattamento del carcinoma pancreatico in
stadio avanzato
L’uso del placebo add-on ha permesso di osservare l’effetto positivo di
erlotinib
Esempi di studi clinici oncologici
controllati con placebo monoterapia
Farmaco
Sede del
tumore
Stadio della
malattia
Disegno dello
studio
Letrozolo
Mammella
Precoce
Monoterapia
Sunitinib
GIST
Metastatico
(seconda linea)
Monoterapia
Sorafenib
Rene
Metastatico
Monoterapia
Autori
Goss et al.
NEJM 2003
Demetri et al.
Lancet 2006
Ratain et al.
JCO 2006
Daugherty CK et al. J Clin Oncol 2008;26:1371-1378
“A randomized trial of letrozole in postmenopausal women
after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer”
Disegno: fase 3, randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo
Pazienti: 5.187 donne in postmenopausa, affette da tumore mammario in
stadio precoce, positivo ai recettori ormonali, che abbiano completato 5
anni di terapia con tamoxifene, sono randomizzate a letrozolo (2,5
mg/die; n=2593) o placebo (n=2594) per 5 anni
Risultati:
Analisi ad interim (dopo un follow-up mediano di 2,4 anni): 207
recidive o comparsa di tumori primitivi controlaterali (n=75 nel gruppo
letrozolo e n=132 nel gruppo placebo) con una sopravvivenza libera da
malattia stimata, a 4 anni, del 93% (letrozolo) e 87% (placebo)
(p≤0,001)
Goss PE et al. N Engl J Med 2003;349:1793-1802
“Letrozole after tamoxifen for breast cancer What is the price of success?”
Commenti:
Sulla base dei risultati della stessa analisi ad interim (maggiori
recidive nel gruppo placebo), la commissione di monitoraggio dello
studio ha raccomandato la pubblicazione dei risultati e concesso la
possibilità a tutte le partecipanti arruolate nel gruppo placebo di
passare al trattamento attivo con letrozolo
La decisione di terminare precocemente lo studio, non ha permesso di
raggiungere gli endpoints prestabiliti che prevedevano la valutazione
della sopravvivenza globale a 5 anni
Bryant J e Wolmark N. N Engl J Med 2003;349:1855-1857
Commenti: lo studio è proseguito, in aperto, fino a 54 mesi di follow-up: nei 2/3
delle pazienti del gruppo placebo, passate al trattamento attivo, l’efficacia di
letrozolo è stata confermata anche a 4,5 anni, in termini di sopravvivenza libera da
malattia (riduzione del rischio di recidiva del 63% rispetto alle pazienti placebo)
Goss PE et al. J Clin Oncol 2008;26:1948-1955
Studio iniziale
E’ eticamente giustificato mantenere un gruppo placebo con 804
pazienti “non trattate” fino a 54 mesi, anche dopo l’evidente efficacia di
letrozolo?
“Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal
tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial”
Demetri GD et al. Lancet 2006;368:1329-1338 (I)
Disegno: fase 3, multicentrico, randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo, crossover in caso di progressione nel gruppo placebo
Obiettivo: efficacia e tollerabilità di sunitinib (dosi iniziali di 50 mg/die)
Tempo alla progressione tumorale
Pazienti: n=312, affetti da GIST avanzato,
resistente a precedente trattamento con
imatinib, randomizzati 2:1 a sunitinib
(n=297) o placebo (n=105). Rottura del cieco
se l’analisi ad interim dimostra un migliore
risultato di sunitinib in termini di tempo di
progressione di malattia
Risultati: il tempo mediano di progressione di
malattia è 27,3 settimane (95% CI 16,0-32,1)
nei pazienti in trattamento con sunitinib e 6,4
settimane (4,4-10,0) in quelli con placebo
(hazard ratio 0,33; p<0,0001)
Demetri GD et al. Lancet 2006;368:1329-1338 (II)
Commenti
I pazienti nel braccio sunitinib hanno mostrato una sopravvivenza totale
significativamente più alta
• Lo studio è stato interrotto precocemente (13 mesi) per l’evidente efficacia di sunitinib e
la elevata mortalità nel gruppo placebo
• L’adozione della randomizzazione a favore di sunitinib versus placebo (2:1), la possibilità
del cross-over e l’analisi ad interim sono stati strumenti “eticamente” sufficienti?
• La scelta del placebo poteva sembrare ragionevole al momento del disegno dello studio
(imatinib, unica alternativa terapeutica, era risultato inefficace), ma durante il suo
svolgimento?
• Da notare, nel corso dello studio è stato osservato che l’interruzione della terapia con
imatinib nei pazienti con GIST incrementava il rischio di progressione di malattia
Joensuu H. Lancet 2006;368:1303-1304
É stato etico usare il placebo in questo studio?
Se in luogo del placebo fosse stato permesso di continuare il trattamento con imatinib
(quindi un disegno add-on), gli endpoints (tempo mediano di progressione del tumore)
sarebbero stati significativamente diversi?
“Phase II placebo-controlled randomized discontinuation trial of sorafenib in
patients with metastatic renal cell carcinoma”
Obiettivo: valutare gli effetti di sorafenib sulla crescita tumorale in 202 pazienti affetti da
carcinoma renale metastatico (end point: percentuale di pazienti liberi da progressione di
malattia dopo 24 settimane di trattamento)
Disegno: studio di fase 2 randomizzato, controllato con placebo
risposta
Run-in
con
sorafenib
12 settimane
sorafenib fino alla progressione
Possibilità
di cross-over
sorafenib
Malattia “stabile”
12 settimane
placebo
progressione
Rivalutazione
della malattia
Ritiro dallo studio
Ratain MJ et al. J Clin Oncol 2006;24:2505-2512
Pazienti: n=202 con carcinoma renale metastatico, trattati nel periodo di run-in con
sorafenib (400 mg x 2/die x 12 settimane)
Risultati: 73 pazienti che rispondono
(diminuzione
>25%)
proseguono
sorafenib (open label);
65 pazienti con malattia stabile (crescita
tumorale <25%) sono randomizzati a
sorafenib (n=32) o placebo (n=33) per
ulteriori 12 settimane;
64 pazienti con progressione tumorale
>25% interrompono il trattamento
Dopo 24 settimane, pazienti in trattamento con sorafenib mostravano una percentuale di
malattia libera da progressione superiore al gruppo placebo (50% versus 18%;
p=0,007), con una sopravvivenza libera da progressione superiore (24 versus 6
settimane; p=0,0087)
Cross-over: sorafenib è stato risomministrato a 28 pazienti peggiorati sotto placebo
Ratain MJ et al. J Clin Oncol 2006;24:2505-2512
“Phase II placebo-controlled randomized discontinuation trial of sorafenib in
patients with metastatic renal cell carcinoma”
Ratain MJ et al. J Clin Oncol 2006;24:2505-2512
Commenti:
È eticamente corretto identificare i pazienti con crescita tumorale
< 25% come “malati stabili”?
É consentito randomizzare questo gruppo di pazienti a placebo
nonostante l’evidente crescita tumorale <25% nel periodo di runin?
Risultati: dei 33 pazienti randomizzati a placebo, 28 hanno
mostrato recidiva; solo a questo punto è stata concessa la
possibilità di cross-over al trattamento con sorafenib
Opinione dei pazienti
Un’indagine del 2000 ha osservato che su 6000 pazienti oncologici, il 31%
ha rifiutato di partecipare ad uno studio sperimentale per paura di
ricevere placebo
Comis RL et al. www.cancersummit.org/summit_meetings.htm
Alcuni gruppi di pazienti considerano gli studi di
fase II e III, controllati con placebo, NON
ETICI, quando, nelle fasi I, il farmaco
sperimentale abbia mostrato un sufficiente profilo
di sicurezza
Nello studio di Meropol et al. (2007), sia gli oncologi che i pazienti
intervistati vedono la randomizzazione e il rischio di arruolamento nel
gruppo placebo come l’ostacolo maggiore alla partecipazione ad uno
studio clinico
Meropol NJ et al. J Natl Compr Canc Netw 2007;5:655-664
Are Placebos in Advanced Cancer
Trials Ethically Justified?
Il controllo con placebo potrebbe essere giustificato:

in combinazione con un trattamento attivo (add-on)

in brevi studi pilota, prima di essere impiegato in studi
randomizzati e controllati su larga scala

quando sono sperimentati farmaci poco efficaci o molto
tossici

quando la rarità del tumore renda impossibile arruolare un
numero sufficiente di pazienti per condurre un ampio studio
randomizzato e controllato

quando
la
terapia
eccessivamente tossica
standard
disponibile
risulti
L’impiego del placebo non può essere giustificato:
quando esistono trattamenti attivi che possono influire positivamente sulla malattia
oncologica
Hampton T. JAMA 2006;296:265-266
Etica del placebo in oncologia
Authors’ Disclosures of Potential Conflicts of Interest
Author
Honoraria
Research Funds
Ratain MJ*
Onyx Pharmaceuticals
Bayer Pharmaceuticals
Ratain MJ et al. J Clin Oncol 2006;24:2505-2512
Author
Compensated Consultant
Employment Stock
Ownership
Research Funds
Ratain MJ*
Bristol-Myers Squibb
OSI Pharmaceuticals
Onyx Pharmaceuticals
Genzyme; Takeda; Abbott;
Neopharma; Cyclacel
Datarak
International
Bayer
Pharmaceuticals
Daugherty CK
Vitas Innovative Healthcare
Daugherty CK et al. J Clin Oncol 2008;26:1371-1378
(*) Editore associato delle riviste Journal of Clinical Oncology e Clinical Cancer
Research che hanno pubblicato studi oncologici controllati con placebo