della
fatti, notizie e opinioni
I
S
S
A
MS
e
ndrologia
edicina
essualità
A M
Periodico Ufficiale della SIAMS • Società Italiana di andrologia e Medicina della sessualità
L’andrologo
e la prevenzione andrologica
L’attività clinica dell’andrologo si concretizza soprattutto in tre momenti,
che coincidono con particolari fasi della vita dell’uomo. Tale attività consiste nella prevenzione delle patologie andrologiche e verifica del normale sviluppo e funzione dell’apparato genitale all’epoca della completa
maturazione sessuale, nella diagnosi e terapia delle cause di infertilità in
età adulta e nella diagnosi e terapia dei disturbi della sfera sessuale, più
frequenti dopo i 50 anni.
Tra queste attività, quella della prevenzione è sempre stata trascurata,
mentre meriterebbe un’attenzione particolare. Infatti la prevenzione, in
andrologia come in tutte le branche della medicina, rappresenta un intervento anticipato alla ricerca di fattori di rischio o alla individuazione di patologie clinicamente ancora non evidenti ma che, perdurando nel tempo,
possono determinare alterazioni irreversibili. Con l’abolizione della visita
di leva, che in passato costituiva l’unica forma di screening andrologico su
larga scala, è venuta a mancare l’unica attività preventiva di primo livello
per i giovani adulti. Anche lo stesso mondo scientifico internazionale ha
riservato un limitato interesse al problema, come appare chiaro quando si
cercano informazioni attraverso i principali motori di ricerca su internet.
Per esempio, andando a ricercare per parole chiave l’associazione “Adolescence & Andrology”, i risultati relativi agli studi pubblicati sulle riviste
internazionali sono solamente 44.
Tale dato viene ancor più sottolineato se messo a confronto con l’analoga
ricerca nel sesso femminile “Adolescence & Gynecology”: in questo caso i
risultati ottenibili sono ben 1997. Ciò non meraviglia e conferma una realtà già nota: la profonda mancanza di cultura sull’esistenza e sulla necessità
di uno specialista che si occupi della salute del maschio in tutte le diverse
fasi della vita, specialista che per la donna è invece sempre esistito. Una
buona attività preventiva è in grado di evidenziare numerosi stili di vita
potenzialmente dannosi per la salute riproduttiva e sessuale, quali l’esposizione a contaminanti ambientali o abitudini voluttuarie come il fumo di
sigaretta, l’abuso di sostanze alcoliche, l’utilizzo di droghe e l’assunzione
di farmaci. Tra questi ultimi, una particolare riflessione va riservata alla
possibile assunzione di steroidi anabolizzanti.
Vanno ricordate inoltre tutte quelle situazioni che costituiscono dei fattori
di rischio per la salute generale, la fertilità e la vita sessuale futura dell’individuo, quali il varicocele, il tumore del testicolo, il criptorchidismo, i
testicoli retrattili, gli ipogonadismi, le infezioni e le malattie sessualmente
Anno 2 • n. 3 • Giugno 2007
Consiglio Direttivo
Presidente: M. Motta
Presidente eletto: A. Lenzi
Segretario: E.A. Jannini
Tesoriere: S. Francavilla
Consiglieri
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d. canale
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m. de rosa
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l. gandini
a. garolla
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a.a. sinisi
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Commissione Scientifica
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C. KRAUSZ
F. LANFRANCO
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M.C. MERIGGIOLA
C. MORETTI
M. MOTTA (Ex Officio)
D. PASQUALI
Direttore Responsabile
paolo E. Zoncada
Registrazione Tribunale di Milano
n. 173 del 20 marzo 2007
Editore
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Via Riviera, 39 - 27100 Pavia
Tel. 0382.526253 - Fax 0382.423120
E-mail: [email protected]
Realizzato con il contributo di
n. 3 - Giugno 2007
trasmesse, le malformazioni congenite o acquisite e i disturbi collegati
allo sviluppo puberale. Allo scopo
di promuovere l’informazione e la
prevenzione andrologica degli adolescenti, abbiamo sviluppato negli
ultimi anni un progetto rivolto alle
scuole superiori della Provincia di
Padova. Durante la fase informativa
di questo progetto vengono fornite
indicazioni sul significato dell’andrologia e delle malattie andrologiche, sulle malattie sessualmente
trasmesse e le tecniche di prevenzione del contagio, sugli anticoncezionali, la corretta igiene intima
e sugli effetti negativi di alcuni stili
di vita sulla funzione dell’apparato riproduttivo. È prevista poi una
visita andrologica al termine della
quale, laddove si ritenga necessario, il ragazzo viene invitato ad
eseguire gli approfondimenti del
caso. Durante questo progetto è risultato molto utile la distribuzione
di un opuscolo contenente alcune
regole importanti ai fini della prevenzione, che riporto qui in sintesi:
1. Prima visita andrologica intorno
ai 12-13 anni; 2. Attenzione al virus della parotite che può complicarsi con l’orchite (orecchioni); 3.
A 18 anni è utile una seconda visita
andrologica; 4. A 50-60 anni nuovo controllo andrologico; 5. Evitare
sempre il fumo; 6. No a rapporti
non protetti; 7. Evitare l’eccessivo
stress; 8. No all’abuso di alcol; 9.
No agli indumenti troppo stretti;
10. No al telefono cellulare sempre
in tasca. Questo è solo un esempio
di cosa noi andrologi possiamo fare
in termini di prevenzione. L’allarmante incremento degli ultimi decenni di infertilità, criptorchidismo,
tumore del testicolo e ipospadia
dovrebbe indurci a rivolgere più
spesso l’attenzione a questi aspetti. La prevenzione in andrologia
dovrebbe far parte di un’attività
medica a largo spettro dedicata
soprattutto ai giovani ragazzi. Da
queste considerazioni emerge che
la figura dell’andrologo dovrebbe
essere fortemente rappresentata nel
territorio, ed in particolare l’andrologo dovrebbe partecipare a pieno
titolo della costituzione medica dei
consultori. In questo modo anche
i giovani maschi potrebbero riconoscere nell’andrologo la figura
medica di riferimento per tutte le
problematiche riferibili al sistema
riproduttivo e alla sfera sessuale,
che proprio in questa fase della vita
richiedono risposte precise per evitare l’insorgenza di patologie conclamate nell’adulto.
Carlo Foresta
Comitato editoriale
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67100 L’Aquila
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Unità di Andrologia, Università di Firenze
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Prof. Marcello Maggiolini
Dipartimento Farmaco-Biologico
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87036 Rende (Cosenza)
Tel. 0984/493076 - Fax 0984/493271
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Prof. Paola Negri-Cesi
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Fax 02-503.18204
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Cattedra e Servizio di Endocrinologia,
Dip. di Medicina, Endocrinologia,
Metabolismo e Geriatria,
Univ. degli Studi di Modena
e Reggio Emilia,
Nuovo Ospedale S. Agostino,
Estense di Baggiovara
Via Giardini, 1355 - 41100 Modena
Tel 059-4224529 - 059-3961816
059-3961829
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Dott. Paolo Sgrò
Unità di Endocrinologia,
Dip. di Scienze della Salute,
Università di Roma IUSM,
Piazza Lauro de Bosis, 15
00194 Roma
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ANDROLOGIA e medicina della sessualità
Opinioni del clinico
Sindrome metabolica e andrologia
L’obesità è una patologia epidemica
a livello mondiale, correlata principalmente con le variazioni nello
stile di vita e associata a elevata
morbilità e mortalità. La sindrome metabolica (SM) definita come
l’associazione fra obesità centrale
o androide (elevata circonferenza
vita addominale), ipertrigliceridemia, iperglicemia e ipertensione
arteriosa, colpisce circa il 20% degli adulti, e definisce un aumentato
rischio per Diabete Mellito (DM) e
per eventi cardiovascolari (CHD).
La patogenesi della SM è riconducibile sia a cause ambientali che
genetiche e l’elemento centrale
patogenetico è costituito dall’insulino-resistenza (IR), anello di congiunzione che lega la variegata costellazione di fattori di rischio per
CHD e DM. Pazienti con SM presentano infatti un rischio di circa
4 volte superiore di sviluppare un
evento coronarico e diabete.
Soggetti con malattia cardiovascolare e/o diabete presentano
frequentemente il sintomo disfunzione erettile; l’aterosclerosi, infatti, determina precocemente una
parziale occlusione delle arterie
cavernose e alterato rilasciamento
della muscolatura liscia sia endotelio dipendente che indipendente
con conseguente ridotta erezione.
L’endotelio è la principale fonte di
Ossido Nitrico (NO), il principale
agente vasodilatatore nel processo
erettile. Fra i principali fattori che
possono alterare la funzione endoteliale e la cascata dell’NO troviamo l’iperglicemia, che attraverso
la glicazione delle fibre elastiche
determina un alterato rilasciamento delle fibrocellule muscolari lisce, una ridotta produzione di NO,
un’aumentato catabolismo dell’NO
e un’aumentata produzione di Dimethyl-L-arginina, inibitore della
sintesi di NO. Inoltre, l’aumentata
produzione di radicali liberi determina un’azione tossica sull’endotelio che facilita l’aggregazione
piastrinica e di neutrofili sull’endotelio, così come favorisce il rilascio
di fattori endoteliali vasocostrittori.
La disfunzione erettile sembra essere un indicatore precocissimo di
danno vascolare sistemico. Essa si
associa infatti a disfunzione/attivazione endoteliale anche in assenza
di apparenti fattori di rischio. Il piccolo diametro delle arterie cavernose (1-2 mm), l’elevato contenuto
di endotelio e di muscolatura liscia
per unità di volume, comparato
con altri organi, possono spiegare,
anche se ciò va ancora provato, la
precoce suscettibilità della circolazione peniena rispetto ad altri distretti vascolari, allo stress ossidativo e all’aterosclerosi.
I soggetti con DE hanno un’elevata prevalenza di SM, definita
in accordo con il National Choleserol Education Program Adult
Treatment Panel III (NCEP-ATP-III)
dalla presenza di 3 o più dei fattori
presenti in tabella I. Tale prevalenza aumenta progressivamente con
l’incremento del numero di fattori
determinanti la SM.
L’ipogonadismo (testosteronemia
totale <11 nmol/l) si associa a sindrome metabolica. Un’adeguata
biodisponibilità di testosterone, favorendo l’incremento della massa
muscolare, la riduzione di massa
adiposa viscerale e l’attività della
lipoprotein-lipasi (LPL) adipocitaria
con conseguente riduzione degli
acidi grassi liberi (FFA), previene la
SM; inoltre, gli androgeni in vitro,
hanno un effetto antiadipogenico sui pre-adipociti correlato alle
variazioni d’espressione per l’insulin-like growth factor 1 receptor
(IGF1R) e per la peroxisome proliferator-activated receptor gamma
2 (PPAR-2γ). Pertanto il deficit di
testosterone è un modulatore positivo dell’insulino resistenza e può
rivestire un ruolo permissivo nella
patogenesi della SM e del DM2.
Inoltre la deficienza di androgeni si
associa a disfunzione erettile ed è
responsabile di una inadeguata risposta alla terapia con inibitori delle fosfodiesterasi tipo 5 nei soggetti
con DE.
Pertanto la sistematica ricerca del
sintomo disfunzione erettile e la
valutazione dei livelli circolanti di
testosterone possono portare ad individuare e quindi trattare un sintomo che riduce la qualità della vita,
ma permettono anche di individua-
Tabella 1 - Definizione di sindrome metabolica.
NCEP-ATPIII
Almeno tre dei seguenti:
- Glicemia a digiuno ≥110 mg/dl*
-Circonferenza vita ≥102 cm negli uomini e ≥88 cm# nelle donne
-Trigliceridi ≥150 mg/dl
-Colesterolo HDL ≤40 mg/dl negli uomini e ≤50 mg/dl nelle donne
- Pressione arteriosa ≥130/80 mmHg
HDL: lipoproteine ad alta densità; NCEP-ATPIII: National Cholesterol Education Program-Adult
Tratment Panel III.
*L’American Diabetes Association ha recentemente definito un cutpoint per livelli ≥100 mg/dl.
#
Alcuni pazienti maschi possono sviluppare moltepli fattori di rischio metabolico già quando la
circonferenza vita è solo marginalmente incrementata, e.g., da 94 a 102 cm.
re soggetti con un potenziale e più
elevato rischio per diabete e futuri
eventi cardiovascolari.
La stratificazione del rischio di
danno vascolare mediante l’NCEPATP III individua soggetti nei quali
la correzione dei fattori di rischio
modificabili quali eccesso ponderale, fumo e ridotta attività fisica,
riduce il rischio di eventi cardiovascolari futuri e si associa a miglioramento della funzione erettile. La
rilevazione e trattamento dell’ipogonadismo nei soggetti con SM oltre a migliorare la funzione erettile
o la risposta indotta dagli inibitori
delle fosfodiesterasi tipo 5, migliora in generale lo stato di salute.
Massimo Bocchio
Letture consigliate
1.Varant Kupelian et al. Erectile Dysfunction as a Predictor of the Metabolic Sindrome in Aging Men:
Results From the Massachusetts
Male Aging Study. The Journal of
Urology. 2006; 176: 222-226.
2. Giovanni Corona et al. Psychobiologic Correlates of the Metabolic
Syndrome and Associated Sexual
Dysfunction. European Urology.
2006; 50(3): 595-604.
3. Massimo Bocchio et al. Endothelial
cell activation in men with erectile
dysfunction without cardiovascular
risk factors and overt vascular damage. Journal of Urolology. 2004;
171: 1601-1604.
4. Scott M. Grundy et al. Definition
of Metabolic Syndrome. Report
of the National Heart, Lung, and
Blood Institute/American Heart Association Conference on Scientific
Issues Related to Definition. Circulation. 2004;109: 433-438.
n. 3 - Giugno 2007
Notizie
La distruzione
del recettore
degli androgeni
nelle cellule epiteliali
prostatiche impedisce
la crescita dei lobi
e la funzione
della prostata
Disruption of prostate epithelial
androgen receptor impedes prostate
lobe-specific growth and function
Simanainen U, Allan CM, Lim P,
McPherson S, Jimenez M, Zajac JD,
Davey RA, Handelsman DJ.
Endocrinology 148(5): 2264-72, 2007
La prostata è una ghiandola androgeno dipendente durante tutte le
fasi della vita a partire dalla organogenesi fetale, attraverso lo sviluppo puberale e nella vita adulta.
Infatti le cellule prostatiche restano sensibili agli androgeni durante lo sviluppo di malattie come il
cancro, che rappresenta una delle
maggiori cause di morte nei paesi
sviluppati. Malgrado ciò lo specifico ruolo dei recettori androgenici
presenti sia nelle cellule epiteliali
che stromali durante il differenziamento della prostata non è ancora
stato chiarito. Infatti gli animali in
cui viene completamente distrutto il recettore androgenico (topi
ARKO) non sviluppano la prostata,
come accade negli uomini portatori di mutazioni che inattivano il
recettore degli androgeni. In questo lavoro Simanainen e colleghi
usano la tecnologia Cre-LoxP per
ottenere un topo in cui è inattivo
unicamente il recettore degli androgeni presente nelle cellule epiteliali prostatiche, mentre è attivo
e funzionante il recettore presente
nelle cellule stromali. Questi topi
sono stati ottenuti incrociando topi
transgenici Probasin Cre (Tg(Pbsncre)) che esprimono Cre solo nelle
cellule epiteliali prostatiche e topi
che hanno l’esone 3 del recettore
degli androgeni sotto il controllo
di LoxP (ArfEx3), gli animali ottenuti
(topi PEARKO), portatori di entrambe le alterazioni, esprimono solo
nell’epitelio prostatico recettori androgenici mancanti del terzo esone
che codifica la seconda zinc finger
del DNA binding domain, quindi
non funzionanti. I topi PEARKO a
otto settimane hanno aspetto normale, testicoli di grandezza normale e livelli di testosterone normali
comparandoli con i controlli sani.
Inoltre questi topi sviluppano una
prostata di aspetto normale, con la
formazione delle strutture lobulari,
ma di grandezza ridotta, rispetto
ai controlli. La riduzione interessa maggiormente il lobo anteriore
(64%) e i dorsolaterali (53%) mentre la riduzione che si osserva nel
lobo dorsale è soltanto del 20%.
Istologicamente si vede una riduzione dello stroma e una prominenza dell’epitelio, con la presenza di cluster di cellule epiteliali in
particolare nel lobo anteriore. La
colorazione con il proliferating cell
nuclear antigen (PCNA) indica che
le cellule epiteliali hanno un incrementato livello di proliferazione rispetto a quelle dei topi di controllo.
Inoltre è stato osservata una alterazione del rapporto tra lume e epitelio con un aumento dell’epitelio
e riduzione del lume in particolare
nei lobi anteriore e dorsolaterali.
Queste osservazioni hanno portato
gli autori a fare alcune considerazioni sull’azione degli androgeni
sullo sviluppo e sulla funzione prostatica. Le alterazioni da loro osservate nei topi PEARKO sono meno
severe rispetto a quelle osservate
dopo orchiectomia dove c’è una
drastica riduzione del volume della prostata e dove si può osservare
l’apoptosi delle cellule epiteliali,
dovota probabilmente alla mancanza dell’azione degli androgeni.
ANDROLOGIA e medicina della sessualità
Congressi 2007
Joint Fertility Societies Meeting
15-18 Aprile 2007
York, UK
[email protected]
www.fertility.org.uk/meetings/forthcoming.html
18th Congress of the World Association
for Sexual Health – 1st World Congress
for Sexual Health
15-19 Aprile 2007
Sydney, Australia
[email protected]
www.sexo-sydney-2007.com
1st European Congress
on the Aging Male
14 Luglio 2007
Warsaw, Poland
Gordon Research Conference (GRC)
on Fertilization
and the Activation
of Development
15 Luglio 2007
Plymouth, New Hampshire, USA
ASA 32nd Annual Conference
18-24 Aprile 2007
Tampa, Florida
www.tamparegency.hyatt.com
40th Annual Meeting
of the Society for the Study
of Reproduction
21-25 Luglio 2007
San Antonio, Texas, USA
[email protected] - www.ssr.org
9th European Congress
of Endocrinology
28 Aprile-2 Maggio 2007
Budapest, Hungary
[email protected]
CRYO 2007 - Society for Cryobiology Annual Meeting
29 Luglio-1 Agosto 2007
Lake Louise, Alberta, CANADA
www.cryo2007.org IFFS 2007 - 19th World Congress
on Fertility and Sterility
30 Aprile-5 Maggio 2007
Durban, South Africa
[email protected]
www.iffs-reproduction.org/
EASD 2008 – European Association
Study of Diabetes
7-11 settembre 2008
Roma
Tel. 050 989310 - Fax 050 981264
2nd International Congress
of Gender Medicine 2007
2-3 Giugno 2007
Vienna, Austria
www.gendercongress.com ENDO 2007 Endocrine Society
89th Annual Meeting
2-5 Giugno 2007
Toronto, Canada
www.endo-society.org/endo
The 10th International
Pituitary Congress
5-7 Giugno 2007
Chicago, USA
[email protected]
10th International Congress
of Reproductive Immunology
10-17 Giugno 2007
Opatija, Croatia
http://mamed.medri.hr/isir/Congress.pdf
32° Congresso Nazionale della
Società Italiana di Endocrinologia
20-23 Giugno 2007
Verona
Le Biotecnologie nella Medicina
della Riproduzione
28 Giugno 2007
Roma
www.unipd.it/esterni/wwwccgm
23rd Annual Meeting of the European
Society of Human Reproduction
and Embryology (ESHRE 2007)
1-4 Luglio 2007
Lione, Francia
[email protected] - www.eshre.com
5th World Congress
on Ovulation Induction
13-15 Settembre 2007
Roma
Florence - Utah International Symposium: Genetics
of male Infertility
14-16 Settembre 2007
Firenze
www.malegenetics.unifi.it
American Society for Reproductive
Medicine 63rd Annual Meeting
13-17 Ottobre 2007
Washington DC, USA
www.asrm.org/Professionals/Meetings/annualmeeting.html
57th Annual Meeting
of the American Society
of Human Genetics
23–27 Ottobre 2007
San Diego, California
[email protected] www.ashg.org/genetics/ashg/menuannmeet.shtml
80° Congresso Nazionale SIU
Società Italiana di Urologia
27 Settembre-1 Ottobre 2007
Bari
XXIV Congresso Nazionale SIA
7-10 novembre 2007
Ancona
10th Congress of the European Society for Sexual Medicine
25-28 Novembre 2007
Lisbona, Portogallo
www.essm.org
Meeting Internazionale The Endothellium:
from the Pathological Mechanism
to Optimal Therapies
22-23 Novembre 2007
Padova
[email protected]
[email protected]
www.euroconventions.it
XXII Congresso di Medicina
della Riproduzione
22-24 Febbraio
Abano Terme (Padova)
www.unipd.it/esterni/wwwccgm
Society for Endocrinology
BES 2008 meeting
7-10 Aprile 2008
Harrogate, UK
[email protected]
ASA 33rd Annual Conference
12-15 Aprile 2008
Hyatt Regency Albuquerque
Albuquerque, NM, USA
10th European Congress
of Endocrinology
3-7 Maggio 2008
Berlin, Germany
http://www.ece2008.com
15th European Testis Workshop
3-7 Maggio 2008
Naantali, Finland
103rd Annual Meeting
of the American Urological
Association (AUA)
17-22 Maggio 2008
Orlando, USA
www.auanet.org 41st Annual Meeting of the Society
for the Study of Reproduction (SSR)
26-29 Maggio 2008
Kona, Hawaii, USA
Reproductive Tract Biology
Gordon Conference
3-8 Agosto 2008
Proctor Academy
Andover, NH, USA
13th International Congress
of Endocrinology 2008
8-12 Novembre 2008
Rio de Janeiro, Brazil
[email protected]
www.ice2008rio.com.br
64th Annual Meeting of the ASRM
8-12 Novembre 2008
San Francisco, USA
[email protected]
Joint Congress of the European
and International Societies
for Sexual Medicine
7-11 Dicembre 2008
Brussels, Belgium
www.issmessm2008.info
Nei topi PEARKO c’è al contrario
un aumento del numero delle cellule epiteliali, questo ha fatto ipotizzare che gli androgeni, agendo
direttamene sul recettore presente
nelle cellule epiteliali, possano favorirne il differenziamento e ridurne la proliferazione. Mentre l’azione anti apoptotica degli androgeni
sulle cellule epiteliali potrebbe essere mediata dal recettore presente
nello stroma. Questi dati suggeriscono che l’azione degli androgeni
sulle cellule stromali è necessaria
oltre che per la maturazione delle cellule epiteliali durante la vita
fetale, anche durante la vita adulta
per favorire la loro sopravvivenza.
Oltre alle alterazione prostatiche
in questi animali c’è una riduzione della grandezza delle vescicole
seminali del 45%, con presenza di
un epitelio multistratificato anormale. Questa riduzione di volume è dipesa dal fatto che anche in
questo tessuto viene espresso Cre
e quindi il recettore androgenico
mutante, perciò questo topo potrà
essere usato in futuro per studiare
il ruolo degli androgeni sulla maturazione spermatica.
Questo modello di topo potrà inoltre essere utile per studiare il ruolo
degli androgeni nelle prime fasi di
sviluppo del cancro della prostata,
infatti tramite questo modello sono
riusciti a dimostrare che l’influenza stromale sulla proliferazione
delle cellule epiteliali persiste anche dopo lo sviluppo fetale, questo
rafforza la validità degli studi che
cercano di identificare un segnale
paracrino di origine stromale come
potenziale agente che blocca precocemente la progressione delle
patologie prostatiche androgeno
dipendenti.
Eleonora Carosa
n. 3 - Giugno 2007
Diverse regioni
del cromosoma 8q24
si associano a rischio
di cancro prostatico
Multiple prostate cancer risk variants on
8q24.
Witte JS. Nature Genetics 39: 579-580,
2007.
Genome-wide association study
identifies a second prostate cancer
susceptibility variant at 8q24.
Gudmundsson J, Sulem P, Manolescu
A, et al. Nature Genetics 36: 631-637,
2007.
Multiple regions within 8q24 independently affect risk for prostate cancer.
Haiman CA, Patterson N, Freedman
ML, et al. Nature Genetics 36: 638-644,
2007.
Genome-wide association study of
prostate cancer identifies a second risk
locus at 8q24.
Yeager M, Orr N, Hayes RB, et al. Nature Genetics 36: 645-649, 2007.
Sebbene le cause del cancro prostatico non sono ben definite, diverse osservazioni suggeriscono un
importante ruolo svolto da componenti genetiche. L’individuazione
di cause o varianti genetiche collegate ad un aumentato rischio di
cancro prostatico è sempre stato
però difficoltoso. Infatti, nonostante diversi geni candidati siano stati
proposti negli scorsi anni mediante
studi di associazione, in generale
questi dati non sono stati replicati.
Studi di linkage mediante analisi
di tutto il genoma sono stati ugualmente complessi anche se hanno
portato all’identificazione di diverse regioni collegate alla patologia.
Anche in questo caso però pochi
studi sono stati confermati. Più recentemente la situazione si è chiarita quando due gruppi di ricerca
indipendentemente hanno pubblicato mediante analisi di linkage
dell’intero genoma su ampie popolazioni islandesi e afro-amercane un’associazione con la regione
8q24. Più recentemente sul numero
di maggio 2007 di Nature Genetics
tre lavori in contemporanea hanno
definito meglio tale associazione.
In sintesi, queste tre ricerche hanno dimostrato l’esistenza di diverse
regioni all’interno di un segmento
di 600 kb nella regione 8q24 che
contengono varianti associate al
cancro prostatico. Lo studio di Gudmundsson et al. e quello di Yeager
et al. sono stati eseguiti su un totale
di quasi 7.000 soggetti di origine
europea mentre quello di Haiman
et al. è stato eseguito su circa 7.500
casi e controlli di diversa origine
etnica. I tre lavori concordano nel
confermare gli studi iniziali circa la
forte associazione tra la prima regione identificata nell’8q24 (regione 1) e hanno inoltre identificato
altre regioni (regione 2 e regione 3)
che indipendentemente alla regione 1 si associano a rischio di cancro
prostatico, soprattutto nelle popolazioni afro-americane, che come
è noto presentano un rischio più
elevato. Questi studi di associazione genetica sono indiscutibilmente
importanti e stuzzicanti, tuttavia i
meccanismi biologici rimangono
sconosciuti. Infatti, nessuna delle
varianti identificate è funzionale e
nessuna risiede all’interno o vicino
a geni noti, che peraltro sono relativamente pochi nella regione 8q24.
L’ipotesi più verosimile è che queste varianti possano influenzare la
regolazione o la trascrizione di geni
causali situati al di fuori della regione stessa. Uno dei geni candidati
è il proto-oncogene MYC, situato
nelle vicinanze della regione 1,
ma altri meccanismi sono possibili.
Ad ogni modo, i risultati di questi
tre studi possono avere importanti
risvolti di sanità pubblica, come
sottolineato dall’editoriale di Witte.
Infatti, oltre ad identificare la causa in un numero elevato di cancri
prostatici (circa il 10-15% dei casi
di cancro prostatico nei soggetti
europei e 30% dei casi nei soggetti
afro-americani) e l’aumentato rischio tra i soggetti afro-americani,
potrebbe permettere lo sviluppo di
test diagnostici, di screening e di
prevenzione. Sicuramente, questi
studi incoraggeranno ricerche future nell’intento di chiarire le basi
biologiche di questo tumore e sviluppare nuove linee terapeutiche.
Alberto Ferlin
della
dizionario andrologico
nG
Genetica preimpianto: insieme di
analisi genetiche svolte su un
blastomero prelevato in vitro con
tecniche di micromanipolazione da un embrione allo stadio di
circa 8 cellule generato mediante
tecniche di riproduzione assistita.
Data il potenziale totipotente dei
blastomeri rimasti, tale prelievo
non sembra alterare il normale
sviluppo dell’embrione.
GIFT (Gametes Intra Falloppian Transfer): tecnica di riproduzione
assistita che consiste nel trasferimento intratubarico dei gameti
maschili e femminili per via laparoscopica. o per via transuterotubarica.
Ginecomastia: abnorme aumento di
volume mono- o bi-laterale della
mammella maschile da eccessivo
sviluppo del tessuto ghiandolare
mammario. Tale condizione, patogeneticamente legata ad una
diminuzione del rapporto androgeni/estrogeni, va tenuta distinta dall’incremento volumetrico
mammario dovuto ad adiposità
(falsa ginecomastia).
Gleason: indica il grado di un tumore prostatico ed è correlato alla
prognosi. L’indice di Gleason
assegna un punteggio da 2 a 10,
dove 10 indica le anormalità più
marcate. Viene assegnato un punteggio da 1 a 5 alle formazioni
maggiormente rappresentate ed
un punteggio da 1 a 5 alle formazioni immediatamente meno comuni; la somma dei due numeri
costituisce il punteggio finale.
Gliding (testicolo): testicolo posizionato sotto appena sotto l’anello
inguinale esterno o in sede alto
scrotale che può essere manipolato in sede scrotale ma risale immediatamente in posizione originale. Può essere considerato una
forma minore di criptorchidismo.
Globulo polare: cellula abortiva contenete il corredo genetico apolide espulsa dall’oocita durante le
la meiosi. Il primo globulo polare
viene espulso al completamento
della divisione riduzionale della
meiosi prima della fecondazione
mentre il secondo globulo viene
espulso in seguito alla fertilizzazione e rappresenta il completamento della fase equazionale
della meiosi.
GnRH analoghi (agonisti ed antagonisti): vedi analoghi del GnRH.
GnRH receptor: recettore per il GnRH.
Recettore transmembrana accoppiato a proteina G, presente sulla
cellule ipofisarie, che traduce il
segnale del GnRH ipotalamico
per stimolare la secrezione di LH
e FSH.
GnRH: ormone peptidico ipotalamico composto da 10 aminoacidi,
secreto in maniera pulsatile e
stimolante il rilascio ipofisario di
gonadotropine FSH e LH.
Gonadotropine: vedi FSH e LH. Regolano l’attività e il trofismo delle
gonadi (ovaio e testicolo). Sono
ormoni composti da subunità a
e b ed è quest’ultima a conferire all’ormone la specificità e la
bioattività.
Gubernaculum: legamento che connette il polo inferiore del testicolo
embrionale allo scroto e guida la
discesa del testicolo dall’addome
attraverso il canale inguinale allo
scroto. Lo sviluppo del gubernaculum e quindi la discesa del
testicolo è regolato dall’ormone
INSL3.
nH
hCG: gonadotropina corionica. Ormone secreto dalla blastocisti
ed è il marker di gravidanza ma,
dato che può essere prodotto da
alcuni tumori, è anche un utile
markers tumorale. È formato da
I
S
S
A
MS
e
ndrologia
edicina
essualità
A M
due catene peptidiche a e b. La
catena a è simile a quella di altri
ormoni proteici (TSH, LH, FSH),
mentre la catena b differisce da
quella del LH nella porzione terminale.
nI
ICSI (Intra Cytoplasmic Sperm Injection): tecnica di riproduzione assistita con micromanipolazione
dei gameti che consiste nell’iniezione all’interno del citoplasma
ovocitario di un singolo spermatozoo.
Impotenza: vedi disfunzione erettile.
Imprinting sessuale: impronta precoce dell’indirizzo sessuale di un
individuo
Induratio penis plastica (malattia di
La Peyronie): patologia idiopatica dell’asta caratterizzata dalla formazione locale di placche
flogistico-fibrotiche, a partenza
dalla fascia di Buck, dall’albuginea o dal setto intercavernoso,
responsabili, durante l’erezione, di incurvamenti dolorosi del
pene per mancata estensibilità
delle placche rispetto alla tonaca
albuginea integra. Nell’evoluzione della patologia, ad un iniziale
stadio infiammatorio consegue
una seconda fase degenerativa.
Infertilità: incapacità di concepire
naturalmente dopo 12 mesi di
rapporti sessuali non protetti. Nei
paesi industrializzati ne è interessato il 10-15% delle coppi in età
fertile. Le cause sono per il 40%
maschili, 40% femminili e 20%
combinate.
Inibitori dell’aromatasi: gruppo di
farmaci che bloccano l’azione
dell’enzima aromatasi che converte il testosterone in estradiolo.
Gli inibitori dell’aromatasi si distinguono in due classi, steroidei
(inibitori irreversibili, meno utilizzati) e non steroidei (inibitori
dizionario andrologico
reversibili, più utilizzati). Vengono utilizzati prevalentemente nella terapia del tumore mammario
nelle donne in postmenopausa.
Inibitori della PDE5: molecole impiegate nel trattamento farmacologico per via orale della disfunzione
erettile, farmacodinamicamente
in grado di incrementare i livelli
di guanosin-monofosfato ciclico
(cGMP) all’interno delle fibrocellule muscolari lisce cavernose
peniene mediante l’inibizione
dell’enzima deputato alla sua degradazione (fosfodiesterasi di tipo
5 - PDE5 -).
INSL3: iNSulin Like hormone. Ormone prodotto principalmente dalle
cellule di Leydig che durante lo
sviluppo fetale agisce sul gubernaculum favorendo la discesa
dei testicoli. Mutazioni del gene
INSL3 si associano al 2-3% dei
casi di criptorchidismo.
Interferenti endocrini (endocrine disruptors): composti naturali o di
sintesi con azione ormono-mimetica presenti come contaminanti
ambientali che agiscono alterando il normale assetto ormonale
dell’individuo.
Iperplasia prostatica benigna: vedi
BPH.
Iperprolattinemia: aumentata concentrazione ematica dell’ormone
prolattina (PRL) che può essere
dovuta a stress acuto, sindrome
dell’ovaio policistico , adenoma
benigno dell’adenoipofisi, ipotiroidismo, assunzione di farmaci
ed è caratterizzata nella donna da
anovularietà, disordini del ciclio
mestruale, galattorea e nell’uomo
da riduzione della vis, della libido e infertilità.
Ipogonadismo: riduzione della funzione gonadica (germinale e/o
ormonale), dovuta a patologia
testicolare od ovarica (ipogonadismo primitivo) o disfunzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi
(ipogonadismo secondario).
Ipoposia: riduzione del volume di liquido seminale eiaculato al di
sotto dei valori di referimento.
Ipospadia: malformazione congenita caratterizzata da uno sbocco
anomalo del meato uretrale esterno a diversi livelli lungo la linea
mediana della superficie ventrale
del pene. Frequente l’associazione con incurvamento ventrale più
o meno pronunciato del pene da
“corda penis”.
IUI (Intra Uterine Insemination): tecnica di riproduzione assistita che
consiste nell’introduzione strumentale di spermatozoi, lavati dal
plasma seminale, concentrati ed
eventualmente selezionati, nella
cavità uterina in fase ovulatoria
spontanea o stimolata.
nK
Kallmann (sindrome): forma di ipogonadismo ipogonadotropo causata
da un deficit di GnRH associata
frequentemente ad anosmia o
iposmia e più raramente ad altre
malformazioni congenite, quali
agenesia renale, palatoschisi e
criptorchidismo.
Kennedy (sindrome): chiamata anche
atrofia muscolare spino-bulbare
(SMBA), è una malattia genetica
legata al cromosoma X ad insorgenza in età adulta causata
dall’eccessiva espansione delle
triplette CAG (>40) nell’esone
1 del gene AR che provoca una
progressiva alterazioni dei motoneuroni.
Klinefelter (sindrome): malattia cromosomica presente in 1:500-1000
nati maschi causata dalla presenza di due cromosomi X in forma
pura (cariotipo 47,XXY) o in mosaico (cariotipo 46,XY/47,XXY).
Si associa a danno testicolare primario che si manifesta con grave
alterazione della spermatogenesi
e frequente ipogonadismo.
nL
Leydig: cellule interstiziali del testicolo, originate dal mesonefro o dall’epitelio del celoma. Producono
essenzialmente testosterone ed
estrogeni e rispondono alla gonadotropina ipotalamica LH.
LH: ormone luteinizzante. Ormone
glicoproteico, prodotto dall’ipofisi anteriore che regola l’attività
secretoria ormonale delle gonadi
e la formazione e maturazione
della cellule germinali (ovociti
o spermatozoi). La produzione
di LH è stimolata da LHRH ipotalamo ed è inibito dagli ormoni
sessuali.
LH-RH: vedi GnRH.
Libido: desiderio sessuale
nM
Macrorchidismo: Aumento patologico
del volume testicolare di solito monolaterale e spia nei soggetti prepuberi di sviluppo puberale precoce.
Malattie a trasmissione sessuale:
malattie infettive sostenute da microorganismi (batteri, virus, miceti
e protozoi) trasmessi da un soggetto
all’altro attraverso i rapporti sessuali.
Le infezioni così trasmesse possono
risultare in danni e alterazioni degli
organi o strutture riproduttive e/o in
malattie sistemiche.
MAR test: (mixed antiglobulin reaction) test usato per identificare la
presenza di immunoglobuline sulla
superficie dello spermatozoo, rivelata da agglutinati fra spermatozoi
mobili e particelle di latex/eritrociti
rivestite con immunoglobuline umane formatisi in seguito ad aggiunta
di antisiero anti immunoglobuline
umane.
Mascolinizzazione: In epoca prenatale: processo caratterizzato dall’evoluzione di strutture sessuali bipotenziali verso un fenotipo maschile. La
mascolinizzazione dei genitali interni ed esterni è controllata rispettivamente del testosterone prodotto dai
testicoli fetali e dal diidrotestosterone (DHT) formato in loco dall’enzima 5alfa-riduttasi di tipo 2. Lo stesso
testosterone (una volta convertito in
estradiolo dall’enzima aromatasi) è
anche responsabile della mascolinizzazione del cervello negli animali. L’importanza di quest’ultimo processo nell’uomo è invece dubbia. In
epoca puberale/adulta: comparsa e
il mantenimento delle caratteristiche
fenotipiche maschili controllato dal
testosterone e/o dal DHT. Nella femmina: la mascolinizzazione dei genitali esterni in periodo prenatale o
la comparsa di virilizzazione in epoca post-puberale può essere causata
da eccesso di androgeni circolanti
(prodotti ad esempio da ipertrofia
surrenalica).
Masochismo: Forma di parafilia in cui
il piacere sessuale è legato al dolore
fisico o morale del soggetto. Da un
punto di vista clinico il masochismo
sessuale è caratterizzato da ricorrenti e intensi impulsi sessuali e fantasie
sessualmente eccitanti, della durata
di almeno sei mesi, che comportano
l’atto reale, non simulato, di venire
umiliato, percosso, legato o fatto soffrire in altro modo.
ANDROLOGIA MEDICA
Masturbazione: Manipolazione dei
propri genitali al fine di procurarsi
piacere sessuale; è frequente e non
ha alcuna connotazione patologica
durante l’adolescenza. Per estensione si parla di masturbazione anche
nel caso di stimolazione reciproca
nel corso di rapporti sessuali (per
esempio, petting o preliminari).
Meiosi: meccanismo di divisione mediante il quale una cellula eucariote
con corredo cromosomico diploide
dà origine a quattro cellule con corredo cromosomico aploide.
MESA (microsurgical epidydimal
sperm aspiration): Prelievo microchirurgico di spermatozoi dall’epididimo da utilizzare poi per ICSI (vedi)
a fresco o dopo crioconservazione,
utilizzata soprattutto nelle azoospermie ostruttive (vedi).
Metafase: fase temporale della divisione della cellula eucariote (sia meiotica che mitotica) in cui i cromosomi
raggiungono il massimo grado di
condensazione e si allineano lungo
il piano equatoriale della cellula in
divisione prima di separasi fra le due
cellule figlie.
Microdelezioni del cromosoma Y:
Perdita di regioni del braccio lungo
del cromosoma Y evidenziabili mediante PCR (vedi) con conseguente
delezione di una o più regioni AZF
(vedi). Tali delezioni causano un’alterazione della spermatogenesi (vedi)
e sono responsabili di circa il 5-10%
delle azoospermie non ostruttive e
oligozoospermie gravi (vedi).
Microlitiasi testicolare: Presenza di
diffuse concrezioni calcifiche intraparenchimali testicolari. Tale evenienza, spesso messa in correlazione
con la presenza di lesioni precancerose, rappresenta, nella stragrande
maggioranza dei casi, un occasionale reperto ecografico.
Micropene: Viene definito micropene
un organo di normale morfologia
ma con una lunghezza inferiore a
2,5 deviazioni standard rispetto alla
media: questo vuol dire che, se, un
neonato a termine, ha una lunghezza del pene stirato inferiore a 1,9 cm,
presenta un micropene. La lunghezza peniena corrisponde alla distanza
misurata con un righello tra l’angolo
peno- pubico e l’inizio del glande.
Mitosi: processo di riproduzione per
divisione equazionale della cellula
eucariote che origina due cellule figlie con corredo cromosomico ugua-
le e isogenico con la cellula madre
Monorchidismo (monorchidia): presenza nello scroto di un solo testicolo. Le cause più frequenti, che
necessitano di un’attenta diagnosi
differenziale, sono il criptorchidismo, l’ectopia testicolare e il testicolo mobile.
Mosaicismo: presenza di due popolazioni di cellule con genotipo
differente in un unico individuo,
sviluppatosi da un singolo uovo fertilizzato. Può risultare da una mutazione durante lo sviluppo che si
propaga a una singola popolazione
di cellule adulte
Muller (dotti): strutture embrionali
presenti nel feto di entrambi i sessi,
da cui hanno origine le tube di Falloppio, l’utero ed il terzo superiore
della vagina. Nel feto geneticamente
maschio, l’ormone anti-mulleriano
(AMH, prodotto dalle cellule del
Sertoli attorno alla 7°-10° settimana di gestazione) causa la completa regressione di questa struttura.
Nel feto geneticamente femmina,
invece, i dotti Mulleriani evolvono
spontaneamente formando i genitali
interni femminili.
Mutazione: alterazione nella sequenza nucleotidica del materiale genetico che può riguardare un singolo
gene, porzioni del genoma o l’intero
corredo cromosomico. A seconda
dell’entità e del tipo di mutazione si
identificano m. puntiformi, delezioni, inversioni, traslocazioni, perdita
allelica. In una popolazione una
mutazione è tale e si distingue da un
polimorfismo, in quanto ha una frequenza minore dell’1%.
nN
Naloxone: Farmaco utilizzato per antagonizzare gli effetti dell’overdose
da oppioidi. Tra gli effetti si segnala
una ridotta produzione di testosterone.
Nandrolone: Steroide prodotto dalla
17β-idrossil-esterificazione del 19Nor-testosterone. La durata d’azione
di questo steroide è più lunga del
testosterone, ma la sua potenza androgenica e ridotta mentre è più usato come agente anabolico. Per tale
motivo non viene usato nei casi di
deficit androgenici.
Narcisismo: Rappresenta un disturbo
di personalità che in termini generali
indica l’amore che una persona prova per la propria immagine e per se
stesso. Havelock Ellis introduce tale
termine nel 1892 in uno studio sull’autoerotismo, per indicare il tipo di
parafilia sessuale in cui l’individuo
preferisce sessualmente il proprio
corpo.
Necrozoospermia: presenza nel liquido seminale di spermatozoi esclusivamente morti.
Nerve sparing: Dalla metà degli anni
ottanta ad oggi si è sviluppata una
tecnica chirurgica cosiddetta “nerve-sparing” che risparmia i nervi erigendi responsabili dell’erezione che
passano molto vicino alla prostata e
che, nell’intervento di prostatectomia radicale, se non si presta particolare attenzione vengono inevitabilmente lesi.
NO (vedi ossidro nitrico)
Normozoospermia: Quadro seminologico rappresentato da un normale
numero di spermatozoi (maggiore
di 20 milioni/ml o maggiore di 40
milioni/eiaculato), normale motilità
spermatica (maggiore del 25% di
motilità grado A o maggiore del 50%
di motilità A+B) e normale morfologia spermatica (meno del 30% di
forme patologiche).
19-Nor-testosterone: Steroide che ha
effetti molto simili al testosterone
enantato, ma a differenza di quest’ultimo ha una durata di azione più
lunga e quindi l’intervallo di somministrazione è più ampio.
nO
OAT (oligo-asteno-teratozoospermia):
Quadro seminale rappresentato dalla combinazione di oligozoospermia
(vedi), astenozoospermia (vedi) e teratozoospermia (vedi).
Oligozoospermia: Quadro seminale
caratterizzato da una riduzione del
numero degli spermatozoi (inferiore
a 20 milioni/ml o inferiore a 40 milioni/eiaculato).
Omosessualità: Indica l’attrazione
sessuale e/o affettiva verso persone
dello stesso sesso; si differenzia dalla
eterosessualità, che vede l’attrazione
verso persone dell’altro sesso, e dalla bisessualità che indica l’attrazione
per individui di ambedue i sessi. Tali
definizioni appartengono alla sfera
dell’orientamento sessuale umano.
Omozigote: cellula o individuo caratterizzati dalla presenza di alleli
identici per un dato locus genico. Si
parla di omozigote dominante (AA)
quando un individuo possiede, per
n. 2 - Gennaio 2007
un singolo gene, due alleli uguali
dominanti, che cioè determinano un
carattere che si manifesta fenotipicamente; un omozigote dominante è
fenotipicamente uguale ad un eterozigote. Si parla invece di omozigote
recessivo (aa) quando un individuo
possiede, per un singolo gene, due
alleli uguali recessivi, per i quali il
carattere controllato si esprime solo
in questa condizione e non si manifesta in eterozigosi.
Onanismo: Usato erroneamente sulla
falsariga di un personaggio biblico
(Onan), indica la masturbazione maschile e per esteso ogni forma o atto
di autoerotismo sia maschile che
femminile. È un termine con contenuti dispregiativi e pertanto deve
essere abbandonato.
Oncogene: Gene mutato, la cui
espressione anomala interviene nello sviluppo (proliferazione e differenziamento) in senso tumorale di
una cellula.
Orchialgia: Dolore riferito ai testicoli
e alle strutture circostanti, classificabile in dolore acuto ad insorgenza
improvvisa (torsione testicolare e
orchi-epididimite) e dolore cronico
testicolare o sindromi da dolore cronico testicolare.
Orchidometro: Strumento per la misurazione obiettiva dei testicoli consistente in una serie di ovoidi di volume da 1 a 30 mL. Generalmente
utilizzato è l’orchidometro modificato di Prader in quanto l’originale
prevedeva solo i volumi più piccoli
per la valutazione di bambini e adolescenti.
Orchidopessi: Intervento chirurgico
di posizionamento del testicolo nello scroto in caso di criptorchidismo
(vedi). Viene di solito eseguita entro
i due anni di età.
Orchiectomia: Procedura chirurgica
diagnostica e terapeutica che consiste nell’asportazione di uno o di
entrambi i testicoli. È stata praticata
fin dall’antichità per la castrazione
in età infantile o adulta ai fini di garantire in alcune società la presenza
di eunuchi. Può essere eseguita per
via inguinale o per via trans-scrotale.
Prima dello sviluppo di farmaci (analoghi del GnRH) in grado di bloccare
la sintesi e secrezione di ormoni androgeni era utilizzata nel trattamento del carcinoma prostatico. Attualmente è utilizzata prevalentemente
in caso di neoplasie testicolari e ne-
gli interventi di cambio di sesso.
Orchiepididimite: Processo infiammatorio acuto o cronico che interessa testicolo ed epididimo. La patologia, a parte la differente estensione
anatomica, presenta molte analogie
con l’orchite. Una forma particolare
di orchiepididimite è quella tubercolare, oggi meno frequente; essa spesso inizia come epididimite isolata,
poi si estende al testicolo, ed è quasi
costantemente associata a interessamento delle vie urinarie.
Orchite: Processo infiammatorio del
testicolo, a decorso acuto o cronico. Si può manifestare, oltre che con
sintomi generali di carattere infettivo, con imponente dolore locale e
aumento di volume e consistenza
dello scroto. Le cause più frequenti
di orchite sono di origine batterica,
da germi provenienti dalle vie urinarie (talvolta per manovre quali il
cateterismo) o dal circolo ematico
generale. Una tipica forma di orchite
è quella che segue la parotite che,
in soggetti adulti, può provocare sterilità.
Orgasmo: Fase di massima sensazione
di piacere sessuale costituita da una
serie di eventi psico-neuro-endocrini
e somatici che elaborati dalla corteccia cerebrale sono ritenuti piacevoli.
Le descritte differenze dell’orgasmo
maschile e femminile sono ascrivibili a fattori anatomici, psichici e
ormonali.
Ossido nitrico: L’ossido di azoto (NO),
impropriamente chiamato ossido nitrico, è una specie chimica reattiva di
natura radicalica centrata sull’azoto.
L’NO agisce come un importante
messaggero intra- ed inter-cellulare
regolando numerosissime funzioni,
quali il tono vascolare, l’aggregazione e l’adesione piastrinica e la
proliferazione della muscolatura
liscia vascolare. Nell’organismo si
produce durante la conversione della L-Arginina in L-Citrullina per azione degli enzimi Nos (ossido nitrico
sintetasi,); viene rilasciata, da parte
dei neuroni non-adrenergici non colinergici (NANC) e dall’endotelio.
Attraverso una G-protein associata
alla membrana, l’NO attiva una guanilato-ciclasi, che induce il clivaggio
della guanosina trifosfato (GTP) in
guanosin-monofosfato ciclico (3’5’– cGMP). Risulta essere l’elemento
centrale del processo che determina
l’erezione.
nP
Papaverina (test): Test utilizzato, specialmente in passato, nella diagnostica dei deficit dell’erezione. Consiste
in una farmaco stimolazione intracavernosa (spesso in combinazione
con prostaglandina E1 e fentolamina) mediante papaverina, un alcaloide isochinolinico non stupefacente
contenuto nell’oppio, attivo in senso
decontratturante sulle fibrocellule
muscolari lisce, grazie ad una inibizione aspecifica delle fosfodiesterasi
con conseguente incremento dei livelli intracellulari di adenosin-monofosfato ciclico (cAMP). La qualità
della risposta al test può essere valutata clinicamente mediante semplice
ispezione e palpazione. La farmaco
stimolazione intracavernosa trova indicazione anche nell’eco-color-doppler penieno dinamico. Attualmente
rimpiazzato dal test con prostaglandina E1 (vedi).
Papilloma: Tumore benigno di origine epiteliale della pelle (verruca),
delle membrane mucose e dei dotti
ghiandolari causato dal Papillomavirus (HPV). Le aree genitali sono le
sedi di localizzazione più frequenti
(condiloma genitale) in quanto può
essere trasmesso mediante i contatti sessuali. L’uso del preservativo ne
previene la trasmissione per via sessuale.
Parafimosi: Complicazione della fimosi e consiste in uno strangolamento più o meno accentuato del
glande da parte del prepuzio affetto
da fimosi (restringimento del prepuzio che normalmente ricopre il glande a pene flaccido). La sensazione
di ‘strangolamento’ è netta quando
il prepuzio viene fatto scorrere sotto
la corona del glande. Il tentativo di
riduzione manuale è il trattamento
di elezione, in caso di insuccesso,
la circoncisione, associata a frenulectomia (quando il frenulo é corto)
sono le procedure chirurgiche utilizzabili.
Parotite: Infezione causata da un paramyxovirus. Frequente in età pediatrica, quando insorge dopo la pubertà in un quarto dei casi si associa ad
una orchite mono- o bilaterale che
può esitare in una più o meno grave
compromissione della spermatogenesi.
continua sul n. 4
ANDROLOGIA e medicina della sessualità
Inflammation in
prostate carcinogenesis
Angelo M. De Marzo,
Elizabeth A. Platz, Siobhan Sutcliffe,
Jianfeng Xu, Henrik Grönberg,
Charles G. Drake, Yasutomo Nakai,
William B. Isaacs, William G. Nelson
Nature Reviews Cancer, vol. 7,
256-269, 2007
Numerosi studi hanno dimostrato
che l’infiammazione cronica è implicata nello sviluppo di diversi tipi
di tumore come quello prostatico,
vescicale, polmonare, epatico, dell’esofago, dello stomaco, dell’intestino e del pancreas. Tali tipologie
tumorali sono spesso associate all’azione patogena di agenti infettivi
che agiscono in sinergia con fattori
ambientali presenti anche nella dieta. Nei complessi meccanismi molecolari coinvolti nella patogenesi
del tumore prostatico-infiammazione associato, un ruolo fondamentale è esercitato dal sistema immunitario. Sebbene gli oncogeni virali
possono contribuire alla trasformazione neoplastica, le cellule infiammatorie sono in grado di indurre direttamente effetti mutageni. Infatti,
composti chimici altamente reattivi
come il superossido, il perossido
di idrogeno, l’ossigeno radicalico
e l’ossido di azoto sono liberati da
fagociti attivati provocando danni
ossidativi e/o la nitrosilazione del
DNA e delle membrane fosfolipidiche delle cellule epiteliali. Molte
cellule sono danneggiate in maniera irreversibile, conseguentemente
la funzione di barriera dell’epitelio
è garantita da cellule progenitrici e/
o staminali che vanno incontro ad
una elevata attività mitotica in presenza dei suddetti radicali liberi. A
riprova dell’importanza di tali fattori nella patogenesi del tumore prostatico, vari studi epidemiologici
hanno dimostrato che il consumo
di antiossidanti riduce il rischio di
sviluppare la neoplasia. In aggiunta
a quanto già specificato, bisogna ricordare che le cellule infiammatorie producono specifiche citochine
in grado sia di stimolare la proliferazione delle cellule epiteliali che di
indurre segnali molecolari associati
alla neo-angiogenesi. La liberazione di enzimi proteolitici nella matrice extracellulare consente infine
alle cellule infiammatorie ed epiteliali l’invasione dei compartimenti
stromali e vascolari, fenomeno alla
base dell’attività metastatizzante. Il
ruolo dei processi infiammatori nella patogenesi del tumore prostatico
dovrebbe essere opportunamente
considerato nella messa a punto di
strategie sia a carattere preventivo
che terapeutico.
Marcello Maggiolini
Spermatogoni staminali
prelevati da testicoli
di topi adulti
mantengono la capacità
di generare cellule
pluripotenti
Plutipotency of spermatogonial stem
cells from adult mouse testis
Guan et al., Nature 440:1199-1202,
2006
Cellule
germinali
embrionali
(EGCs), derivate da cellule germinali primordiali, che compaiono in
fase embrionale tardiva ed in fase
fetale precoce, cellule di carcinoma embrionale (ECCs) e spermatogoni staminali prelevati da testicoli
di topi neonati sono pluripotenti ed
hanno un potenziale di differenziazione simile a quello delle cellule
staminali embrionali (ESCs). La pluripotenza di tali cellule viene dimostrata dalla loro capacità di differenziarsi in tipi cellulari derivati
dai tre foglietti embrionari, sia in
vitro che in vivo, e generare animali chimerici. In questo articolo pubblicato su Nature il 22 aprile 2006
viene dimostrato per la prima volta
che anche spermatogoni staminali
prelevati da testicoli di topi adulti, responsabili del mantenimento
della spermatogenesi durante tutta
la vita, sono pluripotenti. Tale dimostrazione è stata ottenuta utilizzzando topi transgenici nei quali
uno specifico marker di superficie
spermatogoniale (Stra8) viene coespresso unitamente ad una proteina fluorescente (green fluorescent
protein – GFP). Spermatogoni staminali presenti nel pool di cellule
GFP+, isolate mediante cell sorting, messi in condizioni di coltura
standard per le ESCs acquisiscono
proprietà tipiche delle ESCs e pertanto vengono denominati dagli
autori multipotent adult germline
stem cells (maGSCs). In tali condizioni di coltura, maGSCs esprimono markers di superficie tipici delle
ESCs, quali il SSEA-1 (stage-specific embryonic antigen-1), rilevati
con immunocitochimica, e geni
che codificano per fattori di trascrizione propri dalle ESCs, rilevati
con RT-PCR. Poste in condizioni
di coltura che in vitro inducono
la differenziazione delle ESCs, le
maGSCs mostrano una progressiva riduzione dell’espressione di
tali markers e fattori di trascrizione
ed iniziano ad esprimere fattori di
trascrizione tipici della linea mesodermica (cellule cardiache, muscolari scheletriche e vascolari),
neuroectodermica ed epiteliale. La
pluripotenza delle ma GSCs veniva
confermata in vivo,dalla formazione di teratomi maturi in seguito ad
inoculazione sottocutanea di ma
GSCs in 10/10 topi geneticamente
immunodeficienti. In questi teratomi erano presenti tessuti derivanti
dai tre foglietti embrionari: epitelio
con differenziazione intestinale
(endoderma), muscolo striato, muscolo liscio, grasso, osso e cartilagine (mesoderma) e tessuto nervoso (ectoderma).
Per valutare il potenziale di sviluppo delle maGSCs venivano
generati animali chimerici, microiniettando 10-15 cellule GFP+
in blastocisti di 3,5 gg, successivamente trasferite in utero di femmine pseudogravide. In embrioni
chimerici, analizzati a 12,5 gg, si
evidenziava la presenza di cellule
fluorescenti nei vari organi e tessuti a testimonianza della totale capacità di integrazione di tali cellule nell’organismo in formazione. I
topi chimerici adulti, riconoscibili
dal caratteristico mantello pezza-
n. 3 - Giugno 2007
to, erano apparentemente sani ed
anche fertili, come dimostrato dalla loro capacità di generare figli,
alcuni dei quali derivati dalla differenziazione nella linea germinale
delle maGSCs iniettate.
La generazione in vitro di maGSCs,
che hanno le caratteristiche di cellule staminali embrionali, da parte
di spermatogoni staminali adulti,
può avere due possibili spiegazioni. La prima possibilità è quella
di una riprogrammazione genetica degli spermatogoni staminali
adulti in coltura, simile a quella
che si realizza durante il processo
di clonazione. La seconda è che
gli stessi spermatogoni staminali
adulti possano essere pluripotenti.
In tal caso, in condizioni fisiologiche in vivo, l’interazione con le
cellule di Sertoli indirizzerebbe gli
spermatogoni staminali adulti verso la spermatogenesi, inibendone
la pluripotenza. Tuttavia, quando
gli spermatogoni staminali adulti
vengano fatti espandere in assenza
di cellule di Sertoli (coltura in vitro
per ESCs o iniezione in blastocisti),
essi potrebbero liberarsi da tale inibizione ed essere convertiti in cellule staminali pluripotenti.
La possibilità di isolare e coltivare cellule multipotenti anche da
testicoli umani adulti, mediante
semplice biopsia, aprirebbe nuove
frontiere per la medicina rigenerativa, superando i problemi etici legati alla ricerca sugli embrioni.
Felice Francavilla
Xxxxxxxxxxxxx
Xxxxxxxxxxxxx
Xxxxxxxxxxxxx
Xxxxxxxxxxxxx
Xxxxxx
Reduced number of circulating
endothelial progenitor cells
in hypogonadamen
J Clin Endocrinol Metab.
91(11): 4599-602, 2006
La disfunzione endoteliale costituisce un “primum momens” nella
patologia aterosclerotica. Recentemente è stato dimostrato che le lesioni dell’endotelio possono essere
riparate da un pool circolante di
cellule progenitrici endoteliali, di
derivazione midollare. Sono state
caratterizzate due popolazioni di
cellule: le PC (Circulating Progenitor Cells), cellule più immature nel
loro stadio differenziativo, e le EPC
(Endothelial PCs), cellule già commissionate verso la linea endoteliale. Studi recenti hanno dimostrato
una correlazione tra l’aumento
del rischio cardiovascolare e della
patologia aterosclerotica, con la
diminuzione dei livelli circolanti
di testosterone. L’ipogonadismo infatti sta assumendo sempre di più il
ruolo di un nuovo fattore di rischio
nella sindrome metabolica.
In un recente numero della rivista
Journal of Clinical Endocrinology
and Metabolism sono stati pubblicati dei dati assolutamente originali
che mostrano una correlazione diretta tra i livelli plasmatici di testosterone ed il numero di cellule progenitrici endoteliali circolanti.
Lo studio è stato condotto su un
gruppo di pazienti giovani affetti
da ipogonadismo ipogonodotropinico, di età media di 27 anni, che
mostravano livelli plasmatici di testosterone circa tre volte inferiori
a quelli di un gruppo di controllo
“age-matched”.
Questi pazienti, oltre a mostrare
livelli di 17-beta estradiolo e gonadotropine ridotti, presentavano
una riduzione del numero di PCs
e EPCs circolanti di oltre due volte
rispetto ai controlli normali. Inoltre
le studio ha mostrato che il trattamento di questi pazienti con testosterone transdermico (50 mg/die)
per sei mesi era in grado di ristabilire valori circolanti normali delle
PCs, e addirittura di incrementare
il pool circolante di EPCs di oltre
quattro volte rispetto al basale. Gli
autori hanno altresì mostrato che le
cellule EPC messe in coltura esprimono il recettore androgenico a
livello citoplasmatico e nucleare,
ANDROLOGIA e medicina della sessualità
giungendo alla conclusione che il
testosterone potrebbe svolgere un
ruolo diretto sull’incremento delle
EPC attraverso il legame al recettore androgenico. Non è escluso
infatti che tale effetto possa essere
mediato dalla trasformazione del
testosterone in estradiolo ad opera
dell’aromatasi, dal momento che è
gia stato dimostrato che gli estrogeni sono in grado di aumentare le
cellule progenitrici endoteliali di
derivazione midollare.
Questo studio ha mostrato per la
prima volta che bassi livelli di testosterone si associano ad un ridotto
pool circolante di cellule progenitrici endoteliali in soggetti giovani
affetti da ipogonadismo centrale, e
che il trattamento con testosterone
è in grado di aumentare queste cellule in circolo.
Massimiliano Caprio
Identificate, nell’animale
sperimentale, alcune
molecole coinvolte
nella differenziazione
sessuale del cervello
in senso femminile
Focal adhesion kinase and paxillin:
novel regulators of brain sexual
differentiation?
D.B. Speert, A.T.M. Konkle,
S.L. Zup, J.M. Schwarz, C. Shiroor,
M.E. Taylor, M.M. McCarthy
Endocrinology published
on-line ahead of print
(doi:10.1210/en.2006-0845), 2007
Il processo di differenziazione sessuale del cervello in senso maschile o femminile avviene in una ben
precisa finestra temporale che, nei
roditori, si colloca fra la fine della
gestazione e le prime settimane di
vita extrauterina. Durante questo
periodo, in alcuni nuclei ed aree
cerebrali del maschio, aumenta
la produzione di ormoni sessuali
“attivi” (estradiolo e DHT) a partire dal testosterone prodotto dai
testicoli fetali. Dal punto di vista
morfo-funzionale, l’attivazione dei
recettori estrogenici da parte di
estradiolo induce potenti effetti di
tipo organizzativo quali, ad esem-
pio, l’espressione di geni coinvolti
nella proliferazione neuronale e lo
sviluppo di particolari connettività
sinaptiche. Nonostante il ruolo del
sistema DHT/recettore androgenico
in questo processo sia meno chiaro,
il risultato finale è comunque la formazione di circuiti neuronali specifici del maschio. Per molti anni, si è
ritenuto dunque che la differenziazione sessuale del cervello maschile fosse un processo dinamico che
intervenisse su una struttura con
tendenza spontanea a differenziarsi
in senso femminile. Di recente, la
scoperta che l’attivazione di alcune
vie di neurotrasmissione generava
risposte opposte nei due sessi ha
fatto ipotizzare che anche la differenziazione cerebrale in senso femminile fosse un processo dinamico,
caratterizzato dall’attivazione di
specifici segnali cellulari. Partendo
da questa ipotesi, il gruppo di Margaret McCarthy ha utilizzato un approccio proteomico ad alta capacità (high throughput screening) per
indagare quali molecole di segnale potessero essere importanti nel
processo di femminizzazione. Di
queste proteine sono stati poi caratterizzati il profilo di espressione
nei due sessi, i fattori di controllo e
le funzioni.
Le due proteine che presentano il
più elevato grado di espressione
dimorfica neonatale dell’area ipotalamica di ratto sono la chinasi di
adesione focale (FAK) e la paxillina
(F>M, fold change 1.5-2). Entrambe
queste molecole fanno parte della
famiglia di proteine del complesso
di adesione focale, coinvolto nei
meccanismi di adesione, migrazione e crescita cellulare. In particolare, FAK è una tirosin-chinasi non
recettoriale in grado di associarsi
sia con le integrine, sia con i recettori dei fattori di crescita e di efrina
(proteina con ruolo chiave nello
sviluppo del SNC), sia con molecole adattatrici, come la paxillina,
coinvolte nella modificazione del
citoscheletro in risposta a segnali
extracellulari. Durante lo sviluppo
neuronale, i livelli di FAK e paxillina sembrano essere fondamentali
nel determinare l’estensione neuritica, nel promuovere la chemoattrazione/repulsione degli assoni e
nel limitare la formazione di contatti sinaptici ed il grado di arborizzazione dendritica.
La maggiore presenza di FAK e paxillina nella femmina è evidente soprattutto nella zona ipotalamica che
contiene il nucleo ventro-mediale
(VMN), un nucleo importante nel
comportamento sessuale femminile; inoltre, l’espressione di FAK nel
VMN delle femmine cresce nei primi 6 giorni dopo la nascita, mentre
resta costante nei maschi. Questo
dato è particolarmente importante,
poichè la formazione delle connessioni sinaptiche nell’ipotalamo
si estende dalla fine del periodo
prenatale ai primi 10 giorni di vita
extrauterina. L’espressione dimorfica di queste molecole di adesione
focale potrebbe dunque essere responsabile della diversa morfologia
neuronale, caratterizzata da una
maggiore arborizzazione dendritica nel maschio rispetto alle femmine. Per confermare la specificità di
questo sistema nel mediare la differenziazione cerebrale della femmina, è stato utilizzato un approccio
classico di inversione dell’ambiente ormonale nell’animale neonato
(somministrazione di estradiolo
alle femmine e blocco dell’azione
endogena di questo ormone nel
maschio con antiestrogeni o inibitori dell’aromatasi). Gli esperimenti
effettuati dimostrano che l’estrogenizzazione delle femmine inibisce
significativamente l’espressione sia
di FAK che di paxillina, mentre il
blocco dell’azione estrogenica nel
maschio porta FAK a livelli tipici
della femmina.
Sulla base dei risultati ottenuti, gli
autori concludono che FAK e paxillina possano essere i mediatori della
differenziazione cerebrale in senso
femminile. Gli studi futuri cercheranno di stabilire se l’inibizione di
FAK indotta dagli estrogeni sia una
condizione necessaria per determinare l’aumento delle arborizzazioni neuronali tipiche del processo di
mascolinizzazione.
Paola Negri-Cesi
50mg testosterone
12m
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE. TESTOGEL 50 mg, gel. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA. Una bustina da 5 g contiene 50 mg di
testosterone. Per gli eccipienti, vedere 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA. Gel in bustina. Testogel è un gel incolore trasparente o leggermente opalescente in
bustina. 4. INFORMAZIONI CLINICHE. 4.1 Indicazioni terapeutiche. Terapia sostitutiva del testosterone nell’ipogonadismo maschile dovuto a deficit di testosterone diagnosticato attraverso segni clinici e test biochimici (vd. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego). 4.2 Posologia e modo di somministrazione. Applicazione cutanea. Adulti e soggetti anziani. La posologia raccomandata è pari a 5 g di gel (50 mg di testosterone) applicato una volta al
giorno, più o meno alla stessa ora, preferibilmente al mattino. La dose giornaliera sarà adattata su parere del medico in funzione della risposta clinica o biologica del singolo paziente, senza superare i 10 g di gel al giorno. L’aggiustamento della posologia deve essere ottenuto con 2,5 g di gel alla volta. L’applicazione
deve essere effettuata dal paziente stesso, sulla pelle pulita, asciutta e sana, su entrambe le spalle o braccia o sull’addome. Una volta aperta la bustina, tutto
il contenuto dovrà essere estratto e applicato immediatamente sulla pelle. Il gel va semplicemente distribuito con delicatezza sulla cute per formare uno strato sottile. Non è necessario strofinare. Lasciare asciugare il prodotto per almeno 3-5 minuti prima di rivestirsi. Dopo l’applicazione lavarsi le mani con acqua e
sapone. Non applicare sui genitali perché l’alto contenuto di alcool può provocare irritazioni locali. Lo stadio di equilibrio delle concentrazioni plasmatiche di
testosterone viene raggiunto approssimativamente il 2° giorno di trattamento con Testogel. Al fine di poter adeguare la dose di testosterone, è necessario misurare la testosteronemia la mattina prima dell’applicazione a partire dal 3° giorno successivo all’inizio del trattamento (una settimana sembra ragionevole). Se
la concentrazione plasmatica di testosterone supera il livello desiderato, è possibile ridurre la posologia. In caso di concentrazione bassa, la posologia potrà
essere aumentata, senza superare i 10 g di gel al giorno. Bambini. Testogel non è indicato per i bambini e non è stato sottoposto a studi clinici nei ragazzi di
età inferiore ai 18 anni. 4.3 Controindicazioni. Testogel è controindicato: • in caso di cancro della prostata presunto o confermato,o carcinoma mammario •
in caso di ipersensibilità nota al testosterone o a qualunque altro componente del gel. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego. Non
somministrare Testogel se non è stata dimostrata una condizione di ipogonadismo (iper- ed ipogonadotrofo) e se prima di iniziare il trattamento non sono state
escluse altre eziologie che potrebbero essere all’origine della sintomatologia. L’insufficienza di testosterone deve essere dimostrata in modo chiaro da segni
clinici (regressione dei caratteri sessuali secondari, cambiamento dell’immagine corporea, astenia, diminuzione della libido, disfunzione erettile, etc.) e confermata da due dosaggi separati di testosteronemia. Al momento non sono stati stabiliti all’unanimità i valori di riferimento del testosterone specifici per l’età.
Bisogna però tenere conto che, per fattori fisiologici, i livelli plasmatici di testosterone si riducono con l’aumentare dell’età. A causa della variabilità dei valori
delle analisi di laboratorio, tutte le misurazioni dei livelli di testosterone vanno effettuate all’interno dello stesso laboratorio. Testogel non è indicato per il trattamento della sterilità maschile o dell’impotenza. Prima di utilizzare un trattamento a base di testosterone, tutti i pazienti devono sottoporsi ad un esame approfondito al fine di eliminare qualsiasi rischio di cancro della prostata presistente. Nei pazienti sottoposti a trattamento con testosterone va eseguito almeno una
volta l’anno e due volte l’anno nei soggetti anziani e nei pazienti a rischio (quelli con fattori clinici o familiari) un monitoraggio attento e regolare della ghiandola prostatica e del petto secondo i metodi raccomandati (esame rettale digitale e valutazione del PSA nel siero). Gli androgeni possono accelerare l’evoluzione
di un cancro subclinico della prostata e dell’iperplasia prostatica benigna. Testogel deve essere utilizzato con prudenza nei pazienti affetti da cancro e a rischio
di ipercalcemia (e ipercalciuria associata), dovuta a metastasi ossee. In tali pazienti si raccomanda di garantire un regolare monitoraggio della calcemia. Nei
pazienti affetti da grave insufficienza cardiaca, epatica o renale, il trattamento con Testogel può comportare complicanze gravi caratterizzate da edema, accompagnato o no da insufficienza cardiaca congestizia, con conseguente sospensione immediata del trattamento. Potrebbe inoltre rendersi necessaria una terapia diuretica. Testogel va impiegato con prudenza nei pazienti con cardiopatia ischemica. Il testosterone può provocare un aumento della pressione arteriosa.
Pertanto Testogel va usato con prudenza nei pazienti ipertesi. Nei pazienti sottoposti a trattamento androgeno di lunga durata, oltre alle analisi delle concentrazioni di testosterone, vanno controllati periodicamente i seguenti parametri di laboratorio: emoglobina, ematocrito (per rilevare un’eventuale policitemia), ed
analisi della funzionalità epatica. Testogel va usato con cautela nei pazienti con problemi di epilessia ed emicrania perché può aggravare queste condizioni. In
letteratura sono riportati casi di rischio di aumento di apnea notturna nei soggetti ipogonadici sottoposti a trattamento con gli esteri di testosterone, in particolare in soggetti a rischio con evidente obesità e patologia respiratoria cronica. Nei pazienti trattati con androgeni e che raggiungono livelli plasmatici di testosterone normali a seguito della terapia di sostituzione, si può osservare un miglioramento della sensibilità all’insulina. Taluni segni clinici come irritabilità, nervosismo, aumento di peso, erezioni prolungate o frequenti possono essere sintomatici di un’eccessiva esposizione agli androgeni e richiedere un adattamento della posologia. Se il paziente manifesta reazioni gravi sul sito di applicazione, il trattamento va esaminato e, se necessario, interrotto. Gli atleti devono essere informati del fatto che questa specialità contiene un principio attivo (testosterone) che potrebbe indurre una reazione positiva dei test praticati durante i controlli anti-doping. Testogel non è indicato per le donne a causa dei possibili effetti di tipo virilizzante. Potenziale trasferimento del testosterone. Se non si prendono le dovute precauzioni, il gel di testosterone può essere trasferito ad altre persone in caso di stretto contatto cutaneo, con conseguente aumento dei livelli plasmatici di testosterone e potenziali effetti indesiderati (ad es. crescita di peli sul viso e/o sul corpo, alterazione del timbro della voce, irregolarità del ciclo
mestruale) nel caso di contatto ripetuto (androgenizzazione involontaria). Il medico deve informare il paziente del rischio di trasferimento del testosterone e
delle precauzioni di sicurezza che vanno adottate (vd. di seguito). Testogel non va prescritto in pazienti che potrebbero non attenersi alle istruzioni di sicurezza (ad es. grave alcolismo, uso di sostanze stupefacenti, gravi disturbi psichiatrici). Il trasferimento del testosterone si evita indossando indumenti che coprano la zona di applicazione o facendosi una doccia prima del contatto. Si raccomandano pertanto le seguenti precauzioni: * per il paziente: • lavarsi le mani con
acqua e sapone dopo l’applicazione del gel, • lasciar asciugare il gel e ricoprire la zona di applicazione con dei vestiti, • fare una doccia prima di qualunque
situazione in cui si preveda la possibilità di contatto. * per le persone non sottoposte a trattamento con Testogel: • in caso di contatto con la zona di applicazione non lavata o non coperta con abiti, lavare appena possibile con acqua e sapone la superficie cutanea sulla quale ha potuto avere luogo il trasferimento
di testosterone, • segnalare il manifestarsi di segni di eccessiva esposizione agli androgeni, come insorgenza di acne o modificazione dell’apparato pilifero. In
seguito agli studi in vitro di assorbimento del testosterone effettuati con Testogel, risulta preferibile che i pazienti rispettino un periodo di almeno 6 ore dall’applicazione del gel prima di fare un bagno o una doccia. Tuttavia, un bagno o una doccia fatti occasionalmente in un periodo compreso tra una e 6 ore dall’applicazione del gel non dovrebbe influenzare in modo rilevante il corso del trattamento. Al fine di garantire la sicurezza della partner, al paziente va raccomandato ad esempio di osservare un lungo intervallo tra l’applicazione di Testogel e il rapporto sessuale, di indossare una maglietta che vada a coprire la zona di
applicazione durante il periodo di contatto o di fare una doccia prima del rapporto sessuale. Inoltre, si raccomanda di indossare una maglietta, che copra il sito
di applicazione, durante il contatto con i bambini, per evitare di contaminare la cute dei bambini. Le donne in gravidanza devono evitare qualunque contatto
con le zone di applicazione di Testogel. In caso di gravidanza della partner, il paziente deve osservare con attenzione le precauzioni d’impiego (vd. sezione 4.6).
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione. Anticoagulanti orali. Variazione dell’effetto anticoagulante (aumento dell’effetto dell’anti-
coagulante orale mediante modifica della sintesi epatica dei fattori della coagulazione e inibizione competitiva a livello dei legami delle proteine plasmatiche).
Si raccomanda un esame più frequente del tempo di protrombina e del controllo dell’INR. I pazienti che assumono anticoagulanti orali richiedono un monitoraggio attento, in special modo in occasione dell’inizio o dell’interruzione del trattamento androgeno. La somministrazione concomitante di testosterone e di
ATCH o di corticosteroidi può aumentare il rischio di manifestazioni edematose. Di conseguenza, questi medicinali devono essere somministrati con prudenza, in particolare nei pazienti affetti da malattie cardiache, renali o epatiche. Interazione con le analisi di laboratorio: gli androgeni possono ridurre i livelli di globulina legante la tiroxina e, di conseguenza, diminuire le concentrazioni plasmatiche di T4 ed aumentare la captazione della T3 e T4 su resina. I valori degli
ormoni tiroidei liberi restano comunque invariati e non evidenziano segni clinici di insufficienza tiroidea. 4.6 Gravidanza e allattamento. Testogel è destinato
esclusivamente all’impiego maschile. Testogel è controindicato durante la gravidanza o l’allattamento. Non sono stati effettuati studi clinici su questo tipo di
trattamento nella donna. Le donne in gravidanza devono evitare qualunque contatto con le zone di applicazione di Testogel (vd. sezione 4.4). Il prodotto può
avere effetti dannosi di tipo virilizzante sul feto. In caso di contatto, lavare con acqua e sapone appena possibile. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Testogel non influisce sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati. Alla posologia consigliata
di 5 g. di gel al giorno, gli effetti indesiderati osservati con maggiore frequenza sono costituiti da reazioni cutanee (10%): reazioni sul sito di applicazione, eritemi, acne, pelle secca. Gli effetti indesiderati osservati in 1 - <10% dei pazienti sottoposti a trattamento con Testogel in studi clinici controllati sono elencati
nella tabella seguente:
Organo apparato classe
Organismo in generale
Apparato urogenitale
Sistema nervoso centrale e periferico
Sistema cardiovascolare
Apparato gastrointestinale
Cute e appendici
Reazioni indesiderate
Alterazioni delle analisi di laboratorio (policitemia, lipidi), cefalee
Disturbi alla prostata, ginecomastia, mastodinia
Vertigini, parestesia, amnesia, iperestesia, turbe dell'umore
Ipertensione
Diarrea
Alopecia
Nei pazienti trattati per ipogonadismo, si osservano frequenti fenomeni di ginecomastia, talvolta persistente. Altri effetti indesiderati noti dei trattamenti a
base di testosterone per via orale o per iniezione sono: alterazioni della prostata e evoluzione di cancro subclinico della prostata, ostruzione urinaria, prurito, vasodilatazione arteriosa, nausea, ittero colestatico, alterazione dei test funzionali epatici, aumento della libido, depressione, irritabilità, mialgia e, in
caso di trattamento prolungato con dose massiccia: modifiche elettrolitiche (ritenzione di sodio, potassio, calcio, fosfati inorganici e acqua), oligospermia e
priapismo (erezioni frequenti o prolungate). Applicazioni frequenti sulla pelle possono provocare irritazioni e secchezza della cute dovute alla presenza di
alcool. 4.9 Sovradosaggio. In letteratura è descritto un solo caso di sovradosaggio acuto di testosterone in seguito a iniezione. Si trattava di un caso di
incidente cerebrovascolare in un paziente che presentava un’elevata concentrazione plasmatica di testosterone pari a 114 ng/ml (395 nmol/l). È del tutto
improbabile che il trattamento per via transdermica possa comportare il raggiungimento di tali concentrazioni plasmatiche di testosterone. 5. PROPRIETÀ
FARMACOLOGICHE. 5.1 Proprietà farmacodinamiche. Gruppo farmacoterapeutico: ANDROGENI, Codice ATC: G03BA03. Gli androgeni endogeni, soprattutto il testosterone e il suo metabolita principale DHT, secreti dai testicoli, sono responsabili dello sviluppo degli organi genitali esterni e interni e del mantenimento dei caratteri sessuali secondari (sviluppo della peluria, alterazione del timbro della voce, comparsa della libido); dell’azione generale sul metabolismo delle proteine; dello sviluppo della muscolatura scheletrica e della distribuzione del grasso corporeo; della riduzione dell’eliminazione di azoto,
sodio, potassio, cloro, fosforo e acqua attraverso le urine. Il testosterone non induce lo sviluppo testicolare: riduce la secrezione ipofisaria di gonadotropine. Gli effetti del testosterone in alcuni organi si manifestano dopo la conversione periferica del testosterone in estradiolo che poi si lega ai recettori per gli
estrogeni nel nucleo della cellula bersaglio, ad es. le cellule ipofisarie, adipose, cerebrali, ossee e testicolari di Leydig. 5.2 Proprietà farmacocinetiche.
L’assorbimento percutaneo del testosterone varia dal 9% al 14% circa della dose applicata. Successivamente all’assorbimento percutaneo, il testosterone
si diffonde nella circolazione sistemica con concentrazioni relativamente costanti nelle ventiquattr’ore. La concentrazione serica di testosterone aumenta
fin dalla prima ora successiva all’applicazione per raggiungere una situazione di equilibrio a partire dal secondo giorno. Le variazioni quotidiane della concentrazione di testosterone presentano dunque un’ampiezza analoga a quelle osservate nel corso del ritmo circadiano del testosterone endogeno. La via
di di somministrazione percutanea evita così i picchi di diffusione sanguigna indotti dalle iniezioni e, contrariamente all’androgenoterapia per via orale,
non induce concentrazioni epatiche dello steroide superiori a quelle fisiologiche. La somministrazione di 5 g di Testogel corrisponde a un aumento medio
del tasso di testosterone pari a circa 2,5 ng/ml (8,7 nmol/l) nel plasma. In seguito a sospensione del trattamento, la diminuzione delle concentrazioni di
testosterone ha inizio circa 24 ore dopo l’ultima applicazione. Il ripristino delle concentrazioni di base si verifica nelle 72-96 ore successive all’ultima somministrazione. I principali metaboliti attivi del testosterone sono il diidrotestosterone e l’estradiolo. Il testosterone viene escreto per la maggior parte nell’urina e nelle feci sotto forma di metaboliti del testosterone coniugato. 5.3 Dati preclinici di sicurezza. Il testosterone si è dimostrato non mutageno in
vitro secondo il modello delle mutazioni inverse (test di Ames) o delle cellule ovariche di criceto. Gli studi condotti su animali da laboratorio hanno evidenziato una relazione tra il trattamento a base di androgeni e certi tipi di tumori. I dati degli esperimenti sui topi hanno mostrato un aumento delle incidenze
di cancro alla prostata dopo il trattamento con testosterone. È noto che gli ormoni sessuali facilitano lo sviluppo di certe forme tumorali indotte da agenti cancerogeni noti. Non è stata stabilita alcuna correlazione tra questi dati e il rischio effettivo per l’uomo. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE. 6.1 Elenco
degli eccipienti. Carbomer 980, isopropile miristato, etanolo 96%, sodio idrossido, acqua depurata. 6.2 Incompatibilità. Non pertinente. 6.3 Periodo di
validità. 2 anni. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione. Nessuna speciale precauzione per la conservazione. 6.5 Natura e contenuto del contenitore. 5 g in bustina (PET/Aluminium/PE). Astuccio contenente 1, 2, 7, 10, 14, 28, 30, 50, 60, 90 o 100 bustine. È possibile che non tutte le confezioni
siano commercializzate. 6.6 Istruzioni per l’impiego e la manipolazione, e per lo smaltimento. Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO. Laboratoires BESINS INTERNATIONAL - 3, rue du Bourg l’Abbé - 75003 PARIS/Francia; Importatore e
distributore in Italia: Schering S.p.A. - Via E. Schering, 21 - 20090 Segrate (MI). 8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO.
Astuccio contenente 1 bustina monodose
AIC N° 035864127/M
Astuccio contenente 2 bustine monodose
AIC N° 035864139/M
Astuccio contenente 7 bustine monodose
AIC N° 035864141/M
Astuccio contenente 10 bustine monodose
AIC N° 035864154/M
Astuccio contenente 14 bustine monodose
AIC N° 035864166/M
AIC N° 035864178/M
Astuccio contenente 28 bustine monodose
AIC N° 035864180/M
Astuccio contenente 30 bustine monodose
Astuccio contenente 50 bustine monodose
AIC N° 035864192/M
Astuccio contenente 60 bustine monodose
AIC N° 035864204/M
AIC N° 035864216/M
Astuccio contenente 90 bustine monodose
AIC N° 035864228/M
Astuccio contenente 100 bustine monodose
9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE. Marzo 2004. 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO. Gennaio 2006.
Dep. presso AIFA in data 5 dicembre 2006
12m
Testogel®: il gel di testosterone
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