della
fatti, notizie e opinioni
I
S
S
A
MS
e
ndrologia
edicina
essualità
A M
Periodico Ufficiale della SIAMS • Società Italiana di andrologia e Medicina della sessualità
Progetto “Sezioni Regionali”
Cari Colleghi della SIAMS
Uno dei maggiori compiti delle Società Scientifiche Mediche è quello
di promuovere innovazione e formazione nelle specifiche discipline, al
fine di favorire l’assistenza sanitaria e migliorare la qualità della vita.
Nello specifico dell’Andrologia e Medicina della Sessualità questo compito non è facilmente raggiungibile senza permeare la tela sociale ove le
necessità e le patologie si articolano, si sviluppano e prendono precipue
dignità nosografiche. È per questo che da alcuni anni la nostra Società ha
deciso di articolarsi in snelle strutture regionali, che ho avuto il piacere e
l’onore di coordinare, su mandato del Consiglio Direttivo.
Lo scopo delle Sezioni Regionali della nostra Società è stato da una parte
quello di intercettare le esigenze locali e di riportarle verso il Consiglio
Direttivo, e, dall’altro, di tradurne la filosofia nei “dialetti” locali, con
adeguate forme e idonee logistiche.
Lo spunto è nato dalla osservazione e dalla recente sistematizzazione di
nuove forme nosografiche, ben note a noi specialisti ma del tutto ignorate dalla Autorità Sanitarie in termini di assistenza intesa a più livelli.
L’esempio più eclatante, e che ha costruito il “traino” per quelli successivi, è stato quello del progetto “Ipogonadismo Maschile”, progetto varato
a Firenze nel Giugno 2005, insieme all’allora Presidente SIAM (ora divenuta SIAMS) Mario Serio e all’amico Mario Maggi, e con il mio coordinamento davanti a tutti i Responsabili Regionali della nostra Società,
presenti in gran numero. Si decise allora di incidere concretamente su
questa negletta patologia, chiarendo l’incertezza che ne circondava la
stessa definizione e l’iter diagnostico, ora sistematizzati in linee-guida
internazionali, e stabilendo di ringiovanirne le opportunità, favorendo
la fruizione rimborsabile da parte del Sistema Sanitario Regionale e/o
Nazionale delle nuove opportunità terapeutiche. Così come, del resto,
da tempo avviene per la controparte femminile, che gode di relativa assistenza per analoga patologia (si pensi alla terapia sostitutiva ormonale
in menopausa!).
In questo campo abbiamo incontrato il supporto di numerose Industrie
che hanno parzialmente finanziato, e perciò reso possibile, il progetto.
La relativa strategia si è articolata in periodici e successivi incontri che
io stesso, in qualità di Coordinatore delle Sezioni Regionali, insieme al
Prof. Mario Serio e con la fattiva partecipazione logistica dei Proff. Maggi e Jannini, abbiamo avuto con i Rappresentanti Regionali SIAM e – di
volta in volta – con le Autorità sanitarie delle singole Regioni (Assessori
alla Sanità, ecc).
Anno 2 • n. 2 • Gennaio 2007
Consiglio Direttivo
Presidente: M. Motta
Presidente eletto: A. Lenzi
Segretario: E.A. Jannini
Tesoriere: S. Francavilla
Consiglieri
G. balercia
d. canale
c. carani
m. de rosa
a. fabbri
g. forti
l. gandini
a. garolla
l. gnessi
a.a. sinisi
e. vicari
Commissione Scientifica
C. foresta (Presidente)
a. calogero
a. filippini
f. francavilla
c. krausz
a. lenzi
m. maggi
m. maggiolini
m.c. meriggiola
p. negri-cesi
d. pasquali
Direttore Responsabile
paolo E. Zoncada
Registrazione Tribunale di Milano
in corso
Editore
Edizioni Internazionali srl
Div. EDIMES
Via Riviera, 39 - 27100 Pavia
Tel. 0382.526253 - Fax 0382.423120
E-mail: [email protected]
Realizzato con il contributo di
A tutti costoro è stata consegnata
una informativa relativa alla “indispensabilità del rimborso del trattamento farmacologico sostitutivo
con testosterone- gel nel paziente
maschio affetto da ipogonadismo,
uno specchio aggiornato della incidenza – per singola Regione – delle patologie
ricompresse nel termine “ipogonadismo”, le relative linee-guida
internazionali e- last but not leastcopia della Delibera della Giunta
Regionale della Regione Toscana
che per prima, in data 29-5-2006
ha autorizzato tale tipo di trattamento, costituendo quindi la “base
legale” per le successive richieste.
I risultati concreti di questa non
sempre facile azione, di cui ringrazio tutti i Rappresentanti Regionali
sono stati molto soddisfacenti.
Già alcuni milioni di italiani possono usufruire della rimborsabilità
totale delle preparazioni transdermiche di testosterone, sotto forma
di gel, in varie regioni fra cui la
Toscana, le Marche e il Piemonte.
In altre realtà regionali, quali il Triveneto o la Campania, il processo
è molto avanzato. Molto spesso
le Associazioni dei Pazienti (quali l’ANIPI) hanno fiancheggiato la
SIAMS in questa campagna di sensibilizzazione degli organi regionali. Alcune iniziative locali SIAMS
si sono già svolte (Viareggio 2005,
Ancona, 2006), e altre sono in preparazione, per garantire una completa formazione agli operatori che
erogheranno queste formulazioni
sul territorio regionale, e per stimolare analoghe iniziative nelle altre
Regioni.
Credo che questo tragitto appena
iniziato debba proseguire, nell’interesse prioritario dei pazienti e, se
vogliamo, anche della Endocrinologia Italiana che si propone pioneristicamente in questo campo.
Aldo Isidori
Coordinatore delle Sezioni Regionali
n. 2 - Gennaio 2007
Comitato editoriale
CoordinatORE
Prof. Marcella Motta
Istituto di Endocrinologia
Università degli Studi di Milano
Via Balzaretti, 9 - 20133 Milano
Tel. 02/50318242/3
Fax 02/50318204
[email protected]
Dott. Massimo Bocchio
Cattedra di Andrologia
Unità complessa
di Andrologia Medica
Università degli Studi dell’Aquila
67100 L’Aquila
Tel. 0862/368338
Fax 0862/368342
[email protected]
Prof. Nunziatina Burrello
Sezione di Endocrinologia,
Andrologia e Medicina Interna,
Dip. di Scienze Biomediche,
Università di Catania,
Ospedale Garibaldi
Piazza S. Maria di Gesù
95123 Catania
Tel. 095/7592056
Fax 095/310899
[email protected]
Dott. Eleonora Carosa
Corso Monografico
di Sessuologia Medica
Dip. di Medicina Sperimentale
Università degli Studi dell’Aquila
Coppito, 2 - Stanza A2/54
67100 L’Aquila
Tel. 0862/433530
Fax 0862/433523
[email protected]
Prof. Paolo Chieffi
Dip. di Medicina Sperimentale,
II Università di Napoli,
Via Costantinopoli, 16
80138 Napoli
Tel. 338/4967648
[email protected]
Prof. Luigi Di Luigi
Unità di Endocrinologia,
Istituto Universitario
di Scienze Motorie
Piazza Lauro de Bosis, 15
00194 Roma
Tel/Fax 06/36733231
[email protected]
Dott. Alberto Ferlin
Dip. di Istologia, Microbiologia
e Biotecnologie Mediche
Centro per la Crioconservazione
dei Gameti Maschili,
Università di Padova
35128 Padova
Tel. 049/8212639
[email protected]
Prof. Felice Francavilla
Cattedra di Endocrinologia
Dip. di Medicina Interna
Università degli Studi dell’Aquila
67100 L’Aquila
Tel. 0862/368338 - 0862/368339
Fax 0862/368342
cell 3335763040
[email protected]
Dott. Andrea M. Isidori
Dip. di Fisiopatologia Medica
Università degli Studi di Roma
“La Sapienza” Policlinico Umberto I
00161 Roma
Tel. 06/49970540
[email protected]
Prof. Patrizia Limonta
Istituto di Endocrinologia
Università degli Studi di Milano
Via Balzaretti, 9
20133 Milano
Tel. 02/50318213
Fax 02/50318204
[email protected]
Prof. Michaela Luconi
Dip. di Fisiopatologia Clinica
Unità di Andrologia
Università di Firenze
V.le G. Pieraccini, 6
50139 Firenze
[email protected]
Dott. Paolo Sgrò
Dip. di Fisiopatologia Medica
Università degli Studi di Roma
“La Sapienza” Policlinico Umberto I
00161 Roma
Tel. 06/4469663
Fax 06/49970717
[email protected]
Dott. Elena Vicini
Dip. di Istologia
ed Embriologia Medica
Università di Roma “La Sapienza”
Via A. Scarpa, 14
00161 Roma
Tel. 06/49766803
Fax 06/4462854
[email protected]
ANDROLOGIA e medicina della sessualità
Opinioni del clinico
Anche in Italia il nuovo testosterone undecanoato iniettabile
long-acting (NEBID)
de ad aumentare oltre il 52%, va
ridotto il dosaggio allungando gli
intervalli della somministrazione e
interrotto il trattamento se l’ematocrito non si abbassa.
In definitiva, per la sua lunga durata
d’azione associata al mantenimento
di livelli ematici costanti di testosterone, Nebid offre peculiari vantaggi
rispetto alle altre preparazioni di
testosterone e appare particolarmente adatto per il trattamento degli ipogonadici specie non anziani,
sui quali peraltro è stato più ampiamente sperimentato.
È auspicabile che sia questa nuova
formulazione di Testosterone long
acting, sia il testosterone gel, che
rappresentano entrambi un notevole
progresso nel trattamento sostitutivo
androgenico, possano nel prossimo
futuro essere erogabili in fascia A
dal Sistema Sanitario Nazionale.
Felice Francavilla
I
S
nmol/L l’intervallo tra le somministrazioni può essere accorciato fino
a 10 settimane, se i livelli sono > 15
nmol/L, l’intervallo può essere allungato fino a 14 settimane.
Il preparato va iniettato profondamente nel muscolo gluteo e lentamente (non meno di 1 minuto) a paziente disteso. Non ci sono specifiche condizioni per la conservazione
del farmaco. Studi di confronto tra
testosterone undecanoato (1 grammo im ogni 12 settimane) e testosterone enantato (250 mg im ogni
3 settimane) hanno mostrato equivalente efficacia e sicurezza, con il
vantaggio tuttavia, per il testosterone undecanoato, dell’assenza dei
sintomi legati alle fluttuazioni dei
livelli di testosterone riferiti abitualmente dai pazienti in trattamento
con testosterone enantato.
Pertanto, le controindicazioni, le
precauzioni ed il monitoraggio dei
pazienti rimangono gli stessi che
per il testosterone enantato e per le
altre modalità di trattamento sostitutivo androgenico. In particolare,
il PSA, come pure il volume prostatico, aumentano durante il trattamento, soprattutto nel primo anno
pur mantenendosi nel range di
normalità. Il controllo del PSA deve
essere almeno annuale e l’ aumento
deve tuttavia essere inferiore a 0,5
ng/anno nei primi 3 anni di terapia
sostitutiva e > 0,2-0,3 ng negli anni
successivi di trattamento. Incrementi maggiori, come pure il rilievo
di noduli prostatici all’esplorazione
rettale richiedono l’esecuzione di
una biopsia.
La concentrazione di emoglobina e
l’ematocrito aumentano durante il
primo anno di trattamento per poi
stabilizzarsi. Se l’ematocrito ten-
S
Sebbene la terapia sostitutiva con
preparazioni di testosterone nell’ipogonadismo maschile sia stata
introdotta in clinica da oltre mezzo
secolo, negli ultimi anni l’industria
farmaceutica ha prodotto e commercializzato nuove formulazioni
che hanno ampliato le opzioni terapeutiche tra cui scegliere quella
più idonea sulla base delle caratteristiche e le esigenze dei singoli
pazienti.
Dopo le preparazioni di testosterone gel, che applicate giornalmente
mantengono costanti i livelli ematici di testosterone, obiettivo non raggiungibile con le precedenti formulazioni iniettabili e orali, di recente
è stata commercializzata in diversi
paesi europei e a breve anche in Italia, un nuovo preparato iniettabile
long-acting di testosterone undecanoato (Nebid, Schering AG).
La forma iniettabile per via intramuscolare di testosterone undecanoato
in olio di ricino è stata originariamente ottenuta e sperimentata in
Cina su pazienti con S. di Klinefelter. Successivamente essa è stata
sperimentata in Germania prima
nelle scimmie e successivamente in
soggetti ipogonadici.
La formulazione commercializzata è una soluzione oleosa di 4 mL
contenente 1 grammo di testosterone undecanoato. Dopo una dose
di attacco di 2 iniezioni a distanza
di 6 settimane, i livelli di testosterone rimangono costanti nel range
eugonadico per circa 12 settimane.
Pertanto con tale intervallo vanno
somministrate le dosi successive.
Tuttavia, poiché ci può essere una
certa variabilità inter-individuale
nella risposta, se i livelli ematici
raggiunti dal testosterone sono < 10
A M
n. 2 - Gennaio 2007
Notizie
Identificazione
di un riarrangiamento
cromosomico ricorrente
nel tumore prostatico:
fusione del gene TMPRSS2 con oncogeni
della famiglia ETS
Recurrent fusion of TMPRSS2
and ETS transcription factor genes
in prostate cancer
Tomlins et al., Science
310: 644-648, 2005
L’identificazione di alterazioni geniche che siano responsabili dello
sviluppo dei tumori è uno dei principali scopi della ricerca oncologica. Riarrangiamenti cromosomici
ricorrenti sono stati finora ben caratterizzati nei tumori ematologici
e mesenchimali, ma non nei carcinomi epiteliali, quale il tumore
della prostata.
Utilizzando un approccio bioinformatico (COPA, cancer outlier
profile analysis) applicato a dati di
microarrays eseguiti su campioni
di tumore prostatico, Tomlins e collaboratori hanno evidenziato come
‘outliers’ i geni di due fattori di trascrizione appartenenti alla famiglia
ETS, ERG ed ETV1 (fattori noti per
essere coinvolti nelle traslocazioni
oncogeniche del sarcoma di Ewing
e delle leucemie mieloidi). I due
geni risultavano iperespressi, in
modo esclusivo (o l’uno o l’altro,
mai entrambi) in tutti i modelli sperimentali utilizzati: campioni bioptici di tessuto prostatico, metastasi
linfonodali di pazienti affetti da tumore, linee cellulari di carcinoma
prostatico.
Queste osservazioni hanno portato gli autori ad ipotizzare che
l’iperespressione di ERG e di ETV1
potesse essere correlata ad un processo di traslocazione genica. A
conferma di questa ipotesi, Tomlins e collaboratori hanno identificato un prodotto di fusione genica
tra la regione 5’ non tradotta del
gene TMPRSS2 ed i geni ERG ed
ETV1. Il promotore di TMPRSS2 è
stato precedentemente dimostrato
contenere elementi responsivi agli
androgeni (androgen response elements).
I geni ottenuti da questa fusione
(TMPRSS2:ERG e TMPRSS2:ETV1)
sono stati identificati in modo specifico in tessuti tumorali prostatici
ma non in campioni di iperplasia
prostatica benigna.
Ad ulteriore conferma dei risultati
discussi in questo lavoro, Tomlins e
collaboratori hanno recentemente
riportato la presenza di un gene di
Un nuovo approccio
per risolvere i problemi
etici legati alla
derivazione di cellule
staminali embrionali?
Human embryonic stem cell lines
derived from single blastomeres
nature 444:481-485, 2006
Irina Limanskaya, Young Chung, Sandy
Becker, Shi-Jaing Lu and Robert Lanza
Advanced Cell Technology, 381
Plantation Street, Worcester,
Massachusetts 01605, USA
Questa lettera apparsa come online
publication su Nature del 23 Agosto
2006, ha suscitato numerose polemiche, in particolare, poiché da tale
versione sembrava che gli autori
avessero derivato cellule embrionali
staminali dal blastomero recuperato da embrioni umani a 8-10 settimane, lasciando poi sviluppare in
coltura gli embrioni da cui era stata
effettuata la biopsia. La lettera corredata di un addendum chiarificatore
degli autori (Nature 444:512, 2006)
e di un ancor più interessante editoriale di Joe Leigh Simpson (Nature
444:432, 2006) è stampata tre mesi
dopo sul numero di Nature del 23
Novembre 2006.
fusione TMPRSS2:ETV4 in alcuni
casi (anche se rari) di tumore della prostata (Tomlins et al., Cancer
Res. 66: 3396-3400, 2006).
Secondo gli autori, data l’elevata
incidenza del tumore prostatico,
la fusione di TMPRSS2 con membri della famiglia di oncogeni ETS
rappresenta probabilmente il riarrangiamento più comune fino ad
ora identificato nei tumori umani
e l’unico riarrangiamento genico
presente nella maggioranza di uno
dei carcinomi più frequenti.
Questi risultati potrebbero avere
importanti implicazioni sia nella
diagnosi molecolare che nel trattamento del carcinoma della prostata.
Patrizia Limonta
Uno dei traguardi della medicina
rigenerativa è rappresentato dalla
possibilità di riparare tessuti e organi danneggiati attraverso l’uso di
cellule staminali. Tuttavia, l’origine
delle cellule staminali, da adulto o
da embrione, crea numerosi problemi etici e biomedici, oltre che
condizionare la potenzialità di tali
cellule e le metodiche di impianto.
L’approccio di Klimanskaya et al,
offre una possibile scappatoia all’obiezione che la creazione di
cellule staminali embrionali (hES)
implichi la distruzione dell’embrione da cui tali cellule sono state prelevate. Infatti, l’utilizzo di un solo
blastomero prelevato da embrioni
allo stato di 8 cellule per derivare
le hES, permetterebbe di associare
la metodica alla ormai consolidata
tecnica di diagnosi genetica pre-impianto (PGD), utilizzata all’estero
per la ricerca di anomalie genetiche
nell’embrione generato in vitro da
tecniche di procreazione medicalmente assistita (PMA).
Nel presente lavoro, gli autori hanno separato i blastomeri derivanti da
embrioni umani congelati ottenuti
in vitro allo stadio di 8 cellule utilizzando tecniche di micromanipo-
ANDROLOGIA e medicina della sessualità
lazione impiegate nella PGD. I blastomeri disgregati sono stati coltivati
insieme nello stesso medium senza
però essere in contatto diretto ed in
presenza di cellule feeder. Circa la
metà si sono divisi e questi sono stati ulteriormente coltivati generando
una linea di cellule ES. Di 91 blastomeri ottenuti dai 16 embrioni,
19 hanno dato crescita di tipo ES
originando infine solo 2 linee stabili
di cellule ES. Dei 16 embrioni usati, solo 6 erano di grado I e II (cioè
divisione simmetrica priva di frammentazione citoplasmatica) ed hanno dato i risultati migliori.
A differenza del precedente lavoro
condotto sul topo, in cui il blastomero espiantato da embrione a 8
cellule era stato fatto crescere in
presenza dell’embrione a 7 cellule,
che poi era stato re-impiantato in
utero, nel lavoro sull’uomo, l’em-
brione è stato totalmente disgregato in singoli blastomeri poi coltivati
insieme per generare le colture ES.
Ciò ha generato la confusione e le
polemiche seguite all’apparizione
on line del lavoro. Le due linee di
cellule hES derivate, si sono mantenute indifferenziate e proliferanti
per circa 8 mesi. Presentavano inoltre cariotipo normale e l’espressione
di marcatori di pluripotenza quali
Oct-4, SSEA-3, SSEA-4 TRA-1-60,
TRA-1-81, nanog e la fosfatasi alcalina. Tali cellule, opportunamente coltivate, hanno originato corpi
embrioidi da cui derivavano i tre foglietti embrionali endoderma, mesoderma ed ectoderma. Inoltre, se
iniettati in topi NOD-SCID, originavano teratomi contenenti tessuti dai
tre foglietti embrionali, confermando così, la potenziale pluripotenza
di tali linee.
La tecnica applicata all’uomo, permetterebbe di espiantare un blastomero e lasciar poi sviluppare
l’embrione a 7 cellule restante per
re-impiantarlo, senza doverlo distruggere, come accade attualmente
nella generazione di cellule ES dalla inner mass (ICM) dalla blastocisti
(uno stadio più avanzato dello sviluppo embrionale, corrispondente
circa al 5°-6° giorno dalla fertilizzazione). Si otterrebbe così una banca
di cellule ES che potrebbero servire
per effettuare una terapia cellulare
all’individuo stesso in età adulta, oppure, tanto più ampia fosse la banca, questa permetterebbe di creare
una riserva di cellule ES attraverso
opportuna tipizzazione, compatibili
immunologicamente con una larga
parte della popolazione.
Il problema principale rimane quello di permettere al blastomero prele-
Congressi 2007
XXII Convegno Medicina
della Riproduzione – Simposio AGEO
– Convegno SIFR
22-24 Febbraio - Abano Terme (Padova)
[email protected]
www.unipd.it/esterni/wwwccgm
Society for Endocrinology
Annual BES Meeting 2007
5-8 Marzo - Birmingham ICC, UK
E-mail:
[email protected]
www.endocrinology.org/SFE/confs.
htm#26bes
www.fertility.org.uk/meetings/
forthcoming.html
18th Congress of the World
Association for Sexual Health –
1st World Congress
for Sexual Health
15-19 Aprile - Sydney, Australia
[email protected]
www.sexo-sydney-2007.com
ASA 32nd Annual Conference
18-24 Aprile - Tampa, Florida
www.tamparegency.hyatt.com
The 2nd World Congress on
Gender-Specific Medicine
8-11 Marzo - Roma
[email protected]
www.gendermedicine.com
9th European Congress of
Endocrinology
28 Aprile-2 Maggio
Budapest, Hungary
[email protected]
International Symposium
on Cancer & Reproduction
25-27 Marzo - Valencia, Spain
[email protected]
www.fundacioncac.es/eng/fundacion/
catedra/catedra/jsp
IFFS 2007 - 19th World
Congress on Fertility and Sterility
30 Aprile-5 Maggio
Durban, South Africa
[email protected]
www.iffs-reproduction.org/
Joint Fertility Societies Meeting
15-18 Aprile - York, UK
[email protected]
ENDO 2007
2-5 Giugno - Toronto, Canada
www.endo-society.org/endo
The 10th International Pituitary Congress
5-7 Giugno - Chicago, USA
[email protected]
32° Congresso Nazionale della
Società Italiana di Endocrinologia
20-23 Giugno - Verona
23rd Annual Meeting of the European
Society of Human Reproduction
and Embryology (ESHRE 2007)
1-4 Luglio - Lione, Francia
[email protected] - www.eshre.com
40th Annual Meeting of the Society
for the Study of Reproduction
21-25 Luglio - San Antonio, Texas, USA
[email protected] - www.ssr.org
American Society for Reproductive
Medicine 63rd Annual Meeting
13-17 Ottobre - Washington DC, USA
www.asrm.org/Professionals/Meetings/
annualmeeting.html
57th Annual Meeting of the American
Society of Human Genetics
23–27 Ottobre - San Diego, California
[email protected] www.ashg.org/genetics/ashg/menuannmeet.shtml
vato di dividersi in vitro generando
due blastomeri da destinare rispettivamente all’analisi genetica pre-impianto ed allo sviluppo di cellule ES.
Infatti, mentre la biopsia di un blastomero non sembra compromettere il successivo sviluppo normale
dell’embrione, la rimozione di due
blastomeri (uno per derivare cellule
ES e l’altro per l’analisi genetica) costituirebbe sicuramente un trauma,
suggerendo quindi che possa essere
espiantato senza danni solo un blastomero.
I risultati degli autori non sembrano
molto incoraggianti, dato che riportano una divisone solo nella metà
dei blastomeri prelevati (58%). Inoltre, dato che solo un blastomero verrebbe prelevato, ciò comporterebbe
la sua co-cultura con l’embrione
da re-impiantare, fino ad ottenerne
la divisione. Tale procedura, allungando il tempo di coltura in vitro
dell’embrione da re-impiantare, potrebbe generare dei disordini di imprinting e rendere l’embrione maggiormente soggetto a tutti i problemi
legati alla manipolazione in vitro.
La possibilità di creare cellule ES da
blastomero con tecniche di PGD,
non intaccando lo sviluppo normale dell’embrione da cui è stato
effettuato il prelievo, rappresenta
attualmente l’unica alternativa alle
creazione di cellule hES derivate da
ICM. Nonostante attualmente quest’ultima procedura abbia suscitato
divieti di tipo etico, tuttavia resta ad
oggi l’unica via concreta per generare cellule hES.
E se la terapia rigenerativa con l’utilizzo di cellule staminali embrionali
avrà successo, presto verrà meno
la controversia sull’origine di tali
cellule da embrioni che verranno
distrutti. Il rapido successo di una
procedura considerata inizialmente
discutibile, ha spesso generato una
rapida accettazione di questa. È avvenuto così per la diagnosi genetica
prenatale negli anni ’60, per la IVF
negli anni ’70 e per la PGD negli
anni ’90.
Michaela Luconi
n. 2 - Gennaio 2007
L’FSH stimola il
riassorbimento osseo
ed è causa della
osteoporosi che si
associa alla menopausa
e all’ipogonadismo
FSH directly regulates bone mass.
Sun L., Peng Y, Sharrow AC et al. Cell
125:247-260, 2006
É noto che l’osteoporosi rappresenta una malattia molto frequente in
postmenopausa causata da un’alterazione della bilancia tra attività di
formazione ossea osteoblastica e di
riassorbimento osseo osteoclastico.
Il trattamento sostitutivo estrogenico rallenta la perdita ossea e riduce il rischio di fratture mediante un’azione inibitoria sull’attività
osteoclastica. Tuttavia il fenotipo
osteoporosi non è dovuto esclusivamente alla riduzione dell’attività
estrogenica come risulta per esempio dai modelli murini con assenza dei recettori estrogenici alfa o
beta che mostrano solo una lieve
osteoporosi. D’altro canto i livelli
circolanti di FSH correlano meglio
con i marcatori di turnover osseo e
con i miglioramenti durante terapia
estrogenica.
L’ipotesi di partenza di questi Autori
è stata quindi quella che gli aumentati livelli di FSH che si osservano
in menopausa e in condizioni di
ipogonadismo possano giocare un
ruolo importante e diretto sul metabolismo osseo. A questo scopo
hanno studiato diversi modelli animali e studi in vitro. Topi knockout
per il recettore dell’FSH non mostrano nessun segno clinico o biochimico di osteoporosi, mentre i
topi eugonadici con delezione del
gene dell’FSH mostrano addirittura
un incremento della densità ossea.
L’mRNA per il recettore dell’FSH è
stato identificato negli osteoclasti
e nelle cellule staminali mesenchimali ma non negli osteoblasti
e in vitro l’FSH stimolava la differenziazione in senso osteoclastico
dei precursori midollari. La via di
segnale collegata al recettore dell’FSH negli osteoclasti coinvolge la
proteina G inibitoria con riduzione
di cAMP e stimolazione delle vie
MEK/Erk, NF-kB e Akt.
In sintesi, questo studio dimostra
per la prima volta un ruolo diretto
dell’FSH sul metabolismo osseo e
sulla patogenesi dell’osteoporosi
associata alla menopausa e all’ipogonadismo.
L’FSH stimola la formazione e la
funzione degli osteoclasti in vitro
e in vivo e la riduzione dell’attività
dell’FSH protegge dalla perdita ossea nonostante un grave ipogonadismo.
L’FSH sembra essere quindi un
importante ormone che stimola il
riassorbimento osseo e gli elevati
livelli circolanti di FSH associati
all’ipogonadismo contribuiscono
alla perdita ossea. D’altro canto
l’abbassamento dei suoi livelli
circolanti (come si osserva durante la terapia sostitutiva estrogenica) migliora il quadro osseo.
Alberto Ferlin
OSSO SANO
OSSO OSTEOPOROTICO
della
dizionario andrologico
nA
Acrosoma: struttura posta a cappuccio
sul nucleo e occupante la porzione
apicale della testa dello spermatozoo. Origina dall’apparato di Golgi
durante la spermatogenesi. Contiene
una serie di enzimi litici che vengono
liberati in seguito all’induzione della
reazione acrosomiale e permettono
allo spermatozoo di penetrare le glicoproteine della zona pellucida che
rivestono l’oocita.
Adenocarcinoma della prostata: secondo tumore più frequente negli
ultracinquantenni, insorge più frequentemente nella parte periferica
della prostata. Gli esami fondamentali per la sua individuazione sono
l’esplorazione rettale, l’ecografia
transrettale, il dosaggio del PSA e la
biopsia prostatica. La terapia si basa,
spesso in associazione, sull’asportazione chirurgica, terapia ormonale,
radioterapia e chemioterapia.
Adenoipofisi: lobo anteriore dell’ipofisi, di cui costituisce la parte più cospicua e importante. È costituita da
un sistema di cordoni epiteliali separati dai sinusoidi portali; gli elementi
ghiandolari si distinguono in base
alla colorazione con ematosilina-eosina in cellule cromofobe, acidofile
e basofile.
5-Alfa-reduttasi: enzima che catalizza
la conversione del testosterone nel
suo metabolita più attivo diidrotestosterone (DHT). Esistono due isoforme: la SRD5A1 è prevalentemente localizzata sul cuoio capelluto e
cute, la SRD5A2 negli organi sessuali maschili inclusa la prostata.
AMH (MIS): l’ormone antimulleriano (Anti Müllerian Hormone o
Müllerian Inhibiting Substance) è un
ormone peptidico della famiglia del
TGF-beta secreto dalle cellule del
Sertoli che provoca la regressione
delle strutture mulleriane durante
l’embriogenesi. La mancata azione
di questo ormone provoca la sindrome da persistenza dei dotti mulleria-
ni con utero rudimentale e criptorchidismo.
Analoghi del GnRH: farmaci analoghi all’ormone ipotalamico GnRH
in grado di ridurre la secrezione
delle gonadotropine FSH e LH da
parte dell’ipofisi per interazione con
il recettore del GnRH. Gli agonisti
del GnRH inizialmente stimolano
la secrezione delle gonadotropine
e successivamente la inibiscono a
seguito della down-regolazione del
recettore. Gli antagonisti bloccano
la secrezione delle gonadotropine.
Gli analoghi del GnRH vengono utilizzati principalmente come terapia
nel tumore prostatico e nella stimolazione ovarica durante fecondazioni assistite.
Androgeni: ormoni steroidei, prodotti
a livello testicolare, surrenalico, ovarico e placentare, con effetti di regolazione sulla crescita corporea, sullo
sviluppo e la funzione degli organi
sessuali e sullo sviluppo e mantenimento dei caratteri sessuali secondari maschili.
Androgenizzazione: espressione fenotipica della fisiologica attività androgenica nel maschio e del patologico
eccesso di androgeni nella femmina.
Andrologia: specialità medica affine
alla endocrinologia che si occupa
con approccio multidisciplinare
della riproduzione e della sessualità
maschile.
Andrologo: medico che si occupa con
approccio multidisciplinare della
riproduzione e della sessualità maschile.
Andropausa: rappresenta il periodo
della vita maschile in cui si verifica una progressiva riduzione delle
capacità sessuali o procreative secondo ritmi variabili da individuo a
individuo. Per tale motivo non è un
periodo ben delimitato come la menopausa nella donna.
Anedonia: assenza di piacere o di desiderio sessuale.
I
S
S
A
MS
e
ndrologia
edicina
essualità
A M
Aneiaculazione: assenza di eiaculazione in assenza di congrui stimoli
erotici.
Aneuploidie spermatiche: alterazioni del corretto numero di autosomi
e cromosomi sessuali portati dallo
spermatozoo. Derivano da errori
nella segregazione cromosomica durante la mitosi e la meiosi delle cellule germinali
Anilina (test): metodica usata per
valutare lo stato di condensazione
cromatinica del nucleo spermatico.
Sfrutta un colorante, il blu di anilina,
che si lega alla componente istonica delle nucleoproteine, mettendo
in evidenza alterazioni della corretta condensazione nucleare caratterizzate da un difetto nella normale
sostituzione degli istoni con le protamine che avviene durante la spermiogenesi.
Anorgasmia: assenza della fase dell’orgasmo.
Antiandrogeni: gruppo di farmaci in
grado di inibire gli effetti biologici
degli androgeni, per azione sul recettore o sulla 5-alfa redattasi. Vengono
utilizzati principalmente nel trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna, del tumore prostatico e degli
iperandrogenismi e irsutismi.
AR (recettore degli androgeni,
Adrogen Receptor): recettore steroideo intracellulare appartenente alla
famiglia dei recettori nucleari degli
ormoni steroidei, il cui gene si trova
sul cromosoma X, AR media le azioni
del testosterone e diidrotestosterone.
In seguito al legame con il ligando
l’AR trasloca nel nucleo dove regola
la trascrizione di geni specifici androgeno dipendenti. Mutazioni del
gene AR causano diversi gradi di sindrome da insensibilità agli androgeni
e diverse forme di infertilità.
Aromatasi: l’enzima che converte
gli androgeni in estrogeni: il testosterone viene convertito in estrogeno, l’androstenedione in estrone.
L’attività dell’aromatasi è presente
dizionario andrologico
sia nei surreni che nei tessuti periferici come quello adiposo.
Aspermia: o aneiaculazione è la
mancanza di emissione di liquido
seminale dopo l’orgasmo. Tale condizione può essere transitoria o irreversibile a seconda della causa che
la determina.
Astenozoospermìa: riduzione al di
sotto dei limiti di normalità della
percentuale di spermatozoi mobili
nell’eiaculato.
Autosomi: coppie di cromosomi omologhi, portanti cioè gli stessi geni.
Nell’uomo sono 23. Si appaiano in
meiosi e si possono scambiare materiale genetico, determinando così la
variabilità genetica nei gameti.
AZF (AZoospermia Factor): regione
del braccio lungo del cromosoma Y
la cui delezione provoca la perdita
di diversi geni e gravi alterazioni della spermatogenesi che si manifestano con azoospermia o grave oligozoospermia. Almeno tre regioni AZF
sono note (AZFa, AZFb, AZFc), la più
importante delle quali è rappresentata dall’AZFc che contiene il gene
DAZ. Delezioni AZF si riscontrano
nel 5-10% dei casi di azoospermia
non ostruttiva e grave oligozoospermia.
Azoospermia non ostruttiva: assenza
completa di spermatozoi nell’eiaculato per cause pre-testicolari (quali
l’ipogonadismo ipogonadotropo) o
testicolari (alterazioni della spermatogenesi da cause ad azione diretta
sul testicolo).
Azoospermia ostruttiva: assenza completa di spermatozoi nell’eiaculato
per cause post-testicolari, quali l’assenza o la ostruzione delle vie seminali. In questi casi la spermatogenesi
intratesticolare è normale.
Azoospermia: assenza completa di
spermatozoi nell’eiaculato anche
dopo analisi del centrifugato del liquido seminale.
nB
Balanite: processo flogistico a carico
della mucosa del glande, quasi sempre esteso alla mucosa prepuziale
(balanopostite), ad etiologia chimica
(balanite semplice), batterica, micotica (Candida albicans), traumatica,
protozoaria (Trichomonas vaginalis)
o allergica.
Balanopostite: processo flogistico-infettivo acuto o cronico, frequentemente associato a fimosi e a pato-
logie dismetaboliche predisponenti
(diabete mellito), a carico dello
spazio balono-prepuziale con estensione alle mucose del glande, del
prepuzio, del solco coronale e del
meato uretrale.
Biopsia prostatica: in genere sotto
guida ecografica, la biopsia prostatica è la metodica principale per la
diagnosi di patologie prostatiche, in
particolare l’adenocarcinoma.
Biopsia testicolare: praticata in genere
in anestesia locale permette di effettuare un’analisi istologica testicolare,
per la valutazione dello stato tubulare
(cellule del Sertoli e spermatogenesi)
e dell’interstizio (cellule di Leydig).
È indicata in caso di azoospermia.
Può essere associata alla ricerca con
eventuale crioconservazione degli
spermatozoi per tecnica ICSI (TESE).
È stata proposta anche per l’analisi
del carcinoma in situ del testicolo.
Blastocisti: la blastocisti è un embrione di circa 100 cellule al 5° e 6°
giorno di sviluppo. La blastocisti ha
la struttura di una sfera cava. Dalle
cellule dell’involucro si sviluppano
le parti che origineranno la placenta
e il cordone ombelicale. Dalla massa
cellulare all’interno della blastocisti
si svilupperà invece il feto. Le cellule staminali embrionali vengono
ricavate da questa massa cellulare
interna.
BPH: ipertrofia o iperplasia prostatica
benigna. Aumento di volume della
prostata che si osserva generalmente
dopo i 50 anni, ad eziologia sconosciuta, ma dipendente dall’azione
degli androgeni. Può causare sintomi
da ostruzione urinaria. La diagnosi si
basa sull’esplorazione, l’ecografia
transrettale ed il dosaggio del PSA.
La terapia si basa sull’utilizzo di alfabloccanti e antiandrogeni o sulla resezione chirurgica, di solito per via
transrettale (TURP).
Brachiterapia: forma di radioterapia
sviluppato prevalentemente per il
trattamento del carcinoma prostatico
localizzato con una dose di radiazioni estremamente elevate, senza
danneggiare le strutture adiacenti
alla ghiandola, inserendo impianti
contenenti la sostanza radioattiva direttamente nel tumore.
nC
Carcinogenesi: processo attraverso il
quale cellule normali si trasformano
in cellule neoplastiche, in seguito a
diverse e successive mutazioni genetiche.
Cavernosografìa: indagine diagnostica radiologica in cui si eseguono una
serie di radiogrammi in sequenza
dopo la somministrazione di mezzo
di contrasto per lo studio dei corpi
cavernosi del pene.
Cavernosometrìa: indagine diagnostica per lo studio dei flussi cavernosi
durante l’erezione indotta dall’infusione di soluzione fisiologica.
CBAVD: ssenza congenita dei vasi deferenti (Congenital Bilateral Absence
of Vas Deferens). Può essere monolaterale o bilaterale ed in questi casi è
frequentemente causata da mutazioni del gene CFTR della fibrosi cistica.
Se bilaterale si associa ad azoospermia ostruttiva. Può essere associata
ad alterazioni congenite epididimarie.
CFTR: il regolatore della conduttanza
transmembrana della fibrosi cistica
(Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) è una proteina
trasportatore di cloruro delle cellule
epiteliali. Mutazioni del gene CFTR
causano la fibrosi cistica e/o l’assenza congenita dei vasi deferenti.
Ciclo sessuale: è composto dalle seguenti fasi: desiderio, eccitazione,
plateau, orgasmo e risoluzione.
Contraccezione maschile: insieme di
tutti i metodi contraccettivi gestibili da parte dell’uomo: preservativo,
coito interrotto, vasectomia, somministrazione di ormoni e di sostanze
chimiche.
Coolidge (effetto): Stimolazione del
desiderio maschile ottenuta cambiando frequentemente la partener.
Corpi cavernosi: organi erettili del
pene e del clitoride, costituiti da
lacune vascolari comunicanti tra
di loro e separate da setti che contengono fibre collagene ondulate e
molte fibrocellule muscolari lisce. Le
lacune sono tappezzate da endotelio
continuo.
Crioterapia: tecnica sviluppata per il
trattamento del tumore prostatico
che consiste nell’inserimento di alcuni aghi all’interno della prostata
sotto guida ecografica. Gli aghi vengono poi sostituiti da alcuni dilatatori per permettere l’ingresso di sonde
che provocano il raffreddamento, in
grado di distruggere le cellule tumorali.
Criptorchidismo: mancata discesa di
uno (criptorchidismo monolaterale) o
ANDROLOGIA MEDICA
entrambi i testicoli (criptorchidismo
bilaterale) nello scroto alla nascita
presente in circa il 3% dei bambini.
A parte rari casi ad eziologia endocrina o genetica, la causa è nella
maggior parte dei casi sconosciuta.
Può essere addominale o inguinale.
Costituisce fattore di rischio per infertilità e tumore del testicolo.
Cromosoma X: cromosoma appartenente insieme al cromosoma Y al paio
dei cromosomi sessuali non omologhi. La sua inattivazione casuale,
fenomeno della Lyonizzazione, nelle
cellule somatiche della femmina, assicura che una egual quota di prodotti genici del cromosoma si ritrovi
nelle cellule maschili e femminili.
Cromosoma Y: cromosoma che determina con la sua presenza il sesso genetico maschile. Porta numerosi geni
implicati nel controllo dei caratteri
maschili ed in particolare il gene sry,
responsabile dello sviluppo embrionale maschile.
Cromosomi sessuali: coppia di cromosomi non omologhi X e Y che in
base al loro assortimento definiscono
il sesso genetico di un individuo. La
presenza del cromosoma Y definisce
il sesso maschile. Gli assetti corretti
XX e XY identificano rispettivamente
la femmina e il maschio
Cromosomi: strutture contenenti l’informazione genetica portata dalla
doppia elica di DNA organizzata
con le proteine istoniche. Ogni cromosoma risulta altamente impaccato
alla mitosi e si allinea in piastra metafisica ed è responsabile, grazie alla
struttura discreta, del passaggio dell’informazione ereditaria. Ogni cromosoma alla mitosi ha una lunghezza e un motivo di bandeggio caratteristici. Nell’uomo i cromosomi sono
46 metà di origine paterna ed metà
materna, organizzati in 22 coppie di
omologhi autosomici e una coppia
di cromosomi sessuali.
nD
DAZ: gene (Deleted in AZoospermia)
testicolo-specifico presente in quattro copie nella regione AZFc del
braccio lungo del cromosoma Y la
cui delezione provoca azoospermia
o grave oligozoospermia.
Deferenti: o dotti deferenti, sono le
strutture deputate al trasporto del liquido seminale prodotto nei testicoli
verso le vescicole seminali.
Desiderio sessuale: spinta psicologica
verso pratiche sessuali; prima fase
del ciclo sessuale.
Detumescenza: fase di risoluzione
dell’erezione, caratterizzata dalla
perdita della turgidità del pene fino
al graduale ritorno dell’organo alle
dimensioni di riposo e allo stato di
flaccidità.
Dipendenza: Si ha quando l’approccio alla sessualità viene vissuto in
modo ossessivo. Questa dipendenza
rientra in quelle che sono state definite “dipendenze senza droga”, cioè
alcuni comportamenti patologici che
coinvolgono oggetti o attività apparentemente innocue, come il cibo,
il gioco d’azzardo, il lavoro, il sesso. Disfunzione erettile (DE): persistente
o ricorrente incapacità di ottenere e/
o mantenere un’erezione valida del
pene tale da permettere la penetrazione in vagina ed un rapporto sessuale soddisfacente.
Disgenesia gonadica: complessa patologia caratterizzata da alterazione
morfologico-funzionale delle strutture urogenitali e gonadiche in seguito
a danni che si verificano durante la
determinazione sessuale nello sviluppo embrionale della gonade e dei
genitali. È discussa l’influenza su tale
patologia esercitata dell’esposizione
fetale in utero a interferenti endocrini.
Disgenesia testicolare (sindrome):
condizione clinica causata da un’alterazione dello sviluppo embrionale
testicolare causato da una combinazione di fattori genetici e ambientali
che si manifesta in epoca post-natale
con uno o più segni clinici caratterizzati da alterazione della spermatogenesi, criptorchidismo, ipospadia
e tumore del testicolo.
Dispareunia: Dolore genitale durante
il coito.
nE
Eccitazione: prima fase del ciclo sessuale, caratterizzata nel maschio
dall’erezione e nella donna dalla lubrificazione.
Ecocolordoppler: vedi ecografia.
Indagine diagnostica che sfrutta
l’impiego di ultrasuoni per calcolare
la velocità e la direzione del flusso
ematico con una visualizzazione sul
monitor di immagini a colori.
Ecografia: o ecotomografia. Indagine
diagnostica effettuata con l’impiego
di ultrasuoni emessi da una sonda
che vengono riflessi in maniera di-
versa a seconda della densità dei tessuti attraversati. Gli ultrasuoni riflessi
vengono raccolti dalla stessa sonda
emettitrice ed elaborati dall’apparecchio e visualizzati come punti più o
meno luminosi su di un monitor.
EDV: end diastolic velocity (velocità
di fine diastole) e un parametro che
misura la funzione del meccanismo
veno-occlusivo penieno e si calcola
tramite l’ecolordoppler dopo farmacoinfusione intracavernosa.
Eiaculato: fluido emesso dal pene nel
corso dell’eiaculazione, costituito dal secreto delle ghiandole dell’apparato riproduttivo maschile e
contenente gli spermatozoi raccolti
dall’epididimo ed eventualmente
cellule germinali immature e cellule somatiche, quali linfociti e cellule
di sfaldamento del tratto riproduttivo
maschile.
Eiaculazione precoce: persistente o
ricorente attività eiaculatoria prima della, o immediatamente susseguente alla, penetrazione vaginale e
prima che il soggetto lo voglia, per
incapacità di esercitare un controllo sul riflesso eiaculatorio su base
psicogena, flogistica (possibile associazione con flogosi croniche dell’uretra posteriore e della prostata) o
neurologica (possibile associazione
con la sclerosi multipla).
Eiaculazione retrograda: reflusso del
liquido seminale in corso di eiaculazione nella vescica urinaria per
insufficiente/mancata chiusura dello
sfintere vescicale interno. Tale condizione, documentata dal rilievo di
spermatozoi nelle urine dopo eiaculazione, rappresenta per lo più complicanza di interventi di chirurgia
pelvica e di diabete mellito di lunga
durata.
Eiaculazione ritardata: difficoltà a
raggiungere l’orgasmo durante il coito per inibizione specifica del riflesso eiaculatorio su base psicogena,
iatrogena (farmaci antiadrenergici),
neurologica o dismetabolica (diabete mellito).
Endocrine disuruptos: vedi interferenti endocrini.
Eosina (test): test di valutazione della vitalità cellulare. Utilizza il colorante cosina, che se penetra nella
cellula, è indice di danneggiamento
della membrana associato a morte
cellulare.
Epididimite: processo flogistico-infettivo acuto o cronico a carico del-
n. 2 - Gennaio 2007
l’epididimo. Tra gli agenti infettivi
più frequentemente coinvolti si annoverano la clamydia trachomatis, il
gonococco e il bacillo di Koch.
Epididimo: organo pari e simmetrico,
appartenente al sistema escretore
genitale maschile, consistente in un
dotto unico e convoluto, adeso alla
parete posteriore del testicolo e suddiviso in tre segmenti: prossimale
(caput), originato dalla confluenza
dei duttuli efferenti, intermedio (corpus) e distale (cauda); quest’ultimo,
in corrispondenza del polo inferiore
testicolare, si continua nel dotto deferente.
Epispadia: malformazione uretrale
caratterizzata dall’assenza, più o
meno estesa, della parete superiore dell’uretra e conseguente sbocco
del meato uretrale esterno sulla linea mediana della superficie dorsale
dell’asta, più o meno prossimamente
rispetto alla naturale posizione anatomica (varietà balanica, peniena,
sottopubica e completa). Frequente
l’associazione con incurvamento
dorsale del pene da “corda penis”.
Erezione: riflesso neurologico e vascolare che costituisce la risposta
peniena e clitoridea alla fase di eccitazione
Erezioni mattutine: erezioni spontanee che si verificano al risveglio dovute probabilmente a stimoli endocrini e/o neurovegetativi
Erezioni notturne: erezioni spontanee
che si verificano durante la fase REM
del sonno
Esame del liquido seminale: indagine
di laboratorio condotta sul liquido
seminale ottenuto per masturbazione che permette di valutare le
caratteristiche macroscopiche degli
spermatozoi e del plasma seminale.
La procedura standard prevede la
valutazione dei seguenti parametri:
volume, pH, aspetto, fluidificazione e viscosità del liquido seminale
ed inoltre concentrazione, numero,
motilità, morfologia degli spermatozoi, presenza di agglutinazioni e di
eventuali cellule spermatogenetiche,
leucociti, cellule di sfaldamento e
corpuscoli prostatici
Estrogen receptor alpha e beta: le isoforme più comuni del recettore degli
estrogeni, codificate da due diversi
geni rispettivamente sul cromosoma 6 e sul cromosoma 14 umani. Il
legame con il ligando determina la
migrazione del recettore nel nucleo,
dove, associato a un complesso di
molecole attivatici regola l’espressione di geni bersaglio legandosi alle
sequenze responsive ERE dei promotori.
Estrogeni: famiglia di ormoni sessuali
steroidei prodotti principalmente nella gonade femminile e nella surrene.
Il loro nome è dovuto al ruolo fondamentale svolto nel ciclo estrale, nella
regolazione della riproduzione femminile e nel controllo dei caratteri
sessuali secondari femminili, anche
se sono implicati in numerose altre
funzioni non riproduttive. Sono prodotti anche nell’uomo, in particolare
dalla conversione di testosterone ad
opera dell’enzima aromatasi, e contribuiscono insieme agli androgeni
a regolare la riproduzione maschile
ed numerosi altri processi fisiologici.
Oltre ad estradiolo, estriolo ed estrone, prodotti nella donna, esistono
anche estrogeni di sintesi e composti
estratti dalle piante, quali i fitoestrogeni.
nF
f/tPSA: rapporto tra forma libera e totale di PSA (antigene prostatico specifico). In caso di tumore prostatico
tale rapporto si riduce a meno del
25%, con una buona correlazione
tra riduzione di questo indice e rischio di tumore. È soprattutto utile in
caso di valori di PSA totale tra 4 e
10 ng/ml.
Fantasia sessuale: attività psichica a
contenuto erotico più o meno contestualizzato in maniera genere-specifica
Farmacoprotesi: o autoiniezione di
farmaci vasoattivi. È l’iniezione autosomministrata da parte del paziente di farmaci vasoattivi come la prostaglandina PgE1 prima del rapporto
sessuale. La PgE1 iniettata nei corpi
cavernosi dilata le arterie, distende
la muscolatura dei corpi cavernosi
stessi, facilitando così il loro “riempimento” e quindi induce un’erezione
meccanica senza stimoli sessuali
Feromoni (o ferormoni): ormoni volatili che attirano individui della stessa
specie
Feticismo: con feticismo si intende lo
spostamento della meta sessuale dalla persona nella sua interezza ad un
suo sostituto, che può essere o una
parte del corpo stesso, o una qualità, un indumento o qualsiasi altro
oggetto.
Fimosi: condizione congenita o acquisita di restringimento dell’orifizio
prepuziale con impaccio del normale scorrimento del prepuzio sul
glande e conseguente limitazione
dell’attività sessuale per impossibile
raggiungimento di una erezione valida alla penetrazione e ad un coito
normale.
FISH: ibridizzazione in situ fluorescente (Fluore–scence In Situ
Hybridization). Tecnica che permette l’analisi di regioni cromosomiche
mediante l’utilizzo di sonde complementari fluorescenti. In ambito andrologico clinico viene per esempio
utilizzata per l’analisi delle aneuploidie spermatiche.
FIV (Fecondazione In Vitro): tecnica
di riproduzione assistita che consiste nella spontanea fecondazione in
vitro, da parte di spermatozoi capacitati, di ovociti prelevati dall’ovaio
dopo stimolazione di una crescita
follicolare multipla.
FIV-ET (Fertilizzazione In Vitro ed
Embryo Transfer): tecnica di riproduzione assistita che consiste nella
spontanea fertilizzazione in vitro,
da parte di spermatozoi capacitati,
di ovociti prelevati dall’ovaio dopo
stimolazione di una crescita follicolare multipla e nel successivo trasferimento in cavità uterina degli embrioni ottenuti.
Flaccidità: fase di riposo del pene caratterizzata dallo stato di contrazione della muscolatura liscia dei corpi
cavernosi che determina la riduzione di volume delle lacune vascolari,
essa è la conseguenza dell’aumento
del tono ortosimpatico.
Flutamide: antiandrogeno orale utilizzato soprattutto per il tumore prostatico, che compete con il testosterone
ed il diidrotestosterone per il recettore a livello prostatico. È utilizzato anche per il trattamento degli irsutismi
e iperandrogenismi.
Frigidità: patologia della fase di eccitazione femminile, cioè della lubrificazione delle pareti vaginali.
FSH: ormone follicolostimolante.
Ormone glicoproteico prodotto dall’ipofisi anteriore che stimola nella
donna la crescita dei follicoli ovarici
e favorisce nell’uomo la spermatogenesi. La produzione di FSH è stimolata dal GnRH ipotalamico ed è
inibita dagli estrogeni nella donna e
dall’inibina B nell’uomo.
continua sul n. 3
ANDROLOGIA e medicina della sessualità
Un modulatore
selettivo del recettore
degli androgeni (SARM)
che si può assumere
per bocca è molto
efficace sull’osso,
sul muscolo e sulla
funzione sessuale
ma ha un effetto
ridotto sulla prostata
An Orally-Active Selective Androgen
Receptor Modulator is Efficacious on
Bone, Muscle and Sex Function with
Reduced Impact on Prostate
Miner JN, Chang W, Chapman MS,
Finn PD, Hong MH, Lopez FJ,
Marschke KB, Rosen J, Schrader W,
Turner R, van Oeveren A, Viveros H,
Zhi L, Negro-Vilar A.
Endocrinology 148: 363-373, 2007
Molte patologie come l’osteoporosi, la perdita di massa muscolare
e le disfunzioni sessuali, sia negli
uomini sia nelle donne, trovano
giovamento dalla terapia con androgeni. Questi ormoni non possono essere usati molto diffusamente
per i notevoli effetti collaterali che
si accompagnano al loro utilizzo,
in particolare quelli sulla prostata e
sui lipidi plasmatici.
Negli ultimi anni la scoperta dei
modulatori selettivi del recettore
per gli estrogeni ha trasformato la
terapia estrogenica. La possibilità
di utilizzare dei modulatori selettivi per il recettore degli androgeni
(SARMs) potrà portare una simile
rivoluzione anche nell’uso terapeutico di questi farmaci.
In questo lavoro gli autori hanno
analizzato gli effetti di un legando
del recettore androgenico che conserva le sue capacità anabolizzanti
con un ridotto effetto sulla prostata.
La molecola in questione si chiama
LDG2226. Questo farmaco non ha
una struttura steroidea, non è aromatizzabile ed è capace di legare
con alta affinità il recettore degli
androgeni in maniera selettiva, infatti è incapace di legare gli altri
recettori come quelli per i mine-
ralcorticoidi, i glucocorticoidi, gli
estrogeni e il progesterone. La sua
caratteristica è quella di interagire
con il ligand binding domain (LBD)
del recettore degli androgeni in
modo differente rispetto al testosterone e ad altri androgeni, infatti
fa assumere al recettore una conformazione particolare che induce
risposte diverse nei vari tessuti rispetto al testosterone.
Ciò potrebbe spiegare a livello molecolare la selettività della sua azione. Gli esperimenti condotti sia in
vitro che in vivo nei ratti mostrano
che LDG2226 ha attività anabolica
sia sul tessuto osseo che su quello muscolare, ma lo stimolo alla
crescita prostatica è notevolmente
più basso rispetto agli altri androgeni. Test biomeccanici sulle ossa
di animali trattati con LDG2226
mostrano un aumento della resistenza dell’osso, con riduzione del
riassorbimento dell’osso spugnoso.
Inoltre, sono stati analizzati gli effetti di questa molecola anche sulla funzione sessuale. LDG2226 è
in grado di ripristinare la funzione
sessuale negli animali castrati, sia
per quanto riguarda la performance
che per quanto riguarda la motivazione. Oggi la ricerca sui SARMs
è ancora agli inizi, ma i risultati di
questo studio suggeriscono che in
futuro questi farmaci potrebbero
essere degli utili strumenti terapeutici, infatti hanno dimostrato grandi vantaggi rispetto agli androgeni
steroidei, come la selettività tissutale, le migliori proprietà farmacocinetiche e la specificità di legame
associate alle riduzioni degli effetti
indesiderati.
Una delle prime applicazioni cliniche di questi farmaci potrebbe essere il trattamento delle patologie
con perdita di massa muscolare.
Quando si conosceranno meglio i
meccanismi molecolari dell’azione dei SARMs, la messa a punto
di nuove molecole potrà favorire
l’ampliamento delle applicazioni
terapeutiche.
Eleonora Carosa
È il controllo
di qualità nell’analisi
seminale
ancora realmente
necessario?
NEW DEBATE: Is quality assurance
in semen analysis still really
necessary? A clinician’s viewpoint
Jecquier A.M. Hum Reprod 2005; 20:
2039-2042
DEBATE-CONTINUED: Is quality
assurance in semen analysis still
really necessary? A view from the
andrlogy laboratory
Pacey A.A. Hum Reprod 2006;
21: 1105-1109
Influence of analytical and biological
variation on the clinical interpretation
of seminal parameters
Castilla J.A. et al. Hum Reprod 2006;
21: 847-851
In un recente articolo provocatorio
Anne Jecquier, eminente andrologo che, più di 20 anni fa, fu uno
dei primi fautori della necessità del
controllo di qualità (quality assurance-QA) nell’analisi del liquido
seminale, confuta la reale utilità,
per finalità cliniche, dei programmi
di QA esterni, costosi e impegnativi, finalizzati a garantire e mantenere un’elevata accuratezza e riproducibilità nell’esecuzione dello
spermiogramma.
Argomentazioni addotte: 1) l’esame del liquido seminale è attualmente eseguito in modo soddisfacente nella maggior parte dei
laboratori; 2) i parametri seminali
hanno una scarsa accuratezza nel
discriminare i soggetti fertili dagli
infertili e uno scarso valore predittivo sull’evenienza di gravidanze,
se non fortemente alterati.
Molteplici sono le ragioni: l’ampia
variabilità biologica intrinseca intraindividuale, il ruolo dell’interazione con il variabile potenziale di
fertilità femminile, la inadeguatezza dello spermiogramma a valutare
la competenza funzionale dell’eterogenea popolazione nemaspermica a superare i meccanismi di selezione che si realizzano nel tratto
genitale femminile e a fecondare
l’ovocita. Pertanto, l’analisi seminale andrebbe considerata solo
come un test di screening orientativo, per il quale non si richiede un
rigido QA, ma solo un’esecuzione
ad un ragionevole standard, raggiungibile con un iniziale adeguato training.
Che l’analisi seminale venga ovunque eseguita in modo soddisfacente viene messo in discussione nell’articolo di Pacey.
In una recente indagine condotta
in USA (Keel et al., Fertil Steril 78,
603-608, 2002) il 6% dei laboratori non riportavano dati sulla concentrazione, il 5% sulla motilità ed
il 15% sulla morfologia nemaspermica.
Nell’83% dei laboratori la morfologia veniva valutata su <100 spermatozoi. Anche l’analisi dei risultati ritornati da laboratori partecipanti a QA esterni, quali l’United
Kingdom National External Quality
Assurance (NEQAS) in Andrologia
documentano ancora una considerevole variabilità (anche se la situazione va migliorando). Peraltro un
adeguato training che garantisca
un ragionevole standard nell’analisi seminale non è verificabile,
dato che la partecipazione a corsi
di training non è obbligatoria. Né è
garantito che i partecipanti ai corsi, tornati ai loro laboratori continuino a mantenere lo stesso livello
di accuratezza metodologica.
Ciò può essere verificato solo
mediante la partecipazione a QA
esterni.
Anche l’argomentazione della
Jequier che il QA nell’analisi seminale non è essenziale perché
essa non predice accuratamente
la fertilità è ribattuta da Pacey, che
sottolinea come, proprio per l’effetto dell’implementazione di QA
nel laboratori seminologici, c’è
un crescente numero di evidenze
della correlazione tra risultati dell’analisi seminale e concepimenti
sia naturali che con ART. Infine,
anche se lo spermiogramma non
indaga direttamente la competen-
n. 2 - Gennaio 2007
za funzionale degli spermatozoi
alla fecondazione, maggiore è il
numero si spermatozoi mobili e
morfologicamente normali nell’eiaculato, maggiore è la probabilità di
avere un numero di spermatozoi
funzionalmente competenti alla fecondazione “al posto giusto ed al
momento giusto”.
L’articolo di Castilla et al. è focalizzato sull’influenza dell’errore
analitico (imprecisione) e della variabilità biologica intrinseca intorno ad un setting point omeostatico,
le due principali componenti della
variabilità intra-individuale del liquido seminale, sull’interpretazione clinica dei parametri seminali.
La variabilità biologica può essere
desunta sottraendo dalla variabilità
totale dei risultati di ripetuti campioni seminali di uno stesso soggetto la variabilità analitica, analizzata su replicati di singoli campioni,
tutte espresse come coefficiente
di variazione (CVB, CVT e CVA, rispettivamente). Poiché la variabilità
biologica dei parametri seminali è
alta, un CVA molto basso non è necessario, ma un alto errore analitico può invalidare i risultati, quando
contribuisca in modo rilevante alla
variabilità totale.
Per analisi non automatizzate, come
quella seminale, per le quali non è
facile raggiungere standards desiderabili, è stato proposto che il massimo errore analitico accettabile sia
< 75% del CVB intra-individuale.
Comunque, data l’alta variabilità biologica, per ridurre la dispersione dei
risultati è più importante analizzare
più campioni seminali che replicare
l’analisi di uno stesso campione. Gli
autori mostrano un’elegante analisi
in cui, per ottenere una dispersione dei risultati <40%, considerata
accettabile, rispetto al setting point
omeostatico, sia sufficiente analizzare 2 eiaculati per tutti i parametri
seminali, eccetto la concentrazione
per la quale 3 o 4 determinazioni
sono necessarie.
Ho ritenuto interessante proporre
alla nostra Società questo dibattito
in corso su Human Reproduction, in
un’epoca in cui si avverte in modo
crescente il ricorso a trattamenti, spesso invasivi, dell’nfertilità di
coppia senza un’accurato approccio diagnostico. Se da una parte è
comprensibile il pragmatismo della
Jecquier,, dato le pressioni a tener
conto del rapporto costi/efficacia, è
indiscutibile che il QA garantisce
il mantenimento di un accettabile
livello di accuratezza e precisione
che serve a rassicurare i pazienti e
i clinici, consente ai laboratoristi di
avere consapevolezza del livello
di precisione e, soprattutto, è indispensabile per l’accreditamento dei
laboratori seminologici.
Felice Francavilla
Histological evaluation
of the human
testis-approaches
to optimizing the
clinical value of the
assessment:
Mini Review
R.I. McLachlan, E. Rajpert-De Meyts,
C.E. Hoei-Hansen, D.M. de Kretser,
N.E. Skakkebaek
Human Reproduction, 2007; 22: 2-16
L’analisi istologica testicolare mediante biopsia è una metodica molto importante nel management del
maschio infertile.
Ha un ruolo fondamentale non solo
nell’iter diagnostico, ma anche ai
fini prognostici per una tecnica di
riproduzione assistita ed è fondamentale per determinare il rischio
di neoplasia testicolare.
La biopsia testicolare deve essere
affiancata all’anamnesi, all’esame
obiettivo, all’esame seminologico,
alle indagini ormonali e genetiche
non solo per poter distinguere le
azoospermie ostruttive da quelle
non ostruttive, ma anche per avere una definizione precisa dell’alterazione spermatogenetica, per
indirizzare nella terapia e per ave-
ANDROLOGIA e medicina della sessualità
re informazioni circa il possibile
recupero di spermatozoi (TESE).
Infine, l’analisi istologica testicolare è necessaria per una corretta
correlazione genotipo-fenotipo in
ambito di ricerca.
Nonostante l’importanza di questa
tecnica la metodica di esecuzione,
di analisi e di refertazione della
biopsia testicolare non è uniforme
e vengono utilizzate diverse terminologie che non fanno altro spesso
di confondere il clinico.
In questa review, gli Autori, tra
i più importanti conoscitori dell’istologia testicolare, descrivono
dal punto di vista tecnico e clinico
la metodica di analisi istologica e
propongono una classificazione
dei disordini spermatogenetici allo
scopo di uniformare le informazioni che possono provenire da questa analisi.
Gli Autori presentano le tecniche
più idonee per il processamento,
la colorazione e l’analisi dei quadri
istologici e forniscono una buona
revisione della letteratura circa la
correlazione con i risultati della
TESE o con l’agoaspirato testicolare.
Accanto alle forme classiche quali la sindrome a sole cellule del
Sertoli o le forme ostruttive, gli
Autori però utilizzano una classi-
ficazione che merita alcune precisazioni.
Infatti, gli Autori applicano il termine “ipospermatogenesi” a tutti i
casi in cui siano evidenti spermatidi terminali, senza considerare il
loro numero e la possibile presenza
di alterazioni maturative.
Inoltre, è controverso definire il
completamento della spermatogenesi con la presenza di spermatidi, essendo forse più importante la
presenza di spermatozoi maturi. Il
termine “arresto della spermatogenesi” viene utilizzato dagli Autori
solamente nei casi in cui la spermatogenesi cessa completamente
ad uno stadio specifico in tutti i
tubuli, senza distinzione tra arresti
completi e arresti parziali.
Infine gli Autori non prendono in
considerazione un’analisi di tipo
quantitativo, che dovrebbe registrare i singoli tipi cellulari (spermatogoni, spermatociti primari e
secondari, spermatidi rotondi e allungati, spermatozoi) e rapportare
questi tra di loro e con le cellule
del Sertoli, allo scopo di identificare la quantità totale di cellule della
spermatogenesi e la progressione
attraverso le diverse fasi della spermatogenesi.
Il termine “ipospermatogenesi” viene utilizzato dalla maggior parte
degli Autori per indicare una riduzione quantitativa delle cellule germinali che sono tuttavia in proporzioni relative normali.
L’arresto maturativo completo è
definito come la completa assenza
di cellule germinali oltre un certo
stadio della spermatogenesi, ma
solo un’analisi quantitativa può definire un arresto parziale o incompleto come l’accumulo di cellule
germinali fino ad uno stadio della
spermatogenesi con riduzione delle
cellule a valle. È anche evidente che
un arresto incompleto si può associare ad una ipospermatogenesi.
Questa distinzione è importante anche per i risvolti clinici. Per
esempio, il trattamento con FSH nei
soggetti con grave oligozoospermia
sembra essere efficace solamente
quando non sono presenti alterazioni maturative.
La quantificazione istologica è
inoltre fondamentale per le analisi
di correlazione genotipo-fenotipo,
quali ad esempio le microdelezioni
del cromosoma Y.
Infine, un’accurata quantificazione
degli spermatozoi maturi presenti
in una biopsia testicolare è decisiva
ai fini prognostici per una TESE o
crioconservazione degli spermatozoi intratesticolari.
Alberto Ferlin
Quadri istologici testicolari.A-B: Normale spermatogenesi; C-D: ipospermatogenesi; E-F: arresto spermatocitico;
G-H: sindrome a sole cellule del Sertoli.
RCP 200x280
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50mg testosterone
RCP 20
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RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE. TESTOGEL 50 mg, gel. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA. Una bustina da 5 g contiene 50 mg di
testosterone. Per gli eccipienti, vedere 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA. Gel in bustina. Testogel è un gel incolore trasparente o leggermente opalescente in
bustina. 4. INFORMAZIONI CLINICHE. 4.1 Indicazioni terapeutiche. Terapia sostitutiva del testosterone nell’ipogonadismo maschile dovuto a deficit di testosterone diagnosticato attraverso segni clinici e test biochimici (vd. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego). 4.2 Posologia e modo di somministrazione. Applicazione cutanea. Adulti e soggetti anziani. La posologia raccomandata è pari a 5 g di gel (50 mg di testosterone) applicato una volta al
giorno, più o meno alla stessa ora, preferibilmente al mattino. La dose giornaliera sarà adattata su parere del medico in funzione della risposta clinica o biologica del singolo paziente, senza superare i 10 g di gel al giorno. L’aggiustamento della posologia deve essere ottenuto con 2,5 g di gel alla volta. L’applicazione
deve essere effettuata dal paziente stesso, sulla pelle pulita, asciutta e sana, su entrambe le spalle o braccia o sull’addome. Una volta aperta la bustina, tutto
il contenuto dovrà essere estratto e applicato immediatamente sulla pelle. Il gel va semplicemente distribuito con delicatezza sulla cute per formare uno strato sottile. Non è necessario strofinare. Lasciare asciugare il prodotto per almeno 3-5 minuti prima di rivestirsi. Dopo l’applicazione lavarsi le mani con acqua e
sapone. Non applicare sui genitali perché l’alto contenuto di alcool può provocare irritazioni locali. Lo stadio di equilibrio delle concentrazioni plasmatiche di
testosterone viene raggiunto approssimativamente il 2° giorno di trattamento con Testogel. Al fine di poter adeguare la dose di testosterone, è necessario misurare la testosteronemia la mattina prima dell’applicazione a partire dal 3° giorno successivo all’inizio del trattamento (una settimana sembra ragionevole). Se
la concentrazione plasmatica di testosterone supera il livello desiderato, è possibile ridurre la posologia. In caso di concentrazione bassa, la posologia potrà
essere aumentata, senza superare i 10 g di gel al giorno. Bambini. Testogel non è indicato per i bambini e non è stato sottoposto a studi clinici nei ragazzi di
età inferiore ai 18 anni. 4.3 Controindicazioni. Testogel è controindicato: • in caso di cancro della prostata presunto o confermato,o carcinoma mammario •
in caso di ipersensibilità nota al testosterone o a qualunque altro componente del gel. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego. Non
somministrare Testogel se non è stata dimostrata una condizione di ipogonadismo (iper- ed ipogonadotrofo) e se prima di iniziare il trattamento non sono state
escluse altre eziologie che potrebbero essere all’origine della sintomatologia. L’insufficienza di testosterone deve essere dimostrata in modo chiaro da segni
clinici (regressione dei caratteri sessuali secondari, cambiamento dell’immagine corporea, astenia, diminuzione della libido, disfunzione erettile, etc.) e confermata da due dosaggi separati di testosteronemia. Al momento non sono stati stabiliti all’unanimità i valori di riferimento del testosterone specifici per l’età.
Bisogna però tenere conto che, per fattori fisiologici, i livelli plasmatici di testosterone si riducono con l’aumentare dell’età. A causa della variabilità dei valori
delle analisi di laboratorio, tutte le misurazioni dei livelli di testosterone vanno effettuate all’interno dello stesso laboratorio. Testogel non è indicato per il trattamento della sterilità maschile o dell’impotenza. Prima di utilizzare un trattamento a base di testosterone, tutti i pazienti devono sottoporsi ad un esame approfondito al fine di eliminare qualsiasi rischio di cancro della prostata presistente. Nei pazienti sottoposti a trattamento con testosterone va eseguito almeno una
volta l’anno e due volte l’anno nei soggetti anziani e nei pazienti a rischio (quelli con fattori clinici o familiari) un monitoraggio attento e regolare della ghiandola prostatica e del petto secondo i metodi raccomandati (esame rettale digitale e valutazione del PSA nel siero). Gli androgeni possono accelerare l’evoluzione
di un cancro subclinico della prostata e dell’iperplasia prostatica benigna. Testogel deve essere utilizzato con prudenza nei pazienti affetti da cancro e a rischio
di ipercalcemia (e ipercalciuria associata), dovuta a metastasi ossee. In tali pazienti si raccomanda di garantire un regolare monitoraggio della calcemia. Nei
pazienti affetti da grave insufficienza cardiaca, epatica o renale, il trattamento con Testogel può comportare complicanze gravi caratterizzate da edema, accompagnato o no da insufficienza cardiaca congestizia, con conseguente sospensione immediata del trattamento. Potrebbe inoltre rendersi necessaria una terapia diuretica. Testogel va impiegato con prudenza nei pazienti con cardiopatia ischemica. Il testosterone può provocare un aumento della pressione arteriosa.
Pertanto Testogel va usato con prudenza nei pazienti ipertesi. Nei pazienti sottoposti a trattamento androgeno di lunga durata, oltre alle analisi delle concentrazioni di testosterone, vanno controllati periodicamente i seguenti parametri di laboratorio: emoglobina, ematocrito (per rilevare un’eventuale policitemia), ed
analisi della funzionalità epatica. Testogel va usato con cautela nei pazienti con problemi di epilessia ed emicrania perché può aggravare queste condizioni. In
letteratura sono riportati casi di rischio di aumento di apnea notturna nei soggetti ipogonadici sottoposti a trattamento con gli esteri di testosterone, in particolare in soggetti a rischio con evidente obesità e patologia respiratoria cronica. Nei pazienti trattati con androgeni e che raggiungono livelli plasmatici di testosterone normali a seguito della terapia di sostituzione, si può osservare un miglioramento della sensibilità all’insulina. Taluni segni clinici come irritabilità, nervosismo, aumento di peso, erezioni prolungate o frequenti possono essere sintomatici di un’eccessiva esposizione agli androgeni e richiedere un adattamento della posologia. Se il paziente manifesta reazioni gravi sul sito di applicazione, il trattamento va esaminato e, se necessario, interrotto. Gli atleti devono essere informati del fatto che questa specialità contiene un principio attivo (testosterone) che potrebbe indurre una reazione positiva dei test praticati durante i controlli anti-doping. Testogel non è indicato per le donne a causa dei possibili effetti di tipo virilizzante. Potenziale trasferimento del testosterone. Se non si prendono le dovute precauzioni, il gel di testosterone può essere trasferito ad altre persone in caso di stretto contatto cutaneo, con conseguente aumento dei livelli plasmatici di testosterone e potenziali effetti indesiderati (ad es. crescita di peli sul viso e/o sul corpo, alterazione del timbro della voce, irregolarità del ciclo
mestruale) nel caso di contatto ripetuto (androgenizzazione involontaria). Il medico deve informare il paziente del rischio di trasferimento del testosterone e
delle precauzioni di sicurezza che vanno adottate (vd. di seguito). Testogel non va prescritto in pazienti che potrebbero non attenersi alle istruzioni di sicurezza (ad es. grave alcolismo, uso di sostanze stupefacenti, gravi disturbi psichiatrici). Il trasferimento del testosterone si evita indossando indumenti che coprano la zona di applicazione o facendosi una doccia prima del contatto. Si raccomandano pertanto le seguenti precauzioni: * per il paziente: • lavarsi le mani con
acqua e sapone dopo l’applicazione del gel, • lasciar asciugare il gel e ricoprire la zona di applicazione con dei vestiti, • fare una doccia prima di qualunque
situazione in cui si preveda la possibilità di contatto. * per le persone non sottoposte a trattamento con Testogel: • in caso di contatto con la zona di applicazione non lavata o non coperta con abiti, lavare appena possibile con acqua e sapone la superficie cutanea sulla quale ha potuto avere luogo il trasferimento
di testosterone, • segnalare il manifestarsi di segni di eccessiva esposizione agli androgeni, come insorgenza di acne o modificazione dell’apparato pilifero. In
seguito agli studi in vitro di assorbimento del testosterone effettuati con Testogel, risulta preferibile che i pazienti rispettino un periodo di almeno 6 ore dall’applicazione del gel prima di fare un bagno o una doccia. Tuttavia, un bagno o una doccia fatti occasionalmente in un periodo compreso tra una e 6 ore dall’applicazione del gel non dovrebbe influenzare in modo rilevante il corso del trattamento. Al fine di garantire la sicurezza della partner, al paziente va raccomandato ad esempio di osservare un lungo intervallo tra l’applicazione di Testogel e il rapporto sessuale, di indossare una maglietta che vada a coprire la zona di
applicazione durante il periodo di contatto o di fare una doccia prima del rapporto sessuale. Inoltre, si raccomanda di indossare una maglietta, che copra il sito
di applicazione, durante il contatto con i bambini, per evitare di contaminare la cute dei bambini. Le donne in gravidanza devono evitare qualunque contatto
con le zone di applicazione di Testogel. In caso di gravidanza della partner, il paziente deve osservare con attenzione le precauzioni d’impiego (vd. sezione 4.6).
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione. Anticoagulanti orali. Variazione dell’effetto anticoagulante (aumento dell’effetto dell’anti-
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RCP 200x280
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coagulante orale mediante modifica della sintesi epatica dei fattori della coagulazione e inibizione competitiva a livello dei legami delle proteine plasmatiche).
Si raccomanda un esame più frequente del tempo di protrombina e del controllo dell’INR. I pazienti che assumono anticoagulanti orali richiedono un monitoraggio attento, in special modo in occasione dell’inizio o dell’interruzione del trattamento androgeno. La somministrazione concomitante di testosterone e di
ATCH o di corticosteroidi può aumentare il rischio di manifestazioni edematose. Di conseguenza, questi medicinali devono essere somministrati con prudenza, in particolare nei pazienti affetti da malattie cardiache, renali o epatiche. Interazione con le analisi di laboratorio: gli androgeni possono ridurre i livelli di globulina legante la tiroxina e, di conseguenza, diminuire le concentrazioni plasmatiche di T4 ed aumentare la captazione della T3 e T4 su resina. I valori degli
ormoni tiroidei liberi restano comunque invariati e non evidenziano segni clinici di insufficienza tiroidea. 4.6 Gravidanza e allattamento. Testogel è destinato
esclusivamente all’impiego maschile. Testogel è controindicato durante la gravidanza o l’allattamento. Non sono stati effettuati studi clinici su questo tipo di
trattamento nella donna. Le donne in gravidanza devono evitare qualunque contatto con le zone di applicazione di Testogel (vd. sezione 4.4). Il prodotto può
avere effetti dannosi di tipo virilizzante sul feto. In caso di contatto, lavare con acqua e sapone appena possibile. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Testogel non influisce sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati. Alla posologia consigliata
di 5 g. di gel al giorno, gli effetti indesiderati osservati con maggiore frequenza sono costituiti da reazioni cutanee (10%): reazioni sul sito di applicazione, eritemi, acne, pelle secca. Gli effetti indesiderati osservati in 1 - <10% dei pazienti sottoposti a trattamento con Testogel in studi clinici controllati sono elencati
nella tabella seguente:
Organo apparato classe
Organismo in generale
Apparato urogenitale
Sistema nervoso centrale e periferico
Sistema cardiovascolare
Apparato gastrointestinale
Cute e appendici
Reazioni indesiderate
Alterazioni delle analisi di laboratorio (policitemia, lipidi), cefalee
Disturbi alla prostata, ginecomastia, mastodinia
Vertigini, parestesia, amnesia, iperestesia, turbe dell'umore
Ipertensione
Diarrea
Alopecia
Nei pazienti trattati per ipogonadismo, si osservano frequenti fenomeni di ginecomastia, talvolta persistente. Altri effetti indesiderati noti dei trattamenti a
base di testosterone per via orale o per iniezione sono: alterazioni della prostata e evoluzione di cancro subclinico della prostata, ostruzione urinaria, prurito, vasodilatazione arteriosa, nausea, ittero colestatico, alterazione dei test funzionali epatici, aumento della libido, depressione, irritabilità, mialgia e, in
caso di trattamento prolungato con dose massiccia: modifiche elettrolitiche (ritenzione di sodio, potassio, calcio, fosfati inorganici e acqua), oligospermia e
priapismo (erezioni frequenti o prolungate). Applicazioni frequenti sulla pelle possono provocare irritazioni e secchezza della cute dovute alla presenza di
alcool. 4.9 Sovradosaggio. In letteratura è descritto un solo caso di sovradosaggio acuto di testosterone in seguito a iniezione. Si trattava di un caso di
incidente cerebrovascolare in un paziente che presentava un’elevata concentrazione plasmatica di testosterone pari a 114 ng/ml (395 nmol/l). È del tutto
improbabile che il trattamento per via transdermica possa comportare il raggiungimento di tali concentrazioni plasmatiche di testosterone. 5. PROPRIETÀ
FARMACOLOGICHE. 5.1 Proprietà farmacodinamiche. Gruppo farmacoterapeutico: ANDROGENI, Codice ATC: G03BA03. Gli androgeni endogeni, soprattutto il testosterone e il suo metabolita principale DHT, secreti dai testicoli, sono responsabili dello sviluppo degli organi genitali esterni e interni e del mantenimento dei caratteri sessuali secondari (sviluppo della peluria, alterazione del timbro della voce, comparsa della libido); dell’azione generale sul metabolismo delle proteine; dello sviluppo della muscolatura scheletrica e della distribuzione del grasso corporeo; della riduzione dell’eliminazione di azoto,
sodio, potassio, cloro, fosforo e acqua attraverso le urine. Il testosterone non induce lo sviluppo testicolare: riduce la secrezione ipofisaria di gonadotropine. Gli effetti del testosterone in alcuni organi si manifestano dopo la conversione periferica del testosterone in estradiolo che poi si lega ai recettori per gli
estrogeni nel nucleo della cellula bersaglio, ad es. le cellule ipofisarie, adipose, cerebrali, ossee e testicolari di Leydig. 5.2 Proprietà farmacocinetiche.
L’assorbimento percutaneo del testosterone varia dal 9% al 14% circa della dose applicata. Successivamente all’assorbimento percutaneo, il testosterone
si diffonde nella circolazione sistemica con concentrazioni relativamente costanti nelle ventiquattr’ore. La concentrazione serica di testosterone aumenta
fin dalla prima ora successiva all’applicazione per raggiungere una situazione di equilibrio a partire dal secondo giorno. Le variazioni quotidiane della concentrazione di testosterone presentano dunque un’ampiezza analoga a quelle osservate nel corso del ritmo circadiano del testosterone endogeno. La via
di di somministrazione percutanea evita così i picchi di diffusione sanguigna indotti dalle iniezioni e, contrariamente all’androgenoterapia per via orale,
non induce concentrazioni epatiche dello steroide superiori a quelle fisiologiche. La somministrazione di 5 g di Testogel corrisponde a un aumento medio
del tasso di testosterone pari a circa 2,5 ng/ml (8,7 nmol/l) nel plasma. In seguito a sospensione del trattamento, la diminuzione delle concentrazioni di
testosterone ha inizio circa 24 ore dopo l’ultima applicazione. Il ripristino delle concentrazioni di base si verifica nelle 72-96 ore successive all’ultima somministrazione. I principali metaboliti attivi del testosterone sono il diidrotestosterone e l’estradiolo. Il testosterone viene escreto per la maggior parte nell’urina e nelle feci sotto forma di metaboliti del testosterone coniugato. 5.3 Dati preclinici di sicurezza. Il testosterone si è dimostrato non mutageno in
vitro secondo il modello delle mutazioni inverse (test di Ames) o delle cellule ovariche di criceto. Gli studi condotti su animali da laboratorio hanno evidenziato una relazione tra il trattamento a base di androgeni e certi tipi di tumori. I dati degli esperimenti sui topi hanno mostrato un aumento delle incidenze
di cancro alla prostata dopo il trattamento con testosterone. È noto che gli ormoni sessuali facilitano lo sviluppo di certe forme tumorali indotte da agenti cancerogeni noti. Non è stata stabilita alcuna correlazione tra questi dati e il rischio effettivo per l’uomo. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE. 6.1 Elenco
degli eccipienti. Carbomer 980, isopropile miristato, etanolo 96%, sodio idrossido, acqua depurata. 6.2 Incompatibilità. Non pertinente. 6.3 Periodo di
validità. 2 anni. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione. Nessuna speciale precauzione per la conservazione. 6.5 Natura e contenuto del contenitore. 5 g in bustina (PET/Aluminium/PE). Astuccio contenente 1, 2, 7, 10, 14, 28, 30, 50, 60, 90 o 100 bustine. È possibile che non tutte le confezioni
siano commercializzate. 6.6 Istruzioni per l’impiego e la manipolazione, e per lo smaltimento. Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO. Laboratoires BESINS INTERNATIONAL - 3, rue du Bourg l’Abbé - 75003 PARIS/Francia; Importatore e
distributore in Italia: Schering S.p.A. - Via E. Schering, 21 - 20090 Segrate (MI). 8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO.
Astuccio contenente 1 bustina monodose
AIC N° 035864127/M
Astuccio contenente 2 bustine monodose
AIC N° 035864139/M
Astuccio contenente 7 bustine monodose
AIC N° 035864141/M
Astuccio contenente 10 bustine monodose
AIC N° 035864154/M
AIC N° 035864166/M
Astuccio contenente 14 bustine monodose
AIC N° 035864178/M
Astuccio contenente 28 bustine monodose
AIC N° 035864180/M
Astuccio contenente 30 bustine monodose
Astuccio contenente 50 bustine monodose
AIC N° 035864192/M
Astuccio contenente 60 bustine monodose
AIC N° 035864204/M
Astuccio contenente 90 bustine monodose
AIC N° 035864216/M
AIC N° 035864228/M
Astuccio contenente 100 bustine monodose
9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE. Marzo 2004. 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO. Gennaio 2006.
RCP 200x280
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Dep. presso AIFA in data 5 dicembre 2006
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Testogel®: il gel di testosterone
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Confezione da 30 bustine
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