IRFMN PREFAZIONE RAPPORTI ATTIVITA’ ISTITUTO MARIO NEGRI, MILANO www.marionegri.it DIPARTIMENTI Dipartimento di Oncologia ………………….………………………….……………………… Dipartimento Ambiente e Salute ……….………….………………………….……………… Dipartimento di Neuroscienze ………………….………………………….………………… Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare ………………….…………………….………… Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare ……….…………….………… Dipartimento di Epidemiologia ……….…………….………… Dipartimento di Salute Pubblica ……………………………………………………….. 7 73 95 165 205 233 271 LABORATORI e CENTRI Laboratorio Politiche Regolatorie del Farmaco ……….…………….………….……… Centro di Ingegneria Informatica.……………………………………………………………… Centro Catullo e Daniela Borgomainerio………………………………………………. Biblioteca……….…………………………………………………………….………….………… 299 307 311 313 CENTRO ANNA MARIA ASTORI DIPARTIMENTI Dipartimento di Medicina Molecolare ……….…………………………………….………… 319 Dipartimento di Bioingegneria ……….…………………………….………………………… 345 CENTRO ALDO e CELE DACCO’ DIPARTIMENTI Dipartimento di Medicina Renale ……….…………………………………………………… 367 LABORATORI e CENTRI ……….…….………… 409 Documentazione e Ricerca sulle Malattie Rare Coordinamento Rapporti Internazionali per le Malattie Rare………………………. 423 Centro Ricerche Trapianti C. Cucchi De Alessandri e G. Crespi ……………….….. 429 L’ ATTIVITA’ DIDATTICA 431 ORGANIGRAMMA 433 L’elenco completo del personale è consultabile sul sito Internet dell’Istituto www.marionegri.it RAPPORTO ATTIVITA’ 1 2012 IRFMN a cura di Isabella Bordogna finito di stampare nel marzo 2013 RAPPORTO ATTIVITA’ 2 2012 IRFMN PREFAZIONE L’anno 2012 segna il 51° anno della fondazione dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri ed è stato caratterizzato da gravi difficoltà che hanno riguardato non solo l’Italia, ma anche la ricerca in tutti i Paesi Europei. La crisi economica ha certamente influito sulla ricerca scientifica italiana che – contrariamente a quanto si dovrebbe fare in tempi difficili – è stata completamente abbandonata a sé stessa dal Governo. Nonostante ciò, il rapporto delle nostre attività è ancora corposo e ricco di risultati interessanti sia a livello sperimentale che clinico. Molte delle ricerche riportate sono state pubblicate, altre sono in corso di pubblicazione. Attualmente i lavori pubblicati su riviste internazionali assommano a più di 400. Come al solito, l’attività viene presentata su base dipartimentale e in qualche caso anche da singoli laboratori. Mentre si rimanda al testo per i dettagli dei risultati scientifici ottenuti, è pertinente fare alcune osservazioni di carattere generale. I nuovi laboratori del “Negri Bergamo” collocati nel Parco Scientifico “Km Rosso” sono entrati ormai in piena funzione riprendendo, dopo il trasferimento dalla precedente sede del “Conventino”, la ricerca scientifica in un ambiente moderno e dotato di tutte le necessarie apparecchiature scientifiche. E’ continuato lo sviluppo e l’impiego delle nuove tecnologie. In particolare è da sottolineare l’impegno per realizzare ricerca traslazionale seguendo gli schemi della “mouse clinic”: risonanza nucleare magnetica, microtac, ecografia, doppler, microscopia a fotoni sono alcune metodologie che permetteranno di studiare modelli di malattie umane nel topo seguendo le tecniche impiegate in clinica medica. E’ già evidente la migliore trasferibilità dei dati e la riduzione nell’impiego di animali. A questo proposito va rilevato che in rapporto alla presentazione della Direttiva europea sulla sperimentazione animale, si è scatenata una violenta campagna animalista che rischia di rendere ancora più complicata la possibilità di realizzare ricerca “in vivo”. I ricercatori del Mario Negri hanno preso la leadership di una serie di iniziative per fare capire al pubblico la indispensabilità della ricerca sugli animali per sperare di ottenere maggiori conoscenze e conseguenti migliori trattamenti terapeutici. Purtroppo le cosiddette tecniche alternative, costituite dalle colture “in vitro”, sono complementari e non sostitutive. Forte impulso è stato dato all’imaging, grazie alla presenza della microscopia elettronica, della time-lapse microscopia a contrasto, della microscopia a forza atomica e della plasmon resonance. Molto lavoro è stato dedicato alle metodologie della biologia molecolare soprattutto per quanto riguarda lo studio del meccanismo d’azione dei farmaci. L’impiego degli studi con colture in vitro è fondamentale per approfondire l’indagine, tuttavia è ancora presente un numero significativo di ricerche in vivo, l’unico modo – ancora oggi – per poter validare le ricerche in vitro e per poter realizzare modelli sempre più vicini alle malattie umane. In questo senso è aumentato considerevolmente l’impiego di animali transgenici. Le aree fondamentali di ricerca sono quelle tradizionali dell’Istituto: oncologia, neuroscienze, cardiovascolare, malattie renali, trapianti d’organo, malattie rare, biologia cellulare, biochimica molecolare. Un risultato particolarmente significativo è stato un primo lavoro che rappresenta concrete speranze per la “costruzione” di un rene funzionante partendo da cellule normali trasformate in cellule staminali. Di significato anche gli studi che riguardano ambiente e salute. Si è accentuato lo studio delle malattie rare e dei farmaci orfani sia a livello sperimentale che clinico ed epidemiologico. In tutta la ricerca del “Mario Negri” l’ipotesi è quella di sviluppare intorno a ognuna delle grandi aree citate una complessità di approcci che vada dalla ricerca di base alla farmacocinetica, alla farmacologia, agli studi clinici controllati, all’analisi epidemiologica e, quando possibile, alla epidemiologia dei servizi. Si sono conclusi alcuni trial clinici in campo cardiologico (Ricerca e Prevenzione). Questo studio ha dimostrato con l’aiuto di 800 medici di medicina generale che gli acidi grassi omega-3 non sono in grado di esercitare un effetto preventivo sulle malattie cardiovascolari. Continuano numerosi studi grazie all’opportunità offerta dal progetto AIFA per studi clinici controllati indipendenti. E’ stato istituito on-line il registro degli studi clinici controllati condotti dal “Mario Negri” dove sarà possibile osservare da parte di tutti l’andamento dei vari trials. Alla fine di dicembre 2012 erano in corso 113 trials che prevedono il reclutamento di 87.380 pazienti. L’attività di ricerca necessita, come componente fondamentale, la formazione di giovani ricercatori che trovano nel lavoro di laboratorio non solo la possibilità di esprimere le loro idee, ma anche l’opportunità di ottenere un diploma attraverso la scuola di qualificazione professionale riconosciuta dalla Regione Lombardia (diplomati ad oggi 947) o il titolo di Ph.D. (diplomati ad oggi 76) in collaborazione con la Open University, UK, o il dottorato di ricerca (diplomati ad oggi 2) riconosciuto dal MIUR. Infine fa parte integrante delle attività del “Mario Negri” un interesse per l’informazione a tutti i livelli, formalizzato nel Centro di Informazione per le Malattie Rare (www.marionegri.it cliccare RAPPORTO ATTIVITA’ 3 2012 IRFMN Centro Malattie Rare), nel Centro di Informazione sui Farmaci sul sito web www.marionegri.it. E’ sempre molto attivo l’impegno del “Mario Negri” nel trasferire informazioni a medici, infermieri e associazioni di pazienti, nonché al pubblico attraverso tutti i media disponibili. Dal 2000 al 2012 sono stati pubblicati 1781 lavori di divulgazione. In particolare va sottolineato lo sviluppo del sito www.partecipasalute.it. La ricerca sta affrontando tempi sempre più difficili e proprio per questo è importante un maggior impegno da parte dei ricercatori ed un maggiore aiuto da parte di tutti: governo, enti pubblici, charities e privati. Silvio Garattini RAPPORTO ATTIVITA’ 4 2012 IRFMN Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” Milano RAPPORTI ATTIVITA’ 2012 dipartimenti e laboratori RAPPORTO ATTIVITA’ 5 2012 IRFMN RAPPORTO ATTIVITA’ 6 2012 IRFMN DIPARTIMENTO DI ONCOLOGIA PERSONALE Capo Dipartimento Maurizio D’INCALCI, Dr.Med.Chir. Ufficio Studi Oncologici e Documentazione Documentalista Scientifico Stefania FILIPPESCHI, Per.Chim. Laboratorio di Farmacologia Antitumorale Capo Laboratorio Maurizio D’INCALCI, Dr.Med.Chir. Unità di Biofisica Capo Unità Paolo UBEZIO, Dr.Fis. Unità di Citometria Capo Unità Eugenio ERBA, Dr. An. Chim. Biol. Unità di Genomica Traslazionale Capo Unità Sergio MARCHINI, Dr. Sci.Biol., Ph.D. Unità di Farmacologia Clinica Antitumorale Capo Unità Massimo ZUCCHETTI, Dr.CTF Laboratorio di Farmacologia Molecolare Capo Laboratorio Massimo BROGGINI, Ph.D. Unità di Genetica Molecolare Capo Unità Mirko MARABESE, Dr.Sci.Biol., Ph.D. Unità di Riparazione del DNA Capo Unità Giovanna DAMIA, Dr. Med. Chir. Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali Capo Laboratorio Raffaella GIAVAZZI, Dr.Sci.Biol., Ph.D. Unità di Angiogenesi Tumorale Capo Unità Giulia TARABOLETTI, Dr.Sci.Biol. (Unità con sede a Bergamo) RAPPORTO ATTIVITA’ 7 2012 IRFMN Unità di Terapia Antitumorale Molecolare Capo Unità Maria Rosa BANI, Dr.Sci.Biol., Ph.D. Laboratorio di Cachessia Tumorale AIRC- Start-Up Capo Laboratorio Rosanna PICCIRILLO, Dr. Biotec. Med., Ph.D. Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica Capo Laboratorio Valter TORRI, Dr.Med.Chir. Unità di Metodologia delle Revisioni Sistematiche e Produzione di Linee Guida Capo Unità Michela CINQUINI, Dr.Stat. Unità di Statistica Computazionale Capo Unità Luca PORCU Laboratorio di Ricerca Clinica Capo Laboratorio Irene FLORIANI, Dr.Sci.Biol., Dr.Stat., Ph.D. Unità di Coordinamento, Conduzione e Monitoraggio Capo Unità Davide POLI, Dr.Fis. Unità di Statistica Capo Unità Eliana Rulli, Dr.Stat. Unità di Assicurazione della Qualità Capo Unità Marlen Victoria Llerena Mesa, Dr. Farm. Laboratorio per la Ricerca Traslazionale e di Outcome in Oncologia Capo Laboratorio Giovanni APOLONE, Dr.Med.Chir. Unità di Ginecologia e Oncologia Capo Unità Roldano FOSSATI, Dr.Med.Chir. Centro per lo Studio e la Ricerca sul Dolore Responsabile Oscar Corli, Dr.Med.Chir. Laboratorio di Ricerca sul Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità Capo Laboratorio Paola MOSCONI, Dr.Sci.Biol. RAPPORTO ATTIVITA’ 8 2012 IRFMN CURRICULA VITAE Maurizio D'Incalci si è laureato in Medicina e Chirurgia con lode all'Università di Milano nel 1977. Si è specializzato in Farmacologia presso l'Istituto Mario Negri, e in Oncologia all'Università di Genova. Ha lavorato nel laboratorio di Farmacologia Molecolare del National Cancer Institute di Bethesda, Md, nel 1983 e 1984. Dal 1986 è capo del Laboratorio di Farmacologia Antitumorale dell'Istituto Mario Negri e dal 1996 del Dipartimento di Oncologia dello stesso Istituto. E' stato presidente del gruppo "Pharmacology and Molecular Mechanisms Group" dell’Organizzazione Europea di Ricerca e il Trattamento del Cancro (EORTC). Dal 1994 al 1997 è stato presidente del comitato che supervisiona lo sviluppo di nuovi farmaci dell'EORTC (NDDO) e dal 1997 al 2000 è stato presidente della Divisione di Ricerca della stessa organizzazione. Dal 2000 al 2003 è stato membro del Board dell’EORTC. Dal 1995 è membro del Consiglio Direttivo della Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus. Dal 1997 al 2012 è stato Preclinical Coordinator della Southern Europe New Drug Organization (SENDO) e dal 2005 al 2012 è stato chairman del New Agents Committee (NAC) del SENDO. Dal 2006 è presidente del Comitato Tecnico Scientifico del Mario Negri Gynecologic Oncology group (MaNGO). Dal 2007 è membro del Comitato Tecnico Scientifico dell’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC). Dal 2009 è membro del Consiglio Direttivo della Società Italiana di Cancerologia (SIC). Dal 2010 è membro dei Comitati Scientifici della Fondazione ABO (Application of Biotechnologies in Oncology), una fondazione per la ricerca sul cancro, e della Fondazione Buzzi Unicem Onlus per la ricerca, diagnosi e cura del mesotelioma. E’ nel comitato editoriale di numerose riviste scientifiche internazionali e, dal settembre 2000 al dicembre 2010, è stato Editor for Experimental Oncology del European Journal of Cancer. E' autore di più di 450 articoli che riguardano la farmacologia antitumorale e di numerosi capitoli di libri. Principali pubblicazioni Uboldi S., Calura E., Beltrame L., Fuso Nerini I., Marchini S., Cavalieri D., Erba E., Chiorino G., Ostano P., D’Incalci M., Romualdi C. A systems biology approach to characterize the regulatory networks leading to trabectedin resistance in an in vitro model of myxoid liposarcoma. PLoS ONE, 7(4): e35423 (2012). Marchini S., Poynor E., Barakat R.R., Clivio L., Cinquini M., Fruscio R., Porcu L., Bussani C., D’Incalci M., Erba E., Romano M., Cattoretti G., Katsaros D., Koff A., Luzzatto L. The zinc finger gene ZIC2 has features of an oncogene and its overexpression correlates strongly with the clinical course of epithelial ovarian cancer. Clin. Cancer Res., 18: 4313-4324 (2012). Association between miR-200c and survival of stage I epithelial ovarian cancer patients. A retrospective study on two independent tumour tissue collections Sergio Marchini, Duccio Cavalieri, Robert Fruscio, et al. The Lancet Oncology, Vol. 12, Issue 3, Pages 273 - 285, March 2011 Frapolli R., Tamborini E., Virdis E., Bello E., Tarantino E., Marchini S., Grosso F., Sanfilippo R., Gronchi A., Tercero J.C., Peloso G., Casali P., Pilotti S., D’Incalci M. Novel models of myxoid liposarcoma xenografts mimicking the biological and pharmacological features of human tumors. Clinical Cancer Res., 16(20): 4958-4967 (2010). Germano G., Frapolli R., Simone M., Tavecchio M., Erba E., Pesce S., Pasqualini F., Grosso F., Sanfilippo R., Casali P., Gronchi A., Virdis E., Tarantino E., Pilotti S., Greco A., Nebuloni M., Galmarini C.M., Tercero J.C., Mantovani A., D’Incalci M., Allavena P. Anti-tumor and anti-inflammatory effects of trabectedin on human myxoid liposarcoma cells. Cancer Res., 70(6): 2235-2244 (2010). Frapolli R, Zucchetti M, Sessa C, Marsoni S, Vigano' L, Locatelli A, Rulli E, Compagnoni A, Bello E, Pisano C, Carminati P, D'Incalci M. Clinical pharmacokinetics of the new oral camptothecin gimatecan: The inter-patient variability is related to α(1)-acid glycoprotein plasma levels. Eur. J. Cancer, 46: 505-516 (2010). Giovanni Apolone, laureato in Medicina e Chirurgia (1982, Pavia) e specializzato in Medicina Interna (1987, Pavia) e Ricerca Farmacologica (1992, Milano) è responsabile del Laboratorio di Ricerca Traslazionale e di Outcome. Principali aree di interesse: a) aspetti metodologici, etici e regolamentativi della ricerca clinica, con particolare attenzione all’oncologia e al dolore nei pazienti con cancro; b) metodi per la valutazione e il monitoraggio della qualità degli interventi sanitari; c) sviluppo e validazione di misure di case-mix e outcome; d) programmi di formazione, informazione ed educazione nell’area medico-sanitaria. RAPPORTO ATTIVITA’ 9 2012 IRFMN E' Vice-Presidente del Comitato Etico dell’Istituto Europeo di Oncologia (Milano) e Coordinatore della Ricerca (f.f. Direttore Scientifico) dell’Ospedale ASMN di Reggio-Emilia.. Ha pubblicato più di 200 articoli scientifici e divulgativi. Principali pubblicazioni Greco M T, Corli O, Montanari M, Deandrea S, Zagonel V, Apolone G, CPOR SG Investigators. Epidemiology and pattern of care of Breakthrough cancer Pain (BTcP) in a longitudinal sample of cancer patients. Results from the CPOR-SG. Clin J Pain 2010, e-pub. Mannucci E, Petroni M L, Villanova N, Rotella C M, Apolone G, Marchesini G, QUOVADIS Study Group. Clinical and psychological correlates of health-related quality of life in obese patients. Health Qual Life Outcomes 2010 8 : 90. Knudsen K A, Brunelli C, Kaasa S, Apolone G, Corli O, Montanari M, Fainsinger R, Aass N, Fayers P, Caraceni A, Klepstad P, European Palliative Care Research Collaborative (EPCRC), European Pharmacogenetic Study (EPOS).Which variables are associated with pain intensity and treatment response in advanced cancer patients? Implications for a future classification system for cancer pain. Eur J Pain 2010, e-pub. Gacci M, Corona G, Apolone G, Lanciotti M, Tosi N, Giancane S, Masieri L, Serni S, Maggi M, Carini M. Influence of serum testosterone on urinary continence and sexual activity in patients undergoing radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis 2010 13 : 168-172. Tettamanti M, Lucca U, Gandini F, Recchia A, Mosconi P, Apolone G, Nobili A, Tallone M V, Detoma P, Giacomin A, Clerico M, Tempia P, Savoia L, Fasolo G, Ponchio L, Della Porta M G, Riva E. Prevalence, incidence and types of mild anemia in the elderly: the " Health and Anemia" population-based study. Haematologica 2010 95 : 1849-1856. Massimo Broggini ha frequentato la facoltà di scienze biologiche dell’Università di Milano, si è specializzato in Biochimica presso l'Istituto Mario Negri, e ha ottenuto il titolo di PhD presso la Open University, UK. Ha lavorato per un breve periodo nel laboratorio di Molecular Pharmacology del National Cancer Institute di Bethesda, Md, nel 1986. Dal 1991 è capo dell’unità di Farmacologia Molecolare dell'Istituto Mario Negri e dal 1999 del Laboratorio di Farmacologia Molecolare dello stesso Istituto. I suoi interessi scientifici riguardano lo studio del meccanismo di azione di nuovi farmaci antitumorali, la ricerca di proteine e geni alterati in neoplasie umane e lo studio di oncosoppressori. E' membro del gruppo "Pharmacology and Molecular Mechanisms Group" dell’Organizzazione Europea di Ricerca e il Trattamento del Cancro (EORTC) e dell’American Association for Cancer Research. E’ membro del gruppo editoriale della rivista European Journal of Cancer. E' autore di più di 100 articoli scientifici pubblicati su riviste internazionali. Principali pubblicazioni Mazzoletti M, Bortolin F, Brunelli L, Pastorelli R, Di Giandomenico S, Erba E, Ubezio P, Broggini M. Combination of PI3K/mTOR inhibitors: antitumor activity and molecular correlates. Cancer Res. 2011 Jul 1;71(13):4573-84 Garassino MC, Marabese M, Rusconi P, Rulli E, Martelli O, Farina G, Scanni A, Broggini M. 10.Different types of K-Ras mutations could affect drug sensitivity and tumour behaviour in non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2011 Jan;22(1):2357. Previdi S, Abbadessa G, Dalò F, France DS, Broggini M.Breast Cancer-Derived Bone Metastasis Can Be Effectively Reduced through Specific c-MET Inhibitor Tivantinib (ARQ 197) and shRNA c-MET Knockdown. Mol Cancer Ther. 2012 Jan;11(1):214-23. Floriani I, Garassino MC, Broggini M, Veronese S, Marsoni S, Marabese M, Farina G, Scanni A. Role of cetuximab in the treatment of patients with NSCLC: are we throwing out the baby with the bath water? J Clin Oncol. 2010 ;28:467. Sala G, Dituri F, Raimondi C, Previdi S, Maffucci T, Mazzoletti M, Rossi C, Iezzi M, Lattanzio R, Piantelli M, Iacobelli S, Broggini M, Falasca M. Phospholipase Cgamma1 is required for metastasis development and progression. Cancer Res. 2008 Dec 15;68(24):10187-96. Falasca M, Chiozzotto D, Godage HY, Mazzoletti M, Riley AM, Previdi S, Potter BV, Broggini M, Maffucci T. A novel inhibitor of the PI3K/Akt pathway based on the structure of inositol 1,3,4,5,6-pentakisphosphate. Br J Cancer. 2010 Jan 5;102(1):104-14. PubMed PMID: 20051961; Irene Floriani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1988 e in Biostatistica e Statistica Sperimentale nel 2003 presso l’Università di Milano. Nel 2005 ha ottenuto il titolo di PhD in Life Sciences presso la Open University di Londra. Dopo un’esperienza di circa 10 anni in alcune industrie farmaceutiche, nel 2002 è divenuta capo dell’Unità di Biometria e Data Management del Laboratorio per la Ricerca Clinica Oncologica e dal 2006 è Capo del Laboratorio di Ricerca Clinica (denominato fino al 2012 Laboratorio di Clinical Trials). E' Presidente del Comitato Etico dell’Ospedale Sant’Anna di Como, Vice-Presidente del Comitato Etico della Fondazione IRCCS Istituto Neurologico ‘Carlo Besta’ e membro di altri due Comitati Etici lombardi come esperto in biostatistica. Le principali aree di interesse comprendono gli aspetti statistici della metodologia della ricerca clinica, con particolare riferimento agli studi clinici in oncologia; le revisioni sistematiche della letteratura medica e gli aspetti metodologici dei test diagnostici. RAPPORTO ATTIVITA’ 10 2012 IRFMN Principali pubblicazioni Floriani I, D'Onofrio M, Rulli E, Chen MH, Li R, Musicco L. Performance of Imaging Modalities in the Diagnosis of Hepatocellular Carcinoma: a Systematic Review and Meta-Analysis. Ultraschall Med. 2012 Dec 13. Quaranta L, Biagioli E, Riva I, Rulli E, Poli D, Katsanos A, Floriani I. Prostaglandin Analogs and Timolol-Fixed Versus Unfixed Combinations or Monotherapy for Open-Angle Glaucoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Ocul Pharmacol Ther. 2012 Dec 11. Macera A, Lario C, Petracchini M, Gallo T, Regge D, Floriani I, Ribero D, Capussotti L, Cirillo S. Staging of colorectal liver metastases after preoperative chemotherapy. Diffusion-weighted imaging in combination with Gd-EOB-DTPA MRI sequences increases sensitivity and diagnostic accuracy. Eur Radiol. 2012 Sep 14. Milan E, Lazzari C, Anand S, Floriani I, Torri V, Sorlini C, Gregorc V, Bachi A. SAA1 is over-expressed in plasma of non small cell lung cancer patients with poor outcome after treatment with epidermal growth factor receptor tyrosinekinase inhibitors. J Proteomics. 2012 Dec 5;76 Spec No.:91-101. Ferrari D, Codecà C, Bertuzzi C, Broggio F, Crepaldi F, Luciani A, Floriani I, Ansarin M, Chiesa F, Alterio D, Foa P.Role of plasma EBV DNA levels in predicting recurrence of nasopharyngeal carcinoma in a Western population. BMC Cancer. 2012 May 30;12:208. Lazzari C, Spreafico A, Bachi A, Roder H, Floriani I, Garavaglia D, Cattaneo A, Grigorieva J, Viganò MG, Sorlini C, Ghio D, Tsypin M, Bulotta A, Bergamaschi L, Gregorc V. Changes in plasma mass-spectral profile in course of treatment of nonsmall cell lung cancer patients with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors. J Thorac Oncol. 2012 Jan;7(1):40-8. Raffaella Giavazzi si è laureata in Scienze Biologiche nel 1979 presso l’Università di Milano dove nel 1994 si è specializzata in Farmacologia . Ricercatore presso il Cancer Metastasis and Treatment Laboratory, NCI-FCRDC, Frederick, Maryland (1981-1983), Ph.D nel 1983, Professore Assistente presso il Department of Cell Biology dell’M.D. Anderson Hospital and Tumor Institute, Università del Texas (1983 al 1985) . Dal 1986 è Capo del Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali all’Istituo di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Professore a contratto presso la Facoltà di Medicina dell’Università di Pisa (1999-2010) e dell’Università di Brescia (2007-2010) e membro del Collegio dei Docenti del Dottorato di Ricerca in Fisiologia-Tossicologia Molecolare e Cellulare presso l’Università di Siena (2004-2010). Dal 2012 è membro del Consiglio di Amministrazione dell’Università di Trento. E’ stata Consulente scientifico per il National Cancer Institute (NCI) - Developmental Therapeutics Program di Bethesda, USA (1998-2006) e membro del Comitato Esecutivo del SENDO (South Europe New Drug Development Office,1988-2012). E’stata nel Direttivo (1994-204) e Presidente (2005-2007) della Società Italiana di Cancerologia, membro del Comitato Esecutivo dell’European Association for Cancer Research (2008-2012) e nel Direttivo della International Metastasis Research Society (2000-2004). Dal 2008 è membro del Comitato Scientifico della Fondazione Pezcoller. Nel 1996 è stata Honorary Research Fellow and Visiting Professor presso la Division of Oncology, Richard Dimble Department of Cancer/ICRF, London, UK. Nel 2003 ha ricevuto il premio alla carriera dalla Lega Italiana contro i Tumori e nel 2012 la lettura “Giorgio Prodi” dalla Società Italiana di Cancerologia. E’ nel comitato editoriale di riviste scientifiche internazionali, tra cui “European Journal of Cancer”, “Clinical Experimental Metastasis”, “The International Journal of Biological Markers”. E’ autore di più di 200 articoli scientifici su giornali “peer reviewer” e di numerosi testi in libri di biologia e terapia del cancro. E’ stata invitata come relatrice a numerosi congressi nazionali e internazionali. Principali pubblicazioni Silini A, Ghilardi C, Figini S, Sangalli F, Fruscio R, Dahse R, Pedley RB, Giavazzi R, Bani MR. Regulator of G-protein signaling 5 (RGS5) protein: a novel marker of cancer vasculature elicited and sustained by the tumor’s proangiogenic microenvironment. Cell Mol Life Sci 2012 69 : 1167-1178 Moschetta M, Pretto F, Berndt A, Galler K, Richter P, Bassi A, Oliva P, Micotti E, Valbusa G, Schwager K, Kaspar M, Trachsel E, Kosmehl H, Bani MR, Neri D, Giavazzi R. Paclitaxel enhances the therapeutic efficacy of the F8-IL2 immunocytokine to EDA-fibronectin positive metastatic human melanoma xenografts. Cancer Res 2012 72 :1814-1824 Oliva P, Decio A, Castiglioni V, Bassi A, Pesenti E, Cesca M, Scanziani E, Belotti D, Giavazzi R. Cisplatin plus paclitaxel and maintenance of bevacizumab on tumor progression, dissemination, and survival of ovarian carcinoma xenograft models. British Journal of Cancer 2012 107 : 360-369 Borgia B., Rösli C., Fugmann T., Schliemann C., Cesca M., Neri D., Giavazzi R. A proteomic approach for the identification of vascular markers of liver metastasis. Cancer Research, 70(1):309-18, 2010. Cesca M., Frapolli R., Berndt A., Scarlato V., Richter P., Kosmehl H., D’Inclaci M., Ryan A.J., Giavazzi R. The effects of vandetanib on paclitaxel tumor distribution and antitumor activity in a xenograft model of human ovarian carcinoma. Neoplasia, 11(11):1155-64, 2009. Ghilardi C., Chiorino G., Dossi R., Nagy Z., Giavazzi R., Bani M.R. Identification of novel vascular markers through gene expression profiling of tumor-derived endothelium. BMC Genomics, 30(9), 201, 2008. RAPPORTO ATTIVITA’ 11 2012 IRFMN Paola Mosconi, laureata in Scienze Biologiche (Milano 1982) e specializzata in Ricerca Farmacologica (Milano 1984). Principali aree di interesse: a) progetti di partnership tra associazioni di cittadini e pazienti, società scientifiche e istituti di ricerca b) progetti per la valutazione del tipo di informazione fornita su malattia e trattamenti, messa a punto di portali internet sui temi della informazione (www.partecipasalute.it) c) progetti di coinvolgimento di gruppi di pazienti per la pubblicazione di opuscoli sui temi dell’informazione e la valutazione dell’assistenza sanitaria d) progetti che riguardano la valutazione della qualità della vita e della salute Paola Mosconi è stata responsabile di unità operative in progetti finalizzati CNR, AIRC e dell’Unione Europea. E’ stata, ed è, responsabile di progetti sostenuti e finanziati da Compagnia di San Paolo, Fondazione Luvi, Fondazione Smith Kline, Fondazione Frontier Science & Technology Research Foundation, Regione Toscana, Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica, aziende farmaceutiche.Paola Mosconi ha partecipato come coordinatore e docente alla realizzazione di Corsi di Formazione professionale e aggiornamento per personale sanitario e rappresentati di associazioni di volontariato. E’ attualmente presidente del comitato etico della AUSL di Bologna. È co-autore di oltre 120 articoli pubblicati su riviste internazionali “peer reviewer”. Principali pubblicazioni Mosconi P, Roberto A. Open-access clinical trial registries: an Italian scenario. Trials 2012. DOI:10.1186/1745-6215-13-194 Colombo C, Moja L, Gonzalez-Lorenzo M, Liberati A, Mosconi P. Patient empowerment as a component of health system reforms: rights, benefits and vested interests. Intern Emerg Med 2012; 7:183-187. Mosconi P, Satolli R, Colombo C, Villani W. Does a consumer training work? A follow-up survey of the PartecipaSalute training programs. Health Res Policy Syst, 2012, 10:27. Colombo C, Mosconi P, Villani W, Garattini S. Patient organizations’ funding from pharmaceutical companies: is disclosure clear, complete and accessible to the public? An Italian survey Plos One 2012; 7(5): e34974. Mosconi P, Lionello L, Di Spazio L, Alberghini L. Are the voice of women and men equally represented in ethics committees? An Italian survey. J Clin Res Bioeth 2012; 3:129. Hill S, Filippini G, Synnot A, Summers M, Beecher D, Colombo C, Mosconi P, Battaglia MA, Shapland S, Osborne R, Hawkins M. Presenting evidence-based health information for people with multiple sclerosis: the In-Deep project protocol. BMC Medical Informatics & Decision Making 2012, 12:20. www.biomedcentral.com/1472-6947/12/20 . Rosanna Piccirillo si è laureata in Biotecnologie Mediche con lode all'Università di Milano nel 2001 con una tesi in oncologia sperimentale presso l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, nel laboratorio della Prof.ssa Sylvie Mènard. Nel 2006 ha conseguito il doppio titolo di Dottorato italiano ed International PhD in Cellular and Molecular Biology presso l’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano e la Open University di Londra con una tesi sperimentale sul traffico e lo smistamento intracellulare delle proteine in una malattia genetica umana (l’Albinismo Oculare di tipo 1), presso il laboratorio della Prof.ssa Schiaffino. Nel 2006 il suo originale lavoro di ricerca le è valso il prestigioso Premio Sapio Junior per la Ricerca Italiana (http://www.premiosapio.it/2011/pagine/dynamic_art.php?id=6&table_name=2012_edizioni). Durante il 2007 ha lavorato come Visiting Assistant Researcher nel Dipartimento di Genetica Umana dell’ Università della California, Los Angeles, USA (UCLA) presso il laboratorio del Prof. Esteban dell’Angelica dove ha acquisito nuove competenze in biochimica. Dal 2007 al 2012, ha svolto attività di ricerca come Postdoctoral Fellow presso il Dipartimento di Biologia Cellulare di Harvard Medical School in Boston, USA, nel laboratorio del Prof. Alfred L. Goldberg, specializzandosi nella degradazione delle proteine durante le malattie neurodegenerative e l’atrofia muscolare. Dal marzo del 2012 è capo del Laboratorio di Cachessia Tumorale AIRC Start-Up presso il Dipartimento di Oncologia dell'Istituto Mario Negri, dove è interessata a identificare nuovi bersagli terapeutici coinvolti nel letale depauperamento muscolare durante la crescita tumorale. Principali pubblicazioni R. Piccirillo, F. Demontis, N. Perrimon and A. L. Goldberg (2013). Mechanisms of Muscle Atrophy and Degeneration in Drosophila and Mammals. (Review in preparation for Developmental Cell). R. Piccirillo and A. L. Goldberg (2012). The p97/VCP ATPase is critical in muscle atrophy and the accelerated degradation of muscle proteins. EMBO J. 31(15):3334-50. N. Bhutani+, R. Piccirillo+, R. Hourez, P. Venkatraman and A. L. Goldberg (2012). Cathepsins L and Z are critical in degrading polyglutamine-containing proteins within lysosomes. J Biol Chem. 287(21):17471-82. RAPPORTO ATTIVITA’ 12 2012 IRFMN +: These authors contributed equally to this paper. Sitaram, R. Piccirillo, I. Palmisano, D.C. Harper, E.C. Dell’Angelica, M.V.Schiaffino, M.S. Marks (2009). Localization to mature melanosomes by virtue of cytoplasmic dileucine motifs is required for human OCA2 function. Mol Biol Cell. 20(5): 1464-77. R. Piccirillo, I. Palmisano, G. Innamorati, P. Bagnato, D. Altimare, M.V. Schiaffino (2006). An unconventional dileucinebased motif and a novel cytosolic motif are required for the lysosomal and melanosomal targeting of OA1. J Cell Sci. 119: 2003-2014. Valter Torri si è laureato in Medicina nel 1985 presso l’Università di Milano e si è specializzato in Oncologia Medica nel 1989 all’università di Milano . Attività formative 1985: Laurea in Medicina e Chirurgia, con Lode, Università di Milano; 1988 Specializzazione in Ricerche Farmacologiche, Istituto ‘Mario Negri’ Milano; 1989 Specializzazione in Oncologia Medica, Università di Milano; 1989-1991 Ricercatore presso la Biometric Research Branch of Cancer Treatment Evaluation Program, NCI, Bethesda , MD (USA) Aree di interesse: Aspetti statistici della metodologia della ricerca clinica, in particolare sulle sperimentazioni cliniche controllate in oncologia; Metodologia delle revisioni sistematiche; aspetti metodologici sulla valutazione dei test diagnostici Ruolo attuale: Capo del Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica. Cronologia professionale: 1983-1985: Ricercatore presso il reparto di Medicina Interna dell’Ospedale Policlinco, Università di Milano; 1985-1989: Assistente di ricerca presso l’unità di clinical trials del laboratorio di Epidemiologia Clinica, Istituto ‘Mario Negri’ Milano; 1989-199: Ricercatore presso la Biometric Research Branch of Cancer Treatment Evaluation Program, NCI, Bethesda, MD (USA); 1994: Capo dell’unità di biometria del laboratorio di Epidemiologia clinica in Oncologia, Istituto ‘Mario Negri, Milano; 1995: Vice Direttore del Centro ‘Cochrane’ Italiano; 2001: Capo del Laboratorio di Ricerca Clinica Oncologica 2006: Capo del Laboratorio per lo sviluppo di nuove strategie farmacologiche. Membro del Consiglio Direttivo Nazionale della Società Italiana di Oncologia Medica. 2011: Capo del Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica Ha partecipato a vari Independent data monitoring committee di studi clinici internazionali in particolare nel carcinoma dell’ovaio e del polmone. È co-autore di oltre 150 articoli pubblicati su riviste internazionali “peer reviewer” e 5 capitoli di libri scientifici per la didattica riguardanti la metodologia della ricerca clinica su trattamenti terapeutici e test diagnostici. Principali pubblicazioni Pinto C, Novello S, Torri V, Ardizzoni A, Betta PG, Bertazzi PA, Casalini GA, Fava C, Fubini B, Magnani C, Mirabelli D, Papotti M, Ricardi U, Rocco G, Pastorino U, Tassi G, Trodella L, Zompatori M, Scagliotti G. Second Italian Consensus Conference on Malignant Pleural Mesothelioma: State of the art and recommendations. Cancer Treat Rev. 2012 Dec 11. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 23244777 Milan E, Lazzari C, Anand S, Floriani I, Torri V, Sorlini C, Gregorc V, Bachi A. SAA1 is over-expressed in plasma of non small cell lung cancer patients with poor outcome after treatment with epidermal growth factor receptor tyrosine-kinase inhibitors. J Proteomics. 2012 Dec 5;76 Spec No.:91-101. Gao F, Miller JP, Miglior S, Beiser JA, Torri V, Kass MA, Gordon MO. The effect of changes in intraocular pressure on the risk of primary open-angle glaucoma in patients with ocular hypertension: an application of latent class analysis. BMC Med Res Methodol. 2012 Oct 4;12:151 Pietrantonio F, Garassino MC, Torri V, de Braud F. Reply to FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer-subgroup analysis of patients with KRAS-mutatedtumours in the randomised German AIO study KRK-0306. Ann Oncol. 2012 Oct;23(10):2771-2. Sartore-Bianchi A, Fieuws S, Veronese S, Moroni M, Personeni N, Frattini M, Torri V, Cappuzzo F, Vander Borght S, Martin V, Skokan M, Santoro A, Gambacorta M, Tejpar S, Varella-Garcia M, Siena S. Standardisation of EGFR FISH in colorectal cancer: results of an international interlaboratory reproducibility ring study. J Clin Pathol. 2012 Mar;65(3):218-23. Scagliotti GV, Pastorino U, Vansteenkiste JF, Spaggiari L, Facciolo F, Orlowski TM, Maiorino L, Hetzel M, Leschinger M, Visseren-Grul C, Torri V. Randomized phase III study of surgery alone or surgery plus preoperative cisplatin and gemcitabine in stages IB to IIIA non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2012 Jan 10;30(2):172-8. Maria Rosa Bani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1988 presso l’Università degli Studi di Milano e nel 1990 ha ottenuto l’abilitazione all’esercizio della professione di Biologo. Dopo le specializzazioni in Ricerca Farmacologica nel 1991 (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri e Regione Lombardia) e in Ricerca Biomedica nel 1993 (Consorzio Mario Negri Sud e Regione Abruzzo), nel 2005 ha conseguito il titolo PhD della Open University (UK). Dal 1991 al 1995 è stata ricercatrice (Post Doctoral Fellow) presso il Sunnybrook Health Science Center, Cancer Research Division, Università di Toronto, Canada e tra il 2000 e il 2001 ricercatrice scientifica RAPPORTO ATTIVITA’ 13 2012 IRFMN presso l’Advance Technology Centre del National Cancer Institute (ATC-NCI), National Institute of Health (NIH), USA. Dal 1996 ha lavorato come ricercatore borsista nel Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, dove dal 2004 è capo dell’Unità di Terapia Antitumorale e Molecolare. È Scientific Manager di STROMA e di ADAMANT, due progetti condotti nell’ambito del 6°e 7° Programma Quadro della Commissione Europea. E’ membro dell’American Association for Cancer Research (AACR), dell’European Association for Cancer Research (EACR) e della Società Italiana di Cancerologia (SIC). Il suoi interessi scientifici si sviluppano nell’area degli studi molecolari e della biologia dei tumori, delle metodiche terapeutiche e della loro efficacia in ambito preclinico. E’ co-autore di 37 articoli scientifici pubblicati su giornali “peer reviewed”, di 2 capitoli e di 70 riassunti, 17 dei quali selezionati per la presentazione orale a congressi internazionali. Principali pubblicazioni Moschetta M, Pretto F, Berndt A, Galler K, Richter P, Bassi A, Oliva P, Micotti E, Valbusa G, Schwager K, Kaspar M, Trachsel E, Kosmehl H, Bani MR, Neri D, Giavazzi R. Paclitaxel enhances therapeutic efficacy of the F8-IL2 immunocytokine to EDA-fibronectin-positive metastatic human melanoma xenografts. Cancer Research 72: 1814-1824, 2012 Silini A, Ghilardi C, Figini S, Sangalli F, Fruscio R, Dahse R, Pedley RB, Giavazzi R, Bani M. Regulator of G-protein signaling 5 (RGS5) protein: a novel marker of cancer vasculature elicited and sustained by the tumor's proangiogenic microenvironment. Cellular and Molecular Life Sciences, 69:1167-1178, 2012Silini A., Ghilardi C., Ardinghi C., Bernasconi S., Carraro F., Naldini A., Bani M.R., Giavazzi R. Protease-activated receptor-1 (PAR-1) promotes the motility of human melanomas and is associated to their metastatic phenotype. Clinical Experimental Metastasis, 27 (1) : 4353, 2010 Ghilardi C., Chiorino G., Dossi R., Nagy Z., Giavazzi R., Bani M.R. Identification of novel vascular markers through gene expression profiling of tumor-derived endothelium. BMC Genomics, 30(9), 201, 2008. Naumova E., Ubezio P., Garofalo A., Borsotti P., Cassis L., Riccardi E., Scanziani E., Eccles S.A., Bani M.R. Giavazzi R. The vascular targeting property of paclitaxel is enhanced by SU6668, a receptor tyrosine kinase inhibitor, causing apoptosis of endothelial cells and inhibition of angiogenesis. Clinical Cancer Research 12: 1839-1849, 2006 Bani M.R., Nicoletti M.I., Alkharouf N.W., Ghilardi C., Petersen D., Erba E., Sausville E.A., Liu E.T. and Giavazzi R. Gene expression correlating with response to paclitaxel in ovarian carcinoma xenografts. Molecular Cancer Therapeutics 3: 111121, 2004. Michela Cinquini si è laureata in Biostatistica e Statistica Sperimentale presso l'Università degli Studi di Milano Bicocca (2005) e ha ottenuto il titolo di specialista in Ricerche farmacologiche presso l’Istituto ‘Mario Negri’ di Milano (2008). Ha lavorato come borsista nel Laboratorio per lo Sviluppo di nuove Strategie Farmacologiche dell’Istituto Mario Negri, Dall’ottobre del 2009 a maggio 2010 ha lavorato come Fellow presso il Centre for Statistics in Medicine Oxford, UK (Supervisor Doctor Altman DG) Da giugno 2010 lavora nel laboratorio di Metodologia per la ricerca biomedica e da maggio 2012 è capo dell’unità di Metodologia delle Revisioni Sistematiche e Produzione di Linee Guida. Dal 2006 è docente in vari corsi teorico-pratici, di perfezionamento e master in metodologia della ricerca clinica e delle revisioni sistematiche, presso l’Università di Ferrara e l’Università di Parma, con lezioni relative alla metodologia degli studi clinici e delle revisioni sistematiche; dal 2010 è docente nel “Corso di perfezionamento in revisioni sistematiche” dell’Università degli studi di Milano presso l’Istituto di ricerche farmacologiche Mario Negri; Dal 2008 è membro del Centro Cochrane Italiano. Aree di interesse: Aspetti statistici della metodologia delle revisioni sistematiche e meta-analisi di efficacia e diagnostiche; valutazione secondo il metodo GRADE della qualità delle evidenze scientifiche in ambito oncologico. Principali pubblicazioni Banzi R, Cinquini M, Liberati A, Moschetti I, Pecoraro V, Tagliabue L, Moja L.Speed of updating online evidence based point of care summaries: prospective cohort analysis. BMJ. 2011 Sep 23;343:d5856 Galfrascoli E, Piva S, Cinquini M, Rossi A, La Verde N, Bramati A, Moretti A, Manazza A, Damia G, Torri V, Muserra G, Farina G, Garassino MC; ORION Collaborative Group. Risk/benefit profile of bevacizumab in metastatic colon cancer: a systematic review and meta-analysis. Dig Liver Dis. 2011 Apr;43(4):286-94. Rossi A., Garassino MC., Cinquini M., Sburlati P., Borgonovo K., La Verde N., Farina G. and Torri V. Maintenance or consolidation therapy in Small Cell Lung Cancer (SCLC) with non chemotherapic agents: a systematic overview. Lung Cancer. 2010 Nov;70(2):119-28 RAPPORTO ATTIVITA’ 14 2012 IRFMN Marchini S, Mariani P, Chiorino G, Marrazzo E, Bonomi R, Fruscio R, Clivio L, Garbi A, Torri V, Cinquini M, Dell'Anna T, Apolone G, Broggini M, D'Incalci M. Analysis of gene expression in early-stage ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2008 Dec 1;14(23):7850-60. Giovanna Damia si è laureata in medicina e chirurgia con lode all’Università di Milano nel 1985. Si è specializzata in Farmacologia presso l’Istituto Mario Negri e in oncologia all’Università di Milano nel 1989. Ha lavorato nel Laboratorio di Immunologia Sperimentale del National Cancer Institute, Frederick, USA. Ha lavorato come borsista nel Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale dell’Istituto Mario Negri e dall’aprile 2003 è capo dell’Unità di Riparazione del DNA. Dal 1992 al 1995 è stata consulente della Segreteria Generale del Progetto Finalizzato CNR "Applicazioni Cliniche della Ricerca Oncologica". Dal settembre 2005 è Deputy Editor for Experimental Oncology di European Journal of Cancer. Principali aree di interesse: meccanismo d’azione dei farmaci antitumorali, checkpoints del ciclo cellulare e composti naturali. Principali pubblicazioni Foroni C, Broggini M, Generali D, Damia G. Epithelial-mesenchymal transition and breast cancer: Role, molecular mechanisms and clinical impact. Cancer Treat Rev. 2011 Nov 25. [Epub ahead of print] Damia G, Broggini M, Marsoni S, Venturini S, Generali D. New omics information for clinical trial utility in the primary setting. J Natl Cancer Inst Monogr. 2011;2011(43):128-33 Ganzinelli M, Mariani P, Cattaneo D, Fossati R, Fruscio R, Corso S, Ricci F, Broggini M, Damia G. Expression of DNA repair genes in ovarian cancer samples: biological and clinical considerations. Eur J Cancer. 2011 May;47(7):1086-94. Epub 2011 Jan 7. Bello E, Colella G, Scarlato V, Oliva P, Berndt A, Valbusa G, Serra SC, D'Incalci M, Cavalletti E, Giavazzi R, Damia G, Camboni G. E-3810 is a potent dual inhibitor of VEGFR and FGFR that exerts antitumor activity in multiple preclinical models Cancer Res. 2011 Feb 15;71(4):1396-405.. Damia G, D'Incalci M. Genetic instability influences drug response in cancer cells. Curr Drug Targets. 2010 Oct;11(10):1317-24. Review Carrassa L, Montelatici E, Lazzari L, Zangrossi S, Simone M, Broggini M, Damia. G. Role of Chk1 in the differentiation program of hematopoietic stem cells. Cell Mol Life Sci. 2010 May;67(10):1713-22. Eugenio Erba è laureato in Analisi Chimico Biologiche. Dal 1971 fa parte dello staff del Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale dell'Istituto Mario Negri e dal 1984 è capo dell'Unità di Citometria a Flusso del Dipartimento di Oncologia dell'Istituto Mario Negri di Milano. Nel 1983 ha frequentato per un breve periodo il Dipartimento di Istochimica e Citochimica dell'Università di Leiden, Olanda. Dal 1997 è docente nel Corso di Perfezionamento in Citometria a Flusso dell'Università degli studi di Milano e dal 1989 è coordinatore e docente in numerosi Corsi Teorico-Pratici organizzati da Società, Enti e Università italiane. E' socio fondatore del GIC (Società Italiana di Citometria) di cui è stato Presidente negli anni 1999/2001 e ad oggi componente del Consiglio Direttivo della stessa Società. La sua esperienza professionale specifica è lo studio del meccanismo d'azione di composti con attività antitumorale ed in particolare della valutazione delle perturbazioni del ciclo cellulare mediante tecniche multiparametriche di citometria a flusso. Componente di gruppi di lavoro per la standardizzazione delle misure citometriche con particolare riferimento alla misura del DNA ed alla valutazione dell'attività proliferativa nel GIC. Principali pubblicazioni Urru S.A.M., Veglianese P., De Luigi A., Fumagalli E., Erba E., Gonella Diaza R., Carrà A., Davoli E., Borsello T., Forloni G., Pengo N., Monzani E., Cascio P., Cenci S., Sitia R., Salmona M. A new fluorogenic peptide determines proteasome activity in single cells. J.Med.Chem., 53: 7452-7460 (2010). Germano G., Frapolli R., Simone M., Tavecchio M., Erba E., Pesce S., Pasqualini F., Grosso F., Sanfilippo R., Casali P., Gronchi A., Virdis E., Tarantino E., Pilotti S., Greco A., Nebuloni M., Galmarini C.M., Tercero J.C., Mantovani A., D’Incalci M., Allavena P. Anti-tumor and anti-inflammatory effects of trabectedin on human myxoid liposarcoma cells. Cancer Res., 70(6): 2235-2244 (2010). C. Forni, M Minuzzo, E. Virdis, E. Tamburini, M. Simone, M. Tavecchio, E. Erba, F. Grosso, A. Gronchi, P.Aman, P. Casali, M. D’Incalci, S. Pilotti , R. Mantovani. Trabectedin (ET-743) promotes differentiation in myxoid liposarcoma tumors. Mol. Ca. Ther. 8(2), 449-57, 2009 E. Marrazzo, S. Marchini, M. Tavecchio, T. Alberio, S. Previdi, E. Erba, V. Rotter, M. Broggini The expression of the Np73isoform of p73 leads to tetraploidy. Eur J Ca 45, 443-53, 2009 M.Tavecchio, M. Simone, E.Erba, I. Chiolo, G. Liberi, M. Foiani, M. D’Incalci, G. Damia. Role of homologous recombination in trabectedin-induced DNA damage. Eur. J. Ca 44:609-618 (2008) RAPPORTO ATTIVITA’ 15 2012 IRFMN Paulis M., Bensi M., Orioli D., Mondello C., Mazzini G., D’Incalci M., Falcioni C., Radaelli E., Erba E., Raimondi E., De Carli L. Transfer of a Human Chromosomal Vector from a Hamster Cell Line to a Mouse Embryonic Stem Cell Line. Stem Cell , 25:2543-2550 (2007) Roldano Fossati si è laureato con lode in Medicina e Chirurgia, Università di Milano nel 1980, nel 1983 si è specializzato con lode in Endocrinologia, Università di Verona e nel 1992 in Statistica Sanitaria, Università di Milano. Consulente presso l’Istituto Mario Negri dal 1983 è, attualmente, responsabile dell’Unità di Oncologia e Ginecologia nel Laboratorio di Ricerca Translazionale e Outcome in Oncologia. Aree di interesse: aspetti statistici e metodologici della ricerca clinica e in particolare degli studi clinici controllati in oncologia; revisione sistematica della letteratura medica. Principali pubblicazioni Hogberg T, Signorelli M, de Oliveira CF, Fossati R, Lissoni AA, Sorbe B, Andersson H, Grenman S, Lundgren C, Rosenberg P, Boman K, Tholander B, Scambia G, Reed N, Cormio G, Tognon G, Clarke J, Sawicki T, Zola P, Kristensen G. Sequential adjuvant chemotherapy and radiotherapy in endometrial cancer--results from two randomised studies. Eur J Cancer. 2010 Sep;46(13):2422-31. Epub 2010 Jul 7. Signorelli M, Lissoni AA, Cormio G, Katsaros D, Pellegrino A, Selvaggi L, Ghezzi F, Scambia G, Zola P, Grassi R, Milani R, Giannice R, Caspani G, Mangioni C, Floriani I, Rulli E, Fossati R. Modified Radical Hysterectomy Versus Extrafascial Hysterectomy in the Treatment of Stage I Endometrial Cancer: Results From the ILIADE Randomized Study. Ann Surg Oncol. 2009 Oct 16 Andrea Alberto Lissoni, Nicoletta Colombo, Antonio Pellegrino, Gabriella Parma, Paolo Zola, Dionyssios Katsaros, Stefania Chiari, Alessandro Buda, Fabio Landoni, Michele Peiretti, Tiziana Dell’Anna, Robert Fruscio, Mauro Signorelli, Roberto Grassi, Irene Floriani, Roldano Fossati , Valter Torri, Eliana Rulli. A phase II, randomized trial of neoadjuvant chemotherapy comparing a three-drug combination of paclitaxel, ifosfamide and cisplatin (TIP) versus paclitaxel and cisplatin (TP) followed by radical surgery in patients with locally advanced squamous cell cervical carcinoma: the Snap-02 Italian Collaborative Study. Annals of Oncology, 20:660-665;2009 Fruscio R, Colombo N, Lissoni AA, Garbi A, Fossati R, Ieda' N, Torri V, Mangioni C.A phase II randomised clinical trial comparing cisplatin, paclitaxel and ifosfamide with cisplatin, paclitaxel and epirubicin in newly diagnosed advanced epithelial ovarian cancer: long-term survival analysis. Br J Cancer. 2008 Feb 5; Maggi R, Lissoni A, Spina F, Melpignano M, Zola P, Favalli G, Colombo A, Fossati R. Adjuvant chemotherapy vs radiotherapy in high-risk endometrial carcinoma: results of a randomised trial. Br J Cancer. 2006 Aug 7;95(3):266-71 Maggioni A, Benedetti Panici P, Dell'anna T, Landoni F, Lissoni A, Pellegrino A, Rossi RS, Chiari S, Campagnutta E, Greggi S, Angioli R, Manci N, Calcagno M, Scambia G, Fossati R, Floriani I, Torri V, Grassi R, Mangioni C.Randomised study of systematic lymphadenectomy in patients with epithelial ovarian cancer macroscopically confined to the pelvis. Br J Cancer. 2006 Sep 18;95(6):699-704. Marlen Victoria Llerena Mesa si è laureata in Scienze Farmaceutiche nel 1993 presso l’Università dell'Avana, Cuba. Nel 2003 consegue il Certificato Lead Auditor secondo ISO 9000-2000 presso l'Istituto Ricerca della Standarizazione, L'Avana, Cuba. Nel 2005 e nel 2006 ottiene i titoli di Master in Scienze Farmacologiche ed il titolo di Master in Clinical Trials, rispettivamente. Dal 1 Aprile 2012 è stata nominata Capo dell’Unità di Assicurazione della Qualità. Le principali aree di interesse sono controllo, vigilanza e miglioramento del sistema di assicurazione della qualità, approvazione delle procedure operative standard (SOPs) e sviluppo di un sistema di documentazione adeguato per assicurare la tracciabilità di tutte le attività in conformità alle Norme di buona pratica clinica e alle normative. Principali pubblicazioni Llerena Mesa M, Biagioli E. Importanza della assicurazione della qualità negli studi clinici. Medical Oncology Progress & Perspectives 2012 ; Update 41 : 13-16. Álvarez S, Rodríguez O, Llerena M. Unidad de Calidad: desarrollo e importancia para el Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos. Revista Cubana de Farmacia 2010:44(Suplemento Especial 2). Llerena M, Rodríguez OM, Pérez B, Álvarez S. Necesidad de información sobre Gestión de Calidad: programa de entrenamiento. Revista Cubana de Farmacia 2004:38(Suplemento 1): 443-446. Llerena M, Rodríguez OM, Pérez B, Álvarez S . Plegable, herramienta para comunicar información sobre Gestión de la Calidad. Revista Cubana de Farmacia 2004:38(Suplemento 1):439-442. Pérez B, Pérez A, Llerena M, Rodríguez OM, Álvarez S. Aseguramiento de la calidad en el sitio de ejecución de los ensayos clínicos coordinados por el CENCEC en el periodo 2000-2002. Revista Cubana de Farmacia 2003: 37(Suplemento Especial). Pérez B, Pérez A, Llerena M. Manual de instrucciones al farmacéutico que participa en un ensayo clínico coordinado por el CENCEC. Revista Cubana de Farmacia 2003:37(Suplemento Especial). RAPPORTO ATTIVITA’ 16 2012 IRFMN Mirko Marabese si è laureato in Scienze Biologiche nel 2001 presso l’Università degli Studi di Milano e nel 2002 ha ottenuto l’abilitazione all’esercizio della professione di Biologo. Dopo le specializzazioni in Ricerca Farmacologica nel 2004 (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri) nel 2005 ha conseguito il titolo PhD presso la Open University (UK). Dal 2001 ha lavorato come ricercatore nel Laboratorio di Farmacologia Molecolare presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, dove dal 2011 è capo dell’Unità di Genomica Molecolare. Dal 2003 al 2004 è stato visiting fellow presso il laboratorio Apoptosis & Cancer del Medical Research Council (MRC) Toxicology Unit di Leicester (UK). Il suoi interessi scientifici si sviluppano nell’area della ricerca traslazionale collegata a studi clinici per caratterizzare da un punto di vista molecolare tumori umani e determinare il ruolo di alterazioni geniche nella risposta al trattamento con chemioterapici. Principali pubblicazioni Garassino MC, Marabese M, Rusconi P, Rulli E, Martelli O, Farina G, Scanni A, Broggini M. 10.Different types of K-Ras mutations could affect drug sensitivity and tumour behaviour in non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2011 Jan;22(1):2357. Caiola E, Porcu L, Fruscio R, Giuliani D, Milani R, Torri V, Broggini M, Marabese M. DNA-damage response gene polymorphisms and therapeutic outcomes in ovarian cancer. Pharmacogenomics J. Dec 13. 2011. Floriani I, Garassino MC, Broggini M, Veronese S, Marsoni S, Marabese M, Farina G, Scanni A. Role of cetuximab in the treatment of patients with NSCLC: are we throwing out the baby with the bath water? J Clin Oncol. 2010 ;28:467. Sabatino MA, Marabese M, Ganzinelli M, Caiola E, Geroni C, Broggini M.. Down-regulation of the nucleotide excision repair gene XPG as a new mechanism of drug resistance in human and murine cancer cells. Mol Cancer. Sep 24;9:259. 2010. Marabese M, Mazzoletti M, Vikhanskaya F, Broggini M. HtrA2 enhances the apoptotic functions of p73 on bax. Cell Death Differ. May;15(5):849-58. 2008 Sergio Marchini si è laureato con lode in Biologia presso l’Università degli Studi di Milano nell’ anno Accademico 1993-1994 e specializzato in Farmacologia presso l’università degli Studi di Pavia, nell’anno accademico 1997-2000. Ha conseguito il titolo di Ph.D. presso la Open University di Londra nell’anno accademico 2002-2003. Nel 1998 ha lavorato presso il “Maternity Hospital” Birmingham U.K. e nel 2002 presso il Massachussets General Hospital, Boston US. E’ responsabile dal 2011 dell’Unità di Genomica Traslazionale, presso il Laboratorio di Farmacologia Antitumorale, Dipartimento di Oncologia, dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano. Vincitore del premio "MIGLIORI POSTERS SIC", XIII Riunione Nazionale di Oncologia Sperimentale e Clinica (Verona, 15-18 ottobre 1995), sessione di Chemioterapia e Terapie Sperimentali. Vincitore per l’anno 2001 del primo premio per giovani ricercatori, bandito dalla Associazione Italiana di Colture Cellulari ONLUS-AICC 2001. Docente presso la Scuola di specializzazione in Oncologia, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Milano e al Master in Farmacia e Farmacologia Oncologica presso l’Università degli Studi di Milano. Negli ultimi anni, la sua attività professionale ha assunto una connotazione prevalentemente transazionale, principalmente nel campo dei tumori ovarici e dei liposarcomi mixoidi, Utilizzando approci di natura” –omica” per l’analisi e l’integrazione dei profili trascrizionali (microRNA, geni e LincRNA) e mutazionali ( target sequencing) direttamente su collezioni bioptiche provenienti da diverse biobanche nazionali e non , il lavoro dell’Unità di Genomica Traslazionale sta cercando di identificare nuovi marcatori molecolari che possano avere in clinica un valore diagnostico e prognostico. Principali pubblicazioni The zinc finger gene ZIC2 has features of an oncogene and its over- expression correlates strongly with the clinical course of epithelial ovarian cancer. Sergio Marchini, Elizabeth Poynor, Richard R Barakat, Luca Clivio, Michela Cinquini, Robert Fruscio, Luca Porcu, Cecilia Bussani, Maurizio D’Incalci, Eugenio Erba, Michela Romano, Giorgio Cattoretti, Dionyssios Katsaros, Andrew Koff, Lucio Luzzatto. Clin Cancer Res. 2012 Aug 15;18(16):4313-24. Resistance to platinum-based chemotherapy is associated with epithelial to mesenchymal transition in epithelial ovarian cancer. Sergio Marchini, Robert Fruscio, Luca Clivio, Luca Beltrame, Luca Porcu, Ilaria Fuso Nerini, Duccio Cavalieri, Giovanna Chiorino, Giorgio Cattoretti, Costantino Mangioni, Rodolfo Milani, Valter Torri, Chiara Romualdi, Alberto Zambelli, Michela Romano, Mauro Signorelli, Silvana di Giandomenico, Maurizio D’Incalci. Eur J Cancer. 2012 Aug 13. Association between miR-200c and survival of stage I epithelial ovarian cancer patients. A retrospective study on two independent tumour tissue collections Sergio Marchini*, Duccio Cavalieri*, Robert Fruscio, et al. The Lancet Oncology, Vol. 12, Issue 3, Pages 273 - 285, March 2011 RAPPORTO ATTIVITA’ 17 2012 IRFMN Novel models of Myxoid Liposarcoma Xenografts mimicking the biological and pharmacological features of human tumors. Roberta Frapolli, Elena Tamborini, EmanuelaVirdis, Ezia Bello, Eva Tarantino, Sergio Marchini, et al. Clin. Cancer Res. 2010 Oct 15;16(20):4958-67 Analysis of gene expression in early-stage ovarian cancer. Sergio Marchini, Pietro Mariani, Giovanna Chiorino, Eleonora Marrazzo, Riccardo Bonomi, Robert Fruscio, Luca Clivio, Annalisa Garbi, Valter Torri, Tiziana Dell’Anna, Giovanni Apolone, Massimo Broggini, and Maurizio D’Incalci. Clin. Cancer Res 2008;14(23) 7850-7860. Np63 expression associated with poor survival in ovarian cancer. Sergio Marchini, Mirko Marabese, Eleonora Marrazzo, Pietro Mariani, Dario Cattaneo, Roldano Fossati, Anna Compagnoni, Robert Fruscio, Andrea Alberto Lissoni and Massimo Broggini. Ann Oncol. 2008 Mar;19(3):501-7 Davide Poli si è laureato in Fisica presso l’Università degli Studi di Milano nel 2007 avendo già conseguito la specializzazione in Tecnico di Ricerca Biochimica nel 2004 presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Dal novembre 2012 è a Capo dell’Unità di Coordinamento, Conduzione e Monitoraggio nell’ambito del Laboratorio di Ricerca Clinica. Principali aree di interesse sono la definizione e disegno di schede raccolta dati elettroniche riguardanti studi clinici, nuovi aspetti elettronici della ricerca clinica specialmente rivolti verso tecnologie basate sul Web per la raccolta elettronica dei dati (Electronic Data Capture) ed aspetti metodologici e del data management relativi alla ricerca clinica. Principali pubblicazioni Ocular Hypertension Treatment Study Group, European Glaucoma Prevention Study Group (EGPS), Poli D. The accuracy and clinical application of predictive models for primary open-angle glaucoma in ocular hypertensive individuals. Ophthalmology, Volume 115, Number 11 pp. 2030-2036, November 2008 Porcu L, Poli D, Torri V, Rulli E, Cropalato di Tullio M, Cinquini M, Bajetta E, Labianca R, Di Costanzo F, Nitti D, Floriani I. Impact of recent legislative bills regarding clinical research on Italian ethics committee activity. Journal of Medical Ethics 2008, Volume 34, pp. 747-750 Gordon MO, Torri V. Miglior S, Beiser JA, Floriani I, Miller JP, Gao F, Adamsons I, Poli D, D'Agostino RB, Kass MA. A validated prediction model for the development of primary open-angle glaucoma in individuals with ocular hypertension. Ophthalmology, Volume 114, Number 1, pp. 10-19, January 2007 The European Glaucoma Prevention Study (EGPS) Group, Poli D. Results of the European Glaucoma Prevention Study. Ophthalmology, Volume 112, Number 3, pp. 366-375, March 2005 Parmar MK, Ledermann JA, Colombo N, du Bois A, Delaloye JF, Kristensen GB, Wheeler S, Swart AM, Qian W, Torri V, Floriani I, Jayson G, Lamont A, Tropé C; ICON and AGO Collaborators, Poli D. Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinum-based chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer: The ICON4/AGOOVAR-2.2 Trial. Lancet 2003; 361: 2099-2106 Luca Porcu ha conseguito il diploma di “Tecnico di Ricerca Biochimica” nel 2005 presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. Dal 2001 al 2007 ha svolto attività di gestione e coordinamento di sperimentazioni cliniche presso il Laboratorio di Epidemiologia Clinica; dal 2007 al 2009 ha svolto attività di monitoraggio locale di sperimentazioni cliniche multicentriche presso il Laboratorio di Clinical Trials; dal 2009 svolge attività di analisi studi osservazionali, metanalisi, sviluppo di algoritmi di statistica computazionale in ambito biomedico presso il Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica. I suoi interessi scientifici sono rivolti alla metodologia della ricerca biomedica, in particolare allo studio dei modelli probabilistici utilizzati in ambito oncologico. Principali pubblicazioni Procopio G, Verzoni E, Iacovelli R, Biasoni D, Testa I, Porcu L, De Braud F. Prognostic factors for survival in patients with metastatic renal cell arcinoma treated with targeted therapies Br J Cancer. 2012 Sep 11 Marchini S, Fruscio R, Clivio L, Beltrame L, Porcu L, Nerini IF, Cavalieri D, Chiorino G, Cattoretti G, Mangioni C, Milani R, Torri V, Romualdi C, Zambelli A, Romano M, Signorelli M, Giandomenico SD, D'Incalci M. Resistance to platinumbased chemotherapy is associated with epithelial to mesenchymal transition in epithelial ovarian cancer. Eur J Cancer. 2012 Aug 13 Marchini S, Poynor E, Barakat R, Clivio L, Cinquini M, Fruscio R, Porcu L, Bussani C, D'Incalci M, Erba E, Romano M, Cattoretti G, Katsaros D, Koff A, Luzzatto L. The zinc finger gene ZIC2 has features of an oncogene and its over- expression correlates strongly with the clinical course of epithelial ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2012 Jun 25 Caiola E, Porcu L, Fruscio R, Giuliani D, Milani R, Torri V, Broggini M, Marabese M. DNA-damage response gene polymorphisms and therapeutic outcomes in ovarian cancer. Pharmacogenomics J. 2011 Dec 13 Porcu L, Poli D, Torri V, Rulli E, Di Tullio MC, Cinquini M, Bajetta E, Labianca R, Di Costanzo F, Nitti D, Floriani I. Impact of recent legislative bills regarding clinical research on Italian ethics committee activity. J Med Ethics. 2008 Oct;34(10):747-50 RAPPORTO ATTIVITA’ 18 2012 IRFMN Eliana Rulli si è laureata in Biostatistica e Statistica Sperimentale nel 2007 e Scienze statistiche nel 2004 presso l’Università di Milano Bicocca. Ha conseguito nel 2007 la specializzazione in “Specialisti in Ricerche Farmacologiche” presso l’istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri". Dal marzo 2011 è a capo dell’Unità di Statistica per la Ricerca Clinica nell’ambito del Laboratorio di Ricerca Clinica. Le principali aree di interesse sono gli aspetti statistici e metodologici degli studi clinici, le revisioni sistematiche e la valutazione della qualità della letteratura scientifica. Principali pubblicazioni Quaranta L, Biagioli E, Riva I, Rulli E, Poli D, Katsanos A, Floriani I. Prostaglandin analogs and timolol-fixed versus unfixed combinations or monotherapy for open-angle Glaucoma: A systematic review and meta-analysis. J Ocul Pharmacol Ther 2012 ; E-pub Caiola E, Rulli E, Fruscio R, Buda A, Broggini M, Marabese M. KRas-LCS6 polymorphism does not impact on outcomes in ovarian cancer. Am J Cancer Res 2012 ; 2 : 298-308 Garassino M C, Marabese M, Rusconi P, Rulli E, Farina G, Scanni A, Broggini M. Different types of K-Ras mutations could affect drug sensitivity and tumour behaviour in non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2011 ; 22 : 235-237 Graziano F, Galluccio N, Lorenzini P, Ruzzo A, Canestrari E, D'Emidio S, Catalano V, Sisti V, Ligorio C, Andreoni F, Rulli E, Di Oto E, Fiorentini G, Zingaretti C, De Nictolis M, Cappuzzo F, Magnani M. Genetic activation of the MET pathway and prognosis of patients with high risk, radically-resected gastric cancer. Clin Oncol 2011 ; 29 : 4789-4795 Floriani I, Torri V, Rulli E, Garavaglia D, Compagnoni A, Salvolini L, Giovagnoni A. Performance of imaging modalities in diagnosis of liver metastases from colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. Magn Reson Imaging. 2010 Jan;31(1):19-31. Review. Loupakis F, Pollina L, Stasi I, Ruzzo A, Scartozzi M, Santini D, Masi Gianluca, Graziano F, Cremolini C, Rulli E, Canestrari E, Funel N, Schiavon G, Petrini I, Magnani M, Tonini G, Campani D, Floriani I, Cascinu S, Falcone A. PTEN Expression and KRAS Mutations on Primary Tumors and Metastases in the Prediction of Benefit From Cetuximab Plus Irinotecan for Patients With Metastatic Colorectal Cancer. Clin Oncol 2009 27 : 2622-2629 Giulia Taraboletti si è laureata con lode in Scienze Biologiche all’Università di Pavia nel 1983 e nel 1986 ha ottenuto la specializzazione in Farmacologia presso l’Istituto Mario Negri di Milano. Ricercatrice dal 1986 al 1988 presso il Laboratory of Pathology, NCI, NIH, Bethesda, Maryland; dal 1988 al 1995 è ricercatrice all’Istituto Mario Negri sede di Bergamo. Dal 1995 è Capo dell’Unità Angiogenesi Tumorale presso i Laboratori di Bergamo. I suoi interessi scientifici includono l’angiogenesi tumorale, gli inibitori endogeni dell’angiogenesi (trombospondina-1) e studi preclinici di composti antiangiogenici e antivascolari, tra cui agenti che legano la tubulina. E’ membro della Metastasis Research Society (MRS), dell’American Association for Cancer Research (AACR), dell’European Association for Cancer Research (EACR) e della Società Italiana di Cancerologia (SIC). E’ nel comitato editoriale di European Journal of Cancer, TheScientificWorldJournal, e Current Cancer Therapy Reviews. Principali pubblicazioni Bonezzi K, Belotti D, North BJ, Ghilardi C, Borsotti P, Resovi A, Ubezio P, Riva A, Giavazzi R, Verdin E, and Taraboletti G. Inhibition of SIRT2 potentiates the anti-motility activity of taxanes: implications for antineoplastic combination therapies. Neoplasia, 14(9): 846–854, 2012. Colombo G, Margosio B, Ragona L, Neves M, Bonifacio S, Annis DS, Stravalaci M, Tomaselli S, Giavazzi R, Rusnati M, Presta M, Zetta L, Mosher DF, Ribatti D, Gobbi M, Taraboletti G. Non-peptidic thrombospondin-1-mimics as fibroblast growth factor-2 inhibitors: an integrated strategy for the development of new antiangiogenic compounds. J Biol Chem, 285: 8733-8742, 2010. Bonezzi K., Taraboletti G., Borsotti P., Bellina F., Rossi R., Giavazzi R. Vascular disrupting activity of tubulin-binding 1,5diaryl-1H-imidazoles. J Med Chem 52, 7906–7910, 2009. Margosio B, Rusnati M, Bonezzi K, Cordes B-lA, Annis DS, Urbinati C, Giavazzi R, Presta M, Ribatti D, Mosher DF, and Taraboletti G. Fibroblast growth factor-2 binding to the thrombospondin-1 type III repeats, a novel antiangiogenic domain. Int J Biochem Cell Biol 40: 700-709, 2008. Giavazzi R., Bani M.R.,Taraboletti G. Tumor–host interaction in the optimization of paclitaxel-based combination therapies with vascular targeting compounds. Cancer Metastasis Rev, 26:481–88, 2007. Margosio B., Marchetti D., Vergani V., Giavazzi R., Rusnati M., Presta M., and Taraboletti G. Thrombospondin-1 as a scavenger for matrix-associated fibroblast growth factor-2. Blood 102: 4399-4406, 2003. Paolo Ubezio si è laureato con lode in Fisica nel 1982 presso l'Università degli Studi di Milano e si è specializzato nel 1986 in Ricerca Farmacologica presso l'Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Principali linee di ricerca: i) Simulazione della proliferazione tumorale durante/dopo trattamenti antiblastici con modelli basati sul ciclo cellulare; ii) Metodologia e analisi dei dati in citometria a flusso e RAPPORTO ATTIVITA’ 19 2012 IRFMN time-lapse imaging; iii) Valutazione di effetti citostatici e citotossici di farmaci antitumorali, singoli o in combinazione, indirizzata all'ottimizzazione dei trattamenti chemioterapici; iv) uptake cellulare di farmaci veicolati con nanopaticelle Dal 1991 ricopre l'incarico di Capo dell’Unità di Biofisica presso Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Principali pubblicazioni Ubezio P., Falcetta F. and Lupi M. Challenges in the integration of flow cytometry and time-lapse live cell imaging data using a cell proliferation model in: New Challenges for Cancer Systems Biomedicine, A. d’Onofrio, P. Cerrai, A. Gandolfi (Eds.), SIMAI Springer Series, Springer-Verlag Italia 2012, pp377-398 Della Vittoria Scarpati G, Falcetta F, Carlomagno C, Ubezio P, Marchini S, De Stefano A, Singh VK, D'Incalci M, De Placido S, Pepe S. A Specific miRNA Signature Correlates with Complete Pathological Response to Neoadjuvant Chemoradiotherapy in Locally Advanced Rectal Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys (2012) 83:1113-9 Colombo V, Lupi M., Falcetta F, Forestieri D, D'Incalci M, Ubezio P. Chemotherapeutic activity of silymarin combined with doxorubicin or paclitaxel in sensitive and multidrug-resistant colon cancer cells. Cancer Chemother Pharmacol (2011) 67 : 369-379 Ubezio P; Lupi M, Branduardi D, Cappella P, Cavallini E, Colombo V, Matera G, Natoli C, Tomasoni D, D’Incalci M. Quantitative assessment of the complex dynamics of G1, S and G2M checkpoint activities. Cancer Res (2009) 69: 5234-5240 Ubezio P and Cameron D. Cell killing and resistance in pre-operative breast cancer chemotherapy. BMC Cancer (2008) 8:201 Lupi M, Matera G, Branduardi D, D'Incalci M and Ubezio P. Cytostatic and cytotoxic effects of topotecan decoded by a novel mathematical simulation approach. Cancer Res (2004) 64: 2825-2832 Massimo Zucchetti si è laureato nel 1982 in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche. Dopo la specializzazione in Ricerche Farmacologiche presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano, ha lavorato dal 1988 al 1990 nel Laboratorio di Farmacologia Clinica e Farmacocinetica del Dipartimento di Oncologia presso l’Ospedale San Giovanni di Bellinzona, Svizzera. Dal 1996 è capo dell’Unità di Farmacologia Clinica Antitumorale dell’Istituto Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano. E’ membro del Pharmacology and Molecular Mechanisms Group dell’EORTC (Organizzazione Europea di Ricerca e il Trattamento del Cancro) dal 1988 ad oggi. I campi di maggior interesse dove svolge l’attività di ricerca sono: a) Farmacologia Clinica, studi di Fase I e II di nuovi farmaci b) Analisi di farmaci, studi di farmacocinetica e di farmacodinamica c) Messa a punto di metodiche innovative per la misura di farmaci antitumorali d) Studi clinici in GCP e GLP e) Farmacocinetica, tossicocinetica e studi metabolici di nuovi farmaci in modelli animali f) Studi di interazione farmacocinetica tra farmaci E’ autore o coautore di oltre 100 pubblicazioni scientifiche su argomenti di chemioterapia antitumorale clinica e preclinica. Principali pubblicazioni Gallerani E, Zucchetti M, Brunelli D, Marangon E, Noberasco C, Hess D, Delmonte A, Martinelli G, Bohm S, Driessen C, de Braud F, Marsoni S, Cereda R, Sala F, D'Incalci M, Sessa C. A first in human phase I study of the proteasome inhibitor CEP18770 in patients with advanced solid tumours and multiple myeloma. Eur J Cancer 2013 49 : 290-296. Bello E, Taraboletti G, Colella G, Zucchetti M, Forestieri D, Licandro S A, Berndt A, Richter P, D'Incalci M, Cavalletti E, Giavazzi R, Camboni G, Damia G. The tyrosine kinase inhibitor E-3810 combined with paclitaxel inhibits the growth of advanced-stage triple-negative breast cancer xenografts. Mol Cancer Ther 2012 E-pub Sala F., Bagnati R., Livi V., Cereda R., D’Incalci M., Zucchetti M. Development and validation of a HPLC-MS/MS method for the determination of the novel inhibitor of angiogenesis E-3810 in human plasma and its application in a clinical pharmacokinetic study. J Mass Spectrom. 2011; 46: 1039-45. Sala F., Marangon E., Bagnati R., Livi V., Cereda R., D’Incalci M., Zucchetti M. Development and validation of a HPLC-MS/MS method for the determination of the novel proteasome inhibitor CEP-18770 in human plasma and its application in a clinical pharmacokinetic study. J Mass Spectrom. 2010; 45: 1309-15. Frapolli R., Zucchetti M., Sessa C., Marsoni SA., Viganò L., Locatelli A., Rulli E., Compagnoni A., Bello E., Pisano C., Carminati P., D’Incalci M. Clinical pharmacokinetics of the new oral camptothecin gimatecan: the intra-patients variability is related to 1-acid glycoprotein plasma levels. 2010, 66:635-41. Sala F., Zucchetti M., Bagnati R., D’Incalci M., Pace S., Capocasa F., Marangon E. Development and validation of a HPLC-MS/MS method for the determination of ST1926, a novel oral antitumor agent, adamantyl retinoid derivative, in human plasma of patients partecipatig in a phase I study. J Chromatogr B: Anal. Tecnol. Biomed. Life Sci. 2009; 31: 18-26. RAPPORTO ATTIVITA’ 20 2012 IRFMN ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO Il Dipartimento di Oncologia è formato da quattro laboratori sperimentali preclinici (Laboratorio di Farmacologia Antitumorale, Laboratorio di Farmacologia Molecolare, Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi e Laboratorio di Cachessia Tumorale AIRC Start-up) e da quattro laboratori indirizzati a studi di tipo clinico (Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica, Laboratorio di Sperimentazioni Cliniche, Laboratorio di Ricerca Translazionale e di Outcome in Oncologia e Laboratorio di Ricerca sul Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità). Ospita inoltre il Coordinamento di due network di ospedali che conducono ricerche cliniche nei tumori ginecologici (MaNGO: Mario Negri Gynecologic Oncology) e nel dolore associato a cancro (CPOR-SG: Cancer Pain Outcome Reseaerch Study Group) e un Centro di Ricerche e Studi sul Dolore da Cancro (CERP:Center for the Evaluation and Research on Pain). In alcuni casi i progetti di ricerca sono stati attuati unicamente da singoli laboratori o unità di ricerca, in altri casi sono attuati attraverso la collaborazione tra diversi laboratori dello stesso dipartimento, di altri dipartimenti o di gruppi esterni all’Istituto (vedi collaborazioni nazionali e internazionali). Le aree di ricerca dei laboratori preclinici riguardano la scoperta, lo studio e lo sviluppo di nuovi farmaci antitumorali e antimetastatici e nuove combinazioni tra farmaci, lo studio della biologia dei tumori indirizzati non soltanto per acquisire nuove conoscenze scientifiche, ma soprattutto come base per approcci terapeutici più selettivi e per identificare e validare modelli sperimentali adatti per scoprire e studiare farmaci o modalità terapeutiche innovative. Lo sviluppo clinico dei nuovi farmaci, viene attuato in collaborazione con diversi centri clinici oncologici e si basa su evidenze precliniche ottenute nel Laboratorio di Farmacologia Antitumorale, nel Laboratorio di Farmacologia Molecolare e nel Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi. Il Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica, il Laboratorio di Ricerca Clinica, il Laboratorio per la Ricerca Translazionale e di Outcome in Oncologia e il Laboratorio di Ricerca sul Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità sono coinvolti nella valutazione degli effetti delle nuove terapie attraverso studi di fase I/II e di fase III comparativa e in studi di efficacia che sono condotti da tutti i laboratori del Dipartimento che si occupano di ricerca clinica. A livello della Ricerca degli Outcome (Outcome Research), poiché questa implica l’attivazione di studi per conoscere i risultati finali di particolari pratiche sanitarie e di interventi nella pratica clinica, parecchi studi osservazionali e di esito sono stati condotti in collaborazione con Istituzioni sanitarie regionali e nazionali nonché con Società Scientifiche. A livello preclinico e clinico sono stati condotti studi su differenti neoplasie umane, tuttavia la maggior parte delle attività è stata riservata agli studi sui tumori ovarici e più recentemente sui sarcomi delle parti molli. PRINCIPALI RISULTATI Trabectedina a concentrazioni nanomolari altera i meccanismi di regolazione della trascrizione. Inoltre, cellule con difetti di riparazione per ricombinazione omologa (es. mutazioni BRCA1 o BRCA2)sono ipersensibili al farmaco. La selettività d’azione di trabectedina nel liposarcoma mixoide avviene attraverso la modulazione della trascrizione di geni coinvolti nel differenziamento adipocitario. Il meccanismo molecolare sembra essere quello di uno spiazzamento della proteina chimerica FUS-CHOP da promoter target di geni coinvolti nel differenziamento adipocitario. RAPPORTO ATTIVITA’ 21 2012 IRFMN L’analisi integrata del profilo di espressione genica, di microRNA (miRNA) e di proteine ha contribuito a dissezionare il quadro molecolare che in una linea cellulare di mixoide liposarcoma conferire resistenza alla trabectedina. Trabectedina modula la trascrizione di geni coinvolti in meccanismi pro-infiammatori, potenzialmente rilevanti per la crescita tumorale e inibisce la produzione di citochine e chemochine di macrofagi che infiltrano i tumori. Sono stati ottenuti nuovi modelli sperimentali di sarcomi potenzialmente utili per studiare nuovi farmaci. Elaborazione e uso di modelli matematici della crescita tumorale e del trattamento antitumorale per l'interpretazione dei dati sperimentali e la gestione della complessità dei fenomeni biologici coinvolti. Derivazione della relazione teorica tra i fenomeni di proliferazione, quiescenza e "cell loss", che regolano la crescita dei tumori. Mediante analisi di espressione genica, è possibile classificare le pazienti con tumore ovarico in stadio precoce in modo preciso rispetto all’istotipo, al grado di differenziazione e al rischio di recidiva della malattia. L’analisi dei profili di espressione dei miRNA in due casistiche indipendenti di tumori epiteliali dell’ovaio, stadio I, ha dimostrato che alterazioni nei livelli di espressione di alcuni miRNA, tra cui miR-200c, sono associati con la prognosi e in particolar modo con la sopravvivenza. Un fattore trascrizionale embrionale, ZIC2, è stato visto overespresso nelle forme maligne di carcinoma dell’ovaio rispetto alle forme benigne. La sua overespressione correla con una prognosi peggiore negli stadi I. Pazienti con carcinoma ovarico a seconda dello stadio del tumore e della risposta farmacologica, esprimono diversi livelli di geni coinvolti nella riparazione del DNA. In collaborazione con l’Ospedale San Gerardo di Monza, Reparto di Ginecologia, abbiamo isolato una serie di culture cellulari tumorali che presentano le caratteristiche di cellule inizianti il tumore dell’ovaio (“tumor initiating cells” o “ovarian cancer stem cells”). La caratterizzazione farmacologica e fenotipica delle stesse ci sarà di grande aiuto nell’individuare possibili target farmacologici presenti in queste cellule che possono essere selettivamente colpiti. Da uno screening di una libreria di siRNA, è stato identificato un gene (wee1) in letalità sintetica con chk1. La simultanea inibizione di chk1 e wee1 riduce drasticamente la crescita tumorale in vitro di una serie di linee cellulari tumorali umane ma non di cellule normali. Questi dati sono di potenziale interesse clinico. L’utilizzo di inibitori del pathway PI3K/akt/mTOR medianti molecole che agiscono in siti differenti dello stesso target produce un significativo effetto antiproliferativo delle cellule tumorali, inibendo selettivamente la traduzione di proteine coinvolte nella crescita cellulare. Mutazioni a carico del gene K-RAS hanno un impatto differente sulla risposta al trattamento farmacologico a seconda che l’aminoacido glicina (presente nella proteina normale) sia sostituito da valina, cisteina o acido aspartico. L’utilizzo di piccole molecole in grado di inibire selettivamente il recettore c-Met riduce significativamente la crescita di metastasi ossee derivate da tumore mammario umano in animali immunodeficienti. RAPPORTO ATTIVITA’ 22 2012 IRFMN E’ stato identificato e caratterizzato un nuovo dominio antiangiogenico della trombospondina (un inibitore fisiologico dell'angiogenesi) che lega il fattore angiogenico FGF-2. Piccole molecole, mimetiche di questo dominio, sono state identificate e sono studiate come possibili inibitori dell’angiogenesi. Sono stati identificati geni differentemente espressi dalle cellule endoteliali isolate dai tumori rispetto alle cellule endoteliali dei tessuti sani. PRSS3/TrypsinogenIV gioca un ruolo fondamentale nella motilità delle cellule endoteliali dei tumori, promossa dal microambiente pro-angiogenico/tumorale (un evento importante per l’angiogenesi e il rimodellamento vascolare dei tumori). Il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) che viene rilasciato dalle cellule tumorali modifica l’espressione genica dello stroma (microambiente tumorale). E' stata identificata la proteina RGS5, un regolatore del segnale della proteina-G, espressa dalla vascolatura del carcinoma ovarico, ma non nelle ovaie. Sono stati messi a punto modelli preclinici di carcinoma ovarico, che rispecchiano le caratteristiche genetiche molecolari e farmacologiche di questa neoplasia, per lo studio di nuove terapie selettive. VEGFC (vascular endothelium growth factor C), il principale mediatore della linfoangiogenesi, promuove la progressione del carcinoma ovarico mediante meccanismi autocrini e paracrini. Inibitori selettivi dei segnali mediati da VEGF/VEGFRs inibiscono la crescita e la metastatizzazione del carcinoma ovarico. Studi preclinici hanno mostrato che bevacizumab, un anticorpo antiVEGFA (vascular endothelial growth factorA) inibisce la progressione del carcinoma ovarico; amministrato in combinazione con la chemioterapia riduce la disseminazione tumorale e aumenta significativamente la sopravvivenza. L’aggiunta della chemioterapia al trattamento con inibitori dell’angiogenesi abroga l’aumento della malignità tumorale, sottolineando l’importanza di un corretto regime di combinazione nelle terapie con antiangiogenetici. Il paclitaxel, modificando lo stroma del tumore, favorisce la distribuzione e l’efficacia terapeutica dell’immunocitochina F8-IL2 (anticorpo F8 conigato all’interluchina 2) nei melanomi metastatici positivi per la fibronectina EDA, riconosciuta selettivamente dall’anticorpo F8. Inibitori dell’istone deacetilasi SIRT-2 riducono la motilità cellulare e potenziano l’attività antimotoria del paclitaxel, agendo sul fattore di trascrizione FOXO3a. Il progetto PartecipaSalute (www.partecipasalute.it) ha un carattere innovativo nel panorama della ricerca di settore in Italia; il sito del progetto – rispetto ai siti italiani di salute – introduce, e sviluppa con strumenti ad hoc, il trasferimento di informazioni in modo attivo. E’ stata portata a termine una delle prime esperienze di democrazia delberativa, attraverso il metodo delle Giurie dei cittadini, su un tema di salute, in particolare lo screening del portatore nel caso della fibrosi cistica. Valutazione sulla quantità e qualità delle evidenze disponibili sul tema della epidemiologia del dolore, sue caratteristiche e efficacia della terapia analgesica di tipo farmacologico. Due revisioni sistematiche hanno permesso di documentare la prevalenza del fenomeni dell’under- RAPPORTO ATTIVITA’ 23 2012 IRFMN treatment (media pesata del 43%) e la scarsa qualità delle evidenze derivate dai RCT, soprattutto per alcuni farmaci somministrati per via transdermica (buprenorfina). Un’ulteriore revisione sugli studi che hanno valutato la frequenza (prevalenza) di dolore incidente (breakthrough pain) è in corso di pubblicazione e documenta la estrema variabilità della frequenza di questo fenomeno negli studi clinici pubblicati, permette di stimarne la frequenza media e identifica i fattori che ne modulano la prevalenza. La valutazione dell’epidemiologia del dolore cronico nei pazienti con cancro, associata alla descrizione dei profili di trattamento analgesico e alla qualità della cura fornita. Un’analisi cross-sectional sui dati ricavati da studio condotto su tutto l'ambito nazionale da 110 centri in 1801 casi ha dimostrato che una quota non trascurabile di pazienti (fino al 40%) arriva alla osservazione dei centri specializzati di oncologia, palliazione e terapia del dolore in sostanziale under-treatment, soprattutto per un non ottimale utilizzo di morfina o farmaci oppiacei. L’andamento dell’analgesia ottenuta e di alcuni aspetti della qualità della vita nei pazienti con cancro e dolore. Un’osservazione fino a 3 mesi della coorte longitudinale (1461) ha permesso di raccogliere fondamentali osservazioni sulla evoluzione di molti endpoint analgesici e palliativi e di identificare la proporzione di soggetti che non rispondono in modo soddisfacente alla terapia analgesica (non-responders: 25-30%). Inoltre è stato è possibile documentare che i diversi farmaci analgesici oppioidi utilizzati sono stati in grado di garantire una sostanziale equi-analgesia, a fronte però di un diverso comportamento in termini di altri out come e endpoint (variazioni di dosaggio nel tempo, utilizzo di switch, ricorso a cotrattamenti adiuvanti). Un’anlisi ulteriore, in corso di pubblicazione, ha permesso di confrontare la effectiveness (efficacia nella pratica) di due diverse strategie analgesiche (farmaci orali vs farmaci transdermici), utilizzando una innovativa metodologia statistica (il Propensity Score) per minimizzare i bias dovuti alla mancanza di randomizzazione. Queste prime evidenze derivate dallo studio osservazionale e dall’analisi comparativa di effectiveness, hanno permesso il lancio di uno studio prospettico e randomizzato che confronta formalmente 4 diverse strategie analgesiche. Sempre nel 2012 è stata condotta un’analisi tenedente a proporre un metodo di valutazione degli out come clinici nel trattamento del dolore da cancro. Da questa indagine sono emersi dei cutoff che delimitanto un risultato considerato soddisfacente dal paziente rispetto a uno non soddisfacente. Uno studio prospettico, condotto con la collaborazione di un gruppo di Medici di medicina generale, ha permesso l’identificazione della presenza di alcuni determinanti di tipo sociale, classificabili come fattori correlati alla vulnerabilità sociale, che sono associati al mancato utilizzo di prestazioni sanitarie nell’area della prevenzione secondaria. Attualmente sono in corso ulteriori analisi per valutare possibili associazioni tra alcuni determinanti sociali e la mancata esecuzione di programmi di prevenzione secondaria. Uno studio randomizzato di fase III internazionale (studio Calypso), che ha visto la partecipazione del gruppo MaNGO coordinato in Istituto, ha confrontato due diversi schemi di chemioterapia nelle pazienti affette da carcinoma ovarico recidivato (carboplatino + doxorubicina peghilata verso carboplatino + taxolo). I due regimi chemioterapici in studio hanno dimostrato una pari resa in termini di sopravvivenza globale nelle 976 pazienti reclutate ma profili di tossicità molto diversi. Ciò consentirà ai clinici di ampliare la loro offerta terapeutica consentendo di personalizzare le terapie in base al vissuto oncologico delle pazienti e alle loro comorbidità. Uno studio italiano randomizzato di fase III ha valutato l’utilità di eseguire una linfoadenectomia radicale in occasione di un intervento di II look nelle pazienti affette da RAPPORTO ATTIVITA’ 24 2012 IRFMN carcinoma ovarico. Questo studio, che ha reclutato complessivamente 308 pazienti, ha dimostrato che nonstante la linfoadenectomia radicale sia responsabile di un maggior impegno in sala operatoria (in termine di lunghezza dell’intervento e di ricorso a trasfusioni) non determina un vantaggio in termini di intervallo libero da malattia o di sopravvivenza globale. L’attività di formazione e informazione svolta con le associazioni di cittadini & pazienti attraverso il progetto PartecipaSalute ha portato alla definizione di un percorso di formazione orientato a cittadini e pazienti, disponibile per essere attivato in collaborazione con istituzioni, associazioni e gruppi di volontariato. COLLABORAZIONI NAZIONALI Age.Na.S. Agenzia Nazionale per i Servizi Sanitari Regionali, Roma Agenzia Sanitaria Regionale (ASR), Bologna Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), Roma Alleanza Contro il Tumore Ovarico (ACTO), Milano Associazione Donne Operate Carcinoma Mammario ADOCM Crisalide, Rimini Associazione Serena a Palermo, Palermo Azienda Sanitaria Locale, Rimini Azienda Sanitaria Locale, Vercelli Assessorato Sanità, Regione Emilia Romagna Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) Associazione Italiana di Ematologia Pediatrica (AIEOP) Associazione Italiana Sclerosi Multipla, Genova Associazione Volontari Assistenza Pazienti Oncologici (AVAPO) Azienda Sanitaria Unica Regionale, Regione Marche Azienda Ospedaliera di Reggio Emilia Arcispedale S. Maria Nuova Azienda Ospedaliera San Gerardo, Università Milano-Bicocca, Monza Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo (IRCCS) Centro Ricerche Bracco–Bracco Imaging Spa, Colleretto Giacosa (TO) Centro Servizi Volontariato Toscana CESVOT, Pistoia CNPDS, Centro Nazionale per la prevenzione e Difesa Sociale, Milano CNR IGBE, Pavia CNR, Istituto di Chimica del Riconoscimento Molecolare, Milano CNR, Istituto per lo Studio delle Macromolecole, Milano Cochrane Collaboration ENEA Centro Ricerche, Unità di Tossicologia e Scienze Biomediche, Roma Europa Donna Italia, Milano Fondazione Attilia Pofferi, Pistoia Fondazione Centro San Raffaele del Monte Tabor, Milano Fondazione Fibrosi Cistica, Verona Fondazione GISCAD (Gruppo Italiano per lo Studio dei Carcinomi dell’Apparato Digerente) Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori (INT), Milano Fondazione IRCCS Istituto Neurologico, C. Besta, Milano Fondazione Istituto FIRC di Oncologia Molecolare (IFOM), Milano Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus, Milano Fondazione Piemontese Ricerca sul Cancro, Candiolo Fondazione Salvatore Maugeri, Pavia Fondo Edo Tempia, Laboratorio di Bioinformatica e Farmacogenomica, Biella Gruppo Italiano di Oncologia Geriatrica (GIOGer) RAPPORTO ATTIVITA’ 25 2012 IRFMN I.A.S.I., Roma Istituti Ospitalieri di Cremona Istituto Clinico Humanitas, Rozzano MI Istituto Dermopatico dell'Immacolata, Roma Istituto Ortopedico Galeazzi, Milano Istituti Ortopedici Rizzoli, Bologna Istituto di Endocrinologia ed Oncologia Sperimentale (IEOS), CNR, Napoli Istituto Europeo di Oncologia (IEO), Milano Istituto di Fisica, Politecnico di Milano Istituto di Genetica Molecolare CNR, Sezione di Istochimica e Citometria, Pavia Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro (IST), Genova Istituto Nazionale Tumori Fondazione G. Pascale, Napoli Istituto Regina Elena, Roma Istituto Superiore di Sanità Istituto Toscano Tumori, Firenze Laboratorio Cell factory, Policlinico di Milano LNCIB- Area Science Park & Dipartimento Scienze della Vita, Università di Trieste Nerviano Medical Sciences Oncology Ospedale Fatebenefratelli e Oftalmico, Milano Ospedale San Matteo, Pavia Ospedale Santa Chiara, Trento Presidio Ospedaliero Riabilitativo Beata Vergine Consolata Fatebenefratelli, San Maurizio C.se (TO) Rete Oncologica Lombarda (ROL), Milano Spedali Civili di Brescia Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma Università di Bari Università di Brescia Università di Catania Università di Chieti Universita degli Studi di Ferrara Università di Milano Università di Modena e Reggio Emilia Università di Monza Universita degli Studi di Napoli Università di Pavia Università di Padova Università di Pisa Università di Siena Università di Torino Università di Verona Università “La Sapienza”, Roma Zadig, Agenzia di Giornalismo Scientifico, Milano COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI ARCAGY (Association de Recherche sur les Cancers Gynécologiques), Francia Barts and The London School of Medicine & Dentistry , Londra, Gran Bretagna Breakthrough Breast Cancer Center, Instutite of Cancer Reasearch, Londra, Gran Bretagna RAPPORTO ATTIVITA’ 26 2012 IRFMN Cancer Biomarkers and Prevention Group, University of Leicester, Gran Bretagna Cancer Research UK, Londra, Gran Bretagna Centre for Health Communication and Participation, Australian Institute for Primary Care and Ageing, La Trobe University, Melbourne, Australia Cochrane Consumer network (via The Cochrane Collaboration), UK Department of Genetics and Genomic Sciences, Mount Sinai School of Medicine, New York, USA EORTC, Bruxelles, Belgio European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA), Londra, Gran Bretagna European AIDS Treatment Group, Belgio European Association for Palliative Care – research network (EAPC rn) European Network of Gynaecological Oncology Trials groups (ENGOT)Eusoma – (European Society of European Palliative Care Research Network (PRC), Trondheim, Norvegia Breast Cancer Specialist) Firenze, Italy Executive Board of GCIG (Gynecologic Cancer Intergroup) Frontier science & technology Research Foundation Southern Europe (FSE) Genome Institute of Singapore (GIS), Singapore German Cancer Research Center, Division of Toxicology and Cancer Risk Factors, Heidelberg, Germania German Network of the Coordinating Centres for Clinical Trials U Koeln , Germania Goteborg University, Lundberg Laboratory for Cancer Research, Goteborg, Svezia Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) Helios Klinikum Erfurt GmbH, Institute of Pathology, Germania Institute National de la Santè et de la Recherche Médicale, France Institute of Pathology, Friedrich Schiller University, Jena, Germania Institut Villejeouf, Paris Istituto Oncologico della Svizzera Italiana Johns Hopkins University, USA Ludwig Institute for Cancer Research, Londra, Gran Bretagna Ludwig-Maximilians-Universität München MS Australia National Cancer Center, Singapore Stony Brook University, New York, USA Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, USA MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA Memorial Sloan Kettering, New York, USA MRC, Londra, Gran Bretagna National Cancer Institute (NCI), Bethesda and Frederick, MD, USA Oxford University Hospitals,UK Ospedale San Giovanni, Bellinzona, Svizzera Paterson Institute for Cancer Research, Manchester, Gran Bretagna Rigshospitalet, Copenaghen, Danimarca SAKK (Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung) Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital Copenhagen, Trial Unit, Danimarca Southern Europe New Drug Organization (SENDO), Milano, Italia Swiss Federal Institute of Technology, Zurigo, Svizzera The Sackler Institute, University College Londra, Gran Bretagna Tumor Biology and Metastasis Institute of Cancer Research, Sutton, Gran Bretagna University College, London Medical School, Londra, Gran Bretagna University of Birmingham, Gran Bretagna University of Cincinnati, USA RAPPORTO ATTIVITA’ 27 2012 IRFMN University of Crete Medical School, Greece University of Liège, Belgio University of Newcastle, Gran Bretagna University of Pau, Francia University of Ulm, Germania University of Wisconsin, Madison, WI, USA University Medical Center Freiburg (Universitäsklinikum Freiburg), Germania Kyoto University, Giappone Weizmann Institute of Science, Israele PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI American Journal of Cancer Research (Maurizio D’Incalci, Massimo Broggini, Giovanna Damia)) Attualità in Senologia (Paola Mosconi) British Journal of Cancer (Maurizio D’Incalci) Chemotherapy (Maurizio D’Incalci) Clinical Experimental Metastasis (Raffaella Giavazzi) Current Opinion in Oncologic, Endocrine and Metabolic Drugs (Maurizio D’Incalci) Current Cancer Therapy Reviews (Raffaella Giavazzi, Giulia Taraboletti) European Journal of Cancer (Raffaella Giavazzi, Massimo Broggini e Giulia Taraboletti) Frontiers in Cancer Genetics (Massimo Broggini) Frontiers in Pharmacology (Maurizio D’Incalci) Health and Quality of Life Outcomes (Giovanni Apolone, Paola Mosconi) International Journal for Quality in Health Care (Giovanni Apolone) Journal of Ambulatory Care and Management (Giovanni Apolone) Journal of B.U.ON. (Maurizio D’Incalci) Journal of Chemotherapy (Raffaella Giavazzi) Journal of Experimental Therapeutics and Oncology (Raffaella Giavazzi) Journal of Medicine and the Person (Giovanni Apolone) Journal of Preventive Medicine anf Hygiene (Giovanni Apolone) Molecular Cancer Therapeutics (Maurizio D’Incalci) Oncology Research (Maurizio D’Incalci) Plos ONE (Maurizio D’Incalci) The International Journal of Biological Markers (Raffaella Giavazzi) The Journal of Cancer Microenvironment (Raffaella Giavazzi) TheScientificWorldJournal, (Maurizio D’Incalci, Giulia Taraboletti) Tumori (Maurizio D’Incalci, Raffaella Giavazzi) www.PartecipaSalute.it (Paola Mosconi) www.fondazionemattioli.it (Maurizio D’Incalci) ATTIVITA' DI REVISIONE Acta Orthopaedica, American Journal of Pathology, Annals of Hematology, Annals of Oncology, Anti-cancer Drugs, Biochemical Pharmacology, BioMed Central Editorial, British Journal of Cancer, British Journal of Pharmacology, British Medical Journal, Cancer Chemotherapy and Pharmacology, Cancer Detection and Prevention, Cancer Letters, Cancer Research, Carcinogenesis, Chemico-Biological Interactions, Clinical & Experimental Metastasis, Clinical Cancer Research, Cytometry, Expert Review of Anticancer Therapy, RAPPORTO ATTIVITA’ 28 2012 IRFMN European Journal of Cancer, European Journal of Immunology, European Journal of Neurology, Faseb Journal, Gynecologic Oncology, Health and Quality of Life Outcomes, Health Expectations, Intensive Care Medicine, International Journal of Biological Markers, International Journal of Cancer, International Journal of Gynecological Cancer, International Journal for Quality in Health Care, Investigational New Drugs, Journal of Ambulatory Care and Management, Journal of Biological Chemistry, Journal of Biological Markers, Journal of Cell Biochemistry, Journal of Cellular and Molecular Medicine, Journal of Chemotherapy, Journal of Clinical Oncology, Journal of Experimental Therapeutics and Oncology, Journal of Medicinal Chemistry, Journal of Medicine and the Person, Journal of the National Cancer Institute, Journal of Neurology, Journal of Nucleic Acids, Journal of Preventive Medicine and Hygiene, Journal of the National Cancer Institute, Leukemia, Molecular Cancer Therapeutics, Molecular Medicine, Nature Biotechnology, Nature Reviews, Oncology Research, PharmacoEconomics, PLoS ONE, Psycho-Oncology, Programma di Ricerca Regione Università Regione Emilia Romagna, Quality of Life Research, Science, The Patient: patient-centered outcomes research, TheScientificWorldJournal, Tumori, ZEG Centre for Epidemiology & Health Research. PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI Comitato Etico Centro di Riferimento Oncologico, Aviano, PN Comitato Etico Ente Ospedaliero San Paolo, Milano Comitato Etico Fondazione CNAO - Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica, Pavia Comitato Etico Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori (INT), Milano Comitato Etico Istituto Clinico Humanitas, Rozzano, MI Comitato Etico Istituto Europeo di Oncologia, Milano Comitato Etico Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano Comitato Etico Ospedale San Gerardo, Monza, MI Comitato Etico Ospedale Sant’Anna, Como Comitato Etico Ospedale della Valtellina e Valchiavenna, Sondrio Comitato Etico IRCCS MultiMedica, Sesto San Giovanni, Milano Comitato Etico Azienda USL di Bologna Comitato Scientifico, Associazione Italiana Ematologia e Oncologia Pediatrica, Monza, MI Comitato Scientifico, Fondazione Buzzi Unicem Onlus Comitato Strategico e di Studio per la Leucemia Linfoblastica Acuta (CSS - LLA) Comitato Tecnico-Scientifico, Alleanza Contro il Tumore Ovarico (ACTO), Milano Comitato Tecnico-Scientifico, Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro, Milano Comitato Tecnico-Scientifico Fondazione Regionale Ricerca Biomedica Comitato Scientifico, Fondazione Pezcoller, Trento Consiglio di Amministrazione, Università di Trento Consiglio Direttivo, Società Italiana di Cancerologia (SIC) Consiglio Direttivo, Società Italiana di Citometria (GIC) Consiglio Direttivo Areas- Centro Cochrane Italiano (CCI), Milano Consiglio Direttivo Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus Fondazione Attilia Pofferi, Pistoia National Advisory Board 8th World Congress of Psycho-Oncology Developmental Therapeutics Program, National Cancer Institute (NCI) Decision Network and Executive Committee, South Europe New Drug Organization (SENDO) Executive Committee, European Asociation for Cancer Research (EACR) Pezcoller Foundation-EACR Award RAPPORTO ATTIVITA’ 29 2012 IRFMN NHS R&D National Coordinating Centre for Health Technology Assessment, Gran Bretagna ORGANIZZAZIONE DI EVENTI Corso di formazione per volontari Conoscere per scegliere: orientarsi in salute e sanità. CESVOT, Pistoia, 25 febbraio e 23-24 marzo 2012 Giurie dei Cittadini: Il Servizio Sanitario deve o no organizzare uno screening nella popolazione con lo scopo di individuare persone sane che potrebbero avere figli malati di fibrosi cistica? Verona, 5 maggio 2012 Convegno: Il Comitato Etico: attività, ricerca e servizio. La nota informativa al Consenso Informato: lo studio del Comitato Etico. Bologna, 23 maggio 2012 Meeting: Meeting “Terapie antinagiogeniche in oncologia, lavori in corso” e 9° Assemblea MaNGO. Milano, 15-16 giugno 2012 PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI Conferenza: IV International Conference on Angiogenesis in Memory of Judah Folkman. Roma, gennaio 13-14, 2012. “Round Table II: How to improve the interaction between bench and bedside?” “Round Table III: New therapeutic strategies for antiangiogenic therapy” Convegno Comitati Etici a confronto. Azienda Prov.le Servizi Sanitari Provincia di Trento. Incontro tra rappresentanti dei Comitati Etici per costituire un gruppo collaborativo permanente. Trento, 20 gennaio 2012 Convegno: 33rd EORT-PAMM Winter Meeting. Puerto de la Cruz, Tenerife, 25-28 gennaio 2012. “The mechanism of action and the clinical activity of the marine natural product trabectedin and related compounds” Convegno Il sistema di monitoraggio della qualità percepita: i primi risultati. La qualità percepita in una società che cambia. Treviso, 15 febbraio 2012 Corso CESVOT Conoscere per scegliere: orientarsi in salute e sanità. Pistoia, 25 febbraio 2012. “Come si costruisce un protocollo di uno studio di efficacia” “I Comitati Etici” Congresso: Congress on “Cellular Oncology” -new insights leading to clinical advancement (biannual meeting ISCO and EWCMGST). Palma di Maiorca (Spagna), marzo 4-8, 2012. “Inhibition of tumor angiogenesis & metastasis: combination with chemotherapy”. Convegno Nazionale sulla Ricerca Indipendente in Italia: La qualità degli studi non-profit per la ricerca e per i pazienti. RAPPORTO ATTIVITA’ 30 2012 IRFMN Partecipazione al Convegno FADOI. Roma, 6 marzo 2012 Convegno European Medica Reasarch Councils (EMRC). FLIP Implementation of Mediccal Researchin clinical practice. Session I: Patient and public. Copenhagen, 14 marzo 2012 Corso CESVOT Conoscere per scegliere: orientarsi in salute e sanità. Navigare in internet alla ricerca di informazioni di qualità. Pistoia, 23 marzo 2012 Corso CESVOT Conoscere per scegliere: orientarsi in salute e sanità. L’agopuntura, una questione da mal di testa. Dalle revisioni sistematiche ai giornali. Pistoia, 23 marzo 2012 Riunione AIOM. Linee Guida “Assistenza psicosociale dei malati”. Partecipazione alla riunione. Roma, 28 marzo 2012 11° Corso di Formazione avanzata: Medicina genomica e terapia personalizzata in ematologia/oncologia. Pavia, 16-20 aprile 2012. “Eredità e risposta ai farmaci” Conferenza: 6th International Conference on Thrombosis and Hemostasis Issues in Cancer. Bergamo, aprile 20-22, 2012. “Cancer cells modify the microenvironment: RGS5 a novel endothelial protein of the abnornal tumor vasculature”. “TrypsinogenIV, a new player in tumor angiogenesis”. “Inhibition of FGF-2 angiogenic activity by novel small molecules mimetic of thrombospondin1 (TSP-1)”. “Role of the FGF-2-binding fragment of thrombospondin-1 (TSP-1) in tumor progression”. Corso: 2° Corso Educazionale Tumori Rari. Marsala, 3-5 maggio 2012. “Chemioterapia o target therapy” Convegno: 25th Annual Meeting of the European MusculoSkeletal Oncology Society. Simposio satellite “Trabectedin: consolidating the evidence in patients with soft tissue sarcoma”. Bologna, 15-16 maggio 2012. “Chemotherapy or target therapy in soft tissue sarcoma?” Convegno ACTO Onlus: Tumore ovarico. Secondo incontro pazienti, ricercatori e clinici. Milano, 18 maggio 2012. “Incontro tra pazienti, ricercatori e clinici un anno dopo” “Nuove acquisizioni sulla sensibilità e resistenza alle terapie” “Resoconto e continuazione del progetto di ricerca Ieo/IFOM/Mario Negri adottato da ACTO Onlus Seminario annuale L.I.L.A. associazioni di pazienti e industria farmaceutica: un abbraccio pericoloso? Milano, 19 maggio 2012 Convegno AILS: Sclerosi sistemica: presente e futuro. Il coinvolgimento delle Associazioni nel dibattito sulla salute. Milano, 19 maggio 2012 5° Congresso Nazionale SIMPIOS. Una maggiore attenzione al controllo delle infezioni acquisite in terapia intensiva: la compartecipazione dei pazienti/consumatori. Pisa, 30 maggio 2012 RAPPORTO ATTIVITA’ 31 2012 IRFMN Riunione: ASCO Annual Meeting. Chicago (USA), 1-5 giugno 2012. “Association between body weight and efficacy outcomes during trabectedin therapy for recurrent advanced soft tissue sarcoma (STS)” Convegno Agenas: Le Buone Pratiche per la sicurezza del paziente. Prospettive nazionali ed internazionali. Una metodologia per il trasferimento delle Buone Pratiche. Roma, 5 giugno 2012 Simposio: Symposium on Tumor microenvironment in cancer biology and targeting. Jena (Germania), giugno 08-09, 2012. “Therapeutic targeting of tumor-microenvironment interactions: a preclinical study”. Simposio: 24th Pezcoller Symposium. Trento, giugno 14-16, 2012. “VEGF retrains paclitaxel response: molecular analyses of the tumor microenvironment”. Convegno: The international Biochemistry of exercise. Stoccolma, 17-21 giugno 2012. “The p97/VCP ATPase is critical in muscle atrophy and for the accelerated degradation of most muscle proteins” Convegno: Cachexia in End-stage Organ Failure. ISMETT, Palermo, 22 giugno, 2012. “Molecular Mechanisms of muscle wasting”. Convegno: LILT Lecce: da 20 anni la sfida del Salento al cancro. Cittadini, pazienti e associazionismo: il valore della partecipazione al dibattito sulla salute. Lecce, 30 giugno 2012 Meeting: 22nd Meeting of the European Association for Cancer Research. Barcellona (Spagna), luglio 07-10, 2012. “Cediranib affects tumor progression and survivalof mice bearing human ovarian carcinoma xenografts expressing VEGFC”. “TrypsinogenIV, a new target to impair tumor endothelial cells motility”. 14th World Congress on Pain, Milano 28-31 agosto 2012. “Effect of spinal noradrenaline depletion on the antinociceptive activity of tapentadol in rats.” 5th European Congress for Integrative Medicine. Round Table: Experimenting models of CAM integration in the health systems: How can the patients play their needed role? (C. Colombo). Firenze, 21 settembre 2012 Convegno: Cancer Cachexia: Molecular Mechanisms and Therapeutics Approaches. Boston, USA, 21-23 settembre, 2012. “The p97/VCP ATPase is critical in muscle atrophy and for the accelerated degradation of most muscle proteins” Convegno Regione Lombardia: Il potere del cittadino e del paziente nelle scelte sulla salute. Il caso dell’oncologia. Il ruolo delle organizzazioni di patients’ advocacy nelle scelte sanitarie in Italia e all’estero. Milano, 25 settembre 2012 Tavola rotonda: Coinvolgere il paziente sui costi della sanità: sì, no, come. Milano, 25 settembre 2012. Meeting: 54th Annual Meeting of the Italian Cancer Society. Bologna, ottobre 01-04, 2012. “Angiogenesis inhibitors: enthusiasm and disappointment” “The importance of translational research in drug development. The example of trabectedin” RAPPORTO ATTIVITA’ 32 2012 IRFMN Incontro DOXA: La situazione del mercato farmaceutico italiano a seguito delle iniziative del governo Monti. Confronto tra esponenti di: FIMMG, Regione Piemonte, Istituto Mario Negri, Federfarma. Milano, 9 ottobre 2012 Convegno: IX Annual Meeting of the Istituto Interuniversitario di Miologia. Lecce, 12-14 ottobre 2012. “The p97/VCP ATPase is critical in muscle atrophy and for the accelerated degradation of most muscle proteins” Workshop: FEBS workshop on molecular and cellular mechanisms in angiogenesis. Capri, ottobre 14-17, 2012. “TrypsinogenIV is elicited by a pro-angiogenic environment and affects tumor endothelium motility”. Convegno: Neoplasie ginecologiche – aggiornamenti. Padova, 15 ottobre 2012. “Caratterizzazione molecolare della neoplasia ovarica e cenni per la neoplasia dell’endometrio” Congresso: XIV Congresso Nazionale AIOM. Roma, 27-29 ottobre 2012. Simposio “Sono davvero intelligenti i farmaci target-specifici per la terapia di tumori eterogenei e geneticamente instabili?” Tavola Rotonda MNIAA Mario Negri Institute Alumni Association. La cultura e la divulgazione scientifica nel mondo di oggi: perché diffidare della scienza? Milano, 29 ottobre 2012 Incontro Network Italiano Cochrane. Cochrane Collaboration incontra il Network Italiano Cochrane e l’Associazione Alessandro Liberati. Modena, 12 novembre 2012 Seminario Eupolis Lombardia: La paura del rischio o il rischio della paura: il medico di medicina generale e la medicina difensiva. Tavola rotonda: i diritti del paziente e il dovere del medico, i diritti del medico e i doveri dei pazienti. Milano, 13 novembre 2012 Meeting: 6th World Meeting of Interdisciplinary Melanoma Skin Cancer Centres & 8th EADO Congress. Barcellona (Spagna), novembre 14-17, 2012. “Vascular targeting: combination strategies in metastatic melanoma”. Corso L’evoluzione della medicina contemporanea nelle decisioni in clinica. Cittadini, pazienti e associazioni tra diritti individuali e gestione delle risorse: l’empowerment. Napoli, 16 novembre 2012 XX Riunione Nazionale MITO “Il tumore dell’ovaio: una storia senza ombre”. Milano, 19-20 novembre 2012. “Farmaci in sviluppo di possibile impiego nei tumori ginecologici” Convegno Forum Risk Management in Sanità 2012. Prevenzione del rischio e sicurezza nelle cure. Sessione di apertura della II edizione Accademia del cittadino. Firenze, 20 novembre 2012 II Conferenza governativa sull’amianto e le patologie correlate: stato dell’arte e prospettive. Venezia, 22-24 novembre 2012. “La ricerca farmacologica” RAPPORTO ATTIVITA’ 33 2012 IRFMN II Edizione Assemblea Territoriale per l’Oncologia. Progetti di umanizzazione a confronto. Come informare e rendere partecipi e consapevoli i pazienti ed i cittadini in ambi-to sanitario e di ricerca. Il progetto PartecipaSalute. Milano, 28 novembre 2012 Seminario: X Convention of investigators in cystic fibrosis. Cystic fibrosis: to screen or not to screen? Involving citizens’ jury in decision on carrier screening. FFC project. Verona, 30 novembre 2012 Convegno: Insight on Genitourinary cancers. New pathogenetic and clinical aspects. Bari, 30 novembre-1 dicembre 2012. “mRNAs as prognostic markers in early epithelial ovarian cancers” Convegno: La sanità tra ragione e passione. “Leggerezza” a cura di Paola Mosconi. Bologna, 14 Dicembre 2012 CONTRIBUTI E CONTRATTI Arcispedale Santa Maria Nuova di Reggio-Emilia Azienda Sanitaria Locale, Reggio Emilia Azienda Sanitaria Locale - Rimini Azienda Sanitaria Unica Regionale - Marche Agenzia Italiana del Farmaco Amgem SpA, Milano AIRC Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro ArQule USA ASL Padova ASL Provincia di Lodi Astra Zeneca SpA Astra Zeneca UK AVAPO (Associazione Volontari Assistenza Pazienti Oncologici) Azienda Ospedaliera Fatebenefratelli e Oftalmico- Milano Azienda Sanitaria Locale, Rimini Azienda Sanitaria Unica Regionale, Marche Azienda Ospedaliera “Spedali Civili di Brescia”Centro Cochrane Italiano Chiesi Farmaceutici SpA CIPOMO (Collegio Italiano dei Primari Oncologi Medici Ospedalieri) CNPDS, Centro Nazionale per la prevenzione e Difesa Sociale, Milano CNR Consiglio Nazionale delle Ricerche CNR-MIUR Ministero Istruzione Università e Ricerca Compagnia di San Paolo Dompé Eli Lilly Italia SpA EOS SpA FIRB-MIUR Fondo per gli Investimenti della Ricerca di Base-Ministero Istruzione Università e Ricerca FIRC Fondazione Italiana per la Ricerca sul Cancro Fondazione Buzzi Unicem Fondazione Cassa di Risparmio delle Province Lombarde Fondazione Fibrosi Cistica Fondazione IRCCS Ca' Granda - Ospedale Maggiore Policlinico, Milano Fondazione Lilly RAPPORTO ATTIVITA’ 34 2012 IRFMN Fondazione Lu.V.I. Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus FSE Frontier Southern Europe GISCAD (Gruppo Italiano Studi di Carcinomi Apparato Digerente) GlaxoSmithKline, Verona Grunenthal Italia, Milano Indena SpA Institut de Recherche Pierre Fabre Istituto Clinico Humanitas – Rozzano Istituto Nazionale dei Tumori, Milano Istituto Superiore di Sanità Italfarmaco SpA KemoTech Srl Komen Italia Onlus Lottomatica Marie Curie International Reintegration Grant Medac Merck Sharp & Dome Ministero della Salute Novartis Novartis Farma SpA Optigenex Inc. Pfizer Global Research and Development Pfizer Italia Pharma Mar, SA Pharminox Ltd, UK Philogen S.p.A., Siena Policlinico di Padova / C.O.R. Regione Emilia Romagna Regione Lombardia Regione Veneto Regione Toscana Roche SpA SAKK (Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung) Sanofi-Aventis Pharma Sara Bet, Roma SENDO-Tech Srl SIA SpA Sigma-Tau SpA Università degli Studi di Padova Università Federico II – Napoli (Dipartimento di Endocrinologia ed Oncologia molecolare e clinica) Volontarimini - Associazione per lo Sviluppo del Volontariato della Provincia di Rimini SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2012) Sulaiman G M, A'dhiah A H, Al Sammarrae K W, Bagnati R, Frapolli R, Bello E, Uboldi S, Romano M, Panini N, Scanziani E, Pezzolato M, Erba E, D'Incalci M Assessing the anti-tumour properties of Iraqi propolis in vitro and in vivo Food Chem Toxicol 2012 50 : 1632-1641 RAPPORTO ATTIVITA’ 35 2012 IRFMN Silini Antonietta, Ghilardi C, Figini S, Sangalli F, Fruscio R, Dahse R, Pedley R B, Giavazzi R, Bani M R Regulator of G-protein signaling 5 (RGS5) protein: a novel marker of cancer vasculature elicited and sustained by the tumor's proangiogenic microenvironment Cell Mol Life Sci 2012 69 : 1167-1178 Gori S, Greco M T, Catania C, Colombo C, Apolone G, Zagonel V, AIOM Group A new informed consent form model for cancer patients: Preliminary results of a prospective study by the Italian Association of Medical Oncology (AIOM) Patient Educ Couns 2012 87 : 243-249 Marchini S, Poynor E, Barakat R R, Clivio L, Cinquini M, Fruscio R, Porcu L, Bussani C, D'Incalci M, Erba E, Romano M, Cattoretti G, Katsaros D, Koff A, Luzzatto L The zinc finger gene ZIC2 has features of an oncogene and its overexpression correlates strongly with the clinical course of epithelial ovarian cancer Clin Cancer Res 2012 18 : 4313-4324 Mannino S, Villa M, Apolone G, Weiss N S, Groth N, Aquino I, Boldori L, Caramaschi F, Gattinoni A, Malchiodi G, Rothman K Effectiveness of adjuvanted influenza vaccination in elderly subjects in Northern Italy Am J Epidemiol 2012 176 : 527-533 Corli O, Montanari M, Deandrea S, Greco M T, Villani W, Apolone G An exploratory analysis on the effectiveness of four strong opioids in patients with cancer pain Pain Med 2012 13 : 897-907 Mosig R A, Lin L, Senturk E, Shah H, Huang F, Schlosshauer P, Cohen S, Fruscio R, Marchini S, D'Incalci M, Sachidanandam R, Dottino P, Martignetti A Application of RNA-Seq transcriptome analysis: CD151 is an invasion/migration target in all stages of epithelial ovarian cancer J Ovarian Res 2012 5 : 4 Moschetta M, Pretto F, Berndt A, Galler K, Richter P, Bassi A, Oliva P, Micotti E, Valbusa G, Schwager K, Kaspar M, Trachsel E, Kosmehl H, Bani M R, Neri D, Giavazzi R Paclitaxel enhances therapeutic efficacy of the F8-IL2 immunocytokine to EDA-fibronectin-positive metastatic human melanoma xenografts Cancer Res 2012 72 : 1814-1824 Brunelli L, Llansola M, Felipo V, Campagna R, Airoldi L, De Paola M, Fanelli R, Mariani Alessandro, Mazzoletti M, Pastorelli R Insight into the neuroproteomics effects of the food-contaminant non-dioxin like polychlorinated biphenyls J Proteomics 2012 75 : 2417-2430 Marchiò S, Soster M, Cardaci S, Muratore A, Bartolini A, Barone V, Ribero D, Monti M, Bovino P, Sun J, Giavazzi R, Asioli S, Cassoni P, Capussotti L, Pucci P, Bugatti A, Rusnati M, Pasqualini R, Arap W, Bussolino F A complex of α(6) integrin and E-cadherin drives liver metastasis of colorectal cancer cells through hepatic angiopoietin-like 6 EMBO Mol Med 2012 4 : 1156-1175 Bonezzi K, Belotti D, Northover B J, Ghilardi C, Borsotti P, Resovi A, Ubezio P, Riva A, Giavazzi R, Verdin E, Taraboletti G Inhibition of SIRT2 Potentiates the anti-motility activity of taxanes:Implications for antineoplastic combination therapies Neoplasia 2012 14 : 846-854 Mosig R A, Lobl M, Senturk E, Shah H, Cohen S, Chudin E, Fruscio R, Marchini S, D'Incalci M, Sachidanandam R, Dottino P, Martignetti A IGFBP-4 tumor and serum levels are increased across all stages of epithelial ovarian cancer J Ovarian Res 2012 5 : 3 Della Vittoria Scarpati G, Falcetta F, Carlomagno C, Ubezio P, Marchini S, De Stefano A, Kumar Singh V, D'Incalci M, De Placido S, Pepe S A specific miRNA signature correlates with complete pathological response to neoadjuvant chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer RAPPORTO ATTIVITA’ 36 2012 IRFMN Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012 83 : 1113-1119 Galler K, Junker K, Franz M, Hentschel J, Richter P, Gajda M, Gohlert A, Von Eggeling F, Heller R, Giavazzi R, Neri D, Kosmehl H, Wunderlich H, Berndt A Differential vascular expression and regulation of oncofetal tenascin-C and fibronectin variants in renal cell carcinoma (RCC): implications for an individualized angiogenesis-related targeted drug delivery Histochem Cell Biol 2012 137 : 195-204 Di Francesco A M, Ubezio P, Torella A R, Meco D, Pierri F, Barone G, Cusano G, Pisano C, D'Incalci M, Riccardi R Enhanced cell cycle perturbation and apoptosis mediate the synergistic effects of ST1926 and ATRA in neuroblastoma preclinical models Invest New Drugs 2012 30 : 1319-1332 Paroni G, Fratelli M, Gardini G, Bassano C, Flora M, Zanetti A, Guarnaccia V, Ubezio P, Centritto F, Terao M, Garattini E Synergistic antitumor activity of lapatinib and retinoids on a novel subtype of breast cancer with coamplification of ERBB2 and RARA Oncogene 2012 31 : 3431-3443 Colombo C, Mosconi P, Villani W, Garattini S Patient organizations' funding from pharmaceutical companies: is disclosure clear, complete and accessible to the public? An italian survey PLoS One 2012 7 : e34974 Riva I, Quaranta L, Russo A, Katsanos A, Rulli E, Floriani I Dynamic contour tonometry and Goldmann applanation tonometry: correlation with intracameral assessment of intraocular pressure Eur J Ophthalmol 2012 22 : 55-62 Rizzetto L, Bushow S, Beltrame L, Figdor C, Schierer S, Schuler G, Cavalieri D The modular nature of dendritic cell responses to commensal and pathogenic fungi PLoS One 2012 7 : e42430 Oliva P, Decio A, Castiglioni V, Bassi A, Pesenti E, Cesca M, Scanziani E, Belotti D, Giavazzi R Cisplatin plus paclitaxel and maintenance of bevacizumab on tumour progression, dissemination, and survival of ovarian carcinoma xenograft models Br J Cancer 2012 107 : 360-369 Mosconi P, Satolli R, Colombo Cinzia, Villani W Does a consumer training work? A follow-up survey of the PartecipaSalute training programs Health Res Policy Syst 2012 10 : 27 Hill S, Filippini G, Synnott A, Summers M, Beecher D, Colombo C, Mosconi P, Battaglia M A, Shapland S, Osborne R Presenting high quality health information for people with multiple sclerosis: the IN-DEEP project protocol BMC Medical Informatics & Decision Making 2012 12 : 20 Grosso F, D'Incalci M, Cartoafa M, Nieto A, Fernandez-Teruel C, Alfaro V, Lardelli P, Roy E, Gomez J, Kahatt C, Soto-Matos A, Judson I A comprehensive safety analysis confirms rhabdomyolysis as an uncommon adverse reaction in patients treated with trabectedin Cancer Chemother Pharmacol 2012 69 : 1557-1565 Uboldi S, Calura E, Beltrame L, Fuso Nerini I, Marchini S, Cavalieri D, Erba E, Chiorino G, Ostano P, D'Angelo D, D'Incalci M, Romualdi C A systems biology approach to characterize the regulatory networks leading to trabectedin resistance in vitro model of myxoid liposarcoma PLoS One 2012 7 : e35423 Mosconi P, Lionello L, Di Spazio L, Alberghini L Are the voices of women and men equally represented in ethics committees? An Italian survey J Clin Res Bioeth 2012 3 : 1-4 RAPPORTO ATTIVITA’ 37 2012 IRFMN Lazzari C, Spreafico A, Bachi A, Roder H, Floriani I, Garavaglia D, Cattaneo A, Grigorieva J, Vigano M G, Sorlini C, Ghio D, Tsypin M, Bulotta A, Bergamaschi L, Gregorc V Changes in plasma mass-spectral profile in course of treatment of non-small cell lung cancer patients with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors J Thorac Oncol 2012 7 : 40-48 Cervo L, Torri V Comment on: "Dose-effect study of Gelsemium sempervirens in high dilutions on anxiety-related responses in mice" (Magnani P, Conforti A, Zanolin E, Marzotto M and Bellavite P, Psychopharmacology, 2010) Psychopharmacology (Berl) 2012 220 : 439-440 Previdi S, Abbadessa G, Dalò F, France D S, Broggini M Breast cancer-derived bone metastasis can be effectively reduced through specific c-MET inhibitor tivantinib (ARQ 197) and shRNA c-MET knockdown Mol Cancer Ther 2012 11 : 214-223 Mandalà M, Clerici M, Corradino I, Vitalini C, Colombini A, Torri V, De Pascale A, Marsoni S Incidence, risk factors and clinical implications of venous thromboembolism in cancer patients treated within the context of phase I studies: the 'SENDO experience' Ann Oncol 2012 23 : 1416-1421 Foroni C, Broggini M, Generali D, Damia G Epithelial-mesenchymal transition and breast cancer: role, molecular mechanisms and clinical impact Cancer Treat Rev 2012 38 : 689-697 Rusconi P, Caiola E, Broggini M RAS/RAF/MEK inhibitors in oncology Curr Med Chem 2012 19 : 1164-1176 Damia G, D'Incalci M Targeting DNA repair Drug Discov Today Dis Models 2012 E-pub : Pagano K, Torella A R, Foglieni C, Bugatti A, Tomaselli S, Zetta L, Presta M, Rusnati M, Taraboletti G, Colombo G, Ragona L Direct and allosteric inhibition of the FGF2/HSPGs/FGFR1 ternary complex formation by an antiangiogenic, thrombospondin-1-mimic small molecule PLoS One 2012 7 : e36990 Perale G, Rossi F, Santoro M, Peviani M, Papa S, Llupi D, Torriani P, Micotti E, Previdi S, Cervo L, Sundstrom E, Boccaccini A R, Masi M, Forloni G, Veglianese P Multiple drug delivery hydrogel system for spinal cord injury repair strategies J Control Release 2012 159 : 271-280 Corli O, Deandrea S The impact of analgesic treatment: the patient's perspective Eur J Pain 2012 16 : 326 Apolone G, Deandrea S, Montanari M, Corli O, Greco M T, Cavuto S Evaluation of the comparative analgesic effectiveness of transdermal and oral opioids in cancer patients: A propensity score analysis Eur J Pain 2012 16 : 229-238 D'Angelo D, Borbone E, Palmieri D, Uboldi S, Esposito F, Frapolli R, Pacelli R, D'Incalci M, Fusco A The impairment of the High Mobility Group A (HMGA) protein function contributes to the anticancer activity of trabectedin Eur J Cancer 2012 E-pub : Knudsen K A, Brunelli C, Klepstad P, Aass N, Apolone G, Corli O, Montanari M, Caraceni A, Kaasa S Which domains should be included in a cancer pain classification system? Analyses of longitudinal data Pain 2012 153 : 696-703 RAPPORTO ATTIVITA’ 38 2012 IRFMN Sartore-Bianchi A, Fieuws S, Veronese S, Moroni M, Personeni N, Frattini M, Torri V, Cappuzzo F, Vander Borght S, Martin V, Skokan M, Santoro A, Gambacorta M, Tejpar S, Varella-Garcia M, Siena S Standardisation of EGFR FISH in colorectal cancer: results of an international interlaboratory reproducibility ring study J Clin Pathol 2012 65 : 218-223 Santarlasci V, Laura D, Capone M, Querci V, Beltrame L, Cavalieri D, D'Aiuto E, Cimaz R, Nebbioso A, Liotta F, De Palma R, Maggi E, Cosmi L, Romagnani S, Annunziato F Rarity of human T helper 17 cells is due to retinoic acid orphan receptor-dependent mechanisms that limit their expansion Immunity 2012 36 : 201-214 Caiola E, Rulli E, Fruscio R, Buda A, Broggini M, Marabese M KRas-LCS6 polymorphism does not impact on outcomes in ovarian cancer Am J Cancer Res 2012 2 : 298-308 Ricci F, Bernasconi S, Perego P, Ganzinelli M, Russo G, Bono F, Mangioni C, Fruscio R, Signorelli M, Broggini M, Damia G Ovarian carcinoma tumor-initiating cells have a mesenchymal phenotype Cell Cycle 2012 11 : 1966-1976 Bello E, Taraboletti G, Colella G, Zucchetti M, Forestieri D, Licandro S A, Berndt A, Richter P, D'Incalci M, Cavalletti E, Giavazzi R, Camboni G, Damia G The tyrosine kinase inhibitor E-3810 combined with paclitaxel inhibits the growth of advanced-stage triple-negative breast cancer xenografts Mol Cancer Ther 2012 E-pub : Elli L, Bonura A, Garavaglia D, Rulli E, Floriani I, Tagliabue G, Contiero P, Bardella M T Immunological comorbity in coeliac disease: associations, risk factors and clinical implications J Clin Immunol 2012 32 : 984–990 Damia G, Colella G, Camboni G, D'Incalci M Is PDGFR an important target for E-3810? J Cell Mol Med 2012 16 : 2838-2839 Citerio G, Pesenti A, Latini R, Masson S, Barlera S, Gaspari F, Franzosi M G, Perico L, Bernasconi R, Stucchi N, Cannata A N, Nicolis E B, Cappellini G, Ferrario L, Tognoni G, Torri V, NeuroMorfeo Study Group A multicentre, randomised, open-label, controlled trial evaluating equivalence of inhalational and intravenous anaesthesia during elective craniotomy Eur J Anaesthesiol 2012 29 : 371-379 Giustina A, Mazziotti G, Torri V, Spinello M, Floriani I, Melmed S Meta-analysis on the effects of octreotide on tumor mass in acromegaly PLoS One 2012 7 : e36411 Carrassa L, Chilà R, Lupi M, Ricci F, Celenza C, Mazzoletti M, Broggini M, Damia G Combined inhibition of Chk1 and Wee1: In vitro synergistic effect translates to tumor growth inhibition in vivo Cell Cycle 2012 11 : 2507-2517 Sansone V A, Ricci C, Montanari M, Apolone G, Rose M, Meola G, INQoL Group Measuring quality of life impairment in skeletal muscle channelopathies Eur J Neurol 2012 19 : 1470-1476 Zatulovskiy E A, Skvortsov A N, Rusconi P, Ilyechcova E, Babich P S, Tsymbalenko N V, Broggini M, Puchkova L V Serum depletion of holo-ceruloplasmin induced by silver ions in vivo reduces uptake of cisplatin J Inorg Biochem 2012 116 : 88-96 Milan E, Lazzari C, Anand S, Floriani I, Torri V, Sorlini C, Gregorc V, Bachi A SAA1 is over-expressed in plasma of non small cell lung cancer patients with poor outcome after treatment with epidermal growth factor receptor tyrosine-kinase inhibitors J Proteomics 2012 76 Spec No. : 91-101 RAPPORTO ATTIVITA’ 39 2012 IRFMN Rizzetto L, Buschow S I, Beltrame L, Figdor C G, Schierer S, Schuler G, Cavalieri D The modular nature of dendritic cell responses to commensal and pathogenic fungi PLoS One 2012 7 : e42430 Pappalardo G, Gualdi G F, Nunziale A, Masselli G, Floriani I, Casciani E The impact of magnetic resonance in the preoperative staging and the surgical planning for treating small bowel neoplasms Surg Today 2012 E-pub : Dell'Anna T, Signorelli M, Benedetti Panici P, Maggioni A, Fossati R, Fruscio R, Milani R, Bocciolone L, Buda A, Mangioni C, Scambia G, Angioli R, Campagnutta E, Grassi R, Landoni F Systematic lymphadenectomy in ovarian cancer at second-look surgery: a randomised clinical trial Br J Cancer 2012 107 : 785-792 Mosconi P, Roberto A Open-access clinical trial registries: the Italian scenario Trials 2012 13 : 194 Colombo Cinzia, Moja L, Gonzalez-Lorenzo M, Liberati A, Mosconi P Patient empowerment as a component of health system reforms: rights, benefits and vested interests Intern Emerg Med 2012 7 : 183-187 Fruscio R, Corso S, Ceppi L, Garavaglia D, Garbi A, Floriani I, Franchi D, Cantu M G, Bonazzi C M, Milani R, Mangioni C, Colombo N Conservative management of early-stage epithelial ovarian cancer: results of a large retrospective series Ann Oncol 2012 24 : 138-144 Ferrari D, Codecà C, Bertuzzi C, Broggio F, Crepaldi F, Luciani A, Floriani I, Ansarin M, Chiesa F, Alterio D, Foa P Role of plasma EBV DNA levels in predicting recurrence of nasopharyngeal carcinoma in a western population BMC Cancer 2012 12:208 : Raimondi M T, Balconi G, Boschetti F, Di Metri A, Mohammed S A A, Quaglini V, Araneo L, Galvez B G, Lupi M, Latini R, Remuzzi A An opto-structural methods to estimate the stress-strain field induced by cell contraction on substrates of controlled stiffness in vitro J Appl Biomater Function Mater 2012 E-pub : Macera A, Lario C, Petracchini M, Gallo T, Regge D, Floriani I, Ribero D, Capussotti L, Cirillo S Staging of colorectal liver metastases after preoperative chemotherapy. Diffusion-weighted imaging in combination with Gd-EOB-DTPA MRI sequences increases sensitivity and diagnostic accuracy Eur Radiol 2012 E-pub : Scagliotti G V, Pastorino U, Vansteenkiste J F, Spaggiari L, Facciolo F, Orlowski T M, Maiorino L, Hetzel M, Leschinger M, Visseren-Grul C, Torri V Randomized phase III study of surgery alone or surgery plus preoperative cisplatin and gemcitabine in stages IB to IIIA non-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2012 30 : 172-178 Ubezio P, Falcetta F, Lupi M Challenges in the integration of flow cytometry and time-lapse live cell imaging data using a cell proliferation model In :New challenges for cancer systems biomedicine Springer-Verlag Italia, Milano, 2012; 377-398 Corli O, Montanari M, Greco M T, Brunelli C, Kaasa S, Caraceni A, Apolone G How to evaluate the effect of pain treatments in cancer patients: Results from a longitudinal outcomes and endpoint Italian cohort study Eur J Pain 2012 E-pub : Damia G, Garassino M Alkylating agents In :Clinical pharmacology of anti-cancer agents ESMO, Lugano, 2012; 31-43 Rusconi P, Broggini M RAPPORTO ATTIVITA’ 40 2012 IRFMN Cancer -related receptor targeting: Bcr-Abl, KIT, MET In :Clinical pharmacology of anti-cancer agents ESMO, Lugano, 2012; 161-169 Quaranta L, Biagioli E, Riva I, Rulli E, Poli D, Katsanos A, Floriani I Prostaglandin analogs and timolol-fixed versus unfixed combinations or monotherapy for open-angle Gglaucoma: A systematic review and meta-analysis J Ocul Pharmacol Ther 2012 E-pub : Pinto C, Novello S, Torri V, Ardizzoni A, Betta P G, Bertazzi P A, Casalini G A, Fava C, Fubini B, Magnani C, Mirabelli D, Papotti M, Ricardi U, Rocco G, Pastorino U, Tassi G, Trodella L, Zompatori M, Scagliotti G Second Italian Consensus Conference on Malignant Pleural Mesothelioma: State of the art and recommendations Cancer Treat Rev 2012 E-pub : Gao F, Miller J P, Miglior S, Beiser J A, Torri V, Kass M A, Gordon M O The effect of changes in intraocular pressure on the risk of primary open-angle glaucoma in patients with ocular hypertension: an application of latent class analysis BMC Med Res Methodol 2012 12 : 151 SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE (2012) Mosconi P. La formazione di cittadini, pazienti e loro rappresentanze Sclerodermia, Novembre 2012; 3: 6-8 Deledda G, Mosconi P, Renzi C, Goss C. Il coinvolgimento del paziente nel processo clinico decisionale Recenti Progressi in Medicina 2012; 103:384-390 Colombo C, Daghini R, Mosconi P. Indagine su conoscenze, attitudini e pratica rivolta agli operatori sanitari Roma: Istituto Superiore di Sanità, 2012. Rapporto ISTISAN 12/27: 28-31 Donati S, Senatore S, Satolli R, Colombo C, Mosconi P. Offerta attiva delle raccomandazioni alle donne: il lavoro del medico di medicina generale, del ginecologo e del farmacista Roma: Istituto Superiore di Sanità, 2012. Rapporto ISTISAN 12/27: 24-27 Donati S, Senatore S, Satolli R, Colombo C, Mosconi P. Formazione a cascata dei professionisti sanitari nelle Asl di intervento Roma: Istituto Superiore di Sanità, 2012. Rapporto ISTISAN 12/27: 13-18 Colombo C, Oprandi Nadia, Mosconi P. Messa a punto di materiale divulgativo Roma: Istituto Superiore di Sanità, 2012. Rapporto ISTISAN 12/27: 10-12 Colombo C, Condorelli D, Villani W, Mosconi P. Analisi della stampa medico-divulgativa e di quella rivolta al grande pubblico Roma: Istituto Superiore di Sanità, 2012. Rapporto ISTISAN 12/27: 5-9 Mosconi P, Satolli R, Senatore S, Colombo C, Donati S. Articolazione del progetto “Con Me” Roma: Istituto Superiore di Sanità, 2012. Rapporto ISTISAN 12/27: 1-4 Colombo C. PROGETTO IN-DEEP: nascita e sviluppo di un modello di informazione online http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/193630/10/2012 Colombo C. Progetto IN-DEEP: un modello di informazione online messo alla prova RAPPORTO ATTIVITA’ 41 2012 IRFMN http://www.marionegri.it/mn/it/aggiornamento/news/indeep.html novembre 2012, Mosconi P. Comunicare i costi delle cure: il documento del CNB http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1928 , 12/10/2012 Mosconi P, Colombo C, Villani W. Funziona? Non funziona? Indagine sui percorsi formativi PartecipaSalute http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1929 , 12/10/2012 Mosconi P. Studi clinici indipendenti: al via il progetto ECRAN http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1913 , 8/10/2012 Senatore S, Donati S, Mosconi P, Satolli R, Colombo C, Cotichini R, Spila Alegiani S, Da Cas R. Terapia ormonale e menopausa: risultati preliminari del progetto “Con Me” http://www.iss.it/binary/publ/cont/sostonline.06.pdf Colombo C Le donne hanno stipendi più bassi degli uomini, http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/189522/06/2012 Colombo C. Associazioni di pazienti: una questione di trasparenza http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1892 1/06/2012 Mosconi P. Carta dei Servizi: a che punto siamo http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1898 , 6/7/2012 Mosconi P, Satolli R, Castellani C. Giurie dei Cittadini: verdetto e motivazioni http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1885 , 18/5/2012 Mosconi P. Consenso Informato: ma non dovevamo non pensarci più? http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1873, 12/4/2012 Albolino S, Beleffi E, Mosconi P. In Regione Toscana dopo l’Accademia del cittadino, nasce il GART, gruppo di cittadini al servizio della qualità e sicurezza delle cure Toscana Medica 2012, 3/12:29 Mosconi P, Satolli R, Castellani C, Villani W. Giurie dei Cittadini e fibrosi cistica http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1840 , 3/2/2012 Mosconi P, Bonazzi L, Giovannini G, Alberghini L. Comitati etici al bivio: profit o no-profit? Dialogo sui farmaci 1/2012: 31-32 Lettera di risposta (vedi art 4697/11) Mosconi P, Buratti MG, Braun C, Nicelli AL, Bassi M. Informarsi, conoscere e partecipare per migliorare la qualità della vita: il caso di asma, diabete di tipo 2 e cancro al seno. Tendenze 2011; 6: 539-556 Mosconi P, Roberto A. Ad ogni donna il suo parto http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1846 , 17/2/2012 Mosconi P. Rispondere a un quesito clinico… http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1844 , 17/2/2012 RAPPORTO ATTIVITA’ 42 2012 IRFMN Mosconi P, Roberto A. Il coinvolgimento dei cittadini: appunti dalle revisioni http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1841 , 3/2/2012 Llerena Mesa M, Biagioli E "Importanza della assicurazione della qualità negli studi clinici" Medical Oncology Progress & Perspectives 2012 ; Update 41 : 13-16 D'Incalci M. Trabectedina - dalla sperimentazione alla pratica clinica. Il Pensiero Scientifico Editore, 2012 Corli O., Pizzuto M., OICP Research Group Dolore neuropatico da cancro - Quando il dolore è "fuoco" CIC Edizioni Internazionali, Roma, 2012 ATTIVITA' DI RICERCA Laboratorio di Farmacologia Antitumorale Meccanismo d’azione delle Ecteinascidine Un progetto che sta andando avanti da diversi anni riguarda la caratterizzazione dei prodotti naturali di origine marina che posseggono attività antitumorale. In particolare sono continuati studi sugli effetti della trabectedina in cellule difettive in alcuni meccanismi di riparo del DNA. In particolare: linee deficienti nella Ricombinazione Omologa (HR) sono molto sensibili al farmaco, linee deficienti per Non Homologous End-Joining (NHEJ) sono solo poco più sensibili, mentre, sorprendentemente, linee deficienti per Nucleotide Excision Repair (NER) sono meno sensibili a trabectedina. Mediante citometria a flusso associata ad un programma di computer simulation sviluppato nel nostro laboratorio abbiamo dimostrato come cellule NER deficienti subiscano, dopo il trattamento con trabectedina, perturbazioni del ciclo cellulare diverse rispetto a cellule NER proficienti, durante le quali vengono presumibilmente attivati diversi e più efficienti meccanismi di riparazione. Altro approccio è lo studio dei meccanismi di riparo del danno al DNA da un punto di vista funzionale, valutando la capacità delle cellule di riconoscere e riparare le rotture della doppia elica con un test di recente introduzione e molto sensibile quale la valutazione della fosforilazione dell’istone H2AX. E’ in corso uno studio in vitro dove, mediante tecniche di citometria a flusso e di immunofluorescenza, viene valutato, in diverse linee cellulari tumorali, il livello di fosforilazione dell’istone H2AX in relazione alla distribuzione delle cellule nelle fasi del ciclo cellulare e all’effetto citotossico indotti dopo trattamento con trabectedina. Recentemente sono iniziati studi sul meccanismo d’azione di derivati dell’ trabectedina che hanno mostrato un’importante attività antitumorale su diverse linee cellulari con differenti meccanismo di riparo, come linee deficienti nella Ricombinazione Omologa (HR) linee deficienti per Non Homologous End-Joining (NHEJ), linee deficienti per Nucleotide Excision Repair (NER), linee deficienti per XPG., linee deficienti per XPA. Un nuovo progetto si rivolge allo studio della selettiva azione di trabectedina nei confronti dei liposarcomi mixoidi, una patologia che rappresenta circa il 10% di tutti i sarcomi dei tessuti molli, nel tentativo di chiarire se il significativo effetto antitumorale sia dovuto ad una selettiva azione del composto su alterazioni patogenetiche che caratterizzano questa patologia. In particolare si sta cercando di chiarire se e come trabectedina interferisca con le alterazioni trascrizionali di specifici geni dovute alla traslocazione FUS-CHOP, traslocazione che caratterizza i liposarcomi mixoidi, sia con quelle causate dall’interazione ospite e tumore RAPPORTO ATTIVITA’ 43 2012 IRFMN modulando processi infiammatori e angiogenetici. Mediante approcci omici e’ stato caratterizzato e integrato il profilo di espressione di geni, miRNA e proteine per identificare in modelli cellulari in vitro di liposarcoma mixoide, i pathway molecolari responsabili della resistenza a trabectedina. Sono in corso studi per ottenere linee cellulari immortalizzate da liposarcomi mixoidi utilizzando la tecnica della trasfezione virale con lentivirus e xenografts di liposarcomi mixoidi che mostrino le stesse alterazioni molecolari che si osservano in clinica. Caratterizzazione molecolare del tumore epiteliale dell’ovaio Uno dei principali obiettivi dell’unità di Genomica Traslazionale è studiare direttamente su biopsie di pazienti le caratteristiche molecolari del tumore epiteliale dell’ovaio, utilizzando tecniche di genomica trascrizionale quali analisi del profilo del trascrittoma e del miRNoma. I miRNA sono delle corte molecole di RNA, non codificante, con funzione regolatoria sia a livello trascrizionale che traslazionale e rappresentano oggi importante paradigma per comprendere l’eziopatogenesi e la prognosi di molte patologie. Utilizzando ampie collezioni di pazienti provenienti da diversi presidi ospedalieri (San GerardoMonza, Spedali Civili-Brescia, San Anna-Torino e Mount Sinai Institute-New York) si è cercato di integrare i profili di miRNA (noto come miRNoma) con i classici parametri clinico patologici per determinare nuovi fattori prognostici in una patologia complessa come il tumore epiteliale dell’ovaio. In particolare, utilizzando la tecnica dei microarray, è stata analizzato il miRNoma (circa 1200 miRNA) di 144 pazienti con tumore dell’ovaio sadio I, con un follow up di circa 18 anni. Per 29 di queste pazienti la prognosi era infausta in quanto la malattia recidivava entro i cinque anni dalla diagnosi. Questo studio retrospettivo ha evidenziato come pazienti con prognosi peggiore avevano significative alterazioni nel profilo di alcuni miRNA rispetto a pazienti con prognosi migliore. In particolare, bassi livelli di miR-200c erano un fattore prognostico negativo di sopravvivenza e indipendente da altri parametri clinici quali il grado o l’istotipo. Una seconda peculiarità dei miRNA e’ quella di essere tessuto specifici. Su una casistica multicentrica di oltre 250 biopsie e’ stato possibile stratificare i diversi istotipi (mucinoso clear cells ) in base al profilo di miRNA. Queste osservazioni potrebbero essere utilizzate per ritratificare i protocolli terapeutici nel tumore epiteliale dell’ovaio in base alle caratteristiche molecolari dei diversi istotipi. In collaborazione con il Memorial Sloan Kettering di New York e l’Istituto Toscano Tumori, e’ stato definito il ruolo di un fattore trascrizionale embrionale, ZIC2, nell’eziopatogenesi del tumore epiteliale dell’ovaio. I dati ottenuti su tre casistiche indipendenti mostrano che nei tumori dell’ovaio a basso potenziale di malignità (noti come borderline) ZIC2 non e’ espresso, mentre risulta overespresso e associato alla prognosi peggiore nei tumori epiteliali dell’ovaio, sia di stadio I che III. Cellule tumorali ingenerizzate per overesprimere ZIC2 hanno un aumento del potenziale di crescita e proliferazione. Potenziale che viene perso se si spegne completamente l’espressione del gene ZIC2. Combinazione tra farmaci naturali di origine marina e altri farmaci antitumorali Si sono ottenute evidenze di effetto sinergico o additivo di trabectedina somministrato in combinazione con diversi altri farmaci antitumorali quali cisplatino, doxorubicina, camptotechine, inibitori della Telomerasi, bleomicina e varinostat. Elaborazione di dati del ciclo cellulare e di combinazione di farmaci L’unità di Biofisica è impegnata in studi teorici e metodologici mirati alla valutazione critica delle attuali tecniche di analisi degli effetti farmacologici su popolazioni cellulari eterogenee. Sono stati costruiti diversi algoritmi di calcolo atti a simulare la proliferazione cellulare a RAPPORTO ATTIVITA’ 44 2012 IRFMN differenti livelli di indagine (dalle interazioni molecolari alla crescita dei tumori solidi in vivo) insieme ai processi di misura. Sono in corso collaborazioni con altri gruppi di ricerca, in cui l’unità si occupa del disegno sperimentale e dell’analisi dei dati in studi in vitro di combinazione di farmaci. In questo settore, sono stati sviluppati diversi programmi di calcolo che consentono un’analisi comparativa dei risultati con i più comuni modelli di interazione farmacologica. Analisi della complessità della risposta di popolazioni cellulari al trattamento con farmaci antitumorali Il progetto si propone di stabilire una connessione tra i meccanismi intracellulari di risposta al trattamento farmacologico e le risultanti alterazioni del ciclo cellulare. A partire dagli effetti dei farmaci sulle singole cellule, si perviene a ricostruire la risposta di una popolazione di cellule, così come misurata dalla citometria a flusso o dai test di inibizione della proliferazione e di sopravvivenza. I dati, nella loro complessità, vengono decodificati grazie all’utilizzo di un modello matematico che permette di ricostruire la risposta delle cellule al trattamento antitumorale. In particolare, partendo dalla crescita imperturbata, si arriva a descrivere la risposta al trattamento in funzione di parametri associati ai fenomeni biologici dell’arresto, della riparazione del danno o della mortalità in ogni fase del ciclo (G1, S and G2M). Tale approccio consente di ottenere un’interpretazione dei risultati sperimentali che supera i limiti degli attuali approcci al problema, inadatti a risolvere la sovrapposizione tra effetti citostatici e citotossici e a stabilire una connessione con i sottostanti eventi collegati alle diverse fasi del ciclo. Recentemente, l’interesse dell’unità di Biofisica si è rivolto all’applicazione del metodo alla descrizione dettagliata della dipendenza dal tempo e dalla dose delle perturbazioni indotte sul ciclo cellulare di una linea di carcinoma del pancreas da trattamenti con erlotinib o gemcitabina. Le conoscenze ottenute da questi esperimenti, in cui le cellule vengono trattate con i due farmaci singolarmente, costituiscono la base per comprendere l’origine di eventuali fenomeni di sinergismo o di antagonismo che si osservano in diversi schemi di trattamento con i due farmaci in associazione. Ricostruzione in silico della risposta ai trattamenti antitumorali mediante utilizzo integrato di tecniche di Time-Lapse Imaging e Citometria a Flusso Scopo del progetto è l’uso combinato di tecniche citofluorimetriche a flusso (analisi di popolazioni cellulari) e di time-lapse imaging (analisi di “lineages” di discendenza di single cellule) per generare dati utili a predire la risposta ai farmaci antitumorali in termini delle principali componenti delle azioni citostatiche e citotossiche legate a specifiche perturbazioni del ciclo cellulare e ai meccanismi che inducono la morte cellulare. L’integrazione dei dati sperimentali e la loro interpretazione è resa possibilie dall’utilizzo di un programma di calcolo sviluppato dall’Unità di Biofisica, che è in grado di ricostruire in silico il processo di proliferazione attraverso il ciclo cellulare e nelle generazioni di cellule che si susseguono dall’inizio del trattamento. La ricostruzione del fenomeno consente di collegare i dati “macroscopici” (ricavati dal time-lapse e dalla citometria a flusso) alle attività dei pathways molecolari associati alle diverse funzioni che contribuiscono alla risposta farmacologica e che non sono altrimenti misurabili. Scopo finale è raggiungere in livello quantitativo di comprensione della dinamica di risposta al trattamento antitumorale e valutare il ruolo e l’importanza relativa delle molteplici funzioni cellulari che determinano l’efficacia di una terapia. I metodi e i nuovi strumenti di simulazione sviluppati in questo progetto saranno messi a disposizione della comunità scientifica. RAPPORTO ATTIVITA’ 45 2012 IRFMN Impiego delle nanontecnologie nell’individuazione di nuove strategie terapeutiche per il trattamento antitumorale Negli ultimi anni l’impiego delle nanotecnologie nel campo biomedico è diventato sempre più vasto. L’obiettivo di questo progetto multicentrico e multidisciplinare è quello di utilizzare nanoparticelle polimeriche, biodegradabili e biocompatibili o complessi di nanoparticelle (eteronanocluster) per individuare nuove strategie terapeutiche per il trattamento antitumorale del carcinoma mammario triplo negativo. L’unita di Biofisica ha avviato alcuni studi preliminari in vitro che hanno permesso di approfondire le dinamiche di interazione tra cellule e nanoparticelle. In particolare, l’utilizzo di nanoparticelle polimeriche, non biodegradabili e marcate con rodamina B, il cui segnale di fluorescenza può essere rilevato sia dal fluorimetro che dal citometro a flusso, si sono rivelate utili per mettere a punto una tecnica di quantificazione del numero medio di nanoparticelle internalizzate nelle cellule e di studiare la dipendenza di questo valore al variare delle condizioni di trattamento o delle caratteristiche fisiche delle nanoparticelle stesse (concentrazione di marcatura, dimensioni e carica superficiale). La conoscenza dei fenomeni di internalizzazione è il primo irrinunciabile passo per arrivare a disegnare nanoparticelle in grado di rilasciare quantità note di farmaco o di qualsiasi altra molecola in maniera controllata all’interno delle cellule tumorali. Nel passaggio dagli esperimenti in vitro a quelli in vivo, l’unità di farmacocinetica metterà a disposizione la sua conoscenza delle tecniche di chimica analitica per monitorare la distribuzione nel tumore e negli altri organi dell’agente antitumorale veicolato dalle nanoparticelle. Farmacocinetica clinica di E-3810 (nuovo inibitore dell’angiogenesi) Lo studio clinico di fase IIa è iniziato alla fine del 2011 è continuato nel 2012 ed è tuttora in corso in pazienti con tumore solido con amplificazione FGFR. Nei mesi precedenti avevamo messo a punto il metodo di misura del nuovo farmaco in plasma umano mediante HPLC-massa e grazie a questo si definì il profilo farmacocinetico nei pazienti che parteciparano allo studio di Fase I e alla prima fase di espansione. Attualmente lo studio sta continuando nella fase di espansione e prevederà il reclutamnto di altri 16 pazienti. Lo studio si sta rivelando estremamente incoraggiante, sono state segnalate ben 16 risposte parziali ed è ancora più evidenziato come E-3810, che viene somministrato oralmente per 28 giorni consecutivi, sia ben tollerato e garantisce un’elevata esposizione plasmatica. Il farmaco raggiunge concentrazioni di farmaco costanti e potenzialmente farmacologicamente attive già a una settimana di terapia. Sempre in ambito clinico è proseguito nel 2012e continuerà nel 2013 un grosso studio multicentrico, in collaborazione con l’associazione italiana di ematologia pediatrica, per il monitoraggio dell’attivita asparaginasica della Peg Asparaginase utilizzata in bambini affetti da Leucemia Linfoblastica Acutae inseriti nel protocollo di polichemioterapia AIEOP-BFM-LLA 2009. Progetto qualità Nel corso dell’anno 2012 il progetto che ha come obiettivo quello di realizzare un sistema di qualità per portare l’unità di farmacocinetica, interna al laboratorio di Farmacologia Antitumorale, alla conformità con le Buone Pratiche di Laboratorio (BPL) è ultimato. Ci troviamo ora in una fase di consolidamento e di collaudo di tutto il sistema che si svilupperà durante o il 2013. Questa fase finale consentirà la revisione di alcune delle procedure operative entrate nella routine del laboratorio. Attività antitumorale di nuovi farmaci e proprietà farmacocinetiche di combinazioni di farmaci Continua il progetto di valutazione dell’attività antitumorale delle proprietà farmacocinetiche e RAPPORTO ATTIVITA’ 46 2012 IRFMN di tossicità di nuovi farmaci antitumorali “target specifici” (es. diversi inibitori delle kinasi), farmaci antitumorali convenzionali (tassani e camptotechine) e combinazioni di farmaci in tumori del topo e del ratto e in tumori umani trapiantati in topi immuno-deficienti. Attività di Life Science Informatics Il gruppo che si occupa di Life Science Informatics (LSI, http://lsi.marionegri.it) durante l'anno 2012 ha realizzato per il Dipartimento di Oncologia e Neuroscienze diversi studi clinici e registri, utilizzando HeavyBase, un database Peer to Peer integrato e multipiattaforma, progettato per la gestione dei dati clinici e la creazione di studi randomizzati in accordo con le direttive FDA, 21 CFR part 11. In particolare per il Dipartimento di Oncologia sono state realizzate le seguenti CRF elettroniche per gli studi: B490, GLAUCOMA, TERAPIE-ORALI, BEVATRABE, ATREUS, e gestiti INOVATYON, ALC, ECT Vs ICT, PACT 18, MUCOSITIS e RER. Per il dipartimento di Neuroscienze sono stati realizzati i seguenti registri clinici: EURALS, ANACONDA, EL ESCORIAL, e sono in corso di realizzazione altri due registri, Fatal Familiary Insomnia (FFI) e “Valutazione dei bisogni assistenziali geriatrici e dei percorsi clinici nei pazienti anziani con neoplasia urogenitale, dopo la terapia iniziale”. L' attività del gruppo di supporto all'utilizzo del database, oltre a quella strettamente legata agli aspetti informatici, prevede la presentazione e l'attivazione degli studi presso i Centri partner e, conseguentemente, l' assistenza necessaria a facilitare gli utenti nell'utilizzo del sistema e la sua corretta gestione. Per la parte bioinformatica è stato predisposto un cluster di calcolo di circa 500 unità elaborative in collaborazione con le banche Intesa San Paolo e Unicredit e grazie alla collaborazione di SIA, per la gestione della high-throughput analysis per piattaforme di microarray e deep-sequencing, con il progetto di avviare sensitivity analysis per esplorare più approfonditamente questi dati. Laboratorio di Farmacologia Molecolare G2 checkpoint e ciclo cellulare La proteina chinasi Chk1 e la letalita’ sintetica con Wee1 Chk1 ha un ruolo chiave nella risposta al danno al DNA e la sua attivazione dopo danno assicura stabilita’ genomica. Negli ultimi anni in laboratorio abbiamo variamente studiato il ruolo di Chk1 in diversi checkpoint del ciclo cellulare in seguito a danno indotto da agenti chemioterapici con diverso meccanismo di azione e piu’ di recente abbiamo approfondito il ruolo giocato da questa proteina chinasi in condizioni fisiologiche per la corretta progressione del ciclo cellulare, valutando come in alcuni tumori con un particolare background genetico l’inibizione di Chk1 possa essere deleteria. Di recente in laboratorio e’ stato condotto un high throughput screening utilizzando una libreria di siRNA diretta contro circa 700 diverse proteine chinasi e Wee1 e’ stata identificata come la chinasi piu’ significativamente in letalita’ sintetica con Chk1. Anche Wee1 come Chk1 svolge un ruolo chiave nella regolazione del ciclo cellulare e nella risposta al danno al DNA. Il trattamento combinato di un inibitore di Chk1 (PF00477736) e un inibitore di Wee1 (MK1775) ha mostrato un forte effetto sinergico in numerose linee cellulari provenienti da tumori solidi e il sinergismo si e’ potuto confermare anche in un setting sperimentale in vivo, osservando una significativa inibizione della crescita del tumore in topi nudi trattati con la combinazione dei suddetti inibitori. Per espandere questo importante dato sulla letalita’ sintetica tra Chk1 e Wee1 in tumori ematologici oltre che in tumori solidi, di recente uno studio sul ruolo di Chk1 e Wee1 come possibili nuovi target da inibire nel linfoma mantellare non Hodgkin si e’ avviato in laboratorio. In 4 linee cellulari di linfoma mantellare l’effetto sinergico della combinazione dei due inbitori si e’ confermata a concentrazioni molto basse dei due inibitori e non tossiche se usate singolarmente. Un ulteriore RAPPORTO ATTIVITA’ 47 2012 IRFMN aspetto interessante e’ l’osservazione che queste linee cellulari sono molto sensibili all’inibizione sia di Chk1 che di Wee1 usati singolarmente, con un IC50 mediana in queste linee cellulari di almeno 10 volte inferiore rispetto a quella trovata in tumori solidi con questi inibitori singolarmente. Lo studio delle caratteristiche molecolari di tali linfoma che possano rendere conto di tale sensibilita’ sono in corso, insieme alla messa a punto di un esperimento in vivo per confermare il sinergismo e l’attivita’ in singolo di questi inibitori anche in questo setting sperimentale. Chk1 e il checkpoint mitotico Chk1 gioca un ruolo importante anche nel checkpoint del fuso mitotico, di fondamentale importanza per una corretta segregazione cromosomica durante la mitosi e per prevenire aneuploidie e instabilita’ cromosmica. Mad2 è una proteina chiave di questo checkpoint e gioca in parallelo un ruolo anche in risposta al danno al DNA. Di recente in laboratorio è stato osservato come in alcune linee cellulari tumorali la mancanza di Chk1 porta a morte come conseguenza di un aberrante mitosi relazionata alla possibile inibizione dell’apparato del checkpoint del fuso mitotico (osservazione di bassi livelli proteici di Mad2, in assenza di Chk1). E’ stato di recente approfondito il discorso di una possibile inter relazione esistente tra Chk1 e Mad2. L’inibizione di Chk1 induce una down regolazione dei livelli proteici di Mad2 specificatamente in linee cellulari suscettibili alla inibizione di Chk1. Uno studio molecolare è stato condotto e ha permesso di dimostrare che Chk1 e’ in grado di fosforilare in vitro Mad2 in piu’ di un sito fosforilabile (in tutto i siti fosforilabili da Chk1 su Mad2 sono 6). Chk1 colocalizza con Mad2 e le due proteine si associano fisicamente in condizioni di non stress e dopo danno al DNA indotto da cis-platino. Questi dati forniscono una nuova evidenza di una inter relazione tra Chk1 e Mad2 sia nel checkpoint del danno al DNA che nel checkpoint del fuso mitotico. Caratterizzazione di nuovi potenziali geni oncosoppressori Il gene DRAGO, identificato e clonato nel nostro laboratorio, è uno dei più interessanti progetti del gruppo. La caratterizzazione della risposta alle radiazioni ionizzanti in topi KO per DRAGO è uguale a quella dei topi normali. Topi KO per il gene drago sono stati incrociati con topi KO per p53 per valutare il potenziale oncosoppressivo del gene DRAGO e la sua capacità di accelerare lo sviluppo di tumori, caratteristico dei topi KO per p53. Gli incroci effettuati hanno tutti evidenziato assenza di letalità embrionale. I genotipi risultanti dagli incroci sono risultati in linea con le attese per una distribuzione mendeliana, quindi nessun particolare genotipo (p53;DRAGO) risulta favorito o sfavorito. In un background p53KO, l’assenza di DRAGO accellera lo sviluppo di tumori indicando una cooperazione tra i due geni nel prevenire l’insorgenza di tumore. Non vi sono particolari differenze di distribuzione di istotipi tumorali tra i vari animali. Si sta caratterizzando il ruolo del gene come potenziale regolatore della risposta immunitaria p53 dipendente. Caratterizzazione molecolare del carcinoma ovarico Sono stati caratterizzati in maniera retrospettiva, i polimorfismi in alcuni geni del riparo come XPG e ERCC1 e del gene che controlla p53, mdm2, come possibili indicatori di risposta al trattamento e di sopravvivenza delle pazienti. Sono stati genotipizzati 420 pazienti e abbiamo trovato delle frequenze di presenza dei polimorfismi attese per questo tipo di popolazione. I dati saranno ora valutati confrontandoli con la sopravvivenza e risposta al trattamento. Per quanto riguarda l’oncogene K-RAS, abbiamo studiato un polimorfismo presente nella regione che codifica per il gene, denominato KRAS-LCS6, e che è presente nella zona che lega il microRNA let7. Il polimorfismo determina la sostituzione dell’allele più abbondante T con l’allele G che ha come conseguenza un aumento dei livelli di K-RAS. Il polimorfismo è stato valutato in 97 campioni di carcinoma ovarico early (stadi I and II) e 232 avanzati (stages III and RAPPORTO ATTIVITA’ 48 2012 IRFMN IV) . I nostri dati indicano che il polimorfismo non è rilevante per il carcinoma ovarico non essendo associato ad alunca caratteristica fisiopatologica o di risposta al trattamento. Studio dell’espressione dei geni coinvolti nella riparazione del DNA in tumori ovarici E’ stata valutata mediante real time PCR l’espressione di geni coinvolti nella riparazione del DNA in 77 casi di tumore ovarico di stadio I e 81 casi di stadio III e in 13 campioni di tumore borderline dell’ovaio. Ci si è focalizzati sui geni coinvolti nel Nucleotide excision repair, nel Fanconi Anemia repair, nel Base excision repair, nel translation repair e su alcune proteine che giocano un ruolo chiave nella risposta cellulare al danno indotto da chemioterapia come chk1 e claspina. Due erano gli scopi principali dello studio:1) capire se c’erano geni espressi in maniera diversa tra carcinomi dell’ovaio di stadio I e stadio III e tumori borderline (tumori a massima malignità) che potessero farci meglio capire la biologia del tumore dell’ovaio; 2) correlare i livelli di mRNA dei diversi geni analizzati con la risposta alla terapia con fine ultimo di poter individuare dei marcatori di risposta. L’analisi dei dati ha dimostrato come i geni coinvolti in alcuni meccanismi di riparazione (Fanconi Anemia) e geni coinvolti in alcuni checkpoint sono più espressi nei carcinomi di stadio I che nei tumori borderline di stadio I permettendoci di ipotizzare che la malignità possa essere associata ad una up-regolazione di questi geni che doterebbero la cellula neoplastica dell’ovaio di una maggior capacità di crescita e metastatizzazione. All’interno dei tumori di stadio III si sono eseguite una serie di correlazioni con la risposta clinica alla chemioterapia e i livelli di tutti i geni studiati. I dati di correlazione con la risposta clinica sono stati abbastanza deludenti nel senso che non abbiamo evidenziata nessuna correlazione statisticamente significativa. Nonostante ciò pensiamo che i dati generati siano importanti perchè ottenuti con casistica abbastanza ampia ed rappresentativa di carcinomi dell’ovaio di stadio I e stadio III e mettono in discussione la scelta di marcatori di risposta (i.e livelli di espressioni di geni coinvolti nella riparazione del DNA, come quelli da noi studiati) selezionati sulla base di diversi studi che analizzavano pochi pazienti. Inibizioni del segnale mediato da PI3K/Akt L’asse PI3K/Akt è uno dei pathway molecolari più alterati nei tumori umani e rappresenta quindi un target per lo studio di molecole a bersaglio specifico. Il laboratorio è da tempo impegnato nella caratterizzazione del profilo farmacologico di nuove molecole in grado di inibire il pathway. E’ stato caratterizzato il meccanismo molecolare alla base dell’interazione tra due molecole in grado di inibire mTOR, che è la chinasi a valle di PI3K/akt, in due distinte porzioni della proteina. I dati in vitro e in vivo mostrano che l’utilizzo di molecole con meccanismo di azione diverso ma funzionanti sullo stesso bersaglio molecolare, può essere una interessante strategia per spegnere il più possibile una via di trasduzione del segnale. L’uso delle due molecole infatti risulta inibire la crescita tumorale maggiormente rispetto alle singole molecole, anche quando queste vengono utilizzate a dosi doppie. Abbiamo dimostrato che il meccansimo di azione riguarda prioncipalmente una delle vie di mTOR che porta alla inibizione della sintesi proteica solo di alcuni trascritti. Lo studio ha combinato analisi di tipo genomico e molecolare ocn studi di proteomica. Meccanismi d’azione di nuovi farmaci antitumorali In collaborazione con il laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali e con il laboratorio di Farmacologia Antitumorale, si sta ulteriormente caratterizzando il meccanismo d’azione e di attività antitumorale di un nuovo farmaco anti-angiogenetico E-3810. Questo farmaco è una piccola molecola in grado di inibire recettori importanti nel processo di angiogenesi tumorali (VEGFR, FGFR). Gli studi da noi fatti ci hanno permesso di stabilire che RAPPORTO ATTIVITA’ 49 2012 IRFMN il farmaco è un potente antiangiogenetico, con un’attività antitumorale in diversi modelli sperimentali umani trapiantati in topi immonodeficienti. Sono ora in corso esperimenti di combinazione con altri farmaci antitumorali ed esperimenti su cellule tumorali con diversa espressione dei recettori FGFR. Generazione di nuovi sistemi cellulari per l’imaging in vivo Abbiamo generato nuovi cloni cellulari derivati da cellule tumorali umane che crescono in vitro, che esprimono stabilmente dei probes fluorescenti o luminescenti che ci permettono di seguire in vivo nei topi la crescita dei tumori primari e delle metastasi. Questi sistemi generati in linee tumorali umane dell’ovaio, della mammella e della prostata, possono essere trapiantate in topi nudi e la crescita e la risposta alla terapia possono essere seguite con un’analisi di imaging ottica e luminescente o con microTAC. Sono stati in particolare messi a punto dei sistemi derivati da cellule di carcinoma mammario che sono in grado di indurre selettivamente metastasi ossee che possono essere visualizzate con sistemi di optical imaging e mediante TAC in animali da esperimento. Usando sistemi cellulari diversi con espressione di geni che codificano per proteine fluorescenti o bioluminescenti, abbiamo generato una serie di linee cellulari umane trapiantabili nel topo nudo che permettono una analisi della crescita tumorale in distretti dove questo non era possibile con le tecniche convenzionali (come polmone o peritoneo) senza dover sacrificare l’animale. Abbiamo in particolare generato delle linee cellulari tracciabili con le tecniche di imaging che presentano delle alterazioni molecolari definite che aiuteranno a capire il meccanismo di azione di nuove molecole, Questi sistemi possono inoltre essere particolarmente utili per lo studio del potenziale antimetastatico dei nuovi farmaci. Studio dei processi di metastatizzazione ossea Utilizzando un modello di carcinoma mammario che metastatizza all’osso, abbiamo caratterizzato alcuni pathways molecolari coinvolti nel processo di colonizzazione e crescita metastatica. In particolare abbiamo valutato il ruolo del recettore c-met e della sua attivazione in vitro e in vivo. Il modello in vivo utilizzato prevede l’inoculo nel ventricolo sinistro di cellule tumorali che danno origine a metastasi ossee evidenziali mediante analisi di immagine già dopo circa 10 giorni. Mediante analisi TAC, le lesioni ossee sono evidenziabili dopo circa 3-4 settimane e si presentano come evidenti lisi ossee. In questo modello abbiamo valutato la risposta ad un inibitore di c-met Tivantinib da solo e in combinazione con un bifosfonato Zometa, largamente usato nella pratica clinica. Lo scopo del lavoro era valutare se farmaci che agiscono su diversi bersagli (cellule tumorali il tivantinib e cellule dell’ospite zometa) potevamo avere una risposta maggiore. I dati ottenuti indicano che la combinazione è ben tollerata ed è in grado di aumentare la risposta e la sopravvivenza degli animali rispetto ai singoli farmaci sia quando il trattamento viene effettuato nelle fasi precoci ma anche quando il trattamento viene iniziato in presenza di metastasi ossee ben misurabili. Identificazione di cellule staminali nel tumore ovarico Lo scopo di questo progetto è di isolare e caratterizzare una possibile cellula staminale dai tumori ovarici. Ci sono sempre più evidenze che supportano l’idea che poche importanti cellule tumorali multipotenti, chiamate cellule staminali tumorali, sono tra le più rilevanti cellule da uccidere in un tumore. Normalmente presenti come cellule quiescenti nei tumori, sono capaci di generare cellule tumorali che si dividono rapidamente. L’ipotesi corrente è che le cellule tumorali che si dividono normalmente sono quelle preferenzialmente uccise dalla chemioterapia, mentre le cellule staminali tumorali sono più difficili da uccidere e sarebbero responsabili della ricaduta dopo il trattamento. La possibilità di identificare e caratterizzare RAPPORTO ATTIVITA’ 50 2012 IRFMN queste cellule staminali aprirebbe in teoria la via alla selezione di una nuova generazione di molecole capaci di uccidere preferenzialmente queste cellule. Sono stati condotti studi su diversi casi freschi del tumore dell’ovaio (ottenuti dalla clinica chirurgica dell’Ospedale San Gerardo di Monza, con la collaborazione del Prof. Mangioni) che hanno portato alla identificazione di cellule che hanno i requisiti della potenziale cellula staminale del tumore dell’ovaio. Si è quasi completata la caratterizzazione molecolare e farmacologica della cellula staminale dell’ovaio. I risulati di questa caratterizzazione ci permetteranno di trovare target specifici che speriamo possano essere colpiti e quindi migliorare la terapia di questo tumore. Da questi studi sono anche stati generati nuovi modelli di carcinoma ovarico che sono stati caratterizzati sia da un punto di vista farmacologico che molecolare e che, per alcune caratteristiche, rappresentano abbastanza bene il tumore da cui sono stati originati. Questi modelli saranno molto utili per la scoperte di nuovi trattamenti farmacologici. Determinazione dell’impatto delle mutazioni di EFGR nell’attività degli inibitori della tirosina chinasi in pazienti con NSCLC Lo studio di caratterizzazione della risposta di pazienti con NSCLC a terapia comprendente o meno inibitori di EGFR è terminato. I dati disponibili fino a questo momento indicano che pazienti che non presentano mutazioni nel gene EGFR rispondono al trattamento con inibitore di EGFR erltoinib meno rispetto a quanto faccia la chemioterapia con docetaxel. I dati di inferiorità di erlotinib rispetto a chemioterapia sono evidenti sia in termini di risposta al trattamento che in termini di tempo alla progressione sia in termini di sopravvivenza. Lo studio, effettuato con la collaborazione di più di 50 centri in tutta Italia avrà delle ricadute nella pratica clinica dove l’inibitore di EGFR era registrato per il trattamento di seconda linea del tumore NSCLC indipendentemente dalla presenza di alterazioni a carico del recettore EGFR. Determinazione dell’impatto delle mutazioni di K-RAS sull’attività di farmaci antitumorali Il gene K-RAS, risulta mutato in una percentuale significativamente più alta di pazienti rispetto ad EGFR. Lo spettro di mutazioni riscontrate in pazienti con NSCLC è diverso da quello riportato in altri tumori umani come ad esempio il carcinoma del colon. Questa differenza è indicativa di un diverso effetto sulla crescita cellulare e/o risposta al trattamento delle diverse mutazioni e questa specifica ipotesi viene valutata in modelli cellulari esprimenti le diverse mutazioni dell’oncogene K-RAS che sono stati generati in laboratorio. Abbiamo visto che la sostituzione aminoacidica nel codone 12 porta alla sostituzione di una glicina con valina, alanina o acido aspartico. Questi diversi aminoacidi hanno un diverso ruolo nella resistenza al trattamento. Infatti, cloni esprimenti i diversi mutanti rispondono in maniera diversi al trattamento con cisplatino, sorafenib o taxolo. I nostri dati indicano che per la stratificazione dei pazienti è necessario considerare, non solo lapresenza di mutazione in K.RAS ma anche il tipo di mutazione che potrebbe modificare la scelta terapeutica. In questo contesto sono stati generati nuovi modelli cellulari in cui la mutazione del gene KRAS è stata inserita mediante utilizzo di una nuova tecnologia (Zinc finger) che permette la sostituzione diretta nel locus genetico di KRAS mantenendo quindi un livello di espressione normale della proteina. Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali Regolazione fisiologica dell’angiogenesi L’angiogenesi, la formazione di vasi sanguigni da vasi preesistenti, svolge un ruolo critico nella progressione tumorale. Questo processo è regolato da un delicato bilancio tra fattori pro- ed RAPPORTO ATTIVITA’ 51 2012 IRFMN anti-angiogenici. Da tempo studiamo i fattori endogeni che regolano l'angiogenesi come base per lo sviluppo di nuovi inibitori. In particolare ci occupiamo della trombospondina-1 (TSP-1), un inibitore endogeno dell'angiogenesi. Tra le molteplici funzioni di questa molecola c’è la capacità di legarsi direttamente ai fattori angiogenici - in particolare FGF-2 (Fibroblast Growth Factor-2) - riducendone la biodisponibilità e l'attività. Analizzando il rapporto strutturafunzione dei diversi siti attivi della TSP-1, abbiamo identificato il sito della TSP-1 responsabile del legame all’FGF-2. Stiamo utilizzando questa sequenza attiva della TSP-1 come modello per disegnare nuove molecole con proprietà antiangiogeniche e antineoplastiche. Inoltre stiamo studiando la possibilità di disegnare approcci terapeutici che aumentino l’espressione di TSP-1, mediante trattamenti farmacologici o terapie geniche, come strategia per inibire l’angiogenesi e la progressione tumorale. L’endotelio associato alla vascolatura dei tumori è diverso da quello che riveste i vasi sanguigni normali I vasi sanguigni rivestono un ruolo fondamentale per lo sviluppo del tumore, la progressione maligna e la metastatizzazione. Capire le differenze qualitative e funzionali esistenti tra le cellule endoteliali (EC) che rivestono la vascolatura dei tumori (tum-EC) e le EC dei vasi sanguigni normali (N-EC) è importante per poter sviluppare nuovi interventi farmacologici bersaglio specifico. In questo laboratorio sono in studio molecule espresse preferenzialmente dall’endotelio associato ai tumori, scoperte da noi mediante l’ibridazione di micromatrici di DNA (“microarray”). In particolare abbiamo dimostrato il ruolo fondamentale di PRSS3/TrypsinogenIV nel regolare la migrazione delle Tum- EC, rispetto alle N-EC, promossa dal microambiente pro-angiogenico/tumorale. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) modifica il microambiente tumorale Abbiamo osservato che la produzione di VEGF da parte delle cellule tumorali e il suo rilascio nel microambiente tumorale si accompagna ad una alterata risposta alla chemioterapia. Dal tessuto tumorale abbiamo micro-dissezionato lo stroma e poi l’abbiamo studiato avvalendoci dell’ibridazione di micromatrici di DNA allo scopo di scoprire le modificazioni del microambiente tumorale provocate dal VEGF. Lo stroma del tumore che produce molto VEGF esprime almeno 200 geni che lo differenziano dallo stroma del tumore che non produce VEGF. Per alcuni di quei geni abbiamo dimostrato come la proteina corrispondente si localizza davvero nello stroma e/o è associata alla vascolatura dei tumori ricchi in VEGF. In particolare abbiamo poi dimostrato che la proteina RGS5 è espressa dalla vascolatura dei carcinomi ovarici ma non dalle ovaie. A supporto di questa scoperta abbiamo dimostrato che le cellule endoteliali (EC) isolate dai carcinomi ovarici possiedono molta più RGS5 delle EC di tessuti non neoplastici, e che un insieme di fattori di cui è notoriamente ricco l’ambiente tumorale, e che include il VEGF, è in grado di stimolarne l’espressione. Modelli preclinici di tumore ovarico derivati da pazienti per studi farmacologici La classificazione del carcinoma ovarico epiteliale (EOC) è stata recentemente rivisitata sulla base di caratteristiche morfologiche e genetiche molecolari distinte. Un progetto che coinvolge tutto il laboratorio da diversi anni è la caratterizzazione e continua messa a punto di modelli tumorali derivati da pazienti con EOC e trapiantati nel topo nudo (Xeno-HOC). La messa a punto di una casisistica di Xeno-HOC, -affiancata da una banca di campioni biologici da questi ottenuta - di cui sono note le caratteristiche istopatologia e molecolari, in associazione alle modalità di progressione della malattia e alla risposta farmacologia fornisce modelli ad hoc per studiare nuovi interventi farmacologici. Come esempio, questi modelli sono utilizzati per indagare l’attività antiangiogenica e antitumorale di nuovi farmaci. Abbiamo dimostrato che il bevacizumab , l’ anticorpo anti-VEGF registrato per il trattamento deli’ EOC è attivo sugli RAPPORTO ATTIVITA’ 52 2012 IRFMN Xeno-HOC in combinazione con la chemioterapia, ma dipende dalla chemiosensibilita del tumore a dagli schemi di trattamento. Sono in corso studi per capire i meccanismi alla base della resistenza a tale terapia e per identificare indicatori molecolari in grado di stratificare i tumori responsivi/non responsivi. Linfoangiogenesi nel carcinoma ovarico La diffusione del tumore ovarico ai linfonodi è un fattore prognostico importante sia nelle forme in stadio precoce di questa malattia che nelle forme più avanzate. Al fine di studiare i meccanismi molecolari della diffusione per via linfatica del carcinoma ovarico sono stati messi a punto modelli derivati da carcinoma ovarico umano trapiantati nella bursa (xenograft ortotopico), che esprimono luciferasi (bioluminescenza) e disseminano nella cavità peritoneale di topi immunodeficienti. I livelli di VEGFC solubile, il fattore principale che stimola la formazione dei vasi linfatici, misurati nel plasma e nell’ascite dei topi portatori di carcinoma ovarico, correlano con la crescita tumorale (misurata mediante immagine di fluorescenza ottica del tumore) e con l’invasione dei linfonodi e degli organi della cavità peritoneale. VEGFC secreto dal tumore ne stimola la progressione mediante meccanismi autocrini e paracrini. Inibitori selettivi del segnale mediato da VEGFC ai recettori (VEGF/VEGFR pathway) inibiscono la crescita e la metastatizzazione del modello di carcinoma ovarico. Metastasi, Resistenza e Angiogenesi Lo sviluppo di resistenza e l’acquisizione di un fenotipo aggressivo a seguito di trattamenti con inibitori dell’angiogenesi sono oggetto di controversia. Noi abbiamo indagato le condizioni sperimentali che portano all’aumento di metastasi dopo trattamento con inibitori di angiogenesi e in che modo la combinazione con chemioterapia può abrogare questi effetti indesiderati. Risultati iniziali indicano che l’ipossia del tumore primario, causata da inibitori dei recettori tirosin kinasici per il VEGF, è responsabile dell’aumento di metastatizzazione dal tumore primario. Studi sono in corso per capire i meccanismi alla base di questo fenomeno e per saggiare le modalità di combinazione con altri trattamenti farmacologici in grado di capitalizzare l’attività antitumorale degli inibitori dell’angiogenesi. Biomarcatori per la diagnosi precoce del carcinoma duttale pancreatico L'adenocarcinoma pancreatico (PDAC) è tra i tumori con peggior prognosi a causa di una sintomatologia iniziale aspecifica che viene evidenziato in fase avanzata. Identificare i biomarcatori che predicano il rischio di sviluppare tumore o permettano di diagnosticarlo nelle prime fasi della malattia è quindi di fondamentale importanza. Di particolare rilevanza per la diagnosi e la terapia del PDAC è una peculiare reazione stromale desmoplastica caratterizzata da sintesi e rimodellamento della matrice extracellulare. Sono in corso studi riguardanti: a) il rimodellamento della matrice extracellulare (sintesi, organizzazione, degradazione) durante la progressione del PDAC; b) l’identificazione di molecole solubili associate a matrice extracellulare nel plasma di pazienti e in modelli in vivo di PDAC; c) la valutazione di tali molecole come potenziali indicatori diagnostici, prognostici e di risposta alla terapia. Valutazione preclinica combinazione di inibitori dell’angiogenesi e terapie di Terapie antineoplastiche dirette contro il sistema vascolare dei tumori possono seguire due diverse strategie. La terapia antiangiogenica (inibitori dell’angiogenesi) è volta a prevenire la formazione dei nuovi vasi, mentre la terapia antivascolare (VDA) ha lo scopo di distruggere selettivamente i vasi già formati nei tumori. E’ da un decennio che stiamo valutando l’attività antiangiogenica/antivascolare di nuove molecole di interesse per lo sviluppo clinico, in RAPPORTO ATTIVITA’ 53 2012 IRFMN particolare: a) peptidi e piccole molecole non peptidiche - che mimano gli inibitori endogeni dell’angiogenesi, tra cui composti simili alla trombospondina-1, b) piccole molecole inibitori dei recettori tirosinchinasi, in particolare VEGFRs, FGFR e PDGR, importanti nella modulazione dell’angiogenesi, c) composti anti-vascolari, in particolare molecole che legano la tubulina che, causando la depolimerizzazione dei microtubuli, danneggiano selettivamente i vasi sanguigni del tumore. La combinazione di queste classi di molecole con la chemioterapia è uno degli interessi principali del laboratorio. In particolare si conducono studi volti a ottimizzare le modalità di somministrazione delle combinazione (scelta dei farmaci, dosi e schemi di trattamento) che sono guidate dai risultati di farmacocinetica (distribuzione del farmaco) e farmacodinamica (bio-marcatori e analisi di immagine). Come esempio abbiamo recentemente dimostrato che il paclitaxel, modificando lo stroma del tumore, favorisce la distribuzione e l’efficacia terapeutica dell’immunocitochina F8-IL2 (anticorpo F8 conigato all’interluchina 2) nei melanomi metastatici positivi per la fibronectina EDA, riconosciuta selettivamente dall’anticorpo F8. Studi clinici sono in corso con questo tipo di combinazione. Laboratorio di Cachessia Tumorale AIRC Start-Up Meccanismi molecolari dell’atrofia muscolare associata a tumore L’atrofia muscolare consiste nel graduale depauperamento del tessuto muscolare e si accompagna a varie condizioni fisiologiche (per esempio, il digiuno) e patologiche (per esempio, il diabete, il cancro). Un aumentato catabolismo proteico e un diminuito anabolismo a livello del tessuto muscolare conducono all’atrofia muscolare. Per cachessia si intende un depauperamento del tessuto muscolare, adiposo e osseo che spesso si accompagna a malattie croniche, tra cui il cancro o lo scompenso cardiaco, e che conduce a morte i pazienti. Il nostro laboratorio è interessato a identificare nuovi pathway a livello muscolare che possano essere modulati farmacologicamente per bloccare la cachessia muscolare associata ai tumori e così allungare e migliorare la vita dei pazienti. Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica Il Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica nasce dall’esigenza sempre più urgente di fornire un riferimento metodologico alla ricerca clinica e traslazionale, particolarmente in ambito oncologico. L'affacciarsi di farmaci con meccanismi d'azione differenti dai chemioterapici tradizionali nello scenario delle terapie oncologiche pone nuovi problemi metodologici per quanto riguarda la scelta del disegno più appropriato ed efficiente per la valutazione della loro attività clinica. Emerge quindi la necessità di un esame critico dei modelli esistenti e la considerazione di tutti gli aspetti relativi alla conduzione di studi clinici, dai criteri per la selezione della dose, ai metodi per la determinazione e conferma di attività farmacologia, alla validazione di nuove tecnologie e metodi di laboratorio. Da qui l'esigenza di una profonda integrazione della ricerca ‘di screening clinico' con la ricerca preclinica, per costruire il razionale farmacologico per l'individuazione delle molecole più interessanti, la scelta del dosaggio, le ipotesi di associazioni con altri farmaci e gli indicatori più adatti alla valutazione dell'attività clinica. Accanto a ciò, va di pari passo lo sviluppo di conoscenze e di applicazione di nuovi disegni per gli studi di attività, dall'utilizzo della randomizzazione, alle possibilità di introduzione di gruppi di pazienti trattati con placebo, ai disegni di discontinuazione e di tipo adattativo. Un altro fondamentale momento di ricerca del laboratorio si basa sul riconoscimento che la caratterizzazione genomica dei singoli tumori può ora giocare un ruolo potenzialmente molto rilevante nello sviluppo dei farmaci e nell'individualizzazione dei trattamenti. C’è inoltre molta RAPPORTO ATTIVITA’ 54 2012 IRFMN incertezza intorno al ruolo dei biomarcatori nello sviluppo dei farmaci e l'implementazione delle tecnologie genomiche negli studi clinici ed è necessario riuscire a migliorare la metodologia e ad anticipare la valutazione dei biomarcatori già nelle fasi precoci di ricerca così da permettere che la ricerca translazionale passi da una semplice ricerca di correlazioni alla produzione di conoscenze sul ruolo predittivo dell'attività clinica dei trattamenti in studio. Infine tematiche di estrema importanza riguardano la sintesi critica e la disseminazione dei risultati, obiettivi che richiedono aggiornamento e sviluppo di una metodologia appropriata. Il laboratorio svolge attività di formazione e supporta gli aspetti metodologici di vari progetti gestiti all’interno del dipartimento di oncologia. In particolare, cura vari corsi teorico-pratici, di perfezionamento e master in metodologia della ricerca clinica e delle revisioni sistematiche e nella produzione di linee guida in oncologia. Laboratorio di Ricerca Clinica Il Laboratorio di Ricerca Clinica, già Laboratorio di Clinical Trials, è attivo dal 2006 e ha ereditato l’esperienza quasi trentennale maturata dall’Istituto negli studi clinici in oncologia. Il nostro obiettivo è quello di mantenere missione ed identità di una struttura di ricerca no-profit, operando con alti standard di qualità in modo da ottemperare alle leggi vigenti nell’ambito della ricerca clinica. Il Laboratorio ha così negli anni ampliato e adattato la propria struttura così da essere in grado di pianificare, organizzare e gestire studi clinici sperimentali ed osservazionali avendo in organigramma statistici, data manager, informatici e monitor locali. Il laboratorio ha inoltre creato un’Unità di Assicurazione della Qualità e utilizza un sistema di raccolta dati per gli studi clinici internamente sviluppato e validato. Gli studi vengono condotti in collaborazione con network nazionali ed internazionali di oncologi medici. Le aree di maggior interesse comprendono il tumore gastrico, polmonare, colo-rettale e del distretto testa-collo. A fianco di queste aree, il Laboratorio sta sviluppato in parallelo una grossa esperienza nel campo oftalmologico. Patologie Oncologiche Carcinoma gastrico Il tumore gastrico è una delle principali cause di mortalità nel mondo. La prognosi è sfavorevole se il tumore non viene diagnosticato in una fase molto precoce. Nei paesi occidentali, la sopravvivenza a 5 anni è inferiore al 20%, ma in paesi come il Giappone, dove lo screening è diffuso questa risulta superiore al 60%. La resezione chirurgica rimane l'unico trattamento potenzialmente curativo, anche se rimane ancora alto il tasso di recidiva (40-80%); l'effetto della chemioterapia in pazienti resecati chirurgicamente può dipendere dall'estensione dell’intervento chirurgico. Un importante miglioramento clinico di sopravvivenza è stato raggiunto con l'aggiunta di una chemioradioterapia peri o post-operatoria con fluorouracile (5-FU) e acido folinico (LV) alla resezione chirurgica. Tuttavia, la limitata estensione chirurgica, non sempre adeguata, potrebbe averne influenzato i risultati. Infatti, nel corso degli ultimi dieci anni, diversi studi hanno mostrato il beneficio di una gastrectomia con linfadenectomia D2 e l’influenza negativa del sottotrattamento chirurgico sula sopravvivenza. Così, la gastrectomia con linfadenectomia D2 è ormai accettata a livello mondiale come la chirurgia standard. Per quanto riguarda, invece, il trattamento chemioterapico, quattro tipi di farmaci cito¬tossici vengono utilizzati per il cancro gastrico: fluoropirimidina, composti a base di platino, taxani e irinotecan (CPT-11). In questa patologia sono in corso due studi: RAPPORTO ATTIVITA’ 55 2012 IRFMN ITACA-S: L’ ”Intergruppo Nazionale Adiuvante Gastrico” è uno studio multicentrico randomizzato, in aperto, sul ruolo della chemioterapia adiuvante nel trattamento del carcinoma gastrico. Obiettivo è quello di confrontare efficacia e sicurezza di un regime fluorouracile/leucovorin (5-FU/LV) verso un trattamento sequenziale di campto (CPT-11) con 5-FU/LV seguito da taxotere e cisplatino (TXT+CDDP) come terapia adiuvante per l’adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea operato radicalmente. Lo studio, sponsorizzato dall’Istituto Mario Negri, vede il coinvolgimento di 11 gruppi collaborativi oncologici ed è condotto in più di 120 centri sperimentali italiani. L’arruolamento dello studio, iniziato nel febbraio 2005, si è concluso nell’agosto 2009 con un totale di 1106 pazienti. Lo studio prosegue con il follow-up dei pazienti fino al raggiungimento del numero di eventi previsti dal calcolo campionario. Si prevede di pubblicare i risultati finali dello studio nel primo semestre del 2013. ITACA-S 2 (Intergroup Trial in Adjuvant Chemotherapy for Adenocarcinoma of the Stomach): è uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato, in aperto, di superiorità, con disegno fattoriale, condotto in pazienti con conferma istologica di adenocarcinoma gastrico localizzato, che sia considerato operabile. Il progetto prevede due randomizzazioni indipendenti, che danno luogo a due sottostudi denominati Studio di Timing e Studio di Radioterapia, che rispondono a due differenti quesiti: confrontare l'efficacia in termini di sopravvivenza globale di un trattamento chemioterapico peri-operatorio (3 cicli somministrati prima dell’intervento chirurgico e 3 cicli dopo la chirurgia) rispetto ad un trattamento post-operatorio (Studio di Timing), e confrontare l'efficacia in termini di sopravvivenza libera da recidiva locale (l-RFS) di un trattamento chemio-radioterapico post-operatorio verso nessun altro trattamento (Studio di Radioterapia). Il numero di pazienti da arruolare è circa 1000 nello Studio di Timing e circa 450 nello Studio di Radioterapia.. Lo studio, Bando AIFA 2008, attualmente vede l’adesione di più di 80 centri sperimentali italiani e al dicembre 2012 ha reclutato 55 pazienti. Tumori del polmone Pur tenendo conto dell'aumento dei casi dovuto all'invecchiamento della popolazione, in media un uomo ogni tre e una donna ogni quattro ha la probabilità di avere una diagnosi di cancro nel corso della vita media (0-74 anni). Con oltre 1,6 milioni di nuovi casi diagnosticati ogni anno, il tumore al polmone è la prima causa di morte per cancro nel mondo. Il fumo è responsabile dell’insorgenza di circa l’85% di tutti i tumori maligni del polmone. Altre cause implicate nella genesi del tumore polmonare sono il fumo passivo, l’amianto, l’inquinamento dell’aria dovuto alle polveri sottili e le radiazioni radioattive. E’ stato ipotizzato anche il ruolo di alcuni geni (come quello codificante per l’EGFR – Epidermal Growth Factor Receptor) che sono diventati bersagli per nuovi farmaci. Carcinoma polmonare In Italia si stima un’incidenza annuale di tumore polmonare di circa 34.000 casi nelle persone fino agli 84 anni di età. La mortalità annuale è di 27.500 persone all'anno (di cui circa 22.000 uomini e 5.500 donne), rappresentando la prima causa di morte oncologica negli uomini e la seconda nelle donne, dopo il carcinoma al seno. Infatti, la diagnosi di questi tumori è generalmente formulata quando la malattia è in fase avanzata e si associa a tassi molto bassi di sopravvivenza. Ai fini terapeutici e prognostici, i carcinomi polmonari vengono divisi in due grandi gruppi: Il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) di origine neuroendocrina I carcinomi polmonari non a piccole cellule (NSCLC), che rappresentano l’85% dei casi di carcinoma polmonare, sono ulteriormente suddivisi in quattro sottotipi istologici di diverso significato prognostico. RAPPORTO ATTIVITA’ 56 2012 IRFMN Con lo sviluppo dei farmaci a target specifico, la strategia terapeutica che prevede uno stesso trattamento per tutti i pazienti con NSCLC sarà sostituita da un approccio che tenga conto della caratterizzazione molecolare del tumore per scegliere la terapia più appropriata per ciascun paziente. Mesotelioma pleurico Maligno Il mesotelioma pleurico maligno (MPM) è una forma tumorale relativamente rara e molto aggressiva che origina dal mesotelio. Tra tutte le forme di mesotelioma maligno quello pleurico è il più frequente, rappresentando da solo circa l’80% di tutti i mesoteliomi. L’incidenza di questa neoplasia appare in crescita in tutto il mondo con circa 2,2 casi per milione di abitanti. Il fattore di rischio principale per lo sviluppo del mesotelioma è l’esposizione all’amianto (detto anche asbesto). L’amianto di per sé non è un agente mutageno, ma è in grado di favorire l'autofosforilazione dell'EGFR attivando la via proliferativa delle RAS-MAP chinasi. Le forme cristalline contenenti anche ferro (crocidolite) sono in grado di catalizzare la sintesi di specie reattive dell'ossigeno che sono cancerogene. Purtroppo molto spesso si giunge alla diagnosi quando la malattia è già in fase avanzata, sia perché i sintomi clinici vengono sottovalutati o misconosciuti, sia perché è difficile correlarli con un’esposizione avvenuta molti anni prima. Nell’anno 2012 erano in corso di svolgimento in laboratorio due studi clinici in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato - lo studio Tailor e lo studio Acetilcarnitina. Inoltre è alla fine dell’iter autorizzativo uno studio di fase II, denominato ATREUS, il quale valuta l’attività del farmaco trabectedina per il trattamento del mesotelioma pleurico maligno. TAILOR: (Ottimizzazione dell’erlotinib per il trattamento di pazienti con tumore del polmone avanzato non a piccole cellule: uno studio italiano randomizzato): lo studio Tailor, iniziato nel settembre 2007, è uno studio randomizzato di fase III e di superiorità, multicentrico, italiano, riguardante l’ottimizzazione del trattamento di seconda linea in pazienti con NSCLC in stadio avanzato. L’introduzione di farmaci rivolti a bersagli molecolari specifici ha suggerito la possibilità di studiare la loro efficacia in base alle caratteristiche molecolari della cellula tumorale, in particolare in base allo stato mutazionale e alla espressione del fattore di crescita epidermico (EGFR). Una terapia personalizzata guidata da caratteristiche molecolari potrebbe permettere l’ottimizzazione non solo del trattamento (più efficace e meno tossico per il paziente) ma anche delle risorse e dei costi della terapia per questo tipo di pazienti. Gli inibitori delle tirosin-kinasi (erlotinib) sono stati registrati per il trattamento nei pazienti con EGFR mutato, ma ad oggi non si hanno ancora evidenze certe di quale sia la loro efficacia nella popolazione generale e nei pazienti privi di mutazioni di EGFR e non è stato stabilito quale sia la terapia migliore per questi pazienti. Lo scopo dello studio Tailor è confrontare l’efficacia di erlotinib e docetaxel come trattamento di seconda linea in pazienti affetti da NSCLC privi di mutazioni negli esoni 19-21 di EGFR. L’obiettivo primario è valutare la sopravvivenza globale. Lo studio prevede la randomizzazione di 220 pazienti. Essendo stato raggiunto il target delle 220 randomizzazioni, il reclutamento è stato chiuso ad Aprile 2012. Nei mesi successivi è continuato il follow-up dei pazienti arruolati, l’attività di monitoraggio e di validazione dei dati. La chiusura dello studio è prevista per il primo trimestre del 2013. Questo studio è l’unico condotto con gli inibitori delle tirosin-kinasi in grado di dare una risposta a quale sia il trattamento migliore nei pazienti con EGFR non mutato in una popolazione costituita per intero da pazienti privi di mutazione di EGFR e interamente caratterizzata per le mutazioni negli esoni 19-21 del gene EGFR. RAPPORTO ATTIVITA’ 57 2012 IRFMN ACETILCARNITINA – (Acetil-L-carnitina in combinazione a chemioterapia a base di cisplatino come trattamento di prima linea in pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato o metastatico): nel luglio 2011 è iniziato l’arruolamento per un altro studio sul polmone, lo studio Acetilcarnitina, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase III e di superiorità in pazienti con NSCLC in stadio avanzato o metastatico. Questa sperimentazione valuta l’effetto della combinazione della acetilcarnitina a chemioterapia a base di cisplatino come trattamento di prima linea in pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato o metastatico. L’acetilcarnitina permette il trasporto degli acidi grassi a lunga catena dal citosol cellulare ai mitocondri e la produzione di energia in forma di ATP, attraverso il ciclo di Krebs e la fosforilazione ossidativa, inoltre è coinvolta nella acetilazione di proteine (tubulina), nella sintesi dell’acetilcolina e dei fosfolipidi di membrana. Alcuni studi recenti dimostrano come le alterazioni del metabolismo energetico siano un hallmark della cellula tumorale e la sua modulazione costituisca un nuovo approccio terapeutico per il potenziamento dell'efficacia dei trattamenti farmacologici. Dati preclinici suggeriscono che l’acetilcarnitina potrebbe avere un ruolo neuroprotettivo riducendo la tossicità dei composti a base di platino e potrebbe incrementare la loro attività. L’obiettivo di questo studio è valutare se l’acetilcarnitina sia in grado di migliorare la sopravvivenza libera da tossicità in pazienti con NSCLC in stadio avanzato o metastatico e, in particolare, possa ridurre la neurotossicità associata al platino. Infatti, se la tossicità dei trattamenti può essere giustificata in pazienti che ricevono un trattamento chemioterapico con intento curativo, essa risulta meno giustificabile in pazienti con tumore metastatico, in cui l’obiettivo è di tipo palliativo e di ottimizzazione della qualità di vita. La dimensione del campione definita dal protocollo prevedeva l’arruolamento di circa 650 pazienti in un periodo di 30 mesi, ma la randomizzazione è stata chiusa a Novembre 2012, dopo 107 randomizzazioni, a causa della difficoltà di reclutamento da parte dei centri sperimentali. Nel 2013 continua il periodo di osservazione dei pazienti. La chiusura dello studio è prevista per Aprile 2014. ATREUS – (studio di fase II sull’attività della trabectedina in pazienti con mesotelioma pleurico maligno (MPM) di tipo epitelioide pretrattato o con tipo sarcomatoide/misto): attualmente non è disponibile alcuna terapia di seconda linea per il MPM in ricaduta dopo terapia di prima linea, ad eccezione dei pazienti che hanno mostrato risposta al regime di prima linea a base di platino derivati e pemetrexed per un periodo di almeno sei mesi; nel qual caso esiste la possibilità che il re-challenge con la stessa terapia risulti efficace. Viceversa, i mesoteliomi con quadro istologico di tipo sarcomatoide o bifasico sono normalmente resistenti al trattamento sovra menzionato, e una terapia di prima linea che risulti efficace in questi istotipi rappresenta tuttora un bisogno insoddisfatto. Trabectedina è un farmaco che si lega all’ansa minore del DNA, con conseguente alchilazione del N2 della guanina. Inoltre, interferisce con la regolazione della trascrizione in modo gene- e promotore-dipendente. In considerazione delle caratteristiche peculiari del meccanismo d’azione e della trabectedina, e delle evidenze cliniche e precliniche che indicano la sua possibile efficacia contro tumori poco sensibili alla chemioterapia tradizionale, consideriamo opportuno valutare la sua attività nel MPM. ATREUS è uno studio di fase II non randomizzato multicentrico in pazienti con MPM inoperabile di tipo epitelioide pretratti con pemetrexed e platino derivati, o con istotipo sarcomatoide o bifasico naïve oppure pretrattati. Il sample size previsto è 79 pazienti di cui, 62 con MPM di tipo epitelioide e 17 con MPM di tipo sarcomatoide o misto. Lo studio ha come obiettivo primario la valutazione dell’attività di trabectedina in pazienti con MPM di tipo epitelioide in ricaduta dopo trattamento con pemetrexed e derivati del platino Gli obiettivi secondari comprendono le valuzioni dell’attività di trabectedina in pazienti con MPM di tipo sarcomatose o bifasico e della sua tollerabilità e sicurezza d’impiego. Saranno inoltre studiati gli effetti di trabectedina su alcuni marker biologici del MPM. Lo studio sta ultimando l’iter autorizzativo. RAPPORTO ATTIVITA’ 58 2012 IRFMN Carcinoma del colon Il tumore del colon-retto è dovuto alla proliferazione incontrollata delle cellule della mucosa che riveste questo organo. C'è anche chi distingue tra tumore del colon vero e proprio e tumore del retto, ovvero dell'ultimo tratto dell'intestino, in quanto possono manifestarsi con modalità e frequenze diverse. I sintomi più comuni sono sanguinamento rettale, anemia accompagnati a volte dalla perdita di peso e modifica della regolarità intestinale. Nei Paesi occidentali il cancro del colon-retto rappresenta il terzo tumore maligno per incidenza e mortalità dopo quello della mammella nella donna e quello del polmone nell'uomo. La malattia, abbastanza rara prima dei 40 anni, è sempre più frequente a partire dai 60 anni, raggiunge il picco massimo verso gli 80 anni e colpisce in egual misura uomini e donne. Per tale motivo è consigliata la prevenzione a partire dai 50 fino ai 75 anni di età. Negli ultimi anni si è assistito a un aumento del numero di tumori, ma anche a una diminuzione della mortalità, attribuibile soprattutto a un'informazione più adeguata, alla diagnosi precoce e ai miglioramenti nel campo della terapia. La diagnosi avviene tramite la sigmoidoscopia o colonoscopia. Il laboratorio per questa patologia ha in essere tre studi clinici: FATTORI PROGNOSTICI IN PAZIENTI CON CARCINOMA AL COLON-RETTO IN STADIO AVANZATO - Studio italiano di fase II in aperto multicentrico che ha come scopo quello di valutare l’efficacia del trattamento FOLFIRI più Cetuximab in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) somministrato come trattamento di prima linea in pazienti con tumore avanzato del colon retto caratterizzati da k-ras non mutato. In particolare verrà valutato il valore prognostico delle mutazioni di PTEN e dell’amplificazione genica di EGFR nel determinare l’effetto di FOLFIRI più Cetuximab. Gli end-point secondari dello studio di efficacia sono: la sopravvivenza globale, la percentuale di risposta tramite i criteri RECIST, la qualità di vita dei pazienti valutata tramite un questionario QLQ-C30; per quanto riguarda la safety: il profilo di sicurezza del trattamento (valutata tramite i criteri NCI-CTC) e le valutazioni economiche sui costi. Il periodo di reclutamento ha avuto una durata di circa 36 mesi. Lo studio, sponsorizzato da Regione Lombardia , ha coinvolto circa 8 centri lombardi e ha visto l’arruolamento di circa 50 pazienti KRAS wild- type. Si è prossimi al raggiungimento degli eventi previsti dalla dimensione campionaria, pertanto lo studio evolve nella sua fase finale di pulizia del dato, analisi e stesura finale del lavoro. Al contempo gli ultimi pazienti arruolati sono ancora in trattamento e verranno seguiti per il periodo di follow-up previsto da protocollo. TOSCA - Nel giugno 2007 è iniziato il reclutamento di uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in aperto, di fase III, di non inferiorità il cui scopo è identificare la migliore strategia terapeutica in adiuvante in pazienti con tumore al colon di stadio II/III radicalmente operati. Questo studio è finanziato da AIFA (bando per la ricerca Indipendente Anno 2005) ed Il promotore è la Fondazione Giscad per la cura dei Tumori. In accordo al disegno fattoriale questo protocollo consiste in due studi indipendenti tra loro che seguono differenti schemi di randomizzazione e specifici criteri di eleggibilità, di seguito denominati ”studio di durata” e “studio BEV”. Il paziente che viene randomizzato nello studio di durata, se soddisfa i criteri di elegibilità per lo studio BEV, potrà essere randomizzato a ricevere o non ricevere Bevacizumab in aggiunta alla sola chemioterapia con FOLFOX-4. Lo ‘studio di durata’ è stato disegnato per valutare la durata ottimale del trattamento con il regime FOLFOX-4, mediante confronto dell’efficacia e della tollerabilità del regime FOLFOX4 somministrato per 3 mesi verso la stessa terapia per 6 mesi Lo ‘studio Bev’ è stato disegnato per valutare il beneficio dell’aggiunta di bevacizumab al trattamento FOLFOX-4 RAPPORTO ATTIVITA’ 59 2012 IRFMN Dal 2010, dopo emendamento sostanziale, è stata data la possibilità di utilizzare il regime XELOX come alternative al trattamento FOLFOX-4, solo per pazienti che non partecipano allo studio col bevacizumab. Gli obiettivi primari e relativi indicatori sono: - valutare se il regime FOLFOX-4 condotto per 3 mesi (6 somministrazioni) è in grado di ottenere una sopravvivenza libera da ricaduta (RFS) non inferiore a quella ottenibile con FOLFOX-4 per 6 mesi (12 somministrazioni). - valutare se il Bevacizumab associato al regime FOLFOX-4 è superiore alla sola chemioterapia con FOLFOX-4 in termini di RFS Gli obiettivi secondari e relativi indicatori sono: - valutare se il regime FOLFOX-4 condotto per 3 mesi (6 somministrazioni), è in grado di ottenere una sopravvivenza globale (OS) non inferiore a quella ottenibile con FOLFOX-4 per 6 mesi (12 somministrazioni) - valutare se il Bevacizumab associato al regime FOLFOX-4 è superiore alla sola chemioterapia con FOLFOX-4 in termini di OS Lo studio terminerà con il raggiungimento di circa 1270 eventi per lo studio di durata e 390 eventi per lo studio BEV. Al fine di raggiungere il numero previsto di eventi, nello studio di durata sarà necessario arruolare 2860-4100 pazienti, a seconda della prevalenza delle caratteristiche prognostiche del campione arruolato, mentre nello studio Bev sarà necessario arruolare 430-620 pazienti. Lo studio di durata è in corso e sono stati arruolati 3611 pazienti. Lo studio col bevacizumab è stato prematuramente chiuso nel dicembre 2010 in seguito alla valutazione del Comitato Indipendente di Valutazione (DSMC) seguente ai risultati negativi degli studi NSABPC-08 e AVANT. I pazienti sono ancora seguiti in follow-up. COMETS - In settembre 2009 è iniziato il reclutamento dello studio COMETS, uno studio clinico di fase III randomizzato che vuole comparare l’efficacia ed il profilo di tossicità di due differenti sequenze chemioterapiche per ottimizzare il trattamento di pazienti con tumore al colon metastatico progredito dopo una prima linea con FOLFIRI e Bevacizumab. Lo studio è supportato da AIFA (Bando per la ricerca Indipendente Anno 2006) ed il promotore è la Fondazione Giscad per la Cura dei Tumori. L’obiettivo primario dello studio è comparare l’efficacia della sequenza chemioterapicha FOLFOX-4 seguito da Irinotecan + Cetuximab verso la sequenza chemioterapica Irinotecan + Cetuximab seguito da FOLFOX-4 in termini di tempo libero dalla progressione. L’obiettivo secondario dello studio è comparare l’efficacia ed il profilo di tossicità delle due sequenze chemioterapiche in termini di sopravvivenza generale, qualità di vita, tossicità, utilizzo di risorse sanitarie e valutazioni economiche. E’ uno studio basato sul numero degli eventi che continuerà fino al raggiungimento di circa 101 eventi e a tal fine sarà necessario randomizzare110 pazienti. Lo studio è in corso e a dicembre 2012 sono stati arruolati 88 pazienti. Carcinoma della testa e del collo Il carcinoma a cellule squamose della testa-collo rappresenta il 5% dei tumori diagnosticati in pazienti adulti. In tutto il mondo si riscontrano ogni anno più di 500.000 nuovi casi. Si tratta di un tumore maligno potenzialmente curabile se diagnosticato in una fase precoce. Purtroppo, il 60% dei pazienti presenta malattia avanzata non operabile e una parte considerevole dei pazienti recidiva. Il trattamento chemio-radioterapico è il trattamento standard per i pazienti affetti da carcinoma a cellule squamose della testa-collo localmente avanzato, mentre per i pazienti resecabili il trattamento standard è la chirurgia e la radioterapia post-operatoria, con o senza chemioterapia adiuvante. Nel laboratorio sono attivi tre studi sul tumore testa-collo: RAPPORTO ATTIVITA’ 60 2012 IRFMN H&N07- Studio di fase III, randomizzato, multicentrico (coinvolge circa 60 centri italiani), in aperto con disegno fattoriale, rappresenta la prosecuzione di un precedente studio di fase II e ha come promotore AVAPO-Ricerche Venezia. Sono eligibili per la sperimentazioni pazienti affetti da carcinoma a cellule squamose localmente avanzato della testa-collo. La durata totale dello studio è di circa 6 anni (4 anni di arruolamento + 2 anni di follow-up); il numero totale di pazienti arruolati è di 420. lo studio consiste di due sottostudi indipendenti tra loro e ha lo scopo di valutare l’efficacia in termini di sopravvivenza globale di un trattamento di chemioterapia neoadiuvante a regime TPF (docetaxel, cisplatino, 5-fluorouracile), seguita da un trattamento concomitante alla radioterapia a base di chemioterapia o cetuximab. Si propone inoltre di valutare la tollerabilità del trattamento concomitante di radioterapia e cetuximab rispetto al trattamento concomitante alla radioterapia di tipo chemioterapico, preceduti o meno da chemioterapia neoadiuvante. L’arruolamento è stato concluso in data 2 aprile 2012. B490 - studio clinico di fase II-B il cui scopo è proporre un’alternativa al trattamento standard (Cetuximab, Cisplatino e 5-Fluorouracile) meno tossico e non inferiore in termini di efficacia in pazienti con tumore testa- collo ricorrente o metastatico. L’obiettivo dello studio è valutare se un trattamento con Cetuximab e Cisplatino sia almeno non inferiore a un trattamento costituito da Cetuximab, Cisplatino e Paclitaxel L’indicatore primario è il tempo libero da progressione, mentre gli obiettivi secondari sono la sopravvivenza generale, il tasso di risposta, i profili di tossicità e il ruolo predittivo e prognostico di marcatori tumorali. A giugno 2012 è iniziato il reclutamento dello studio che è sponsorizzato dall’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, ed è basato sul numero degli eventi che continuerà fino al raggiungimento di circa 164 eventi. A tal fine sarà quindi necessario randomizzare 200 pazienti. Lo studio è in corso e a dicembre 2012 sono stati arruolati 4 pazienti. MUCOSITE DA CHEMIO-RADIOTERAPIA – Studio multicentrico, randomizzato in doppio cieco a bracci paralleli per comparare lo sciacquo con morfina con lo sciacquo con placebo. Il rapporto di allocazione nei 2 bracci sarà 1:1. Lo studio, promosso dall’A.O. Santa Maria di Terni, è finanziato dall’AIFA mediante un Bando per la ricerca Indipendente dell’anno 2007. La popolazione in studio è rappresentata da pazienti con tumore testa-collo sottoposti a chemioradioterapia sia esclusiva che postoperatoria e che sviluppino mucosite dolorosa dovuta al trattamento. I pazienti randomizzati riceveranno sciacqui con una soluzione di morfina più dosi rescue di morfina orale quando necessario oppure sciacqui con soluzione placebo più dosi rescue di morfina orale quando necessario. E’ previsto l’arruolamento di 140 pazienti. L’obiettivo primario è quello di valutare l’efficacia analgesica dello sciacquo con morfina versus placebo in termini di differenza di oppioidi sistemici richiesti per via orale o parenterale (morfina) e per via transdermica (fentanyl), espressi come dose di morfina orale equivalente. Gli obiettivi secondari sono l’intensità media di dolore durante l’intero periodo dello studio e numeri di giorni con intensità di dolore ≥ 4, valutata mediante scala numerica (NRS) 0-10, gli effetti avversi correlati agli oppiodi (nausea, vomito, sonnolenza, costipazione, confusione) valutati tramite scala verbale con quattro gradi di intensità (No, un po’, molto, moltissimo), il numero totale di NSAIDS richiesti in caso di inefficacia della dose rescue di oppiodi, la qualità della vita, valutata tramite questionari EORTC QLQ-C30 e EORTC QLQ-C35, la necessità di supporto nutrizionale, espresso come numero di giorni con sondino, la percentuale di perdita di peso dalla randomizzazione e il numero di giorni di ospedalizzazione dovuto a mucosite. Venti pazienti (dieci che riceveranno la morfina e dieci che riceveranno il placebo), previo rilascio di un consenso informato predisposto ad hoc, prenderanno parte ad un sottostudio ancillare di farmacocinetica per valutare la farmacocinetica della morfina assunta topicamente. Saranno prelevati campioni di sangue venoso al fine di misurare le concentrazioni plasmatiche di morfina; i campioni saranno prelevati al giorno 1 di trattamento e precisamente: al tempo 0 RAPPORTO ATTIVITA’ 61 2012 IRFMN (prima della somministrazione del farmaco) al tempo 1 (30 min. dopo lo sciacquo), al tempo 2 (60 min.), al tempo 3 (120 min.), al tempo 4 (180 min.) e al tempo 5 (240 min.). Lo studio è in fase di attivazione e prevede l’arruolamento dei primi pazienti nel primo semestre del 2013. Altro TERAPIE ORALI –Farmaci antitumorali orali: interventi infermieristici per migliorare la gestione delle terapie e la sicurezza del paziente. Dati recentemente pubblicati suggeriscono l’utilità di un monitoraggio attivo per migliorare l’efficienza e la sicurezza dell’impiego di terapie antitumorali orali, confermati dai risultati di un’esperienza pilota monocentrica italiana effettuata presso l’Ospedale Sacro Cuore Don Calabria di Negrar; questi risultati suggeriscono la potenzialità del monitoraggio attivo sui pazienti da parte del personale infermieristico di reparto nel ridurre gli accessi impropri e nel controllare la tossicità attraverso: 1) l’utilizzo di un’informazione accurata ai pazienti, 2) la somministrazione di un promemoria cartaceo specifico per il tipo di farmaco, su cui il paziente viene invitato a riportare ogni giorno il dosaggio assunto e l’eventuale sintomatologia riscontrata, 3) un monitoraggio telefonico ripetuto due volte nel primo mese e una volta nel secondo mese di terapia. L’esperienza del Negrar ha determinato la riduzione della proporzione di pazienti con tossicità di grado 3 dal 12% al 6% e il numero di accessi impropri dal 17% al 7% rispetto ai dati storici rilevati nell’anno precedente nello stesso ospedale. E’ quindi in corso uno studio osservazionale, multicentrico, randomizzato con stratificazione per centro; lo studio è promosso dall’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM). I pazienti saranno randomizzati ad un intervento “attivo” oppure ad un gruppo di “controllo”. L’intervento “attivo” comprende: un colloquio infermieristico all’inizio della terapia, la rilevazione della tossicità da parte del personale infermieristico secondo scala CTCAE, la somministrazione di un diario giornaliero da compilare da parte del paziente e visite telefoniche per verificare la presenza di sintomatologia. I pazienti arruolati nel gruppo di “controllo” saranno seguiti secondo le normali modalità organizzative ed informative del centro. La durata dell’intervento riguarda i primi 2 cicli di terapia indipendentemente dalla durata del singolo ciclo (3, 4, o 6 settimane). L’osservazione durerà almeno 12 settimane dal momento dell’inizio della terapia. E’ previsto l’arruolamento di 430 pazienti in 28 centri oncologici dislocati su tutto il territorio nazionale. L’obiettivo primario è Valutare la proporzione di pazienti con accessi ‘impropri’, mentre quello Secondari sono Valutare la proporzione di pazienti con tossicità grave, la concordanza tra tossicità riscontrata alla visita con quella desunta dalle telefonate e l’aderenza al protocollo d’intervento infermieristico. Lo studio che ha ottenuto Parere favorevole da parte del Comitato Etico del centro coordinatore di Negrar nell’ottobre 2012 in seguito alla richiesta di emendamento sostanziale; è stato sottomesso ai Comitati Etici di 23 centri satellite, dei quali, ad oggi, 4 si sono espressi con parere favorevole; 3 centri sono stati attivati per la randomizzazione. Ad oggi nello studio sono stati arruolati 3 pazienti. GLIOBLASTOMA Il glioblastoma è il tumore più comune e più maligno tra le neoplasie della glia, colpisce soprattutto, ma non solo, gli adulti (età mediana alla diagnosi di 64 anni), e si presenta solitamente negli emisferi cerebrali. Come tutti i tumori cerebrali, salvo rarissimi casi, non si espande oltre le strutture del sistema nervoso centrale. La sopravvivenza a 1 anno dalla diagnosi è del 29% e del 3% a 5 anni, è quindi un tumore a “cattiva” prognosi; lo sviluppo di approcci terapeutici più efficaci per tale patologia è fondamentale. L’attuale trattamento del glioblastoma include chirurgia, radioterapia RAPPORTO ATTIVITA’ 62 2012 IRFMN e chemioterapia. Il tumore è resistente a diversi approcci farmacologici, vista la difficoltà di alcune molecole di attraversare la barriera emato-encefalcia o comunque di mantenere delle concentrazioni efficaci nella sede tumorale. Nel laboratorio è in fase di attivazione uno studio sul glioblastoma. Lo studio è uno studio multicentrico, italiano, randomizzato, non-comparativo, in aperto, di fase II per valutare l’efficacia di Ortataxel e Fotemustina nel trattamento della recidiva di glioblastoma. L’Ortataxel è il farmaco sperimentale, un taxano di terza generazione che attraversa la barriera ematoencefalica e non è substrato della “glicoproteina p”, responsabile dei meccanismi di resistenza agli altri taxani. La fotemustina è il trattamento attualmente utilizzato in Europa per la recidiva di gliobalstoma. I pazienti eligibili, saranno randomizzati a ricevere Ortataxel o Fotemustina o con un rapporto 3:1; lo studio è diviso in due fasi, nel prima fase saranno arruolati circa 50 pazienti, nella seconda l’arruolamento raggiungerà circa 90 pazienti totali. Alla fine di ogni fase i risultati ottenuti nel braccio di calibrazione (Fotemustina) saranno analizzati così da valutare l’adeguatezza del campione arruolato; solo se tali risultati saranno consistenti con l’atteso, saranno analizzati anche i dati del braccio sperimentale (Ortataxel). Non si passerà al secondo stadio, e quindi l’arruolamento sarà bloccato dopo la prima fase, se il farmaco Ortataxel dimostrerà un’attività inferiore all’atteso. L’obiettivo dello studio è di valutare l’efficacia di Ortataxel in termini di sopravvivenza libera da progressione a sei mesi dalla randomizzazione. Lo studio ha come obiettivi secondari la valutazione della risposta, la compliance al trattamento e il profilo di sicurezza. Lo studio è in fase di progettazione, si prevede l’attivazione nel primo semestre del 2013. Patologie non oncologiche Glaucoma Il glaucoma rappresenta oggi una delle principali cause di disabilità visiva ed è ormai riconosciuto da anni come la seconda causa più frequente di cecità nei Paesi industrializzati. Nei pazienti affetti da glaucoma, si assiste ad un progressivo aumento della pressione intraoculare che, con conseguenti danni al nervo ottico, causa difetti del campo visivo, generalmente asintomatici fino a quando non è interessata la macula, sede della visione centrale. L’obiettivo dei trattamenti oggi disponibili per la cura del glaucoma è quello di ridurre la pressione intraoculare, sino ad un livello considerato sicuro per l’occhio, per preservare la qualità visiva (e quindi di vita) dei pazienti affetti. Le scelte terapeutiche oggi disponibili sono rappresentate dai farmaci per uso topico, seguiti da procedure più invasive quali la trabeculoplastica laser e la chirurgia incisionale. Tali terapie giocano però, a causa dei loro effetti collaterali, un peso importante anche sulla qualità di vita dei pazienti, in considerazione anche del fatto che è a volte richiesto loro di iniziare le cure prima ancora dello sviluppo di apprezzabili disturbi visivi. Su tale patologia sono attivi nel laboratorio due studi: IRFMN-OG1 - Studio osservazionale, multicentrico (22 centri su tutto il territorio nazionale), trasversale sulla qualità della vita nei pazienti affetti da glaucoma in Italia. E’ previsto un sottostudio su una coorte longitudinale seguita prospetticamente per un anno. Saranno arruolati circa 3000 pazienti di età > 18 anni e con diagnosi strumentale di glaucoma primario ad angolo aperto (POAG), già in cura presso il centro per la fase trasversale (che prevede una sola visita) o in occasione della diagnosi per la fase longitudinale. Questi ultimi pazienti di prima diagnosi (circa 200) saranno seguiti prospetticamente per un anno con due visite successive, a 6 e 12 mesi. Valutazione della qualità di vita del paziente glaucomatoso (fase trasversale) e valutazione della variazione della qualità della vita in relazione all’andamento della malattia (fase longitudinale), tramite l’utilizzo di questionari validati in italiano (il National Eye Institute Visual Function Questionnaire -NEI-VFQ-25 e il Glaucoma Symptom Scale – GSS). RAPPORTO ATTIVITA’ 63 2012 IRFMN Lo studio è attualmente in fase di arruolamento con un totale di 1148 pazienti attualmente inclusi, di cui 67 longitudinali. Se verrà mantenuto il soddisfacente tasso di arruolamento attuale, la chiusura della fase di arruolamento si prevede a fine giugno 2013. GLAUCOMA PEDIATRICO - Studio sperimentale, prospettico di fase II, a braccio singolo condotto su bambini affetti da glaucoma congenito infantile, refrattari al trattamento chirurgico e trattati con analoghi delle prostaglandine e/o con inibitori dell’anidrasi carbonica. I pazienti sono bambini da 0 a 12 anni con diagnosi di glaucoma congenito ad angolo aperto. Il protocollo, ha lo scopo di valutare l’efficacia e sicurezza degli analoghi delle prostaglandine e degli inibitori dell’anidrasi carbonica somministrati per via topica, nel trattamento del glaucoma congenito ed infantile. L'obiettivo primario è la valutazione dell’effetto ipotensivo di latanoprost e dorzolamide in un campione refrattario al trattamento chirurgico. Come indicatore secondario si valuta anche la sicurezza dei trattamenti. Lo studio è oggetto di un bando AIFA e il primo paziente è stato arruolato a luglio del 2009. Al momento è ancora attivo l’arruolamento di nuovi pazienti: gli occhi attualmente arruolati sono 49 su un totale di 68. Data la difficoltà di reperimento di questa casistica, AIFA ha acconsentito al prolungamento del contratto fino a gennaio 2014. Otorinolaringoiatria I disturbi respiratori ostruttivi del sonno (OSDB) risultano tra le cause più serie e comuni di problemi neurocognitivi, metabolici e cardiovascolari nei bambini. Le conseguenze ad essa correlate variano dal disturbo del russare alla completa ostruzione delle vie aeree fino alla comparsa dell’apnea ostruttiva del sonno (OSA). Sia eziologia che la patofisiologia dell’OSA nei bambini sono multifattoriali, ma l’ipertrofia adeno-tonsillare sembra giocare un ruolo centrale nella patogenesi. Il volume del tessuto linfatico nelle vie aeree superiori cresce dai 6 mesi di età alla pubertà, con un periodo di massima proliferazione nell’età prescolare che coincide con il picco dell’incidenza della sindrome dell’apnea ostruttiva del sonno (OSAS). La tecnica tradizionale di intervento è la tonsillectomia extra capsulare (ECT) che implica la completa rimozione delle tonsille. L’utilizzo di tale tecnica chirurgia è attualmente in decremento con l’avanzare di nuove strategie operatorie volte a diminuire gli effetti e le morbidità post-operatorie. La tonsillotomia intra capsulare (ICT) o tonsillectomia parziale è una tecnica chirurgica che sta risultando tra le più promosse e sostenute in quanto riconosciuta più efficace e sicura rispetto all’ECT per i OSDB. L’ICT risulta più conservativa (la capsula tonsillare e i muscoli della faringe non vengono violati) e che comporta una riduzione del dolore post-operatorio e un periodo di ricovero più breve. Le evidenze ad oggi presenti sull’efficacia delle due tecniche chirurgiche derivano da studi clinici non randomizzati ma retrospettivi e non multicentrici. Pertanto risulta fondamentale comparare le due tecniche i termini di efficacia e sicurezza. Nel laboratorio ad adesso è in corso uno studio su tale patologia. TONSILLECTOMIA EXTRA-CAPSULARE (ECT) VS TONSILLOTOMIA INTRACAPSULARE (ICT) IN BAMBINI CON IPERTROFIA TONSILLARE SINTOMATICA - Da settembre 2011 è iniziato l’arruolamento di uno studio clinico randomizzato multicentrico comparativo che ha come promotore l’Associazione Otorinolaringologi Ospedalieri Italiani. Tale studio è aderente alla pratica clinica e lascia ai clinici la scelta sulle tecniche strumentali per eseguire i due tipi di intervento. L’obiettivo primario dello studio è valutare la sicurezza le due diverse tecniche chirurgiche (ECT vs ICT) in termini di rischio di emorragie post-operatorie in bambini con ipertrofia tonsillare sintomatica. Gli obiettivi secondari sono molteplici: valutare la qualità della vita in termini di dolore postoperatorio, durata della convalescenza, miglioramento delle condizioni cliniche ed effetti a RAPPORTO ATTIVITA’ 64 2012 IRFMN lungo termine dell’operazione (6 mesi o 1 anno dopo la chirurgia) nel controllo dell’apnea e nella necessità di revisione chirurgica. Altre Attività Assicurazione della Qualità L’obiettivo principale del nostro sistema di Qualità è quello di applicare e mantenere un sistema di controllo della qualità attraverso la scrittura di procedure standard che garantiscano la conduzione e documentazione di uno studio clinico in accordo con le norme di buona pratica clinica e le normative vigenti. Ogni attività sviluppata per un studio clinico dovrà essere registrata e poi documentata secondo procedure stabilite all’interno del Laboratorio. Sono state ad adesso scritte procedure per le fasi di attivazione di un studio clinico, data management, monitoraggio, gestione SAE, gestione farmaco, archiviazione, sia dal punto di vista elettronico che cartaceo, di tutta la documentazione e gestione sistema di raccolta dati che è stato validato secondo le normative vigenti per sistemi informatici utilizzati da studi clinici. Monitoraggio Il Laboratorio svolge attività di monitoraggio grazie ai suoi monitor certificati. Tale attività coinvolge gli studi sponsorizzati o meno dall’Istituto, la cui gestione analisi sia affidata al Laboratorio, ma anche sperimentazioni in cui venga richiesto il solo monitoraggio. In particolare collabora con il Gruppo Italiano Mammella (GIM) per lo studio di fase III randomizzato “First Adjuvant Trial on All aromatase inhibitors in early breast cancer” (FATA). La Sperimentazione ha l’obiettivo di confrontare gli inibitori dell’aromatasi anastozolo, letrozolo, ed exemestane usati con modalità up-front (per 5 anni) o in sequenza (per 3 anni dopo 2 anni di tamoxifen) come trattamento ormonale adiuvante in pazienti in postmenopausa affette da carcinoma della mammella ormonoresponsivo. Collabora con il gruppo collaborativo “Swiss Group for Clinical Cancer Research” (SAKK) nell’attività di monitoraggio per uno studio internazionale di fase II randomizzato con Rituximab più Lenalidomide o Rituximab in monoterapia per pazienti affetti da linfoma follicolare. Il Laboratorio è coinvolto inoltre in un altro progetto internazionale per cui svolge attività di monitoraggio per il centro italiano “IRCCS Ca’ Granda Policlinico di Milano”. Il progetto è promosso dal Reparto di Neonatologia del Rigshospitalet di Copenhagen ed ha l’obiettivo di valutare la fattibilità di una strumentazione utilizzata nel monitoraggio dei livelli di ossigenazione dei tessuti cerebrali nei nati prematuri. Meta-analisi e Revisioni Sistematiche Il laboratorio, grazie alla sua struttura in cui è presente un’unità dedicata, è attivo nel supporto metodologico e di analisi statistica collaborando con clinici e ricercatori nello sviluppo di progetti in ambito oncologico, diagnostico e riguardanti fattori prognostici. Inoltre grazie all’esperienza maturata negli anni svolge regolarmente attività di revisioni sistematiche e meta-analisi principalmente in campo oncologico, diagnostico e oftalmologico. Le revisioni completate o in corso nell’anno 2012 hanno avuto come oggetto: la performance di diverse tecniche diagnostiche in uso nella pratica clinica nell’ambito della diagnosi dell’epatocarcinoma. l’efficacia e la sicurezza delle tecniche chirurgiche non-perforanti rispetto alla tecnica standard, la trabeculectomia, in termini di riduzione della pressione intraoculare e di incidenza di complicanze nel trattamento del glaucoma ad angolo aperto. l’efficacia e la sicurezza del Timololo e degli analoghi delle prostaglandine somministrati come combinazioni fisse, estemporanee o come monoterapia per il trattamento di pazienti con glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare. gli effetti dell’acromegalia sul metabolismo osseo RAPPORTO ATTIVITA’ 65 2012 IRFMN l'efficacia e il profilo di sicurezza di regimi farmacologici pre- o post-operatori come trombo profilassi nella chirurgia maggiore di anca e ginocchio. l'efficacia e il profilo di sicurezza di un trattamento concomitante chemioradioterapico a confronto con untrattamento di sola radioterapia in pazienti con carcinoma testa-collo. Laboratorio di Ricerca Translazionale e di Outcome in Oncologia Il Laboratorio si occupa prevalentemente di documentare, attraverso la conduzione di studi clinici, randomizzati e non, e revisioni sistematiche della letteratura, l’efficacia e l'impatto di vecchie e nuove strategie diagnostiche e terapeutiche in oncologia, curando in particolare i due momenti translazionali critici: dalle fasi precoci di ricerca a quelle tardive (RCT) e dagli studi di efficacia alla pratica clinica (Ricerca di Outcome). Le linee di ricerca principale sono 3: la valutazione del dolore da cancro, la ricerca clinica sui tumori ginecologici e la valutazione della efficacia di percorsi assistenziali complessi (percorsi) in oncologia. Al fine di ottimizzare queste attività, ospita nel suo contesto il Centro di Coordinamento di due gruppi multidisciplinari (MANGO e CPOR-SG) che coordinano progetti multi-centrici in ginecologia oncologica e nella area della palliazione. Tutte le attività di ricerca e di formazione in ambito di dolore cronico sono coordinate da un Centro dedicato (CERP:Center for the Evaluation and Research on Pain). Il dolore da cancro Nel corso del 2011 è stato avviato lo studio clinico CERP, “Studio clinico randomizzato e controllato, in aperto, per comparare l’efficacia analgesica di percorsi terapeutici effettuati con ossicodone, fentanyl e buprenorfina verso morfina, in pazienti con dolore associato a cancro di intensità moderata-severa, a partire dal momento in cui iniziano il trattamento con 3° scalino della scala analgesica del WHO” e il sottoprogetto “Valutazione, in parallelo, dell’assetto genico dei pazienti e delle possibili correlazioni con gli effetti clinici osservati”, la cui stesura del protocollo e della scheda raccolta dati è terminata a metà del 2010. Dopo aver ottenuto il parere unico da parte del centro coordinatore (Istituto Nazionale dei Tumori, Milano) a luglio 2010, è partita la fase di sottomissione della documentazione ai Comitati Etici dei centri che hanno aderito allo studio (85 centri). Ad aprile del 2011 è stato reclutato il primo paziente e, nonostante per alcuni centri la fase etico-amministrativa non sia ancora terminata, la maggior parte sta arruolando pazienti. Alla fine del 2012 il numero dei pazienti reclutati è salito a 258. E’ previsto un investigator meeeting per il gennaio 2013 insieme ai ricercatori dei 45 centri che stanno effettivamente collaborando allo studio. In parallelo, sono stati ultimati la programmazione e l’avvio della ricerca “Progetto di ricerca per la validazione di un algoritmo e di una scheda elettronica per la gestione del paziente con Dolore Cronico Non Oncologico in Medicina Generale”, in collaborazione con S.I.M.G. (Soc. Italiana di Medicina Generale). Questo studio ha come obiettivo quello di modificare le abitudini prescrittive dei medici di Medicina generale nel caso di pazienti con dolore cronico. In particolare, grazie ad un intervento di tipo formativo implementato dal Ministero della Salute, si mira ad aumentare le prescrizioni di paracetamolo ed oppioidi e ridurre quelle di FANS. Attualmente sono in corso ulteriori analisi del database contenente i dati raccolti dai medici coinvolti e, nel corso dell’ultimo congresso della S.I.M.G del novembre 2011, sono stati presentati i risultati preliminari di questo studio. A ottobre 2011 è iniziata la fase di stesura del protocollo dello studio osservazionale “Studio osservazionale prospettico longitudinale per valutare caratteristiche cliniche e trattamenti a base di oppioidi in pazienti affetti da breakthrough cancer pain” definito come Studio R.E.R. RAPPORTO ATTIVITA’ 66 2012 IRFMN con relativa CRF e questionario per il paziente. Il coordinamento del progetto di ricerca sul BTcP, da realizzare presso i centri della rete oncologica e oncoematologica della Regione Emilia-Romagna, è stato affidato al CERP. Durante il 2012 è stato richiesto e ottenuto il parere unico dal CE di Modena e a seguire ai CE relativi agli altri centri di ricerca; è stata approntata la CRF elettronica dello studio. Si attendono le risposte dell’ultimo CE (area Romagna) per attivare la fase di reclutamento dello studio. L’obiettivo principale di questo studio è quello di valutare le caratteristiche cliniche del BTcP (numerosità e durata degli episodi, tempo per raggiungere il picco di dolore, intensità massima, meccanismi trigger) ed i relativi pattern di cura, in un campione di pazienti oncologici affetti da dolore di base di intensità moderata-severa, già in terapia o in fase d’inizio di trattamento con oppioidi del 3° scalino, e affetti da episodi di BTcP, trattati con terapia rescue con oppioidi, seguiti longitudinalmente per un periodo di 28 giorni (visite ai giorni 0, 7, 14, 21, 28). Nel marzo 2012, relativamente alle iniziative di tipo formativo organizzate da CERP, sono state realizzate all’interno dell’Istituto, in collaborazione con l’Università degli Studi di Milano, le lezioni relative al modulo clinico del 12° “Master in Cure Palliative al termine della vita”. A fine anno è stato organizzato un meeting relativo all’impiego clinico dell’associazione ossicodone-naloxone a cui sono stati invitati i maggiori esperti del settore. E’ proseguita la collaborazione con il network europeo di ricerca nel campo delle cure palliative che ha soprattutto prodotto alcuni lavori scientifici (pubblicati o in fase di pubblicazione). Attività nell’area onco-ginecologica MaNGO è l’acronimo per Mario Negri Gynecologic Oncology group. Dall’inizio degli anni ’90 l’Istituto Mario Negri ha collaborato attivamente nella realizzazione di studi clinici nazionali e internazionali in ambito onco-ginecologico. Il gruppo MaNGO si costituisce formalmente nel maggio del 2006 con lo scopo di mantenere questa tradizione scientifica ma di migliorare la visibilità del contributo italiano. MaNGO nasce anche dall’esigenza di poter interagire attivamente con il Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) e l’European Network of Gynaecological Oncology Trials groups (ENGOT) due network internazionali che cercano di ottimizzare la collaborazione tra gruppi nazionali. La partecipazione a questi forum internazionali permette di accedere alle più qualificate proposte di ricerca clinica e a sottogruppi di lavoro con specifiche aree di interesse. Nel corso del 2012 l’Unità di Ginecologia-Oncologia, nel contesto delle attività del MaNGO, ha coordinato la partecipazione di una rete selezionata di ospedali italiani a numerosi RCT nazionali ed internazionali, di seguito descritti. Lo studio PORTEC 3, che confronta la chemio radioterapia concomitante seguita da chemioterapia adiuvante con la sola radioterapia nella pazienti con carcinoma dell’endometrio ad alto rischio o avanzato, ha visto la partecipazione di 22 centri MaNGO con la randomizzazione complessiva di oltre 81 pazienti. L’arruolamento internazione globale ha ormai superato i 400 casi. Lo studio PORTEC 3 è uno studio accademico promosso da clinici olandesi. L’Unità ha ricevuto fondi dall’AIFA per il coordinamento nazionale di questo studio. Nel 2012 è continuata la fase di reclutamento dello studio di fase II per la valutazione della trabectedina (farmaco antitumorale di origine marina) nel trattamento dei leiomiosarcomi uterini. Lo studio TAUL, studio randomizzato di fase II condotto nelle pazienti affette da leiomiosarcomi uterino recidivante, valuterà l’efficacia clinica della trabectedina. Nel corso del 2012 risultano complessivamente attivati 33 centri italiani e 79 pazienti, colpite da questa rara malattia, sono state incluse nello studio TAUL. E’ stato, inoltre, definito un primo progetto transazionale che vedrà, nel corso del 2013, la raccolta e studio di tutti i campioni biologici finora raccolti, nell’intento di eseguire una prima esplorazione sui determinanti biologici della risposta al farmaco RAPPORTO ATTIVITA’ 67 2012 IRFMN Durante il 2012 è rimasto in stato di “sospensione” il protocollo dello studio INOVATYON, uno studio internazionale condotto sotto l’egida degli intergruppi europei (ENGOT) e internazionali (GCIG). INOVATYON è uno studio randomizzato di fase III che confronta l’associazione di doxorubicina peghilata liposomiale e carboplatino con quella di doxorubicina peghilata liposomiale e trabectedina nelle pazienti che hanno una recidiva di carcinoma ovarico tra 6 e 12 mesi dal termine di una precedente chemioterapia a base di platino (recidiva parzialmente platino sensibile). La mancata disponibilità sul mercato internazionale della doxorubicina peghilata liposomiale ha causato l’inattività dello studio. La riattivazione dello studio, prevista nella seconda metà del 2012, è ancora slittata alla prima metà del 2013. Nel corso del 2012 è stato attivato, congiuntamento con il gruppo di onco-ginecologia MITO, un protocollo di fase IV che valuta gli aspetti transazionali del bevacizumab, somministrato a pazienti affette da carcinoma ovarico in combinazione con la chemioterapia standard a base di carboplatino e taxolo. Il laboratorio provvederà alla raccolta centralizzata di plasma e sangue intero. Su tali campioni biologici saranno avviati diversi studi transazionali da parte di una rete di centri di ricerca italiani. Tali studi saranno finalizzati a individuare possibili fattori prognostici o predittivi. Nel corso del 2012 è stato avviato uno studio di fase II, randomizzato ma non comparativo, che valuterà l’efficacia e il profilo di tossicità di due schemi chemioterapici (trabectedina e bevacizumab +/- carboplatino) nella pazienti affette da carcinoma ovarico recidivato tra 6 e 12 mesi dalla fine della prima chemioterapia a base di platino. Tale studio prevede la randomizzazione di circa 80 pazienti in almeno 5 centri della rete MaNGO Il Comitato Tecnico Scientifico di MaNGO si è riunito a cadenza quadrimestrale circa mentre è stata convocata, nel giugno 2012, la 9° assemblea generale dei clinici aderenti a MaNGO. Laboratorio di Ricerca sul coinvolgimento dei Cittadini in Sanità Il Laboratorio promuove differenti attività di ricerca mirate alla partecipazione di cittadini&pazienti e loro rappresentanze alle scelte e alle decisioni in tema di salute, tra queste conferenze di consenso, giurie dei cittadini, indagini ad hoc. Si affianca a queste attività un percorso di formazione e informazione che permetta di confrontarsi in modo efficace con il mondo medico e scientifico, creando un tavolo di confronto con le organizzazioni scientifiche. Rientrano inoltre nelle linee di ricerca del laboratorio: progetti per la valutazione del tipo di informazione fornita su malattia e trattamenti; ricerche sulle modalità migliori per la pubblicazione di informazioni di salute e i sui risultati della ricerca scientifica; messa a punto di portali internet sui temi della salute e dell’informazione (www.partecipasalute.it); progetti di coinvolgimento di gruppi di pazienti per la pubblicazione di materiale informativo; progetti che riguardano la valutazione della qualità della vita e della salute, sia attraverso studi ad hoc su gruppi selezionati di pazienti sia attraverso la messa a punto di questionari. Progetto ECRAN E’ partito il primo settembre 2012 il progetto europeo ECRAN-European Communication Research Awareness Needs, nell’ambito dei bandi del 7° Programma Quadro. Il progetto nasce con la finalità di promuovere l’informazione sulla ricerca clinica indipendente presso i cittadini europei sviluppando differenti materiali informativi/educativi. Seguendo l’interesse della Comunità Europea a finanziare sperimentazioni cliniche indipendenti e multinazionali, il progetto svilupperà strumenti per comunicare messaggi chiave sugli studi clinici ai cittadini e pazienti europei, comprese le giovani generazioni. In particolare il progetto si concentrerà su alcuni messaggi-chiave: RAPPORTO ATTIVITA’ 68 2012 IRFMN comprensione da parte del pubblico dei principi di base e della necessità di organizzare studi clinici, favorendo così sia la partecipazione dei pazienti agli studi sia quella dei loro rappresentanti alla progettazione degli stessi; necessità di studi clinici indipendenti che vengano promossi sulla base di reali problemi di sanità pubblica e in accordo alle reali necessità dei pazienti; promozione di una informazione trasparente sugli studi clinici e sull'uso ottimale dei risultati ottenuti; promozione della cooperazione e collaborazione tra nazioni europee, tenuto conto della dimensione della popolazione europea e delle sue caratteristiche. Questi obiettivi saranno affrontati con strumenti di comunicazione, tra cui: un database on-line sulle risorse disponibili nelle diverse lingue europee, un sito web e strumenti WEB2.0, un film d’animazione sulle sperimentazioni cliniche, doppiato in molte lingue, e, infine un evento internazionale sull’importanza della ricerca indipendente durante il quale tutti gli strumenti verranno messi a disposizione della popolazione europea. Questi strumenti saranno oltremodo utili ad operatori sanitari, ricercatori, responsabili politici e delle società scientifiche e giornalisti per chiarire ogni aspetto della ricerca clinica nonché per sostenere la necessità di poter contaresulla ricerca indipendente. Il progetto cercherà di superare le barriere linguistiche traducendo in molte diverse lingue europee tutti gli strumenti sviluppati e rendendo disponile il materiale di buona qualità già esistente. Il progetto coinvolge nove differenti partner, tra cui rappresentanti di gruppi di cittadini e di pazienti. Il progetto, della durata di 24 mesi. Progetto IN-DEEP Integrare le esperienze e le preferenze dei pazienti con sclerosi multipla con i risultati della ricerca scientifica per sviluppare informazioni sulla salute utili per decisioni informate e condivise IN-DEEP è un progetto italo-australiano che coinvolge neurologi, gruppi di ricerca che si occupano di comunicazione e partecipazione in ambito sanitario, associazioni di pazienti e persone con sclerosi multipla. E’ coordinato dalla Fondazione IRCSS Istituto Neurologico Carlo Besta in collaborazione con l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, l’Associazione Italiana Sclerosi Multipla AISM e la Trobe University di Melbourne (Australia). E’ stato finanziato dalla FISM Fondazione Italiana Sclerosi Multipla edura tre anni. L’obiettivo è conoscere come, dove, quando le persone con sclerosi multipla cercano informazioni online ecome le utilizzano per prendere decisioni, e poi sviluppare un modello di informazione di qualità che risponda ai loro bisogni informativi. Sulla base dei risultati dei focus group è stato sviluppato il modello informativo scegliendo come primo argomento la terapia con interferoni.Il modello è strutturato su tre livelli di approfondimento sui benefici e gli effetti collaterali degli interferoni: in breve, nel dettaglio, per approfondire. La modalità grafica di presentare benefici ed effetti collaterali -attraverso grafici a barre e tabelle - è stata definita attraverso il confronto con persone con sclerosi multipla. Accanto a questi tre livelli sono disponibili approfondimenti su cosa sono gli interferoni, quali studi sono stati usati come fonti, diversi modi di presentare i benefici del farmaco, e quattro sezioni: In prima persona, con storie di persone con sclerosi multipla; In pratica, con informazioni pratiche sull’interferone; Questioni di metodo, con approfondimenti sulla metodologia della ricerca; Misura l’informazione, con griglie di valutazione della qualità dei siti e della carta stampata. Infine è disponibile un glossario che spiega i termini tecnici presenti nel testo. Il modello è stato poi sviluppato per Internet e messo online http://indeep.istituto-besta.it per essere valutato dagli utenti, attraverso un questionario. L’indagine si è chiusa a gennaio 2013. I risultati serviranno a verificare se il modello è chiaro, semplice, utile per chi lo usa e a indicare eventuali modifiche da apportare. La fatigue sarà uno dei prossimi argomenti. RAPPORTO ATTIVITA’ 69 2012 IRFMN Giurie dei cittadini: lo screening del portatore sano per la fibrosi cistica Lo screening del portatore prevede un esame genetico per individuare tra gli adulti in età riproduttiva i portatori sani, cioè i cosiddetti eterozigoti che hanno una sola copia del gene mutato e quindi non sono malati, ma possono trasmettere la malattia a un figlio se anche l'altro genitore è portatore di una mutazione simile. Nella parte occidentale del Veneto ed in Trentino Alto-Adige questo test è stato offerto a coloro che avevano già un caso di fibrosi cistica in famiglia. L’Università di Padova ha invece avviato una campagna di offerta attiva del test. Nella parte orientale della regione si sono eseguite decine di migliaia di test, individuando migliaia di portatori e decine di coppie in cui entrambi sono eterozigoti e il numero di nuovi nati con la fibrosi cistica è sceso quasi ad annullarsi, mentre questa diminuzione è stata più bassa nella parte occidentale del Veneto e in Trentino-Alto Adige dove il test è offerto solo alle famiglie a rischio. Si è aperto così per la fibrosi cistica un importante dibattito sulle scelte individuali e collettive. La scelta di una offerta attiva di screening del portatore a livello di popolazione non dovrebbe infatti essere fatta da autorità sanitarie locali senza una consultazione delle preferenze del cittadino, vi è infatti la necessità di considerare tutte le possibili conseguenze. Per applicare il metodo “La giuria dei cittadini” per coinvolgere i cittadini nel processo decisionale è stato avviato un percorso basato su informazioni e coinvolgimento di esperti e associazioni di pazienti. I cittadini - senza esperienza di fibrosi cistica e senza interessi di parte –dopo aver ricevuto informazioni e aver partecipato ad una giornata di informazione/discussione è arrivato a scrivere un documento di indirizzo per rispondere alla domanda “Dovrebbe il sistema sanitario offrire a tutte le coppie lo screening del portatore?”. Il progetto, i documenti, il rapporto finale sono disponibili per pubblico, medici, ricercatori e decisori in sanità attraverso la pubblicazione sul sito di PartecipaSalute. Costruire un’alleanza strategica tra associazioni di pazienti, cittadini e comunità medico scientifica – Partecipasalute Questo progetto, svolto in collaborazione con il Centro Cochrane Italiano e l’Agenzia di giornalismo scientifico Zadig, è iniziato nel settembre 2003. Si prefigge di sperimentare iniziative con lo scopo di orientare le associazioni dei pazienti e dei cittadini a una maggiore partecipazione e confronto sui temi dell’assistenza sanitaria e delle scelte in medicina, e le organizzazioni professionali e scientifiche a un rapporto costruttivo con pazienti e cittadini e loro associazioni per accogliere e soddisfare le loro istanze e le loro aspettative riguardo alla produzione (ricerca clinica) e alla diffusione delle informazioni scientifiche. Questi gli eventi organizzati nel corso del 2012: Il VII percorso “Conoscere per scegliere. Orientarsi in salute e sanità” tenutosi a Pistoia grazie alla collaborazione tra CESVOT Centro Servizi Volontariato Toscana, Associazione Voglia di Vivere di Pistoia e PartecipaSalute Pubblicazione sulla rivista Health Res Policy Syst dei risultati di un’indagine sul follow-up dei primi cinque percorsi formativi dedicati a rappresentanti delle associazioni di pazienti. L’indagine ha coinvolto un centinaio di soggetti Indagine sulla disponibilità dei registri sugli studi clinici Numerosi pubblicazioni in italiano sui temi della partecipazione Traduzione e pubblicazione della traduzione italiana della press release della revisioni Cochrane. Le revisioni, oltre a essere messe a disposizione dei lettori del sito PartecipaSalute, vengono inviate ad un pool di giornalisti. Rimane inoltre come punto di forza del progetto lo sviluppo e l’aggiornamento continuo del sito www.partecipasalute.it. Il sito viene aggiornato con nuovi articoli ed approfondimenti ogni settimana, mentre ogni quindici giorni viene inviata la newsletter ad un indirizzario di più di 2.500 persone. RAPPORTO ATTIVITA’ 70 2012 IRFMN Progetto MSD_GA: Sviluppo e validazione della versione breve (short) di uno strumento per la valutazione multidimensionale del paziente anziano con leucemia mieloide acuta o sindrome mielo-displastica-avanzata L’obiettivo generale del progetto è quello di valutare la qualità (content/face validity) e l'impatto (fattibilità ed effetti su indicatori di gestione dei pazienti anziani) di uno strumento breve “short” prodotto partendo da un form già esistente in lingua inglese. Il processo di validazione dello strumento in lingua italiana ha previsto cinque differenti e sequenziali fasi di attività, che concorrono alla valutazione complessiva della bontà/qualità del questionario in oggetto. Fase 0. Preparazione e discussione della fattibilità del progetto, identificazione di potenziali partecipanti e partners, acquisizione del materiale di background, stesura del protocollo delle prime fasi e costituzione dei boards dello studio. Fase 1. Validità di contenuto dello strumento secondo due differenti approcci a) una revisione di letteratura finalizzata a confrontare il nuovo strumento con gli altri attualmente disponibili per dimostrare che, a livello di dimensioni e di item, il nuovo strumento copre differenti e rilevanti concetti; b) un gruppo multi-disciplinare di 7-10 persone ha valutato la qualità/validità del nuovo strumento in termini di contenuti, fattibilità, utility attesi nella ricerca clinica e pratica clinica. Fase 2. Traduzione dall'inglese all’italiano dello strumento, utilizzando procedure standardizzate. Sono stati coinvolti due traduttori professionisti. Le traduzioni indipendenti di questi ultimi sono state messe a confronto con altre due traduzioni durante una riunione collegiale dove si è prodotta la miglior versione risolvendo anche le diverse discordanze. In seguito questa versione è stata discussa all’interno del Gruppo di Lavoro, dove si è prodotta una versione finale. Fase 3. Valutazione della validità interna dello strumento nella sua versione finale. Per questa fase è necessaria la raccolta di dati da un campione di casi, stimato intorno a 100-120 soggetti, nel 2012 si è scritta la prima versione del protocollo. FASE 4. Valutazione empirica della validità clinica del nuovo strumento rispetto ad altri strumenti e/o indicatori esterni e indipendenti, considerati lo standard di riferimento. Progetto Age.Na.S. – Network Cochrane Italiano. Osservatorio buone pratiche per la sicurezza dei pazienti Revisione della letteratura, in collaborazione con il Network Cochrane Italiano,su alcune delle buone pratiche cliniche e organizzative presenti all’interno dell’Osservatorio Buone Pratiche per la Sicurezza dei Pazienti lanciato on-line nel 2008 dall’Age.Na.S. L’osservatorio è nato con l’intento di favorire lo scambio e il trasferimento delle esperienze, facilitandone l'accesso tra le Regioni, le Organizzazioni Sanitarie e i Professionisti, per accrescere la sicurezza dei pazienti e delle cure. L’obiettivo delle revisioni era valutare che le buone pratiche inserite si basasserosu solidi dati di letteratura, e identificare in letteratura modalità di implementazione nella pratica. La scelta delle pratiche da valutare è stata fatta partendo da un elenco di 10 pratiche indicate da Age.Na.S e selezionando le aree considerate di maggiore importanza clinica e organizzativa. Le pratiche selezionate sono state 4, 2 cliniche e 2 organizzative. Per l’area clinica: Efficacia dell’applicazione di percorsi diagnostico terapeutici assistenziali basati sull' evidenza per l’ictus cerebrale; Gestione della terapia anticoagulante - antiaggregante - trombolitica nelle sindromi coronariche acute; per l’area organizzativa: Identificazione corretta del paziente ricoverato; Pillole di buona pratica clinica per medici e pillole di educazione sanitaria per cittadiniconsumatori. Per ciascuna revisione è stato prodotto un protocollo, le quattro revisioni sono state incluse in un rapporto finale e sono state presentate ad Age.Na.S. a Roma nel novembre 2012. RAPPORTO ATTIVITA’ 71 2012 IRFMN Progetto AFAR Il progetto “Studio di fattibilita’ per la definizione di quesiti di ricerca prioritari condivisi da pazienti, caregiver, clinici e MMG in ambito di demenza nel paziente anziano” è coordinato dall’ambulatorio UVA c/o Presidio Ospedaliero Riabilitativo Beata vergine Consolata Fatebenefratelli, San Maurizio C.se (TO) e svolto in collaborazione con l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri e Zadig srl. Il progetto è stato finanziato dall’A.Fa.R. Associazione Fatebenefratelli per la Ricerca Biomedica e Sanitaria per la prima fase. L’obiettivo primario è definire quesiti di ricerca prioritari e condivisi, di tipo terapeutico, riabilitativo o assistenziale, che possano essere oggetto di studi futuri nell’ambito della demenza nel paziente anziano.La prima fase dello studio coinvolge un piccolo gruppo di pazienti e caregivers, al fine di mettere a punto un questionario e un metodo per una più ampia raccolta di domande di ricerca, che si svolgerà nelle fasi successive.E’ stata svolta una ricerca bibliografica per mettere a punto il metodo e il questionario, sottoposto poi a un piccolo gruppo di pazienti (n.12) durante incontri singoli. Il questionario è stato modificato in seguito ai commenti ricevuti durante gli incontri. Studio sulla valutazione di efficacia del follow-up in oncologia Due studi multicentrici e randomizzati, lo studio Futura e lo studio Totem – rispettivamente nel tumore delle mammella e nel tumore dell’endometrio – stanno mettendo a confronto modalità differenti di organizzazione del follow-up. Gli studi sono in corso e cercheranno di redimere il quesito se sul valore del follow-up. In alcuni casi infatti, ad esempio nel tumore della mammella e del colon-retto, tale pratica è comunque perseguita nella quotidianità clinica, anche in presenza di studi clinici randomizzati, meta-analisi, conferenze di consenso, autorevoli editoriali e statements di associazioni e società scientifiche che, come minimo, suggeriscono che non esistono evidenti e grandi benefici nel condurre molti esami diagnostici dopo le terapie primarie. Nel tunore dell’endometrio i dati sono ancora più carenti. Progetto valutazione della qualità della vita Come per l’anno precedente sul tema della valutazione della qualità della vita non sono in corso progetti specifici ma è proseguita l’attività di supporto e coordinamento di altri gruppi che utilizzano strumenti di qualità da noi tradotti e validati, SF-36, SF-12, PGWBI. Nel corso dell’anno è stato periodicamente aggiornato il sito specifico http://crc.marionegri.it/qole sono stati raccolti dati normativi sulla versione 2 del questionario SF-36. RAPPORTO ATTIVITA’ 72 2012 IRFMN DIPARTIMENTO AMBIENTE E SALUTE PERSONALE Capo Dipartimento Roberto FANELLI, Dr.Sci.Biol. Laboratorio di Biochimica Analitica Capo Laboratorio Chiara CHIABRANDO, Dr.Sci.Biol. Laboratorio di Chimica e Tossicologia dell’Ambiente Capo Laboratorio Emilio BENFENATI, Dr.Chim. Unità di Igiene Industriale e Ambientale Capo Unità Marco LODI, Per.Chim. Laboratorio di Spettrometria di Massa Capo Laboratorio Enrico DAVOLI, Dr.Sci.Prod.Anim. Laboratorio di Tossicologia della Nutrizione Capo Laboratorio Ettore ZUCCATO, Dr.Med.Chir. Unità di Biomarkers Ambientali Capo Unità Sara CASTIGLIONI, Dr.Sci.Biol. Laboratorio di Tossicologia Molecolare Capo Laboratorio Luisa AIROLDI, Dr.Farm. Unità di Bioindicatori Proteici e Genetici Capo Unità Roberta PASTORELLI, Dr.Sci.Biol. Unità del Dipartimento Unità di Strumentazione Analitica Capo Unità Renzo BAGNATI, Dr.Chim. Unità di Valutazione di Rischio degli Inquinanti Ambientali Capo Unità Elena FATTORE, Dr.Sci.Biol. RAPPORTO ATTIVITA’ 73 2012 IRFMN CURRICULA VITAE Roberto Fanelli, Capo del Dipartimento Ambiente e Salute dal 1997, Capo Laboratorio 1978-97, Ricercatore 1975-78, Borsista 1965-74 presso l’Istituto Mario Negri. Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1973), Assistant Professor in Biochemistry presso il Baylor College of Medicine (Houston, Texas, 1974-75). Membro della Commissione Consultiva Prodotti Fitosanitari (Ministero Salute), Membro del Panel Scientifico sui Contaminanti della Catena Alimentare (European Food Safety Authority, 2003-2006), iscritto al Registro Nazionale dei Tossicologi Italiani Certificati. Aree di interesse: sorgenti, diffusione, tossicologia, esposizione umana e valutazione del rischio di contaminanti ambientali persistenti. Rischio ambientale dei prodotti fitosanitari. Sviluppo di metodologie analitiche per l'identificazione di marcatori di esposizione/effetto di sostanze tossiche. Studio del meccanismo dell'azione tossica mediante tecniche di proteomica. Principali pubblicazioni: 1. Scornavacca G, Gesuete R, Orsini F, Pastorelli R, Fanelli R, De Simoni M G, Airoldi L. Proteomic analysis of mouse brain cortex identifies metabolic down-regulation as a general feature of ischemic pre-conditioning. J Neurochem 122: 12191229(2012) 2. De Paola M, Mariani Alessandro, Bigini P, Peviani M, Ferrara G, Molteni M, Gemma S, Veglianese P, Castellaneta V, Boldrin V, Rossetti C, Chiabrando C, Forloni G, Mennini T, Fanelli R. Neuroprotective effects of Toll-like receptor 4 antagonism in spinal cord cultures and in a mouse model of motor neuron degeneration. Mol Med 18: 971-981(2012) 3. Bertoldi M, Borgini A, Tittarelli A, Fattore E, Cau A, Fanelli R, Crosignani P G. Health effects for the population living near a cement plant: An epidemiological assessment. Environ Int 41: 1-7(2012) 4. Castiglioni S, Bagnati R, Melis M, Panawennage D, Chiarelli M P, Fanelli R, Zuccato E, Identification of cocaine and its metabolites in urban wastewater and comparison with the human excretion profile in urine, Water Res 45: 5141-5150 (2011) 5. Castiglioni S, Zuccato E, Chiabrando C, Fanelli R, Bagnati R. Mass spectrometric analysis of illicit drugs in wastewater and surface water. Mass Spectrom Rev 2008 ; 27 : 378-394 6. Zuccato E, Chiabrando C, Castiglioni S, Bagnati R, Fanelli R. Estimating community drug abuse by wastewater analysis. Environ Health Perspect 2008 ; 116 : 1027-1032 Luisa Airoldi, Capo del Laboratorio di Tossicologia Molecolare dal 1994, Capo Unità 1987-93, Ricercatore 1975-86, Tecnico 1965-75 presso l’Istituto Mario Negri. Laurea in Farmacia (Università Statale di Milano, 1975), Postdoctoral fellow presso il Massachusetts Institute of Technology (Cambridge, MA, 1976) e presso la Northwestern University Medical School (Chicago, Il, 1977), Ricercatore presso la Yale University Medical School (New Haven, CT, 1980-81). Aree di interesse: proteomica in tossicologia, con particolare riferimento allo studio delle modificazioni del profilo proteico in tessuti e fluidi biologici animali e umani in risposta all’esposizione a composti tossici. Proteomica clinica focalizzata all’identificazione e caratterizzazione di nuovi indicatori diagnostici e targets terapeutici. Epidemiologia Molecolare mirata all’identificazione e alla misura di indicatori di esposizione e suscettibilità. Principali pubblicazioni: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Scornavacca G, Gesuete R, Orsini F, Pastorelli R, Fanelli R, de Simoni MG, Airoldi L. Proteomic analysis of mouse brain cortex identifies metabolic down-regulation as a general feature of ischemic pre-conditioning. J Neurochem. 2012; 122: 121929. Brunelli L, Llansola M, Felipo V, Campagna R, Airoldi L, De Paola M, Fanelli R, Mariani A, Mazzoletti M, Pastorelli R. Insight into the neuroproteomics effects of the food-contaminant non-dioxin like polychlorinated biphenyls. J Proteomics. 2012; 75: 2417-30. Campagna R, Brunelli L, Airoldi L, Fanelli R, Hakansson H, Heimeier R. A, De Boever P, Boix J, Llansola M, Felipo V and Pastorelli R. Cerebellum proteomics addressing the cognitive deficit of rats perinatally exposed to the food-relevant nondioxin like polychlorinated biphenyl PCB138. Toxicol Sci 2011; 123: 170-9 Gallo V, Neasham D, Airoldi L, Ferrari P, Jenab M, Boffetta P, Overvad K, Tjonneland A, Clavel-Chapelon F, Boeing H, Pala V, Palli D, Panico S, Tumino R, Arriola L, Lund E, Bueno-De-Mesquita H B, Peeters P H, Melander O, Hallmans G, Riboli E, Saracci R, Vineis P. Second-hand smoke, cotinine levels, and risk of circulatory mortality in a large cohort study of neversmokers. Epidemiology 2010 ; 21 : 207-214. Airoldi L, Magagnotti C, Iannuzzi AR, Marelli C, Bagnati R, Pastorelli R, Colombi A, Santaguida S, Chiabrando C, Schiarea S, Fanelli R. Effects of cigarette smoking on the human urinary proteome. Biochem Biophys Res Commun. 2009 381: 397402. Carpi D, Korkalainen M, Airoldi L, Fanelli R, Hakansson H, Muhonen V, Tuukkanen J, Viluksela M, Pastorelli R. Dioxinsensitive proteins in differentiating osteoblasts: effects on bone formation in vitro. Toxicol Sci. 2009 108: 330-43. RAPPORTO ATTIVITA’ 74 2012 IRFMN Emilio Benfenati, Capo del Laboratorio di Chimica e Tossicologia dell’Ambiente dal 1997, Capo Unità 1987-97, Ricercatore 1986-87, Borsista 1981-86 presso l’Istituto Mario Negri. Ricercatore presso l’Istituto Biochimico Italiano 1979-81. Laurea in Chimica (Università Statale di Milano, 1979). Ricercatore presso l'Università di Stanford, California (1983-1984). Membro della Commissione Consultiva Prodotti Fitosanitari (Ministero Salute 1997-99), iscritto all’Ordine Nazionale dei Chimici. Membro dell'External Scientific Advisory Panel, del CEFIC (dal 2011). Coordinatore del Gruppo Italiano sullo studio dei modelli QSAR, del Ministero della Salute (dal 2012). Aree d’interesse: Metodi computerizzati per la chimica e la tossicologia: descrittori molecolari; QSAR; predizione della tossicità; studi di metabolismo; caratterizzazione e valutazione di rifiuti, effluenti industriali, emissioni da discariche e inceneritori; integrazione di analisi chimica e dati tossicologici; analisi chimica di composti organici in spettrometria di massa. Principali pubblicazioni: 1. Maggioni S, Balaguer P, Chiozzotto C, Benfenati E. Screening of endocrine-disrupting phenols, herbicides, steroid estrogens, and estrogenicity in drinking water from the waterworks of 35 Italian cities and from PET-bottled mineral water. Environ Sci Pollut Res 2012 E-PUB DOI: 10.1007/s11356-012-1075-x 2. Fernández A, Lombardo A, Rallo R, Roncaglioni A, Benfenati E, Giralt F. Quantitative consensus of bioaccumulation models for integrated testing strategies. Environ Int 2012 45 : 51-58 3. Mays C, Benfenati E, Pardoe S. Use and perceived benefits and barriers of QSAR models for REACH: findings from a questionnaire to stakeholders. Chem Cent J 2012 6 : 159 4. Toropov A A, Toropova A P, Rasulev B, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynski J. CORAL: QSPR modeling of rate constants of reactions between organic aromatic pollutants and hydroxyl radical. J Comput Chem 2012 33 : 1902-1906 5. Benfenati E, Gonella Diaza R, Cassano Antonio, Pardoe S, Gini G, Mays C, Knauf R, Benighaus L, The acceptance of in silico models for REACH: Requirements, barriers, and perspectives, Chem Cent J 2011 5 : 58 6. Colombo A, Benfenati E, Bugatti S G, Celeste G, Lodi M, Rotella G, Senese V, Fanelli R, Concentrations of PCDD/PCDF in soil close to a secondary aluminum smelte, Chemosphere 2011 85 : 1719-1724 Chiara Chiabrando, Capo del Laboratorio di Biochimica Analitica dal 1997, Capo Unità 1987-97, Ricercatore 1978-87, Borsista 1975-78 presso l’Istituto Mario Negri. Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1974), Postdoctoral fellow presso il Baylor College of Medicine (Houston, Texas, 1974-75). Diploma post-laurea di Specialista Ricerca Farmacologia (Istituto Mario Negri, 1977). Aree d’interesse: Sviluppo di metodi bioanalitici basati sulla spettrometria di massa e loro applicazione in biochimica, metabolismo, chimica clinica e farmacologia. Identificazione di proteine e peptidi funzionalmente rilevanti in biomedicina. Caratterizzazione strutturale di proteine mediante spettrometria di massa. Proteomica in oncologia. Caratterizzazione comparativa di secretomi di linee cellulari tumorali mediante metodi di proteomica e “systems biology”. Principali pubblicazioni: 1. De Paola M, Mariani A, Bigini P, Peviani M, Ferrara G, Molteni M, Gemma S, Veglianese P, Castellaneta V, Boldrin V, Rossetti C, Chiabrando C, Forloni G, Mennini T, Fanelli R. Neuroprotective effects of toll-like receptor 4 antagonism in spinal cord cultures and in a mouse model of motor neuron degeneration. Mol Med 2012 18:971-981. 2. Schiarea S, Solinas G, Allavena P, Scigliuolo GM, Bagnati R, Fanelli R, Chiabrando C. Secretome analysis of multiple pancreatic cancer cell lines reveals perturbations of key functional networks. J Proteome Res. 2010;9:4376-92. 3. Solinas G, Schiarea S, Liguori M, Fabbri M, Pesce S, Zammataro L, Pasqualini F, Nebuloni M, Chiabrando C, Mantovani A, Allavena P. Tumor-conditioned macrophages secrete migration-stimulating factor: a new marker for M2-polarization, influencing tumor cell motility. J Immunol. 2010;185:642-52. 4. Airoldi L, Magagnotti C, Iannuzzi AR, Marelli C, Bagnati R, Pastorelli R, Colombi A, Santaguida S, Chiabrando C, Schiarea S, Fanelli R. Effects of cigarette smoking on the human urinary proteome. Biochem Biophys Res Commun. 2009; 381:397402. 5. Macconi D, Chiabrando C, Schiarea S, Aiello S, Cassis L, Gagliardini E, Noris M, Buelli S, Zoja C, Corna D, Mele C, Fanelli R, Remuzzi G, Benigni A. Proteasomal processing of albumin by renal dendritic cells generates antigenic peptides. J Am Soc Nephrol 2009 ; 20 : 123-130. 6. Zuccato E, Chiabrando C, Castiglioni S, Bagnati R, Fanelli R. Estimating community drug abuse by wastewater analysis. Environ Health Perspect 2008; 116: 1027-1032. Enrico Davoli, Capo del Laboratorio di Spettrometria di Massa dal 1997, Capo Unità 1994-97, Ricercatore 1989-94, Borsista 1985-87 presso l’Istituto Mario Negri. Fellow presso USDA, Beltsville, MD 1977-78. RAPPORTO ATTIVITA’ 75 2012 IRFMN Laurea in Scienze della Produzione Animale (Università Statale di Milano, 1983), Diploma post-laurea di Specialista Ricerca Farmacologia, Istituto Mario Negri (1988), Postdoctoral fellow presso l’Università del Nebraska (Lincoln, Nebraska, 1987-88) e presso la Università del Colorado (Denver, Colorado, 1988). Membro dell'Associazione Americana di Spettrometria di Massa (ASMS), della Commissione Ambiente ed Energia, della Commissione Sicurezza di IGQ e della Commissione ETS (Emission Trading System) per i gas a effetto serra. Membro del Comitato Scientifico del Centra Ricerca Nazionale sulle Biomasse. Coordinatore dell'Environmental Applications Interest Group dell'ASMS. Aree di interesse: aspetti analitici e tecnologici della ricerca in campo ambientale, biochimico e tossicologico. Studi ambientali sulla qualità dell'aria per aspetti legati all'inquinamento e per problemi di molestie olfattive. Principali pubblicazioni: 1. Capelli L, Sironi S, Del Rosso R, Bianchi G, Davoli E. Olfactory and toxic impact of industrial odour emissions.Water Sci Technol 2012 ; 66 : 1399-1406 2. Scaglia B, Orzi V, Artola A, Font X, Davoli E, Sanchez A, Adani F. Odours and volatile organic compounds emitted from municipal solid waste at different stage of decomposition and relationship with biological stability. Bioresour Technol 2011 ; 102 : 4638-4645 3. Martinez Bueno M J, Ucles S, Hernando M D, Davoli E, Fernandez-Alba . Evaluation of selected ubiquitous contaminants in the aquatic environment and their transformation products. A pilot study of their removal from a sewage treatment plant. Water Res 2011 ; 45 : 2331-2341 4. Ulaszewska M M, Zuccato E, Davoli E. PCDD/Fs and dioxin-like PCBs in human milk and estimation of infants’ daily intake: A review. Chemosphere 2011 ; 83 : 774-782 5. Bagnati R, Davoli E. Analytical methods for the detection of illicit drugs in wastewaters and surface waters. In: Illicit drugs in the environment: Occurrence, analysis, and fate using mass spectrometry Wiley, Hoboken, 2011; 55-67 6. Davoli E, Fattore E, Paiano V, Colombo A, Palmiotto M, Fanelli R, Rossi A N, Il Grande M. Waste management health risk assessment: A case study of a solid waste landfill in South Italy. Waste Manag 2009, DOI 10.1016/j.wasman.2009.10.013. Ettore Zuccato, Capo del Laboratorio di Tossicologia della Nutrizione dal 2005, Capo Unità 1997-2005, Ricercatore 1986-97, Tecnico 1980-86, Borsista 1975-80 presso l’Istituto Mario Negri. Laurea in Medicina e Chirurgia (Università Statale di Milano, 1986), Diploma di Specializzazione in Scienza dell’Alimentazione (Università Statale di Milano, 1999). Postdoctoral fellow presso il King’s College School of Medicine (London, UK, 1988-89). Membro dell'Associazione Specialisti in Scienza dell’Alimentazione, esperto EMEA, membro supplente della Commissione Consultiva per i Prodotti Fitosanitari. Aree di interesse: contaminanti chimici negli alimenti e rischi per la salute umana. OGM, allergie alimentari, tossinfezioni e nuove tematiche alimentari. Organizzazione di sistemi on line di comunicazione del rischio per i consumatori. Attività regolatorie dei prodotti fitosanitari nell’UE. Inquinamento ambientale da farmaci e rischi per la salute umana e per l’ambiente. Analisi delle droghe d’abuso nell’ambiente e stima dei consumi nella popolazione. Principali pubblicazioni: 1. Zuccato E, Castiglioni S, Tettamanti M, Olandese R, Bagnati R, Melis M, Fanelli R. Changes in illicit drug consumption patterns in 2009 detected by wastewater analysis. Drug and Alcohol Dependence 2011, 118: 464-469 2. Ulaszewska M M, Zuccato E, Capri E, Iovine R, Colombo A, Rotella G, Generoso C, Grassi P, Melis M, Fanelli R. The effect of waste combustion on the occurrence of polychlorinated dibenzo-p-dioxins (PCDDs), polychlorinated dibenzofurans (PCDFs) and polychlorinated biphenyls (PCBs) in breast milk in Italy. Chemosphere 2011 ; 82 : 1-8 3. Ulaszewska M M, Zuccato E, Davoli E. PCDD/Fs and dioxin-like PCBs in human milk and estimation of infants’ daily intake: A review. Chemosphere 2011 ; 83 : 774-782 4. Zuccato E, Castiglioni S, Bagnati R, Melis M, Fanelli R. Source, occurrence and fate of antibiotics in the Italian aquatic environment. J Hazard Mater 2010 ; 179 : 1042-1048 5. Zuccato E, Chiabrando C, Castiglioni S, Bagnati R, Fanelli R. Estimating community drug abuse by wastewater analysis. Environ Health Perspect 2008, 116: 1027-1032. 6. Castiglioni S, Zuccato E, Chiabrando C, Fanelli R, Bagnati R. Mass spectrometry analysis of illicit drugs in wastewater and surface water. Mass Spectrom Rev, 2008, 27: 378-394. Renzo Bagnati, Capo dell’Unità di Strumentazione Analitica dal 2005, Ricercatore 1992-2005, Borsista 1986-92 presso l’Istituto Mario Negri. Laurea in Chimica (Università di Torino, 1985), Diploma post-laurea di Specialista in Ricerca Farmacologica, Istituto Mario Negri (1989). Aree di interesse: spettrometria di massa applicata all'analisi di sostanze biologiche e di interesse ambientale (proteine, peptidi, ormoni, farmaci, droghe, pesticidi). RAPPORTO ATTIVITA’ 76 2012 IRFMN Principali pubblicazioni: 1. Bonati M, Severino F, Bagnati R, Carrà A, Fanelli R. Millet-porridge with Artemisia annua as first aid for African children with malaria? Journal Alternative Complementary Medicine 2011 ; 17 : 371-373. 2. Bagnati R, Davoli E. Analytical methods for the detection of illicit drugs in wastewaters and surface waters. In: Illicit drugs in the environment: Occurrence, analysis, and fate using mass spectrometry. Wiley, Hoboken, 2011; 55-67. 3. Schiarea S, Solinas G, Allavena P, Scigliuolo G, Bagnati R, Fanelli R, Chiabrando C. Secretome analysis of multiple pancreatic cancer cell lines reveals perturbations of key functional networks. J Proteome Res 2010; 9: 4376-4392. 4. Terao M, Kurosaki M, Barzago M M, Fratelli M, Bagnati R, Bastone A, Giudice C, Scanziani E, Mancuso A, Tiveron C, Garattini E. Role of the molybdoflavoenzyme aldehyde oxidase homolog 2 in the biosynthesis of retinoic acid: generation and characterization of a knockout mouse. Mol Cell Biol 2009; 29: 357-377. 5. Zuccato E, Castiglioni S, Bagnati R, Chiabrando C, Grassi P, Fanelli R. Illicit drugs, a novel group of environmental contaminants. Water Res 2008; 42: 961-968. 6. Castiglioni S, Zuccato E, Crisci E, Chiabrando C, Fanelli R, Bagnati R. Identification and measurement of illicit drugs and their metabolites in urban wastewater by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Anal Chem 2006; 78: 8421-8429. Elena Fattore, Capo dell’Unità di Valutazione di Rischio degli Inquinanti Ambientali dal 2005, Ricercatore 2001-04, Borsista 1991-1997 presso l’Istituto Mario Negri. Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1991), Diploma post-laurea di Specialista Ricerca Farmacologica (Istituto Mario Negri, Milano, 1994), Postdoctoral fellow presso il National Institute of Environmental Medicine, Karolinska Institutet (Stoccolma, Svezia, 1998-2000). Membro del Gruppo di Lavoro dell’EFSA (European Foof Safety Authority) per la revisione esterna del lavoro scientifico dell’ Agenzia (2010-2012). Aree di interesse: valutazione della contaminazione ambientale, dell’esposizione e del rischio tossicologico per l’uomo e l’ambiente dovuto alla presenza di inquinanti organici persistenti con particolare interesse a diossine e composti diossino-simili. Principali ubblicazioni: 1. Bertoldi M, Tittarelli A, Borgini A, Fattore E, Cau A, Fanelli R and Crosignani P. Health effects for the population living near a cement plant: an epidemiological assessment. Environ. Int. 2012; 41: 1-7. 2. Fattore E, Paiano V, Borgini A, Tittarelli A, Bertoldi M, Crosignani P, Fanelli R. Human health risk in relationship to Air Quality in two municipalities in an Industrialized area of northern Italy. Environmental Research 2011, 111: 1321-1327. 3. Grassi P, Fattore E, Generoso C, Fanelli R, Arvati M, Zuccato E. Polychlorobiphenyls (PCBs), polychlorinated dibenzo-pdioxins (PCDDs) and dibenzofurans (PCDFs) in fruit and vegetables from an industrial area in northern Italy. Chemosphere 2010; 79: 292-298 4. Davoli E, Fattore E, Paiano V, Colombo A, Palmiotto M, Rossi A N, Il Grande M, Fanelli R. Waste management health risk assessment: A case study of a solid waste landfill in South Italy. Waste Manag 2010; 30: 1608-1613. 5. Fattore E, Fanelli R, Dellatte E, Turrini A, Di Domenico A. Assessment of the dietary exposure to non-dioxin-like PCBs of the Italian general population. Chemosphere 2008, 73: S278-S283. 6. Hodgson S, Thomas L, Fattore E, Lind P M, Alfven T, Hellstrom L, Hakansson H, Carubelli G, Fanelli R, Jarup L Bone mineral density changes in relation to environmental PCB exposure. Environmental Health Perspective 2008, 116: 1162-1166. Marco Lodi, Capo dell’Unità d’Igiene Industriale ed Ambientale dal 2002, Consulente 1997-2002 presso l’Istituto Mario Negri. Diploma di Perito Chimico Industriale (ITIS “Ettore Molinari”, Milano, 1974). Iscritto all’AIDII (Associazione Italiana degli Igienisti Industriali e per l’igiene industriale e per l’ambiente) riconosciuta dall’ACGIH (American Conference of Governmental Industrial Hygienist). Membro di diverse commissioni tecnico-scientifiche per la messa a punto di metodologie analitiche (tra cui UNI ed UNICHIM). Aree di interesse: sorgenti emissive, diffusione ambientale, tossicologia, esposizione umana e valutazione del rischio di contaminanti ambientali persistenti. Rischio ambientale dei prodotti chimici inquinanti. Sviluppo di metodologie di campionamento d’inquinanti tossici per l’ambiente e per l’uomo. Principali pubblicazioni: 1. Colombo A, Benfenati E, Bugatti S G, Celeste G, Lodi M, Rotella G, Senese V, Fanelli R, Concentrations of PCDD/PCDF in soil close to a secondary aluminum smelte, Chemosphere 2011 85 : 1719-1724 2. Baderna D, Maggioni S, Boriani E, Gemma S, Molteni M, Lombardo A, Colombo A, Bordonali S, Rotella G, Lodi M, Benfenati E, A combined approach to investigate the toxicity of an industrial landfill’s leachate: chemical analyses, risk assessment and in vitro assays, Environmental Research 2011 111 : 603-613 3. Ulaszewska M M, Zuccato E, Capri E, Iovine R, Colombo A, Rotella G, Generoso C, Grassi P, Melis M, Fanelli R. The effect of waste combustion on the occurrence of polychlorinated dibenzo-p-dioxins (PCDDs), polychlorinated dibenzofurans (PCDFs) and polychlorinated biphenyls (PCBs) in breast milk in Italy. Chemosphere 2011 82 : 1-8 4. Boriani E, Mariani Alessandro, Baderna D, Moretti C, Lodi M, Benfenati E. ERICA: A multiparametric toxicological risk index for the assessment of environmental healthiness. Environ Int 2010 36 : 665-674 RAPPORTO ATTIVITA’ 77 2012 IRFMN 5. 6. Colombo A, Benfenati E, Mariani G, Lodi M, Marras R, Rotella G, Senese V, Fattore E, Fanelli R. PCDD/Fs in ambient air in north/east Italy: The role of a MSWI inside an industrial area. Chemosphere 2009 ; 77 : 1224-1229. Benfenati E, Azimonti G, Auteri D, Lodi M Environmental and ecological toxicology: computational risk assessment. Computational toxicology. Risk assessment for pharmaceutical and environmental chemicals John Wiley, Hoboken, NJ, 2007; 625-650 Roberta Pastorelli, Capo dell’Unità di Bioindicatori Proteici e Genetici dal 2004, Ricercatore 19922003, Borsista 1983-92 presso l’Istituto Mario Negri. Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1982). Diploma post-laurea di Specialista Ricerca Farmacologia (Istituto Mario Negri, 1986). Postdoctoral fellow presso il Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA (1987-89 e 1991). Aree di interesse: Proteomica-Metabolomica- System Biology. Studi riguardanti i profili d’espressione globale di proteine/metaboliti e le loro alterazioni in vari comparti biologici come mezzo per comprendere le riposte patologiche/tossiche di diversi sistemi biologici. Principali pubblicazioni 1. Merico V, Zuccotti M, Carpi D, Baev D, Mulas F, Bellazzi R, Pastorelli R, Redi C A, Moratti R, Garagna S, Balduini A. The genomic and proteomic blueprint of mouse megakaryocytes derived from embryonic stem cells. J. Thromb. Haemost. 2012, 10: 907-915. 2. Brunelli L, Llansola M, Felipo V, Campagna R, Airoldi L, Fanelli R and Pastorelli R. Food-relevant non-dioxin like polychlorinated biphenyls alter the proteome of cerebellar neurons in culture by different key functional networks. J. Proteomics 2012, 75:2417-30. 3. Campagna R, Brunelli L, Airoldi L, Fanelli R, Hakansson H, Heimeier R. A, De Boever P, Boix J, Llansola M, Felipo V, Pastorelli R. Cerebellum proteomics addressing the cognitive deficit of rats perinatally exposed to the food-relevant nondioxin like polychlorinated biphenyl PCB138. (2011) Toxicol Sci. 123, 170-9. 4. Mazzoletti M, Bortolin F, Brunelli L, Pastorelli R, Erba E, Ubezio P, Broggini M. Combination of PI3K/mTOR inhibitors: in vitro and in vivo antitumor activity and molecular correlates. Cancer Res. 2011, 71, 4573-84. 5. Carpi D, Korkalainen M, Airoldi L, Fanelli R, Hakansson H, Muhonen V, Tuukkanen J, Viluksela M, Pastorelli R. Dioxinsensitive proteins in differentiating osteoblasts: effects on bone formation in vitro. Toxicol Sci. 2009 108: 330-43. 6. Pastorelli R, Carpi D, Campagna R, Airoldi L, Pohjanvirta R, Viluksela M, Hakansson H, Boutros P C, Moffat I D, Okey A B, Fanelli R. Differential expression profiling of the hepatic proteome in a rat model of dioxin resistance: correlation with genomic and transcriptomic analyses. Mol Cell Proteomics 2006; 5: 882-894 Sara Castiglioni, Capo dell’ Unità di Biomarkers Ambientali dal 2012, Ricercatore 2008-2012, Borsista post-doc 2006-2008, Borsista e Frequentatrice 2001-2006 presso l’Istituto Mario Negri. Laurea in Scienze Biologiche (Università dell’Insubria di Varese, 2000). Scuola specialista Ricerca Farmacologica (Istituto Mario Negri 2001-2002). Dottorato di Ricerca (Università dell’Insubria di Varese, Istituto Mario Negri, 2002-2006). Borsa di Studio presso l’Università del New South Wales, Sydney, Australia (2004). Aree di interesse: Epidemiologia delle acque reflue – analisi delle acque reflue urbane mediante sofisticate tecniche analitiche per ottenere informazioni di vario genere relative alla popolazione che ha prodotto i suddetti reflui. Un’applicazione attuale è stimare il consumo di sostanze stupefacenti. Valutazione di effetti biologici di contaminanti emergenti - studio di presenza e comportamento ambientale di varie classi di contaminanti emergenti e valutazione degli effetti. Principali pubblicazioni 1. Castiglioni S., Thomas KV., Bijlsma L., Covaci A., Emke E., Hernández F., Karolak S., Reid M., Ort C., Thomas KV., van Nuijs ALN., de Voog P., Zuccato E. (2012) Evaluation of uncertainties associated with the determination of community drug use through the measurement of sewage drug biomarkers. Environmental Science and Technology. [Epub ahead of print]. 2. Thomas KV., Bijlsma L., Castiglioni S., Covaci A., Emke E., Grabic R., Hernández F., Karolak S., Kasprzyk-Hordern B.,. Lindberg LH., Lopez de Alba M, Meierjohann A., Ort C., Pico Y., Quintana JB., Reid M., Rieckermann J., Terzic S., van Nuijs ALN., de Voog P. (2012) Comparing illicit drug use in 19 European cities through sewage analysis. Science of The Total Environment 432:432-9. 3. Castiglioni, S; Bagnati, R.; Melis, M.; Panawennage, D.; Chiarelli, P.; Fanelli, R.; Zuccato E. (2011) Identification of cocaine and its metabolites in urban wastewater and comparison with the human excretion profile in urine. Water Res. 45, 5141-5150. 4. Zuccato, E; Castiglioni, S; Tettamanti, M; Olandese, R; Bagnati, R.; Melis, M.; Fanelli, R. (2011) Changes in illicit drug consumption patterns in 2009 detected by wastewater analysis. Drug Alcohol Depend 118, 464-469. 5. Castiglioni, S.; Zuccato, E.; Chiabrando, C.; Fanelli, R.; Bagnati, R. (2008) Mass spectrometry analysis of illicit drugs in wastewater and surface water. Mass Spectrometry Reviews. 27, 378– 394. 6. Castiglioni, S.; Zuccato, E.; Crisci, E.; Chiabrando, C.; Fanelli, R.; Bagnati, R. (2006) Identification and Measurement of Illicit Drugs and Their Metabolites in Urban Wastewater by Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry. Anal. Chem. 78, 8421-8429. RAPPORTO ATTIVITA’ 78 2012 IRFMN ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO L’attività del Dipartimento Ambiente e Salute è dedicata allo studio dei fattori ambientali rilevanti per la salute umana. Le principali linee di ricerca riguardano la rilevazione di fattori tossici nell’ambiente, la valutazione dell’esposizione umana e dei rischi per la salute, infine lo studio dei meccanismi di tossicità degli inquinanti. La valutazione della presenza di inquinanti nell’ambiente riguarda sia sostanze ben conosciute, come diossine e PCB, che nuove classi di contaminanti “non convenzionali” (interferenti endocrini, composti “naturali” potenzialmente tossici, e farmaci diffusi nell'ambiente a seguito dell’utilizzo umano o veterinario). Da questi studi è nato di recente un originale campo d’indagine, che permette di studiare i consumi di droghe d’abuso, attraverso la loro identificazione e misura nelle acque di scarico urbane e nei fiumi. Per la rilevazione di queste sostanze vengono sviluppate e utilizzate tecniche analitiche sofisticate basate sulla spettrometria di massa. Il Dipartimento è attivo nella valutazione dell’esposizione umana ai composti tossici presenti nell'ambiente e negli alimenti. La dieta, infatti, è la principale fonte di inquinanti di interesse prioritario (PCB, diossine e altri interferenti endocrini). La valutazione del rischio associato a reali situazioni di contaminazione ambientale, ha assunto di recente grande importanza. Per rispondere alla crescente richiesta d’informazione, il Dipartimento svolge un'attività di Analisi di Rischio tossicologico ed ecotossicologico, basata su studi in campo e modelli previsionali di tossicità. Le attività sui modelli previsionali sono effettuate in collaborazione con l’Agenzia per la Protezione Ambientale degli Stati Uniti (US EPA), nonché con autorità statali di alcuni paesi europei, come Italia e Gran Bretagna. Ne è derivata l’introduzione di una piattaforma, VEGA (Virtual models for property Evaluation of chemicals within a Global Architecture), liberamente accessibile su internet per la predizione di proprietà tossicologiche e ambientali. I metodi QSAR sono stati applicati anche alla modellazione di nanomateriali. Vengono inoltre valutati gli effetti tossici di contaminanti ambientali sui principali meccanismi di sviluppo del sistema nervoso centrale, attraverso l’utilizzo di modelli animali (in vivo e in vitro). Studi di epidemiologia molecolare vengono utilizzati per identificare fattori genetici e/o ambientali capaci di influenzare il rischio per la salute. Si cercano inoltre nuovi “indicatori biologici” utili all’identificazione di soggetti a rischio, per poi individuare appropriate strategie di prevenzione. Nel Dipartimento è stata sviluppata una piattaforma tecnologica avanzata di proteomica, per identificare proteine differenzialmente espresse in vari comparti biologici, in diverse condizioni sperimentali e cliniche. Questo approccio in ambito tossicologico è particolarmente interessante, perché può portare alla scoperta di nuovi bioindicatori di effetto tossico o patologia, e identificare bersagli molecolari e meccanismi alla base della tossicità di inquinanti e farmaci. Per integrare gli studi di proteomica, una nuova disciplina, la metabolomica, è entrata a far parte degli interessi del Dipartimento. I metaboliti - piccole molecole come amino acidi, zuccheri, grassi, ormoni, etc.- rappresentano i prodotti finali della espressione genica e dell’attività di proteine enzimatiche e definiscono il fenotipo biochimico di un sistema biologico. L’analisi dei metaboliti può quindi essere vista come un nuovo strumento diagnostico ed un mezzo per conoscere i meccanismi di sviluppo delle malattie. La spettrometria di massa è la principale tecnica analitica usata nel Dipartimento, che dispone di un parco strumentale completo e all’avanguardia. La strumentazione include infatti numerosi spettrometri di massa per gas cromatografia (a bassa ed alta risoluzione, con ionizzazione EI e CI), per cromatografia liquida (micro e nano LC), e per analisi dirette con ionizzazione laser (MALDI). Gli strumenti utilizzano le tecnologie più nuove sia per la cromatografia liquida RAPPORTO ATTIVITA’ 79 2012 IRFMN (nano LC su chip) che per la spettrometria di massa (strumentazione tandem con tripli quadrupoli, TOF-TOF, fino alla strumentazione ibrida con trappola ionica lineare ed orbitrap). Sono inoltre disponibili tecniche di ionizzazione elettrospray diretta (DESI) per la caratterizzazione di superfici di campioni. PRINCIPALI RISULTATI Lo studio del profilo metabolico globale plasmatico (untargeted metabolomics) in un modello sperimentale di arresto cardiaco ha consentito di identificare specifiche vie metaboliche le cui alterazioni potrebbero essere coinvolte nell’outcome neurologico della rianimazione cardiopolmonare, suggerendo quindi potenziali target d’intervento per l’outcome dell’arresto cardiaco. L'analisi del proteoma della corteccia cerebrale di topo in modelli di ischemia cerebrale suggerisce che la diminuita regolazione del metabolismo energetico potrebbe avere un ruolo importante nel precondizionamento ischemico. I NDL-PCBs sono importanti fattori di rischio per la neurotossicità dello sviluppo, essendo in grado di modificare il profilo proteomico cerebrale con conseguenze negative sulle funzioni cognitive della prole in modelli sperimentali. Identificazione, mediate proteomica accoppiata alla network analysis, di nuovi mediatori in grado di modulare gli effetti del TCDD sullo sviluppo dell’osso. Caratterizzazione del profilo di proteine dell'osso in un modello murino di osteoporosi. Caratterizzazione del profilo di proteine epatiche in ratti esposti a TCDD. Identificazione di un sottogruppo di proteine epatiche di ratto indicative della diversa suscettibilità alla diossina. La presenza di addotti del 4-aminobifenile all’emoglobina permette di individuare soggetti non fumatori, ad elevato rischio di tumori riconducibili all’esposizione a fumo passivo. Valori di riferimento delle frequenze alleliche e genotipiche di diversi geni metabolici in una popolazione di 15000 soggetti controllo. Il polimorfismo del CYP1A1 modifica il rischio di tumore del polmone. Modelli virtuali disponibili on-line e simulazioni al computer per la predizione del valore di ecotossicità dei pesticidi a scopi regolatori. Nuovi modelli computazionali, disponibili on-line, per la predizione della tossicità ed ecotossicità delle sostanze chimiche, in accordo con il regolamento europeo REACH. Questi strumenti sono stati utilizzati per prevedere le proprietà di 4 milioni di sostanze chimiche. Un nuovo strumento per determinare, con alto grado di accuratezza, se un composto chimico è bioaccumulativo, evitando l’uso del modello ittico sperimentale. I modelli VEGA per mutagenicità sono risultati i più predittivi, da un confronto con 8 diversi metodi, con accuratezze analoghe a quelle dei metodi sperimentali. Ci sono circa 1000 utenti di VEGA nel mondo. Un nuovo indice che integra la caratterizzazione di rischio per endpoint umani e eco tossicologici. Workflow proteomico/bioinformatico per lo studio comparato di secretomi in linee cellulari tumorali. Profili proteomici comparati di secretomi (linee cellulari di carcinoma del pancreas; linee cellulari pancreatiche normali, trasfettate o meno con l’oncogene K-RAS), con l'individuazione dei networks funzionali perturbati. Accurata valutazione quantitativa delle proteine nel secretoma col metodo SILAC (incorporazione di aminoacidi marcati con isotopi stabili nelle proteine di cellule in coltura) e spettrometria di massa. Caratterizzazione strutturale di una glicoproteina vegetale bioattiva, conglutina gamma, mediante un approccio glicoproteomico basato sulla spettrometria di massa accoppiata a strumenti bioinformatici. RAPPORTO ATTIVITA’ 80 2012 IRFMN Una nuova metodologia, pubblicata sul Bollettino Ufficiale della Regione Lombardia, per la caratterizzazione degli odori ambientali, permette di identificare, in situazioni complesse, la fonte delle emissioni odorigene o il processo responsabile. Dimostrazione che tra il 2008 e il 2009, a Milano, si è ridotto significativamente il consumo di cocaina ed eroina ed è aumentato quello di metamfetamina. Caratterizzazione della distribuzione dei valori di assunzione attraverso la dieta di diossine, PCB diossino-simili e PCB non diossino-simili nella popolazione generale italiana. L'assunzione di PCB è maggiore attraverso il consumo di pesce allevato rispetto al pesce libero, a causa del maggior contenuto di grasso nel pesce allevato. Sviluppo di metodologie innovative per la caratterizzazione degli odori ambientali e per l'inquinamento olfattivo e la sua tossicità. Sono stati caratterizzati gli effetti pro-infiammatori e neurotossici indotti dall’attivazione di TLR4 mediata da LPS in un modello di colture primarie di cellule da midollo spinale di topo (attivazione delle cellule della glia, rilascio di citochine infiammatorie, e morte dei motoneuroni). Sia in questo modello in vitro che in un modello in vivo di degenerazione spontanea del motoneurone (topo Wobbler), l’uso di un antagonista di TLR4 estratto da cianobatteri ha avuto effetti antinfiammatori e neuroprotettivi. COLLABORAZIONI NAZIONALI AMA Roma ARPA Emilia Romagna ARPA Veneto ASL Bergamo ASL Brescia ASL Como ASL Cremona ASL Lecco ASL Lodi ASL Milano ASL Milano 1 ASL Milano 2 ASL Monza Brianza ASL Vallecamonica-Sebino ASL Varese Centro Reach Srl CLIR Spa Lomellina CNR – IRSA CRS4 - Centro di Ricerca, Sviluppo e Studi Superiori in Sardegna Comune di Peschiera del Garda (BS) Comune di Rosignano Marittimo (LI) CSRA-Asti Dipartimento delle Politiche Antidroga, Presidenza del Consiglio dei Ministri ENEA Federchimica Fondazione 'S. Maugeri' ISPO, Firenze Istituto Clinico Humanitas, Milano RAPPORTO ATTIVITA’ 81 2012 IRFMN Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori, Milano Istituto Scientifico San Raffaele, Milano Istituto Superiore di Sanità Istituto Superiore per la Protezione e la Ricerca Ambientale (ISPRA) I.Z.S.L.T - Istituto Zooprofilattico Sperimentale del Lazio e Toscana Metropolitana Milanese Mineracqua Ministero dell'Ambiente Ministero della Salute Ministero dello Sviluppo Economico Politecnico di Milano Politecnico di Torino Provincia Pordenone Rotary Club Sirmione (BS) Stazione Sperimentale dei Combustibili, Milano Università degli Studi del Piemonte Orientale Università degli Studi di Cagliari Università degli Studi di Firenze Università degli Studi di Genova Università degli Studi di Milano Università degli Studi di Napoli "Federico II" Università degli Studi di Padova Università degli Studi di Palermo Università degli Studi di Pavia Università degli Studi di Perugia Università degli Studi di Roma "La Sapienza" Università degli Studi di Siena Università degli Studi di Torino Università dell’Insubria, Varese Università degli Studi di Verona Università di Pisa COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI CEFIC, European Chemical Industry Council, Bruxelles, Belgio Centre for Environmental Policy, Imperial College, Londra, Gran Bretagna Danish Institute of Agricultural Sciences, Research Centre Foulum, Tjele, Danimarca Department of Computer Science and Engineering, University of Galati, Romania Department of Electrical and Computer Engineering, University of Patras, Grecia Department of Environmental Science, Faculty of Science and Technology, Aarhus University, Aarhus, Danimarca Department of Inland Fisheries, Institute of Freshwater Ecology and Inland Fisheries, Berlino, Germania Department of Molecular Biology, University of Bergen, Bergen, Norvegia Department of Organic Chemistry, Universidad de Cadiz, Cadice, Spagna Environmental Chemistry, IIQAB-CSIC, Barcellona, Spagna Environmental Hygiene and Chemistry Department, Institute of Environmental Medicine and Hospital RAPPORTO ATTIVITA’ 82 2012 IRFMN Environmental Protection Agency, US EPA - National Risk Management Research Laboratory (NRMRL), Cincinnati OH, USA European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA), Lisbona, Portogallo Food and Environment Research Agency, York, Gran Bretagna Forschungzentrum Jülich Gmbh, Jülich, Germania Helmholtz-Zentrum für Umweltforschung UFZ, Lipsia, Germania Institute of Environmental Assessment and Water Research (IDAEA-CSIC) Barcellona, Spagna Institute of Environmental Medicine, Karolinska Institute, Stoccolma, Svezia Institute of Pharmaceutical Chemistry, University of Pécs, Pecs, Ungheria Institute of Phytomedicine, Biological Control, Horticulture and Nematology, Vienna, Austria Institute of Soil Science and Plant Cultivation, Pulawy, Polonia Interdisciplinary Nanotoxicity Center, Department of Civil and Environmental Engineering, Jackson State University, Jackson, Mississippi, USA Istituto di Chimica di São Carlos, Università di São Paulo, Brasile KnowledgeMiner Software, Berlino, Germania KWR Water cycle Research Institute (KWR) Utrecht, Olanda Laboratory of Neurobiology, Centro de Investigation Principe Felipe, Valencia, Spagna Lithuanian Institute of Agricultrure, Vilnius, Lituania Liverpool John Moores University, Liverpool, Gran Bretagna National Institute of Chemistry, Kemijski Institut Ljubljana, Lubiana, Slovenia Natural Resources Research Institute, University of Minnesota, Duluth, USA National Institute for Public Health and the Environment (RIVM), Bilthoven, Olanda Norwegian Institute for Water Research (NIVA), Oslo, Norvegia Plant Protection Institute, Hungarian Academy of Sciences, Budapest, Ungheria PublicSpace Ltd, Lancaster, Gran Bretagna Research Institute for Pesticides and Water, University Jaume I Castellón, Spagna Rudjer Boskovic Institute, Zagabria, Croazia School of Biomedical Sciences, University of Ulster, Coleraine, Gran Bretagna SETAC Europe, Bruxelles, Belgio Symlog, Parigi, Francia Technische Universitaet Dresden, Dresda, Germania TNO, Delft, Olanda Toxicological Centre, Department of Pharmaceutical Sciences, University of Antwerp, Anversa, Belgio Unit of Environmental Risk and Health, Flemish Institute for Technological Research, Boeretang, Belgio Universitat Politècnica de Catalunya, Barcellona, Spagna Universitat Rovira i Virgili, Tarragona, Spagna University of Bath, Bath, Gran Bretagna University of Paris ‐ Sud 11, Parigi, Francia University of Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, Spagna PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI Journal of Environmental Science and Health, Part B (Emilio Benfenati), Journal of Environmental Science and Health, Part C (Emilio Benfenati), Chemistry Central Journal (Emilio Benfenati), Frontiers (Emilio Benfenati), The Open Toxicology Journal (Emilio Benfenati), The Open Biomarkers Journal (Luisa Airoldi), Journal of Waste Management (Enrico Davoli). RAPPORTO ATTIVITA’ 83 2012 IRFMN ATTIVITA' DI REVISIONE Addiction, Analytical Chemistry, Chemical Biology & Drug Design, Chemical Research Toxicology, Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems, CHEMOLAB, Chemosphere, Clinical Biochemistry, Drug and Alcohol Dependence, Environment International, Environmental Pollution, Environmental Modelling & Software, Environmental Science & Technology, Journal of Cellular Biochemistry, Journal of Chemical Information and Modeling, International Journal of Molecular Science, Journal Computer-Aided Molecular Design, Journal of Hazardous Materials, Journal of Neuroscience Research, Molecular Diversity, Toxicology Letters, Waste Management, Water Research, International Journal of Environmental Analytical Chemistry, Molecular Nutrition and Food Research, Journal of Chromatography A, The Open Biomarkers Journal, The Open Biomarkers Journal, Journal of Neurochemistry, Journal of Proteome Research, Neurochemistry International, External review of the quality of the scientific outputs of the European Food Safety Authority (EFSA). PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI CCPF - Commissione Consultiva Prodotti Fitosanitari (Ministero della Salute, Ministero dell'Ambiente) CEFIC - External Scientific Advisory Panel ECCO - European Commission Coordination EFSA - European Food Safety Authority IGQ - Commissione Ambiente ed Energia e Commissione Sicurezza ORGANIZZAZIONE DI EVENTI Corso sui metodi QSAR, San Paolo, Brasile, 23-29 agosto 2012. ANTARES Workshop “Facts about QSAR and non-testing methods”, Istituto di Ricerche Farmacologìche Mario Negri, Milano, Italia, 21-22 novembre 2012. Workshop: The determination of illicit drug use in population through wastewater biomarker analysis. Lisbona, Portogallo, 11-12 dicembre 2012. PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI Kick-off meeting: project CT.11.SDI.058 “Estimation of drug use in the population through wastewater analysis” funded by EMCDDA. EMCDDA Lisbona, Portogallo, 19 gennaio 2012. Corso "Il metodo QSAR e le sue applicazioni pratiche nel Regolamento REACH", Milano, Italia, 6 marzo 2012. 8ª Conferenza Sicurezza Prodotti - A che punto siamo con il REACH, Milano, Italia, 8 marzo 2012. RAPPORTO ATTIVITA’ 84 2012 IRFMN Campus Colloquia: Inquinanti emergenti nelle acque. Bologna, Italia, 9 marzo 2012. Workshop: Drug prevention and information 2010 project. New methodological tools for policy and programme evaluation JUST/2010/DPIP/AG/1410, Roma, Italia, 27-29 marzo 2012. Seminar on alternative methods for cosmetics (Regolamento 1223/09: Nuove metodologie e piattaforme informatiche), Milano, Italia, 20 aprile 2012. SETAC 6th Word Congress 2012, SETAC Europe 22nd Annual Meeting, Berlino, Germania, 20-24 maggio 2012. 60th American Society for Mass Spectrometry Conference, Vancouver, Canada, 20-24 maggio 2012. ESF Exploratory Workshop: Setting the future for water and health research. Barcellona, Spagna, 21-22 maggio 2012. Workshop: Studi di comparazione epidemiologica sull’utilizzo di sostanze dopanti da parte di atleti dilettanti attraverso il monitoraggio delle acque reflue di impianti sportive. Cetraro (CS), Italia, 16 giugno 2012. QSAR2012, Tallinn, Estonia, 18-22 giugno 2012. Workshop: Metodi (Q)SAR, REACH e il Gruppo di Lavoro Italiano, Roma, Italia, 13 settembre 2012. Workshop: Drug prevention and information 2010 project. New methodological tools for policy and programme evaluation JUST/2010/DPIP/AG/1410, Roma, Italia, 19-21 settembre 2012. NOSE 2012 International Conference on Odour Monitoring and Control. Palermo, 23-26 settembre 2012. Workshop: The effects of residues of cytostatics and other pharmaceuticals on non-target organisms, Napoli, Italia, 16-18 ottobre 2012. AMERICAN HEART ASSOCIATION. November 3-4, 2012. Los Angeles, CA, US, November 3-4, 2012. NORMAN Mass Bank workshop. Amsterdam, Paesi Bassi. 27 novembre 2012. NORMAN workshop. Amsterdam, Paesi Bassi. 29-30 novembre 2012. High Resolution Mass Spectrometry in biomedical research. Milano, Italia, 12 dicembre 2012. RAPPORTO ATTIVITA’ 85 2012 IRFMN Kick-off meeting Marie Curie ITN Project SEWPROF. Lisbona, Portogallo. 14 dicembre 2012. CONTRIBUTI E CONTRATTI A2A Brescia ACEGAS S.p.A, Trieste AIDEPI (Associazione delle Industrie del Dolce e della Pasta Italiane) AIIPA (Associazione Italiana Industrie Prodotti Alimentari) AMA, Roma Aprica S.p.A. ASL Mantova ASL Napoli 2 ASSOFOODTEC/UCIMAC (Costruttori Italiani Macchine per Caffè Espresso ed Attrezzature per Bar) BASF Italia S.r.l. Bergamo Pulita S.r.l. Bracco Imaging Spa Cambrex, Paullo (MI) Catanzaro Costruzioni S.r.l. Chemservice S.r.l. CLIR S.p.A. COOP Italia CSRA Comune di Gorla Maggiore (VA) Comune di Lomello (PV) Comune di Rosignano Marittimo (LI) Consorzio Quadrifoglio S.p.A. Dipartimento Politiche Antidroga, Presidenza del Consiglio dei Ministri ECODECO S.r.l. Ecoresearch S.r.l. Eigenmann & Veronelli S.p.A. Elior Ristorazione European Commission, DG RTD (ORCHESTRA, RISKCYCLE, ToxBank, NanoBRIDGES) European Commssion , DG Environment (ANTARES) European Commission, DG Justice European Commission, Marie Curie Action Federchimica, Milano FIAT Auto S.p.A. F.I.S. - Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Fondazione Aqualab Fondazione CARIPLO, Milano Fondazione Italo Monzino, Milano Gruppo CSA, S.p.a. Rimini (RN) INDENA S.p.A. Istituto Superiore di Sanità, Roma Ministero dell'Ambiente, Italia Ministero della Salute, Italia Norwegian Institute for Water Research (NIVA) Nufarm S.A.S., Francia Oxon Italia S.p.A., Pero (MI) Politecnico di Milano RAPPORTO ATTIVITA’ 86 2012 IRFMN Provincia di Pordenone Regione Lombardia, Assessorato Sanità SO.GE.NU.S. S.p.A. Università degli Studi di Milano Veolia Servizi Ambientali S.p.A. SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2012) Scornavacca G, Gesuete R, Orsini F, Pastorelli R, Fanelli R, De Simoni M G, Airoldi L Proteomic analysis of mouse brain cortex identifies metabolic down-regulation as a general feature of ischemic preconditioning J Neurochem 122: 1219-1229(2012) Merico V, Zuccotti M, Carpi D, Baev D, Mulas F, Sacchi L, Bellazzi R, Pastorelli R, Redi C A, Moratti R, Garagna S, Balduini A The genomic and proteomic blueprint of mouse megakaryocytes derived from embryonic stem cells J Thromb Haemost 10: 907-915(2012) Brunelli L, Campagna R, Airoldi L, Cauli O, Llansola M, Boix J, Felipo V, Pastorelli R Exploratory investigation on nitro- and phospho-proteome cerebellum changes in hyperammonemia and hepatic encephalopathy rat models Metab Brain Dis 27: 37-49(2012) Brunelli L, Llansola M, Felipo V, Campagna R, Airoldi L, De Paola M, Fanelli R, Mariani Alessandro, Mazzoletti M, Pastorelli R Insight into the neuroproteomics effects of the food-contaminant non-dioxin like polychlorinated biphenyls J Proteomics 75: 2417-2430(2012) Toropova A P, Toropov A A, Martyanov S E, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynksy J CORAL: QSAR modeling of toxicity of organic chemicals towards Daphnia magna Chemometrics Intelligent Laboratory System 110: 177-181(2012) Toropova A P, Toropov A A, Rasulev B, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynksy J QSAR models for ACE-inhibitor activity of tri-peptides based on representation of the molecular structure by a graph of atomic orbitals and SMILES Structural Chemistry 23: 1873-1878(2012) Fernández A, Lombardo A, Rallo R, Roncaglioni A, Giralt F, Benfenati E Quantitative consensus of bioaccumulation models for integrated testing strategies Environ Int 45: 51-58(2012) Toropov A A, Toropova A P, Rasulev B, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynksy J Coral: QSPR modeling of rate constants of reactions between organic aromatic pollutants and hydroxyl radical J Comput Chem 33: 1902-1906(2012) Maggioni S, Balaguer P, Chiozzotto C, Benfenati E Screening of endocrine-disrupting phenols, herbicides, steroid estrogens, and estrogenicity in drinking water from the waterworks of 35 Italian cities and from PET-bottled mineral water Environ Sci Pollut Res Int E-pub: (2012) Toropova A P, Toropov A A, Benfenati E, Gini G QSAR models for toxicity of organic substances to Daphnia magna built up by using the CORAL freeware Chem Biol Drug Des 79: 332-338(2012) Toropova A P, Toropov A A, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynksy J CORAL: Quantitative models for estimating bioconcentration factor of organic compounds Chemometrics Intelligent Laboratory System 118: 70-73(2012) Toropov A A, Toropova A P, Benfenati E, Gini G, Puzyn T, Leszczynska D, Leszczynksy J RAPPORTO ATTIVITA’ 87 2012 IRFMN Novel application of the CORAL software to model cytotoxicity of metal oxide nanoparticles to bacteria Escherichia coli Chemosphere 89: 1098-1102(2012) Toropov A A, Toropova A P, Rasulev B, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynksy J CORAL: Binary classifications (active/inactive) for liver-related adverse effects of drugs Curr Drug Saf 7: 257-261(2012) Toropova A P, Toropov A A, Lombardo A, Roncaglioni A, Benfenati E, Gini G Coral: QSAR models for acute toxicity in fathead minnow (Pimephales promelas) J Comput Chem 33: 1218-1223(2012) Toropov A A, Toropova A P, Martyanov S E, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynksy J CORAL: Predictions of rate constants of hydroxyl radical reaction using representation of the molecular structure obtained by combination of SMILES and Graph approaches Chemometrics Intelligent Laboratory System 112: 65-70(2012) Toropov A A, Toropova A P, Lombardo A, Roncaglioni A, De Brita N, Stella G, Benfenati E CORAL: the prediction of biodegradation of organic compounds with optimal SMILES-based descriptors Central European Journal Chemistry 10: 1042-1048(2012) Toropov A A, Toropova A P, Raska I Jr, Benfenati E, Gini G QSAR modeling of endpoints for peptides which is based on representation of the molecular structure by a sequence of amino acids Structural Chemistry 23: 1891-1904(2012) Toropov A A, Toropova A P, Gonella Diaza R, Benfenati E, Gini G SMILES-based optimal descriptors: QSAR modeling of estrogen receptor binding affinity by correlation balance Structural Chemistry 23: 529-544(2012) Toropova A P, Toropov A A, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynksy J The average numbers of outliers over groups of various splits into training and test sets: A criterion of the reliability of a QSPR? A case of water solubility Chem Phys Lett 542: 134-137(2012) Toropov A A, Nesmerak K SMILES-based QSPR model for half-wave potentials of 1-phenyl-5-benzyl-sulfanyltetrazoles using CORAL Chem Phys Lett 539-540: 204-208(2012) Toropov A A, Toropova A P, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynksy J Calculation of molecular features with apparent impact on both activity of mutagens and activity of anticancer agents Anticancer Agents Med Chem 12: 807-817(2012) Mays C, Benfenati E, Pardoe S Use and perceived benefits and barriers of QSAR models for REACH: findings from a questionnaire to stakeholders Chem Cent J 6: 159(2012) Toropova A P, Toropov A A, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynksy J CORAL: Models of toxicity of binary mixtures Chemometrics Intelligent Laboratory System 119: 39-43(2012) Baderna D, Boriani E, Dalla Giovanna F, Benfenati E Lubricants and additives: A point of view Springer-Verlag, Berlin 109-132(2012) De Paola M, Mariani Alessandro, Bigini P, Peviani M, Ferrara G, Molteni M, Gemma S, Veglianese P, Castellaneta V, Boldrin V, Rossetti C, Chiabrando C, Forloni G, Mennini T, Fanelli R Neuroprotective effects of Toll-like receptor 4 antagonism in spinal cord cultures and in a mouse model of motor neuron degeneration Mol Med 18: 971-981(2012) Capelli L, Sironi S, Del Rosso R, Bianchi G, Davoli E Evaluating the dispersion of toxic odour emissions from complex sources RAPPORTO ATTIVITA’ 88 2012 IRFMN J Environ Sci Health A Tox Hazard Subst Environ Eng 47: 1113-1122(2012) Davoli E, Zuccato E, Bianchi G, Palmiotto M, Il Grande M, Bonati S, Rossi A N Dynamic olfactometry and potential sample toxicity. Guidelines for a safe occupational health approach Chemical Engineering Transactions 30: 7-12(2012) Capelli L, Sironi S, Del Rosso R, Bianchi G, Davoli E Olfactory and toxic impact of industrial odour emissions Water Sci Technol 66: 1399-1406(2012) Zucchi S, Castiglioni S, Fent K Progestins and antiprogestins affect gene expression in early development in Zebrafish (Danio rerio) at environmental concentrations Environ Sci Technol 46: 5183-5192(2012) Thomas K V, Bijlsma L, Castiglioni S, Covaci A, Emke E, Grabic R, Hernandez F, Karolak S, Kasprzyk-Hordern B, Lindberg R H, Lopez de Alda M J, Meierjohann A, Ort C, Pico Y, Quintana J B, Reid M, Rieckermann J, Terzic S, Van Nuijs A L N, de Voogt P Comparing illicit drug use in 19 European cities through sewage analysis Sci Total Environ 432: 432-439(2012) Paiano V, Fattore E, Carrà A, Generoso C, Fanelli R, Bagnati R Liquid chromatography-tandem mass spectrometry analysis of perfluorooctane sulfonate and perfluorooctanoic acid in fish fillet samples J Anal Methods Chem E-pub: (2012) Bertoldi M, Borgini A, Tittarelli A, Fattore E, Cau A, Fanelli R, Crosignani P G Health effects for the population living near a cement plant: An epidemiological assessment Environ Int 41: 1-7(2012) Magagnotti C, Bachi A, Zerbini G, Fattore E, Fermo I, Riba M, Previtali S C, Ferrari M, Andolfo A, Benedetti S Protein profiling reveals energy metabolism and cytoskeletal protein alterations in LMNA mutation carriers Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis 1822: 970-979(2012) Sulaiman G M, A'dhiah A H, Al Sammarrae K W, Bagnati R, Frapolli R, Bello E, Uboldi S, Romano M, Panini N, Scanziani E, Pezzolato M, Erba E, D'Incalci M Assessing the anti-tumour properties of Iraqi propolis in vitro and in vivo Food Chem Toxicol 50: 1632-1641(2012) SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE (2012) Ulaszewska M.M., Capri E., Zuccato E. Latte materno e inquinamento. Quali pericoli ? Il Pediatra Novembre 2012: 42-49. Zuccato E., Castiglioni S. Consumi di sostanze stupefacenti nelle città europee. Ricerca e pratica 2012; 28: 252-60. ATTIVITA' DI RICERCA Laboratorio di Tossicologia Molecolare Analisi proteomica I metodi prevalentemente usati per l’analisi del proteoma prevedono la separazione delle proteine mediante elettroforesi mono- e bidimensionale, l’isolamento delle specie proteiche d’interesse, la loro digestione con enzimi proteolitici e la loro identificazione mediante RAPPORTO ATTIVITA’ 89 2012 IRFMN spettrometria di massa (MALDI-TOF MS, MALDI-TOF-TOF MS, LC-ESI-MS/MS) accoppiata all’uso di banche dati. In alternativa alla elettroforesi, le miscele di peptidi ottenuti dopo digestione con proteasi specifiche vengono separate mediante cromatografia liquida bidimensionale. Le analisi di proteomica quantitativa vengono condotte mediante diverse strategie: label-free mass spectrometry (es. Spectral Counts) e Stable Isotope Labeling AminoAcids in Culture (SILAC) per analisi semi-quantitative, e Selected Reaction Monitoring-Mass spectrometry (SRM-MS) per l'analisi quantitativa assoluta. Proteomica in Tossicologia Sono in corso studi sulle modificazioni del profilo proteico indotto da composti tossici ambientali, allo scopo di identificare indicatori proteici che abbiano la capacità di distinguere due o più stati biologici diversi. In particolare, le modificazioni del profilo proteico indotte da interferenti endocrini, estrogeni o cancerogeni ambientali in tessuti e organi bersaglio di animali e in cellule sono messe in relazione con eventuali cambiamenti funzionali che determinano l'effetto tossico. Proteomica Clinica L’attività del laboratorio in questo ambito è mirata allo studio di modificazioni qualitative e quantitative del proteoma di fluidi biologici umani, soprattutto plasma, in risposta a esposizione a composti tossici ambientali o in particolari condizioni patologiche. Lo scopo principale è quello di identificare nuovi indicatori che permettano la diagnosi precoce delle malattie e/o la scoperta di nuovi bersagli terapeutici. Interactoma proteico Identificazione e caratterizzazione dei networks proteici attraverso la combinazione della stategia SILAC con la spettrometria di massa ad alta risoluzione per studiare le interazioni in vitro proteina- proteina. Metabolomica L’approccio metabolomico comporta la misura quantitativa dei profili metabolici di un organismo allo scopo di caratterizzare la risposta all’esposizione a stimuli patofisiologici esogeni o endogeni o a modificazioni genetiche. I metaboliti rappresentano i prodotti finali della espressione genica e dell’attività enzimatica e includono piccole molecole come amino acidi, zuccheri, grassi, ormoni, etc., che definiscono il fenotipo biochimico di un sistema biologico. Lo studio del profilo metabolomico si avvale di due diversi approcci: (i) metabolomica untargeted, ossia l'analisi globale di tutti i metaboliti misurabili in un campione biologico senza la conoscenza a priori della loro struttura chimica; (ii) metabolomica targeted, ossia l'analisi quantitativa di metaboliti a struttura nota. Queste tecniche analitiche sono applicate all'analisi di fluidi biologici umani in diverse condizioni patologiche (es. disfunzioni cardiovascolari, tumori, malattie rare) e in modelli sperimentali in vivo e in vitro. L’integrazione con i dati di proteomica può fornire le informazioni necessarie per conoscere meglio i processi di sviluppo delle malattie e per individuare misure preventive. Analisi di processi biologici Per una interpretazione funzionale dei dati di proteomica e la dissezione dei meccanismi molecolari che sottendono l’espressione differenziale delle proteine, vengono utilizzate varie piattaforme bioinformatiche tra cui il software MetaCore (GeneGo Inc., USA) per l’analisi di pathways biologici e la costruzione di network proteici. RAPPORTO ATTIVITA’ 90 2012 IRFMN Epidemiologia Molecolare L'attività del laboratorio è mirata alla misura degli indicatori biologici usati per determinare il rischio di malattia o l’esposizione umana a composti tossici ambientali. I nostri studi più recenti includono l'analisi globale delle modificazioni dell'espressione delle proteine plasmatiche, seguita dalla determinazione quantitativa di possibili biomarker proteici di rischio di tumore. Altri studi sono focalizzati sull'analisi dei livelli plasmatici di cancerogeni chimici, o sulla formazione di addotti al DNA o alle proteine del sangue di diversi cancerogeni ambientali. L'importanza dei fattori genetici nel determinare la suscettibilità umana agli agenti cancerogeni ambientali, ha promosso una cooperazione a livello internazionale avente lo scopo di reperire dati di riferimento sulla frequenza dei polimorfismi genetici più comuni per gli enzimi metabolici in popolazioni di controllo. Laboratorio di Biochimica Analitica Identificazione e caratterizzazione di proteine mediante spettrometria di massa Nel laboratorio vengono messe a punto e utilizzate metodologie basate sulla spettrometria di massa (LC-ESI-MS/MS e MALDI-TOF-MS) per l’identificazione e la caratterizzazione strutturale di proteine e peptidi in campioni biologici. Questa attività è mirata principalmente a 1) caratterizzare e comparare –con approccio proteomico globale– secretomi di linee cellulari; 2) ottenere profili proteici in fluidi biologici per l’individuazione di nuovi biomarker di interesse fisiopatologico o tossicologico; 3) identificare e caratterizzare prodotti endogeni di degradazione proteica; 4) identificare proteine prodotte da cellule in vitro in risposta a determinati stimoli; 5) identificare e caratterizzare singole proteine di particolare interesse biomedico isolate da campioni biologici con metodi di immunoaffinità. Proteomica in oncologia Questa attività è mirata principalmente ad individuare –tra le proteine che si rivelano anormalmente secrete da linee di cellule tumorali umane– nuove molecole di interesse oncologico, ed in particolare potenziali target terapeutici o biomarkers diagnostici/prognostici. Le complesse differenze osservate nell’espressione proteica globale vengono poi interpretate utilizzando metodi di “systems biology”, che sono in grado mettere in evidenza i network funzionali significativamente alterati nei sistemi biologici analizzati. Tra i progetti in corso vi è lo studio del secretoma di linee cellulari di carcinoma pancreatico, per caratterizzarne i profili di espressione proteica, ed identificare quali siano le principali alterazioni nella secrezione di proteine rispetto alle corrispondenti cellule normali. Si stanno inoltre indagando le perturbazioni indotte dall’ oncogene K-Ras nel secretoma di cellule epiteliali del dotto pancreatico. Glicoproteomica Caratterizzazione glicoproteomica (sequenza aminoacidica, siti di glicosilazione e tipo di saccaridi legati) di proteine vegetali purificate di interesse farmaceutico/nutraceutico tramite gel elettroforesi, degradazione enzimatica e spettrometria di massa. Infiammazione e meccanismi neurodegenerativi da agenti ambientali Sono attualmente in corso studi sugli effetti neurotossici di endotossina (LPS) e altri agenti di origine ambientale (PBDE e metilmercurio) in colture neuronali primarie e in modelli animali. I meccanismi di attivazione della risposta infiammatoria e di degenerazione neuronale vengono studiati in vitro con metodi biochimici, immunocitochimici, ed in vivo con analisi funzionali ed istologiche. Nuovi farmaci antiinfiammatori di origine naturale vengono inoltre testati in questi modelli, allo scopo di valutarne i possibili effetti neuroprotettivi. RAPPORTO ATTIVITA’ 91 2012 IRFMN Laboratorio di Chimica e Tossicologia dell'Ambiente Sviluppo e utilizzo di metodologie analitiche per indagini di contaminazione di acque, suolo, biota, campioni umani di popolazione esposta Le ricerche sono rivolte allo sviluppo e applicazione di metodi analitici per lo studio di inquinanti ambientali in ecosistemi acquatici, suoli, discariche, siti contaminati. Le analisi di inquinanti organici vengono svolte in spettrometria di massa, utilizzando la tecnica GC-MS, LC-MS, LC-MS/MS. Si effettuano sia ricerche identificative, che analisi quantitative. Gli analiti includono: diossine, PCB, PAH, analoghi polibromobifenileteri, pesticidi, composti ad attività endocrina, inquinanti industriali, etc. Studio delle proprietà ambientali, tossiche ed ecotossiche degli inquinanti Le ricerche sono rivolte allo studio delle proprietà degli inquinanti, coinvolgendo un’ampia varietà di proprietà tossicologiche ed ambientali al fine di ottenere sostanze chimiche più sicure ed affidabili. L’uso di modelli computazionali permette di processare milioni di composti chimici. Tutto ciò implica la ricerca di informazioni da letteratura, confrontando e valutando le diverse fonti, e, soprattutto, sviluppando modelli predittivi per sopperire alla mancanza di dati sperimentali. I modelli che vengono sviluppati, quindi, partono dalla sola formula chimica. La ricerca calcola e valuta i diversi tipi di descrittori e frammenti chimici relativi ai composti, ottenuti con diversi software specifici. Quindi si sviluppano modelli utilizzando algoritmi quali reti neurali, fuzzy logic, algoritmi genetici, classificatori, analisi multivariata, etc. I vari metodi sono comparati e integrati in una struttura organica. Sono stati sviluppati modelli standardizzati e validati per pesticidi secondo linee guida OECD. Sono stati sviluppati inoltre strumenti innovativi per la valutazione del dominio di applicabilità dei modelli, per ottenere predizioni utili a scopi regolatori, come ad esempio per il REACH, i biocidi, i pesticidi e altri regolamenti. Analisi del rischio associato agli inquinanti Le ricerche sono rivolte allo studio dell'analisi del rischio per la popolazione e l'ambiente, associato all'esposizione a contaminanti ambientali. A tal fine si eseguono studi di modellazione del trasporto e diffusione degli inquinanti, per giungere a una concentrazione prevista nel contesto spazio-temporale. Tale attività si combina con quelle sopra esposte –relative alle analisi chimiche di inquinanti e caratterizzazione della tossicità ed ecotossicità– per giungere a un costrutto organico e articolato. Studio di emissioni di inquinanti in atmosfera (Unità di Igiene Industriale e Ambientale) Le ricerche sono rivolte allo studio delle emissioni di inquinanti in atmosfera. Lo studio riguarda sia il campionamento in aree circostanti la fonte di emissione, sia le analisi chimiche, sia la modellazione del trasporto in considerazione delle condizioni meteorologiche e dell'orografia, sia l'analisi del rischio sulla popolazione e l'ambiente. Le analisi qualitative e quantitative di inquinanti organici vengono svolte in gas cromatografia-spettrometria di massa, in modalità alta risoluzione (diossine) o ionizzazione chimica negativa (PCB). Laboratorio di Spettrometria di Massa Imaging con la spettrometria di massa L’imaging mediante spettrometria di massa è una delle ultime tecnologie di questa tecnica analitica. Permette di visualizzare in maniera bidimensionale la distribuzione molecolare RAPPORTO ATTIVITA’ 92 2012 IRFMN all’interno di un campione. E’ stato sviluppato, in collaborazione con l'Unità di Strumentazione Analitica, un protocollo basato sull’utilizzo di nano particelle, che permette di studiare la distribuzione di farmaci antitumorali all’interno dei tessuti tumorali. E’ possibile, per esempio, evidenziare le differenze di penetrazione dei farmaci nel tumore dovute, per esempio, a diversi trattamenti. Sviluppo di metodologie e strumentazione in campo ambientale Vengono sviluppate metodologie analitiche e strumentazioni dedicate a specifiche problematiche ambientali. Generalmente la strumentazione sviluppata, sempre basata sulla spettrometria di massa, mira ad avere sensibilità elevate per la misura di inquinanti in tracce ed ultratracce, o ad essere trasportabile per effettuare analisi in campo, o ad essere automatizzata per effettuare monitoraggi. Caratterizzazione dell'inquinamento olfattivo e della sua tossicità Le problematiche legate all'inquinamento olfattivo, problema sempre più sentito dalla popolazione generale, sono legate alla complessità sia della percezione degli odori, che alla formazione degli odori ambientali. Questi sono spesso il risultato dell’interazione di diverse sostanze odorigene che, tutte insieme, e a bassissime concentrazioni, partecipano alla formazione dell'odore. La base per lo studio dell'inquinamento olfattivo è la conoscenza delle diverse sostanze presenti in ambienti "inquinati". Sono quindi necessarie sia metodologie analitiche che permettano di identificare e misurare gli "odoranti" presenti, che metodologie chemiometriche necessarie per ricostruire informazioni utili per l'identificazione della causa principale della molestia olfattiva. Laboratorio di Tossicologia della Nutrizione Studi in nutrizione: contaminanti chimici negli alimenti. Nutrizione e salute Sono state condotte indagini per determinare i livelli di PCB e Diossine nel latte materno di donne residenti in zone ad elevato inquinamento. Altri studi hanno misurato la contaminazione di questi inquinanti nel pesce pescato in Italia e in alimenti vari provenienti da aree geografiche italiane a rischio particolare. Altri studi attualmente in corso sono diretti a valutare la relazione tra contenuto di sodio nella dieta e salute. In particolare la ricerca intende identificare ed applicare in gruppi di soggetti volontari metodologie pratiche per ridurre il contenuto di sodio nella dieta giornaliera. Farmaci e droghe d'abuso nell’ambiente I farmaci rappresentano uno dei più recenti inquinanti ambientali identificati. Sono attualmente in corso campagne di misurazione di farmaci e di metaboliti nelle acque di alcuni fiumi, di depuratori di acque di scarico urbane e in acque potabili sul territorio nazionale, allo scopo di definire il problema e studiare i rischi correlati. Altri studi in corso indagano la relazione tra presenza di antibiotici nell'ambiente e sviluppo di antibiotico-resistenza nei batteri ambientali. Uno studio sulle droghe d'abuso condotto misurando cocaina e suoi metaboliti umani nelle acque di alcuni depuratori e fiumi italiani, ha consentito di stimare i consumi nella popolazione afferente, dimostrando che l'utilizzo di questa droga è probabilmente molto superiore a quello stimato mediante metodi ufficiali. L’approccio è stato successivamente esteso ad includere altre droghe di uso comune come cannabis, oppiacei (eroina e morfina) e amfetamine (amfetamina, metamfetamina e ecstasy). Questo nuovo metodo fornisce risultati oggettivi, complementari a quelli dei metodi epidemiologici tradizionali, e gli studi attuali sono tesi a valutare se il suo utilizzo può consentire uno studio più completo del fenomeno droga, prestandosi al monitoraggio in continuo dei consumi e permettendo di individuare in tempo reale nuove tendenze di utilizzo delle sostanze stupefacenti nella popolazione. In particolare, sono in corso RAPPORTO ATTIVITA’ 93 2012 IRFMN studi a livello nazionale, in collaborazione con il Dipartimento per le Politiche Antidroga della Presidenza del Consiglio dei Ministri, studi a livello regionale, in collaborazione con Regione Lombardia e studi locali, in collaborazione con alcune ASL e con Metropolitana Milanese. Altri studi attualmente in corso, condotti in collaborazione con numerosi gruppi di ricerca Europei e con l’European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA), intendono studiare il consumo di sostanze stupefacenti in Europa, misurando in contemporanea i consumi in 19 città di 14 nazioni e confrontando i risultati con quelli ottenuti mediante metodi epidemiologici tradizionali. Unità di Valutazione di Rischio degli Inquinanti Ambientali Valutazioni di Rischio Tossicologico Tra gli obbiettivi dell’unità vi è quello di sviluppare metodi per la quantificazione dell’esposizione agli inquinanti, anche utilizzando approcci probabilistici, partendo da situazione reali di contaminazione. L’unità inoltre svolge attività di valutazione dei rischi tossicologici relativamente a specifiche situazioni ambientali, quali contaminazioni di terreno o di acque di falda, o ad attività umane, come i processi di smaltimento di rifiuti, che possono determinare un impatto negativo sulla salute. Nel 2012 le attività si sono concentrate su studi per valutare l’impatto sulla salute dovuto alla presenza di discariche di rifiuti, sull’impatto dell’utilizzo di fanghi in agricoltura e il possibile conseguente trasferimento di inquinanti persistenti attraverso la catena alimentare, sull’effetto dell’inquinamento atmosferico e del particolato fine e dell’inquinamento indoor da ozono. Le attività di ricerca includono anche la misura dei livelli di contaminazione in matrici ambientali. Progetti specifici si propongono di quantificare alcuni inquinanti organici persistenti, quali diossine e furani policlorurati e polibromurati (PCDD, PCDF, PBDD e PBDF), policlorobifenili (PCB), acido perfluorottanoico (PFOA) e perfluottano sulfonato (PFOS) nel pesce selvatico e nel pesce allevato, e in altri organismi acquatici posizionati a diversi livelli trofici, proveniente da diverse aree del Mar Mediterraneo. Lo scopo è la valutazione dell’esposizione per la popolazione generale a tali inquinanti attraverso il consumo di prodotto ittico. Un altro progetto attualmente in corso è la quantificazione dei livelli di acetaldeide in campioni di bevande alcoliche e non, al fine della valutazione dell’esposizione e dei rischi per i consumatori determinati dalla presenza di questa sostanza. Unità di Strumentazione Analitica Sviluppo e applicazione di metodi analitici per la misura di sostanze di interesse biologico e ambientale Liquidi biologici e campioni ambientali vengono analizzati principalmente usando l’estrazione in fase solida (SPE) e la cromatografia liquida accoppiata alla spettrometria di massa (LC-ESIMS/MS). Proteine e peptidi vengono anche analizzati usando tecniche di ionizzazione a desorbimento laser. Alcuni tessuti biologici vengono direttamente analizzati usando le tecniche MALDI o PALDI Imaging (Matrix o nanoParticle Laser Desorption Ionization). Gli strumenti utilizzati comprendono spettrometri di massa con analizzatori a tempo di volo (TOF), a triplo quadrupolo, a trappola ionica e LTQ-Orbitrap ad alta risoluzione, con sorgenti convenzionali e nanoSpray. Le sostanze di interesse includono proteine, peptidi, steroidi, ormoni, farmaci, droghe e altri contaminanti ambientali (pesticidi, composti perfluorurati). RAPPORTO ATTIVITA’ 94 2012 IRFMN DIPARTIMENTO DI NEUROSCIENZE PERSONALE Capo Dipartimento Gianluigi FORLONI, Dr.Sci.Biol. Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative Capo Laboratorio Gianluigi FORLONI, Dr.Sci.Biol. Unità di Genetica delle Malattie Neurodegenerative: Capo Unità Diego ALBANI, Dr. SCi.Biol, Laboratorio di Epidemiologia e Psichiatria Sociale Capo Laboratorio Barbara D’AVANZO, Dr.Filo. Laboratorio di Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso Capo Laboratorio Maria Grazia DE SIMONI, Dr.Sci.Biol. Unità Terapia Cellulare e Danno Cerebrale Acuto Capo Unità Elisa Roncati Zanier, Dr. Med..Chir Laboratorio di Malattie Neurologiche Capo Laboratorio Ettore BEGHI, Dr.Med.Chir. Laboratorio di Morte Neuronale e Neuroprotezione Capo Laboratorio Tiziana BORSELLO, Dr.Sci.Biol Laboratorio di Neurobiologia Molecolare Capo Laboratorio Caterina BENDOTTI, Dr.Farm. Laboratorio di Neurobiologia dei Prioni Capo Laboratorio Roberto CHIESA, Dr.Biol Laboratorio di Neurochimica e Comportamento Capo Laboratorio Roberto W. INVERNIZZI, Dr. Sci Biol Unità di Farmacologia del Comportamento Cognitivo: Capo Unità Mirjana CARLI, PhD Laboratorio di Neurologia Sperimentale RAPPORTO ATTIVITA’ 95 2012 IRFMN Capo Laboratorio Annamaria VEZZANI, Dr.Sci.Biol. Unità Fisiopatologia della comunicazione glio-neuronale Capo Unità Teresa RAVIZZA, Dr.Sci.Biol Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica Capo Laboratorio Ugo LUCCA, MSc Unità di Epidemiologia Geriatrica Capo Unità Mauro TETTAMANTI, Dr.Sci.Biol. Unità di Farmacologia Geriatrica Capo Unità Emma RIVA, Dr.Med.Chir. Laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale Capo Laboratorio Luigi CERVO, PhD Laboratorio di Valutazione della Qualità dei Servizi per l’Anziano Capo Laboratorio Alessandro NOBILI, Dr.Med.Chir. RAPPORTO ATTIVITA’ 96 2012 IRFMN CURRICULA VITAE Gianluigi Forloni si è laureato in Scienze Biologiche all'Università di Milano. nel 1985. Dal 1986 al 1988 è stato ricercatore presso il Dipartimento di Neuroscienze dell'Università Johns Hopkins di Baltimora (USA). All’Istituto Mario Negri dal 1992 al 1995 è stato capo dell’Unità di Neurobiologia dell’Alzheimer, dal 1996 è responsabile del Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative e dal 2002 è anche Capo del Dipartimento di Neuroscienze. Gli interessi di ricerca riguardano le basi genetiche e biologiche delle malattie neurodegenerative associate all’invecchiamento, e in particolare alla malattia di Alzheimer, alle encefalopatie spongiformi e al morbo di Parkinson. E’ stato membro di diverse commissioni europee per la valutazioni di progetti nell’ambito delle malattie neurodegenerative e attualmente fa parte del gruppo di coordinamento del Consorzio IMI-Pharmacog della Comunità Europea (27 partner). E’ Presidente dell'Associazione Italiana per la Ricerca sull'Invecchiamento Cerebrale (AIRIC) e membro dell’European Accademy of Science. E' autore di oltre 220 pubblicazioni su riviste internazionali, e di circa 30 tra review e capitoli di libri. Principali pubblicazioni Forloni G., Angeretti N., Chiesa R., Monzani E., Salmona M., Bugiani O.,Tagliavini F. Neurotoxicity of a prion protein fragment. Nature 362: 543-546 (1993) Forloni, G., Tagliavini, F.,Bugiani, O. and Salmona, M. Amyloid in Alzheimer’s disease and prion-related encephalopathies: Studies with synthetic peptides. Progr. Neurobiol. 49: 287- 315 (1996) Forloni G. Iussich, S. Awan T. Colombo L. Angeretti, N. Girola, L. Bertani, I. Poli, G. Caramelli, M. Bruzzone, MG.Farina, L. Limido, L. Rossi, G. Giaccone G. Ironside, JW. Bugiani, O.Salmona M. and Tagliavini, F. Tetracyclines affect prion infectivity Proc. Natl. Acad. Sci . New York 99: 10849-10854 (2002) Fioriti, L. Angeretti, N.. Colombo, L., De Luigi A., Manzoni, C., Colombo A., Morbin, M., Tagliavini, F., Salmona, M. Chiesa, R. Forloni, G. Neurotoxic and gliotrophic activity of a synthetic peptide homologous to Gerstmann-SträusslerScheinker disease amyloid protein. J. Neurosci. 27: 576-83 (2007) Dossena S, Imeri L, Mangieri M, Garofoli A, Ferrari L, Senatore A, Restelli E, Balducci C, Fiordaliso F, Salio M, Bianchi S, Fioriti L, Morbin M, Pincherle A, Marcon G, Villani F, Carli M, Tagliavini F, Forloni G, Chiesa R. Mutant prion protein expression causes motor and memory deficits and abnormal sleep patterns in a transgenic mouse model. Neuron. 60: 598-609 (2008) Albani D, Polito L, Batelli S, De Mauro S, Fracasso C, Martelli G, Colombo L, Manzoni C, Salmona M, Caccia S, Negro A, Forloni G. The SIRT1 activator resveratrol protects SK-N-BE cells from oxidative stress and against toxicity caused by alpha-synuclein or amyloid-beta (1-42) peptide. J Neurochem. 110:1445-56 (2009). Balducci, C., Beeg, M., Stravalaci, M., Bastone, A.,, Sclip, A., Biasini, E., Tapelll., Colombo, L. Canzoni, C., Borsello, T., Chiesa, R., Gobbi, M., Salmona M. Forloni, G., A oligomers impair memory independently of cellular prion potein Proc. Natl. Acad. Sci USA, 107: 2295-2300 (2010) * Senatore, A., Colleoni, S., Verderio, C., Restelli, E., Morini, R., Codliffe, SB, Bertani, I., Mantovani, S., Canovi, M. Micotti, E., Forloni, G., Dolphin AC., Matteoli, M., Gobbi, M., Chiesa R. Mutant Prion Protein Suppresses Glutamatergic Neurotransmission in Cerebellar Granule Neurons by Impairing Membrane Delivery of Voltage-gated Calcium Channel 2d -1 Subunit. Neuron 74: 300-313 (2012) * Puoti, G., Bizzi, A., Forloni G., Safar JG.,Tagliavini, F., Gambetti, P. Sporadic human prion diseases: molecular insights and diagnosis. Lancet Neurology 11: 618-28 (2012) Ettore Beghi si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1972 e si è specializzato in Neurologia nel 1976 presso l’Università degli Studi di Milano. Ha svolto un periodo formativo nel Dipartimento di Epidemiologia e Statistica della Mayo Clinic di Rochester, MN (USA). E’ capo del Laboratorio di Malattie Neurologiche dell’Istituto Mario Negri, Direttore dell’Unità di Neurofisiopatologia/Centro per l’Epilessia e Professore a Contratto di Neuroepidemiologia dell’Università di Milano-Bicocca a Monza. E’ membro del comitato editoriale delle riviste Epilepsia, Neuroepidemiology, Inpharma, Drugs in R & D, Clinical Drug Investigation, Neurological Sciences, Clinical Neurology and Neurosurgery, ed è revisore di numerose riviste nazionali e internazionali. Le sue principali aree di interesse e di ricerca riguardano studi di epidemiologia descrittiva, analitica e sperimentale nel settore dell’epilessia, delle neuropatie periferiche, delle cefalee e della sclerosi laterale amiotrofica. Principali pubblicazioni: BEGHI E, D'Alessandro R, Beretta S, Consoli D, Crespi V, Delaj L, Gandolfo C, Greco G, La Neve A, Manfredi M, Mattana F, Musolino R, Provinciali L, Santangelo M, Specchio LM, Zaccara G; On behalf of the Epistroke Group. Incidence and predictors of acute symptomatic seizures after stroke. Neurology 2011; 77:1785-1793. RAPPORTO ATTIVITA’ 97 2012 IRFMN E. BEGHI, E. Pupillo, P. Messina, G. Giussani, A. Chio, S. Zoccolella, C. Moglia, M. Corbo, G. Logroscino, for the EURALS Group. Coffee and Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Possible Preventive Role. Am J. Epidemiol 2011; 174 : 1002-1008. Leone MA, Vallalta R, Solari A, BEGHI E, for the FIRST Group. Treatment of first tonic-clonic seizure does not affect mortality: long-term follow-up of a randomised clinical trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82(8):924-927. A. Del Felice, E. BEGHI, G. Boero, A. La Neve, G. Bogliun, A. De Palo, L.M. Specchio. Early versus late remission in a cohort of patients with newly diagnosed epilepsy. Epilepsia 2010; 51: 37-42. G. Logroscino, B.J. Traynor, O. Hardiman, A. Chiò, D. Mitchell, R.J. Swingler, A. Millul, E. Benn, E. Beghi. Incidence of amyotrophic lateral sclerosis in Europe. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010; 81: 385-390. Leone MA, Solari A, Beghi E, for the FIRST Group. Treatment of the first tonic-clonic seizure does not affect long-term remission of epilepsy. Neurology 2006; 67: 2227-2229 Caterina Bendotti, laureata in Farmacia all’Università di Milano nel 1984; negli anni 1986-1988 è stata ricercatrice presso il Dipartimento di Fisiologia della Johns Hopkins University di Baltimora, USA. Tra il 1984 e il 1992 è stata ricercatrice nel laboratorio di Neurofarmacologia e nel 1992 è diventata responsabile dell’Unità di Neurobiologia Molecolare. Dal 1998 è capo laboratorio e l’area di ricerca principale è lo studio dei meccanismi patogenetici della Sclerosi Laterale Amiotrofica. Dal 2002 è membro dell’Editorial Board del Journal of Neurochemistry e dal 2009 della rivista CNS . Nel 2003-2007 è stata membro delle commissioni ministeriali per lo studio delle problematiche concernenti la diagnosi, la cura e l’assistenza dei pazienti affetti da sclerosi laterale amiotrofica. Dal 2005-2009 è stata membro del consiglio direttivo della Società Italiana di Neuroscienze. Nel 2006-2010 è stata membro del Research Advisory Panel del “Motor neuron Disease Association” inglese, dal 2008 membro del comitato scientifico della Thierry Latran Foundation francese. Nel 2007 ha co-organizzato il primo meeting internazionale su ”Mutant SOD1 and familial ALS: from the molecule to man” a Milano (13-16 Settembre). E’ revisore scientifico di 11 riviste scientifiche internazionali e revisore di grants di 6 differenti agenzie di finanziamento. Autrice e coautrice di oltre 110 pubblicazioni di cui 100 con peerreview e relatrice di numerose comunicazioni a congressi nazionali e internazionali. Principali pubblicazioni Bendotti C, Marino M, Cheroni C, Fontana E, Crippa V, Poletti A, De Biasi S.. Dysfunction of constitutive and inducible ubiquitin-proteasome system in amyotrophic lateral sclerosis: Implication for protein aggregation and immune response. Prog Neurobiol. 2011 Oct 20. [Epub ahead of print] Nardo G, Pozzi S, Pignataro M, Lauranzano E, Spano G, Garbelli S, Mantovani S, Marinou K, Papetti L, Monteforte M, Torri V, Paris L, Bazzoni G, Lunetta C, Corbo M, Mora G, Bendotti C, Bonetto V. Amyotrophic lateral sclerosis multiprotein biomarkers in peripheral blood mononuclear cells. PLoS One. 2011;6(10):e25545. Crippa V, Sau D, Rusmini P, Boncoraglio A, Onesto E, Bolzoni E, Galbiati M, Fontana E, Marino M, Carra S, Bendotti C, De Biasi S, Poletti A. The small heat shock protein B8 (HspB8) promotes autophagic removal of misfolded proteins involved in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Hum Mol Genet. 19(17):3440-56, 2010 Peviani M, Caron I, Pizzasegola C, Gensano F, Tortarolo M, Bendotti C. Unraveling the complexity of amyotrophic lateral sclerosis: Recent advances from the transgenic mutant SOD1 mice. CNS Neurol Disord Drug Targets. 9(4):491503, 2010 Ludolph AC, Bendotti C, Blaugrund E, Chio A, Greensmith L, Loeffler JP, Mead R, Niessen HG, Petri S, Pradat PF, Robberecht W, Ruegg M, Schwalenstöcker B, Stiller D, van den Berg L, Vieira F, von Horsten S. Guidelines for preclinical animal research in ALS/MND: A consensus meeting. Amyotroph Lateral Scler.11(1-2):38-45, 2010 Basso M, Samengo G, Nardo G, Massignan T, D'Alessandro G, Tartari S, Cantoni L, Marino M, Cheroni C, De Biasi S, Giordana MT, Strong MJ, Estevez AG, Salmona M, Bendotti C, Bonetto V. Characterization of detergent-insoluble proteins in ALS indicates a causal link between nitrative stress and aggregation in pathogenesis.PLoS One. 4(12):e8130. 2009 Bendotti C, Carrì MT. Amyotrophic lateral sclerosis: mechanisms and countermeasures. Antioxid Redox Signal. 11:1519-22, 2009 Pizzasegola C, Caron I, Daleno C, Ronchi A, Minoia C, Carrì MT, Bendotti C.Treatment with lithium carbonate does not improve disease progression in two different strains of SOD1 mutant mice. Amyotroph Lateral Scler. 10(4):221-8, 2009 Nardo G, Pozzi S, Mantovani S, Garbelli S, Marinou K, Basso M, Mora G, Bendotti C, Bonetto V.Nitroproteomics of peripheral blood mononuclear cells from patients and a rat model of ALS. Antioxid Redox Signal. 11:1559-67, 2009 Cheroni C, Marino M, Tortarolo M, Veglianese P, De Biasi S, Fontana E, Zuccarello LV, Maynard CJ, Dantuma NP, Bendotti C.Functional alterations of the ubiquitin-proteasome system in motor neurons of a mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis. Hum Mol Genet. 18(1):82-96, 2009 Carri MT, Grignaschi G, Bendotti C. Targets in ALS: designing multidrug therapies. Trends Pharmacol Sci. 27(5):26773, 2006 Bendotti C, Carri MT. Lessons from models of SOD1-linked familial ALS. Trends Mol Med. 10(8):393-400, 2004. RAPPORTO ATTIVITA’ 98 2012 IRFMN Migheli A., Atzori C., Piva R., Tortarolo M., Girelli M., Schiffer D. and Bendotti C. Lack of apoptosis in mice with ALS. Nature Medicine: 5, 966-967, 1999. Tiziana Borsello ha conseguito la laurea in Scienze Biologiche nel 1990 a Torino e il PhD in Neuroscienze presso la Facoltà di Medicina dell’Università di Torino nel 1994. Ha poi passato un periodo di un anno in Olanda all’Istituto “The Netherlands Research Institute of Amsterdam” con un European Science Foundation scholarship. Dal 1997 al 1999 è stata una ricercatrice del progetto MURST presso l’Istituto di Neurobiologia del CNR di Roma. Dal 1999 al 2003 è stata Premier Assistant al DBCM, Università di Losanna, Svizzera, e nel 2004 è diventata capo laboratorio presso lo stesso Istituto. Dal 2004 lavora presso il laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative all’Istituto Mario Negri dove è diventata capo unità nel 2007. Nel 2005 ha vinto il premio Pfizer (Prize of the Pfizer Foundation, Neuroscience and Diseases Nervous System). Ad oggi è capo del laboratorio di Morte Neuronale e Neuroprotezione presso lo stesso istituto. I suoi interessi di ricerca sono focalizzati sulla comprensione dei meccanismi di morte neuronale col fine ultimo di sviluppare nuove strategie neuroprotettive. In particolare lo studio ha la finalità di studiare le molecole chiave che regolano i pathways di morte neuronale attivati in condizioni patologiche nel sistema nervoso centrale (stress eccitotossici, danno ischemico, Traumatic Brain Injury e malattie neurodegenerative croniche come l’Alzheimer) per poter interferire specificatamente con questi in modo da ottenere neuroprotezione. Principali pubblicazioni Esposito S, Pristerà A, Maresca G, Cavallaro S, Felsani A, Florenzano F, Manni L, Ciotti MT, Pollegioni L, Borsello T, Canu N. Contribution of serine racemase/d-serine pathway to neuronal apoptosis. Aging Cell. 2012;11(4):588-98. Repici M, Chen X, Morel MP, Doulazmi M, Sclip A, Cannaya V, Veglianese P, Kraftsik R, Mariani J, Borsello T, Dusart I. Specific inhibition of the JNK pathway promotes locomotor recovery and neuroprotection after mouse spinal cord injury. Neurobiol Dis. 2012;46(3):710-21. Antoniou X, Borsello T. The JNK signalling transduction pathway in the brain. Front Biosci (Elite Ed). 2012;4:2110-20. Review.Antoniou X, Borsello T. The JNK signalling transduction pathway in the brain. Front Biosci (Elite Ed). 2012 Jan 1;4:2110-20. Feligioni M, Brambilla E, Camassa A, Sclip A, Arnaboldi A, Morelli F, Antoniou X, Borsello T. Crosstalk between JNK and SUMO signalling pathways:deSUMOylation is protective agaist HO-induced cell injury. PLoS One. 2011;6(12):e28185. Epub 2011 Dec 2. Sclip A, Antoniou X, Colombo A, Camici GG, Pozzi L, Cardinetti D, Feligioni M, Veglianese P, Bahlmann FH, Cervo L, Balducci C, Costa C, Tozzi A, Calabresi P, Forloni G, Borsello T. c-jun N-terminal kinase regulates soluble Abeta oligomers and cognitive impairment in AD mouse model . J Biol Chem. 2011 Dec 23;286(51):43871-80. Epub 2011 Oct 27. Ploia C, Antoniou X, Sclip A, Grande V, Cardinetti D, Colombo A, Canu N, Benussi L, Ghidoni R, Forloni G, Borsello T.JNK plays a key role in Tau hyperphosporilation in Alzheimer diseases models. J Alzheimers Dis. 2011;26(2):315-29. Antoniou X, Falconi M, Di Marino D, Borsello T. JNK3 as a therapeutic target for Neurodegenerative disease. J Alzheimers Dis. 2010 Feb 24. Balducci C, Beeg M, Stravalaci M, Bastone A, Sclip A, Biasini E, Tapella L, Colombo L, Manzoni C, Borsello T, Chiesa R, Gobbi M, Salmona M, Forloni G. Synthetic Amyloid-Beta Oligomers Impair Long-Term Memory Independently Of Cellular Prion Protein. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107:2295-300 Colombo A, Bastone A, Ploia C, Sclip A, Salmona M, Forloni G, Borsello T. JNK Regulates App Cleavage And Degradation In A Model Of Alzheimer's Disease Neurobiol Dis, 2009;33:518-25 Borsello T Ed “Neuroprotection: Methods In Molecular Biology” Published By Humana Press, Usa HYPERLINK "http://www.humanapress.com/"Humana Press, USA, Methods in Molecular Biology, June 2007 Colombo A, Repici M, Pesaresi M, Santambrogio S, Forloni G, Borsello T. The Tat-Jnk Inhibitor Peptide Interferes With Beta Amyloid Protein Stability Cell Death Differ. 2007, 14:1845-8. Borsello T and Forloni G. JNK signalling: a possible target to prevent neurodegeneration. Current Pharmaceutical Design 2007, 13, 1875-1886 Centeno C., Repici M., Chatton J. Y., Riederer B. M., Bonny C., Nicod P., Price M., Clarke P. G., Papa S., Franzoso G. and Borsello T. Role of the JNK pathway in NMDA-mediated excitotoxicity of cortical neurons. Cell Death Differ , 2007, 14: 240253. Borsello T. and Bonny C.Use of cell-permeable peptides to prevent neuronal degeneration. Trend in Mol. Med. 2004, 10: 239-44 Borsello T, Clarke PG, Hirt L, Vercelli A, Repici M, Schorderet DF, Bogousslavsky J, Bonny C. A peptide inhibitor of c-Jun Nterminal kinase protects against excitotoxicity and cerebral ischemia. Nature Med. 2003, 9: 1180-6 Luigi Cervo, Ph.D. (Open University, Milton Keynes, U.K.) dal 2006 è responsabile del Laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale. Tra il 1978 ed il 2001 è stato prima ricercatore poi Capo dell’Unità di Farmacologia Comportamentale presso il Laboratorio di Neurofarmacologia dell’Istituto “M. Negri” dove RAPPORTO ATTIVITA’ 99 2012 IRFMN ha conseguito il Diploma in Ricerca Biochimica nel 1981. Tra il 1981 ed 1983 ha trascorso un periodo formativo presso il Dipartimento di Psichiatria dell'Università di Chicago (Prof. Charles Robert Schuster). Le sue aree di interesse scientifico riguardano i fenomeni di dipendenza da sostanze d’abuso e il drug craving. E’ inoltre interessato allo studio sperimentale di patologie quali l’ansia e la depressione. Autore e coautore di molte pubblicazioni scientifiche peer-reviewed, relatore di numerose comunicazioni a congressi internazionali, è revisore scientifico di diverse riviste scientifiche internazionali. Membro della Society for Neuroscience, European Behavioural Pharmacological Society, Società Italiana di Neuroscienze e della Società Italiana di Neuropsicofarmacologia. Principali pubblicazioni Cervo L, Carnovali, F, Stark JA, Mennini T. Cocaine-seeking behavior in response to drug-associated stimuli in rats: involvement of D3 and D2 dopamine receptors. Neuropsychopharmacology 2003; 28: 1150-1159. Grignaschi G, Burbassi S, Zennaro E, Bendotti C, Cervo L. A single high dose of cocaine induces behavioural sensitization and modifies mRNA encoding GluR1 and GAP-43 in rats. Eur J Neurosci 2004; 20: 2833-2837. Cervo L, Canetta A, Calcagno E, Burbassi S, Sacchetti G, Caccia S, Fracasso C, Albani D, Forloni G, Invernizzi R. Deficits of serotonin synthesis cause resistance to antidepressants, J Neurosci 2005; 25: 8165-8172. Cervo L, Cocco A, Petrella C, Heidbreder CA. Selective antagonism at dopamine D3 receptors attenuates cocaine seeking behaviour in the rat. Int J Neuropsychopharmacol. 2007; 10: 167-181. Burbassi S, Cervo L. Stimulation of serotonin(2C) receptors influences cocaine-seeking behavior in response to drugassociated stimuli in rats. Psychopharmacology (Berl). 2008; 196: 15-27. Burattini C, Burbassi S, Aicardi G, Cervo L. Effects of naltrexone on cocaine- and sucrose-seeking behaviour in response to associated stimuli in rats. Int J Neuropsychopharmacol. 2008; 11: 103-109. Fumagalli F, Franchi C, Caffino L, Racagni G, Riva MA, Cervo L. Single session of cocaine intravenous selfadministration shapes goal-oriented behaviours and up-regulates Arc mRNA levels in rat medial prefrontal cortex. Int J Neuropsychopharmacol. 2009; 12: 423-429. Watson J, Guzzetti S, Franchi C, Di Clemente A, Burbassi S, Emri Z, Leresche N, Parri HR, Crunelli V, Cervo L. Gamma-hydroxybutyrate does not maintain self-administration but induces conditioned place preference when injected in the ventral tegmental area. Int J Neuropsychopharmacol. 2010; 13:143-153. Di Clemente A, Franchi C, Orrù A, Arnt J, Cervo L. Bifeprunox: a partial agonist at dopamine D2 and serotonin 1A receptors, influences nicotine-seeking behaviour in response to drug-associated stimuli in rats. Addict Biol. 2012; 17: 274-286. Cervo L, Torri V. Comment on: "Dose-effect study of Gelsemium sempervirens in high dilutions on anxiety-related responses in mice" (Magnani P, Conforti A, Zanolin E, Marzotto M and Bellavite P, Psychopharmacology, 2010). Psychopharmacology (Berl). 2012; 220: 439-440. Orrù A, Fujani D, Cassina C, Conti M, Di Clemente A, Cervo L. Operant, oral alcoholic beer self-administration by C57BL/6J mice: effect of BHF177, a positive allosteric modulator of GABA(B) receptors. Psychopharmacology (Berl). 2012; 222: 685-700. Fumagalli F, Moro F, Caffino L, Orrù A, Cassina C, Giannotti G, Di Clemente A, Racagni G, Riva MA, Cervo L. Region-specific effects on BDNF expression after contingent or non-contingent cocaine i.v. self-administration in rats. Int J Neuropsychopharmacol. 2012 Nov 20:1-6. [Epub ahead of print] Roberto Chiesa si è laureato in Scienze Biologiche con indirizzo genetico all’Università di Pavia nel 1991. Ha conseguito il Diploma di Specialista in Ricerca Farmacologica all’istituto Mario Negri nel 1994. Dal 1996 al 2000 ha lavorato presso il Dipartimento di Biologia Cellulare e Fisiologia della Washington University di St. Louis, Missouri, USA. Nel 2001 è tornato in Italia con una posizione di Telethon Scientist (Istituto Telethon Dulbecco, Fondazione Telethon) presso il Dipartimento di Neuroscienze dell’Istituto Mario Negri, dove dirige il laboratorio di Neurobiologia dei Prioni. Studia i meccanismi molecolari alla base della disfunzione neuronale e dell’eterogeneità fenotipica delle malattie da prioni ereditarie. E’ stato insignito dei premi James L. O’Leary (1998) e Bruno Ceccarelli (2000) per la ricerca nel campo delle neuroscienze. Fa parte dei comitati editoriali delle riviste PloS ONE e Biochemical Journal. Principali pubblicazioni Chiesa R, Piccardo P, Ghetti B, Harris DA Neurological illness in transgenic mice expressing a prion protein with an insertional mutation. Neuron. 21:1339-51 (1998) Fioriti L, Dossena S, Stewart LR, Stewart RS, Harris DA, Forloni G, Chiesa R. Cytosolic prion protein (PrP) is not toxic in N2a cells and primary neurons expressing pathogenic PrP mutations. J Biol Chem. 280:11320-8 (2005) Biasini E, Massignan T, Fioriti L, Rossi V, Dossena S, Salmona M, Forloni G, Bonetto V, Chiesa R Analysis of the cerebellar proteome in a transgenic mouse model of inherited prion disease reveals preclinical alteration of calcineurin activity. Proteomics. 6:2823-34 (2006) RAPPORTO ATTIVITA’ 100 2012 IRFMN Dossena S, Imeri L, Mangieri M, Garofoli A, Ferrari L, Senatore A, Restelli E, Balducci C, Fiordaliso F, Salio M, Bianchi S, Fioriti L, Morbin M, Pincherle A, Marcon G, Villani F, Carli M, Tagliavini F, Forloni G, Chiesa R. Mutant prion protein expression causes motor and memory deficits and abnormal sleep patterns in a transgenic mouse model. Neuron. 2008, 60:598-609 (2008). Biasini E., Tapella L., Mantovani S., Stravalaci M., Gobbi M., Harris D.A. and Chiesa R. (2009) Immunopurification of pathological prion protein aggregates. PloS ONE, 4(11): e7816 Massignan T. Stewart R.S., Biasini E. Solomon I.H., Bonetto V., Chiesa R. and Harris D.A. (2010) A novel, drug-based, cellular assay for the activity of neurotoxic mutants of the prion protein. J. Biol. Chem. 285: 77527765 Balducci C., Beeg M., Stravalaci M., Bastone A., Sclip A., Biasini E., Tapella L., Colombo L., Manzoni C., Borsello T., Chiesa R., Gobbi M., Salmona M., Forloni G. (2010) Ab oligomers impair memory independently of cellular prion protein. Proc. Natl. Acad. Sci. 107: 2295-2300 Massignan T., Biasini E., Lauranzano E., Veglianese P., Pignataro M., Fioriti L., Harris D.A., Salmona M., Chiesa R., and Bonetto V. (2010) Mutant prion protein expression is associated with an alteration of the Rab GDP dissociation inhibitor alpha (GDI)/Rab11 pathway. Mol Cell Proteomics 9: 611-22 Biasini E., Tapella L., Restelli E., Pozzoli M., Massignan T., and Chiesa R. (2010) The hydrophobic core region governs mutant prion protein aggregation and intracellular retention. Biochem Journal 430: 477-86 Restelli E., Fioriti L., Mantovani S., Airaghi S., Forloni G., and Chiesa R. (2010) Cell type-spcific neuroprotective activity of untranslocated prion protein. PloS ONE, 5(10): e13725 Quaglio E., Restelli E., Garofoli A., Dossena S., De Luigi A., Tagliavacca L., Imperiale D., Migheli A., Salmona M., Sitia R., Forloni G., and Chiesa R. (2011) Expression of mutant or cytosolic PrP in transgenic mice and cells is not associated with endoplasmic reticulum stress or proteasome dysfunction. PloS ONE, 6(4): e19339 Senatore A., Colleoni S., Verderio C., Restelli E., Morini R., Condliffe S.B., Bertani I., Mantovani S., Canovi M, Micotti E., Forloni G, Dolphin A.C., Matteoli M., Gobbi M., and Chiesa R. (2012) Mutant PrP suppresses glutamatergic neurotransmission in cerebellar granule neurons by impairing membrane delivery of VGCC 2-1 subunit. Neuron, 74: 300-313 Barbara D’Avanzo si è laureata in filosofia nel 1989 presso l’Università degli Studi di Milano. Ha seguito il corso della Regione Lombardia “Tecniche di ricerca in campo biomedico” presso il Laboratorio di Epidemiologia Generale dell’Istituto nel 1988. Dal 1991 al 1996 ha lavorato come ricercatrice nel Laboratorio di Epidemiologia Generale. Dal 1996 lavora nel Laboratorio di Epidemiologia e Psichiatria Sociale, che coordina dal 2011. Le aree di interesse principali sono rappresentate dall’applicazione dei metodi di ricerca epidemiologica e valutativa alla salute mentale ai servizi di salute mentale. Ha lavorato all’analisi e quantificazione delle modalità di attuazione e degli effetti della riforma psichiatrica in Italia, alla valutazione della qualità dei servizi e della loro trasformazione, con particolare attenzione all’utilizzo dei servizi residenziali per pazienti gravi, dell’efficacia degli interventi psicosociali, alla valutazione del profilo rischio-beneficio degli antipsicotici. In ambito di prevenzione del suicidio, si occupa dell’implementazione di un sistema di monitoraggio dei tentativi di suicidio e degli episodi di autolesionismo e allo studio dei programmi di prevenzione del suicidio. E’ attiva sul tema della partecipazione degli utenti e della produzione di conoscenze utili al miglioramento della gestione dei servizi di salute mentale da parte degli utenti e alla valorizzazione del loro punto di vista. E’ membro del direttivo nazionale della World Association for Psychosocial Rehabilitation Italia. Negli anni più recenti ha svolto attività di referee per Epidemiologia e Psichiatria Sociale e per BMC Public Health. Principali pubblicazioni Parabiaghi A, D'Avanzo B, Tettamanti M, Barbato A, GISAS Study Group. The GiSAS study. Rationale and design of a pragmatic randomized controlled trial on aripiprazole, olanzapine and haloperidol in the long-term treatment of schizophrenia. Contemp Clin Trials2011; 32:675-684. Barbato A, Parabiaghi A, Panicali F, Battino N, D'Avanzo B, De Girolamo G, Rucci P, Santone G, PROGRES-Acute Group. Do patients improve after short psychiatric admission? A cohort study in Italy Nord J Psychiatry 2010; E-pub Campi R, Barbato A, D'Avanzo B, Guaiana G, Bonati M Suicide in Italian children and adolescents J Affect Disord 2009; 113:291-295. Barbato A, D'Avanzo B. Efficacy of couple therapy as a treatment for depression: a meta-analysis. Psychiatr Q 2008; 79:121-132. D'Avanzo B, Aliprandini E, Beghi M, Cornaggia C M, Erlicher A, Frova M, Mascarini A, Miragoli P, Righi A. Strutture residenziali e semiresidenziali nei servizi di salute mentale. Dove sta la differenza? Epidemiologia e Psichiatria Sociale 2008; 17:57-64. Barbato A, D'Avanzo B. Marital therapy for depression. Cochrane Database Systematic Reviews 2006; Issue 2. RAPPORTO ATTIVITA’ 101 2012 IRFMN Parabiaghi A, Barbato A, D'Avanzo B, Erlicher A, Lora A. Assessing reliable and clinically significant change on Health of the Nation Outcome Scales: method for displaying longitudinal data. Aust N Z J Psychiatry 2005; 39:719-725. Barbato A, D'Avanzo B. Involuntary placement in Italy. Br J Psychiatry 2005; 186:542-543. Guaiana G, Andretta M, Corbari L, Mirandola M, Sorio A, D'Avanzo B, Barbui C. Antidepressant drug consumption and public health indicators in Italy, 1955-2000. J Clinical Psychiatry 2005; 66:750-755. D'Avanzo B, Battino R N, Gallus S, Barbato A. Factors predicting discharge of patients from community residential facilities: A longitudinal study from Italy. Aust N Z J Psychiatry 2004; 38:619-628. D'Avanzo B, Barbato A, Barbui C, Battino N, Civenti G, Frattura L. Discharges of patients from public psychiatric hospitals in Italy between 1994 and 2000. Int J Social Psychiatry 2003; 49 27-3. Maria Grazia De Simoni. 1978: laurea in Scienze Biologiche, Università degli Studi di Milano, 110/110 cum laude. 1981: specializzazione in Ricerche Farmacologiche presso l’Istituto Mario Negri di Milano. 1981-1982: post-dottorato presso l’Università di Lione, Francia. Attualmente, Capo del Laboratorio di Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso, presso all’Istituto Mario Negri. Principali aree di ricerca: modelli sperimentali di patologie del sistema nervoso con speciale riferimento ad ischemia cerebrale e trauma cranico; ruolo dell’immunità innata nelle patologie del sistema nervoso; la riposta infiammatoria nel tessuto cerebrale: aspetti trofici e tossici; le cellule staminali come terapia del danno cerebrale acuto; marcatori periferici di patologie del CNS. Membro dei seguenti comitati editoriali: Stroke, a journal of cerebral circulation; ISRN Vascular Medicine; Frontiers in Immunology: Frontiers in Molecular Innate Immunity. Membro del comitato scientifico dell’Associazione Italiana per la Ricerca sull’Invecchiamento Cerebrale” (AIRIC). Autore di circa 120 lavori scientifici su riviste internazionali. Principali pubblicazioni Perego C, Fumagalli S, De Simoni MG. Temporal pattern of expression and colocalization of microglia/macrophage phenotype markers following brain ischemic injury in mice. J Neuroinflam 201; 8: 147 Helmy A, De Simoni MG, Guilfoyle MR, Carpenter KL, Hutchinson PJ. Cytokines and innate inflammation in the pathogenesis of human traumatic brain injury. Prog Neurobiol 2011; 95: 352-372. Cipriani R, Villa P, Chece G, Lauro C, Paladini A, Micotti E, Perego C, De Simoni MG, Fredholm B, Eusebi F, Limatola C. CX3CL1 is neuroprotective in permanent focal cerebral ischemia in rodents. J Neurosci 2011; 31: 16327-16335. Zanier ER, Montinaro M,Vigano’ V,Villa P, Fumagalli S, Pischiutta F, Longhi L, Leoni ML, Rebulla P, Stocchetti N, Lazzari L, De Simoni MG. Human umbilical cord blood mesenchymal stem cells protect mice brain after trauma. Crit Care Med 2011; 39:2501-2510. Ortolano F, Maffia P, Dever G, Rodolico G, Millington OR, De Simoni MG, Brewer JM, Bushell T, Garside P, Carswell HV. Advances in imaging of new targets for pharmacological intervention in stroke: real-time tracking of T-cells in the ischemic brain. Br J Pharmacol 2010; 159: 808-811. Ortolano F, Colombo A, Zanier ER, Sclip A, Longhi L, Perego C, Stocchetti N, Borsello T, De Simoni MG. c-Jun Nterminal kinase pathway activation in human and experimental cerebral contusion. J Neuropathol Exp Neurol 2009; 68: 964-971. Gesuete R, Storini C, Fantin A, Stravalaci M, Zanier ER, Orsini F, Vietsch H, Mannesse MLM, Ziere B, Gobbi M, De Simoni MG. Recombinant C1-inhibitor in Brain Ischemic Injury. Annals Neurol 2009; 66: 332-342. Longhi L, Perego C, Ortolano F, Zanier E R, Bianchi P, Stocchetti N, McIntosh T and De Simoni MG .C1-Inhibitor attenuates neurobehavioral deficits and reduces contusion volume following controlled cortical impact brain injury in mice. Critical Care Medicine 2009; 37: 659-665. Capone C, Frigerio S, Fumagalli S, Gelati M, Principato M C, Storini C, Montinaro M, Kraftsik R, De Curtis M, Parati E, De Simoni MG. Neurosphere - derived cells exert a neuroprotective action by changing the ischemic microenvironment. PLoS ONE 2007; 2(4): e373. Balosso S, Ravizza T, Perego C, Peschon J, Campbell IL, De Simoni MG, Vezzani A. Tumor necrosis factor- inhibits seizures in mice via p75 receptors. Annals Neurol 2005; 57: 804-812. Bergamaschini L, Rossi E, Storini C, Pizzimenti S, Distaso M, Perego C, De Luigi A, Vergani C, De Simoni MG. Peripheral treatment with enoxaparin, a low-molecular weight heparin, reduces plaques and -amyloid accumulation in a mouse model of Alzheimer’s disease. J. Neurosci 2004; 24: 4181-4186. Roberto W. Invernizzi ha iniziato la sua carriera scientifica nel 1976 nel laboratorio di Neurofarmacologia dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano dove è attualmente responsabile del Laboratorio di Neurochimica e Comportamento. Nel 1986 si è laureato in Scienze Biologiche, presso l’Università Statale di Milano e nel 1996 è stato nominato capo dell’Unità di Microdialisi Intracerebrale. Lo studio dei meccanismi neurochimici e dei circuiti nervosi coinvolti nella patogenesi delle principali malattie psichiatriche quali schizofrenia e depressione e del meccanismo d’azione dei farmaci psicotropi costituiscono i principali interessi del laboratorio. Dal 1987, si è dedicato allo sviluppo della tecnica della microdialisi intracerebrale per lo studio in vivo del rilascio di monoammine. Utilizzando questa tecnica, il laboratorio ha contribuito tra i primi a chiarire il ruolo degli RAPPORTO ATTIVITA’ 102 2012 IRFMN autorecettori presinaptici della serotonina e della noradrenalina negli effetti dei farmaci antidepressivi, suggerendo una nuova ipotesi sul loro meccanismo d’azione. Attualmente, gli interessi del laboratorio sono rivolti allo studio dei meccanismi neurochimici coinvolti nella “resistenza” ai farmaci antidepressivi e al ruolo della trasmissione glutammatergica e serotoninergica corticale nei processi attenzionali. Revisore per varie riviste internazionali, nel campo della farmacologia e della neurochimica. Autore e co-autore di oltre 70 articoli con peer-review. Membro della Società Italiana di Neuroscienze e della Società Italiana di Farmacologia. Principali pubblicazioni Carli M, Calcagno E, Mainolfi P, Mainini E, Invernizzi RW. Effects of aripiprazole, olanzapine, and haloperidol in a model of cognitive deficit of schizophrenia in rats: relationship with glutamate release in the medial prefrontal cortex. Psychopharmacology (Berl). 2011;214(3):639-52. Carli M, Calcagno E, Mainini E, Arnt J, Invernizzi RW. Sertindole restores attentional performance and suppresses glutamate release induced by the NMDA receptor antagonist CPP. Psychopharmacology (Berl). 2011;214(3):625-37 Pozzi L, Sacchetti G, Agnoli L, Mainolfi P, Invernizzi RW, Carli M. Distinct Changes in CREB Phosphorylation in Frontal Cortex and Striatum During Contingent and Non-Contingent Performance of a Visual Attention Task. Front Behav Neurosci. 2011;5:65. Pozzi L, Baviera M, Sacchetti G, Calcagno E, Balducci C, Invernizzi RW, Carli M. Attention deficit induced by blockade of N-methyl D-aspartate receptors in the prefrontal cortex is associated with enhanced glutamate release and cAMP response element binding protein phosphorylation: role of metabotropic glutamate receptors2/3. Neuroscience. 2011;176:336-48 Calcagno E, Invernizzi RW Strain-dependent serotonin neuron feedback control: role of serotonin receptors. J Neurochem 2010 114: 1701-1710 Calcagno E, Guzzetti S, Canetta A, Fracasso C, Caccia S, Cervo L, Invernizzi RW. Enhancement of cortical extracellular 5-HT by 5-HT1A and 5-HT2C receptor blockade restores the antidepressant-like effect of citalopram in non-responder mice. Int J Neuropsychopharmacol 2009 12: 793-803 Calcagno E, Carli M, Baviera M, Invernizzi RW. Endogenous serotonin and serotonin2C receptors are involved in the ability of M100907 to suppress cortical glutamate release induced by NMDA receptor blockade. J Neurochem 2009 108 : 521-532 Baviera M, Invernizzi RW, Carli M. Haloperidol and clozapine have dissociable effects in a model of attentional performance deficits induced by blockade of NMDA receptors in the mPFC. Psychopharmacology 2008; 196: 269-280. Calcagno E, Canetta A, Guzzetti S, Cervo L, Invernizzi RW. Strain differences in basal and post-citalopram extracellular 5-HT in the mouse medial prefrontal cortex and dorsal hippocampus: relation with tryptophan with tryptophan hydroxylase-2 activity. J Neurochem 2007; 103 : 1111-1120 Invernizzi RW, Pierucci M, Calcagno E, Di Giovanni G, Di Matteo V, Benigno A, Esposito E. Selective activation of 5HT2C receptors stimulates GABA-ergic function in the rat substantia nigra pars reticulata: a combined in vivo electrophysiological and neurochemical study. Neuroscience 2007 144 : 1523-1535 Ugo Lucca ha conseguito il Master of Science presso l'Università di Aberdeen (UK) nel 1999. Presso l'Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” è stato ricercatore (1986-1994), poi responsabile dell'"Unità di valutazione Clinica dei Farmaci Antidemenza" (1995-1996) e, dal 1996, è responsabile del "Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica". Le sue maggiori aree di interesse riguardano l’epidemiologia e gli aspetti clinici della demenza, la storia naturale delle demenze, le malattie neuropsichiatriche dell’anziano, l’elaborazione di strumenti metodologici per lo screening diagnostico e la valutazione dello sviluppo clinico della demenza, la valutazione clinica dei trattamenti anti-demenza e di farmaci attivi a livello del sistema nervoso centrale (fase I, II, III e IV e studi osservazionali). Principali pubblicazioni Spagnoli A, Lucca U, Menasce G, Bandera L, Cizza G, Forloni G, Tettamanti M, et al. Long-term acetyl-L-carnitine treatment in Alzheimer's disease. Neurology 1991; 41:1726-1732 Lucca U, Comelli M, Tettamanti M, Tiraboschi P, Spagnoli A. Rate of progression and prognostic factors in Alzheimer’s disease: a prospective study. J Am Geriats Society 1993; 41: 45-49. Lucca U, Tettamanti M, Forloni G, Spagnoli A. Nonsteroidal antiinflammatory drug use in Alzheimer’s disease. Biological Psychiatry 1994; 36: 854-856. Imbimbo BP, Martelli P, Troetel WM, Lucchelli F, Lucca U, Thal LJ, and the Eptastigmine Study Group. Efficacy and safety of eptastigmine for the treatment of patients with Alzheimer’s disease. Neurology 1999; 52: 700-708. Quadri P, Fragiacomo C, Pezzati R, Zanda E, Forloni G, Tettamanti M, Lucca U. Homocysteine, folate, and vitamin B12 in mild cognitive impairment, Alzheimer’s disease and Vascular Dementia. Am J Clinical Nutr 2004; 80: 114-122. Lucca U, Tettamanti M, Quadri P. Homocysteine lowering and cognitive performance. New England Journal of Medicine 2006; 355: 1390. Lucca U, Tettamanti M, Mosconi P, Apolone G, Gandini F, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A, Clerico M, RAPPORTO ATTIVITA’ 103 2012 IRFMN • • • • • Tempia P, Guala A, Fasolo G, Riva E. Association of Mild Anemia with Cognitive, Functional, Mood and Quality of Life Outcomes in the Elderly: The “Health and Anemia” Study. Plos ONE 2008;3(4):e1920 Riva E, Tettamanti M, Mosconi P, Apolone G, Gandini F, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A, Clerico M, Tempia P, Guala A, Fasolo G, Lucca U. Association of mild anemia with hospitalization and mortality in the Elderly: The Health and Anaemia Population-based Study. Haematologica 2009;94:22-28 Nobili A, Pasina L, Tettamanti M, Lucca U, Riva E, Marzoni I, Monesi L, Cucchiani R, Bortolotti A, Fortino I, Merlino L, Locatelli W. Giuliani G. Potentially severe drug interactions in elderly outpatients: results of an observational study of an administrative prescription database. J Clin Pharm Ther 2009;34:1-10 Tettamanti M, Lucca U, Gandini F, Recchia A, Mosconi P, Apolone G, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A, Clerico M, Tempia P, Savoia L, Fasolo G, Ponchio L, Della Porta MG, Riva E. Prevalence, incidence and types of mild anemia in the elderly: the “Health and Anemia”population-based study. Haematologica 2010; 95: 1849-1856. Pasina L, Nobili A, Tettamanti M, Riva E, Lucca U, Piccinelli R, Defendi L, Perego L, Lucifora S, Bulla C. Coprescription of gastroprotective agents in patients taking non-selective NSAIDs or COX-2 selective inhibitors: analysis of prescriptions. Int J Clin Pharmacol Ther 2010; 48: 735-743. Albani D, Tettamanti M, Batelli S, Polito L, Dusi S, Ateri E, Forloni G, Lucca U. Interleukin-1, interleukin-1 an tumor necrosis factor- genetic variants and risk of dementia in the very old: evidence from the “Monzino 80-plu” prospective study. AGE 2011 Apr 21. [Epub ahead of print] Franchi C, Lucca U, Tettamanti M, Riva E, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Pasina L, Nobili A. Cholinesterase inhibitor use in Alzheimer's disease: the EPIFARM-Elderly Project. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20: 497-505. Lucca U, Garrì M, Recchia A, Logroscino G, Tiraboschi P, Franceschi M, Bertinotti C, Biotti A, Gargantini E, Maragna M, Nobili A, Pasina L, Franchi C, Riva E, Tettamanti M. A Population-based study of dementia in the oldest old: the Monzino 80-plus study. BMC Neurology 2011; 11: 54. Alessandro Nobili si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1990 presso l’Università Statale di Milano. Attività formative: Corso di specializzazione nella Ricerca Biotecnologica Regione Lombardia, Milano 1988; Scuola Internazionale di Farmacologia; 31° Corso su: Drug Epidemiology and Post-marketing Surveillance, Erice, settembre 1990; Corso: Metodi di Studio nella Ricerca Epidemiologica, Milano, ottobre 1990. Corso: Long Term Clinical Trials, Cogne gennaio1991. Aree di interesse: Metodologia della sperimentazione clinica controllata, farmacoepidemiologia e post-marketing surveillance con particolare riferimento all’area geriatrica e alle problematiche correlate alla politerapia, alle interazioni tra farmaci e alla gestione dei pazienti con patologie croniche multiple. Metodologia della valutazione e verifica della qualità degli interventi sanitario-assistenziali e dei servizi per gli anziani. Strategie di valutazione dell'impatto della demenza sulla famiglia e sugli operatori delle istituzioni geriatriche. Epidemiologia, programmazione e valutazione dei servizi sul territorio per gli anziani. Metodologia dell'informazione sul farmaco. Dal 1996 Responsabile “Servizio Informazione sui Farmaci per l’anziano”, Esperto Nazionale, accreditato dall’AIFA, per l’EMEA, Editor per la Micromedex® Thompson Health Care, Colorado, USA. Consulente Scientifico "Federazione Alzheimer Italia". Dal 2007 Capo del Laboratorio di Valutazione della Qualità delle Cure e dei Servizi per l’Anziano. Principali pubblicazioni Nobili A, Riva E, Tettamanti M, et al. The effect of a structured intervention on cergivers of patients with dementia and problem behaviour: a randomized controlled pilot study. Alzheimer Dis Assoc Disord 2004; 18: 75-82. Nobili A, Piana I, Balossi L, Pasina L, Matucci M, Tarantola M, Trevisan S, Riva E, Lucca U, Tettamanti M. Alzheimer special care units compared with traditional nursing home for dementia care: are there differences at admission and in clinical outcomes? Alzheimer Dis Assoc Disord. 2008 Oct-Dec;22(4):352-61. A. Nobili, L. Pasina, M. Tettamanti, U. Lucca, E. Riva, I. Marzona, L. Monesi, R. Cucchiani, A. Bortolotti, I. Fortino, L. Merlino, G. Walter Locatelli, G. Giuliani. Potentially severe drug interactions in elderly outpatients: results of an observational study of an administrative prescription database. Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 2009; 34: 377-386. Marengoni A, Bonometti F, Nobili A, Tettamanti M, Salerno F, Corrao S, Iorio A, Marcucci M, Mannucci PM; Italian Society of Internal Medicine (SIMI) Investigators. In-hospital death and adverse clinical events in elderly patients according to disease clustering: the REPOSI study. Rejuvenation Res. 2010 Aug;13(4):469-77. Nobili A, Licata G, Salerno F, Pasina L, Tettamanti M, Franchi C, De Vittorio L, Marengoni A, Corrao S, Iorio A, Marcucci M, Mannucci P M, SIMI Investigators. Polypharmacy, length of hospital stay, and in-hospital mortality among elderly patients in internal medicine wards. The REPOSI study. Eur J Clin Pharmacol 2011;67:507-519. Nobili A, Marengoni A, Tettamanti M, Salerno F, Pasina L, Franchi C, Iorio A, Marcucci M, Corrao S, Licata G, Mannucci P M. Association between clusters of diseases and polypharmacy in hospitalized elderly patients: Results from the REPOSI study. Eur J Intern Med 2011; 22:597-602. Annamaria Vezzani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1978 all’Università di Milano e specializzata in Neurofarmacologia all’Istituto Mario Negri nel 1982, ha quindi trascorso un periodo di post-dottorato all’Università del Maryland a Baltimora nel 1983-1984 studiando i meccanismi di epilettogenesi in RAPPORTO ATTIVITA’ 104 2012 IRFMN modelli sperimentali di epilessia. Ha trascorso ulteriori periodi di post-dottorato all’Università di Stoccolma e all’Istituto Karolinska tra il 1985 e il 1999. Si occupa dello studio dei meccanismi biochimico-molecolari coinvolti nella eziopatogenesi delle convulsioni e del danno neuronale ad esse associato utilizzando modelli sperimentali di epilessia. La ricerca corrente è focalizzata sul ruolo dei neuropeptidi e delle molecole infiammatorie nella modulazione dell’eccitabilità neuronale e della neurodegenerazione. Focus della ricerca è inoltre lo studio dei meccanismi di farmacoresistenza. Dal 1997 è a capo del Laboratorio di Neurologia Sperimentale nel Dipartimento di Neuroscienze dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri a Milano. E’ membro del Board Editoriale di diverse riviste scientifiche e Editore Associato per le scienze di base di Epilepsia, la rivista ufficiale della Lega Internazionale contro l’Epilessia (ILAE). E’ stata a capo della Commissione di Neurobiologia della ILAE che si occupa dello sviluppo della ricerca traslazionale nell’epilessia. Ha ricevuto nel 2009 il prestigioso riconoscimento Epilepsy Research Recognition Award per la ricerca traslazionale dalla American Epilepsy Society. Principali pubblicazioni - - Vezzani A, Conti M, De Luigi A, Ravizza T, Moneta D, Marchesi F, De Simoni MG. Interleukin-1beta immunoreactivity and microglia are enhanced in the rat hippocampus by focal kainate application: functional evidence for enhancement of electrographic seizures.(1999) J Neurosci.19:5054-65. Vezzani A., Moneta D., Conti M., Richichi C., Ravizza T., De Luigi A., De Simoni M.G., Sperk, Andell-Jonsson S., Lundkvist J., Iverfeldt K. and Bartfai T. Powerful anticonvulsant action of IL-1 receptor antagonist upon intracerebral injection and astrocytic overexpression in mice (2000) Proc Natl Acad Sci USA, 97: 11534 Rizzi M, Caccia S, Guiso G, Richichi C, Gorter JA, Aronica E, Aliprandi M, Bagnati R, Fanelli R, D'Incalci M, Samanin R, Vezzani A. Limbic seizures induce P-glycoprotein in rodent brain: functional implications for pharmacoresistance (2002) J Neurosci, 22: 5833 Balosso S, Ravizza T, Perego C, Peschon J, Campbell I, De Simoni MG, Vezzani A. TNF-alpha inhibits kainic acid-induced seizures in mice via p75 receptors (2005) Ann Neurol, 57: 804-12 Ravizza T, Gagliardi B, Noè F, Boer K, Aronica E and Vezzani A. Innate and adaptive immunity during epiletogenesis and spontaneous seizures: evidence from experimental models and human temporal lobe epilepsy (2008) Neurobiol Dis, 29: 142 Noè F, Pool AH, Nissinen J, Gobbi M, Bland R, Rizzi M, Balducci C, Ferraguti F, Sperk G, During MJ, Pitkänen A, Vezzani A. Neuropeptide Y gene therapy decreases chronic spontaneous seizures in a rat model of temporal lobe epilepsy (2008) Brain, 131:1506 Balosso S, Maroso M, Sanchez-Alavez M, Ravizza T, Frasca A, Bartfai T, Vezzani A. A novel non-transcriptional pathway mediates the proconvulsive effects of interleukin-1beta. (2008) Brain, 131:3256 Maroso M, Balosso S, Ravizza T, Liu J, Aronica E, Iyer A, Rossetti C, Molteni M, Casalgrandi M, Manfredi AA, Bianchi ME and Vezzani A. Toll-Like Receptor 4 (TLR4) and High Mobility Group Box 1 (HMGB1)are involved in ictogenesis and can be targeted to reduce seizures (2010) Nature Medicine, 16:413-9. Vezzani A, French J, Bartfai T, Baram TZ. The role of inflammation in epilepsy. (2011) Nat Rev Neurol, 7: 31-40. Nabbout R, Vezzani A, Dulac O, Chiron C. Acute encephalopathy with inflammation-mediated status epilepticus. (2011) Lancet Neurol. 10:99-108 Diego Albani si è laureato in Scienze Biologiche a pieni voti nel 1996 e svolge la propria attività di ricerca presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” dal 2002, dopo un periodo di postdottorato di 3 anni effettuato presso il laboratorio del Prof. Renato Dulbecco al CNR-ITBA di Milano. E’ diventato capo dell’Unità di Genetica delle Malattie Neurodegenerative dal 2011. I suoi attuali interessi riguardano le basi biologiche delle patologie neurodegenerative, compresa la Malattia di Alzheimer (AD) e il Morbo di Parkinson (PD), con una particolare attenzione ad aspetti genetici, legati allo stress ossidativo e all’uso di proteine ricombinanti quali possibili nuovi farmaci. Il Dr Albani è attivamente coinvolto in progetti di ricerca che riguardano argomenti di farmacogenomica dell’AD, le basi genetiche dell’invecchiamento e l’attivazione di enzimi neuronali della famiglia delle sirtuine tramite fitoprodotti come possibile nuova strategia contro l’AD e il PD. E’ attualmente membro dell’Editorial Board di tre riviste internazionali. Principali pubblicazioni Zucchi I, Bini L, Valaperta R, Ginestra A, Albani D, Susani L, Sanchez JC, Liberatori S, Magi B, Raggiaschi R, Hochstrasser DF, Pallini V, Vezzoni P, Dulbecco R (2001) “Proteomic dissection of dome formation in a mammary cell line: role of tropomyosin–5b and maspin Proc Natl Acad Sci USA, 98, 5608-5613 Albani D, Zucchi I, Bini L, Valaperta R, Liberatori S, Montagna C, Susani L, Barbieri O, Pallini V, Vezzoni P, Dulbecco R (2002) “Dome formation in cell cultures as expression of an early stage of lactogenic differentiation of the mammary gland “ Proc Natl Acad Sci USA, 99, 8660-5 Albani D, Peverelli E, Rametta R, Batelli S, Veschini L, Negro A, Forloni G (2004): “Protective effect of TAT-delivered a-synuclein: relevance of the C-terminal domain and involvement of HSP70” FASEB J, 18, 1713-1715 RAPPORTO ATTIVITA’ 105 2012 IRFMN Albani D, Roiter I, Artuso V, Batelli S, Prato F, Pesaresi M, Galimberti D, Scarpini E, Bruni A, Franceschi M, Piras MR, Confaloni A, Forloni G (2007) “Presenilin-1 mutation E318G and familial Alzheimer's disease in the italian population”. Neurobiol Aging, 28,1682-8. Albani D., Polito L., Batelli S., De Mauro S., Fracasso C., Martelli G., Colombo L., Manzoni C., Salmona M., Caccia S., Negro A., Forloni G (2009) The SIRT1 activator resveratrol protects SK-N-BE cells from oxidative stress and against toxicity caused by α-synuclein or amyloid-β (1-42) peptide. J Neurochem, 110, 1445-56 Albani D, Polito L, Forloni G. Sirtuins as Novel Targets for Alzheimer's Disease and Other Neurodegenerative Disorders: Experimental and Genetic Evidence (2010) J Alzheimer’s Disease, 19, 11-26 Albani D, Tettamanti M, Batelli S, Polito L, Dusi S, Ateri E, Forloni G, Lucca U (2011) Interleukin-1a, Interleukin-1b and Tumor Necrosis Factor-a genetic variants and risk of dementia in the very old: evidence from the “Monzino 80-plus” prospective study. Age, Apr 21. [Epub ahead of print] Batelli S, Peverelli E, Rodilossi S, Forloni G, Albani D (2011). Macroautophagy and the proteasome are differently involved in the degradation of alpha-synuclein wild type and mutated A30P in an in vitro inducible model (PC12/TetOn). Neuroscience, 195, 128-37 Mirjana Carli ha iniziato la sua carriera scientifica nel 1977 nel laboratorio di Neurofarmacologia dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano. Ha passato il periodo dal 1981 al 1986 nel laboratorio di Neuroscienze Cognitive del Dipartimento di Psicologia Sperimentale dell’Università di Cambridge (UK) diretto dal Prof. Trevor W Robbins. Qui si è occupata dello studio del ruolo delle monoamine cerebrali nei processi cognitivi, mettendo a punto diversi test comportamentali nel ratto. Dal 1986 è nell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, prima nel laboratorio di Neurofarmacologia e dal 2006 nel laboratorio di Neurochimica e Comportamento come responsabile dell’Unità di Farmacologia del Comportamento Cognitivo. La sua attività scientifica è orientata allo studio dei meccanismi neuronali che controllano i processi cognitivi quali memoria, attenzione e le funzioni esecutive, contribuendo a delineare il ruolo di alcuni recettori della serotonina in questi processi. L’interesse recente della sua unità si è anche focalizzato sui meccanismi genetici coinvolti nei processi cognitivi. Principali pubblicazioni Carli M, Calcagno E, Mainolfi P, Mainini E, Invernizzi RW. Effects of aripiprazole, olanzapine, and haloperidol in a model of cognitive deficit of schizophrenia in rats: relationship with glutamate release in the medial prefrontal cortex. Psychopharmacology (Berl). 2011;214(3):639-52. Carli M, Calcagno E, Mainini E, Arnt J, Invernizzi RW. Sertindole restores attentional performance and suppresses glutamate release induced by the NMDA receptor antagonist CPP. Psychopharmacology (Berl). 2011;214:625-37 Pozzi L, Sacchetti G, Agnoli L, Mainolfi P, Invernizzi RW, Carli M. Distinct Changes in CREB Phosphorylation in Frontal Cortex and Striatum During Contingent and Non-Contingent Performance of a Visual Attention Task. Front Behav Neurosci. 2011;5:65. Pozzi L, Baviera M, Sacchetti G, Calcagno E, Balducci C, Invernizzi RW, Carli M. Attention deficit induced by blockade of N-methyl D-aspartate receptors in the prefrontal cortex is associated with enhanced glutamate release and cAMP response element binding protein phosphorylation: role of metabotropic glutamate receptors2/3. Neuroscience. 2011;176:336-48 Pozzi L, Greco B, Sacchetti G, Leoni G, Invernizzi RW, Carli M. Blockade of serotonin 2A receptors prevents PCPinduced attentional performance deficit and CREB phosphorylation in the dorsal striatum of DBA/2 mice. Psychopharmacology (Berl). 2010; 208:387-99. Noe F, Vaghi V, Balducci C, Fitzsimons H, Bland R, Zardoni D, Sperk G, Carli M, During MJ, Vezzani A. Anticonvulsant effects and behavioural outcomes of rAAV serotype 1 vector-mediated neuropeptide Y overexpression in rat hippocampus. Gene Ther. 2010 17::643-52. Calcagno E, Carli M, Baviera M, Invernizzi RW. Endogenous serotonin and serotonin2C receptors are involved in the ability of M100907 to suppress cortical glutamate release induced by NMDA receptor blockade. J Neurochem. 2009; 108:521-32. Noè F, Frasca A, Balducci C, Carli M, Sperk G, Ferraguti F, Pitkonen A, Bland R, Fitzsimons H, During M, Vezzani A. Neuropeptide Y overexpression using recombinant adeno-associated viral vectors. Neurotherapeutics. 2009; 6:300-6. Baviera M, Invernizzi RW, Carli M. Haloperidol and clozapine have dissociable effects in a model of attentional performance deficits induced by blockade of NMDA receptors in the mPFC. Psychopharmacology (Berl). 2008 196:269-80. Sorensen AT, Kanter-Schlifke I, Carli M, Balducci C, Noe F, During MJ, Mezzani A, Kokaia M. NPY gene transfer in the hippocampus attenuates synaptic plasticity and learning. Hippocampus. 2008;18:564-74. Dossena S, Imeri L, Mangieri M, Garofoli A, Ferrari L, Senatore A, Restelli E, Balducci C, Fiordaliso F, Salio M, Bianchi S, Fioriti L, Morbin M, Pincherle A, Marcon G, Villani F, Carli M, Tagliavini F, Forloni G, Chiesa R. Mutant prion protein expression causes motor and memory deficits and abnormal sleep patterns in a transgenic mouse model. Neuron. 2008; 60:598-609. Teresa Ravizza si è laureata in Scienze Biologiche con indirizzo fisiopatologico all’Università di Milano nel 1996. Ha poi conseguito il Diploma di Specialista in Ricerca Farmacologica all’Istituto Mario Negri RAPPORTO ATTIVITA’ 106 2012 IRFMN di Milano nel 2000. Ha quindi trascorso un periodo di post-dottorato all’”Albert Einstein College of Medicine” di New York nel 2000-2001 dove ha studiato i meccanismi di epilettogenesi in modelli sperimentali di epilessia pediatrica. Ha trascorso ulteriori periodi di post-dottorato all’”Academic Medical Center” di Amsterdam e nel Dipartimento di Anatomia e Neurobiologia della “University of Irvine” (UCI), California, USA, tra il 2005 e il 2009. Dal 2010 è a capo dell’Unità di Patofisiologia della Comunicazione Glio-Neuronale, che si occupa di caratterizzare da un punto di vista biochimico e molecolare le modificazioni nell’espressione di molecole prodotte dagli astrociti e microglia in condizioni patologiche quali epilessia, trauma, eccito tossicità ed infiammazione. Particolare attenzione viene data alle molecole pro- e anti-infiammatorie, e al ruolo che tali molecole hanno nel contribuire alle alterazioni morfologiche, biochimiche e funzionali del tessuto cerebrale (danno neuronale, eccitabilità neuronale, modificazioni della permeabilità della barriera emato-encefalica). Principali pubblicazioni Ravizza T, Boer K, Redeker S, Spliet WGM, van Rijen PC, Troost D, Vezzani A, Aronica E. (2006) The IL-1 system in epilepsy-associated malformations of cortical development. Neurobiol Dis, 24, 128 Ravizza T, Lucas SM, Balosso S, Bernardino L, Ku G, Noè F, Malva J, Randle JC, Allan S, Vezzani A. (2006) Inactivation of caspase-1 in rodent brain: a novel anticonvulsive strategy. Epilepsia, 47, 1160 Ravizza T, Gagliardi B, Noè F, Boer K, Aronica E, Vezzani A. (2008) Innate and adaptive immunità during epiletogenesis and spontaneous seizures: evidence from experimental models and human temporal lobe epilepsy. Neurobiol Dis, 29, 142 Ravizza T, Noé F, Zardoni D, Vaghi V, Sifringer M, Vezzani A. Interleukin converting enzyme inhibition impairs kindling development in rats by blocking astrocytic IL-1 production (2008) Neurobiol Dis, 31, 327 Marcon J, Gagliardi B, Noé F, Morin M, Lerner-Natoli M, Vezzani A, Ravizza T. Age-dependent vascular changes induced by status epilepticus in rat forebrain: implication for epileptogenesis (2009) Neurobiol Dis, 34, 121 Balosso S, Ravizza T, Pierucci M, Calcagno E, Invernizzi R, Di Giovanni G, Esposito E, Vezzani A. Molecular and functional interactions between TNF-alpha receptors and the glutamatergic system in the mouse hippocampus: implications for seizure susceptibility (2009) Neuroscience, 161, 293 Maroso M, Balosso S, Ravizza T, Liu J, Aronica E, Iyer AM, Rossetti C, Molteni M, Casalgrandi M, Manfredi AA, Bianchi ME, Vezzani A. Toll-like receptor 4 (TLR4) and High Mobility Group Box 1 (HMGB1) are involved in ictogenesis and can be targeted to reduce seizures (2010) Nature Medicine, 16, 413 Dubé C, Ravizza T, Hamamura T, Zha Q, Keebaugh A, Fok K, Andres A, Nalcioglu O, Obenaus A, Vezzani, Baram TZ. Epileptogenesis provoked by prolonged experimental febrile seizures: mechanisms and biomarkers (2010) J Neurosci, 30, 7484 Ravizza T, Balosso S, Vezzani A Inflammation and prevention of epileptogenesis. Neurosci Lett. 2011; 497:223-30 Akin D, Ravizza T, Maroso M, Carcak N, Eryigit T, Vanzulli I, Aker RG, Vezzani A, Onat FY.IL-1β is induced in reactive astrocytes in the somatosensory cortex of rats with genetic absence epilepsy at the onset of spike-and-wave discharges, and contributes to their occurrence. Neurobiol Dis. 2011; 44:259-69 Emma Riva si è laureata in Medicina e Chirurgia nel 1984 presso l’Università di Milano e ha ottenuto il dottorato di ricerca in Fisiopatologia Cardiovascolare (PhD) nel 1990 presso l’Università di Londra (UK). Attività formative: Research Assistant presso il Dipartimento di Farmacologia, Facoltà di Medicina, Università di Ottawa, Canada; Internato in Medicina Interna presso l’Ospedale Luigi Sacco Milano; Cardiac Fellow presso il St Thomas' Hospital, London, UK. Aree di interesse: Prevalenza e effetti cognitivi, funzionali e clinici dell’anemia negli anziani; Disturbi comportamentali nei pazienti con demenza; Valutazione dello stress nel care-giver di soggetti con demenza; Cure palliative, il malato oncologico terminale, Diabete nell’anziano. Ruoli attuali e passati in Istituto: Capo dell’Unità di Farmacologia Geriatrica Istituto "Mario Negri", Milano; Direttore Scientifico dell’hospice “via di Natale Franco Gallini”, Aviano (PN); Consulente presso l’Istituto Geriatrico “Pio Albergo Trivulzio”, Milano: Membro del progetto PREDICT (Policy Review and Evaluation of Dementia and Institutional Care Trends): a Transnational Comparison. Principali pubblicazioni Riva E, Tettamanti M, Mosconi P, Apolone G, Gandini F, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A, Clerico M, Tempia P, Guala A, Fasolo G, Lucca U. Association of mild anemia with hospitalization and mortality in the Elderly: The Health and Anaemia Population-based Study. Haematologica 2009;94:22-28 Tettamanti M, Lucca U, Gandini F, Recchia A, Mosconi P, Apolone G, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A, Clerico M, Tempia P, Savoia L, Fasolo G, Ponchio L, Della Porta MG, Riva E. Prevalence, incidence and types of mild anemia in the elderly: the "Health and Anemia" population-based study. Haematologica. 2010;95(11):1849-1956 Lucca U, Garrì MT, Recchia A, Logroscino G, Tiraboschi P, Franceschi M, Bertinotti C, Biotti A, Gargantini E, Maragna M, Nobili A, Pasina L, Franchi C, Riva E, Tettamanti M. A population-based study of dementia in the oldest RAPPORTO ATTIVITA’ 107 2012 IRFMN old: The Monzino 80-plus. Study design, methodological challenges, and population characteristics. BMC Neurology 2011;11:54 DOI:10.1186/1471-2377-11-54 Avanzini F, Marelli G, Donzelli W, Busi G,Carbone S, Bellato L, Colombo EL, Foschi R, Riva E, Roncaglioni MC, De Martini. Conversion from intravenous to subcutaneous insulin therapy: effectiveness and safety of a standardized protocol and predictors of transition outcome. Diabetes Care 2011 Monesi L, Baviera M, Marzona I, Avanzini F, Monesi G, Nobili A, Tettamanti M, Cortesi L, Riva E, Fortino I, Bortolotti A, Fontana G, Merlino L, Roncaglioni MC. Prevalence, incidence and mortality of diagnosed diabetes: evidence from an Italian population-based study: Diabetic Medicine 2011 DOI: 10.1111/j.1464-5491.2011.03446.x. [Epub ahead of print] Baviera M, Monesi L, Garzona I, Avanzino F, Monesi G, Nobili A, Tettamanti M, Riva E, Cortesi L, Bortolotti A, Fortino I, Merlino L, Fontana G, Roncaglioni MC. Trends in drug prescriptions to diabetic patients from 2000 to 2008 in Italy's Lombardy Region: a large population-based study. Diabetes Research and Clinical Practice 2011 DOI: 10.1016/j.diabres.2011.05.004 Franchi C, Lucca U, Tettamanti M, Riva E, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Pasina L, Nobili A. Cholinesterasi inhibitor use in Alzheimer’s disease: the PEIFARM-Elderly Project. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2011 DOI:10.1002/pds.2124 Nobil i A, Franchi C, Pasina L, Tettamanti M, Baviera M, Monesi L, Roncaglioni C, Riva E, Lucca U, Bortolotti A, Fortino, I Merlino L. Drug utilization and polypharmacy in an Italian elderly population: the EPIFARM-Elderly Project. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2011 DOI: 10.1002/pds.2108 Mauro Tettamanti si è laureato in Biologia nel 1986 presso l’Università degli Studi di Milano e si è specializzato nel 1993 in Epidemiologia e Statistica Medica presso l’Università degli Studi di Pavia. Dal 1989 borsista presso l’Istituto Mario Negri; dal 1999 Ricercatore e dal 2001 Capo dell’Unità di Epidemiologia Geriatrica. Attività formative: Corso di valutazione critica della letteratura di settore Scuola Superiore di Fisioterapia di Mendrisio; Corso di Introduzione alla Statistica per il Master in Ergonomia del Politecnico di Milano (2001-2004); Corso di Statistica Medica e Metodologia Clinica per la Drug Evaluation School presso l’Istituto Mario Negri. Aree di interesse: Ideazione, stesura del protocollo, messa in atto e analisi di studi epidemiologici e di clinical trial in campo geriatrico, in particolare nel campo delle demenze; studi di fase I, II, III e osservazionali a lungo termine di farmaci per la demenza e la sindrome ansioso depressiva; epidemiologia, fattori di rischio e correlati della demenza; morbilità, disabilità e stato cognitivo degli anziani e dei grandi anziani; caratteristiche del trattamento di pazienti terminali; politerapia nei pazienti anziani; analisi delle variabili cliniche presenti nei database amministrativi Principali pubblicazioni Quadri P, Fragiacomo C, Pezzati R, Zanda E, Forloni G, Tettamanti M, Lucca U. Homocysteine, folate, and vitamin B12 in mild cognitive impairment, Alzheimer disease, and vascular dementia. Am J Clin Nutr 2004; 80: 114-122 Lucca U, Nobili A, Riva E, Tettamanti M. Cholinesterase inhibitor use and age in the general population. Arch Neurol 2006; 63:154-155 Lucca U, Tettamanti M, Quadri P. Homocysteine lowering and cognitive performance. N Engl J Med 2006; 355:1390 Tettamanti M, Garri' M T, Nobili A, Riva E, Lucca U. Low folate and the risk of cognitive and functional deficits in the very old: The Monzino 80-plus study. J Am Coll Nutr 2006; 25: 502-508 Tettamanti M, Lucca U, Gandini F, Recchia A, Mosconi P, Apolone G, et al. Prevalence, incidence and types of mild anemia in the elderly: the "Health and Anemia" population-based study. Haematologica 2010; 95:1849-56 Nobili A, Franchi C, Pasina L, Tettamanti M, Baviera M, Monesi L, et al. Drug utilization and polypharmacy in an Italian elderly population: the EPIFARM-elderly project. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20:488-496. Elisa R. Zanier si è laureata in Medicina e Chirurgia a pieni voti nel 1998. Nel 2001 ha conseguito la specialità in Anestesia e Rianimazione. Ha trascorso un periodo di post-dottorato di 2 anni presso il Neurotrauma Laboratory-Neurosurgery Division diretto dal Prof. David D.A. Hovda, alla UCLA (Los Angeles, California, USA). Dal 2003 al 2008 e’ stata Dirigente medico di primo livello presso la terapia intensiva Neuroscienze, servizio Anestesia e Rianimazione, Ospedale Maggiore Policlinico IRCCS, Milano. Dal 2007 e’ docente a contratto presso la facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università di Milano, Scuola di Specialità in Anestesia e Rianimazione. Dal 2008 e’ ricercatrice presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano, laboratorio di Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso. E’ diventata capo dell’Unità di terapia cellulare e danno cerebrale acuto nel 2012. I suoi attuali interessi riguardano le basi biologiche del danno cerebrale acuto traumatico ed ischemico e l’impiego di cellule staminali come possibile futura strategia terapeutica. Elisa Zanier è attivamente coinvolta in progetti di ricerca sperimentale e clinica che riguardano il ruolo dell’infiammazione con particolare interesse al complemento nella modulazione del danno cerebrale conseguente ad ictus, emorragia subaracnoidea e trauma cranico. RAPPORTO ATTIVITA’ 108 2012 IRFMN Principali pubblicazioni Orsini F, Villa P, Parrella S, Zangari R, Zanier ER, Gesuete R, Stravalaci M, Fumagalli S, Ottria R, Reina JJ, Paladini A, Micotti E, Ribeiro-Viana R, Rojo J, Pavlov VI, Stahl GL, Bernardi A, Gobbi M, De Simoni MG. Mannose binding lectin, a novel target for stroke. Circulation. 2012 Sep 18;126(12):1484-94 Zanier ER, Montinaro M, Viganò M, Villa P, Fumagalli S, Pischiutta F, Longhi L, Leoni ML, Rebulla P, Stocchetti N, Lazzari L, De Simoni MG. Human umbilical cord blood mesenchymal stem cells protect mice brain after trauma. Crit Care Med. 2011; 39(11):2501-2510. Zanier ER, Brandi G, Peri G, Longhi L, ZoerleT, Tettamanti M, Garlanda C, Sigurtà A, Valaperta S, Mantovani A, De Simoni MG, Stocchetti N. Cerebrospinal fluid pentraxin 3 early after subarachnoid hemorrhage is associated with vasospasm. Intensive Care Med. 2011 Feb;37(2):302-9. Epub 2010 Nov 12. Gesuete R. Storini C. Fantin A., Stravalaci M., Zanier ER, Orsini F, Vietsch H., Mannesse M. L. M., Ziere B., Gobbi M. and De Simoni M.G. “Recombinant C1-inhibitor in Brain Ischemic Injury” Annals of Neurology, 66:332-342, 2009. Stocchetti N, Colombo A, Ortolano F, Videtta W, Marchesi R, Longhi L, Zanier ER. Time course of intracranial hypertension after traumatic brain injury. J Neurotrauma. 24(8): 1339-46, 2007. Zanier ER, Ortolano F, Ghisoni L, Losappio S, Colombo A, Stocchetti N. Intracranial pressure monitoring in intensive care: clinical advantages of a computerized system over manual recording. Crit Care 11(1): R7, 2007. Stocchetti N, Protti A, Lattuada M, Magnoni S, Longhi L, Ghisoni L, Egidi M, Zanier ER: Impact of pyrexia on neurochemistry and cerebral oxygenation after acute brain injury. J Neurol Neurosurg Psychiatry 76 (8): 1135-1139, 2005. Longhi L, Zanier ER, Royo N, Stocchetti N, McIntosh TK. Stem cell transplantation as a therapeutic strategy for traumatic brain injury. Transplant Immunology 15, 143–148, 2005. Zanier ER, Lee S, Vespa P, Giza C, Hovda D: Increased hippocampal CA3 vulnerability to low-level kainic acid following lateral fluid percussion injury. J Neurotrauma 20: 409-420, 2003. Ip EY, Zanier ER, Moore AH, Lee SM, Hovda DA: Metabolic, Neurochemical, and Histologic Responses to Vibrissa Motor Cortex Stimulation After Traumatic Brain Injury. J Cereb Blood Flow Metab. 23(8): 900-910, 2003. Rossi S, Zanier ER, Mauri I, Colombo A, Stocchetti N: Brain temperature, body core temperature, and intracranial pressure in acute cerebral damage. J Neurol Neurosurg Psychiatry 71: 448-454, 2001. ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO Il Dipartimento di Neuroscienze è strutturato in dodici Laboratori, le attività di ricerca riguardano lo studio delle malattie neurologiche e psichiatriche affrontato dal punto di vista delle basi biologiche, di alcuni aspetti clinici e della valutazione dei servizi sanitari. Accanto a queste attività, nel Dipartimento sono presenti competenze più generali, non riconducibili esclusivamente all'ambito neurologico, che riguardano l'informazione sull'uso dei farmaci e l'elaborazione di trial clinici e di studi epidemiologici. Tradizionalmente una parte del Dipartimento si è dedicata alla creazione di modelli sperimentali per lo studio dei meccanismi patogenetici e dei possibili interventi terapeutici che riguardino le malattie neurodegenerative, come Alzheimer e malattie da prioni, neurologiche come l'epilessia o psichiatriche come la depressione. Più recentemente si sono sviluppati e consolidati progetti di ricerca per lo studio della sclerosi laterale amiotrofica (SLA), l'ictus cerebrale e le sostanze d'abuso. Per quanto riguarda gli aspetti clinici diverse di queste patologie sono oggetto di studi epidemiologici come epilessia, SLA e Alzheimer e di clinical trial per la valutazione dell'efficacia di trattamenti farmacologici. Le attività del Dipartimento mirano a un'integrazione delle diverse competenze per lo sviluppo di progetti multidisciplinari. L'obiettivo è di dare risposte integrate sul piano della conoscenza, della terapia e della pratica clinica alle complesse tematiche, in gran parte irrisolte, proposte dalle malattie del sistema nervoso. PRINCIPALI RISULTATI L’applicazione intrecerebroventricolare dei amiloide 1-40 e 1-42 sintetici in piccololi aggregati (oligomeri) è associata ad un danno cognitivo che non si riscontra con le forme monomeriche o fibrillari, l’effetto ha, almeno in parte, una componente infiammatoria che coinvolge cellule non neuronali. RAPPORTO ATTIVITA’ 109 2012 IRFMN Un’analisi comparata di risonanza magnetica per immagine (RMI) in diversi modelli sperimentali di Alzheimer ha dimostrato effetti simili nella riduzione del volume di alcune aree cerebrali associata all’invecchiamento, in particolare a livello striatale la riduzione di volume è particolarmente consistente ed è associata ad una perdita sinaptica L’azione della doxiciclina, una tetraciclina che passa la barriera ematoencefalica con attività antiamiloidogenica, oltre a ridurre la formazione di aggregati di amiloide neutralizza in acuto l’effetto di disfunzione neuronale indotta dagli oligomeri. Un polimorfismo presente sul gene che codifica per SIRT-2, una proteina con attività deacetilasica che appartiene alla famiglia delle sirtuine, è stato associato allo sviluppo di patologie croniche nell’anziano In modelli animali in vivo è stato dimostrato che il peptide D-JNK-TAT, capace di inibire l’attività di fosforilazione mediata dall’enzima JNK, esercita un controllo della produzione di amiloide indicando possibili prospettive terapeutiche nella cura dell’Alzheimer. Un inibitore cellula-permeabile, disegnato sulla porzione di PSD-95, coinvolta nell’interazione con JNK, inibendo il legame JNK e PSD-95, è in grado di stabilizzare la proteina PSD-95 sulla membrana postsinaptica sia in condizioni di controllo sia in quelle patologiche, prevenendo la degenerazione delle spine indotta dagli oligomeri di A. Studiando il ruolo di JNK nella plasticità sinaptica, abbiamo osservato che tale chinasi è altamente espressa nel compartimento presinaptico. Abbiamo inoltre dimostrato che JNK regola il rilascio di glutammato nello spazio sinaptico. E’ stato dimostrato nel laboratorio com’è possibile distinguere il ruolo patologico di JNK dal ruolo fisiologico che la chinasi svolge in condizioni di omeostasi cellulare. L’attivazione completa di JNK è indotta unicamente da due altre chinasi situate a monte della cascata del segnale, MKK4 e MKK7, ma solo la seconda è responsabile dell’attivazione di JNK in seguito a stimoli di stress cellulare come l’eccitotossicità Studi in diversi modelli cellulari hanno evidenziato che l'attivazione dello stress del reticolo endoplasmatico o alterazioni dell’attività del proteasoma non sono responsabili della neurodegenerazione nelle malattie da prioni di origine genetica. L’indagine degli effetti biologici di molecole di PrP delete nella regione idrofobica centrale (PrP CR) ha evidenziato che queste hanno una forte attività neurotossica che può essere inibita dalla PrP wild-type. Abbiamo scoperto che mentre l’attività neurotossica di PrP CR si esplica solo in cis, l’attività neuroprotettiva di PrP wild-type avviene sia in cis, sia in trans. A causa dell’interazione con la PrP mutata, la subunità 2 dei canali per il calcio voltaggiodipendenti rimane intrappolata nel reticolo endoplasmico, il canale si accumula all’interno della cellula e non raggiunge la membrana sinaptica. Questo provoca una riduzione del numero dei canali sinaptici funzionali, con conseguente riduzione del rilascio evocato di glutammato e disfunzione della neurotrasmissione cerebellare. In uno studio prospettico di popolazione nel grande anziano (Monzino 80-plus Study), un valore più elevato di BMI alla visita iniziale è risultato associato a un ridotto rischio di demenza suggerendo che la relazione tra BMI e demenza possa modificarsi nel tempo. Essere sottopeso potrebbe rappresentare un marker di gravità della malattia dalle fasi prodromiche di demenza RAPPORTO ATTIVITA’ 110 2012 IRFMN Nello stesso studio di popolazione (Monzino 80-plus Study), è stato evidenziato come il consumo di caffè, pur tendendo a diminuire dalla mezza età, resti comunque assai diffuso nella popolazione dei grandi anziani. Nella parte prospettica dello studio è stato inoltre evidenziato come il consumo di caffè prolungato nel tempo era associato a una riduzione del 30% del rischio di sviluppare una demenza. In una popolazione ambulatoriale di pazienti anziani cognitivamente normali o con mild cognitive impairment visti consecutivamente alla Memory Clinic degli Ospedali Regionali di Mendrisio e Lugano, (Canton Ticino Study), l’abilità di mantenere l’equilibrio stando in piedi a occhi aperti su una piattaforma con suferficie cedevole, si mostrava fortemente associata con la storia di cadute degli anziani. L’estensione al lungo periodo (5 anni dalla visita iniziale) dello studio sull’associazione tra anemia lieve e mortalità nella popolazione anziana residente nel comune di Biella (Studio Salute e Anemia) ha mostrato un persistente effetto negativo dell’anemia lieve sulla sopravvivenza. La prognosi sfavorevole era associata soprattutto all’anemia lieve dovuta a malattia cronica, a insufficienza renale o associata a carenza di vitamina B12 e/o folati. La mortalità associata a anemia lieve da tratto talassemico o da carenza di ferro era invece simile a quella dei soggetti non anemici. Nello studio sul morbo di Creutzfeldt-Jakob in Italia sono stati randomizzati e seguiti 55 pazienti; i loro dati sono stati uniti a quelli derivanti da 66 pazienti reclutati in Francia seguendo un protocollo molto simile. Le analisi sono attualmente in corso e verranno divulgate nel corso del 2013. Una diminuzione delle prescrizioni di alcuni antipsicotici atipici nell’anno successivo alla segnalazione da parte dell’Agenzia italiana del farmaco (AIFA) di una correlazione fra il loro uso e l’incidenza di eventi cerebrovascolari è emersa dall’analisi dei dati relativi all’uso di antipsicotici in soggetti alzheimeriani trattati con anticolinesterasici. Altri antipsicotici hanno invece mostrato una tendenza all’aumento dell’utilizzo nello stesso periodo. Abbiamo analizzato i fattori che hanno determinato l’accoglienza nell’Hospice “via di Natale” di Aviano. Le informazioni derivano dall’analisi dei dati raccolti tramite 2.217 colloqui condotti durante il decennio di attività 2000-2009 con i familiari di malati in stadio avanzato che avevano presentato domanda di accoglienza all’hospice. In seguito al colloquio, poco più della metà dei malati (51,4%) sono stati accolti. I dati emersi dallo studio indicano che età e luogo di cura di provenienza erano le variabili che differivano significativamente tra malati accolti e non accolti nell’hospice. I fattori che hanno determinato una più probabile accoglienza erano la condizione economica disagevole del malato o della famiglia e l’essere soli. Durante il decennio di studio la quota dei malati informati di avere un tumore era aumentata e così pure la consapevolezza dei familiari riguardo lo stato di malattia del loro congiunto. Nei Nuclei Alzheimer il 60% dei pazienti con demenza è in trattamento con antipsicotici (49% tradizionali e 51% atipici). Il 45% assume un solo antipsicotico, il 14% ne assume due contemporaneamente e l’1% tre. Ne corso del 2003 nella ASL di Lecco, il 15.5% degli anziani (età ≥ 65 anni) era esposto ad associazioni di farmaci potenzialmente a rischio di interazioni farmacologiche (60.8% erano donne). L’età, l’ASL di residenza, il numero dei farmaci assunti e la co-prescrizione di farmaci potenzialmente interagenti con warfarina sono associate al rischio di ospedalizzazione per sanguinamento. In Regione Lombardia, nel corso del 2005, il 76% delle donne e il 75 % degli era esposto ad una terapia cronica (4 o più confezioni di uno stesso farmaco), il 46% degli anziani, senza differenze tra RAPPORTO ATTIVITA’ 111 2012 IRFMN uomini e donne, era esposto a politerapia (5 o più farmaci) e il 18% delle donne e il 22% degli uomini a politerapia cronica (5 o più farmaci cronici). Durante il 2005 il 34% della popolazione residente in Regione Lombardia ha ricevuto almeno una prescrizione di antibiotico. Le fasce di età con più alta prevalenza prescrittiva sono quelle da 0 a17 anni e quelle da 80 o più anni, con 41.6% e 41.9%, rispettivamente. I pazienti con età inferiore ai 18 anni (OR: 1.73; 95% CI: 1.73-1.74), gli anziani con più di 65 anni (OR: 1.64; 95% CI: 1.63-1.65) hanno un rischio significativamente più alto di essere esposti agli antibiotici. In tre ASL di Regione Lombardia, l’utilizzo di paroxetina e fluoxetina aumenta esponenzialmente dal 2000 al 2006 (da 0.42% a 1.12% e da 0.18% a 0.35%, rispettivamente) mentre la prevalenza d’uso della reboxetina mostra un trend opposto: da 0.20% nel 2000 a 0.04% nel 2006. Il 52% degli anziani ricoverati in un campione di 38 reparti di medicina interna distribuiti sul territorio nazionale, assumeva 5 o più farmaci (politerapia) e rimaneva in reparto per una media di 11 giorni. Alla dimissione si è osserva sia una crescita del numero di pazienti con polipatologie (+16%) che di pazienti in politerapia (+13%). La presenza di alcuni cluster di malattia (cluster cardiopolmonare: scompenso cardiaco, fibrillazione atriale e BPCO; cluster cerebrovascolare cognitivo: CVD e demenza; cluster metabolico: dislipidemia, ipertensione e malattie della tiroide) negli anziani ricoverati in reparti di medicina interna è positivamente associata con l’assunzione di politerapie all’ingresso e a un più alto rischio di mortalità intraospedaliera. Nei reparti di medicina interna della rete REPOSI, meno del 50% dei pazienti con FA stanno seguendo correttamente le linee guida della profilassi antitrombotica e il ricovero non ha un effetto nel migliorarne l’aderenza. La presenza di demenza è associata con un aumento di due volte del rischio di mortalità intraospedaliera. La politerapia è fortemente associata alla presenza di particolari gruppi (cluster) di patologia tra loro associati come: diabete mellito più CHD più CVD, diabete più CHD e SC più fibrillazione atriale. La prescrizione di antipsicotici tipici è risultata associata a un aumentato rischio di CVEs, mentre, dopo stratificazione, le persone che assumevano AChEI non mostravano alcuna associazione con CVEs. Il 19% dei pazienti sono stati riospedalizzati almeno una volta entro i 3 mesi dalla dimissione. Solo gli eventi avversi durante l'ospedalizzazione, il ricovero precedente e patologie vascolari e epatiche sono risultati significativamente associati al rischio di riospedalizzazione. Abbiamo evidenziato un’associazione significativa con la mortalità a 3 mesi tra i pazienti esposti ad almeno 2 interazioni potenzialmente gravi (OR = 2.62, 95% CI, 1,00-6,68, p = 0,05). L’ospedalizzazione è risultata associata ad un aumento delle DDIs potenzialmente gravi. Un attento monitoraggio delle DDIs potenzialmente gravi ed in particolare di quelle create al momento della dimissione è importante per ridurre al minimo il rischio di eventi avversi farmaco-correlati. In Regione Lombardia abbiamo evidenziato differenze geografiche nella prevalenza di anziani in politerapia cronica, solo in parte spiegato da condizioni cliniche del paziente. Questo sottolinea la necessità di interventi mirati sulla pratica prescrittiva per ridurre la prevalenza di politerapia in specifiche aree. RAPPORTO ATTIVITA’ 112 2012 IRFMN Nell’indagine sulla qualità del servizio secondo gli utenti del Dipartimento di Salute Mentale di Pistoia, a due anni dalla prima rilevazione, i miglioramenti erano limitati ai tempi di attesa per le visite, mentre rimanevano aspetti critici la possibilità di cambiare operatore, le informazioni sul progetto di cura e sulla terapia farmacologica, gli effetti collaterali, l’utilità dei gruppi di auto-aiuto. In uno studio svolto nella Provincia di Trento, il tasso di incidenza di suicidi era di 39 su 100.000 persone più basso di quanto registrato in altre aree italiane. Il tasso era maggiore nelle donne eccetto che nella fasca 35-39 anni. Il rischio era più alto nelle persone divorziate e nei maschi nubili. Il 26% presentava un alto profilo di rischio in termini di intenzionalità e letalità, e nel 18% dei casi non vi era intenzionalità suicidaria. Il 45% dei casi era in contatto col servizio di salute mentale al momento dell’evento. Il tasso di prevalenza dell'uso di litio per 10.000 abitanti in Lombardia si è mantenuto costante dal 2000 al 2010 nelle donne (da 16.7 a 17.0) e negli uomini (da 13.7 a 14.4). Anche l'incidenza non ha registrato cambiamenti rilevanti (da 4.3 a 3.9 nelle donne, e da 4.2 a 3.5 negli uomini). La survey sugli studenti delle scuole di Como ha mostrato che il 30% circa dei soggetti dichiarava di aver provato almeno una volta la cannabis, con frequenze più elevate nei maschi e nei soggetti più adulti. Il 28% circa dei soggetti aveva consumato la sostanza almeno una volta negli ultimi sei mesi, e il 16% nell’ultimo mese. Tra i 235 utilizzatori di cannabis, l’80% l’aveva consumata nel semestre e il 56% nel mese precedente. I maschi consumavano più cannabis delle femmine. Esiste una correlazione inversa tra esercizio fisico ed SLA. Per contro, tra i soggetti affetti, la malattia insorge ad un’età più precoce in coloro che hanno effettuato attività fisica. I dati sulla mortalità della SLA a 10 anni riferiscono una percentuale di sopravvivenza del 13%; tuttavia la diagnosi risulta confermata solo nel 5,5% dei sopravvissuti. La l-acetilcarnitina associata a riluzolo è più efficace del solo riluzolo per il trattamento della SLA. La somministrazione del farmaco si accompagna ad un rallentamento della compromissione funzionale e ad una riduzione della mortalità a breve termine. Il sodio valproato riduce significativamente il numero di giorni con cefalea rispetto al placebo e dimostra un profilo di tollerabilità paragonabile al placebo. Il programma riabilitativo integrato non riduce il numero di cadute nella malattia di Parkinson quando confrontato con la usual care. Il programma educativo a distanza non è risultato più efficace della usual care nel ridurre il numero di trattamenti inappropriati operato dai medici nelle case di riposo. Il trattamento a 6 mesi della CIDP con le immunoglobuline è interrotto (per inefficacia, eventi avversi e/o intolleranza) in misura significativamente inferiore a quello con metilprednisolone. Negli studi epidemiologici i dati amministrativi hanno elevata sensibilità e specificità come traccianti di malattia con una lieve tendenza a sovrastimare la frequenza della malattia. La popolazione generale e, specificamente, la categoria degli insegnanti della scuola primaria dimostrano di avere una discreta conoscenza di base dell’epilessia ma di avere ancora atteggiamenti negativi nei confronti della malattia ed un inadeguato approccio alle sue manifestazioni In Italia le attitudini degli specialisti nei confronti della chirurgia dell’epilessia sono molto diverse e riflettono il background culturale e la numerosità dei possibili candidati chirurgici presi in esame. RAPPORTO ATTIVITA’ 113 2012 IRFMN Il decorso più veloce della SLA nei topi con mutazione SOD1 dipende da un maggiore accumulo di aggregati proteici dovuti alla disfunzione del proteasoma. Agire su questo sistema potrebbe dunque portare ad un significativo rallentamento della malattia. I motoneuroni danneggiati nei modelli di SLA familiare mettono in moto precocemente dei meccanismi di difesa attraverso l'attivazione di molecole che fanno parte della risposta immunitaria. Questo apre nuove prospettive nello studio e nel controllo della malattia. Il trattamento con GCSF o con coenzima Q10 a partire dall'esordio dei sintomi nei topi SOD1G93A non ha confermato il risultato positivo sul decorso della malattia osservato in studi precedenti sugli stessi animali trattati prima dei sintomi. Poiché questi trattamenti sono risultati inefficaci anche nei trials clinici di pazienti SLA, i nostri risultati sottolineano l'importanza di un approccio sperimentale preclinico più controllato al fine di promuovere interventi terapeutici efficaci nei pazienti. Abbiamo dimostrato il ruolo di alcune citochine proinfiammatorie e di HMGB1 nella insorgenza e ricorrenza dell'attività epilettica evidenziando e descrivendo un nuovo meccanismo coinvolto nell'eziopatogenesi delle convulsioni fino ad ora sconosciuto Abbiamo dimostrato il ruolo di alcune citochine proinfiammatorie e di HMGB1 nella insorgenza e ricorrenza dell'attivita' epilettica evidenziando e descrivendo un nuovo meccanismo coinvolto nell'eziopatogenesi delle convulsioni fino ad ora sconosciuto. Nell'ambito della ricerca sui meccanismi di farmacoresistenza, abbiamo dimostrato: 1. Che alcune proteine di trasporto dei farmaci anticonvulsivanti sono funzionalmente attivitate nel tessuto epilettico ed hanno un ruolo significativo nel diminuire le concentrazioni cerebrali dei farmaci antiepilettici nei modelli sperimentali. Un intervento farmacologico sull'attività di queste proteine potrebbe rappresentare una strategia per revertire la resistenza ai farmaci antiepilettici. 2. L'applicazione della terapia genica in un modello di crisi spontanee e ricorrenti che non rispondono ad alcuni farmaci anticonvulsivanti, è in grado di inibire significativamente le crisi senza indurre misurabili effetti collaterali 3. Specifici farmaci antiinfiammatori hanno significative proprietà anticonvulsive. Un farmaco che inibisce la sintesi di IL-1beta e’ ora in uno studio clinico di fase 2b in pazienti con crisi parziali e secondariamente generalizzate farmacoresistenti Il sistema del complemento è un target importante nel danno cerebrale acuto: -Il C1-INH ricombinante, inibitore pleiotropico del complemento, ha un potente effetto neuroprotettivo ed un’ampia finestra terapeutica. - L’inibizione di mannose-binding lectin (MBL), una proteina della via delle lectine del complemento protegge dal danno ischemico con un’ampia finestra terapeutica. - in pazienti con emorragia subaracnoidea (ESA) ficolina-3, uno degli attivatori della via lectinica del complemento, è associata a parametri clinici e strutturali di gravità della patologia Le cellule staminali ottenute dal cordone ombelicale riducono il danno funzionale e istopatologico in un modello di trauma cranico. La microglia attivata può assumere un fenotipo protettivo nel cervello leso e partecipa all’effetto protettivo delle cellule staminali Le cellule staminali mesenchimali sono in grado di indirizzare la polarizzazione della microglia in modelli di danno cerebrale sia in vivo che in vitro L’effetto protettivo a lungo termine delle cellule staminali mesenchimali da midollo osseo nel cervello traumatizzato non è influenzato da un trattamento immunosoppressivo RAPPORTO ATTIVITA’ 114 2012 IRFMN I deficit delle funzioni esecutive dipendenti dalla corteccia frontale sono compensati dal blocco dei recettori dopaminergici D1-like e D2-like striatali I recettori TAAR1 (trace amine-associated receptor1) modulano la trasmissione monoamminergica cerebrale e riducono la sensibilità agli psicostimolanti La troncazione del gene mecp2 riproduce i deficit motori della Sindrome di Rett Una singola volontaria esposizione alla cocaina è in grado di influenzare profondamente la struttura della corteccia mediale prefrontale del ratto da laboratorio. I livelli di BDNF nel nucleo accumbens e nella corteccia mediale prefrontale del ratto da laboratorio sono finemente modulati dall’uso di cocaina e dalla sua mancanza nelle fasi iniziali dell’astinenza. Stimoli ambientali associati all’assunzione di sostanze psicotrope d’abuso quali cocaina, nicotina o alcol sono in grado di indurre ricaduta sperimentale quando ripresentati a ratti o topi da laboratorio anche dopo un lungo periodo di astinenza Il bifeprunox, un parziale agonista ai recettori DA D2 e 5-HT1A, riduce nel ratto da laboratorio la ricerca di nicotina indotta dalla presentazione di stimoli ambientali associati all'assunzione della sostanza d’abuso L’autosomministrazione orale di birra alcolica nel topo C57BL/6J è una valida strategia per indurre consumi elevati e farmacologicamente rilevanti di alcol etilico. I modulatori allosterici positivi dei recettori GABAB potrebbero rappresentare una classe di molecole in grado di ridurre i consumi di alcol. COLLABORAZIONI NAZIONALI Agenzia di Sanità Pubblica del Lazio, Roma Associazione Familiari Insonnia Familiare Fatale malattie da prioni, Treviso Associazione Italiana GIST A.I.G. Associazione Mondiale di Riabilitazione Psicosociale, Sezione Italiana, Milano Associazione per la Ricerca Neurogenetica, Lamezia Terme (CS) e ASL 6, Regione Calabria Agenzia di Sanità Pubblica del Lazio, Roma Assessorato alla Salute, Comune di Milano Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo Azienda Sanitaria Locale di Bergamo Azienda ULS TO2, Torino Bracco Imaging, Milano Cell Factory, Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Milano CEND, Centro Eccellenza per le Malattie Neurodegenerative, Università di Milano Centro di Terapie per l’Adolescenza, Milano Centro Fatebenefratelli San Giovanni di Dio, Cernusco sul Naviglio Centro di Neurofarmacologia, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università di Milano RAPPORTO ATTIVITA’ 115 2012 IRFMN Centro Parkinson-Istituti Clinici di Perfezionamento Centro Studi in Psichiatra, ASL 2, Torino Centro di Terapie per l’Adolescenza, Milano Clinica IRCSS S. Maria Nascente, Milano Clinica Neurologica III Università di Milano, Azienda Ospedaliera S. Paolo, Milano Clinica Neurologica, Università di Perugia, Ospedale S. Maria della Misericordia, Perugia Clinica Psichiatrica, Università Milano Bicocca Clinica Psichiatrica, Università di Parma Clinica Psichiatrica, Università di L’Aquila Clinica Psichiatrica Università degli Studi di Genova Consorzio Ricerche Luigi Amaducci, CRIC, Arcugnano (Vc) Consorzio MIA, Milano Department of Quantitative Methods for Business Economic Sciences, Facoltà di Statistica, Università Bicocca, Milano Dept of Biomedical Sciences & Biotechnologies, University of Brescia DIBIT, San Raffaele Scientific Insitute, Milano Dipartimento di Biologia Funzionale e Strutturale Università dell’Insubria Dipartimento di Biologia, Biologia Struttutale Universita Tor Vergata di Roma Dipartimento di Chimica Biologica, Università di Padova Dipartimento di Chimica, Università degli Studi di Firenze Dipartimento di Chimica, Università degli Studi di Milano Dipartimento di Chirurgia "P. Valdoni" - Lab., Ricerca Center for Research in Neurobiology "Daniel Bovet" (CRiN), "Sapienza" Università di Roma Dipartimento Dipendenze ASL di Como Dipartimento Endocrinologia, Università di Milano Dipartimento Farmaco Chimico Tecnologico, Università di Siena Dipartimento di Farmacologia Medica, Università di Milano Dipartimento di Fisiologia Umana, Facoltà di Medicina, Università di Milano Dipartimento di Medicina e Sanità Pubblica, Sezione di Psichiatria e Psicologia Clinica, Università di Verona Dip. di Morfofisiologia, Scuola di medicina Veterinaria, Università di Torino, Grugliasco (TO). Dipartimento di Neurologia, Seconda Università di Napoli Dip. Neurologia, IRCCS Fondazione Maugeri, Pavia Dipartimento Neurologia, Ospedale Molinette, Torino Dipartimento di Neurologia Università di Milano, Ospedale Luigi Sacco. Dipartimento di Neuroscienze, Università di Parma, Parma Dipartimento di Neuroscienze e Organi di Senso, Università di Bari, Bari. Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica, Unità di Neuroimmunologia,Università di Genova Dipartimento di Salute Mentale, Azienda Provinciale per i Servizi Sanitari di Trento, Trento Dipartimento di Salute Mentale di Niguarda, Milano Dipartimento di Salute Mentale ASL 3 ”Genovese”, Genova Dipartimento di Salute Mentale San Carlo, Milano Dipartimento di Salute Mentale della Ulss 5 Ovest Vicentino Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche Università di Milano, Milano Dip. di Scienze Biomolecolari e Biotecnologie, Università di Milano Dipartimento di Scienze Fisiologiche Università di Pavia, Pavia Dipartimento Scienze Neurologiche, Università di Genova, Genova Dipartimento Scienze Neurologiche, Ospedale Maggiore Policlinico di Milano Direzione Generale Famiglia e Solidarietà Sociale, Regione Lombardia, Milano Direzione Generale Sanità, Regione Lombardia, Milano Direzione Regionale Sanità e Servizi Sociali, Regione Umbria RAPPORTO ATTIVITA’ 116 2012 IRFMN Divisione di Ematologia, Università di Pavia Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia Divisione Neurologica, Università di Bologna EPAPSY, Scientific Association for Regional Development and Mental Health, Athens, Greece Evidentia Medica, Grottaferrata, Roma Facoltà di Statistica, Università Bicocca, Milano Federazione Alzheimer Italia, Milano Federazione delle Associazioni dei Dirigenti Ospedalieri Internisti, FADOI Federazione Italiana dei Medici di Medicina Generale Franco Calori Cell Factory, Centro Trasfusionale e di Immunologia dei Trapianti, IRCCS Ospedale Maggiore, Milano Fondazione Casa della carità “Angelo Abriani”, Milano Fondazione Clelio Angelino Fondazione Cecchini Pace, Milano Fondo Edo Tempia Hospice “Franco Gallini”, Aviano (PN) IRCSS "Casa Sollievo della Sofferenza", San Giovanni Rotondo IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Milano Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico IRCCS (I.N.R.C.A.), Ancona IRCSS Fatebenefratelli di Brescia IRCSS "San Raffaele", Milano IRCCS “Santa Maria Nascente”, Milano I.S.B. - Ion Source & Biotechnologies Istituto Europeo di Oncologia, IRCCS, Milano Istituto di Farmacologia e Farmacognosia, Università di Urbino Istituto di Farmacologia, Università di Milano Istituto di Fisiologia Umana II Università degli Studi di Milano, Milano Istituto “G. Ronzoni”, Milano Istituto Italiano di Tecnologia, Genova Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta”, Milano Istituto Scientifico Humanitas Istituto di Scienze e Tecnologie della Cognizione, CNR, Roma Istituto "Stella Maris", IRCCS, Calambrone (PI) Istituto Superiore di Sanità, Roma Istituto Zooprofilattico Piemonte Liguria Val D'Aosta,Torino Laboratorio di Epidemiologia e Neuroimaging e U.O. Alzheimer, IRCCS Fatebenefratelli, Brescia. Laboratorio di Immunopatologia Renale, Ospedale San Carlo, Milano Laboratorio di Neuroscienze, Centro Dino Ferrari, Università di Milano Laboratory for Cell Therapy “Stefano Verri”, Paediatric Department, University of Milano-Bicocca, San Gerardo Hospital, Monza, Italy Lega Italiana per la Lotta contro i Tumori Neuroscience and Brain Technologies, Istituto Italiano di Tecnologia, Genova Nico, Neuroscience Institute Cavalieri Ottolenghi, Torino Oncologia Medica, IRCCS Fondazione Salvatore Maugeri, Pavia Ospedale del Bambin Gesu’, Roma Ospedale Regionale Ca Fondello, Treviso Ospedale "Molinette", Torino Polo Oncologico, ASL 12, Biella Polo Tecnologico, IRCCS S. Maria Nascente, Fondazione Don Carlo Gnocchi Onlus, Milano Provincia Lombardo-Veneta Ordine Ospedaliero San Giovanni di Dio, Fatebenefratelli di Cernusco sul Naviglio Progetto Itaca, associazione Volontari per la Salute Mentale – ONLUS, Milano RAPPORTO ATTIVITA’ 117 2012 IRFMN Scuola Normale Superiore, Laboratorio NEST: National Enterprise for nanoScience and nanoTechnology, Pisa Scuola di Specializzazione in Psicoterapia IRIS-Insegnamento e Ricerca Individuo e Sistemi, Milano Scuola di Terapia Cognitiva “Studi Cognitivi”, Milano Società Italiana Medicina Interna, Roma Società Italiana di Geriatria e Gerontologia, SIGG Società Italiana Geriatri Ospedalieri, SIGOs Società INFORMA Terzo Dipartimento di Medicina Interna, Medicine Operative, Unità Oderzo − ASL 9 Treviso Unione Nazionale delle Associazioni per la Salute Mentale (UNASAM), Milano Unità di Geriatria, Ospedale Maggiore IRCCS, Università di MilanoUnità Operativa di Neurologia, Casa di Cura S. Maria (Multimedica), Castellanza (VA). Unità Operativa di Neurologia Riabilitativa , Centro S. Maria Nascente, Fondazione Don Carlo Gnocchi Onlus, Milano. Unità di Patologia Umana e Istologia, Dip. Sciense mediche di Base, Università di Bari Unità di Patologia e Medicina Orale, Dipartimento di Scienze Chirurgiche Ricostruttive e Diagnostiche, Università degli Studi di Milano Unità Operativa di Psichiatria, Azienda Ospedaliera Luigi Sacco di Milano, Milano Unità Operativa di Psichiatria, Azienda Ospedaliera San Gerardo di Monza, Monza, Unità Operativa di Psichiatria di Garbagnate, Azienda Ospedaliere Salvini di Garbagnate, Garbagnate Milanese Unità Operativa di Psichiatria, Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli e Regina Elena di Milano, Milano Unità di Post-Genomica, Consorzio Mario Negri Sud, Santa Maria Imbaro, Chieti Università degli Studi di Milano Università degli Studi di Foggia Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma Università dell’Insubria, Varese Università del Piemonte Orientale, Novara Università di Milano, IRCCS Ospedale Maggiore, Milano Università Milano-Bicocca, Monza Università La Sapienza, Roma U.O. Neurologia, Clinica S. Maria, IRCCS, Castellanza (VA). UNASAM, Unione Nazionale delle Associazioni per la Salute Mentale Unità Operativa di Psichiatria, Azienda Ospedaliera Luigi Sacco di Milano, Milano Web Medica, Grottaferrata, Roma COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI Albert Eistein College of Medicine, Bronx, NY, USA Atomic Energy Commission, Service de Neurovirologie, Fontenay-aux-Roses, Francia Beaumont Hospital, Dublin, Irlanda Brain Repair Centre, University of Cambridge, Cambridge, UK Cambridge Centre for Brain Repair, University of Cambridge, UK Centre for Neuroscience Research and Division of Biomolecular Sciences, GKT School, King’s College, London, UK Centre National de la Recherche Scientifique, Paris. Francia Clinica Neurologica dell’Università di Tirana, Albania Chorley & South Ribble General Hospital, Chorley, Cochrane Schizophrenia Group, Università di Nottingham, Nottingham, UK Cochrane Collaboration Depression Anxiety Neurotics Disorders, UK RAPPORTO ATTIVITA’ 118 2012 IRFMN Columbia Univ, Haverstraw, NY, USA Department of Anatomy and Physiology, Laval University, Quebec, Canada Department of Biochemistry, Boston University, Boston USA Department of Cell Biology, Washington University, St Louis, USA Department of Chemistry,The Australian National University, Canberra City, Australia Department of Experimental Psychology, University of Cambridge, UK Department of Metabolic Diseases, Ospedali Regionali Lugano and Mendrisio, Svizzera Departiment of Neuroscience, Physiology & Pharmacology University College London, , UK Department (Neuro) Pathology, Academisch Medisch Centrum ,Amsterdam,The Netherlands Department of Pathology and Infectious Diseases Royal Veterinary College, Herts, UK Department of Psychiatry, Geneva University Hospitals, Ginevra, Svizzera Department of Psychiatry, Medical Center University of Mississippi, Jackson, USA Department of Psychiatry and Psychotherapy, Technische Universität Dresden, Germany Department of Psychiatry, University of Cambridge, Cambridge Department of Psychiatry, University of Oxford, United Kingdom Department of Psychiatry, University of Oslo, Norway Directorate General for the Health and Consumer Protection, European Commission, Lussemburgo Division of Medical Genetics, CHUV Lausanne, Svizzera Divisione di Geriatria, Ospedali Regionali di Lugano e Mendrisio, Svizzera EPAPSY, Scientific Association for Regional Development and Mental Health, Athens, Grecia European Union of Family Associations of People with Mental Illness (EUFAMI) Fundació Privada Clinic per a la Recerca Biomèdica, Hospital Clinic i Provincial, Barcelona, Spain GH Pitié Salpêtrière, Paris, France Harvard Institute of Medicine, Boston, MA, USA Hoffmann-La Roche AG, Svizzera HSPH Harvard University, Boston, USA IBCM, University of Lausanne, Lausanne, Svizzera Imperial college London, UK INSERM U 751, Marseille, Francia Institut de Génétique Humaine du CNRS, Montpellier, Francia Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Paris, France Jefferson Med Coll, Philadelphia, USA Karolinska Institutet, Stockholm, Svezia King’s College Hospital, London, UK Lancaster University, Lancaster, UK. Lexicon Pharmaceuticals Texas, USA Max-Delbrück-Center for Molecular Medicine, Berlin, Germania MPRC, Univ Baltimore, Baltimore, MD, USA National Insitute on Aging, NIH, Baltimore, USA Neurobiologie des processus adaptative, Paris-6 Universite France Neuroprion, Network of Excellence, WP VI, EC Neurological Department of the University of Tirana, Albania Neurology, GlaxoSmithKline, New Frontiers Science Park North, Harlow UK Ninewells Hospital and Medical School, Dundee, Scozia, UK Northern Illinois University, DeKalb, IL, USA Novartis Pharma, Basel, Svizzera NYU, NY, USA Observatoire National Santé mentale et Précarité, Région Rhône-Alpes, Lione, Francia Ohio State Univ, Columbus, Ohio, USA Robarts Research Institute, London, Ontario, Canada Royal Manchester Children's Hospital, Manchester, UK Royal Preston Hospital, Preston, UK RAPPORTO ATTIVITA’ 119 2012 IRFMN Sergievsky Center, Columbia University, New York, NY, USA Servizio di Geriatria, Ospedale della Beata Vergine, Mendrisio, Svizzera Sheffield Care and Research Centre for Motor Neuron Disorders, University of Sheffield, UK Strathclyde University, Glasgow, UK The London School of Medicine and Dentistry, Whitechapel, London, UK The Scripps Research Institute, Jupiter, Florida, USA Technology Park of Bizkaia, Bizkaia, Spagna Toxicology Unit MRC, Leicester, UK Trinity College Dublin e Memory Clinic del St. James’s Hospital di Dublino Université de la Méditerranée -Hôpital de la Timone Marseille, Francia University of Alberta, Canada University of Bristol, Frenchay Hospital, Frenchay, Bristol, UK University of Bristol, School of Medical Sciences, UK Univ of California at Irvine, Irvine, CA, USA University of Cardiff, UK University of Chicago, Chicago, IL, USA Univ of Colorado, Denver, USA University Hospital, London, ON, Canada Univ of Innsbruck, Innsbruck, Austria University of Lausanne, Lausanne Svizzera Univ of Maryland, Baltimore, USA University of Maastricht, Olanda University of Rijeka Medical School, Rijeka, Croazia University of Szeged, Ungheria University of Utrecht, the Netherlands Université Victor Segalen, Bordeaux, Francia Unit of Molecular Genetics, CHUV Lausanne, Svizzera Virtanen Institute for Molecular Sciences, University of Kuopio, Finlandia Vrije Universiteit Medical Center, Amsterdam, Olanda Walton Hospital, Liverpool, UK WAPR (World Association for Psychosocial Rehabilitation) Washington University, St Louis, MI,USA Weill Cornell Medical College, New York, USA World Mental Health, Department of Mental Health and Substance Abuse, Geneva, Svizzera World Association for Psychosocial Rehabilitation World Health Organization, Disability and Rehabilitation Team PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI Amyotrophic Lateral Sclerosis (Beghi) Annals Pharmacotherapy (Nobili) Biochemical Journal (Chiesa) Brain Aging (Forloni) Clinical Drug Investigation (Beghi) Clinical Neurology and Neurosurgery (Beghi) CNS & Neurological Disorders - Drug Targets (Bendotti) Cochrane Collaboration, Epilessia (Beghi) Dialogo sui Farmaci (Nobili) Drugs in the R&D (Beghi) Early Intervention in Psychiatry (Barbato) Educazione Sanitaria e Promozione della Salute (Barbato) RAPPORTO ATTIVITA’ 120 2012 IRFMN Epidemiologia e Prevenzione (Lucca) Epigenetic of Neurodegenerative diseases (Forloni) Epilepsia (Beghi, Vezzani, assistant editor) Epilepsy Current (Vezzani) Epilepsy Research (Vezzani) Frontiers in Immunology: Frontiers in Molecular Innate Immunity (De Simoni) Inpharma (Beghi) Intensive Care Medicine experimental (De Simoni) International Journal of Mental Health (Barbato) International Journal of Molecular Epidemiology and Genetics (Forloni, senior, Albani associate) ISRN Vascular Medicine (De Simoni) Journal of Alzhiemer’s disease (Albani, Forloni, Borsello) Journal of Neurochemistry (Bendotti) Journal of Neuroscience Online (Forloni) MAP Kinase (Borsello) Neurological Sciences (Beghi) Neuroepidemiology (Beghi) Neuroscience (Vezzani) Open Aging Journal (Forloni) Open Geriatric Medicine Journal (Forloni) PlosOne (Forloni, Chiesa, Accademic editors) Pharmacoepidemiology and Drug Safety (Nobili) Psychiatric Rehabilitation Journal (Barbato) Quality of Life Research (Barbato) Ricerca & Pratica (Nobili) Stroke (De Simoni, Associate editor) Sistema Salute (Barbato) The Open Pathology Journal (De Simoni) ATTIVITA' DI REVISIONE Acta Neurologica Scandinavica Acta Psychiatrica Scandinava Addiction Biology Age and Aging Alzheimer's & Dementia Alzheimer Disease and Associated Disorders American Journal of Clinical Nutrition American Journal of Hematology American Journal of Human Genetics American Journal of Pathology American Journal of Physiology Amyotrophic Lateral Sclerosis Annals of Neurology Annals of Pharmacotherapy Archives of Internal Medicine Arthritis Research & Therapy Behavioural Brain Research Behavioural Neuroscience Behavioural Pharmacology RAPPORTO ATTIVITA’ 121 2012 IRFMN Biochimica et Biophysica Acta Biochemical Journal Biochemistry BioMed Central Neurology Biological Psychiatry BMC Psychiatry BMC Public Health Brain Research Brain Research Bulletin Brain Research Review Clinical Drug Investigation Clinical Neurology and Neurosurgery Clin Pharm Therapy CNS Drugs Chronobioly International Drugs Epidemiologia e Psichiatria Sociale Epidemiology and Psychiatric Sciences Epilepsia Epilepsy & Behavior Epilepsy Research European Journal of Clinical Pharmacology European Journal of Immunology European Journal of Internal Medicine European Journal of Neuroscience European Journal of Pharmacology European Journal of Public Health Experimental Neurology European Neuropsychopharmacology Expert Opinion on Pharmacotherapy FASEB Journal FEBS letters Fundamental Clinical Psychopharmacology Future Drugs Giornale di Neuropsichiatria dell’Età Evolutiva Glia Health and Quality of Life Outcomes Human Molecular Genetics International Journal of Mental Health Systems International Journal of Neuropsychopharmacology Journal of Alzhiemer’s disease JAMA Journal of the American Board of Family Practice Journal of Biological Chemistry Journal of Cell. Biology Journal of Cell Physiology Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism Journal of Chemical Neuroanatomy Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology Journal of Gerontology RAPPORTO ATTIVITA’ 122 2012 IRFMN Journal of Headache and Pain Journal of Histochemistry and Cytochemistry Journal of Immunology Journal of Internal Medicine Journal of Neurochemistry Journal of Neuroimmunology Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry Journal of Neuroscience Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Journal of Pharmacy and Pharmacology Journal of Psychopharmacology Journal of Psychosomatic Research Journal of Structural Biology Journal of Virology Life Sciences Lancet Lancet Neurology Molecular Brain Research Molecular and Cellular Neuroscience Molecular Therapy Nature Neuroscience Neuroepidemiology Neurology Neurological Sciences Neurobiology of Learning and Memory Nerobiology of Aging Neurobiology of Diseases Neuropharmacology Neuropsychopharmacology Neuroscience Neuroscience Letters Neurotherapeutics Neurotoxicity Research N.S. Archives Pharmacology Parkinsonism & Related Disorders Pharmacological Reports Pharmacological Research Pharmacoepidemiology and Drug Safety Pharmacology Biochemistry & Behavior PloS Biology PloS One PloS Pathogens Proc Natl Acad Sci, USA Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Research Psychopharmacology Schizophrenia Research Social Psychiatry and Psychiatric Epidemiology Synapse Trends Molecular Medicine The International Journal of Neuropsychopharmacology Vaccine RAPPORTO ATTIVITA’ 123 2012 IRFMN PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI Agenzia Europea di Valutazione dei Medicinali (EMEA) Agenzia Italiana per il Farmaco (AIFA) Associazione Italiana di Neuroepidemiologia (Presidente uscente) Associazione Italiana per la Ricerca sull’Invecchiamento Cerebrale (AIRIC, Presidenza)Associazione Italiana di Neuroepidemiologia (Presidente uscente) Board of "Master in Advanced Technologies for the Study of Neurodegenerative Diseases", Milan University Board Assessorato alle Politiche Sociali e Cultura della Salute, Comune di Milano Comitato di coordinamento internazionale del progetto europeo”Quelles professionnalités en santé mentale. Perspectives croisées, usagers, élus professionnels”. Commissione di Epidemiologia dell’ILAE (Co-Chair) Commissione sulla Health Care Policy della Lega Internazionale contro l’Epilessia (ILAE) Comitato Ordinatore del Master in "Tecnologie Avanzate Applicate alle Patologie Neurodegenerative", Università di Milano Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) presso L’EMEA Consiglio di amministrazione, Fondazione Cecchini Pace, Milano Consiglio Direttivo AIRIC Coordination Group IMI-PharmaCog project Direttivo della Lega Italiana contro l’Epilessia (LICE) Editorial Committee, Guidelines of community based rehabilitation, World Health Organization. Esperto Nazionale, accreditato dall’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), per l’EMEA (Esperto per il Medical Research Council (MRC), UK Gruppo di Approfondimento Tecnico per lo sviluppo dell’area ‘Promozione della salute mentale’, Regione Lombardia Gruppo di lavoro sull'epilessia dell'Organizzazione Mondiale della Sanità Gruppo di Studio sull’Epilessia della Società Italiana di Neurologia (SIN) Gruppo di Studio sulla Qualità della Vita della Società Italiana di Neurologia (SIN) Gruppo di Studio sulla Sclerosi Laterale Amiotrofica della Società Italiana di Neurologia (SIN) Medical Research Council Strategic Grant Application, UK Mental Health Working Party, gruppo di lavoro nominato dal Direttorato Generale per la Protezione del Consumatore della Commissione Europea (DG-SANCO), Bruxelles. Gruppo di coordinamento Neuroprion NoE, EU International Committee su “Epilepsy and the Law” International Organizing Committee e coordinator della segreteria al Global Forum for Community Mental Health, istituito dal Department of Mental Health della World Health Organization. International Subcommittee della American Academy of Neurology International Steering Committee dell’European Network on mental health promotion and mental disorder prevention (EMHPA). International Subcommittee dell’American Academy of Neurology National Institutes of Health of the USA and World Health Organization supported project on The Future of Psychiatric Diagnosis: Refining the Research Agenda. Neurobiology Commission of the International League Against Epilepsy Neuroepidemiology Section of the American Academy of Neurology (Chair uscente) Research Advisory Panel, MND Association, UK Task Force sull’epidemiologia dell’epilessia della ILAE Scientific Advisory Board of Sheffield Institute Foundation for MND Scientific Advisory Board del Thierry Latran Foundation, Francia RAPPORTO ATTIVITA’ 124 2012 IRFMN Working Group on Epilepsy della World Health Organization (WHO) ORGANIZZAZIONE DI EVENTI 10a Giornata di studio sulla malattia di Alzheimer: La diagnosi di mild cognitive impairment, malattia di Alzheimer e demenze non-Alzheimer alla luce dei nuovi criteri diagnostici proposti Il trattamento delle demenze: approcci attuali e strategie futur. 17 Marzo 2012, Istituto Veneto di Scienze Lettere ed Arti, Venezia Brain Ischemia and Stroke, Rome, 10-12 Dicembre, 2012 XI congresso mondiale della World Association for Psychosocial Rehabilitation, Milano 10-13 novembre 2012. Convegno: Gestione della complessità clinica e terapeutica del paziente anziano ospedalizzato: il contributo del Registro REPOSI. Fondazione IRCCS Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico. Milano, 26 Settembre 2012 CONTRIBUTI E CONTRATTI Abbott GmbH & Co. KG ADDF,USA AFM, France Agenzia di Sanità Pubblica del Lazio AIFA AiRett AISLA Alzheimer's Association Amgen, Milano AriSLA ASL 2 Piemonte. ASL TO1 Torino Assessorato alla Salute, Comune di Milano Association pour la recherché sur la SLA, France Auris medical Azienda USL 3 Pistoia e Valdinievole Bristol-Myers Squibb Boehringer Ingelheim Centro Studi in Psichiatria ASL TO2, Torino CPADs EU grant CURE Czech Science Foundation EISAI Epilepsy European Research Area Board – ERAB Dana Foundation Dipartimento di Salute Mentale, Azienda Ospedaliera Niguarda Ca’ Granda, Milano Dipartimento di Salute Mentale di Pistoia e Valdinievole Evidentia Medica, Grottaferrata (Roma) RAPPORTO ATTIVITA’ 125 2012 IRFMN Fondazione Cariplo, Milano Fondazione Mariani, Milano Fondazione Italo Monzino, Milano Fondazione Vialli e Mauro per la Ricerca FP6, European Union Glaxo-SmithKline, Italy Grünenthal, Germany Hospice "via di Natale Franco Gallini", Aviano (PN) Human Frontiers Scientific Programme IMPHA II, DG-SANCO, Public Health and Consumers' Protection (Directorate General Istituto Comprensivo Statale "G.D. Romagnosi", Carate Brianza (MI) Istituto Regionale Lombardo di Formazione per l’Amministrazione Pubblica – IREF I.R.I.S Istituto San Paolo; Torino Istituto Superiore di Sanità Janssen-Cilag H. Lundbeck A/S, Danimark Hoffmann-La Roche AG, Svizzera Metis, Società Scientifica FIMMG Ministero della Ricerca Scientifica Ministero della Salute MND Association, UK Newron Ospedale “Casa Sollievo” di San Giovanni Rotondo Pharming Provincia Autonoma di Trento Progetto Itaca, Milano Regione Lombardia, Assessorato alla Famiglia e Solidarietà Sociale e Assessorato alla Sanità, Milano Rimoldi e Bergamini Rotary Clubs Gruppo 1, Milano Rotary Clubs Milano Naviglio Grande San Carlo, Milano Scala, Inner Wheel Milano San Carlo Rotta-Pharm, Italy Sanofi-Aventis San Paolo Foundation SELECTA MEDICA, Pavia Servier Laboratories, Parigi Sienabiotech Sigma Tau Sinthopharm Thierry Latran Foundation, France Telethon Unione Nazionale Associazioni per la Salute Mentale – UNASAM Vertex WebMedica, Grottaferrata (Roma). World Health Organisation SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2012) Agnoli L, Mainolfi P, Invernizzi RW and Carli M. Dopamine D1-Like and D2-Like Receptors in the Dorsal Striatum Control Different Aspects of Attentional Performance in the Five-Choice Serial RAPPORTO ATTIVITA’ 126 2012 IRFMN Reaction TimeTask Under a Condition of Increased Activity of Corticostriatal Inputs. Neuropsychopharmacology doi: 10.1038/npp.2012.236 Agnoli L and Carli M Dorsal-striatal 5-HT2A and 5-HT2C receptors control impulsivity and perseverative responding in the 5-choice serial reaction time task. Psychopharmacology 2012, 219: 633-45 Albani D, Tettamanti M, Batelli S, Polito L, Dusi S, Ateri E, Forloni G, Lucca U. Interleukin1, interleukin-1 an tumor necrosis factor- genetic variants and risk of dementia in the very old: evidence from the “Monzino 80-plu” prospective study. AGE 2012; 34: 519-26. Albani D, Martinelli Boneschi F, Biella G, Giacalone G, Lupoli S, Clerici F, Benussi L, Ghidoni R, Galimberti D, Squitti R, Mariani S, Confaloni A, Bruno G, Mariani C, Scarpini E, Binetti G, Magnani G, Franceschi M, Forloni G Replication study to confirm the role of CYP2D6 polymorphism rs1080985 on donepezil efficacy in Alzheimer's disease patients. J Alzheimers Dis. 2012;30:745-9. Antoniou X, Borsello T. The JNK signalling transduction pathway in the brain. Front Biosci (Elite Ed). 2012 Jan 1;4:2110-20. Review. Barbato A, Bossini L, Calugi S, D'Avanzo B, Fagiolini A, Koukouna D, Parabiaghi A, Rapisarda F, Rucci P, Vallarino M, ENBREC Group. Validation of the Italian version of the Functioning Assessment Short Test (FAST) for bipolar disorder. Epidemiol Psychiatr Sci 2012 E-pub. Beghi E, Messina P, Pupillo E, Crichiutti G, Baglietto MG, Veggiotti P, Zamponi N, Casellato S, Margari L, Cianchetti C; the TASCA study group. Satisfaction with antiepileptic drugs in children and adolescents with newly diagnosed and chronic epilepsy. Epilepsy Res 2012;100:142-151 Bendotti C, Marino M, Cheroni C, Fontana E, Crippa V, Poletti A, De Biasi S.. Dysfunction of constitutive and inducible ubiquitin-proteasome system in amyotrophic lateral sclerosis: Implication for protein aggregation and immune response. Prog Neurobiol. 97:101-26, 2012 Bersano A, Debette S, Zanier E R, Lanfranconi S, De Simoni MG, Zuffardi O, Micieli G. The genetics of small-vessel disease. Curr Med Chem 2012; 19: 4124-41. Biasini E., Turnbaugh J.A., Massignan T., Veglianese P., Forloni G., Bonetto V., Chiesa R., and Harris D.A. (2012) The toxicity of a mutant prion protein is cell-autonomous, and can be suppressed by wild-type prion protein on adjacent cells. PloS ONE, 7(3): e33472 Bigini P, Diana V, Barbera S, Fumagalli E, Micotti E, Sitia L, Paladini A, Bisighini C, De Grada L, Coloca L, Colombo L, Manca P, Bossolasco P, Malvestiti F, Fiordaliso F, Forloni G, Morbidelli M, Salmona M, Giardino D, Mennini T, Moscatelli D, Silani V, Cova L.Longitudinal tracking of human fetal cells labeled with super paramagnetic iron oxide nanoparticles in the brain of mice with motor neuron disease. PLoS One. 2012;7(2):e32326. Bilotta C, Franchi C, Nobili A, Nicolini P, Djade CD, Tettamanti M, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Vergani C. New prescriptions of spironolactone associated with angiotensin-converting-enzyme inhibitors and/or angiotensin receptor blockers and their laboratory monitoring from 2001 to 2008: a population study on older people living in the community in Italy. Eur J Clin Pharmacol 2012 Sep 21. Cervo L, Torri V. Comment on: "Dose-effect study of Gelsemium sempervirens in high dilutions on anxiety-related responses in mice" (Magnani P, Conforti A, Zanolin E, Marzotto M and Bellavite P, Psychopharmacology, 2010). Psychopharmacology (Berl). 2012; 220: 439-440. Caccia S, Pasina L, Nobili A. Critical appraisal of lurasidone in the management of schizophrenia. Neuropsychiatr Dis Treat 2012 ; 8 : 155-168 RAPPORTO ATTIVITA’ 127 2012 IRFMN Caccia S, Pasina L, Nobili A. How pre-marketing data can be used for predicting the weight of drug interactions in clinical practice. Eur J Intern Med 2012 ; E-pub : Capitanio D, Vasso M, Ratti A, Grignaschi G, Volta M, Moriggi M, Daleno C, Bendotti C, Silani V, Gelfi C. Molecular signatures of amyotrophic lateral sclerosis disease progression in hind and forelimb muscles of an SOD1(G93A) mouse model. Antioxid Redox Signal. 17:1333-50, 2012. Caroli A, Prestia A, Chen K, Ayutyanont N , Landau S M, Madison C M, Haense C , Herholz K , Nobili F, Reiman E M, Jagust W J, Frisoni G B, EADC-PET Consortium, NEST-DD, Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Summary metrics to assess Alzheimer disease–related hypometabolic pattern with 18F-FDG PET: Head-to-head comparison. J Nucl Med 2012 ; 53 : 592600 D'Avanzo B, Barbato A, Erzegovesi S, Lampertico L, Rapisarda F, Valsecchi L. Formal and informal help-seeking for mental health problems. A survey of preferences of Italian students Clin Pract Epidemiol Ment Health 2012; 8: 47-51. De Paola M, Mariani A, Bigini P, Peviani M, Ferrara G, Molteni M, Gemma S, Veglianese P, Castellaneta V, Boldrin V, Rossetti C, Chiabrando C, Forloni G, Mennini T, Fanelli R. Neuroprotective effects of toll-like receptor 4 antagonism in spinal cord cultures and in a mouse model of motor neuron degeneration. Mol Med. 18: 971-81, 2012 Di Clemente A, Franchi C, Orrù A, Arnt J, Cervo L. Bifeprunox: a partial agonist at dopamine D2 and serotonin 1A receptors, influences nicotine-seeking behaviour in response to drug-associated stimuli in rats. Addict Biol. 2012; 17: 274-286. Di Santo R, Costi R, Cuzzucoli Crucitti G, Pescatori L, Rosi F, Scipione L, Celona D, Vertechy M, Ghirardi O, Piovesan P, Marzi M, Caccia S, Guiso G, Giorgi F, Minetti P Design, synthesis and structure-activity relationship of N-Arylnaphthylamine derivatives as amyloid aggregation inhibitors. J Med Chem 2012 ; 55 : 8538-8548 Erba G, L. Moja, Beghi E, Messina P, Pupillo E. Barriers towards epilepsy surgery. A survey among practicing neurologists. Epilepsia 2012;53:35-43 Erba G. Messina P, Pupillo E, Beghi E. Acceptance of epilepsy surgery among adults with epilepsy – What do patient think? Epilepsy & Behavior 2012;24:352-358 Esposito S, Pristerà A, Maresca G, Cavallaro S, Felsani A, Florenzano F, Manni L, Ciotti MT, Pollegioni L, Borsello T, Canu N. Contribution of serine racemase/d-serine pathway to neuronal apoptosis. Aging Cell. 2012 11: 588-98. Errede M, Girolamo F, Ferrara G, Strippoli M, Morando S, Boldrin V, Rizzi M, Uccelli A, Perris R, Bendotti C, Salmona M, Roncali L, Virgintino D. Blood-brain barrier alterations in the cerebral cortex in experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neuropathol Exp Neurol. 71:840-54, 2012. Filibian M, Frasca A, Maggioni D, Micotti E, Vezzani A, Ravizza T. In vivo imaging of glia activation using 1H-magnetic resonance spectroscopy to detect putative biomarkers of tissue epileptogenicity (2012) Epilepsia, 53:1907-16. Franchi C, Tettamanti M, Marengoni A, Bonometti F, Pasina L, Cortesi L, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Lucca U, Riva E, Nobili A. Changes in trend of antipsychotics prescription in patients treated with cholinesterase inhibitors after warnings from Italian Medicines Agency. Results from the EPIFARM-Elderly Project. Eur Neuropsychopharmacol 2012; 22: 569-77. Fumagalli F, Moro F, Caffino L, Orrù A, Cassina C, Giannotti G, Di Clemente A, Racagni G, Riva MA, Cervo L. Region-specific effects on BDNF expression after contingent or non-contingent cocaine i.v. self-administration in rats. Int J Neuropsychopharmacol. 2012 Nov 20:1-6. [Epub ahead of print] RAPPORTO ATTIVITA’ 128 2012 IRFMN Frigerio F, Frasca A, Weissberg I, Parrella S, Friedman A, Vezzani A, Noé FM. Long-lasting proictogenic effects induced in vivo by rat brain exposure to serum albumin in the absence of concomitant pathology (2012) Epilepsia, 53:1887-97. Galbiati M, Onesto E, Zito A, Crippa V, Rusmini P, Mariotti R, Bentivoglio M, Bendotti C, Poletti A. The anabolic/androgenic steroid nandrolone exacerbates gene expression modifications induced by mutant SOD1 in muscles of mice models of amyotrophic lateral sclerosis. Pharmacol Res. 65:221-30, 2012 Gemma S, Camodeca C, Sanna Coccone S, Joshi B P , Bernetti M, Moretti V, Brogi S, Bonache de Marcos M C, Savini L, Taramelli D, Basilico N, Parapini S, Rottmann M, Brun R, Lamponi S, Caccia S, Guiso G, Summers R L, Martin R, Saponara S, Gorelli B, Novellino E, Campiani G, Butini S. Optimization of 4-aminoquinoline/clotrimazole-based hybrid antimalarials: further structure-activity relationships, in vivo studies, and preliminary toxicity profiling. J Med Chem 2012 ; 55 : 6948-6967 Gianni M, Peviani M, Bruck N, Rambaldi A, Borleri G, Terao M, Kurosaki M, Paroni G, RochetteEgly C, Garattini E p38αMAPK interacts with and inhibits RARα: suppression of the kinase enhances the therapeutic activity of retinoids in acute myeloid leukemia cells..Leukemia. 26:1850-61,2012 Gustafson DR, Mazzuco S, Ongaro F, Antuono P, Forloni G, Albani D, Gajo GB, Durante E, Caberlotto L, Zanardo A, Siculi M, Gallucci M. Body mass index, cognition, disability, APOE genotype, and mortality: the "Treviso Longeva" Study. Am J Geriatr Psychiatry. 2012; 20:594-602. Kruja J, Beghi E, Zerbi D, Dobi D, Kuqo A, Zekja I, Mijo S, Kapisyzi M, Messina P. High Prevalence of major neurological disorders in two Albanian communities: Results of a door-to-door survey. Neuroepidemiology 2012;38:138-147 Librizzi L, Noè F, Vezzani A, de Curtis M, Ravizza T. Seizure-induced brain-borne inflammation sustains seizure recurrence and blood-brain barrier damage (2012). Ann Neurol. 72:82-90. Lora A, Barbato A, Cerati G, Erlicher A, Percudani M. The Mental Health System in Lombardy, Italy. Access to services and patterns of care. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 2012; 47: 447-454. Mannucci P M, Nobili A, Garattini S. New drugs for thromboprophylaxis in atrial fibrillation. Eur J Intern Med 2012 ; 23 : 1-5 Mannucci P M, Nobili A. Internal and geriatric medicine: An alliance for the challenges of the elderly. Eur J Intern Med 2012 ; 23 : 479-482 Marengoni A, Bianchi G, Nobili A, Tettamanti M, Pasina L, Corrao S, Salerno F, Iorio A, Marcucci M, Mannucci P M, SIMI Investigators. Prevalence and characteristics of antidepressant drug prescriptions in older Italian patients. Int Psychogeriatr 2012 ; 24 : 606-613 Marengoni A, Nobili A, Romano V, Tettamanti M, Pasina L, Djade S, Corrao S, Salerno F, Iorio A, Marcucci M, Mannucci PM; SIMI Investigators. Adverse Clinical Events and Mortality During Hospitalization and 3 Months After Discharge in Cognitively Impaired Elderly Patients. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2012 Sep 12. Mengozzi M, Cervellini I, Villa P, Erbayraktar Z, Gökmen N, Yilmaz O, Erbayraktar S, Manohasandra M, Van Hummelen P, Vandenabeele P, Chernajovsky Y, Annenkov A, Ghezzi P. Erythropoietin-induced changes in brain gene expression reveal induction of synaptic plasticity genes in experimental stroke. PNAS, 2012; 109: 9617-22. Merlo A, Zemp D, Zanda E, Rocchi S, Meroni F, Tettamanti M, Recchia A, Lucca U, Quadri P. Postural stability and history of falls in cognitively able older adults: The Canton Ticino study. Gait Posture 2012; 36: 662-66. SIAMOC Best Clinical Paper Award. Messina P, Beghi E. Modeling drop-outs in amyotrophic lateral sclerosis. Contemporary Clinical Trials 2012;33:218-222 RAPPORTO ATTIVITA’ 129 2012 IRFMN Monesi L, Baviera M, Marzona I, Avanzini F, Monesi G, Nobili A, Tettamanti M, Cortesi L, Riva E, Fortino I, Bortolotti A, Fontana G, Merlino L, Roncaglioni M C. Prevalence, incidence and mortality of diagnosed diabetes: evidence from an Italian population-based study. Diabet Med 2012 ; 29 : 385392 Nobile-Orazio E, Cocito D, Jann S, Uncini A, Beghi E, Messina P, Antonini G, Fazio R, Gallia F, Schenone A, Francia A, Pareyson D, Santoro L, Tamburin S, Macchia R, Cavaletti G, Giannini F, Sabatelli M; for the IMC Trial Group. Intravenous immunoglobulin versus intravenous methylprednisolone for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: a randomised controlled trial. Lancet Neurol 2012;11:493-502. Obreli Neto PR, Nobili A, de Lyra DP Jr, Pilger D, Guidoni CM, de Oliveira Baldoni A, CruciolSouza JM, de Carvalho Freitas AL, Tettamanti M, Gaeti WP, Nakamura Cuman RK. Incidence and predictors of adverse drug reactions caused by drug-drug interactions in elderly outpatients: a prospective cohort study. J Pharm Pharm Sci 2012 15: 332-343. Obreli Neto P R, Nobili A, de Oliveira Baldoni A, Guidoni C M, de Lyra Jùnior D P, Pilger D, Duzanski J, Tettamanti M, Cruciol-Souza J M, Gaeti W P, Kenji R, Cuman R K N. Adverse drug reactions caused by drug-drug interactions in elderly outpatients: a prospective cohort study. Eur J Pharmacol 2012 ; 68 : 1667-1676 Orrù A, Fujani D, Cassina C, Conti M, Di Clemente A, Cervo L. Operant, oral alcoholic beer selfadministration by C57BL/6J mice: effect of BHF177, a positive allosteric modulator of GABA(B) receptors. Psychopharmacology (Berl). 2012; 222: 685-700. Orsini F, Villa P, Parrella S, Zangari R, Zanier E, Gesuete R, Stravalaci M, Ottria R, Reina JJ, Paladini A, Micotti E,Ribeiro-Viana R, Rojo J, Pavlov VI, Stahl GL, Bernardi A, Gobbi M, and De Simoni MG. Targeting mannose binding lectin confers long lasting protection with a surprisingly wide therapeutic window in cerebral ischemia. Circulation 2012; 126: 1484-1494 Olgiati P, Politis A, Albani D, Rodilossi S, Polito L, Ateri E, Zisaki A, Piperi C, Liappas I, Stamouli E, Mailis A, Atti AR, Ferrari B, Morini V, Moretti F, Biella G, Forloni G, Papadimitriou GN, Ronchi DD, Kalofoutis A, Serretti A. Association of SORL1 alleles with late-onset Alzheimer's disease. findings from the GIGAS_LOAD study and mega-analysis. Curr Alzheimer Res. 2012; 9:491-9. Parabiaghi A, Franchi C, Tettamanti M, Barbato A, D'Avanzo B, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Nobili A. The declining use of reboxetine in years 2000 to 2006: a pharmacoepidemiological comparative study. J Clin Psychopharmacol 2012; 32: 303-305. Pasina L, Djade CD, Lucca U, Nobili A, Tettamanti M, Franchi C, Salerno F, Corrao S, Marengoni A, Iorio A, Marcucci M, Violi F, Mannucci PM. Association of Anticholinergic Burden with Cognitive and Functional Status in a Cohort of Hospitalized Elderly: Comparison of the Anticholinergic Cognitive Burden Scale and Anticholinergic Risk Scale : Results from the REPOSI Study. Drugs Aging 2012 Dec 14. [Epub ahead of print] Perale G, Rossi F, Santoro M, Peviani M, Papa S, Llupi D, Torriani P, Micotti E, Previdi S, Cervo L, Sundström E, Boccaccini AR, Masi M, Forloni G, Veglianese P. Multiple drug delivery hydrogel system for spinal cord injury repair strategies. J Control Release. 2012; 159: 271-280. Peviani M, Kurosaki M, Terao M, Lidonnici D, Gensano F, Battaglia E, Tortarolo M, Piva R, Bendotti C.Lentiviral vectors carrying enhancer elements of Hb9 promoter drive selective transgene expression in mouse spinal cord motor neurons. J Neurosci Methods. 205:139-47; 2012 Polito L, Kehoe PG, Davin A, Benussi L, Ghidoni R, Binetti G, Quadri P, Lucca U, Tettamanti M, Clerici F, Bagnoli S, Galimberti D, Nacmias B, Sorbi S, Guaita A, Scarpini E, Mariani C, Forloni G, Albani D. The SIRT2 polymorphism rs10410544 and risk of Alzheimer's disease in two Caucasian case-control cohorts. Alzheimers Dement 2012 May 30. [Epub ahead of print RAPPORTO ATTIVITA’ 130 2012 IRFMN Puoti G, Bizzi A, Forloni G, Safar JG, Tagliavini F, Gambetti P.Sporadic human prion diseases: molecular insights and diagnosis. Lancet Neurol. 2012; 11:618-28. Pupillo E, Messina P, Logroscino G, Zoccolella S, Chiò A, Calvo A, Corbo M, Lunetta C, Micheli A, Millul A, Vitelli E, Beghi E; EURALS Consortium. Trauma and amyotrophic lateral sclerosis: a casecontrol study from a population-based registry. Eur J Neurol 2012; 19: 1509-1517. Repici M, Chen X, Morel MP, Doulazmi M, Sclip A, Cannaya V, Veglianese P, Kraftsik R, Mariani J, Borsello T, Dusart I. Specific inhibition of the JNK pathway promotes locomotor recovery and neuroprotection after mouse spinal cord injury. Neurobiol Dis. 2012; 46:710-21. Revel FG, Meyer CA, Bradaia A, Jeanneau K, Calcagno E, Andre´ CB, Haenggi M, Miss M-T, Galley G, Norcross RD, Invernizzi RW, Wettstein JG, Moreau J-L and Hoener MC. Brain-Specific Overexpression of Trace Amine-Associated Receptor 1 Alters Monoaminergic Neurotransmission and Decreases Sensitivity to Amphetamine. Neuropsychopharmacology 2012, 37: 2580-92. Ristagno G, Fumagalli F, Porretta-Serapiglia C, Orrù A, Cassina C, Pesaresi M, Masson S, Villanova L, Merendino A, Villanova A, Cervo L, Lauria G, Latini R, Bianchi R. Hydroxytyrosol Attenuates Peripheral Neuropathy in Streptozotocin-Induced Diabetes in Rats. J Agric Food Chem. 2012 May 31. [Epub ahead of print] Riva E, Coppa A, Tettamanti M, Lucca U, Garattini S, Gallini C, Marson R. Dieci anni di esperienze dell’Hospice “via di Natale”. Rivista Italiana di Cure Palliative 2012; 14 (1): 19-25. Senatore A., Colleoni S., Verderio C., Restelli E., Morini R., Condliffe S.B., Bertani I., Mantovani S., Canovi M, Micotti E., Forloni G, Dolphin A.C., Matteoli M., Gobbi M., and Chiesa R. (2012) Mutant PrP suppresses glutamatergic neurotransmission in cerebellar granule neurons by impairing membrane delivery of VGCC 2-1 subunit. Neuron, 74: 300-313 Stravalaci M., Bastone A., Beeg M., Cagnotto A., Colombo L., Di Fede G., Tagliavini F, Cantù L., Del Favero E., Mazzanti M., Chiesa R., Salmona M, Diomede L., and Gobbi M. (2012) Specific recognition of biologically active amyloid-β oligomers by a new Surface Plasmon Resonance-based immunoassay and an in vivo assay in Caenorhabditis elegans. J. Biol. Chem., 87: 27796–27805 Traina G, Bigini P, Federighi G, Sitia L, Paroni G, Fiordaliso F, Salio M, Bendotti C, Brunelli M. Lipofuscin accumulation and gene expression in different tissues of mnd mice. Mol Neurobiol. 45:247-57, 2012 Vezzani A Before epilepsy unfolds: finding the epileptogenesis switch. Nat Med, 18:1626, 2012 Vidale S, Verrengia E, Gerardi F, Arnaboldi M, Bezzi G, Bono G, Guidotti M, Grampa G, Perrone P, Zarcone D, Zoli A, Beghi E, Agostoni E, Porazzi D, Landriscina M. Stroke management in northern Lombardy: organization of an emergency-urgency network and development of a connection between prehospital and in-hospital settings. International Journal of Stroke 2012;7:527-533. Zenoni D, Priori C, Bellan C and Invernizzi RW. Stability of diluted epinephrine in prefilled syringes for use in neonatology. European Journal of Hospital Pharmacy doi:10.1136/ejhpharm-2012-000068 SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE (2012) Barbato A. L'approccio basato sulle evidenze in salute mentale: navigazione a vista tra entusiasmo e scetticismo. Sistema Salute 2012; 56: 170-176. Caccia S, Pasina L, Nobili A. Citocromo P450: polimorfismo genetico e variabilità farmacologica. Ricerca & Pratica 2012 ; n. 164 : 60-71 RAPPORTO ATTIVITA’ 131 2012 IRFMN Franchi C, Arosio F, Djade C D, Salvini Porro G, Nobili A. Valutazione della percezione dell'efficacia dei trattamenti antidemenza in Italia. Ricerca & Pratica 2012 ; n. 166 : 149-159 Monesi L, Baviera M, Cortesi L, Marzona I, Avanzini F, Monesi G, Nobili A, Tettamanti M, Riva E, Fortino I, Bortolotti A, Fontana G, Merlino L, Roncaglioni M C. Dalla lettura dei database amministrativi: l'epidemiologia e il trattamento del diabete in Regione Lombradia dal 2000 al 2007. Giornale Italiano Diabetologia Metabolismo: GIDM 2012 ; 32 : 70-78 Nobili A, Pasina L, Mangiagalli A, Marchetti A R, Frau S, Zimol R. Farmaci e anziani. Metodi per gestire l'inappropriatezza prescrittiva. Dialogo sui Farmaci 2012 ; n. 3 : 112-120 ATTIVITA' DI RICERCA Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative Malattia di Alzheimer: studi genetici e clinici In collaborazione con diversi centri neurologici ed il laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica è stata creata una banca di campioni di sangue, da cui si estrae il DNA, di pazienti Alzheimer (AD) in forma sporadica (SAD) o familiare (FAD) o con demenza di tipo vascolare, diagnosticati secondo criteri riconosciuti a livello internazionale. Dal 2005 è iniziata anche la raccolta di campioni di sangue di soggetti con demenza fronto-temporale. Gli studi genetici sono finalizzati all'identificazione di fattori causali nelle forma familiari o fattori di rischio nelle forma sporadiche. In entrambe le popolazioni sono stati effettuati studi su geni che codificano per proteine, coinvolte nella fisiopatologia di AD. Nei fibroblasti provenienti dai pazienti e coltivati in vitro vengono analizzati fattori potenzialmente coinvolti nella patogenesi della malattia. E’ in atto lo screening dei campioni FAD per i geni che codificano per presenilina 1 e 2 (PS-1 e PS-2) e APP, i tre geni identificati fino ad ora con mutazioni missenso associate ad AD. Malattia di Alzheimer: studi preclinici L'accumulo di beta proteina (A) nel parenchima cerebrale e sulle pareti vascolari è il fenomeno patologico più precoce in AD, ad esso numerosi studi hanno attribuito un ruolo causale nello sviluppo della malattia. L'eliminazione di Aè diventata quindi un obiettivo terapeutico fortemente perseguito attraverso molteplici approcci: gli interventi a livello degli enzimi di sintesi e di degradazione del peptide, quelli in grado di regolare l'espressione del precursore o il suo metabolismo ecc. Nel laboratorio da diversi anni si persegue l'idea di poter aggredire i depositi di A attraverso un intervento diretto di tipo anti-amiloidogenico sugli aggregati, capace di impedirne la formazione o di eliminarli una volta formati. Diverse sostanze sono state caratterizzate da questo punto di vista e sono ormai alle soglie di un’indagine clinica che ne valuti definitivamente l’efficacia curativa nell’uomo. Malattia di Alzheimer: studi traslazionali Nell’ ambito del progetto europeo IMI-Pharmacog sono stati messi a punto dei protocolli di studio per la valutazione in risonanza magnetica per immagine (MRI) di diversi modelli transgenici di malattia di Alzheimer (AD). L’idea di base di PharmaCog è di ottimizzare gli RAPPORTO ATTIVITA’ 132 2012 IRFMN studi traslazionali per facilitare lo sviluppo di approcci terapeutici prendeno in considerazione nei modelli sperimentali e nell’uomo gli stessi parametri, comportamentali, biochimici e di immagine. In questo contesto saranno analizzati in maniera longitudinale topi trasgenici con la proteina precursore dell’amiloide (APP) umana con mutazione associata all’AD, topi con doppio trasgene APP e PS1 mutati e con triplo transgene APP, PS2 e Tau. Lo studio prevede un’analisi a 4, 8, 12, 18 e 24 mesi negli stessi animali, sarà effettuata un’indagine MRI di tipo strutturale e funzionale (fMRI) e di spettroscopia (MRS). I parametri strumentali (ROI, T2, DTI) sono stati concordati con i partner che sviluppano analoghe analisi MRI nell’uomo. I primi risultati nei doppi transgenici APP/PS1 sembrano confermare una riduzione del volume ippocampale simile a quella osservata nei soggetti AD Il ruolo degli oligomeri nella patogenesi dell’Alzheimer Dati recenti hanno evidenziato il ruolo fondamentale svolto dagli oligomeri, ovvero piccoli aggregati solubili di Anella patogenesi dell’AD ed in particolare nel danno cognitivo associato alla patologia. In collaborazione con il Dipartimento di Biochimica abbiamo sviluppato alcuni modelli in vivo in cui analizzare la disfunzione neuronale indotta da peptidi sintetici A-42 strutturati in forma monomerica oligomerica o fibrillare. La microiniezione intracerebroventricolare di queste diverse forme ha confermato che la disfunzione neuronale è indotta dalle forme oligomeriche mentre invece Amonomerica o in forma fibrillare non ha effetto. Sirtuine e neurodegenerazione Le sirtuine sono una famiglia di proteine altamente conservate con attività de-acetilasica. Nell’uomo le sirtuine sono codificate da 7 diversi geni e le proteine sono localizzate nel citosol, nel nucleo e nel mitocondrio della cellula. SIRT-1, la più conosciuta, è coinvolta nella fisiologia dell’invecchiamento e nel metabolismo energetico, la sua attivazione ha effetti benefici in modelli di Alzheimer (AD) e Parkinson. Nel nostro gruppo le sirtuine sono studiate da diversi punti di vista, genetico, cellulare e comportamentale. Gli studi genetici sono volti all’individuazione di alterazioni genetiche (polimorfismi) potenzialmente associabili alla AD in popolazioni italiane. A questo proposito è stato fatto uno screening di tutte e sette le sequenze con DHPLC evidenziando diversi polimorfismi che attualmente sono studiati in una popolazione più ampia (560 soggetti AD). Gli studi cellulari sono imperniati sul ruolo di SIRT-1 e SIRT 2 nei meccanismi di morte cellulare e di stress ossidativi in modelli cellulari di AD. Poiché le sirtuine sono state coinvolte nel metabolismo energetico e l’esercizio fisico e quello mentale risultano ridurre il rischio di AD, noi stiamo valutando in modelli animali di AD se le sirtuine sono in grado di mediare gli effetti benefici che l’attività fisica e la stimolazione ambientale produce in questi animali Genetica dell’invecchiamento In collaborazione con il Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica per lo studio Monzino 80+ con il dr. Maurizo Gallucci dell’associazione ARGel di Treviso per lo studio Trelong, e con la Fondazione Golgi-Cenci per lo studio Invece.Ab abbiamo raccolto un numero importante di campioni ematici di soggetti anziani ultrasettantenni. In questi campioni si sta effettuando un’analisi genetica molto accurata per identificare possibili alterazioni geniche associabili alla longevità e/o a patologie legate all’invecchiamento con particolare riferimento alle demenze. L’obiettivo è di incrociare il genotipo/fenotipo con aspetti ambientali, lo stile di vita, la dieta, le condizioni socio economiche e le patologie più diffuse nell’età avanzata, alla ricerca di RAPPORTO ATTIVITA’ 133 2012 IRFMN fattori di rischio e protettivi. Ad oggi i soggetti sono stati genotipizzati per ApoE, il cui allele E4 è un fattore di rischio per le demenze ma anche per altre patologie e per sirt-1, un gene che codifica per un componente della famiglia delle sirtuine associato alla longevità in diversi modelli sperimentali. Sono emerse indicazioni interessanti ma è necessario incrociare i dati ottenuti con i diversi parametri a disposizione per elaborare delle ipotesi utili per futuri approfondimenti. Malattie da prioni: studi in vivo Da qualche anno il laboratorio è dotato delle strutture necessarie per lo scrapie sperimentale, gli animali da esperimento, topi e criceti, sono inoculati con omogenato di tessuto cerebrale infetto. I criceti, dopo l’inoculo cerebrale, sviluppano la malattia entro 60-70 giorni e muoiono entro 90-100 giorni. L’analisi istopatologica dell’encefalo di questi animali mette in evidenza i depositi di PrPsc, il danno neuronale, la gliosi e la caratteristica spongiosi a livello corticale e talamico. L’attività antiamiloidogenica delle tetracicline è stata testata anche in questo contesto sperimentale. Dopo gli esperimenti ex.vivo in cui l’inoculo veniva trattato con tetracicline prima di essere inoculato, in collaborazione con il Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine sono stati trattati criceti inoculati con doxiciclina intramuscolo ottenendo degli effetti sulla sopravvivenza degli animali. Nello stesso modello sperimentale altre molecole sono attualmente allo studio per verificarne la capacità curativa. Morbo di Parkinson: studi genetici Il Morbo di Parkinson è la seconda più diffusa malattia neurodegenerativa, anche in questo caso la patogenesi è ancora ignota, tuttavia le terapie a disposizione, pur rimanendo in un contesto sintomatologico, sono diversamente articolate e con un buon livello di efficacia. La valutazione dell'influenza genetica è sempre stata tenuta ai margini degli studi sull'eziologia di PD che hanno tradizionalmente privilegiato la componente ambientale per la presenza di tossine la cui esposizione era in grado di indurre un quadro clinico simile a PD. Gli studi di genetica molecolare, svolti negli ultimi anni, hanno invece aperto una nuova prospettiva identificando mutazioni su numerosi geni a partire dalla -sinucleina che sono associati alle forme familiari di PD Sempre in collaborazione con diversi centri neurologici, è stata attivata la raccolta di campioni di sangue provenienti da soggetti PD di origine sporadica o famigliare. Il nostro screening genetico coinvolge alfa-sinucleina, parkina, DJ-1 e altri fattori potenzialmente coinvolti in PD. Recentemente sono state tentate alcune associazioni fra alterazioni del gene che codifica per il trasportatore della serotonina e la presenza di depressione nei soggetti PD. In realtà è risultato significativa l’associazione non con la comparsa di fenomeni depressivi ma con lo sviluppo della stessa malattia che evidentemente ha una componente serotoninergica più rilevante di quanto appaia dagli studi neuropatologici. Morbo di Parkinson: studi in vitro L’identificazione di mutazioni specifiche associate al morbo di Parkinson (PD) hanno fornito informazioni fondamentali per la comprensione della malattia e hanno permesso lo sviluppo di modelli cellulari per lo studio della sua patogenesi. In passato, nel laboratorio, è stato dimostrato il potenziale effetto tossico di -sinucleina utilizzando un peptide sintetico omologo al frammento fibrillogenico 61-95 di -sinucleina (NAC). Successivamente, grazie alla collaborazione con il Dipartimento di Biochimica dell’Università di Padova (dr. Negro) sono stati realizzati dei vettori contenenti cDNA codificanti le sequenze mutate e native di -sinucleina. La transfezione di queste sequenze in cellule PC12 si è dimostrata, in particolari condizioni, dannosa per le cellule ospiti. Più recentemente è stata messa a punto una nuova tecnica che prevede il legame -sinucleina con un sequenza aminoacidica TAT capace di veicolare all’interno della cellula la proteina. In questo modo è possibile controllare meglio la concentrazione intracellulare della proteina. A dosi alte, in un range RAPPORTO ATTIVITA’ 134 2012 IRFMN micromolare -sinucleina si conferma tossica, ma a basse dosi, in un range nanomolare, risulta neuroprotettiva nei confronti di stress ossidativo provocato alle cellule con acqua ossigenata. Il doppio effetto, protettivo – tossico, a secondo della concentrazione, è stato confermato anche in un modello cellulare “inducibile”. Questo fenomeno appare indipendente dalla presenza di mutazioni nella sequenza di -sinucleina. Più recentemente sempre grazie alla collaborazione con il dr. Negro è stato possibile ottenere la proteina DJ-1 in forma ricombinante legata a TAT (DJ-TAT). Questa proteina ha caratteristiche simili alla alfa-sinucleina, anche le sue mutazioni sono associate a PD. DJ-1-TAT e la tecnica di silenziamento siRNAi (small interference RNA) sono state utilizzate per lo studio dell’interazione fra DJ-1 e -sinucleina. Laboratorio di Malattie Neurologiche Studi epidemiologici sulla sclerosi laterale amiotrofica (SLA) Vi sono inclusi studi su incidenza, fattori di rischio e mortalità della SLA. Le informazioni sono derivate da un registro regionale di malattia istituito nel 1998 e comprendente tutti i pazienti con nuova diagnosi di SLA identificati sull’intero territorio regionale. Utilizzando simili protocolli di indagine, informazioni analoghe sono raccolte in tre altri registri regionali (piemontese, ligure e pugliese) ai quali il registro lombardo è associato. I dati provenienti dal registro lombardo e da pazienti esaminati nel contesto di collaborazioni con il Gruppo Italiano della SLA sono stati anche utilizzati per una verifica della validità e della riproducibilità dei criteri diagnostici della SLA e di alcune scale funzionali. Sulla base dei dati acquisiti, l’incidenza annua della SLA è risultata sovrapponibile a quanto documentato in altri paesi occidentali in cui sono stati attivati registri di malattia, attestandosi intorno ai valori più elevati della letteratura (2 casi per 100.000). Anche la mortalità è risultata comparabile ai risultati degli studi di popolazioni analoghe condotti con metodi più rigorosi. La validazione dei criteri diagnostici per la SLA attualmente in uso (classificazione di El Escorial) ha permesso di affermare che tali criteri sono validi e riproducibili solo dopo opportuno addestramento degli esaminatori. Il Laboratorio di Malattie Neurologiche ha istituito nell’ottobre 2004 un gruppo collaborativo europeo sui registri della SLA (EURALS) al quale partecipano i titolari di registri regionali e nazionali della malattia ed altri ricercatori impegnati nello studio della SLA, per la creazione di un database comune, completato nel corso dell’anno 2005. Con la collaborazione di gruppi Inglesi ed Irlandesi (titolari di registri di popolazione), nel corso del 2009 sono stati pubblicati i risultati di una analisi dell’incidenza della SLA nel biennio 1998-99 utilizzando i dati di pazienti inseriti nei registri di popolazione. Con il coordinamento del Laboratorio di Malattie Neurologiche sono stati conclusi: 1. Uno studio casocontrollo su eventi traumatici e rischio di SLA (condotto con la collaborazione dei registri italiani); 2. Uno studio sulla prevalenza del deterioramento cognitivo e di segni extrapiramidali nelle SLA di nuova diagnosi (registri italiani); 3. Uno studio sulla correlazione tra SLA e consumo di caffè; 4. Uno studio comparativo del genotipo e fenotipo della SLA ad esordio precoce e ad esordio tardivo. 5. Uno studio caso-controllo su attività sportive ed esercizio fisico, traumi e rischio di SLA (condotto con i partner del gruppo EURALS). Sono ancora in corso le seguenti indagini: 1. Studio della mortalità della SLA nella coorte 1998-2002 del registro lombardo con conseguente verifica della correttezza diagnostica; 2. Studio del deterioramento cognitivo e dei segni extrapiramidali in pazienti con SLA e in una popolazione di controllo; 3. Studio osservazionale volto ad identificare fattori di rischio ambientali e genetici in diverse popolazioni europee; 4. Indagine dei regimi alimentari nei pazienti con SLA e in controlli sani per verificare gli effetti dell’alimentazione sul rischio di malattia. Trial terapeutici nelle malattie neurologiche Nel corso nel 2011 sono stati continuati sei trial terapeutici finanziati dall’Agenzia Italiana per il Farmaco (AIFA) ed un trial terapeutico finanziato dal Ministero della Salute. Si tratta rispettivamente di: 1. Un trial randomizzato a bracci paralleli in doppio cieco contro placebo per la verifica RAPPORTO ATTIVITA’ 135 2012 IRFMN dell’efficacia e della tollerabilità della L-acetilcarnitina nella SLA; 2. Un trial randomizzato di confronto in aperto per la verifica dell’efficacia comparata dell’Eritropoietina e del Metilprednisolone nel trattamento acuto della mielopatia traumatica; 3. Un trial randomizzato a bracci paralleli in doppio cieco contro placebo per la verifica dell’efficacia e della tollerabilità del valproato nella cefalea da abuso di farmaci; 4. Un trial randomizzato sull’efficacia di un programma riabilitativo integrato per la prevenzione delle cadute nella malattia di Parkinson. 5. Un trial randomizzato in aperto sull’efficacia di un monitoraggio attivo degli eventi avversi dei farmaci antiepilettici e delle interazioni farmacologiche in pazienti trattati con altri farmaci. 6. Un trial randomizzato in aperto sull’efficacia di un programma di educazione a distanza destinato a medici che operano in case di riposo e volto a verificare, rispetto alla “usual care”, una riduzione del numero di trattamenti inappropriati. 7) Un trial randomizzato a bracci paralleli in doppio cieco per la verifica dell’efficacia e tollerabilità delle immunoglobuline endovena vs. metilprednisolone endovena nel trattamento della CIDP. La prima sperimentazione mira a reperire un trattamento potenzialmente efficace in una patologia che per il momento dispone di un solo farmaco (il Riluzolo) in grado di modificarne, seppure lievemente, la mortalità. L’L-acetilcarnitina ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza in modelli animali di malattia del motoneurone. La seconda sperimentazione intende verificare l’efficacia dell’eritropoietina, un farmaco in grado di attenuare gli effetti dello shock spinale di origine traumatica ed accelerare il recupero neurologico nell’animale da esperimento. Il farmaco di confronto (metilprednisolone ad alte dosi) è stato selezionato perché correntemente usato nella pratica clinica. La terza sperimentazione ha lo scopo di verificare se una profilassi con valproato (un farmaco correntemente utilizzato per la profilassi dell’emicrania) è in grado di abbattere la sintomatologia propria della cefalea da abuso di farmaci, una forma comune di cefalea cronica idiopatica talora gravemente invalidante. La quarta sperimentazione vuole verificare se un programma integrato di riabilitazione rispetto alle terapie fisiche tradizionali in pazienti con malattia di Parkinson a rischio di cadute comporta una riduzione della frequenza delle cadute. La quinta sperimentazione intende verificare il valore aggiunto di un monitoraggio attivo mediante contatti prolungati col paziente di eventi avversi ed interazioni farmacologiche rispetto alla gestione abituale di questi fenomeni nel contesto della “usual care”. La sesta sperimentazione intende dimostrare il valore aggiunto dell’educazione a distanza per il miglioramento della pratica clinica. La settima sperimentazione mira a comparare l’efficacia e tollerabilità delle immunoglobuline endovena vs. i corticosteroidi in pazienti con polineuropatia cronica recidivante seguito per in un periodo di 6 mesi. Nella prima sperimentazione il laboratorio di malattie neurologiche è coordinatore dello studio; nelle altre il laboratorio è una delle unità operative con compiti di partecipazione alla stesura del protocollo, di allestimento del modulo di raccolta dati, di stesura e realizzazione del piano di analisi statistica, e di partecipazione alla stesura del rapporto scientifico finale. Conoscenze ed attitudini della popolazione nei confronti dell’epilessia Due studi sono stati condotti sul territorio nazionale per la valutazione delle conoscenze e delle attitudini della popolazione nei confronti dell’epilessia. Il primo studio è stato svolto intervistando telefonicamente un campione di 819 donne e 737 uomini in età adulta per verificare alcune conoscenze elementari su frequenza, cause e caratteristiche della malattia e il loro atteggiamento nei confronti dei soggetti affetti. Le risposte ottenute sono state confrontate con quelle di un’analoga indagine eseguita 25 anni prima. L’indagine ha rivelato una conoscenza soddisfacente della malattia, fatti salvi alcuni aspetti, ed un miglioramento complessivo delle nozioni acquisite e degli atteggiamenti nei confronti delle persone affette rispetto al passato. Ciononostante, circa la metà degli intervistati riteneva ancora che l’epilessia fosse una malattia psichiatrica ed una percentuale consistente riteneva che la malattia dovesse imporre importanti limitazioni nella vita quotidiana. Le risposte variavano in base ad età, sesso e grado di istruzione. Una analoga intervista è stata rivolta ad un campione di 600 insegnanti delle scuole elementari e medie. Come nell’indagine precedente, gli intervistati hanno dimostrato di possedere una discreta conoscenza di base dell’epilessia ma molti di loro hanno difficoltà a gestire correttamente una crisi epilettica. Le risposte fornite sono variate sulla base dell’età, dell’esperienza professionale e della sede dei soggetti intervistati. RAPPORTO ATTIVITA’ 136 2012 IRFMN Barriere nei confronti della chirurgia dell’epilessia La chirurgia dell’epilessia è una valida opzione terapeutica nei pazienti che non rispondono ai trattamenti farmacologici disponibili. Le conoscenze riguardanti la chirurgia dell’epilessia e la disponibilità a candidare pazienti all’intervento sono state testate in una indagine conoscitiva effettuata somministrando un questionario a neurologi ed epilettologi italiani e successivamente ai pazienti (adulti ed adolescenti) e ai loro familiari. Il campione della prima indagine riguardante i soli medici era rappresentato da 183 neurologi e neuropsichiatri infantili. Le risposte ottenute sono state confrontate a quelle fornire da un gruppo di esperti. Lo studio ha mostrato una marcata eterogeneità nelle risposte fornite, due terzi delle quali sono risultate sfavorevoli all’intervento. Al contrario, gli esperti hanno in larga parte concordato sull’opzione chirurgica. Le sole variabili risultate correlate ad una opinione sfavorevole erano il basso numero di candidati chirurgici nelle rispettive casistiche e la sede di acquisizione della specialità. La seconda indagine è stata svolta intervistando 228 pazienti maggiorenni afferenti ad ambulatori neurologici lombardi. Le risposte ottenute hanno evidenziato come i pazienti, anche coloro che, per caratteristiche cliniche, sarebbero candidabili alla chirurgia, siano poco informati in merito e pertanto poco propensi ad accettare il trattamento. L’opinione cambia qualora si forniscano loro informazioni dettagliate sui rischi e i benefici della chirurgia. Prevalenza e incidenza dell’epilessia in Nord Italia E’ in corso uno studio volto a calcolare la prevalenza e l’incidenza dell’epilessia in un’area ben definita della Lombardia usando i dati amministrativi della Regione relativi al periodo 2000-2008. I casi sono stati individuati utilizzando i codici ICD-9 per l’epilessia e le crisi epilettiche., il codice di esenzione per l’epilessia, la prescrizione di almeno un elettroencefalogramma (EEG) e di farmaci antiepilettici in monoterapia o in varie combinazioni. La validità di questi criteri diagnostici è stata verificata esaminando indipendentememente un campione di soggetti residenti attraverso I rispettivi medici di famiglia. Laboratorio di Morte Neuronale e neuroprotezione Sinaptopatie La disfunzione delle sinapsi eccitatorie è il primo evento di tossicità che caratterizza diverse patologie neurodegenerative, tra cui la malattia di Alzheimer. Nei pazienti Alzheimer si osserva infatti una diminuzione del numero di spine dendritiche che correla con i deficit cognitivi. Forme solubili e oligomeriche di Aβ sono responsabili della sinaptopatia e interferiscono con la trasmissione glutammatergica, riducendo i livelli dei recettori del glutammato nel compartimento postsinaptico e favorendo il collasso delle spine dendritiche. Abbiamo generato un nuovo modello in vitro per studiare la degenerazione sinaptica ed identificare potenziali molecole con una azione protettiva. Proteggere le sinapsi dalla degenerazione rappresenta infatti una nuova strategia per lo sviluppo di terapie efficienti per il trattamento della malattia di Alzheimer, ad oggi incurabile. In questo modello abbiamo studiato le vie di trasduzione del segnale attivate dallo stimolo tossico e dimostrato che l’esposizione agli oligomeri di beta amiloide attiva fortemente la chinasi JNK a livello sinaptico. Per confermare l’ipotesi del coinvolgimento dell’enzima JNK nella perdita dei contatti sinaptici indotta dal trattamento con gli oligomeri, i neuroni sono stati pretrattati con D-JNKI1, inibitore potente e selettivo di JNK. DJNKI1 ha protetto i neuroni dagli eventi di disfunzione sinaptica, prevenendo la perdita di spine dendritiche e la riduzione di recettori dalla densità postsinaptica. Pertanto D-JNKI1 risulta una molecola promettente per il trattamento della malattia di Alzheimer. Abbiamo quindi esplorato i meccanismi con cui JNK esplica la sua funzione di tossicità a livello sinaptico e dimostrato che agisce su due target postsinaptici: caspasi-3 e PSD-95. JNK infatti promuove l’attivazione di caspasi-3 nel compartimento postsinaptico, la quale regola l’internalizzazione dei recettori AMPA dalla membrana RAPPORTO ATTIVITA’ 137 2012 IRFMN postsinaptica. Inoltre JNK interagisce con PSD-95 a livello postsinaptico e fosforila tale proteina a livello della Ser320 o Thr321. La fosforilazione di PSD-95 in questi residui provoca la rimozione della proteina dal compartimento sinaptico. Essendo PSD-95 una proteina impalcatura che mantiene l’organizzazione della spina dendritica reclutando i recettori del glutammato, la sua rimozione dalla PSD provoca l’internalizzazione dei recettori e la perdita delle spine dendritiche. Per confermare questa ipotesi abbiamo sintetizzato un inibitore cellula-permeabile, disegnato sulla porzione di PSD-95 coinvolta nell’interazione con JNK (309-REPRRIVI-316 nel dominio PDZ) e dimostrato che questo peptide, inibendo il legame JNK e PSD-95, è in grado di stabilizzare la proteina PSD-95 sulla membrana postsinaptica sia in condizioni di controllo sia in condizioni patologiche, prevenendo la degenerazione delle spine indotta dagli oligomeri di A. I risultati ottenuti sono molto incoraggianti e pongono le basi per lo sviluppo di nuove molecole in grado di prevenire la disfunzione sinaptica. L’utilizzo di tale molecole non è rilevante solo per la malattia di Alzheimer, ma anche per tutte le malattie neurodegenerative caratterizzate da disfunzione sinaptica. Ruolo di JNK nel compartimento presinaptico JNK è una chinasi attivata da segnali di stress e coinvolta nella patogenesi di numerose malattie degenerative, tra cui la malattia di Alzheimer. Tuttavia JNK ha anche un ruolo fisiologico. Abbiamo recentemente trovato che JNK regola la funzionalità sinaptica, modulando il rilascio di glutammato. L’inibizione di JNK attraverso D-JNKI1 è in grado di diminuire significativamente il rilascio evocato da NMDA di aspartato radioattivo, un analogo del glutammato, in sinaptosomi corticali. L’azione di JNK sul rilascio di neurotrasmettitore è mediata dall’interazione con proteine presinaptiche. Tra queste sintaxina2 appare di grande interesse in quanto responsabile del docking delle vescicole sinaptiche con la membrana presinaptica e quindi coinvolta nei meccanismi di rilascio del neurotrasmettitore nello spazio sinaptico. Abbiamo dimostrato che JNK interagisce con sintaxina2 attraverso il dominio di interazione con JNK (dominio JBD) presente sulla sequenza di sintaxina2. Tale interazione permette di stabilizzare la proteina e favorire il rilascio di neurotrasmettitore. Stiamo ora effettuando studi per verificare se JNK è in grado di fosforilare sintaxina2, per identificare gli eventuali siti di fosforilazione e valutare l’effetto di tale fosforilazione sulla stabilità della proteina. Tale studio non solo fornisce indicazioni utili per comprendere i meccanismi che regolano la plasticità sinaptica ma rappresenta un punto di partenza per lo sviluppo di molecole in grado di modulare il rilascio di neurotrasmettitore. Disegno e sintesi di nuovi peptidi cellula permeabili inibitori di MKK7 (MKK7Is) La possibilità di agire sui complessi proteici e sugli enzimi coinvolti nei signalling pathway intracellulari, attraverso la coniugazione con peptidi cellula permeabili (CPP), rappresenta una nuova via, versatile ed estremamente efficace, per bloccare la progressione dei processi intracellulari, con una specificità senza precedenti permettendo la riduzione di effetti collaterali. Per inibire quindi solo l’attivazione della JNK mediata da stress, abbiamo individuato nuovi bersagli potenzialmente neuroprotettivi tra i quali la chinasi MKK7, uno dei due soli diretti attivatori di JNK. Studi di modellistica molecolare in collaborazione con il Dr Daniele Di Marino ci hanno permesso di sintetizzare un inibitore selettivo di MKK7, disegnato sul dominio di legame con la chinasi di Gadd45β, una proteina modulata da NFkB ed in grado di inibire seletivamente l’attività di MKK7. Gadd45β endogena interagisce ad alta affinità con MKK7 bloccandone l’attività catalitica, ma non è in grado di legarsi a MKK4, l’altra chinasi a monte di JNK. Sulla base di questi dati, abbiamo sintetizzato i primi due peptidi: GADD45 (69-86) in collaborazione con CRIBI, che contiene solo la regione di legame a MKK7, e GADD45 (60-86), in collaborazione con CRIBI ed il Dr. Mario Salmona (Mario Negri) che contiene sia la regione di legame a MKK7 che la regione essenziale per la sua inattivazione. I peptidi, sono in grado di conferire protezione da morte neuronale, in un modello di eccitotossicità ed in un modello di ipossia (deprivazione di ossigeno e glucosio) in vitro e di ridurre dal punto di vista biochimico, l’attivazione di MKK7 senza interferire con l’attività di MKK4. RAPPORTO ATTIVITA’ 138 2012 IRFMN Esperimenti preliminari in modelli animali d’ischemia cerebrale, sottoposti a pretrattamento con MKK7Is, hanno mostrato un’incoraggiante riduzione dell’area infartuata (50%). Sono Esperimenti in corso, mirati ad indagare la modulazione del signalling di MKK7 in vivo, permetteranno anche di identificare la finestra di intervento post-ischemia per l’utilizzo terapeutico di MKK7I. SIMBA2 JNK3, l’isoforma di JNK selettivamente espressa nel cervello, sembra essere la chinasi più coinvolta nell’apoptosi nei contesti patologici di neuro degenerazione. Infatti, topi JNK3-/-, sono resistenti all’eccitotossicità glutammatergica e all’apoptosi indotta da oligomeri di Ab . Per quanto riguarda l’AD, JNK3 è altamente espressa e attivata nei cervelli post-mortem, è la principale chinasi che fosforila la thr668 dell’APP contribuendo altresì alla fosforilazione della proteina τ. Tutti questi risultati indicano JNK3 come un bersaglio specifico per lo sviluppo di strategie terapeutiche nel campo della neuroprotezione. Studi di modellistica molecolare infatti, in collaborazione con il prof M. Falconi, ci hanno permesso di identificare e sintetizzare un peptide cellula permeabile specifico per JNK3, basato sulla sequenza amminoacidica del sito di interazione tra la chinasi e la β-arrestina-2, proteina scaffold in grado di interagire in maniera specifica unicamente con JNK3 legandosi al residuo N-terminale non conservato della altre due isoforme, JNK1 e 2. SIMBA2 non risulta tossico in colture primarie neuronali, protegge dalla tossicità indotta dagli oligomeri Ab ed è in grado di ridurre la fosforilazione di APP in thr668 sia in condizioni fisiologiche in vitro sia in vivo in modelli murini di AD. SIMBA2, inoltre, protegge dalla disfunzione delle sinapsi eccitatorie, il primo evento di tossicità nello stadio presintomatico di AD. Stiamo attulamente pianificando degli studi rivolti a determinare l’eventuale recupero cognitivo dei topi AD in seguito a trattamento cronico con il peptide. Laboratorio di Neurochimica e Comportamento Le funzioni esecutive dipendenti dalla corteccia frontale sono modulate dai recettori dopaminergici D1-like e D2-like striatali Il deficit cognitivo è uno dei sintomi centrali della schizofrenia e comune ad altre malattie psichiatriche e neurologiche. Utilizzando tecniche comportamentali con un alto grado di omologia a quelle utilizzate nei pazienti schizofrenici per valutare i deficit cognitivi abbiamo messo a punto un modello sperimentale di deficit cognitivo della schizofrenia nel ratto basato sull’induzione di disfunzioni glutammatergiche localizzate alla corteccia frontale. In particolare, è stato iniettato un antagonista dei recettori NMDA del glutammato nella parte mediale della corteccia prefrontale e il deficit cognitivo indotto da questo trattamento (costituito essenzialmente da deficit di attenzione, impulsività e dalla compulsione alla ripetizione delle risposte) era valutato usando un test di attenzione e delle funzioni esecutive quale il “5-choice serial reaction time task” (5-CSRTT) (test di scelte multiple continuate). Il deficit cognitivo indotto dall’antagonista NMDA nel 5-CSRTT è analogo a quello che si osserva nei pazienti schizofrenici. Questo modello è stato impiegato per investigare il ruolo dei recettori D1-like e D2-like nel deficit di attenzione indotto dalla disfunzione dei meccanismi glutammatergici corticali. I risultati dimostrano che il deficit di attenzione così prodotto può essere compensato agendo sui recettori D1 e D2 striatali che rispettivamente integrano le informazioni corticali relative al processo di selezione degli input e preservano la flessibilità comportamentale, ovvero la capacità di adeguare la risposta all’interno di sequenze motorie complesse. RAPPORTO ATTIVITA’ 139 2012 IRFMN I recettori delle amine in traccia (TAAR1) modulano la trasmissione monoamminergica cerebrale Il recettore delle amine in traccia di tipo 1 (trace amine-associated receptor1; TAAR1), è stato recentemente identificato nel sistema nervoso centrale, ma il suo ruolo fisiologico è poco noto a causa della scarsa disponibilità di molecole selettive con attività agonista e antagonista sul recettore e modelli animali knockout o transgenici per il gene TAAR1 che solo negli ultimi anni sono divenuti disponibili. In collaborazione con i ricercatori di Hoffmann-La Roche che hanno generato topi transgenici per TAAR1 abbiamo dimostrato che la sovraespressione del recettore nel sistema nervoso centrale altera il release basale di monoammine dopamina, noradrenalina e serotonina cerebrali e riduce la sensibilità all’amfetamina, uno psicostimolante con proprietà farmacologiche e nota sostanza d’abuso. In particolare, si è osservato che l’amfetamina che nei topi wild type stimola l’attività motoria e il rilascio di catecolammine striatali non era in grado di produrre questi effetti nei topi che sovraesprimono TAAR1. I risultati indicano che TAAR1 rappresenta un nuovo meccanismo di controllo della trasmissione monoamminergica e un potenziale target per lo sviluppo di nuovi farmaci. Modello sperimentale di sindrome di Rett La sindrome di Rett è una malattia genetica legata prevalentemente alla perdita di funzione del gene mecp2, un gene localizzato sul cromosoma X. La sindrome colpisce prevalentemente le bambine che dopo un normale sviluppo fino all’età di 6-18 mesi mostrano un arresto e inizia una fase regressiva con lo sviluppo di una sintomatologia neurologica grave che comprende atassia, afasia, aprassia, disfunzioni motorie e respirazione irregolare, alterazioni del ciclo sonno-veglia, sintomi autistici, movimenti ripetitivi delle mani (hand-wringing), convulsioni, deformità scheletriche e disturbi dell’alimentazione. La disponibilità di modelli sperimentali è fondamentale per la comprensione delle basi biologiche della malattia come tappa preliminare per lo sviluppo di potenziali approcci terapeutici. A questo scopo egrazie al contributo dell’Associazione Italiana sulla Sindrome di Rett (AIRETT), abbiamo caratterizzato il comportamento di topi femmina omozigoti per la mutazione mecp2308-/- che comporta la troncazione del gene. A differenza dei topi knockout convenzionali che sopravvivono per poche settimane, la troncazione del gene comporta un fenotipo più lieve e una sopravvivenza prolungata (>10 mesi) tale da permettere una valutazione delle funzioni motorie, cognitive e comportamentali con una batteria di test ripetibili a diverse età. Nei topi mecp2308-/- emerge precocemente un chiaro fenotipo motorio (tremori, clasping) con deficit di coordinamento e di performance e cifosi che si aggravano nel tempo. La performance cognitiva, il comportamento emotivo e sociale sembrano invece conservati. Laboratorio di Neurologia Sperimentale Meccanismi biochimico-molecolari coinvolti nelle genesi e propagazione delle convulsioni e del danno neuronale ad esse associato: Ruolo delle molecole dell’infiammazione Stiamo studiando il ruolo di alcune citochine proinfiammatorie quali IL-1beta e molecole con proprieta’ proinfiammatorie come HMGB1, nella genesi e propagazione delle convulsioni e nei fenomeni neurodegenerativi ad esse associati. I nostri risultati sperimentali hanno dimostrato che l’attività epilettica induce la sintesi di varie molecole coinvolte nei processi infiammatori nelle aree cerebrali di insorgenza e propagazione delle crisi. IL-1beta e HMGB1 hanno proprieta’ proconvulsive mentre farmaci antagonisti dei recettori di IL-1beta e HMGB1 ed inibitori della sintesi di IL-1beta hanno proprietà anticonvulsivanti. Stiamo studiando questi farmaci in modelli sperimentali di epilessia per permetterne una loro applicazione clinica; infatti alcune delle molecole oggetto del nostro studio RAPPORTO ATTIVITA’ 140 2012 IRFMN sono già utilizzate nell'uomo per la terapia delle malattie autoimmuni o infiammatorie come ad esempio anakinra, l’antagonista recettoriale di IL-1beta. Stiamo inoltre studiando con approcci genetici e farmacologici quali sono i segnali intracellulari attivati da IL-1beta e HMGB1 che mediano i loro effetti proconvulsivi, pro-neurotossici e di alterazione delle funzioni di memoria. E’ inoltre oggetto del nostro studio, la caratterizzazione dei meccanismi cellulari responsabili della induzione e cronicizzazione di un fenomeno di infiammazione nel cervello che genera crisi epilettiche. Ruolo dei recettori Toll-like nell’epilessia e nei deficit neurologici La famiglia dei recettori Toll-like (TLR) ha un ruolo chiave nell’attivazione dei processi infiammatori in risposta ad un agente infettivo o ad un danno tissutale. In questo progetto, vogliamo studiare se e come l’attivazione dei TLR2 e TLR3 contribuisca alla precipitazione e ricorrenza delle crisi epilettiche e ai deficits cognitivi ad esse associati. Questo studio fornirà informazioni anche sul rapporto tra infezioni del sistema nervoso centrale ed il rischio di sviluppare epilessia, in quanto questi recetori riconoscono i batteri ed attivano di conseguenza dei processi infiammatori atti alla loro rimozione dal tessuto. Se tali meccanismi non sono opportunamente controllati dal tessuto possono insorgere disfunzioni e danno. Studi di MRI in vivo per valutare l’attivazione gliale e le alterazioni della barriera emato-encefalica al fine di trovare biomarcatori del processo epilettico L’attività di ricerca si occupa di sviluppare metodi di imaging in vivo con tecniche di risonanza magnetica (MRI) e di spettroscopia (MRS) volti a valutare il ruolo dell’attivazione gliale e di alterazioni della permeabilità della barriera emato-encefalica nella eziopatogenesidelle crisi epilettiche. L’intento e’ di caratterizzare e convalidare un biomarcatore del processo di epilettogenesi e di infiammazione cerebrale che sia clinicamente applicabile, per selezionare la popolazione di pazienti che potrebbero beneficiare di un trattamento anti-infiammatorio per il controllo delle crisi, e per predirre lo sviluppo della patologia epilettica negli individui a rischio. Controllo epigenetico dell’infiammazione cerebrale nella patologia epilettica: il ruolo dei microRNA I microRNA (miRNA) sono sequenze di RNA non codificante a singolo filamento di 20-22 nucleotidi, coinvolti nella regolazione post-trascrizionale di molti processi cellulari, tra cui l’infiammazione. La funzione principale dei miRNA è quella ridurre i livelli dei mRNA bersaglio, promuovendone la degradazione oppure il sequestro in specifici compartimenti subcellulari. Essi quindi agiscono di fatto come cruciali fattori post-trascrizionali che controllano i livelli di determinate proteine nella cellula. Lo scopo principale di questo progetto è quello di studiare il ruolo svolto da specifici miRNA deputati al controllo del processo infiammatorio nella patologia epilettica, con il fine ultimo di identificare nuovi targets terapeutici per la risoluzione dell’infiammazione cerebrale, quindi prevenire un danno tissutale. Il nostro studio si focalizzerà inizialmente sul miR-146a perchè la sua espressione aumenta nel cervello nei modelli sperimentali di epilessia e nel tessuto epilettico in pazienti affetti da epilessia farmacoresistente. Inoltre miRNA-146a è indotto dalla stimolazione recettori TLR e da altre molecole proinfiammatorie che sono sovraespresse nel tessuto epilettico e che contribuiscono alla genesi delle crisi (ad es. IL-1beta, HMGB1). Ruolo delle molecole risolutive del processo infiammatorio nella patologia epilettica L’attivazione dei processi immunitari e infiammatori nel cervello in risposta ad un evento patologico intrinseco (trauma, danno ischemico, attivita’ convulsiva, etc) o ad un agente patogeno durante una RAPPORTO ATTIVITA’ 141 2012 IRFMN infezione, ha lo scopo primario di attivare meccanismi omeostatici in specifiche popolazioni cellulari per promuovere la riparazione del tessuto. Questo processo coinvolge il rilascio di mediatori solubili dell’infiammazione da cellule immunocompetenti, quali le cellule gliali o i leucociti. Questi mediatori agiscono da molecole proinfiammatorie riconoscendo recettori specifici sulle cellule bersaglio (glia, neuroni, endotelio della barriera ematoencefalica). La rapida risoluzione del processo infiammatorio e’ un aspetto cruciale per evitare danni tissutali provocati dal processo infiammatorio, ed e’ regolata da molecole endogene, come ad esempio le Lipoxine, le Resolvine, la Chemerina ed Annexina-1. Queste molecole, interagendo con specifici recettori transmembrana espressi dalle cellule bersaglio attivano segnali intracellulari che determinano la rapida risoluzione del processo infiammatorio. Se tale processo risolutivo non e’ efficiente, l’infiammazione nel tessuto diventa cronica provocando disfunzione e danno cellulare. La nostra ipotesi è che la risposta infiammatoria cerebrale indotta da un danno intrinseco o da una infezione (condizioni che possono promuovere lo sviluppo di epilessia) non sia controllata in maniera adeguata dalle molecole endogene atte a risolvere il fenomeno infiammatorio. Questo deficit omeostatico promuoverebbe l’instaurarsi di uno stato infiammatorio aberrante, importante fattore implicato nella eziopatogenesi delle crisi. Utilizzando modelli sperimentali di epilessia, analizzeremo il ruolo svolto da specifiche molecole antiinfiammatorie endogene nel controllo della risposta infiammatoria associata alla generazione delle crisi epilettiche. Ca2+ imaging in colture neuronali e gliali Questo progetto di ricerca si occupa di studiare l’attività neuromodulatria e di attivazione astrocitaria di molecole proinfiammatorie misurando come evento molecolare l’influsso di Ca2+ nei neuroni. A tale scopo, vengono effettuati esperimenti di time-lapse Ca2+ imaging utilizzando il microscopio confocale in colture cellulari di topi wild-type o di topi geneticamente modificati in specifici pathways inflammatory. Ruolo della barriera ematoencefalica nell’epilettogenesi Stiamo studiando come modificazioni della permeabilità della barriera emato-encefalica e fenomeni di angiogenesi possano determinare un substrato di ipereccitabilta’ neuronale che risulti in una aumentata suscettibilita’ alle convulsioni. Questo studio si rivolge particolarmente ai casi di epilessie sintomatiche che sono spesso associati ad un danno di barriera che precede l’evento convulsivo. Nuovi approcci terapeutici di terapia genica Questo studio riguarda l’utilizzo di vettori virali che introducono nel cervello geni con potenziale terapeutico e quindi risultino in una aumentata produzione di alcune proteine com proprieta’ antiepilettiche in aree cerebrali specifiche. Abbiamo utilizzato vettori adenovirali che veicolano il gene del neuropeptide Y nell’ippocampo del ratto, dimostrando che la sovraespressione della proteina determina una ridotta attivita’ epilettica. Lo sviluppo futuro di questa linea di ricerca riguarda la possibilita’ di utilizzare vettori virali che possano inibire la comparsa e la ricorrenza delle convulsioni spontanee che insorgono dopo l’induzione di un danno acuto cerebrale (ad es. di tipo traumatico, eccitotossico, ischemico). Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica Studio di popolazione sulla prevalenza delle demenze nei grandi anziani In parallelo al progressivo aumento degli individui di 80 e più anni all’interno della popolazione anziana (65+), il numero dei malati di demenza nella fascia di età 80+ rappresenta una frazione in continua crescita sul totale degli affetti. L’esclusione dagli studi, come quasi sempre avviene, dei soggetti nelle classi di età più avanzate tende inevitabilmente a sottostimare il numero complessivo di affetti da demenza presenti nella popolazione. Per ovviare a questa lacuna è stato dunque avviato uno studio di popolazione (door-to-door) sulla prevalenza, l’incidenza, i fattori di rischio e la storia RAPPORTO ATTIVITA’ 142 2012 IRFMN naturale delle demenze e dei deficit cognitivi associati all’invecchiamento in una popolazione di anziani con età maggiore di 80 anni residente in otto comuni in provincia di Varese. L’indagine è stata successivamente estesa a tutti i centenari residenti nella provincia di Varese. Lo studio beneficia di un grant della Fondazione Monzino. Salute e Anemia nella popolazione anziana In collaborazione con la ASL di Biella e con la divisione di Ematologia, Università di Pavia e Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia, abbiamo condotto uno studio di popolazione sull’anemia negli anziani di 65 o più anni di età residenti a Biella (circa 9000 persone) per stimare la prevalenza e l’ncidenza dell’anemia (lieve, moderata e grave) e studiare se bassi livelli di emoglobina associati ad alterazioni di alcuni parametri ematici (volume corpuscolare medio, conta leucocitaria e/o piastrinica) fossero in grado di predirre o fossero associati a una sindrome mielodisplastica. Valutazione di profili di rischio in soggetti ambulatoriali e ospedalizzati In collaborazione con il Servizio di Geriatria Ospedali Regionali di Mendrisio e Lugano (Svizzera) i soggetti ospedalizzati o ambulatoriali vengono valutati sotto il profilo neuropsicologico, funzionale e del movimento al fine di valutare l'impatto di questi fattori sulla salute e la progressione della malattia (Canton Ticino Study). Studio longitudinale in pazienti affetti da MCI In collaborazione con il Servizio di Geriatria degli Ospedali Regionali di Mendrisio e Lugano (Svizzera), prosegue il follow-up dei pazienti giunti consecutivamente all'osservazione in questi ultimi anni presso la Memory Clinic degli Ospedali al fine di stimare il tasso di conversione a demenza di tutti i soggetti con diagnosi di Mild Cognitive Impairment o Questionable Dementia (CDR 0.5) alla visita basale e di valutare i fattori di rischio associati alla conversione (Canton Ticino Study). A European Multicentre Double-Blind Placebo Controlled trial of Nilvadipine in Mild to Moderate Alzheimer’s disease (NILVAD Project - European Union FP7 Program) In collaborazione con il Trinity College e il St. James’s Hospital di Dublino (Irlanda) e insieme ad altri 10 centri di 8 paesi europei che prendono parte al NILVAD Project. Il NILVAD è uno studio clinico di fase III, in doppio cieco, parallelo, randomizzato, con controllo placebo. Obiettivi dello studio sono quelli di studiare l’efficacia e la sicurezza della nilvadipina (8 mg una volta al giorno) come trattamento “disease-modifying” nella malattia di Alzheimer di grado da lieve a moderato La misura d’outcome principale sarà il cambiamento delle funzioni cognitive (valutate con la scala ADAS-Cog-12) intervenuto dopo 78 settimane (1,5 anni) di trattamento. Saranno reclutati un totale di 500 soggetti di età superiore ai 50 anni affetti da AD (diagnosi secondo i criteri NINCDS-ADRDA) di grado da lieve a moderato: 250 nel gruppo trattato con nilvadipina e 250 nel gruppo trattato con placebo. La durata totale dello studio sarà di 82 settimane e i pazienti riceveranno il trattamento in studio per 78 settimane. Analisi di dati sanitari estratti da database amministrativi In seguito alla creazione dei database amministrativi, volti a tenere traccia delle spese in campo medico rimborsate dal Servizio Sanitario Nazionale, si è aperta l’opportunità di effettuare ricerche sulla condizione di salute degli assistiti. Abbiamo collaborato ad analizzare dati relativi ai soggetti anziani e ai pazienti con demenza. Studio clinico randomizzato in doppio cieco con controllo placebo per la valutazione dell’efficacia e la tollerabilità della doxiciclina somministrata per via orale in pazienti affetti da morbo di Creutzfeldt-Jakob RAPPORTO ATTIVITA’ 143 2012 IRFMN L’obiettivo primario di questo studio è la valutazione dell’efficacia della doxiciclina rispetto al placebo nell’estendere la sopravvivenza dei pazienti affetti da morbo di Creutzfeldt-Jakob. L’obiettivo secondario è la valutazione dell’effetto del trattamento con doxiciclina sulla velocità di peggioramento misurata attraverso scale funzionali ed esame neurologico. Viene inoltre misurata anche la sicurezza del trattamento. Insonnia Fatale Familiare (FFI): trattamento preventivo con doxiciclina di soggetti a rischio Dipartimento di Neuroscienze, in collaborazione con terzo Dipartimento di Medicina Interna, Medicine Operative, Unità Oderzo − ASL 9 Treviso e con Fondazione IRCCS Istituto Neurologico "Carlo Besta". L’obiettivo di questo studio è di valutare se la somministrazione in cronico di doxiciclina a una dose di 100 mg/die è in grado di prevenire (o ritardare) l’insorgenza dell’insonnia familiare fatale in soggetti appartenenti a una famiglia che presenta una specifica mutazione del gene della proteina prionica. La sopravvivenza dei soggetti trattati sarà valutata dopo 11 anni. Qualità dell’assistenza ai soggetti oncologici terminali Nel 2000 è stato avviato, in collaborazione con l’hospice “via di Natale Franco Gallini” di Aviano (PN), un progetto di ricerca che ha come obiettivo quello di studiare alcune variabili cliniche e sociodemografiche associate a una maggiore consapevolezza della propria malattia e della sua gravità da parte del malato oncologico in stadio avanzato al momento dell’ingresso in hospice, dal 2001 al 2011. Laboratorio di Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso Ruolo del sistema del complemento in modelli di ictus e trauma cranico I nostri studi precedenti hanno mostrato che il sistema del complemento può rappresentare un nuovo e potente bersaglio per sviluppare strategie terapeutiche efficaci. Abbiamo dimostrato che il C1-INH, un inibitore endogeno del sistema del complemento, è in grado di svolgere un’azione protettiva a seguito di danno cerebrale acuto. Inoltre, la molecola è dotata di una finestra terapeutica sorprendentemente ampia, essendo efficace anche quando somministrata fino 18 ore dopo l’induzione di ischemia. I dati ottenuti suggeriscono che questa importante proprietà del C1-INH sia dovuta alla sua capacità di legare mannose-binding lectin (MBL), una proteina chiave della via lectinica del complemento. Per questo motivo abbiamo focalizzato la nostra attenzione su MBL come possibile nuovo target per la terapia del danno acuto cerebrale. Abbiamo dimostrato che MBL si deposita sulle cellule endoteliali dei microvasi cerebrali a seguito di ischemia, ipotizzando che questo possa rappresentare un evento patogenetico chiave del danno cerebrale. Sulle base di questi risultati abbiamo sviluppato diverse strategie volte ad inibire l’ attività funzionale di MBL. Tutti gli approcci utilizzati sono risultati efficaci nel conferire neuroprotezione con un’ampia finestra terapeutica d’intervento. In particolare, abbiamo identificato una nuova molecola capace di legare MBL (Polyman2, in collaborazione con il Dipartimento di Chimica dell’ Università di Milano) e abbiamo dimostrato che è efficace nel ridurre i deficits neurologici e il danno anatomico anche quando somministrata fino a 24 h dopo l’ischemia. Gli studi in corso hanno lo scopo di capire i meccanismi attraverso i quali MBL esercita il suo effetto tossico sull’endotelio attivato. Chiarire questo aspetto è di fondamentale importanza per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche mirate a limitare il danno indotto da MBL. Un obiettivo parallelo è quello di valutare il coinvolgimento di questa proteina anche nel danno cerebrale da trauma cranico. Una deficienza geneticamente determinata di MBL si riscontra nel 10-15% della popolazione generale con una conseguente diminuzione dei livelli circolanti della proteina. Per confermare la rilevanza di questa proteina anche nell’uomo, un’altra parte del progetto ha lo scopo di definire se la presenza di RAPPORTO ATTIVITA’ 144 2012 IRFMN difetti genetici per MBL nei pazienti con ictus è in grado di limitare la progressione del danno cerebrale. Cellule staminali: un approccio terapeutico per il danno cerebrale acuto Negli ultimi anni il nostro laboratorio ha dimostrato che il trapianto di cellule staminali neurali in modelli di ictus ha un effetto protettivo. Tuttavia ad oggi, l’impiego di cellule staminali neurali nella terapia cellulare è limitato da problemi tecnici, dato il basso numero di cellule staminali che si riescono ad ottenere dai tessuti, oltre che da problemi etici. Abbiamo quindi focalizzato la nostra attenzione sulle cellule staminali mesenchimali (MSC) isolate dal cordone ombelicale (CB-MSC) e da midollo osseo (BM-MSC): esse rappresentano delle fonti facilmente reperibili di cellule staminali multipotenti, non gravate da problemi etici, costituendo quindi un candidato ideale per la terapia cellulare a seguito di danno cerebrale acuto. Abbiamo dimostrato l’efficacia delle CB-MSC (fornite dalla Cell Factory, Ospedale Maggiore Policlinico, Milano) nel ridurre il danno funzionale ed anatomico quando somministrate 24 ore dopo ictus o trauma cranico. Le MSC infuse interagiscono con le popolazioni cellulari residenti e modificano il microambiente del tessuto traumatizzato determinando una polarizzazione di microglia/macrofagi verso un fenotipo protettivo, l’inibizione della formazione della cicatrice gliale e l'attivazione di eventi trofici che promuovono la riparazione e la rigenerazione. Ora la nostra ricerca è volta ad indagare parallelamente 2 diversi ambiti: 1) definire gli aspetti preclinici necessari per la formulazione di un protocollo di successo traslabile alla clinica. In questo senso abbiamo recentemente dimostrato che dopo trauma cranico l’efficacia delle MSC umane infuse (fornite dal Laboratorio di terapia cellulare "Stefano Verri", Ospedale San Gerardo, Monza) non dipende dal regime di immunosoppressione e non induce rigetto nel topo immunocompetente. Dal momento che l'immunosoppressione in pazienti con danno cerebrale acuto e’ associata ad importanti complicanze infettive, questi risultati rappresentano un ulteriore passo verso la possibile applicazione nella pratica clinica. Ci proponiamo ora di indagare l’efficacia delle MSC a lungo termine e possibili effetti avversi in una specie animale diversa. 2) chiarire i meccanismi implicati nella protezione osservata dopo trapianto. MSC isolate da differenti sorgenti (BM rispetto a CB o amniotiche) hanno alcune caratteristiche generali in comune che permettono la loro classificazione come cellule stromali, ma anche alcune differenze peculiari che potrebbero renderle più o meno adatte per i diversi utilizzi clinici. L’analisi, in relazione agli eventi associati al danno cerebrale acuto, delle caratteristiche in vitro e degli effetti in vivo delle differenti MSC diventa cruciale per definire la loro applicabilità clinica in termini di selezione della MSC migliore. Imaging in vivo e in tempo reale del cervello di topo mediante microscopia a due fotoni L’ictus ischemico induce una risposta infiammatoria locale che include la rottura della barriera ematoencefalica, il reclutamento di leucociti e monociti e l’attivazione della microglia. Questi eventi contribuiscono alla progressione del danno ischemico e rappresentano quindi potenziali target terapeutici. Un ideale approccio sperimentale per lo studio degli eventi infiammatori, caratterizzati dalla dinamicità delle cellule immunitarie, è l’imaging tridimensionale in vivo ad alta risoluzione con microscopia a due fotoni. Il microscopio a due fotoni sfrutta la transizione elettronica ad alta energia che avviene in molecole fluorescenti eccitate da due fotoni a bassa energia, permettendo l’imaging per lunghi periodi in vivo. Nel nostro laboratorio abbiamo utilizzato questa tecnica per visualizzare e quantificare il comportamento dinamico delle cellule immunitarie reclutate nel sito ischemico. In particolare, ci siamo focalizzati sul tracking dei linfociti T (in collaborazione con il Centro di Biofotonica della Strathclyde University di Glasgow) e della microglia attivata. Per quanto riguarda i linfociti T, abbiamo misurato il movimento dei linfociti infiltrati quantificandone il numero, la velocità, il coefficiente di spostamento e di zigzagamento. Abbiamo osservato che i linfociti presenti nel territorio ischemico si dividono in due distinte classi sulla base dei parametri di motilità e che si muovono lungo le pareti perivascolari prima di completare l’infiltrazione tissutale. RAPPORTO ATTIVITA’ 145 2012 IRFMN La microglia è stata analizzata misurando la sue motilità (coefficiente di spostamento) e caratteristiche morfologiche (analisi della morfologia di Sholl). I dati indicano che la microglia è stazionaria e che, nelle prime 24 ore dopo ischemia, acquisisce una forma chiaramente ameboide. In topi difettivi del recettore per la fractalchina, una importante chemochina che regola l’attività microgliale, la trasformazione ameboide della microglia è inibita e la lesione ischemica conseguentemente diminuita. In conclusione, abbiamo descritto alcuni eventi dinamici associati alle progressione ed evoluzione del danno ischemico cerebrale, fornendo le basi per future manipolazioni razionali delle risposte immunitarie a scopo terapeutico. Mappatura dell’espressione temporale e della colocalizzazione dei fenotipi della microglia e dei macrofagi indotti dal danno cerebrale acuto Tra le popolazione cellulari residenti nel cervello, la microglia gioca un ruolo determinante nella risposta infiammatoria successiva al danno cerebrale acuto. La microglia si comporta come un marcatore della comparsa e della progressione della patologia contribuendo al danno neurologico finale indotto dalla lesione acuta. Queste cellule si attivano velocemente in risposta al danno modificando drasticamente la loro morfologia ed il loro fenotipo. Questa risposta è associata al richiamo dei macrofagi dal circolo ematico che si infiltrano nel tessuto cerebrale danneggiato. La microglia attivata ed i macrofagi infiltrati (M/M) alterano la funzionalità delle cellule neuronali attraverso la produzione ed il rilascio di sostanze neurotossiche come le citochine infiammatorie, le proteasi e le specie reattive dell’ ossigeno e dell’azoto. Dall’altra parte, queste cellule possiedono anche delle proprietà protettive che contribuiscono alla neurogenesi e al riparo del danno, un effetto che noi abbiamo documentato precedentemente. Questi differenti stati di attivazione sono caratterizzati dall’espressione di markers fenotipici specifici, la cui espressione dipende dalla evoluzione temporale della lesione cerebrale. L’obiettivo degli studi in corso nel nostro laboratorio è quello di ottenere informazioni sugli aspetti ancora inesplorati dei cambiamenti fenotipici della microglia indotti dal danno cerebrale acuto. In particolare stiamo studiando la comparsa di marcatori specifici dei fenotipi di M/M, la loro localizzazione e l’eventuale coespressione nelle stesse sottopolazioni cellulari in relazione all’evoluzione temporale della lesione. Laboratorio di Neurobiologia Molecolare Analisi comparativa del profilo di espressione genica e proteomica di due modelli murini di SLA familiare con differenze fenotipiche di malattia Recentemente abbiamo osservato che due ceppi di topi geneticamente distinti (C57 e 129Sv) ma portatori dello stesso numero di copie del transgene per la SOD1 umana con mutazione G93A, sviluppano un fenotipo patologico SLA molto diverso tra loro per età d'esordio e durata di malattia. La variabilità genetica è probabilmente una ragione delle differenze di età di esordio e severità di malattia anche nei pazienti con SLA sia familiare che sporadica. Per questo il nostro interesse si è focalizzato sullo studio dei due ceppi di topi malati C57/G93A e 129Sv/G93A sotto il profilo comportamentale, istopatologico e biochimico al fine di capire i meccanismi responsabili del diverso sviluppo della malattia. Lo studio finanziato dalla Motor Neuron Disease Association inglese è fatto in collaborazione con il gruppo della Prof.ssa Pamela Shaw dell'Università di Sheffield (UK). Il laboratorio di Sheffield si è incaricato dell'isolamento dei motoneuroni spinali dei due ceppi di topi a diversi stadi della malattia mediante laser-dissector e dell'analisi comparativa del trascrittoma tra i due modelli. Ad oggi sono emersi numerosi dati che dimostrano un profilo di espressione genica con alcune analogie e numerose differenze tra i due ceppi di topi. I dati sono ora in fase di analisi mediante la Gene Ontology Classification per identificare i meccanismi biologici specificatamente coinvolti nel diverso fenotipo. Da una prima analisi sembra che i motoneuroni appartenenti al fenotipo di topo con malattia meno RAPPORTO ATTIVITA’ 146 2012 IRFMN aggressiva sono in grado di attivare una risposta immunitaria complessa con proprietà neuroprotettive. Al contrario, i topi con una progressione della malattia più veloce mostrano evidenti alterazioni a carico dei mitocondri e soprattutto un maggiore accumulo di aggregati proteici nel midollo spinale. Tra le possibili cause di questa differenza tra i due ceppi di topi SOD1G93A abbiamo individuato una diversa espressione di alfabeta cristallina o CRYAB una proteina chaperone che svolge un ruolo preventivo sull'aggregazione proteica aumentando la solubilità della SOD1. La CRYAB è espressa a livelli molto più bassi nel sistema nervoso dei topi SOD1G93A con la patologia più aggressiva rispetto all'altro modello. Per questo la nostra attenzione si sta focalizzando sullo studio di questa proteina. (Progetto finanziato da MNDA U.K. e EUROMOTOR FP7 program) Studio dei meccanismi di neuroimmunità nella patogenesi della SLA Crescenti evidenze indicano che l'infiltrazione di cellule immunitarie ematiche nel sistema nervoso centrale sia da considerare non più come evento secondario alla progressiva degenerazione neuronale ma come fenomeno causale nella patogenesi della SLA. Infatti, stanno emergendo chiare indicazioni di un dialogo tra i motoneuroni e le cellule dell'immunità adattativa e innata il cui ruolo e i meccanismi sottostanti sono ancora da definire. Noi abbiamo evidenze che i motoneuroni svolgano un ruolo attivo di immunomodulazione nella SLA. Infatti abbiamo osservato che i motoneuroni esprimono diverse proteine classicamente coinvolte nella risposta immunitaria (es.HMGB1). Inoltre abbiamo osservato che l'immunoproteasoma responsabile della produzione di antigeni per la risposta MHCI viene fortemente attivato nei motoneuroni dei topi SOD1G93A a stati molto precoci nello sviluppo della malattia. Rimane da capire se questa sia una risposta adattativa di danno o di protezione del motoneurone. D'altra parte abbiamo altresi dimostrato modificazioni dei monociti di pazienti con SLA sporadica (Mantovani et al. 2009) e più recentemente anche di quelli dei topi SOD1G93A che potrebbero alterare una potenziale risposta immunitaria protettiva dei motoneuroni. Perciò, capire in i meccanismi di comunicazione tra i motoneuroni e le cellule del sistema immunitario rappresenta una sfida incoraggiante allo sviluppo di terapie efficaci per la SLA. (Progetto finanziato da AriSLA) Studi in vitro e in vivo su ruolo del pathway TNFalpha- MAPK nella patogenesi della SLA. Dopo aver osservato un chiaro aumento dell'espressione dei recettori TNFR1 e 2 in associazione con l'attivazione di ASK1 nei motoneuroni dei topi SOD1G93A già ad uno stato precoce della malattia(Veglianese et al. 2009), abbiamo potuto dimostrare che alcuni di questi cambiamenti, aumento di espressione dei recettori TNFR1 e attivazione di ASK1 sono riscontrabili anche nei pazienti con SLA sporadica (manoscritto in revisione). Per capire il ruolo dell'attivazione di queste pathways sulla morte dei motoneuroni abbiamo effettuato studi in vitro su co-colture di neuroni e astrociti prelevati dal midollo spinale di topi transgenici SOD1G93A dimostrando che il trattamento con inibitori selettivi di p38MAPK e la mancanza del recettore TNFR2 sugli astrociti prevengono la morte dei motoneuroni. Tuttavia questo fenomeno protettivo in vitro non ha trovato riscontro in vivo nei topi SOD1G93A trattati con farmaci inibitori selettivi di p38MAPK né nei topi SOD1G93A incociati con i topi privi del recettore TNFR2 (manoscritto in preparazione). Ulteriori studi sono in corso per verificare l'effetto di vettori lentivirali esprimenti il siRNA della isoforma alfa di p38MAPK che è quella maggiormente coinvolta nei processi di neurodegenerazione sia in vitro che in vivo. (Progetto finanziato dalla Regione Lombardia). RAPPORTO ATTIVITA’ 147 2012 IRFMN Interventi terapeutici nel modello murino di SLA Effetto dell'induzione e mobilizzazione di cellule staminali emtaopoietiche (CSE) dal midollo osseo mediante G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) in topi SOD1G93A (Progetto Thierry Latran Foundation e AISLA). Prosegue lo studio per valutare l'effetto del GCSF sulla diffusione e il comportamento biologico delle CSE nel tessuto nervoso dei topi transgenici SOD1G93A e per verificare l’efficacia di tale trattamento sulla progressione della malattia e sulle alterazioni neuropatologiche. Diversi studi sperimentali indicano che le cellule staminali del midollo osseo indotte da G-CSF in particolare un tipo più immaturo (CD34+) sono in grado di svolgere un azione neuroprotettiva in diversi modelli di neurodegenerazione. Purtroppo, non sono stati evidenziati effetti positivi sull’evoluzione del deficit motorio. Il trattamento con GCSF ha però determinato un aumento di cellule proliferanti nel sistema nervoso centrale in particolare nei topi con una patologia più aggressiva. Si tratta per lo più di microglia/macrofagi e precursori degli oligodendrociti, sebbene una parte di cellule proliferanti non sia ancora stata identificata. E' possibile quindi che in queste condizioni di trattamento tra queste cellule abbiano prevalso quelle con caratteristiche tossiche più che protettive. Dato il risultato poco incoraggiante con GCSF, abbiamo deciso di provare altre due strategie: 1) utilizzare un altro agente mobilizzante più potente, AMD3100; 2) isolare cellule staminali CD34+ indotte con GCSF dal midollo osseo di topi che esprimono una proteina fluorescente (GFP) e di somministrarle a topi transgenici SOD1G93A che sono immunodepressi dal trattamento con ciclofosfamide, all'esordio dei sintomi. Questo secondo studio che è effettuato in parallelo ad uno studio analogo di sicurezza ed efficacia in un gruppo di pazienti SLA, fornirà importanti informazioni circa il meccanismo d'azione di queste cellule. (Progetto finanziato da Thiserry Latran Foundation, AISLA, Ministero della Salute). Sviluppo di vettori lentivirali con promotore Hb9 modificato selettivo per i motoneuroni. Nel corso di questo anno abbiamo anche completato lo sviluppo di un vettore ricombinante lentivirale contenente il promotore del gene homeobox Hb9 modificato per favorire l'espressione selettiva di una proteina fluorescente o di un particolare transgene nei motoneuroni, a lungo termine. Questo rappresenta non solamente uno strumento d'indagine utile a studiare i meccanismi di degenerazione selettiva dei motoneuroni ma anche un mezzo per lo sviluppo di potenziali terapie geniche. Studi mirati all’identificazione di biomarkers per la diagnosi e la progressione della malattia Dopo che il laboratorio di Proteomica Traslazionale diretto dalla Dr.ssa Valentina Bonetto ha individuato nelle cellule del sangue di pazienti SLA un pannello di proteine in grado didiscriminare con alta significatività e specificità i pazienti affetti dalla malattia dai pazienti controllo o affetti da altre patologie simili alla SLA (es. neuropatie, sclerosi multipla), abbiamo contribuito a validare alcune di queste proteine nelle cellule del sangue e nel midollo spinale dei ratti transgenici SOD1G93A. Questo studio ha permesso di identificare alcune proteine non solo con un ruolo di biomarcatori ma anche come potenziali fattori importanti nella patogenesi della malattia che saranno studiati più approfonditamente. Studio della progressione della patologia mediante Risonanza Magnetica (MRI) in modelli animali di SLA Prosegue lo studio per valutare la capacità di una tecnica non invasiva come la Risonanza Magnetica nel monitorare in vivo la progressione della SLA nei topi SOD1 G93A, modelli di questa patologia. Dai nostri risultati appare ormai chiaro come questa tecnica sia in grado di rilevare la degenerazione RAPPORTO ATTIVITA’ 148 2012 IRFMN dei principali nuclei motori del tronco encefalico, mostrando un aumento del segnale in T2. Questa degenerazione viene rilevata a partire da stadi molto precoci, molto prima dell’insorgenza dei sintomi motori. Il segnale alterato in T2 abbiamo visto essere correlato alla formazione di vacuoli intorno ai motoneuroni di questi nuclei. Questa vacuolizzazione precede la perdita di cellule moto neuronali, quindi l’MRI è in grado di rilevare la degenerazione in vivo, prima che avvenga la morte dei motoneuroni. Stiamo ora verificando se questa tecnica sia anche in grado di rilevare il potenziale effetto benefico di un trattamento farmacologico (Riluzolo e Acetil-carnitina) applicato ai topi SOD1G93A. Lo studio è in corso. L'uso della tecnica dell' MRI è molto importante perché può essere direttamente traslata alla clinica, come un marcatore di progressione della patologia nei pazienti. Studi di caratterizzazione del meccanismo di azione del proteoglicano NG2/CSPG4 in un modello murino di sclerosi multipla. Dopo aver dimostrato un significativo rallentamento nella progressione della malattia in un modello di sclerosi multipla (Encefalomielite Allergica Sperimentale o EAE) privo di NG2, una proteina considerata specifica dei progenitori degli oligodendrociti, abbiamo caratterizzato il meccanismo coinvolto in collaborazione con la Prof. Virgintino dell'Università di Bari e del Prof. Uccelli dell'Università di Genova. Innazitutto abbiamo evidenziato che NG2 è non è solo una caratteristica dei progenitori degli oligodendrociti ma è espresso anche in alcune cellule immunitarie (linfociti T, cellule dendritiche e macrofagi). La sua mancanza da queste cellule può quindi alterare la risposta immunitaria. In particolare l’assenza di NG2 sembra spostare gli equilibri di espressione delle citochine verso una polarizzazione T helper 2, dirigendo la risposta immunitaria verso una risposta di tipo protettiva. Inoltre l'assenza di NG2 sembra proteggere da alterazioni della barriera ematoencefalica indotte da EAE. Laboratorio di Neurobiologia dei Prioni Modelli in vivo di malattie da prioni familiari Nel laboratorio sono state sviluppate diverse diverse linee transgeniche che esprimono sequenze mutate di proteina PrP associate a forme familiari di TSE. Questi animali, nella forma omozigote, sviluppano con diversi gradi di gravità aspetti clinici riconducibili alle patologie a cui le mutazioni sono associate. Da un punto di vista neuropatologico alcune linee presentano un danno cerebellare molto evidente a carico delle cellule granulari, mentre nelle altre aree cerebrali non ci sono alterazioni. Nel tessuto cerebrale è presente una forma di proteina scrapie parzialmente resistente alla digestione con proteasi K e insolubile, con caratteristiche simili a PrPsc. Le caratteristiche di queste forme proteiche sono intermedie tra la forma patologica e quella fisiologica normalmente presente nel tessuto cerebrale. Studi recenti hanno messo in luce nei modelli transgenici come alcune alterazioni dell’apparato di Golgi o del reticolo endoplasmatico siano associati alla presenza di forme mutate di PrP che si distribuiscono in maniera differente rispetto a quella nativa. Sono inoltre in corso studi sul meccanismo molecolare responsabile dei fenomeni degenerativi che nei transgenici inserzionali (PG14) compaiono a carico delle cellule granulari del cervelletto. Meccanismi molecolari di disfunzione sinaptica nelle malattie da prioni genetiche Il meccanismo con cui la PrP mutata induce la disfunzione neurologica nelle malattie da prioni genetiche non è noto. I topi transgenici Tg(PG14) producono una PrP con una mutazione inserzionale il cui traffico nel reticolo endoplasmatico (ER) neuronale è rallentato. Con l’invecchiamento questi topi sviluppano una sindrome neurologica caratterizzata da atassia e marcata degenerazione dei RAPPORTO ATTIVITA’ 149 2012 IRFMN neuroni granulari del cervelletto. In questo studio abbiamo scoperto che la sintomatologia motoria nei topi Tg(PG14) esordisce prima della degenerazione neuronale ed è associata a una diminuzione del rilascio del neurotrasmettitore glutammato dai neuroni granulari cerebellari a causa di alterazione dell’influsso dello ione calcio. Le analisi molecolari ci hanno permesso di scoprire che la PrP interagisce con la subunità 2-1 dei canali per il calcio voltaggio-dipendenti, che è indispensabile per il corretto trasporto e inserzione dei canali nella membrana sinaptica. A causa dell’interazione con la PrP mutata, la subunità 2 rimane intrappolata nell’ER, il canale si accumula all’interno della cellula e non raggiunge la membrana sinaptica. Questo provoca una riduzione del numero dei canali sinaptici funzionali, con conseguente riduzione del rilascio evocato di glutammato e disfunzione della neurotrasmissione cerebellare. Abbiamo quindi chiarito il meccanismo con cui l’accumulo intracellulare di PrP mutata causa la disfunzione neurologica nel modello Tg(PG14). Questi risultati ci permetteranno di sviluppare degli approcci terapeutici mirati a ripristinare la corretta funzionalità neuronale. Meccanismi di tossicità di molecole PrP delete L’indagine degli effetti biologici di molecole di PrP delete nella regione idrofobica centrale (PrP CR) ha evidenziato che queste hanno una forte attività neurotossica che può essere inibita dalla PrP wild-type. In questo studio abbiamo indagato se la tossicità di PrP CR e l’attività neuroprotettiva di PrP wild-type si esplicano attraverso un effetto sulla cellula in cui si trovano (in cis) o se possono agire in trans su cellule adiacenti. A tal fine abbiamo utilizzato co-colture di cellule neurali staminali derivate da topi transgenici che esprimono PrP CR o wild-type. Abbiamo scoperto che mentre l’attività neurotossica di PrP CR si esplica solo in cis, l’attività neuroprotettiva di PrP wild-type avviene sia in cis, sia in trans. Questo risultato ha contribuito a chiarire il meccanismo cellulare con cui le molecole di PrP delete inducono neurotossicità e come la PrP wild-type svolge la sua funzione neuroprotettiva. Un nuovo metodo per rilevare forme oligomeriche della proteina β-amiloide coinvolta nella malattia di Alzheimer Forme oligomeriche solubili della proteina -amiloide giocano un ruolo chiave nella patogenesi della malattia di Alzheimer. Tuttavia la natura transiente di queste specie molecolari ne rende difficile l’individuazione e lo studio. In collaborazione con il Dipartimento di Biochimicha e Farmacologia Molecolare abbiamo messo a punto un saggio immunologico che permette di rilevare forme oligomeriche transienti e abbiamo dimostrato che queste hanno attività neurotossica utilizzando modelli in vitro e in vivo. Questo saggio, che si basa sull’utilizzo della tecnica di surface plasmon resonance, permette di identificare in modo specifico le forme oligomeriche di -amiloide con attività biologica e potrà eventualmente essere adattato allo studio di altre proteine che tendono ad aggregare in altre patologie neurodegenerative. Laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale Basi neuronali del consumo di sostanze psicoattive d’abuso Nel tentativo di isolare gli effetti biochimici molecolari coinvolti nell’assunzione volontaria di sostanze psicotrope d’abuso e nei conseguenti fenomeni di dipendenza, astinenza, craving e relapse, si sta studiando la capacità della cocaina di indurre cambiamenti acuti e/o di lunga durata nell’espressione di geni di risposta rapida quali l’Activity-Regulated Cytoskeletal- RAPPORTO ATTIVITA’ 150 2012 IRFMN associated protein (Arc) o di fattori di crescita quali il Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) in ratti che si autosomministrano la sostanza d’abuso rispetto a ratti che la ricevono passivamente (yoked control-operant paradigm). I risultati ottenuti dimostrano che una singola esposizione alla cocaina aumenta selettivamente l’espressione dell’mRNA che codifica per Arc, una proteina che ha un importante ruolo nella memoria a lungo termine nella corteccia mediale prefrontale (mPFC) dei ratti che se la autosomministravano, ma non in quelli che la ricevevano passivamente. Questo studio ha per la prima volta dimostrato che la mPFC viene profondamente influenzata nella sua struttura da una singola, volontaria esposizione alla cocaina. Stiamo ora valutando gli effetti prodotti dall’autosomministrazione e dalla esposizione passiva cronica alla cocaina e ad altre sostanze d’abuso quali l’alcool e la nicotina durante le fasi di astinenza a breve e lungo termine e nella fase di ricaduta. L'effetto della cocaina sull’espressione del BDNF nel nucleo accumbens (NAc) e nella mPFC del ratto da laboratorio dopo autosomministrazione o esposizione passiva alla cocaina è invece un fenomeno dinamico, che dipende dall’area cerebrale, dalla presenza dello psicostimolante e dal tempo di astinenza considerato. Nel NAc i livelli di BDNF aumentano immediatamente dopo l’ultima sessione di auto-somministrazione, maggiormente nei ratti passivi che in quelli attivi, ma non a tempi di astinenza più lunghi. Nella mPFC l’espressione del BDNF è aumentata 24 ore dopo l’ultima sessione di auto-somministrazione indipendentemente da come la cocaina sia stata assunta (volontariamente o passivamente). Non si sono osservati cambiamenti nelle due aree cerebrali 7 giorni dopo l’ultima esposizione allo psicostimolante. “Drug craving” e “relapse” nell’assunzione di sostanze psicoattive d’abuso Il drug craving, definito come il desiderio irresistibile di riprovare gli effetti di sostanze psicoattive precedentemente sperimentate, rimane un problema chiave nella ricerca di agenti terapeutici in grado di prevenire la ricaduta (relapse) nel consumo di sostanze d’abuso. Nel tentativo di individuare i meccanismi neurochimici che possono portare al relapse dopo un periodo di astinenza, si sono messi a punto sia nel ratto che nel topo da laboratorio alcuni modelli sperimentali di assunzione e di relapse indotto dalla presentazione di stimoli ambientali associati all’autosomministrazione di cocaina, nicotina e alcol. Ricerca di agenti farmacologici in grado di modulare il “craving” e la ricaduta nel consumo di sostanze psicotrope d’abuso Gli stimoli ambientali associati all’assunzione di sostanze psicotrope d’abuso possono assumere la capacità di indurre “craving” che spesso prelude alla ricaduta nel consumo di sostanze psicotrope d’abuso anche in pazienti formalmente disintossicati. Studiando la nicotina in un modello sperimentale di assunzione e di “relapse” (ricaduta) indotta dalla presentazione di stimoli ambientali associati alla sua autosomministrazione, si è dimostrato che il bifeprunox, una molecola che agisce come parziale agonista ai recettori del tipo 2 della dopamina (DA) e ai recettori del tipo 1A della serotonina (5-HT), preferenzialmente riduce i comportamenti di ricerca della nicotina in ratti da laboratorio dopo un lungo periodo di astinenza. Autosomministrazione operante di birra nel topo: un nuovo modello per lo studio della dipendenza da alcol L’abuso di alcolici è riconosciuto a livello mondiale come uno dei principali fattori di rischio per la salute. Una delle patologie alcol-correlate più gravi è la dipendenza, malattia cronica, progressiva e recidivante che ha spesso un esito fatale e nei confronti della quale non esiste attualmente una cura. Al fine di contribuire allo studio di questa patologia è stato a messo a punto un modello nel quale topi RAPPORTO ATTIVITA’ 151 2012 IRFMN C57BL/6J si autosomministrano volontariamente birra alcolica (gradazione 9%) in sessioni giornaliere di 30 minuti. Utilizzando questa procedura sperimentale i topi, che normalmente evitano di assumere grandi quantità di bevande alcoliche, assumono birra alcolica in alte quantità e per lunghi periodi di tempo riportando evidenti effetti farmacologici riconducibili ad uno stato d’intossicazione, quali atassia e stimolazione dell’attività locomotoria. Questa procedura si è dimostrata efficace nell’identificare farmaci e nuove molecole con potenziale attività terapeutica quali il baclofen, agonista ai recettori GABAB e il BHF177, modulatore allosterico positivo dei recettori GABAB. Dolore cronico neuropatico Nell’ultimo anno sono stati messi a punto alcuni modelli sperimentali nel tentativo di approcciare sperimentalmente lo studio delle componenti affettivo-emotive del dolore cronico. In particolare è stato messo a punto un modello di neuropatia del nervo sciatico da costrizione cronica e si sta attivamente perseguendo la messa a punto di un modello murino di dolore oncologico cronico. Studi sono in corso per valutare se la comparsa di dolore cronico neuropatico sia accompagnata da cambiamenti nel comportamento del roditore da laboratorio che possano permette lo studio delle componenti affettivo-emotive, quali ansia e depressione, che clinicamente accompagnano queste forme di dolore. Laboratorio di Valutazione della Qualità delle Cure e dei Servizi per l'Anziano FARMACOEPIDEMIOLOGIA Utilizzo, integrazione e implementazione di database gestionali per la valutazione dell’appropriatezza prescrittiva e della continuità terpeutica ospedale e territorio. L’informatizzazione dei processi diagnostico-prescrittivi e l’utilizzo sempre maggiore di strumenti informatizzati sia a livello ospedaliero che territoriale forniscono nuove potenzialità-opportunità per la valutazione dell’appropriatezza prescrittiva e per la razionalizzazione della prescrizione farmacologica. La collaborazione con la Regione Lombardia (Direzione Sanità), con la ASL di Bergamo e con l’Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo, ha portato all’avvio di un progetto collaborativo con l’obiettivo di sperimentare in aree clinico-terapeutiche e in pazienti particolarmente esposti al consumo di farmaci, procedure di valutazione delle criticità e percorsi condivisi per implementare l’appropriatezza prescrittiva e la continuità di cure tra ospedale e territorio. Interazioni tra farmaci negli anziani In uno studio collaborativo con la Regione Lombardia sono state analizzate tutte le prescrizioni relative al 2003 erogate a pazienti di età maggiore o uguale a 65 anni residenti nella ASL di Lecco. I pazienti esposti a due o più farmaci contemporaneamente sono stati valutati per il rischio di potenziali interazioni tra farmaci. E’ emerso che il 16% di pazienti erano esposti ad associazioni di farmaci potenzialmente a rischio di interazioni (60.8% donne). Sono emerse un totale di 13.520 potenziali interazioni relative principalmente a farmaci cardiovascolari (56.8% del totale). La prevalenza di potenziali interazioni è risultata associata all’età e al numero di farmaci a cui erano esposti i pazienti. Alla luce delle difficoltà di identificare le situazioni a maggior rischio, si è sottolineata la necessità di fornire al medico strumenti di valutazione del rischio e della rilevanza clinica delle interazioni. RAPPORTO ATTIVITA’ 152 2012 IRFMN Studio sull’utilizzo e l’appropriatezza prescrittiva di farmaci antidepressivi nella popolazione anziana Scopo principale dello studio è quello di analizzare i trend prescrittivi dei farmaci antidepressivi nella popolazione anziana (≥65 anni) in tre ASL campione (ASL di Milano, Brescia e Lecco ) della Regione Lombardia dal 2000 al 2007. Nel periodo considerato la prescrizione di antidepressivi è raddoppiata. Se nel 2000 riguardava il 5,5% della popolazione anziana, sette anni più tardi è passata all’11,4%. Tale aumento ha interessato soprattutto i farmaci SSRI, saliti dal 2,5% all’8,6%. A ciò non si è associata una proporzionale diminuzione della prescrizione degli antidepressivi triciclici. Gli SSRI citalopram, paroxetina e sertralina sono risultati gli antidepressivi assunti con maggior frequenza. Studio sull’utilizzo della Reboxetina negli anni 2000-2006 nelle ASL di Milano, Brescia e Lecco Si è osservato che l’utilizzo di paroxetina e fluoxetina aumenta esponenzialmente dal 2000 al 2006 (da 0.42% a 1.12% e da 0.18% a 0.35%, rispettivamente) mentre la prevalenza d’uso della reboxetina mostra un trend opposto: da 0.20% nel 2000 a 0.04% nel 2006. La proporzione di pazienti che utilizzano reboxetina per un uso prolungato (definito come un consumo di almeno 4 confezioni di farmaco) risulta essere significativamente inferiore per la reboxetina (42%) rispetto alla paroxetina (57%; OR: 0.55, 95% IC: 0.53-0.57, p<0.001) a la fluoxetina (58%; OR: 0.53, 95% IC: 0.51-0.55, P<0.001). Durante il periodo studiato, poi, la percentuale di persistenza annuale al trattamento (definita come un consumo di almeno 6 confezioni di farmaco in 8 mesi) va da 21%-27% per la reboxetina, 28%-43% per la paroxetina e 30%-46% per la fluoxetina. La proporzione totale di persistenza al trattamento è significativamente inferiore per la reboxetina (23%) rispetto alla paroxetina (34%; OR: 1.6, 95% IC: 1.56-1.78,p<0.001) e alla fluoxetina (36%; OR: 1.89, 95% IC: 1.76-2.03). Ipotizzando che la persistenza al trattamento sia un indicatore di efficacia della reboxetina, possiamo quindi concludere che la relativa inefficacia del farmaco ha portato al conseguente declino nel suo utilizzo nel corso degli anni. Cambiamenti nella co-prescrizione di warfarina e farmaci potenzialmente interagenti e rischio di ospedalizzazioni per sanguinamento negli anziani delle ASL di Milano, Brescia e Lecco Paragonata alla prescrizione di warfarina da sola, la co-prescrizione con farmaci antibatterici (OR 1.32; 95% CI, 1.06-1.65) era associata ad un aumentato rischio di emorragia, mentre l’uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) non lo era. L’età, l’ASL di residenza, il numero dei farmaci assunti e la co-prescrizione di farmaci potenzialmente interagenti con warfarina erano associate al rischio di ospedalizzazione per sanguinamento. Si è inoltre osservato che dal 2001 al 2007 la percentuale di utilizzatori di warfarina da sola è cresciuta, mentre la percentuale di soggetti che ricevono una coprescrizione di farmaci potenzialmente interagenti con essa è diminuita gradualmente (χ2 trend: 3.74; p<0.001). La riduzione nel numero di pazienti anziani che utilizzano warfarina in concomitanza con altri farmaci potenzialmente interagenti, potrebbe essere dovuta ad una maggiore consapevolezza da parte dei medici dei danni che risulterebbero da queste interazioni e quindi da un possibile miglioramento della loro pratica prescrittiva. Prescrizione di antipsicotici ed eventi cerebrovascolari in persone anziane italiane Lo scopo principale di questo studio è stato quello di valutare l'associazione tra qualsiasi prescrizione di antipsicotici ed eventi cerebrovascolari (CVE) negli anziani, in secondo luogo, confrontare l'effetto degli antipsicotici tipici e atipici sui CVE, ed in terzo luogo, valutare l'effetto degli antipsicotici sui CVE nel sottogruppo di persone con co-prescrizione di inibitori dell’acetilcolinesterasi (AChEI). RAPPORTO ATTIVITA’ 153 2012 IRFMN Grazie all’utilizzo di un database amministrativo della regione Lombardia è stato messo a punto uno studio retrospettico caso-controllo, che ha coinvolto gli anni dal 2003 al 2005. 3855 casi di CVE sono stati identificati e appaiati con 15.420 controlli. Quando gli antipsicotici sono stati classificati in base al numero di scatole prescritte durante il periodo di osservazione, l’utilizzo di almeno 19 scatole di antipsicotici tipici è risultato associato in maniera statisticamente significativa con CVE (OR = 2.4, 95% CI = 1,08-5,5). E’ stata trovata un’interazione tra antipsicotico (di qualsiasi classe) coprescritto con AChEI e CVE (OR = 0,46, IC 95% = 0,23-0,92). In conclusione, solo antipsicotici tipici sono stati associati ad un aumento del rischio di CVE ma l'associazione è tempo-dipendente. Anziani con coprescrizioni di AChEI e antipsicotici possono essere soggette ad un minor rischio di CVE. Valutazione dell’andamento di coprescrizioni di spironolattone e ACE-inibitori enzimatici e/o bloccanti del recettore dell'angiotensina dal 2001 al 2008. Lo scopo dello studio è stato quello di analizzare, in anziani che vivono in regione Lombardia, il trend di co-prescrizione di spironolattone con gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-I) e/o antagonisti dei recettori dell'angiotensina (ARB), e i controlli dei valori di creatinina, sodio e potassio nel sangue effettuati. La cosomministrazione di spironolattone con ARBs è aumentata dal 2001 al 2008 (P <0,001). Nei 6 mesi prima di iniziare la co-prescrizione coi seguenti farmaci al 96-100% dei pazienti sono stati misurati i valori di creatinina sierica (media 99,3%), sodio (97,3%) e di potassio (98,6%). Entro 3 mesi dall'inizio della co-prescrizione il 96-99% dei pazienti analizzano i livelli di sodio sierico (media 97,3%) e di potassio (98,6%), ma in media solo il 48% di essi controlla i valori di creatina sierica (range 43-53%). I nostri risultati confermano la necessità di una maggiore consapevolezza all'interno della classe medica della potenziale tossicità renale dell’associazione di spironolattone con ACE-I e/o ARB. Un adeguato controllo della creatinina sierica negli anziani che hanno ricevuto la co-prescrizione è necessario al fine di garantire un uso sicuro di questi farmaci. Reazioni avverse causate da interazioni tra farmaci nei pazienti anziani ambulatoriali. Sebbene la prevalenza di interazioni tra farmaci (DDI) in pazienti ambulatoriali anziani è elevata, molte potenziali interazioni farmacologiche non hanno alcun effetto clinico e i dati sulla presenza di reazioni avverse da farmaci (ADR) secondarie a DDI nei pazienti ambulatoriali anziani sono scarse. Questo studio di coorte prospettico aveva l'obiettivo di valutare l'incidenza e le caratteristiche di ADR secondarie a DDI tra i pazienti ambulatoriali anziani (di età ≥ 60 anni), così come i fattori associati a tali reazioni. L'incidenza di ADR secondarie a DDI è stata del 6%. Warfarin è stato il farmaco più comunemente coinvolto (37% dei casi), seguito da acido acetilsalicilico (17%), digossina (17%), e da spironolattone (17%). Tra le ADR secondarie a DDI le più comuni sono risulate: i sanguinamenti gastrointestinali ( 37% dei casi) seguiti da iperkaliemia (17%) e miopatia (13%). L’analisi di regressione logistica multipla ha mostrato che età ≥ 80 anni, un indice di comorbilità Charlson ≥ 4, il consumo di cinque o più farmaci, e l'uso di warfarin erano i fattori più comunemente associati con la comparsa di ADR secondarie a DDI. Per quanto riguarda la gravità, circa il 37% delle ADR secondarie a DDI rilevate nella nostra coorte ha reso necessario il ricovero in ospedale. Tutti le ADR secondarie a DDI avrebbero potuto essere evitate (87% erano ameliorable e il 13% erano prevenibili). L'incidenza di ADR non correlate a DDI è stato del 10% (n = 44). STUDI DI “DRUG UTILIZATION” Utilizzo dei farmaci nei soggetti anziani residenti in Regione Lombardia In uno studio in collaborazione con la Direzione Generale Sanità della Regione Lombardia (progetto EPIFARM-Anziani), è stata analizzata la prevalenza d’uso dei farmaci nella popolazione residente di 1.555.142 anziani (eta ≥ 65 anni) nel corso del 2005. L’89% delle donne e l’87% degli uomini di 65 o più anni, hanno avuto nel corso del 2005 la prescrizione di almeno un farmaco. In media, ogni anziano RAPPORTO ATTIVITA’ 154 2012 IRFMN trattato ha ricevuto la prescrizione di 5 diversi farmaci. I farmaci cardiovascolari sono risultati i più prescritti (66%), seguiti dai gastrointestinali (42%) antimicrobici (41%), e muscoloscheletrici (38%). Inoltre, il 76% delle donne e il 75 % degli uomini sono risultati esposti ad una terapia cronica (4 o più confezioni di uno stesso farmaco), il 46% degli anziani senza differenze tra uomini e donne era esposto a politerapia (5 o più farmaci) e il 18% delle donne e il 22% degli uomini a politerapia cronica (5 o più farmaci cronici). L’analisi multivariata ha messo in evidenza che l’età e l’ASL di appartenenza sono i principali predittori della politerapia cronica. Uso degli antipsicotici nei Nuclei Alzheimer E’ stato condotto uno studio per valutare l’uso degli antipsicotici nei pazienti con demenza. Dei 349 pazienti reclutati, il 60% erano in trattamento con un antipsicotico (49% con un antipsicotico tradizionale e 51% con un antipsicotico atipico o di nuova generazione). Il 45% dei pazienti prendeva un solo antipsicotico, il 14% due e l’1% tre antipsicotici contemporaneamente. Il risperidone era il farmaco più prescritto, seguito da promazina, olanzapina e aloperidolo. Nel 40% dei casi il paziente assumeva un altro psicofarmaco (antidepressivo o benzodiazepina). L’uso di antipsicotici era correlato al sesso (maggiore nelle donne), all’età (maggiore nei soggetti più anziani) e alla presenza di disturbi del comportamento. Non è emersa nessuna influenza dell’uso di questi farmaci su mortalità, rischio di ospedalizzazione, cadute e uso di contenzione fisica. Uso degli antipsicotici e rischio di mortalità in una popolazione di “ultraottantenni” con demenza Con l’obiettivo di studiare l'associazione tra l'uso a lungo termine dei farmaci antipsicotici e il rischio di morte nella popolazione dei grandi anziani (> 80 anni) affetti da demenza è stata condotta un’analisi sulla popolazione dello studio Monzino, confrontando la mortalità tra i pazienti dementi che ricevevano un antipsicotico rispetto a quelli che non ricevevano il farmaco. Ai follow-up di 1, 2, 3, o 4 anni non sono state osservate differenze significative (p>0,33) nel tasso di mortalità tra i dementi che ricevevano l’antipsicotico (30,5%, 49,2%, 64,4%, 68,6%) e quelli che non lo ricevevano (33,5%, 49,8%, 63,5%, 71,7%). Anche la regressione logistica, che ha considerato il potenziale effetto di fattori confondenti come l'età, il sesso, l'istruzione e la comorbilità non ha mostrato alcun effetto dell’uso di antipsicotici sulla mortalità e la differenza nel tasso di mortalità non è risultata significativamente diversa. Studio sull’utilizzo di inibitori delle colinesterasi nei malati di Alzheimer: risultati del progetto EPIFARM Scopo dello studio è stato quello di esaminare l’utilizzo degli inibitori delle colinesterasi (ChEI) dal 2002 al 2007 nelle tre ASL di Milano, Brescia e Lecco e di stimare la quota di pazienti affetti da malattia di Alzheimer trattati con questi farmaci. La prescrizione di questi farmaci aumentava da 0,5% nel 2002 a 0,7% nel 2004 per rimanere costante fino al 2007. La quota di pazienti affetti da Alzheimer lieve-moderato di età più bassa (65-69 anni) era la più trattata, mentre la percentuale di trattati diminuiva con l’età. Al contrario la prevalenza dell’Alzheimer lieve-moderato aumentava all’aumentare dell’età. Seguendo nel tempo una popolazione selezionata di pazienti che assumevano ChEIs a partire dal 2004, notiamo che dopo tre anni il 40% circa di essi rimaneva ancora in trattamento. La maggior parte di essi continuava ad assumere questi farmaci a carico del SSN pur peggiorando nel loro stato cognitivo (secondo MMSE test). Questo andamento denota un uso inappropriato di questi farmaci, contravvenendo alle indicazioni di rimborsabilità dettate dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). RAPPORTO ATTIVITA’ 155 2012 IRFMN Differenze intraregionali nella prescrizione di antibiotici nei pazienti lombardi non ospedalizzati Durante il 2005 un totale di 3.120.851 di persone (il 34% della popolazione) ha ricevuto almeno una prescrizione di antibiotico. Le fasce di età con più alta prevalenza prescrittiva sono quelle dei più piccoli (0-17 anni) e dei più anziani (80 o più anni) con 41.6% e 41.9%, rispettivamente. Numerose differenze sono state ritrovate tra le diverse ASL nella prevalenza (da 28.7% di Milano a 39.4% di Brescia) e nelle DIDs (defined daily doses per 1,000 abitanti) (da 12.2 DID a Sondrio a 19.8 DID a Brescia). L’età e la zona di residenza erano le principali determinanti dell’esposizione ai farmaci. In particolare, i pazienti con età inferiore ai 18 anni (OR: 1.73; 95% CI: 1.73-1.74), gli anziani con più di 65 anni (OR: 1.64; 95% CI: 1.63-1.65) e i residenti a Brescia (OR: 1.66; 95% CI: 1.65-1.66) hanno un rischio significativamente più alto di essere esposti agli antibiotici. In conclusione sono state trovate notevoli differenze sia qualitative che quantitative all’interno della regione Lombardia nella prescrizione di farmaci antibiotici. Queste differenze dovrebbero perciò essere tenute in considerazione quando si monitora la resistenza antimicrobica ai farmaci e quando si pianificano degli interventi di formazione professionale allo scopo di migliorare l’uso razionale degli antibiotici. Co-prescrizione di farmaci antipsicotici in pazienti trattati con inibitori delle colinesterasi Scopo di questo studio è stato quello di valutare la co-prescrizione di antipsicotici in pazienti anziani che assumevano inibitori delle colinesterasi (ChEIs) dal 2002 al 2008 e evidenziare possibili cambiamenti susseguenti ai due principali warnings emanati dall’Agenzia italiana dei farmaci (AIFA), finalizzati ad una riduzione del loro utilizzo. La co-prescrizione di antipsicotici atipici in pazienti che assumevano ChEIs è diminuita da 21% nel 2002 a 14.6% nel 2008 (OR 0.92; 95%CI:0.90, 0.94; p<0.001), mentre la prevalenza di prescrizione degli antipsicotici tipici è salita leggermente (OR 1.08; 95%CI:1.03, 1.13; p=0.001). In confronto ai due warnings,la prevalenza dei pazienti che ricevevano una co-prescrizione di antipsicotici era significativamente più bassa nel 2005 rispetto al 2004 (23.1% vs. 28.0%; OR 0.79; 95%CI:0.73-0.86; p<0.001) e nel 2007 rispetto al 2006 (19.4% vs. 23.0%; OR 0.79; 95%CI:0.73-0.86; p<0.001). Dopo la pubblicazione del primo warning la prevalenza prescrittiva di risperidone e olanzapina è calata significativamente, mentre è aumentata quella della quetiapina. La prescrizione di alloperidolo è aumentata, specialmente dopo il secondo warning. Nonostante l’emanazione dei due warnings la prescrizione di questi farmaci risulta ancora elevata nei soggetti più a rischio. Differenze geografiche nella prevalenza della politerapia cronica nelle persone anziane Lo scopo dello studio è stato quello di confrontare le differenze geografiche nella prevalenza della politerapia cronica di anziani che risiedono in Lombardia per un periodo di undici anni. Questo studio ha analizzato quasi due milioni di pazienti di età compresa tra i 65-94 anni registrati nel Database amministrativo della Regione Lombardia dal 2000 al 2010. La politerapia cronica è stata definita come l’utilizzo di cinque o più farmaci in un mese per almeno sei mesi (consecutivi o non) in un anno. I nostri risultati hanno mostrato la presenza di cluster di alta e bassa prevalenza di politerapia cronica, che non sono risultati influenzati dall’età. La prevalenza di politerapia cronica si è vista solo debolmente correlata con il ricovero in ospedale (2000: ρ = 0,08, p = 0,0032; 2005: ρ = 0,11, p <0,0001; 2010: ρ = 0.18, p <0.0001), ma non con la mortalità. In conclusione, i nostri risultati mostrano differenze geografiche nella prevalenza di anziani in politerapia cronica, solo in parte spiegato da condizioni cliniche del paziente. Questo sottolinea la necessità di interventi mirati sulla pratica prescrittiva per ridurre la prevalenza di politerapia in specifiche aree. RAPPORTO ATTIVITA’ 156 2012 IRFMN STUDI PER IL MIGLIORAMENTO DELL’APROPRIATEZZA PRESCRITTIVA Effetto di un intervento integrato di e-learning, basato sulla valutazione geriatrica multidimensionale, nel migliorare la qualità della prescrizione farmacologica in pazienti anziani ospedalizzati. Progetto ELICADHE-AIFA Con il progressivo invecchiamento della popolazione, i sistemi sanitari si trovano a dover fronteggiare il continuo incremento di pazienti anziani affetti da patologie croniche multiple, a cui vengono spesso prescritti più farmaci contemporaneamente (politerapie), in assenza di chiare indicazioni di beneficio/rischio globale e con il rischio di reazioni avverse e interazioni tra farmaci e di inapproriatezza prescrittiva. Inoltre, la valutazione clinica tradizionale non è in grado di fornire sufficienti informazioni per identificare e gestire i numerosi bisogni di cura e assistenza di questi pazienti “fragili”. Al fine di diffondere queste conoscenze è stato avviato uno studio multicentrico, a cluster, controllato e randomizzato a singolo cieco, dove i due gruppi paralleli (intervento vs controllo) sono costituiti da un campione di reparti ospedalieri di medicina interna e geriatria collocati sul territorio nazionale. Obiettivi primari sono valutare se un programma di formazione a distanza, mediante e-learning, indirizzato a medici ospedalieri, che operano in unità per acuti, e finalizzato all'apprendimento e all’implementazione della Valutazione Geriatrica Multidimensionale, in aggiunta a elementi di farmacologia geriatrica e appropriatezza prescrittiva (FGeAP) (gruppo intervento), sia superiore al semplice insegnamento di nozioni generali di farmacologia dell’anziano (FG) (gruppo controllo), nel ridurre la prescrizione di farmaci potenzialmente inappropriati (FPI) o di potenziali interazioni tra farmaci (PIF), durante l’ospedalizzazione e alla dimissione dei pazienti anziani. Gli scopi secondari sono quelli di valutare l’impatto dell’intervento integrato di e-learning sulla durata dell’ospedalizzazione, sulla mortalità intra-ospedaliera e in generale, sulla ri-ospedalizzazione e istituzionalizzazione durante il follow-up a 12 mesi. I risultati dello studio pilota indicano che il 26% dei pazienti nel gruppo intervento e il18 % del gruppo controllo sono in trattamento al momento del ricovero con almeno un farmaco inappropriato secondo i criteri di Beers. Queste percentuali scendono rispettivamente al 21% e al 16% alla dimissione. Il 56% dei pazienti del gruppo intervento e il77% del gruppo controllo stanno assumendo al momento del ricovero farmaci a potenziale rischio di rischio di interazioni (il 12% e il 15% dei pazienti rispettivamente, a rischio di interazioni la cui rilevanza clinica è considerata come maggiore). Per quanto concerne l’uso di farmaci inappropriati o duplicati emerge una riduzione in entrambi i gruppi, mentre relativamente alle interazioni tra farmaci, si registra un calo per quelle classificate con rilevanza clinica maggiore. Razionalizzazione delle perscrizioni da farmaci nella ASL di Bergamo La valutazione attraverso macro-indicatori dei profili prescrittivi prima e dopo un’intervento strutturato di razionalizzazione riferita a 4 aree terapeutiche critiche (antibioticoterapia, antipertensivi, anti-infiammatori non steroidei-FANS e inibitori della pompa protonica-IPP) ha messo in evidenza che - anche in una realtà locale già “ben posizionata” in termini di consumi e di spesa rispetto alle altre ASL lombarde - l’attivazione e l’implementazione di iniziative mirate a promuovere l’appropriatezza prescrittiva attraverso l’integrazione tra Ospedale e Territorio e con un valido supporto scientifico, possono contribuire a ridurre la spesa, a contenere i consumi ed a promuovere l’uso del farmaco equivalente. All'interno del Gruppo di Lavoro sull’appropriatezza prescrittiva negli anziani è stata realizzata un'applicazione in linguaggio Java per la valutazione della prescrizione di farmaci attraverso le funzionalità di: ‐ verifica delle interazioni tra farmaci ‐ verifica delle inappropriatezze prescrittive ‐ analisi dell'attività anticolinergica ‐ indicazione del dosaggio appropriato in caso di ridotta funzionalità renale RAPPORTO ATTIVITA’ 157 2012 IRFMN L'applicativo sviluppato interroga un database “embedded” per le rilevazione delle funzionalità descritte. L’applicativo si interfaccia inoltre con il software aziendale “Farmasafe” utilizzato nel reparto di Medicina Interna degli Ospedali Riuniti di Bergamo. Mediante la creazione di viste sulle tabelle dei dati dei pazienti e delle terapie in atto l’applicativo scarica automaticamente le informazioni relative ai farmaci prescritti ai pazienti appartenenti al reparto. A fronte di una scarsa letteratura relativa al problema dell’aderenza terapeutica nei soggetti anziani in politerapia, il GLM ha inoltre ritenuto interessante approfondire questo aspetto in un campione di soggetti anziani dimessi dal Reparto di Medicina Interna, attraverso il coinvolgimento del personale infermieristico. L’aderenza alla terapia è infatti una condizione fondamentale al fine di ottenere il massimo beneficio da un trattamento farmacologico. Obiettivo principale è quello di a) valutare il grado di aderenza alla terapia Interna dell’AO OORRBG; b) identificare le classi di farmaci maggiormente associate ad una ridotta aderenza; c) identificare le principali cause di un’aderenza non ottimale; d) valutare l’impiego di integratori, omeopatici e fitoterapici. Al fine di facilitare e standardizzare la raccolte delle informazioni il GLM Anziani ha messo a punto una scheda elettronica diraccolta dati sul server dell’AO OORRBG. STUDI SULLA POLITERAPIA E LA MULTIMORBILITA’ Progetto REPOSI (REgistro delle POliterapie SImi) Il progetto REPOSI è uno studio collaborativo con la Società Italiana di Medicina Interna (SIMI) realizzato con l’obiettivo di attivare una rete-osservatorio dei reparti di medicina interna per lo studio dei pazienti con età di 65 anni o più con polipatologie e politerapie. Hanno aderito al progetto 38 reparti di medicina interna distribuiti su tutto il territorio nazionale. Nel corso di 4 settimane indice sono stati reclutati 1.332 pazienti. Utilizzando questa coorte sono state condotte diverse analisi che hanno portato ai seguenti risultati: 1. al ricovero i pazienti reclutati avevano un numero medio di 5 diagnosi ed assumevano in media 5 farmaci ciascuno. Il 52% degli anziani assumeva 5 o più farmaci (politerapia) e rimaneva in reparto per una media di 11 giorni. 2. Il confronto dimissione-ricovero ha evidenziato che alla dimissione si osserva sia una crescita del numero di pazienti con polipatologie (+16%) che di pazienti in politerapia (+13%). 3. Non sono emerse differenze statisticamente significative in termini di mortalità tra i pazienti in politerapia e gli altri. 4. All’analisi multivariata la mortalità intraospedaliera e la durata della degenza sono risultate correlate positivamente all’età, alla comparsa di eventi clinici intercorrenti durante il ricovero, e alla comorbilita (indice di Charlson). ‐ Con l’obiettivo di identificare l’esistenza di cluster di malattie negli anziani ospedalizzati affetti da multimorbilità (coesistenza di 2 o più malattie) e di identificare quelli a maggior rischio di eventi avversi durante il ricovero e di outcome sfavorevole alla dimissione, è stata condotta una analisi di regressione logistica che ha permesso di identificare diversi cluster di malattie, di cui i principali erano: cluster cardiopolmonare (scompenso cardiaco, fibrillazione atriale e BPCO), cluster cerebrovascolare cognitivo (CVD e demenza), cluster metabolico (dislipidemia, ipertensione e malattie della tiroide). I pazienti in questi cluster presentavano un’associazione positiva con l’assunzione di politerapie all’ingresso ed erano associate a un più alto rischio di mortalità intraospedaliera. ‐ Con l’obiettivo di valutare l’appropriatezza d’uso dei farmaci antiulcera e reflusso gastroesofageo (GERD) al momento del ricovero e della dimissione è stata condotta una stratificazione dei pazienti trattati con questi farmaci secondo la presenza di patologie o associazioni di farmaci che ne richiedessero l’uso. I pazienti trattati erano 466 al ricovero e 647 alla dimissione. Circa il 62,5% dei pazienti al ricovero e 64,1% alla dimissione riceveva il farmaco senza una reale necessità d’uso. Tra i pazienti trattati in maniera inappropriata il numero totale di altri farmaci prescritti è risultato significativamente associato alla prescrizione di farmaci antiulcera peptica o GERD, sia all’analisi univariata, che dopo aver corretto i risultati per età, sesso e numero di diagnosi. RAPPORTO ATTIVITA’ 158 2012 IRFMN ‐ Con l’obiettivo di verificare l’esistenza di un’associazione tra la presenza di infezione batterica o polmonite contratta in comunità (CAP) e l’uso di farmaci inibitori della secrezione acida gastrica, quali gli inibitori della pompa protonica (IPP) e gli antagonisti dei recettori H2 (anti-H2) è stata condotta un’analisi di regressione logistica che ha permesso di osservare che i soggetti con più di 64 anni ricoverati in reparti di medicina interna o geriatria hanno dimostrato una relazione significativa tra la presenza di infezione batterica e l’assunzione di PPI. Questa associazione è maggiore nei soggetti che assumono il farmaco da oltre 14 giorni e anche dopo aver corretto i risultati per età, sesso e comorbidità. ‐ Con l’obiettivo di valuatere l’aderenza alle attuali linee guida per la profilassi cardio-embolica negli anziani di 65 o più anni affetti da fibrillazione atriale (FA) ricoverati in reparti di medicina interna, è stata condotta un’anali specifica sui dati raccolti. Si è visto che al ricovero, il 27% dei pazienti non sono in profilassi antitrombotica, percentuale che sale al 33% alla dimissione. Inoltre, il 68% dei pazienti con FA ha un punteggio al CHADS2 >2 all’ingresso in ospedale, mentre alla dimissione questa percentuale sale al 76%. Il 44% dei pazienti con FA al ricovero e il 41% alla dimissione non stanno effettuando una profilassi appropriata in base all’indice di CHADS2. Risulta quindi che nei reparti di medicina interna studiati, meno del 50% dei pazienti con FA stanno seguendo correttamente le linee guida della profilassi antitrombotica e il ricovero non ha un effetto nel migliorarne l’aderenza. ‐ Con l’obiettivo di studiare l’associazione tra demenza e mortalità intra-ospedaliera dei pazienti reclutati nel registro REPOSI, si è visto che la presenza di demenza è associata con un aumento di due volte del rischio di mortalità (odds ratio = 2,1 IC95%: 1,0-4,5). ‐ E’ stato inoltre studiato come l'associazione di particolari patologie croniche (cluster) con la politerapia. Dalle analisi si è visto che tra i diversi gruppi di malattie, il più alto numero medio di farmaci è presente nei pazienti affetti da scompenso cardiaco (SC) e broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), SC più insufficienza renale cronica (IRC), BPCO più malattie coronariche (CHD), diabete mellito più CRF e diabete mellitu più CHD più malattie cerebrovascolari (CVD). La più forte associazione tra i cluster di malattie e la politerapia è stata trovata per il diabete mellito più CHD più CVD, il diabete più CHD, e HF più fibrillazione atriale (FA). ‐ E’ stata inoltre valutata la prevalenza della prescrizione antidepressivi e i fattori ad essa correlati e la coerenza tra prescrizione di antidepressivi e la presenza di diagnosi specifiche che richiedono questi farmaci. Il numero di pazienti trattati con farmaci antidepressivi al momento del ricovero ospedaliero era di 115 (9,9%) e alla dimissione 119 (10,3%). In un'analisi multivariata, un numero elevato di farmaci (OR = 1,2, IC 95% = 1,1-1,3), l’uso di farmaci ansiolitici (OR = 2,1, IC 95% = 1,2-3,6 e OR = 3.8, 95% CI = 2,1 -6,8), e la diagnosi di demenza (OR = 6.1, 95% CI = 3,1-11,8 e OR = 5,8, IC 95% = 3,3-10,3, rispettivamente, al momento del ricovero e dimissione) erano indipendentemente associati con la prescrizione degli antidepressivi. Una diagnosi specifica che supporta l'uso di antidepressivi era presente solo in 66 (57,4%) pazienti al momento del ricovero e 76 (66,1%) al momento della dimissione. ‐ Con l’obiettivo di identificare i fattori associati al rischio di riospedalizzazione entro 3 mesi dalla dimissione di un campione di pazienti anziani ricoverati in reparti di medicina interna e geriatria, è stata analizzata una coorte di 1178 pazienti dell’età di 65 e più anni dimessi da 66 reparti di medicina interna e geriatria nel 2010. 766 sono stati seguiti tramite intervista telefonica a 3 mesi e sono stati inclusi in questa analisi. Dai risultati è emerso che il 19% dei pazienti sono stati riospedalizzati almeno una volta entro i 3 mesi dalla dimissione. Solo gli eventi avversi durante l'ospedalizzazione, il ricovero precedente e patologie vascolari e epatiche sono risultati significativamente associati al rischio di riospedalizzazione. In conclusione, i risultati dimostrano la necessità di una maggiore assistenza medica nei confronti dei pazienti anziani dimessi dall'ospedale con tali caratteristiche. ‐ Con l’obiettivo di valutare l'associazione tra uso di farmaci anticolinergici e compromissione dello stato cognitivo e funzionale, è stato calcolato per ciascun paziente il carico anticolinergico totale attraverso l’uso di due differenti scale l’Anticholinergic Cognitive Burden (ACB) scale e l’Anticholinergic Risk Scale (ARS) ed il punteggio ottenuto è stato correlato alle performance cognitive e funzionali misurate attraverso apposite scale (Short Blessed Test e Barthel Index, rispettivamente). I pazienti con maggior carico anticolinergico alla ACB scale avevano un peggior deficit cognitivo e un minor grado di RAPPORTO ATTIVITA’ 159 2012 IRFMN autonomia nelle attività strumentali. L’associazione è risultata significativa anche dopo correzione per età, sesso, scolarità, ictus e TIA (9,2, IC 95%, 8,6-9,9 vs 8,5, 95% CI, 7,8-9,2, p = 0,05). Si è osservata una relazione dose-risposta tra il punteggio totale misurato alla scale ACB e il deficit cognitivo. I pazienti individuati dalla ARS avevano un maggior deficit cognitivo e funzionale, ma la relazione dose-risposta è stata osservata solo per le attività della vita quotidiana. Nessuna correlazione è stata osservata con la lunghezza della degenza ospedaliera. ‐ Abbiamo valutato la prevalenza di pazienti esposti a interazioni tra farmaci potenzialmente gravi (DDIs) al momento del ricovero e della dimissione ospedaliera con l’obiettivo di stimare il rischio di mortalità intra-ospedaliera e di eventi clinici avversi, re-ospedalizzazione e mortalità a 3 mesi. L'analisi multivariata ha evidenziato un’ associazione significativa con la mortalità a 3 mesi tra i pazienti esposti ad almeno 2 interazioni potenzialmente gravi (OR = 2.62, 95% CI, 1,00-6,68, p = 0,05). Eventi avversi potenzialmente correlati a DDIs potenzialmente gravi sono stati riportati in 2 pazienti che sono deceduti durante il ricovero, in 5 pazienti re-ospedalizzati ed in uno deceduto a 3 mesi dopo la dimissione. L’ospedalizzazione è associata ad un aumento delle DDIs potenzialmente gravi. Un attento monitoraggio delle DDIs potenzialmente gravi ed in particolare di quelle create al momento della dimissione è importante per ridurre al minimo il rischio di eventi avversi farmaco-correlati. ‐ Abbiamo valutato la prevalenza di pazienti esposti all’uso di farmaci potenzialmente inappropriati nell’anziano (PIMs) secondo i criteri di Beers (versione 2003 e 2012) con l’obiettivo di stimare il rischio di eventi clinici avversi, re-ospedalizzazione e mortalità a 3 mesi. Abbiamo anche valutato l'associazione tra l’uso di farmaci anticolinergici utilizzando l’Anticholinergic Cognitive Burden (ACB) scale e il rischio di esiti avversi. La prevalenza di pazienti trattati con almeno un PIM secondo i criteri di Beers era del 20,1% e 23,5% usando i criteri 2003 e 2012 rispettivamente. Non è stata osservata una correlazione significativa tra PIM e rischio di eventi avversi, re-ospedalizzazione e mortalità a 3 mesi sia all’analisi univariata che multivariata, dopo correzione per età, sesso e indice di comorbilità (CIRS). Al contrario è stato osservato un aumentato rischio di re-ospedalizzazione per l’uso di farmaci anticolinergici sia all’analisi univariata (OR = 1.73, 95% CI, 1,16-2,56, p = 0,006) che multivariata (OR = 1.67 95% CI, 1,12-2,53, p = 0,01). VALUTAZIONE DELLA QUALITA’ DEI SERVIZI Valutazione della qualità dei servizi per il malato di demenza Un campione di Nuclei Alzheimer (NA) della Regione Lombardia è stato confrontato con un campione di Residenze Sanitario Assistenziali (RSA) per valutare la qualità e l’impatto delle caratteristiche strutturali, organizzative ed assistenziali sullo stato cognitivo, funzionale e comportamentale di un campione di 450 pazienti affetti da demenza seguiti per 18 mesi. I pazienti degenti nei NA sono risultati meno compromessi sul piano cognitivo e funzionale, con una maggior frequenza di disturbi del comportamento di quelli delle case di riposo senza NA. Al follow-up a 18 mesi i pazienti degenti nei NA avevano un minor rischio di essere ospedalizzati, di essere sottoposti a contenzione fisica e di andare incontro ad una sospensione della terapia con antipsicotici. Non è emersa nessuna differenza per quanto concerne la mortalità e le cadute. Censimento e valutazione delle Unità di Valutazione Alzheimer in Regione Lombardia In collaborazione con la Federazione Alzheimer è stato avviato uno studio con l’obiettivo di valutare la qualità delle Unità di Valutazione Alzheimer (UVA) in Lombardia, dopo un censimento di queste strutture concluso nel 2008. Il campione ha coinvolto 18 UVA delle 81 presenti su tutto il territorio lombardo. Le varie strutture sono state confrontate sulla base di un sistema di indicatori che hanno indagato sia gli aspetti strutturali delle UVA (ad es. accessibilità e connessione territoriale), sia gli RAPPORTO ATTIVITA’ 160 2012 IRFMN aspetti organizzativi (come i tempi di prenotazione di una visita e la composizione dell’equipe medica), sia sulle ricadute di questi aspetti sulla fase del “dopo diagnosi”. L’analisi quantitativa ha mostrato un punteggio medio pari a 50% per gli indicatori di struttura, 46% per quelli di processo e 56% per quelli di esito, denotando maggiori difficoltà da parte delle UVA negli aspetti organizzativi.Si sono inoltre evidenziate differenze tra i singoli centri che, portate all’attenzione delle singole realtà, consentiranno di avviare, ove opportuno, azioni rivolte ad aumentare gli standard qualitativi, in modo da garantire ai malati e alle loro famiglie servizi più efficienti ed efficaci. Percezione dei caregivers dei benefici terapeutici degli inibitori della colinesterasi (ChEIs) Lo scopo dello studio è stato quello di raccogliere in un ampio campione di caregiver le loro opinioni, percezioni e aspettative sui benefici terapeutici dei ChEIs e l'impatto che ha avuto la loro presa in cura del paziente. Per questo è stato usato un questionario creato ad hoc che era accessibile online per quasi quattro mesi sul sito web della Federazione Alzheimer Italia ed era diviso in tre sezioni: 1) raccolta delle informazioni sul paziente con demenza, 2) raccolta delle informazioni sulla percezione del caregiver dei benefici terapeutici dei ChEIs, 3) raccolta delle informazioni riguardanti i caregivers. 369 questionari sono risultati validati ed inclusi nell’analisi; di questi, 329 hanno dato informazioni anche sui caregivers. Il risultato più importante è stato quello di dare voce alle persone che si occupano dei malati di demenza per conoscerne le aspettative e il giudizio circa i trattamenti ad oggi disponibili. SISTEMA DI SUPPORTO COMPUTERIZZATO ALLA PRESCRIZIONE (InterCheck ®) I sistemi di supporto computerizzato alla prescrizione (Computerizzati Support Systems prescrizione o CPSSs) sono software sviluppati per evidenziare prescrizioni inappropriate e ridurre al minimo il rischio di reazioni avverse da farmaci (ADR). Abbiamo sviluppato un sistema di supporto computerizzato alla prescrizione chiamatao InterCheck® al fine di ottimizzare la prescrizione farmacologica nei pazienti anziani con complessa comorbidità. - Per valutare l'efficacia di InterCheck ® nel ridurre l'uso di farmaci potenzialmente inappropriati (PIMs), di interazioni tra farmaci potenzialmente gravi (DDIs) e il carico anticolinergico abbiamo condotto uno studio prospettico su due campioni di pazienti anziani ricoverati in un reparto di geriatria. Nella fase di osservazione il numero di pazienti esposti ad almeno un PIM è rimasto invariato tra ricovero (n = 29, 39,1%) e dimissione (n = 28, 37,8%). Nella fase di intervento 25 pazienti (41,7%) erano esposti ad almeno un PIMs al momento del ricovero e 7 (11,6%) alla dimissione (p <0,001). Analogamente il numero di pazienti esposti ad almeno una DDI potenzialmente grave è diminuito rispettivamente da 27 (45,0%) a 20 (33,3%), p = 0,703. Il numero di nuove interazioni farmacologiche potenzialmente gravi è diminuito da 37 (59,0%) nella fase di osservazione a 9 (33% .0), p <0,001. InterCheck ® si è dimostrato utile nel ridurre significativamente il numero di pazienti esposti a PIMs ed il numero di DDIs potenzialmente gravi. INFORMAZIONE SUI FARMACI Servizio di informazione sui farmaci nell’anziano Ogni giorno è disponibile gratuitamente, per gli anziani e per i medici, un servizio telefonico o via email di informazione sui farmaci. Questo servizio risponde ogni anno a oltre 600 quesiti. RAPPORTO ATTIVITA’ 161 2012 IRFMN Laboratorio di Epidemiologia e Psichiatria Sociale GISAS. Studio clinico controllato del Gruppo Italiano per lo Studio degli Antipsicotici di Seconda Generazione Lo studio valuta il profilo efficacia-tollerabilità di tre antipsicotici – aripiprazolo, olanzapina e aloperidolo – attraverso l’applicazione di un disegno sperimentale pragmatico su un ampio campione di pazienti con diagnosi di schizofrenia seguiti nei servizi di salute mentale di tutto il territorio italiano, e con un follow-up a 12 mesi. Sono stati randomizzati e seguiti fino al follow-up 301 pazienti. Diffusione e valutazione di uno strumento finalizzato all’empowerment di pazienti e familiari nella salute mentale: i percorsi di cura condivisi (PCC) Viene descritto il processo di implementazione e di valutazione di uno strumento costruito in modo condiviso da utenti, operatori e familiari avente come scopo il miglioramento e la valutazione del livello di condivisione delle strategie di cura. Tale obiettivo veniva perseguito attraverso l’adozione di forme di “contratto” su obiettivi esplicitati in cui tutte le figure coinvolte si impegnano ad assumersi compiti concordati e a compiere azioni giudicate utili al raggiungimento degli obiettivi e al miglioramento del clima di lavoro del gruppo. La valutazione del grado di adempimento dei contratti veniva valutata separatamente da utente, familiare e operatore. L’impatto dei PCC sulla relazione operatore-paziente e su ruolo e identità dell’operatore è stato studiato con un approccio qualitativo, ed è stato condotto un processo di triangolazione del contenuto delle interviste con dati quantitativi derivanti da questionari per utenti, familiari e operatori sullo stesso tema. Monitoraggio dei tentati suicidi La registrazione su base routinaria dei tentati suicidi e dei gesti autlesivi in Pronto Soccorso è attiva dal 2009 presso tutti i Pronto Soccorso della Provincia Autonoma di Trento. Alla fine di novembre 2012 i casi raccolti erano 596, a carico di 507 persone. European Network of Bipolar Research Export Centres – ENBREC Come prodotto finale del progetto che ha integrato il lavoro di gruppi europei con competenze diverse impegnati nello studio di eziologia, diagnosi e trattamento del disturbo bipolare, è stato predisposto un pacchetto di strumenti di assessment per le persone con disturbo bipolare, l’ENBREC Toolkit e una batteria di test per la valutazione del funzionamento cognitivo. Valutazione della qualità dei Servizi del Dipartimento di Salute Mentale di Pistoia e Valdinievole con la partecipazione degli utenti Lo studio ha indagato la qualità dell’offerta assistenziale per pazienti con disturbi gravi seguiti intensivamente dai servizi di salute mentale con modalità di predisposizione e somministrazione degli strumenti che valorizzano e utilizzano le competenze degli utenti stessi. Il questionario prodotto con un gruppo di pazienti è stato sottoposto una prima e una seconda volta, dopo una discussione dei miglioramenti da introdurre nel servizio. Database delle prescrizioni della Regione Lombardia RAPPORTO ATTIVITA’ 162 2012 IRFMN Sono state analizzate tutte le dispensazioni di litio effettuate tra il 2000 e il 2010 in un'area che comprendeva circa tre milioni di persne, il 30% della popolazione lombarda. Banca dati HoNOS Utilizzando la banca dati HoNOS (Health of the Nation Outcome Scale) che comprende valutazioni ripetute di 6500 pazienti dei servizi di salute mentale, sono stati messi a punto due modelli per l'individuazione del cambiamento affidabile e clinicamente significativo (reliable and clinically significant change) nella valutazione routinaria d'esito. Abbiamo combinato due approcci per valutare l'esito: i modelli gerarchici lineari (HLM) e il cambiamento affidabile e clinicamente significativo (RCSC), che sono stati applicati ad un campione di 842 utenti. Studio di affidabilità e validazione della traduzione italiana della Beck Cognitive Insight Scale (BCIS) Lo studio ha l’obiettivo di verificare la validità e l’attendibilità della versione italiana della BCIS e la presenza di differenze strutturali e di punteggio tra soggetti clinici e controlli; studiare la relazione tra i punteggi della BCIS e quelli di altre scale per i sintomi psicotici e la gravità della malattia; valutare l'utilità della scala come strumento per la valutazione d'esito. Survey e studio ecologico sull’abuso di sostanze nella ASL di Como Nel quadro del progetto “Istituzione di una rete di rilevamento regionale per la stima dei consumi di sostanze d’abuso in Lombardia mediante l’analisi delle acque reflue. Un metodo innovativo basato sulle evidenze”, è stata condotta una ricerca sui comportamenti d’uso di alcol tabacco e sostanze illegali da parte degli studenti delle scuole medie superiori della città di Como. RAPPORTO ATTIVITA’ 163 2012 IRFMN RAPPORTO ATTIVITA’ 164 2012 IRFMN DIPARTIMENTO DI RICERCA CARDIOVASCOLARE PERSONALE Capo Dipartimento Maria Grazia FRANZOSI, Dr.Sci.Biol. Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare Capo Laboratorio Roberto LATINI, Dr.Med.Chir. Unità di Bio-imaging Capo Unità Fabio FIORDALISO, Dr.Sci.Biol. Unità di Coltura di Tessuti Capo Unità Giovanna BALCONI, BSc. Unità di Endocrinologia Cardiovascolare Capo Unità Serge MASSON, Ph.D. Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci Capo Laboratorio Maria Grazia FRANZOSI, Dr.Sci.Biol. Unità di Bioinformatica Capo Unità Enrico NICOLIS Laboratorio di Ricerca in Medicina Generale Capo Laboratorio M. Carla RONCAGLIONI, Dr.Sci.Biol. Laboratorio di Statistica Medica Capo Laboratorio Simona BARLERA, Dr.Sci.Pol., MSc. Laboratorio di Farmacologia Clinica Capo Laboratorio Gianni TOGNONI, Dr.Med.Chir. Unità di Ricerca Infermieristica Capo Unità Paola DI GIULIO, Infermiera, MSc. RAPPORTO ATTIVITA’ 165 2012 IRFMN CURRICULA VITAE Maria Grazia Franzosi si è laureata Scienze Biologiche nel 1972 presso l’Università degli Studi di Milano. Attività formative 1972 Laurea in Scienze Biologiche, Università di Milano 1978 Specializzazione in Ricerca Farmacologica, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di Milano Aree di interesse Metodologia della sperimentazione clinica dei farmaci, coordinamento di sperimentazioni cliniche multicentriche. Epidemiologia dei fattori di rischio genetici ed ambientali delle coronaropatie. Farmacogenetica. Epidemiologia del farmaco. Epidemiologia genetica cardiovascolare. Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne dal 2002 Direttore del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri", Milano dal 2005 Membro del Comitato Ordinatore del Corso di Master in Ricerca Clinica della Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università di Milano dal 2004 Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-AF, Milano dal 2001 Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-HF, Milano dal 1998 Membro dello Steering Committee of the PROCARDIS Research Programme - A genomewide strategy to identify susceptibility loci in precocious coronary artery disease University of Oxford, UK dal 1997 Membro del “Antithrombotic Trialists’ Collaboration”, Oxford, UK dal 1996 Membro dello Steering Committee e National Coordinator per l’Italia della Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS-2, OASIS-4 CURE, Michelangelo OASIS-5 e OASIS 6, CURRENT OASIS-7, FUTURA OASIS-8), dello studio INTERHEART e degli studi ACTIVE, RE-LY, AVERROES, RE-LY Registry, RIVAL, Population Health Research Institue, McMaster University, Hamilton, Canada 1994-1996 Direttore European Coordinating Centre e Membro dello Steering Committee, Collaborative Organization for RheothRx Evaluation (CORE), McMaster University, Hamilton, Canada dal 1993 Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-Prevenzione, Milano dal 1992 Membro del “Fibrinolytic Therapy Trialists’s Collaboration”, Oxford, UK e del “Collaborative Group on Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors Trials”, National Institutes of Health, Bethesda, Washington, USA dal 1989 Capo del Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri" di Milano 1985-1988 Capo dell'Unità di Valutazione dei Farmaci del Laboratorio di Farmacologia Clinica dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri" di Milano dal 1984 Membro della Segreteria Scientifica ed Organizzativa, Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico (Studi GISSI-1, GISSI-2, GISSI-3) Milano 1975-1984 Ricercatore presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri", e presso il Centro Regionale di Informazione e Documentazione sul Farmaco della Regione Lombardia Principali pubblicazioni GISSI-HF Investigators (Writing Committee: Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, Barlera S, Franzosi MG, Latini R, Lucci D, Nicolosi GL, Porcu M, Tognoni G). Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372: 1223-1230 Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, Kyriakou T, Goel A, Heath SC, Parish S, Barlera S, Franzosi MG, Rust S, Bennett D, Silveira A, Malarstig A , Green FR, Lathrop M, Gigante B, Leander K, de Faire U, Seedorf U, Hamsten A, Collins R, Watkins H, Farrall M, for the PROCARDIS Consortium. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease. N Engl J Med 2009; 361: 2518-2528 GISSI-AF Investigators (Writing Committee: Disertori M, Latini R, Barlera S, Franzosi MG, Staszewsky L, Maggioni AP, Lucci D, Di Pasquale G, Tognoni G). Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 360: 1606-1617 The FUTURA/OASIS-8 Trial Group. Low-Dose vs standard-dose unfractionated heparin for percutaneous coronary intervention in acute coronary syndromes treated with fondaparinux: The FUTURA/OASIS-8 Randomized Trial. JAMA 2010; 304: 1339-1349 RAPPORTO ATTIVITA’ 166 2012 IRFMN Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, Alings M, Flather M, Franzosi MG, Pais P, Dans A, Eikelboom J, Oldgren J, Pogue J, Reilly PA, Yang S, Connolly SJ, on behalf of the RE-LY investigators. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet 2010; 376: 975-983 Coronary Artery Disease (C4D) Genetics Consortium. A genome-wide association study in Europeans and South Asians identifies five new loci for coronary artery disease Nat Genet 2011; 43: 339-344 Barbati E, Specchia C, Villella M, Rossi ML, Barlera S, Bottazzi B, Crociati L, d'Arienzo C, Fanelli R, Garlanda C, Gori F, Mango R, Mantovani A, Merla G, Nicolis EB, Pietri S, Presbitero P, Sudo Y, Villella A, Franzosi MG. Influence of pentraxin 3 (PTX3) genetic variants on myocardial Infarction risk and PTX3 plasma levels. PLoS One 2012; 7: e53030 Simona Barlera si è laureata in Scienze Politiche, indirizzo Statistico nel 1992 presso l’Università degli Studi di Milano e ha conseguito un Master of Science in Statistica Medica nel 1998. Attività formative 1992 Laurea in Scienze Politiche, indirizzo Statistico conseguita presso la Facoltà di Scienze Politiche dell’Università degli Studi di Milano 1995 Specializzazione in Ricerca Farmacologica, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di Milano 1997-1998 Master post-lauream in Statistica Medica conseguito presso la London School of Hygiene and Tropical Medicine, University of London, Londra (UK) 1998-1999 Visiting Scientist nel Dipartimento di Statistical Genetics, Wellcome Trust Centre for Human Genetics, University of Oxford (UK) Aree di interesse Metodologia delle sperimentazioni cliniche in campo cardiovascolare: preparazione del protocollo di ricerca, pianificazione ed esecuzione di analisi statistiche e trasferimento dei risultati su riviste scientifiche. Studi in epidemiologia genetica: applicazione di metodi statistici attraverso studi di linkage per l’identificazione di geni di suscettibilità alla malattia coronarica; studi caso-controllo per l’identificazione di geni candidati coinvolti nella patologia cardiovascolare. Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne Dal 2006 Capo del Laboratorio di Statistica Medica, presso il Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano 1999- 2006 Capo dell’Unità di Statistica Medica del Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano Ott 98-Apr 99 Visiting Scientist nel Dipartimento di Statistical Genetics, Wellcome Trust Centre for Human Genetics, University of Oxford (UK) 1992-1997 Ricercatore presso l’Unità di Informatica e Statistica Applicata, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano Principali pubblicazioni GISSI-HF Investigators (Writing Committee: Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, Barlera S, Franzosi MG, Latini R, Lucci D, Nicolosi GL, Porcu M, Tognoni G). Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372: 1223-1230 Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, Kyriakou T, Goel A, Heath SC, Parish S, Barlera S, Franzosi MG, Rust S, Bennett D, Silveira A, Malarstig A , Green FR, Lathrop M, Gigante B, Leander K, de Faire U, Seedorf U, Hamsten A, Collins R, Watkins H, Farrall M, for the PROCARDIS Consortium. Genetic variants associated with Lp(a) Lipoprotein Level and Coronary Disease. N Engl J Med 2009; 361: 2518-2528 GISSI-AF Investigators (Writing Committee: Disertori M, Latini R, Barlera S, Franzosi MG, Staszewsky L, Maggioni AP, Lucci D, Di Pasquale G, Tognoni G). Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 360: 1606-1617 Coronary Artery Disease (C4D) Genetics Consortium. A genome-wide association study in Europeans and South Asians identifies five new loci for coronary artery disease. Nat Genet 2011; 43: 339-344 Holliday EG, Maguire JM, Evans TJ, Koblar SA, Jannes J, Sturm JW, Hankey GJ, Baker R, Golledge J, Parsons MW, Malik R, McEvoy M, Biros E, Lewis MD, Lincz LF, Peel R, Oldmeadow C, Smith W, Moscato P, Barlera S, Bevan S, Bis JC, Boerwinkle E, Boncoraglio GB, Brott TG, Brown RD Jr, Cheng YC, Cole JW, Cotlarciuc I, Devan WJ, Fornage M, Furie KL, Grétarsdóttir S, Gschwendtner A, Ikram MA, Longstreth WT Jr, Meschia JF, Mitchell BD, Mosley TH, Nalls MA, Parati EA, Psaty BM, Sharma P, Stefansson K, Thorleifsson G, Thorsteinsdottir U, Traylor M, Verhaaren BF, Wiggins KL, Worrall BB; The Australian Stroke Genetics Collaborative; The International Stroke Genetics Consortium; The Wellcome Trust Case Control Consortium 2, Sudlow C, Rothwell PM, Farrall M, Dichgans M, Rosand J, Markus HS, Scott RJ, Levi C, Attia J. Common variants at 6p21.1 are associated with large artery atherosclerotic stroke. Nat Genet 2012; 44: 1147-1151 Masson S, Anand I S, Favero C, Barlera S, Vago T, Bertocchi F, Maggioni AP, Tavazzi L, Tognoni G, Cohn JN, Latini R, Val-HeFT Investigators, GISSI-HF Investigators. Serial measurement of cardiac troponin T using a highly sensitive assay in patients with chronic heart failure. Data from two large randomized clinical trials. Circulation 2012; 125: 280288 RAPPORTO ATTIVITA’ 167 2012 IRFMN Roberto Latini si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1978 presso l’Università di Milano. Attività formative 1970-1978 Laurea in Medicina e Chirurgia, Università di Milano 1981-1983 Merck Sharp & Dohme International Fellow in Clinical Pharmacology Aree di interesse Meccanismi di danno cardiaco conseguenti all’infarto miocardio acuto, in particolare quelli legati all’attivazione neurormonale. Utilizzo di cellule staminali per riparare il danno strutturale e funzionale derivante da infarto miocardio nel piccolo roditore. Studi bioumorali nell’ambito di grandi trial nell’insufficienza cardiaca e nella fibrillazione atriale Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne dal 1990 Capo del Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano dal 2004 Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-AF dal 2001 Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-HF 1999-2009 Visiting Professor, Department of Medicine, New York Medical College, Valhalla, NY, USA 1981-1983 Cardiology Fellow (Robert E. Kates Laboratory), Stanford University Medical Center, CA, USA 1973-1990 Ricercatore presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano Principali pubblicazioni GISSI-AF Investigators (Writing Committee: Disertori M, Latini R, Barlera S, Franzosi MG, Staszewsky L, Maggioni AP, Lucci D, Di Pasquale G, Tognoni G), Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 360: 1606-1617 Taccone P, Pesenti A, Latini R, Polli F, Vagginelli F, Mietto C, Caspani L, Raimondi F, Bordone G, Iapichino G, Mancebo J, Guerin C, Ayzac L, Blanch L, Fumagalli R, Tognoni G, Gattinoni L, for the Prone-Supine II Study Group. Prone positioning in patients with moderate and severe acute respiratory distress syndrome. A randomized controlled trial. JAMA 2009; 302: 1977-1984 Damman K, Masson S, Hillege HL, Maggioni AP, Voors AA, Opasich C, van Veldhuisen DJ, Montagna L, Cosmi F, Tognoni G, Tavazzi L, Latini R. Clinical outcome of renal tubular damage in chronic heart failure. Eur Heart J 2011; 32: 2705–2712 Latini R, Masson S, Pirelli S, Barlera S, Pulitano' G, Carbonieri E, Gulizia M, Vago T, Favero C, Zdunek D, Struck J, Staszewsky L, Maggioni AP, Franzosi MG, Disertori M, GISSI-AF Investigators. Circulating cardiovascular biomarkers in recurrent atrial fibrillation: data from the GISSI-Atrial Fibrillation Trial. J Intern Med 2011; 269: 160-171 Latini R, Gullestad L, Masson S, Nymo SH , Ueland T, Cuccovillo I, Vårdal M , Bottazzi B, Mantovani A, Lucci D, Masuda N, Sudo Y, Wikstrand J, Tognoni G, Aukrust P, Tavazzi L, on behalf of the Investigators of the Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure (CORONA) and GISSI-Heart Failure (GISSI-HF) trial. Pentraxin-3 in chronic heart failure: the CORONA and GISSI-HF trials. Eur J Heart Fail 2012; 14. 992-999 Masson S, Anand I S, Favero C, Barlera S, Vago T, Bertocchi F, Maggioni AP, Tavazzi L, Tognoni G, Cohn JN, Latini R, Val-HeFT Investigators, GISSI-HF Investigators. Serial measurement of cardiac troponin T using a highly sensitive assay in patients with chronic heart failure. Data from two large randomized clinical trials. Circulation 2012; 125: 280288 Maria Carla Roncaglioni si è laureata in Scienze Biologiche nel 1987 presso l’Università degli Studi di Milano. Attività formative 1987 Laurea in Scienze Biologiche, Università di Milano 1982-1983 Research Fellow presso il Dipartimento di Biochimica della Facoltà di Medicina, Rijksuniversiteit of Limburg, Maastricht , Olanda (Prof. C. Hemker) 1998-1999 Visiting Scientist presso la Cardiovascular Research Unit, dell’Hammersmith Hospital, London, UK (Prof. A. Maseri) Aree di interesse Coordinamento di trial clinici multicentrici e studi osservazionali in diverse aree (neurologica, angiologica, cardiologica). Coordinamento di una rete di oltre 1000 Medici di Medicina Generale attivamente coinvolti in progetti di ricerca epidemiologica e/o sperimentale nell’ambito della prevenzione delle malattie cardiovascolari. Ruoli attuali e passati in istituto dal 2001 Capo del Laboratorio di Ricerca in Medicina Generale, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano RAPPORTO ATTIVITA’ 168 2012 IRFMN dal 1989 dal 1974 Ricercatore Senior presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano Ricercatore presso il Laboratorio per lo Studio dell’Emostatsi e della Trombosi, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano Principali pubblicazioni Tognoni G, Avanzini F, Pangrazzi J, Roncaglioni M C, Bertele V, de Gaetano G, Caimi V, Tombesi M, Colombo Fabio, Barlera S, PPP - Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: A randomized trial in general practice. Lancet 2001; 357: 89-95 Berger JS, Roncaglioni MC, Avanzini F, Pangrazzi J, Tognoni G, Brown DL. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events in women and men: A sex-specific meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2006; 295: 306-313 Montalvo G, Avanzini F, Anselmi M, Prandi R, Ibarra S, Marquez M, Armani D, Moreira J M, Caicedo C, Roncaglioni MC, Colombo Fabio, Camisasca P, Milani V, Quimi' S, Gonzabay F, Tognoni G. Diagnostic evaluation of people with hypertension in low income country: cohort study of "essential" method of risk stratification. BMJ 2008; 337: a1387 Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849-1860 Rischio and Prevenzione Investigators. Efficacy of n-3 polyunsaturated fatty acids and feasibility of optimizing preventive strategies in patients at high cardiovascular risk: rationale, design and baseline characteristics of the Rischio and Prevenzione study, a large randomised trial in general practice. Trials 2010; 11: 68 Rothwell PM, Price JF, Fowkes FGR , Zanchetti A, Roncaglioni MC, Tognoni G, Lee R, Belch JFF, Wilson M, Mehta Z, Meade TW. Short-term effects of daily aspirin on cancer incidence, mortality, and non-vascular death: analysis of the time course of risks and benefits in 51 randomised controlled trials. Lancet 2012; 379: 1602-1612 Gianni Tognoni si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1970 presso l’Università di Milano. Attività formative 1964 Dottore in Filosofia e Teologia, presso la Facoltà Teologica di Roma 1970 Laurea in Medicina e Chirurgia, presso l’Università di Milano Aree di interesse Farmacoepidemiologia e valutazione dell'efficacia clinica di farmaci e strategie terapeutiche (RCT di popolazione ed in medicina generale). Epidemiologia clinica e comunitaria. Rapporto tra appropriatezza tecnologica ed uso di risorse nei diversi sistemi socio-sanitari. Comunicazione di dati scientifici a livello di opinione pubblica. Trasferimento di tecnologie appropriate e valutazione dell'impatto dei programmi di aggiustamento strutturale sugli indicatori socio-sanitari nei Paesi in Via di Sviluppo (PVS). Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne 2004-2010 Membro della Commissione Sperimentazione Umana della Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) 2001-2003 Membro della Commissione Unica del Farmaco (CUF) del Ministero della Sanità dal 2002 Direttore, del Consorzio Mario Negri Sud, S. Maria Imbaro, Chieti 1996-2002 Coordinatore del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri" Milano dal 1990 Co-Direttore della Scuola Superiore di Ricerca in Medicina Generale (CSeRMEG) dal 1976 Co-fondatore e membro del Comitato Direttivo della International Society of Drug Bullettins (ISDB). Coordinatore della Commissione per la Sperimentazione Umana della Regione Lombardia dal 1983 Membro del Consiglio Editoriale della Rivista dell'Infermiere/Assistenza Infermieristica e Ricerca dal 1977 Consulente W.H.O. per la selezione dei farmaci essenziali, con missioni in diversi Paesi d'America Latina e Africa 1976-1999 Capo del Laboratorio di Farmacologia Clinica dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri”, Milano dal 1975 Responsabile del Centro Regionale di Informazione e Documentazione sul Farmaco (CRIF) Regione Lombardia, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri", Milano 1969-1974 Ricercatore presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri", Milano Principali pubblicazioni Palmer SC, Navaneethan SD, Craig JC, Johnson DW, Tonelli M, Garg AX, Pellegrini F, Ravani P, Jardine M, Perkovic RAPPORTO ATTIVITA’ 169 2012 IRFMN V, Graziano G, McGee R, Nicolucci A, Tognoni G, Strippoli GF. Meta-analysis: erythropoiesis-stimulating agents in patients with chronic kidney disease. Ann Intern Med 2010; 153: 23-33 Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJ, Seshasai SRK, McMurray JJ, Freeman DJ, Jukema JW, Macfarlane PW, Packard CJ, Stott DJ, Westendorp RG, Shepherd J, Davis BR, Pressel SL, Marchioli R, Marfisi RM, Maggioni AP, Tavazzi L, Tognoni G, Kjekshus J, Pedersen TR, Cook TJ, Gotto AM, Clearfield MB, Downs JR, Nakamura H, Ohashi Y, Mizuno K, Ray KK, Ford I. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 2010; 375: 735-742 Sud S, Friedrich JO, Taccone P, Polli F, Adhikari NKJ, Latini R, Pesenti A, Guérin C, Mancebo J, Curley MAQ, Fernandez R, Chan M-C, Beuret P, Voggenreiter G, Sud M, Tognoni G, Gattinoni L. Prone ventilation reduces mortality in patients with acute respiratory failure and severe hypoxemia: systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med 2010; 36: 585-599 The NAVIGATOR Study Group. Effect of nateglinide on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N Engl J Med 2010; 362: 1463-1476 Finzi AA, Latini R, Barlera S, Rossi MG, Ruggeri A, Mezzani A, Favero C, Franzosi MG, Serra D, Lucci D, Bianchini F, Bernasconi R, Maggioni AP, Nicolosi GL, Porcu M, Tognoni G, Tavazzi L, Marchioli R. Effects of n-3 polyunsaturated fatty acids on malignant ventricular arrhythmias in patients with chronic heart failure and implantable cardioverterdefibrillators: A substudy of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Insufficienza Cardiaca (GISSIHF) trial Am Heart J 2011; 161: 338-343.e1 Mozaffarian D, Marchioli R, Macchia A, Silletta MG, Ferrazzi P, Gardner TJ, Latini R, Libby P, Lombardi F, O'Gara PT, Page RL, Tavazzi L, Tognoni G, for the OPERA Investigators. Fish oil and postoperative atrial fibrillation: the Omega-3 Fatty Acids for Prevention of Post-operative Atrial Fibrillation (OPERA) randomized trial. JAMA 2012; 308: 2001-2011 Giovanna Balconi ha conseguito il diploma universitario di Tecnico di Istituti Medico-Biologici nel 1968 presso l’Università degli Studi Milano e si è specializzata presso il laboratorio di Anatomia e Istologia Patologica della stessa Università. Aree di interesse Isolamento, coltura e caratterizzazione di precursori endoteliali circolanti nel sangue periferico di pazienti affetti da insufficienza cardiaca. Coltura di cellule staminali per riparare il danno strutturale e funzionale derivante da infarto miocardico nell’animale da esperimento. Gestione di banche biologiche in studi clinici. Ruoli attuali e passati in istituto dal luglio 2005 Responsabile dell’Unità di Coltura di Tessuto del Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare Ott 95-Giu 2005 Responsabile dell’Unità di Coltura di Tessuto del Laboratorio di Biologia Vascolare Dic 83-Ott 95 Responsabile dell’Unità di Coltura di Tessuto del Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale Ott 68-Nov 83 Ricercatrice presso il Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale Principali pubblicazioni Cusella De Angelis MG, Balconi G, Bernasconi S, Zanetta L, Boratto R, Galli D, Dejana E, Cossu G. Skeletal myogenic progenitors in the endothelium of lung and yolk sac. Exp Cell Res 2003; 290: 207-216 Galli D, Innocenzi A, Staszewsky L, Zanetta L, Sampaolesi M, Bai A, Martinoli E, Carlo E, Balconi G, Fiordaliso F, Chimenti S, Cusella G, Dejana E, Cossu G, Latini R. Mesoangioblasts, vessel-associated multipotent stem cells, repair the infarcted heart by multiple cellular mechanisms. A comparison with bone marrow progenitors, fibroblasts, and endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 692-697 Sarto P, Balducci E, Balconi G, Fiordaliso F, Merlo L, Tuzzato G, Pappagallo GL, Frigato N, Zanocco A, Forestieri C, Azzarello G, Mazzucco A, Valenti M T, Alborino F, Noventa D, Vinante O, Pascotto P, Sartore S, Dejana E, Latini R. Effects of exercise training on endothelial progenitor cells in patients with chronic heart failure. J Card Fail 2007; 13: 701-708 Galvez BG, Sampaolesi M, Barbuti A, Crespi A, Covarello D, Brunelli S, Dellavalle A, Crippa S, Balconi G, Cuccovillo I, Molla F, Staszewsky L, Latini R, DiFrancesco D, Cossu G. Cardiac mesoangioblasts are committed, self-renewable progenitors, associated with small vessels of juvenile mouse ventricle. Cell Death Differ 2008; 15: 1417-1428 Balconi G, Lehmann R, Fiordaliso F, Assmus B, Dimmeler S, Sarto P, Carbonieri E, Gualco A, Campana C, Angelici L, Masson S, Mohammed SAA, Dejana E, Gorini M, Zeiher AM, Latini R, GISSI-HF Investigators. Levels of circulating pro-angiogenic cells predict cardiovascular outcomes in patients with chronic heart failure. J Cardiac Fail 2009; 15: 747755 Raimondi M T, Balconi G, Boschetti F, Di Metri A, Mohammed SAA, Quaglini V, Araneo L, Galvez BG, Lupi M, Latini R, Remuzzi A. An opto-structural methods to estimate the stress-strain field induced by cell contraction on substrates of controlled stiffness in vitro. J Appl Biomater Function Mater published online 07-11-2012; DOI:10.5301/JABFM.2012.9773 RAPPORTO ATTIVITA’ 170 2012 IRFMN Paola Di Giulio si è diplomata in Infermieristica nel 1976 presso la Scuola Infermieri dell’Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori di Milano, ha conseguito un Master in Cancer Nursing presso l’Università di Guildford (UK). Aree di interesse Coordinamento di studi multicentrici ed osservazionali in area cardiologica e cure palliative. Coordinamento di reti infermieristiche. Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne dal 2001 Professore associato presso l’Università degli Studi di Torino. Coordinatore del Comitato di redazione di: “Assistenza infermieristica e Ricerca” dal 1997 Responsabile dell’Unità di Ricerca Infermieristica, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di Milano dal 1995 Ricercatore senior presso il Dipartimento Cardiovascolare, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di Milano dal 1989 Consulente presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di Milano Principali pubblicazioni Di Giulio P, Toscani F, Villani D, Brunelli C, Gentile S, Spadin P. Dying with advanced dementia in long-term care geriatric institutions: a retrospective study. J Palliat Med 2008; 11: 1023-1028 Amodeo R, De Ponti A, Sorbara L, Avanzini F, Di Giulio P, De Martini M. Come aumentare le conoscenze dei pazienti con cardiopatia ischemica sulla loro malattia? Utilità di un incontro educazionale tenuto da infermieri. G Ital Cardiol 2009; 10: 249-255 Di Giulio P, Pera C, Scarano M, Ferri B, Lepore V, Miani D, Tognoni G. Rapporto finale dello studio QDF (Qualità di vita, Depressione e Funzioni cognitive) nei pazienti con scompenso cardiaco. Assistenza Infermieristica e Ricerca 2009; 28: 5-38 Gouchon S, Gregori D, Picotto A, Patrucco G, Nangeroni M, Di Giulio P. Skin-to-Skin contact after cesarean delivery: an experimental study. Nurs Res 2010; 59: 78-84 Baldi I, Gouchon SM, Di Giulio P, Buja A, Gregori D. Group sequential and adaptive designs: a novel, promising tool for nursing research. J Adv Nurs 2011; 67: 1824-1833. Avanzini F, Di Giulio P, Amodeo R, Baldo S, Bergna ML, Busi G, Carlino L, Colombo F, Cotza R, De Ponti A, Di Rocco E, Marigliani C, Negri E, Roncaglioni MC, Saltarel I, Sorbara L, Tavani A, De Martini M. Efficacia di un intervento educativo infermieristico in pazienti ricoverati per una sindrome coronarica acuta. Assistenza Infermieristica e Ricerca 2011; 30: 16-23 Fabio Fiordaliso si è laureato in Scienza Biologiche nel 1995 presso l’Università di Milano Attività formative 1998 Specializzazione in Ricerca Farmacologica, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, sede di Milano 1995 Laurea in Scienze Biologiche, Istituto di Patologia Generale, Università degli Studi di Milano Aree di interesse Potenziale terapeutico di cellule staminali e composti anti-ossidanti in modelli animali di cardiomiopatia diabetica ed in colture primarie di miociti esposti ad iperglicemia. Studio dell’organizzazione morfologica e strutturale di cellule e tessuti utilizzando tecniche di microscopia ottica, confocale ed elettronica. Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne dal 2007 Capo dell’Unità di Bio-imaging presso il Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano dal 2006 Membro dell’ Heart Failure Association (HFA) della European Society of Cardiology dal 2005 Membro del Working group on myocardial function (WG 4) della European Society of Cardiology dal 2005 Membro del Consiglio d’Amministrazione del Consorzio of Microscopy and Image Analysis (MIA) dal 2001 Ricercatore Senior presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano 1997-2001 Post-Doctoral Research Fellow presso il Cardiovascular Research Institute (Department of Medicine), New York Medical College, Valhalla, New York RAPPORTO ATTIVITA’ 171 2012 IRFMN 1994-1997 1992-1994 Ricercatore presso Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano Tesista presso Istituto di Patologia Generale dell’Università di Milano Principali pubblicazioni Fiordaliso F, Cuccovillo I, Bianchi R, Bai A, Doni M, Salio M, De Angelis N, Ghezzi P, Latini R, Masson S. Cardiovascular oxidative stress is reduced by an ACE inhibitor in a rat model of streptozotocin-induced diabetes. Life Sci 2006; 79: 121-129 Fiordaliso F, De Angelis N, Cuccovillo I, Bai A, Salio M, Serra DM, Bianchi R, Razzetti R, Latini R, Masson S. Effect of β-adrenergic and renin-angiotensin system blockade on myocyte apoptosis and oxidative stress in diabetic hypertensive rats. Life Sci 2007; 81: 951-959 Latini R, Brines M, Fiordaliso F. Do non-hemopoietic effects of erythropoietin play a beneficial role in heart failure? Heart Fail Rev 2008; 13: 415-423 Neri T, Merico V, Fiordaliso F, Salio M, Rebuzzini P, Sacchi L, Bellazzi R, Redi CA, Zuccotti M, Garagna S. The differentiation of cardiomyocytes from mouse embryonic stem cells is altered by dioxin. Toxicol Lett 2011; 202: 226236 Zoja C, Cattaneo S, Fiordaliso F, Lionetti V, Zambelli V, Salio M, Corna D, Pagani C, Rottoli D, Bisighini C, Remuzzi G, Benigni A. Distinct cardiac and renal effects of ETA receptor antagonist and ACE inhibitor in experimental type 2 diabetes. Am J Physiol - Renal Physiology 2011; 301: F1114-F1123 Traina G, Bigini P, Federighi G, Sitia L, Paroni G, Fiordaliso F, Salio M, Bendotti C, Brunelli M. Lipofuscin accumulation and gene expression in different tissues of mnd mice. Mol Neurobiol 2012; 45: 247-257 Serge Masson si è laureato in Biochimica e Biofisica nel 1986 presso l’Università di Marsiglia (Francia) e si è specializzato nel 1990 in Biochimica e Biologia Cellulare (Docteur en Sciences, PhD) presso l’Università di Marsiglia (Francia), seguito da una formazione post-dottorale presso il Panum Institute di Copenaghen (Danimarca). Aree di interesse Ruolo fisiopatologico, diagnostico e prognostico dell’attivazione dei sistemi neuroendocrini nelle patologie cardiovascolari. Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne dal 2002 Capo dell’Unità di Endocrinologia Cardiovascolare dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri" di Milano dal 2011 Esaminatore Tesi PhD per Open University di Londra dal 2002 Responsabile del Sistema Qualità del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri" di Milano Membro della American Heart Association (Basic Council) e del Working Group on Myocardial Function della Società Europea di Cardiologia dal 1994 Ricercatore presso il Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare dell’Istituto "Mario Negri", Milano 1993 Ricercatore presso il Laboratorio di Risonanza Magnetica, Ospedale “San Raffaele”, Milano 1990-1993 Ricercatore post-dottorale presso l’Istituto Panum e Assitant Lecturer presso l’Università di Copenaghen, Danimarca 1988-1990 Ricercatore presso la Facoltà di Medicina dell’Università di Marsiglia, Francia Principali pubblicazioni Masson S, Latini L, Milani V, Moretti L, Rossi M G, Carbonieri E, Frisinghelli A, Minneci C, Valisi M, Maggioni A P, Marchioli R, Tognoni G, Tavazzi L, on behalf of the GISSI-HF Investigators. Prevalence and prognostic value of elevated urinary albumin excretion in patients with chronic HF. Data from the GISSI-Heart Failure (GISSI-HF) trial. Circ Heart Fail 2010; 3: 65-72 Masson S, Latini R, Carbonieri E, Moretti L, Rossi MG, Ciricugno S, Milani V, Marchioli R, Struck J, Bergmann A, Maggioni AP, Tognoni G, Tavazzi L, on behalf of the GISSI-HF Investigators. The predictive value of stable precursor fragments of vasoactive peptides in patients with chronic heart failure:data from the GISSI-heart failure (GISSI-HF) trial. Eur J Heart Fail 2010; 12 : 338-347 Damman K, Masson S, Hillege HL, Maggioni AP, Voors AA, Opasich C, van Veldhuisen DJ, Montagna L, Cosmi F, Tognoni G, Tavazzi L, Latini R. Clinical outcome of renal tubular damage in chronic heart failure. Eur Heart J 2011; 32: 2705–2712 Latini R, Masson S, Pirelli S, Barlera S, Pulitano' G, Carbonieri E, Gulizia M, Vago T, Favero C, Zdunek D, Struck J, Staszewsky L, Maggioni AP, Franzosi MG, Disertori M, GISSI-AF Investigators. Circulating cardiovascular biomarkers in recurrent atrial fibrillation: data from the GISSI-Atrial Fibrillation Trial. J Intern Med 2011; 269: 160-171 Latini R, Gullestad L, Masson S, Nymo SH , Ueland T, Cuccovillo I, Vårdal M , Bottazzi B, Mantovani A, Lucci D, Masuda N, Sudo Y, Wikstrand J, Tognoni G, Aukrust P, Tavazzi L, on behalf of the Investigators of the Controlled RAPPORTO ATTIVITA’ 172 2012 IRFMN Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure (CORONA) and GISSI-Heart Failure (GISSI-HF) trial. Pentraxin-3 in chronic heart failure: the CORONA and GISSI-HF trials. Eur J Heart Fail 2012; 14. 992-999 Masson S, Anand I S, Favero C, Barlera S, Vago T, Bertocchi F, Maggioni AP, Tavazzi L, Tognoni G, Cohn JN, Latini R, Val-HeFT Investigators, GISSI-HF Investigators. Serial measurement of cardiac troponin T using a highly sensitive assay in patients with chronic heart failure. Data from two large randomized clinical trials. Circulation 2012; 125: 280288 Enrico Bjørn Nicolis ha frequentato il corso di laurea in Scienze dell’Informazione presso l’Università degli Studi di Milano. Attività formative 1991-1999 Borsista presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di Milano Aree di interesse Gestione e analisi dati degli studi clinici controllati. Sviluppo di database e “tools” per gli studi di genetica di popolazione, in particolare per l’analisi di linkage. Ruoli attuali e passati in istituto dal 2001 Capo dell’Unità di Bioinformatica del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di Milano dal 1999 Ricercatore nel Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di Milano dal 1997 Sistemista del Centro di Calcolo dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di Milano dal 1991 Borsista nell’Unità di Informatica Medica e Statistica Applicata, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di Milano Principali pubblicazioni Nobili A, Gebru F, Rossetti A, Schettino F, Zahn R W, Nicolis E, Macario G, Celani L, Acik V O, Farina ML, Naldi L. Doctorline: A private toll-free telephone medical information service. Five years of activity: Old problems and new perspectives. Ann Pharmacother 1998; 32: 120-125 Santoro E, Nicolis E, Franzosi MG.Telecommunication technology for the management of large scale clinical trials: The GISSI experience. Comput Methods Programs Biomed 1999; 60: 215-223 Tognoni G, Franzosi MG, Nicolis E, Barlera S, Specchia C, Chiodini B, Crociati L, Ferrario L, PROCARDIS Consortium. A trio family study showing association of the lymphotoxin-alfa N26 (804A) allele with coronary artery disease. Eur J Hum Genet 2004; 12: 770-774 Specchia C, Barlera S, Chiodini BD, Nicolis EB, Farrall M, Peden J, Collins R, Watkins H, Tognoni G, Franzosi MG, PROCARDIS Consortium. Quantitative trait genetic linkage analysis of body-mass index in familial coronary artery disease. Hum Hered 2008; 66: 19-24 Disertori M, Latini R, Maggioni AP, Barlera S, Di Pasquale G, Franzosi MG, Lucci D, Staszewsky L, Masson S, Baviera M, Nicolis E, Tognoni G, GISSI-AF Investigators. Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 360: 1606-1617 Barbati E, Specchia C, Villella M, Rossi ML, Barlera S, Bottazzi B, Crociati L, d'Arienzo C, Fanelli R, Garlanda C, Gori F, Mango R, Mantovani A, Merla G, Nicolis EB, Pietri S, Presbitero P, Sudo Y, Villella A, Franzosi MG. Influence of pentraxin 3 (PTX3) genetic variants on myocardial Infarction risk and PTX3 plasma levels. PLoS One 2012; 7: e53030 ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO I laboratori afferenti al Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare (nato dalla lunga esperienza degli studi GISSI) sviluppano attività di ricerca che coprono sia l'area sperimentale e di ricerca di base, sia quella della valutazione clinica ed epidemiologica di farmaci, di strategie diagnostico-terapeutiche, di fattori di rischio delle malattie cardiovascolari. Il Dipartimento privilegia progetti di ricerca a forte impronta collaborativa e multicentrica, che si interfaccia con la clinica, anche per quanto riguarda lo studio di biomarcatori di rischio cardiovascolare. L’attività di ricerca sperimentale è dedicata allo studio dell’attivazione dei processi infiammatori nell’infarto miocardico e nell’insufficienza cardiaca. A queste attività si è aggiunto un modello di arresto cardiaco e rianimazione cardiopolmonare (RCP) nel ratto e nel maiale con lo scopo di valutare la risposta infiammatoria e il danno d’organo (cuore e cervello) conseguenti alla rianimazione e nuovi trattamenti di preservazione di cuore e cervello. L’attività di ricerca clinica riguarda la valutazione clinica di farmaci e di strategie terapeutiche in ambito ospedaliero con la conduzione di sperimentazioni cliniche di grandi dimensioni in RAPPORTO ATTIVITA’ 173 2012 IRFMN patologie di forte impatto epidemiologico quali lo scompenso cardiaco, le sindromi coronariche acute e la fibrillazione atriale; uno spazio è inoltre dedicato all’epidemiologia clinica e alla valutazione dei fattori di rischio dell'infarto miocardico, a cui si sono affiancati più recentemente studi di epidemiologia genetica focalizzati all’identificazione di nuovi geni e alla definizione del ruolo di geni candidati come associati alla cardiopatia ischemica e allo scompenso cardiaco. La collaborazione con reti di ricerca europee ha permesso la realizzazione di studi genetici di linkage e di associazione “genome wide” (GWAS) di larghe dimensioni. Infine, una linea di ricerca clinica riguarda la valutazione di marcatori circolanti (i cosiddetti “biomarkers”) nell’ambito di studi clinici multicentrici in patologie cardiologiche e in altre malattie. La collaborazione con una vasta rete di Medici di Medicina Generale ha consentito da anni la realizzazione di attività di ricerca clinica ed epidemiologica, specificamente originali nel panorama italiano, nell'ambito della prevenzione cardiovascolare attraverso sperimentazioni cliniche di grandi dimensioni. Una parte dell'attività è orientata alla valutazione della reale trasferibilità degli interventi preventivi di provata efficacia nella pratica clinica quotidiana attraverso studi epidemiologici e di outcome research, e alla farmacoepidemiologia a partire dalle analisi delle prescrizioni di grandi data-base amministrativi. La rete di ricerca infermieristica è orientata alla valutazione della qualità di salute e di vita dei pazienti e all'epidemiologia degli interventi infermieristici e alle loro implicazioni per il benessere e l'outcome dei pazienti. PRINCIPALI RISULTATI L’analisi di un sottogruppo di pazienti arruolati nello studio GISSI-AF ha mostrato che il rischio di ricorrenza di fibrillazione atriale è predetto dai livelli circolanti di biomarcatori cardiaci (peptidi natriuretici e troponina T) e dalla funzione dell'atrio sinistro valutata all'ecocardiografia quando il paziente era in ritmo sinusale. La disponibilità di predittori di fibrillazione atriale potrebbe aiutare nel trattamento precoce o additirittura preventivo di questa aritmia, che raggiunge incidenze intorno al 5-6% nella popolazione di soggetti superiori a 70 anni e che aumenta di circa 10 volte il rischio di ictus. Una recente analisi condotta sui 7000 pazienti con insufficienza cardiaca cronica, arruolati nello studio GISSI-HF, ha dimostrato che una diminuzione involontaria di peso in 3-6 mesi di almeno 2 kg costituisce un fattore di rischio rilevante, indipendente da tutti gli altri fattori. Sono in corso studi per meglio comprendere i meccanismi di questa perdita di peso e per valutare la possibilità di modularla. Sono in corso sperimentazioni sugli effetti cardio e neuroprotettivi del gas nobile argon, somministrato dopo arresto cardiaco. Risultati di esperimenti preliminari condotti sul maiale suggeriscono che la ventilazione con argon 70% e ossigeno a partire dall'inizio delle manovre rianimatorie migliora il recupero delle funzioni neurologiche e riduce i danni istologici a livello cerebrale e cardiaco. Il C4D Genetic Consortium, di cui il Consorzio PROCARDIS fa parte, ha dimostrato, insieme ad un altro importante gruppo europeo, l’esistenza di nuovi geni responsabili dello sviluppo della malattia coronarica e che la stessa è causata dal concorso di molti geni. Sono state identificate complessivamente 17 nuove varianti genetiche associate ad un aumento del rischio di infarto, che non si sapevano coinvolte nello sviluppo della malattia coronarica. E’ stato confermato che allo sviluppo della malattia concorrono molti geni con un piccolo effetto, piuttosto che pochi geni con un grosso effetto. La genetica ha un ruolo circoscritto nello sviluppo della malattia coronarica, dato che si stima che non più del 20% del rischio sia ad essa direttamente imputabile, ma è sicuramente l’interazione tra i geni e l’ambiente a giocare un forte ruolo. I due studi hanno utilizzato un’enorme massa di dati analizzando il DNA di più di 210.000 persone di origine europea e asiatica, delle quali più di 85.000 affetti da malattia RAPPORTO ATTIVITA’ 174 2012 IRFMN coronarica: paragonando il DNA delle persone con la malattia con quello delle persone senza la malattia, i ricercatori sono stati in grado di raddoppiare il numero di varianti genetiche che erano conosciute fino ad oggi come associate alla malattia coronarica. Un grande studio internazionale focalizzato sulla ricerca delle cause genetiche dell’ictus cerebrale ischemic, promosso dal International Stroke Genetics Consortium e dal Wellcome Trust Case Control Consortium 2, ha analizzato un’enorme massa di dati genetici di circa 50.000 persone di origine europea, delle quali circa 10.000 affetti da ictus ischemico. Lo studio, che ha ricevuto un contributo importante dal gruppo Malattie Cerebrovascolari dell’Istituto Neurologico Besta e dallo studio Procardis del Mario Negri, ha permesso di identificare un nuovo polimorfismo del gene HDAC9 sul cromosoma 7p21 associato all’ictus cerebrale ischemico, in particolare in quei soggetti che sviluppano infarti cerebrali dovuti alla stenosi o all’occlusione delle grosse arterie del collo e della testa (arterie carotidi, arterie vertebrali, arteria basilare). COLLABORAZIONI NAZIONALI AMD (Associazione Medici Diabetologi) - Lombardia ANMCO (Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri) AREU - Azienda Regionale Emergenza Urgenza - Lombardia Azienda Ospedaliera CTO/Maria Adelaide, Torino Centro Cardiologico Monzino IRCCS, Milano Centro Emofilia e Trombosi Angelo Bianchi Bonomi, Fondazione Ca' Granda - Ospedale Maggiore Policlinico, Milano CINECA (Consorzio Interuniversitario per il Calcolo Automatico dell'Italia Nord-Orientale) CSeRMEG (Centro Studi e Ricerche in Medicina Generale) Dipartimento Cardio-Vascolare ed Endocrino-Metabolico, Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza IRCCS, San Giovanni Rotondo Dipartimento Cardiologico “A. De Gasperis” - Struttura Complessa di Cardiologia 2 Insufficienza Cardiaca e Trapianto, Azienda Ospedaliera Ospedale Niguarda Ca’ Granda, Milano Dipartimento di Cardiologia e UTIC, Istituto Clinico Humanitas IRCCS, Milano Dipartimento di Immunologia, Istituto Clinico Humanitas IRCCS, Milano Ematologia, Ospedale Sant’Anna, Torino Fondazione Don Gnocchi IRCCS, Milano Fondazione Istituto Neurologico “Carlo Besta”, Milano Fondazione per il Tuo Cuore - Heart Care Foundation - ONLUS, Firenze Fondazione Sestini, Bergamo Gruppi organizzati di MMG (FIMMG, CoS, Ass.Cu.M.I., AMISI) IEO – Istituto Europeo di Oncologia IFOM-FIRC, Milano ISMETT Istituto Mediterraneo per i Trapianti e Terapie ad Alta Specializzazione, Palermo Istituto di Anestesiologia e Rianimazione IRCCS, Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli, Regina Elena, Milano Istituto di Anestesia e Rianimazione, Ospedale San Gerardo, Monza Istituto di Ricerca in Cure palliative Lino Maestroni, Cremona Istituto Ortopedico Galeazzi, Milano Istituto Ortopedico Rizzoli, Bologna Laboratorio di Endocrinologia, Ospedale Luigi Sacco, Milano PoliMi Politecnico, Milano Regione Lombardia RAPPORTO ATTIVITA’ 175 2012 IRFMN Regione Emilia Romagna Servizio Farmaceutico, USSL 20, Verona SIBioC (Società Italiana di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare) SIFO (Società Italiana di Farmacia Ospedaliera) Unità Operativa Semplice di Neuroanestesia e Neurorianimazione, Dipartimento di Medicina Perioperatoria e Terapie Intensive, Ospedale San Gerardo, Monza Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Medicina Interna Università degli Studi di Milano Bicocca, Dipartimento di Biotecnologie e Bioscienze Università degli Studi di Milano Bicocca, Dipartimento di Scienze della Salute, Centro di Biostatistica per l’Epidemiologia Clinica Università degli Studi di Catania, Dipartimento di Anestesia e Terapia Intensiva Università degli Studi di Catania, Dipartimento di Scienze del Farmaco, Sezione di Biochimica Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Scienze Farmacologiche Università degli Studi di Torino, Dipartimento di Anatomia, Farmacologia e Medicina Forense Università degli Studi di Torino, Dipartimento di Sanità Pubblica e Microbiologia Università degli Studi di Verona, Dipartimento di Sanità Pubblica Università degli Studi di Verona, Istituto di Anatomia Umana COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI Cecomet (Centro de Epidemiologia comunitaria y Medicina tropical, Esmeraldas) Ecuador Cochrane Collaboration, Oxford, UK Clinical Trial Research Unit, Auckland University, Nuova Zelanda CNIC Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid , Spagna CTSU (Clinical Trial Service Unit) /ISIS (International Studies on Infarct Survival), Oxford, UK Department of Cardiology, Italian Hospital of Buenos Aires, Argentina Department of Epidemiology, Harvard School of Public Health, Boston, USA DSAN SUPSI (Scuola Universitaria Professioni Sanitarie), Lugano, Svizzera ECLA (Estudios Cardiologicos de Latino-America) ECRIN (European Clinical Research Infrastructures Network) Helsingborg Hospital, Sweden Institut Lorrain du Coeur et des Vaisseaux Louis Mathieu, Vandoeuvre-les-Nancy, Francia Karolinska Institutet, Stockholm, Svezia Laerdal Foundation for Acute Medicine, Stavanger, Norway Mayo Clinic, Cardiorenal Research Lab, Rochester, MN, USA PHRI (Population Health Research Institute), McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada The Third Military University, Chong Qing, China University of Cambridge, UK University of Aachen, Germany University of Helsinki, Central Hospital, Finland University of Manchester, Medicine/Cardiology Manchester Royal Infirmary, UK University of Minnesota, Minneapolis, USA University of Oslo, Norvegia University Medical Center, Groningen, Olanda Wellcome Trust Centre for Human Genetics, University of Oxford, UK WONCA (World Organization of Family Doctors) RAPPORTO ATTIVITA’ 176 2012 IRFMN PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI Assistenza Infermieristica e Ricerca, European Journal of Oncology Nursing, International Journal of Practice Development (Paola Di Giulio) Current Controlled Trials, Global Heart (Maria Grazia Franzosi) Journal of Cardiac Failure, Journal of Cardiovascular Medicine (Roberto Latini) The Scientific World Journal, Resuscitation (Giuseppe Ristagno) European Heart Journal, International Journal of Health Services, Journal of Cardiovascular Medicine (Gianni Tognoni) ATTIVITA' DI REVISIONE American Heart Journal, American Journal of Cardiology, American Journal of Medicine, Archives of Medical Research, Atherosclerosis Thrombosis and Vascular Biology, Biomarkers in Medicine, Canadian Medical Association Journal, Cardiovascular Drugs and Therapy, Cardiovascular Research, Cardiology, Circulation, Clinical Biochemistry, Clinical Pharmacology and Therapeutics, Critical Care Medicine, Diabetes Research and Clinical Practice, European Heart Journal, European Journal of Cardiovascular Nursing, European Journal of Oncology Nursing, Free Radical Biology & Medicine, Health and Quality of Life, Heart, Heart Vessels, International Journal of Cardiology, International Journal Diabetes in Developing Countries, ISRN Nursing (International Scholarly Research Network), International Journal of Obesity, Intensive Care Medicine, Journal of American College of Cardiology, Journal of Cardiac Failure, Journal of Clinical Laboratory Analysis, Journal of Cardiovascular Medicine, Journal of Critical Care, Journal of Internal Medicine, The Lancet, Life Sciences, Metabolism, Nursing Research, PLoS Medicine, PharmacoEconomics, Pharmacological Research, Postgraduate Medical Journal, Recent Patents in Endocrinology Metabolism Immune Drug Discovery, Redox Report, Resuscitation. PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI Comitato Etico ASL di Milano Comitato Etico della Provincia di Trento Comitato Etico OIRM Sant’Anna di Torino Comissione Regione Emilia Romagna, Programma di Ricerca Regione - Università 2010-2012, Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale Comitato Scientifico IRC - Italian Resuscitation Council, Bologna Gruppo di Studio SIAARTI - Società Italiana Anestesia Analgesia Rianimazione Terapia Intensiva Working Group Basic Life Support, European Resuscitation Council ORGANIZZAZIONE DI EVENTI Riunione per presentazione dello studio ICOS-ONE (International CardioOncology SocietyONE Trial) 27/01/12, Istituto Europeo di Oncologia, Milano Investigator's Meeting - FOCUS Fixed dose combination drug for secondary cardiovascular prevention. European Community - Sevent Framework Programme – Health RAPPORTO ATTIVITA’ 177 2012 IRFMN 07/03/12, Aula Guasti Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano Investigator's Meeting – Riunione sullo stato di avanzamento dello studio BeTACTIC - Best Therapy After Cardiac Transplantation, the Italian Challenge 03/05/12, Aula E, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano Investigator's Meeting – Riunione sullo stato di avanzamento dello studio REGIA - Rischio Emorragico GInocchio e Anca Studio osservazionale prospettico di coorte sull’incidenza degli eventi emorragici nei pazienti sottoposti ad interventi di sostituzione protesica di ginocchio ed anca 13/06/12, Aula E, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano Seminar - Caren G. Solomon: Publishing Your Paper – Perspective of an Editor 15/06/12, Aula A, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano Conference - WEIL CONFERENCE - Cardiac arrest, shock and trauma 08-09/09/12, Aula A, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano Seminar - Mauro Giacca: Searching for novel genes and microRNAs inducing myocardial protection and regeneration 13/09/12, Aula Guasti, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano Master di I° Livello in Ricerca Clinica dell’Università degli Studi di Milano, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Medicina Interna (Anno Accademico 2012-2013) 07/11/12 Introduzione al corso La ricerca clinica oggi: stato attuale e obiettivi futuri Corso di introduzione alla statistica medica 08/11/12 Elementi di statistica descrittiva Il disegno dello studio in epidemiologia 09/11/12 La variabilità dei fenomeni biologici 12/11/12 Misure di rischio in epidemiologia Inferenza statistica 13/11/12 Legislazione sulla sperimentazione clinica e ruolo dei Comitati Etici Analisi della Sopravvivenza 14/11/12 Il disegno degli studi clinici Esercitazione di Inferenza Statistica 15/11/12 Test diagnostici Esercitazioni di statistica finale 19/11/12 Utilizzo di biomarker come endpoint surrogati, fattori prognostici e predittivi 20/11/12 Farmacovigilanza Gestione della ricerca clinica in un IRCCS 21/11/12 Le interazioni tra farmaci Monitoraggio degli studi clinici no-profit 22/11/12 Trial di non-inferiorità Ricerca clinica nel campo dell'epilessia. Ricerca clinica nell'ictus 26/11/12 Ricerca Traslazionale Outcome Research 27/11/12 Monitoraggio degli studi clinici profit & report delle reazioni avverse La farmacovigilanza degli studi no profit: nuove direttive e prospettive future 28/11/12 Dalla preclinica alla clinica: sviluppo di nuovi farmaci cardiovascolari La ricerca bibliografica oggi Internet e le nuove tecnologie per l'aggiornamento medico-scientifico RAPPORTO ATTIVITA’ 178 2012 IRFMN 29/11/12 Problemi aperti nella scoperta e nello sviluppo di farmaci Ricerca in medicina generale Gestione della ricerca clinica in Azienda 03/12/12 Il "discorso etico": dalla linearità dei buoni principi alla provocazione del reale Revisioni sistematiche e metaanalisi Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI SICOA Società Italiana Cardiologia Ospedalità Accreditata. Il malato protagonista della sua cura. Il cardiopatico esce dall’ospedale e desidera riprendere una vita normale; come aiutarlo? 14/01/12, Palazzo D’Aronco, Sala Ajace, Udine, Italia - News dal Congresso Europeo di Cardiologia 2011: una corretta assunzione di vino ha un impatto positivo sulla prognosi del paziente scompensato cronico NEUROMED IRCCS Istituto Neurologico Mediterraneo. IInd Cardionetwork Meeting. 23/02/12, Camerelle Pozzilli (IS), Italy - Study of the effect of hPTX3 administration in a model of chronic heart failure after permanent coronary artery ligation Università dell’Insubria, Università degli Studi di Brescia. MASTER di II° Livello in Elettrofisiologia ed Elettrostimolazione Cardiaca, IV Edizione. 08/02/12, Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi, Varese - Basi farmacocinetiche e farmacodinamiche - Elementi di farmacocinetica – dosi ripetute Casa di Cura Candela, ISMETT Istituto Mediterraneo per i Trapianti e Terapie ad Alta Specializzazione. VII Congresso, Approccio multidisciplinare allo scompenso cardiaco. 1011/02/12, Hotel Palace di Mondello, Palermo - Uso e abuso dei biomarker Università dell’Insubria, Università degli Studi di Brescia. MASTER di II° Livello in Elettrofisiologia ed Elettrostimolazione Cardiaca, IV Edizione. 15/02/12, Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi, Varese - Farmacocinetica clinica Fondazione per il tuo Cuore ONLUS - Heart Care Foundation, Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri (ANMCO). Corso avanzato di formazione su metodologia, strategie e tecniche della Ricerca Clinica. Edizione 2011-2012. 19-21/03/12, Learning Centre ANMCO, Firenze - Lo studio CYCLE (CYCLosporinE A in reperfused acute myocardial infarction) ANMCO Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri - ANMCO SICILIA. CARDIONURSING Congresso Regionale 2012. 20-21/04/12, Hilton Giardini Naxos, Messina, Italia - Progetti collaborativi e reti di ricerca regionali: un’opzione possibile? European Society of Cardiology - ESC Working Group on Cardiovascular Pharmacology and Drug Therapy. Biomarkers for Innovative Medicine in Heart Failure - Biomarker Strategies to RAPPORTO ATTIVITA’ 179 2012 IRFMN Improve Clinical Outcomes. Sevent Annual Meeting: Transatlantic Heart Failure Biomarker Working Group. 21-22/04/12, Cannes, France - Emerging heart failure biomarkers University of Basel (Department of Bomedicine) – University of Bern (Department of Clinical Research) – University of Lousanne (Department of Medicine). Cardiac pathways of differentiation, metabolism and contraction. 22-26/04/12, Ascona, Svizzera - CyP, a toll-like receptor 4 antagonist, protects the heart from ischemia/reperfusione injury IRCCS Multimedica - Università degli Studi di Milano - Università degli Studi di Firenze. The culprit atrium. Twelfth International Symposium, Heart Failure & Co. 27-28/04/12, Milano, Italy - Atrial neurohormonal properties and cardiovascular physiology implications SMART-Organizing and Scientific Committee. 23° SMART – Simposio Mostra Anestesia, Rianimazione e Terapia Intensiva. 09-11/05/12, MiCo–Milano Congressi Ala Nord, Milano, Italia - CPR 2012 - Plasma high-sensitivity cardiac troponin T and post resuscitation myocardial dysfunctin in a rat model of cardiac arrest - Specific metabolic pathways involved in outcome of cardiopulmonary resuscitation: a pilot plasma metabolomic study in a rat model of cardiac arrest and CPR - Pentraxin 3 (PTX3) and inflammation cells in broncho-alveolar lavage fluids of patients with suspected pneumonia - Biomarkers of cardiopulmonary function ISMETT (Istituto Mediterraneo per i Trapianti e Terapie ad Alta Specializzazione) - UPMC (University Pierre and Marie Curie). Dalla clinica alla ricerca: un percorso metodologico. 22/05/12, Palermo, Italia - Come si scrive un articolo scientifico SID - Società Italiana di Diabetologia. 24° Congresso Nazionale SID. Il diabete. 23-26/05/12, Torino, Italy - Iperglicemia in corso di sindrome coronarica acuta. Efficacia e sicurezza di un protocollo di influsione endovenosa di insulina target 140-180 Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri, Fondazione per il tuo cuore - Heart Care Foundation. Uniti nella ricerca per le cure di qualità, 43° Congresso Nazionale di Cardiologia ANMCO. 30/05-02/06/12, Fortezza da Basso, Firenze, Italia - Caratterizzazione bioumorale in pazienti con aterosclerosi coronarica diffusa a dispetto di un basso profilo di rischio. Risultati preliminari dello studio CAPIRE - Caratterizzazione non invasiva dell’aterosclerosi coronarica e dei biomarcatori circolanti in pazienti con opposti profili di fattori di rischio. I risultati prelimari dello studio CAPIRE - Correlazione tra i fattori di rischio tradizionali e aterosclerosi coronarica valutata con tomografia computerizzata multistrato in pazienti senza precedenti di cardiopatia ischemica. Risultati preliminari sulla prevalenza di “outliers” - Determinanti clinico-anamnestici dello scompenso cardiaco e della disfunzione ventricolare sinistra negli anziani. Risultati dello studio PREDICTOR - Efficacia e sicurezza di un nuovo protocollo di infusione endovenosa di insulina a gestione infermieristica (DDD 140-180) per il controllo della glicemia in corso di sindrome coronarica acuta RAPPORTO ATTIVITA’ 180 2012 IRFMN ICGEB International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology - The Arturo Falaschi Conference Series on Molecular Medicine. Frontiers in Cardiac and Vascular Regeneration. 30/05-02/06/12, Trieste, Italia - Cardiac effect of modified embryonic mesoangioblasts expressing PIGF, MMP9 or borth after myocardial infarction in the mouse Azienda Servizi Sanitari N° 1 di Trieste. Nuove metodologie per il trattamento dell’arresto cardiaco. 15/06/12, Trieste, Italia - CPR Novità linee guida - Compressione manuale; compressione automatica; qualità delle compressioni toraciche; compressioni toraciche da sole vs compressioni toraciche e ventilazione - La defibrillazione: onde, energie e nuovi defibrillatori Sun Yat-Sen Memorial Hospital, Sun Yat-Sen University. The 4th Guangzhou Conference on CPR. 22-24/06/12, Guangzhou, Cina - Clinical and humoral biomarkers during and after CPR The Third Military University Chong Qing. Lecture. 26/06/12, Chong Qing, Cina - Advances in CPR 2012 College of Biomedical Engineering & Medical Imaging of TMU, The Third Military University Chong Qing. Lecture. 27/06/12 Chong Qing, Cina - The past, the present and the future of critical care medicine Fondazione per il tuo Cuore ONLUS - Heart Care Foundation, Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri (ANMCO). Corso avanzato di formazione su metodologia, strategie e tecniche della Ricerca Clinica. Edizione 2011-2012, Modulo 5. 02-04/07/12, Learning Centre ANMCO, Firenze - Biomarkers in cardiologia WONCA Europe. The art & science of general practice - 18th WONCA Europe Conference. 0407/07/12, Vienna, Austria - Annual systematic review and plan, an effective strategy for improving cardiovascular prevention. Results of a real life five-year experiment in general practice on 12505 individual at high cardiovascolar risk WEIL CONFERENCE. Cardiac arrest, shock and trauma. 08-09/09/12, Istituto Mario Negri, Milano - Priorities of intervention and predictors of success of defibrillatiion - Researching new biomarkers predictive of outcome of cardiac arrest. The kynurenine pathway activation. An experimental and clinical investigation Ludwig Boltzmann Institut fur Translationale Herzinsuffizienzforschung. L.B.I. HF Symposium, Heart Failure - From Pathophysiology to Therapy. 13-15/10/12, Medizinischen Universität Graz, Austria - Pathophysiology and epidemiology of heart failure IRCCS Istituto Auxologico Italiano. Ipertensione arteriosa e patologia cardiovascolare. Dalla fisiopatologia alla pratica, Ospedale San Luca, Sala Convegni. 15-17/10/12, Milano, Italia - Atrio, proprietà neuro ormonali e fisiopatologia RAPPORTO ATTIVITA’ 181 2012 IRFMN European Resuscitation Council. Resuscitation 2012 – Annual meeting. Working together to save lives. 18-20/10/12, Vienna, Austria - Amplitude spectrum area to predict defibrillation outcome after recurrent and defibrillation resistant ventricular fibrillation during pre-hospital cardiopulmonary resuscitation - Rapid decreases in amplitude spectrum area after interruption of chest compression in outof-hospital cardiac arrest patients - Advantages and disadvantages of rodents in CPR models SIAARTI - Società Italiana Anestesia Analgesia Rianimazione Terapia Intensiva. 66° Congresso Nazionale SIAARTI. 24-27/10/12, Napoli, Italia - Sindrome post-rianimazione e sepsi. Quali affinità? - Qualità delle compressioni e successo della rianimazione American Heart Association. AHA Scientific Session 2012. 03-07/11/12, Los Angeles, USA - Ranolazine ameloriates postresuscitation hemodynamic instability and improves survival with good neurological recovery - Amplitude spectrum area-based defibrillation decision during prehospital cardiopulmonary resuscitation in Lombardia, Italy - Proinfiammatory cytokines and catecholamine release during selective head cooling in a porcine model of cardiac arrest - Comparison of outcome after cardiac arrest and cardiopulmonary resuscitation in obese and lean rats - Kynurenine pathway activation following resuscitation from cardiac arrest: an experimental and clinical investigation - from a rat and a pig model to a preliminary clinical validation - Amplitude spectrum area based defibrillation decision greatly improves shock success rate and accuracy during prehospital cardiopulmonary resuscitation - Elevated circulating levels of growth-differentiation factor-15 in elderly subjects with preclinical left ventricular alterations - Secreted frizzled related protein 3, an inhibitor of Wnt-signaling, is upregulated in clinical and experimental heart failure SITI - Società Italiana di Terapia Intensiva. 25° Congresso Nazionale SITI. 09-10/11/12, Roma, Italia - Focus on arresto cardiaco “Nuove strategie di defibrillazione” IRCCS Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino, IST - Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro. Congresso Nazionale, Hypothermia 2012 - The cardiac arrest and post resuscitation care. 15-16/11/12, Genova, Italia - Defibrillators and the predictors of success Società Italiana di Genetica Umana. XV Congresso Nazionale. 21-23/11/12, Centro Congressi Hilton Sorrento Palace, Sorrento (NA), Italia - Influence of pentraxin 3 (PTX3) genetic variants on myocardial infarction risk and PTX3 plasma levels WORKSHOP. La drug utiization attraverso i database amministrativi. 27/11/12, Istituto Mario Negri, Milano - La popolazione con diabete in Regione Lombardia: analisi dei database amministrativi APICE Anaesthesia Pharmacology Intensive Care and Emergency - APICE Masterclass 2012, 25th Annual International Meeting. 30/11-02/12/12, Catania, Italia RAPPORTO ATTIVITA’ 182 2012 IRFMN - Pathophysiology, clinical assessment and management in ICU - Cardiovascular risk stratification - Looking for biomarkers predictive of outcome - Defibrillation CONTRIBUTI E CONTRATTI AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), Azienda Ospedaliera Ospedale Niguarda Ca’ Granda Milano, Azienda Ospedaliera San Gerardo Monza, Brigham and Women's Hospital, Boston, Bluegreen Biotech Srl, Boehringer Ingelheim Italia Spa, Chiesi Farmaceutici, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) Madrid, Comunità Europea, Consorzio Mario Negri Sud Santa Maria Imbaro, Elior Ristorazione SpA, Fondazione CARIPLO, Fondazione San Raffaele del Monte Tabor Milano, Fondazione Humanitas per la Ricerca Rozzano, Fondazione per il Tuo Cuore - Heart Care Foundation - ONLUS, Firenze, Fondazione Sestini Bergamo, Fondazione Veronesi, Helsinki University - Central Hospital, Helsingborg Hospital, International Biomedical System SpA, Istituto Dermopatico dell’Immacolata IRCCS Roma, Istituto Europeo di Oncologia IRCCS Milano, Laerdal Foundation for Acute Medicine Stavanger, Ministero della Salute, Mitsubishi Chemical Europe, Novartis Pharma SpA, Population Health Research Institute-Mc Master University, Regione Lombardia, ROCHE Diagnostics GmBH, Sigma Tau SpA, SPA Società Prodotti Antibiotici SpA, Università degli Studi di Milano, Università degli Studi Milano Bicocca, University of Manchester, UK SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2012) Aleksova A, Masson S, Maggioni AP, Lucci D, Urso R, Staszewsky L, Ciaffoni S, Cacciatore G, Misuraca G, Gulizia M, Mos L, Proietti G, Minneci C, Latini R, Sinagra G, CandHeart Investigators Effects of candesartan on left ventricular function, aldosterone and BNP in chronic heart failure Cardiovasc Drugs Ther 2012; 26: 131-143 Avalli L, Maggioni E, Formica F, Redaelli G, Migliari M, Scanziani M, Celotti S, Coppo A, Caruso R, Ristagno G, Fumagalli R Favourable survival of in-hospital compared to out-of-hospital refractory cardiac arrest patients treated with extracorporeal membrane oxygenation: An Italian tertiary care centre experience Resuscitation 2012; 83: 579– 583 Avanzini F, Bertele' V, Pistotti V, Mannucci PM, Garattini S Solicited self-referencing undermines the credibility of researchers and journals J Thromb Haemost 2012; 10: 481-482 Barbati E, Specchia C, Villella M, Rossi ML, Barlera S, Bottazzi B, Crociati L, d'Arienzo C, Fanelli R, Garlanda C, Gori F, Mango R, Mantovani A, Merla G, Nicolis EB, Pietri S, Presbitero P, Sudo Y, Villella A, Franzosi MG influence of pentraxin 3 (PTX3) genetic variants on myocardial Infarction risk and PTX3 plasma levels PLoS One 2012; 7: e53030 Bernal A, San Martin N, Fernández M, Covarello D, Molla F, Soldo A, Latini R, Cossu G, Galvez BG L-selectin and SDF-1 enhance the migration of mouse and human cardiac mesoangioblasts Cell Death Differ 2012; 19: 345-355 Bigini P, Diana V, Barbera S, Fumagalli E, Micotti E, Sitia L, Paladini A, Bisighini C, De Grada L, Coloca L, Colombo L, Manca P, Bossolasco P, Malvestiti F, Fiordaliso F, Forloni G, Morbidelli M, Salmona M, Giardino D, Mennini T, Moscatelli D, Silani V, Cova L Longitudinal tracking of human fetal cells labeled with super paramagnetic iron oxide nanoparticles in the brain of mice with motor neuron disease RAPPORTO ATTIVITA’ 183 2012 IRFMN PLoS One 2012; 7: e32326 Chen B, Yin C, Ristagno G, Quan W, Tan Q, Gary Freeman G, Li Y Retrospective evaluation of current-based impedance compensation defibrillation in out-of-hospital cardiac arrest Resuscitation 2012; Epub Cheng YC, Anderson CD, Bione S, Keene K, Maguire JM, Nalls M, Rasheed A, Zeginigg M, Attia J, Baker R, Barlera S, Biffi A, Bookman E, Brott TG, Brown RD Jr, Chen F, Chen WM, Ciusani E, Cole JW, Cortellini L, Danesh J, Doheny K, Ferrucci L, Franzosi MG, Frossard P, Furie KL, Golledge J, Hankey GJ, Hernandez D, Holliday EG, Hsu FC, Jannes J, Kamal A, Khan MS, Kittner SJ, Koblar SA, Lewis M, Lincz L, Lisa A, Matarin M, Moscato P, Mychaleckyj JC, Parati EA, Parolo S, Pugh E, Rost NS, Schallert M, Schmidt H, Scott RJ, Sturm JW, Yadav S, Zaidi M, Boncoraglio GB, Levi CR, Meschia JF, Rosand J, Sale M, Saleheen D, Schmidt R, Sharma P, Worrall B, Mitchell BD; GARNET Collaborative Research Group; GENEVA Consortium; on behalf of the International Stroke Genetics Consortium Are myocardial infarction–associated single-nucleotide polymorphisms associated with ischemic stroke? Stroke 2012; 43: 980-986 Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration Lack of effect of lowering LDL cholesterol on cancer: meta-analysis of individual data from 175,000 people in 27 randomised trials of statin therapy PLoS One 2012; 7: e29849 Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials Lancet 2012; 380: 581-590 Citerio G, Pesenti A, Latini R, Masson S, Barlera S, Gaspari F, Franzosi MG, NeuroMorfeo Study Group A multicentre, randomised, open-label, controlled trial evaluating equivalence of inhalational and intravenous anaesthesia during elective craniotomy Eur J Anaesthesiol 2012; 29: 371-379 Dastani Z, Hivert MF, Timpson N, Perry JR, Yuan X, Scott RA, Henneman P, Heid IM, Kizer JR, Lyytikäinen LP, Fuchsberger C, Tanaka T, Morris AP, Small K, Isaacs A, Beekman M, Coassin S, Lohman K, Qi L, Kanoni S, Pankow JS, Uh HW, Wu Y, Bidulescu A, Rasmussen-Torvik LJ, Greenwood CM, Ladouceur M, Grimsby J, Manning AK, Liu CT, Kooner J, Mooser VE, Vollenweider P, Kapur KA, Chambers J, Wareham NJ, Langenberg C, Frants R, Willems-Vandijk K, Oostra BA, Willems SM, Lamina C, Winkler TW, Psaty BM, Tracy RP, Brody J, Chen I, Viikari J, Kähönen M, Pramstaller PP, Evans DM, St Pourcain B, Sattar N, Wood AR, Bandinelli S, Carlson OD, Egan JM, Böhringer S, van Heemst D, Kedenko L, Kristiansson K, Nuotio ML, Loo BM, Harris T, Garcia M, Kanaya A, Haun M, Klopp N, Wichmann HE, Deloukas P, Katsareli E, Couper DJ, Duncan BB, Kloppenburg M, Adair LS, Borja JB; DIAGRAM Consortium; MAGIC Consortium; GLGC Investigators; MuTHER Consortium, Wilson JG, Musani S, Guo X, Johnson T, Semple R, Teslovich TM, Allison MA, Redline S, Buxbaum SG, Mohlke KL, Meulenbelt I, Ballantyne CM, Dedoussis GV, Hu FB, Liu Y, Paulweber B, Spector TD, Slagboom PE, Ferrucci L, Jula A, Perola M, Raitakari O, Florez JC, Salomaa V, Eriksson JG, Frayling TM, Hicks AA, Lehtimäki T, Smith GD, Siscovick DS, Kronenberg F, van Duijn C, Loos RJ, Waterworth DM, Meigs JB, Dupuis J, Richards JB, Voight BF, Scott LJ, Steinthorsdottir V, Dina C, Welch RP, Zeggini E, Huth C, Aulchenko YS, Thorleifsson G, McCulloch LJ, Ferreira T, Grallert H, Amin N, Wu G, Willer CJ, Raychaudhuri S, McCarroll SA, Hofmann OM, Segrè AV, van Hoek M, Navarro P, Ardlie K, Balkau B, Benediktsson R, Bennett AJ, Blagieva R, Boerwinkle E, Bonnycastle LL, Boström KB, Bravenboer B, Bumpstead S, Burtt NP, Charpentier G, Chines PS, Cornelis M, Crawford G, Doney AS, Elliott KS, Elliott AL, Erdos MR, Fox CS, Franklin CS, Ganser M, Gieger C, Grarup N, Green T, Griffin S, Groves CJ, Guiducci C, Hadjadj S, Hassanali N, Herder C, Isomaa B, Jackson AU, Johnson PR, Jørgensen T, Kao WH, Kong A, Kraft P, Kuusisto J, Lauritzen T, Li M, Lieverse A, Lindgren CM, Lyssenko V, Marre M, Meitinger T, Midthjell K, Morken MA, Narisu N, Nilsson P, Owen KR, Payne F, Petersen AK, Platou C, Proença C, Prokopenko I, Rathmann W, Rayner NW, Robertson NR, Rocheleau G, Roden M, Sampson MJ, Saxena R, Shields BM, Shrader P, Sigurdsson G, Sparsø T, Strassburger K, Stringham HM, Sun Q, Swift AJ, Thorand B, Tichet J, Tuomi T, van Dam RM, van Haeften TW, van Herpt T, van Vliet-Ostaptchouk JV, Walters GB, Weedon MN, Wijmenga C, Witteman J, Bergman RN, Cauchi S, Collins FS, Gloyn AL, Gyllensten U, Hansen T, Hide WA, Hitman GA, Hofman A, Hunter DJ, Hveem K, Laakso M, Morris AD, Palmer CN, Rudan I, Sijbrands E, Stein LD, Tuomilehto J, Uitterlinden A, Walker M, Watanabe RM, Abecasis GR, Boehm BO, Campbell H, Daly MJ, Hattersley AT, Pedersen O, Barroso I, Groop L, Sladek R, Thorsteinsdottir U, Wilson JF, Illig T, Froguel P, van Duijn CM, Stefansson K, Altshuler D, Boehnke M, McCarthy MI, Soranzo N, Wheeler E, Glazer NL, Bouatia-Naji N, Mägi R, Randall J, Elliott P, Rybin D, Dehghan A, Hottenga JJ, Song K, Goel A, Lajunen T, Doney A, Cavalcanti-Proença C, Kumari M, Timpson NJ, RAPPORTO ATTIVITA’ 184 2012 IRFMN Zabena C, Ingelsson E, An P, O'Connell J, Luan J, Elliott A, McCarroll SA, Roccasecca RM, Pattou F, Sethupathy P, Ariyurek Y, Barter P, Beilby JP, Ben-Shlomo Y, Bergmann S, Bochud M, Bonnefond A, Borch-Johnsen K, Böttcher Y, Brunner E, Bumpstead SJ, Chen YD, Chines P, Clarke R, Coin LJ, Cooper MN, Crisponi L, Day IN, de Geus EJ, Delplanque J, Fedson AC, Fischer-Rosinsky A, Forouhi NG, Franzosi MG, Galan P, Goodarzi MO, Graessler J, Grundy S, Gwilliam R, Hallmans G, Hammond N, Han X, Hartikainen AL, Hayward C, Heath SC, Hercberg S, Hillman DR, Hingorani AD, Hui J, Hung J, Kaakinen M, Kaprio J, Kesaniemi YA, Kivimaki M, Knight B, Koskinen S, Kovacs P, Kyvik KO, Lathrop GM, Lawlor DA, Le Bacquer O, Lecoeur C, Li Y, Mahley R, Mangino M, Martínez-Larrad MT, McAteer JB, McPherson R, Meisinger C, Melzer D, Meyre D, Mitchell BD, Mukherjee S, Naitza S, Neville MJ, Orrù M, Pakyz R, Paolisso G, Pattaro C, Pearson D, Peden JF, Pedersen NL, Pfeiffer AF, Pichler I, Polasek O, Posthuma D, Potter SC, Pouta A, Province MA, Rayner NW, Rice K, Ripatti S, Rivadeneira F, Rolandsson O, Sandbaek A, Sandhu M, Sanna S, Sayer AA, Scheet P, Seedorf U, Sharp SJ, Shields B, Sigurðsson G, Sijbrands EJ, Silveira A, Simpson L, Singleton A, Smith NL, Sovio U, Swift A, Syddall H, Syvänen AC, Tönjes A, Uitterlinden AG, van Dijk KW, Varma D, Visvikis-Siest S, Vitart V, Vogelzangs N, Waeber G, Wagner PJ, Walley A, Ward KL, Watkins H, Wild SH, Willemsen G, Witteman JC, Yarnell JW, Zelenika D, Zethelius B, Zhai G, Zhao JH, Zillikens MC; DIAGRAM Consortium; GIANT Consortium; Global B Pgen Consortium, Borecki IB, Meneton P, Magnusson PK, Nathan DM, Williams GH, Silander K, Bornstein SR, Schwarz P, Spranger J, Karpe F, Shuldiner AR, Cooper C, Serrano-Ríos M, Lind L, Palmer LJ, Hu FB 1st, Franks PW, Ebrahim S, Marmot M, Kao WH, Pramstaller PP, Wright AF, Stumvoll M, Hamsten A; Procardis Consortium, Buchanan TA, Valle TT, Rotter JI, Penninx BW, Boomsma DI, Cao A, Scuteri A, Schlessinger D, Uda M, Ruokonen A, Jarvelin MR, Peltonen L, Mooser V, Sladek R; MAGIC investigators; GLGC Consortium, Musunuru K, Smith AV, Edmondson AC, Stylianou IM, Koseki M, Pirruccello JP, Chasman DI, Johansen CT, Fouchier SW, Peloso GM, Barbalic M, Ricketts SL, Bis JC, Feitosa MF, Orho-Melander M, Melander O, Li X, Li M, Cho YS, Go MJ, Kim YJ, Lee JY, Park T, Kim K, Sim X, Ong RT, Croteau-Chonka DC, Lange LA, Smith JD, Ziegler A, Zhang W, Zee RY, Whitfield JB, Thompson JR, Surakka I, Spector TD, Smit JH, Sinisalo J, Scott J, Saharinen J, Sabatti C, Rose LM, Roberts R, Rieder M, Parker AN, Pare G, O'Donnell CJ, Nieminen MS, Nickerson DA, Montgomery GW, McArdle W, Masson D, Martin NG, Marroni F, Lucas G, Luben R, Lokki ML, Lettre G, Launer LJ, Lakatta EG, Laaksonen R, Kyvik KO, König IR, Khaw KT, Kaplan LM, Johansson Å, Janssens AC, Igl W, Hovingh GK, Hengstenberg C, Havulinna AS, Hastie ND, Harris TB, Haritunians T, Hall AS, Groop LC, Gonzalez E, Freimer NB, Erdmann J, Ejebe KG, Döring A, Dominiczak AF, Demissie S, Deloukas P, de Faire U, Crawford G, Chen YD, Caulfield MJ, Boekholdt SM, Assimes TL, Quertermous T, Seielstad M, Wong TY, Tai ES, Feranil AB, Kuzawa CW, Taylor HA Jr, Gabriel SB, Holm H, Gudnason V, Krauss RM, Ordovas JM, Munroe PB, Kooner JS, Tall AR, Hegele RA, Kastelein JJ, Schadt EE, Strachan DP, Reilly MP, Samani NJ, Schunkert H, Cupples LA, Sandhu MS, Ridker PM, Rader DJ, Kathiresan S. Novel loci for adiponectin levels and their influence on type 2 diabetes and metabolic traits: A multi-ethnic metaanalysis of 45,891 individuals PLoS Genet 2012; 8: e1002607 Diener H-C, Eikelboom J, Connolly SJ, Joyner CD, Hart RG, Lip GY, O'Donnell M, Hohnloser SH, Hankey GJ, Shestakovska O, Yusuf S, for the AVERROES Steering Committee and Investigators Apixaban versus aspirin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a predefined subgroup analysis from AVERROES, a randomised trial Lancet Neurol 2012; 11: 225-231 Disertori M, Barlera S, Staszewsky L, Latini R, Quintarelli S, Franzosi MG Systematic review and meta-analysis: Renin-angiotensin system inhibitors in the prevention of atrial fibrillation recurrences. An unfulfilled hope Cardiovasc Drugs Ther 2012; 26: 47–54 Eikelboom JW, Connolly SJ, Healey JS, Yang S, Yusuf S, Wallentin L, Oldgren J, Ezekowitz M, Alings M, Kaatz S, Hohnloser SH, Diener HC, Franzosi MG, Huber K, Reilly P, Varrone J Reply to Letters Regarding Article, "Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: An analysis of the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy (RE-LY) Trial" Circulation 2012; 125: e293-e294 Ferratini M, Ripamonti V, Masson S, Grati P, Racca V, Cuccovillo I, Raimondi E, Capomolla S, Macchi C, Coruzzi P, Vago T, Calvo M, Mantovani A, Latini R Pentraxin-3 predicts functional recovery and 1-year major adverse cardiovascular events after rehabilitation of cardiac surgery patients J Cardiopulm Rehabil Prev 2012; 32: 17-24 RAPPORTO ATTIVITA’ 185 2012 IRFMN Fox CS, Liu Y, White CC, Feitosa M, Smith AV, Heard-Costa N, Lohman K; GIANT Consortium; MAGIC Consortium; GLGC Consortium, Johnson AD, Foster MC, Greenawalt DM, Griffin P, Ding J, Newman AB, Tylavsky F, Miljkovic I, Kritchevsky SB, Launer L, Garcia M, Eiriksdottir G, Carr JJ, Gudnason V, Harris TB, Cupples LA, Borecki IB, Dupuis J, Langenberg C, Prokopenko I, Saxena R, Soranzo N, Jackson AU, Wheeler E, Glazer NL, Bouatia-Naji N, Gloyn AL, Lindgren CM, Mägi R, Morris AP, Randall J, Johnson T, Elliott P, Rybin D, Thorleifsson G, Steinthorsdottir V, Henneman P, Grallert H, Dehghan A, Hottenga JJ, Franklin CS, Navarro P, Song K, Goel A, Perry JR, Egan JM, Lajunen T, Grarup N, Sparsø T, Doney A, Voight BF, Stringham HM, Li M, Kanoni S, Shrader P, Cavalcanti-Proença C, Kumari M, Qi L, Timpson NJ, Gieger C, Zabena C, Rocheleau G, Ingelsson E, An P, O'Connell J, Luan J, Elliott A, McCarroll SA, Payne F, Roccasecca RM, Pattou F, Sethupathy P, Ardlie K, Ariyurek Y, Balkau B, Barter P, Beilby JP, Ben-Shlomo Y, Benediktsson R, Bennett AJ, Bergmann S, Bochud M, Boerwinkle E, Bonnefond A, Bonnycastle LL, Borch-Johnsen K, Böttcher Y, Brunner E, Bumpstead SJ, Charpentier G, Chen YD, Chines P, Clarke R, Coin LJ, Cooper MN, Cornelis M, Crawford G, Crisponi L, Day IN, de Geus EJ, Delplanque J, Dina C, Erdos MR, Fedson AC, Fischer-Rosinsky A, Forouhi NG, Fox CS, Frants R, Franzosi MG, Galan P, Goodarzi MO, Graessler J, Groves CJ, Grundy S, Gwilliam R, Gyllensten U, Hadjadj S, Hallmans G, Hammond N, Han X, Hartikainen AL, Hassanali N, Hayward C, Heath SC, Hercberg S, Herder C, Hicks AA, Hillman DR, Hingorani AD, Hofman A, Hui J, Hung J, Isomaa B, Johnson PR, Jørgensen T, Jula A, Kaakinen M, Kaprio J, Kesaniemi YA, Kivimaki M, Knight B, Koskinen S, Kovacs P, Kyvik KO, Lathrop GM, Lawlor DA, Le Bacquer O, Lecoeur C, Li Y, Lyssenko V, Mahley R, Mangino M, Manning AK, Martínez-Larrad MT, McAteer JB, McCulloch LJ, McPherson R, Meisinger C, Melzer D, Meyre D, Mitchell BD, Morken MA, Mukherjee S, Naitza S, Narisu N, Neville MJ, Oostra BA, Orrù M, Pakyz R, Palmer CN, Paolisso G, Pattaro C, Pearson D, Peden JF, Pedersen NL, Perola M, Pfeiffer AF, Pichler I, Polasek O, Posthuma D, Potter SC, Pouta A, Province MA, Psaty BM, Rathmann W, Rayner NW, Rice K, Ripatti S, Rivadeneira F, Roden M, Rolandsson O, Sandbaek A, Sandhu M, Sanna S, Sayer AA, Scheet P, Scott LJ, Seedorf U, Sharp SJ, Shields B, Sigurðsson G, Sijbrands EJ, Silveira A, Simpson L, Singleton A, Smith NL, Sovio U, Swift A, Syddall H, Syvänen AC, Tanaka T, Thorand B, Tichet J, Tönjes A, Tuomi T, Uitterlinden AG, van Dijk KW, van Hoek M, Varma D, Visvikis-Siest S, Vitart V, Vogelzangs N, Waeber G, Wagner PJ, Walley A, Walters GB, Ward KL, Watkins H, Weedon MN, Wild SH, Willemsen G, Witteman JC, Yarnell JW, Zeggini E, Zelenika D, Zethelius B, Zhai G, Zhao JH, Zillikens MC, Borecki IB, Loos RJ, Meneton P, Magnusson PK, Nathan DM, Williams GH, Hattersley AT, Silander K, Salomaa V, Smith GD, Bornstein SR, Schwarz P, Spranger J, Karpe F, Shuldiner AR, Cooper C, Dedoussis GV, Serrano-Ríos M, Morris AD, Lind L, Palmer LJ, Hu FB, Franks PW, Ebrahim S, Marmot M, Kao WH, Pankow JS, Sampson MJ, Kuusisto J, Laakso M, Hansen T, Pedersen O, Pramstaller PP, Wichmann HE, Illig T, Rudan I, Wright AF, Stumvoll M, Campbell H, Wilson JF, Hamsten A, Bergman RN, Buchanan TA, Collins FS, Mohlke KL, Tuomilehto J, Valle TT, Altshuler D, Rotter JI, Siscovick DS, Penninx BW, Boomsma ID, Deloukas P, Spector TD, Frayling TM, Ferrucci L, Kong A, Thorsteinsdottir U, Stefansson K, van Duijn CM, Aulchenko YS, Cao A, Scuteri A, Schlessinger D, Uda M, Ruokonen A, Jarvelin MR, Waterworth DM, Vollenweider P, Peltonen L, Mooser V, Abecasis RG, Wareham NJ, Sladek R, Froguel P, Watanabe RM, Meigs JB, Groop L, Boehnke M, McCarthy MI, Florez JC, Barroso I. Genome-wide association for abdominal subcutaneous and visceral adipose reveals a novel locus for visceral fat in women PLoS Genet 2012; 8: e1002695 Franchi C, Tettamanti M, Marengoni A, Bonometti F, Pasina L, Cortesi L, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Lucca U, Riva E, Nobili A Changes in trend of antipsychotics prescription in patients treated with cholinesterase inhibitors after warnings from Italian Medicines Agency. Results from the EPIFARM-Elderly Project Eur Neuropsychopharmacol 2012; 22: 569-577 Franzosi MG, Latini R Beta-adrenoceptor antagonists and antianginal drugs. Chapter 18 In: Aronson JK, Side Effects of Drugs. Annual 34 Elsevier, Amsterdam 2012, 303-310. Gertow K, Sennblad B, Strawbridge RJ, Ohrvik J, Zabaneh D, Shah S, Veglia F, Fava C, Kavousi M, McLachlan S, Kivimäki M, Bolton JL, Folkersen L, Gigante B, Leander K, Vikström M, Larsson M, Silveira A, Deanfield J, Voight BF, Fontanillas P, Sabater-Lleal M, Colombo GI, Kumari M, Langenberg C, Wareham NJ, Uitterlinden AG, Gabrielsen A, Hedin U, Franco-Cereceda A, Nyyssönen K, Rauramaa R, Tuomainen TP, Savonen K, Smit AJ, Giral P, Mannarino E, Robertson CM, Talmud PJ, Hedblad B, Hofman A, Erdmann J, Reilly MP, O'Donnell CJ, Farrall M, Clarke R, Franzosi MG, Seedorf U, Syvänen AC, Hansson GK, Eriksson P, Samani NJ, Watkins H, Price JF, Hingorani AD, Melander O, Witteman JC, Baldassarre D, Tremoli E, de Faire U, Humphries SE, Hamsten A. Identification of the BCAR1-CFDP1-TMEM170A locus as a determinant of carotid intima-media thickness and coronary artery disease risk. Circ Cardiovasc Genet 2012; 5: 656-665 RAPPORTO ATTIVITA’ 186 2012 IRFMN Holliday EG, Maguire JM, Evans TJ, Koblar SA, Jannes J, Sturm JW, Hankey GJ, Baker R, Golledge J, Parsons MW, Malik R, McEvoy M, Biros E, Lewis MD, Lincz LF, Peel R, Oldmeadow C, Smith W, Moscato P, Barlera S, Bevan S, Bis JC, Boerwinkle E, Boncoraglio GB, Brott TG, Brown RD Jr, Cheng YC, Cole JW, Cotlarciuc I, Devan WJ, Fornage M, Furie KL, Grétarsdóttir S, Gschwendtner A, Ikram MA, Longstreth WT Jr, Meschia JF, Mitchell BD, Mosley TH, Nalls MA, Parati EA, Psaty BM, Sharma P, Stefansson K, Thorleifsson G, Thorsteinsdottir U, Traylor M, Verhaaren BF, Wiggins KL, Worrall BB; The Australian Stroke Genetics Collaborative; The International Stroke Genetics Consortium; The Wellcome Trust Case Control Consortium 2, Sudlow C, Rothwell PM, Farrall M, Dichgans M, Rosand J, Markus HS, Scott RJ, Levi C, Attia J Common variants at 6p21.1 are associated with large artery atherosclerotic stroke Nat Genet 2012; 44: 1147-1151 Huang J, Sabater-Lleal M, Asselbergs FW, Tregouet D, Shin SY, Ding J, Baumert J, Oudot-Mellakh T, Folkersen L, Johnson AD, Smith NL, Williams SM, Ikram MA, Kleber ME, Becker DM, Truong V, Mychaleckyj JC, Tang W, Yang Q, Sennblad B, Moore JH, Williams FM, Dehghan A, Silbernagel G, Schrijvers EM, Smith S, Karakas M, Tofler GH, Silveira A, Navis GJ, Lohman K, Chen MH, Peters A, Goel A, Hopewell JC, Chambers JC, Saleheen D, Lundmark P, Psaty BM, Strawbridge RJ, Boehm BO, Carter AM, Meisinger C, Peden JF, Bis JC, McKnight B, Ohrvik J, Taylor K, Franzosi MG, Seedorf U, Collins R, Franco-Cereceda A, Syvänen AC, Goodall AH, Yanek LR, Cushman M, Müller-Nurasyid M, Folsom AR, Basu S, Matijevic N, van Gilst WH, Kooner JS, Hofman A, Danesh J, Clarke R, Meigs JB, Consortium D, Kathiresan S, Reilly MP, Consortium C, Klopp N, Harris TB, Winkelmann BR, Grant PJ, Hillege HL, Watkins H, Consortium CF, Spector TD, Becker LC, Tracy RP, März W, Uitterlinden AG, Eriksson P, Cambien F, Consortium C, Morange PE, Koenig W, Soranzo N, van der Harst P, Liu Y, O'Donnell CJ, Hamsten A Genome-wide association study for circulating levels of PAI-1 provides novel insights into its regulation Blood 2012; 120: 4873-4881 International Stroke Genetics Consortium (ISGC), Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC2) Genome-wide association study identifies a variant in HDAC9 associated with large vessel ischemic stroke Nat Genet 2012; 44: 328-333 La Rovere MT, Pinna GD, Maestri R, Barlera S, Bernardinangeli M, Veniani M, Nicolosi GL, Marchioli R, Tavazzi L, for the GISSI-HF Investigators Autonomic markers and cardiovascular and arrhythmic events in heart failure patients: still a place in prognostication? Data from the GISSI-HF trial Eur J Heart Fail 2012; 14: 1410-1419 La Rovere MT, Staszewsky L, Barlera S, Mezzani A, Midi P, Marchioli R, Maggioni AP, Tognoni G, Tavazzi L, Latini R, GISSI-HF Investigators n-3PUFA, and holter derived autonomic variables in heart failure patients. Data from the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Insufficienza Cardiaca (GISSI-HF) Holter Substudy Heart Rhythm 2012; Epub Latini R, Gullestad L, Masson S, Nymo SH , Ueland T, Cuccovillo I, Vårdal M , Bottazzi B, Mantovani A, Lucci D, Masuda N, Sudo Y, Wikstrand J, Tognoni G, Aukrust P, Tavazzi L, on behalf of the Investigators of the Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure (CORONA) and GISSI-Heart Failure (GISSI-HF) trial Pentraxin-3 in chronic heart failure: the CORONA and GISSI-HF trials Eur J Heart Fail 2012; 14: 992-999 Levantesi G, Marfisi R M, Franzosi M G, Maggioni AP, Nicolosi G L, Schweiger C, Silletta MG, Tavazzi L, Tognoni G, Marchioli R Uric acid: A cardiovascular risk factor in patients with recent myocardial infarction Int J Cardiol 2012; Epub Li Y, Ristagno G, Guan J, Barbut D, Bisera J, Weil MH, Tang W Preserved heart rate variability during therapeutic hypothermia correlated to 96 hours neurological outcomes and survival in a pig model of cardiac arrest Crit Care Med 2012; 40: 580-586 Manning AK, Hivert M, Scott RA, Grimsby JL, Bouatia-Naji N, Chen H, Rybin D, Liu CT, Bielak LF, Prokopenko I, Amin N, Barnes D, Cadby G, Hottenga JJ, Ingelsson E, Jackson AU, Johnson T, Kanoni S, Ladenvall C, Lagou V, Lahti J, Lecoeur C, Liu Y, Martinez-Larrad MT, Montasser ME, Navarro P, Perry JR, Rasmussen-Torvik LJ, Salo P, Sattar N, Shungin D, Strawbridge RJ, Tanaka T, van Duijn CM, An P, de Andrade M, Andrews JS, Aspelund T, Atalay M, Aulchenko Y, Balkau B, Bandinelli S, Beckmann JS, Beilby JP, Bellis C, Bergman RN, Blangero J, Boban M, Boehnke M, Boerwinkle E, Bonnycastle LL, Boomsma DI, Borecki IB, Böttcher Y, Bouchard C, Brunner E, RAPPORTO ATTIVITA’ 187 2012 IRFMN Budimir D, Campbell H, Carlson O, Chines PS, Clarke R, Collins FS, Corbatón-Anchuelo A, Couper D, de Faire U, Dedoussis GV, Deloukas P, Dimitriou M, Egan JM, Eiriksdottir G, Erdos MR, Eriksson JG, Eury E, Ferrucci L, Ford I, Forouhi NG, Fox CS, Franzosi MG, Franks PW, Frayling TM, Froguel P, Galan P, de Geus E, Gigante B, Glazer NL, Goel A, Groop L, Gudnason V, Hallmans G, Hamsten A, Hansson O, Harris TB, Hayward C, Heath S, Hercberg S, Hicks AA, Hingorani A, Hofman A, Hui J, Hung J, Jarvelin MR, Jhun MA, Johnson PC, Jukema JW, Jula A, Kao WH, Kaprio J, Kardia SL, Keinanen-Kiukaanniemi S, Kivimaki M, Kolcic I, Kovacs P, Kumari M, Kuusisto J, Kyvik KO, Laakso M, Lakka T, Lannfelt L, Lathrop GM, Launer LJ, Leander K, Li G, Lind L, Lindstrom J, Lobbens S, Loos RJ, Luan J, Lyssenko V, Mägi R, Magnusson PK, Marmot M, Meneton P, Mohlke KL, Mooser V, Morken MA, Miljkovic I, Narisu N, O'Connell J, Ong KK, Oostra BA, Palmer LJ, Palotie A, Pankow JS, Peden JF, Pedersen NL, Pehlic M, Peltonen L, Penninx B, Pericic M, Perola M, Perusse L, Peyser PA, Polasek O, Pramstaller PP, Province MA, Räikkönen K, Rauramaa R, Rehnberg E, Rice K, Rotter JI, Rudan I, Ruokonen A, Saaristo T, Sabater-Lleal M, Salomaa V, Savage DB, Saxena R, Schwarz P, Seedorf U, Sennblad B, Serrano-Rios M, Shuldiner AR, Sijbrands EJ, Siscovick DS, Smit JH, Small KS, Smith NL, Smith AV, Stančáková A, Stirrups K, Stumvoll M, Sun YV, Swift AJ, Tönjes A, Tuomilehto J, Trompet S, Uitterlinden AG, Uusitupa M, Vikström M, Vitart V, Vohl MC, Voight BF, Vollenweider P, Waeber G, Waterworth DM, Watkins H, Wheeler E, Widen E, Wild SH, Willems SM, Willemsen G, Wilson JF, Witteman JC, Wright AF, Yaghootkar H, Zelenika D, Zemunik T, Zgaga L; DIAbetes Genetics Replication And Meta-analysis (DIAGRAM) Consortium; The Multiple Tissue Human Expression Resource (MUTHER) Consortium, Wareham NJ, McCarthy MI, Barroso I, Watanabe RM, Florez JC, Dupuis J, Meigs JB, Langenberg C. A genome-wide approach accounting for body mass index identifies genetic variants influencing fasting glycemic traits and insulin resistance Nat Genet 2012; 44: 659-669 Marzona I, O'Donnell M, Teo K, Gao P, Anderson C, Bosch J, Yusuf S Increased risk of cognitive and functional decline in patients with atrial fibrillation: results of the ONTARGET and TRANSCEND studies CMAJ 2012; 184: E329-E336 Masson S, Anand I S, Favero C, Barlera S, Vago T, Bertocchi F, Maggioni AP, Tavazzi L, Tognoni G, Cohn JN, Latini R, on behalf of the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) and Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Insufficienza Cardiaca-Heart Failure ( GISSI-HF) Investigators Serial measurement of cardiac troponin T using a highly sensitive assay in patients with chronic heart failure. Data from 2 large randomized clinical trials Circulation 2012; 125: 280-288 Masson S, Latini R, Mureddu GF, Agabiti N, Miceli M, Cesaroni G, Forastiere F, Wienhues-Thelen U-H, Block D, Zaugg C, Vago T, Boccanelli R, on behalf of the Investigators of the PREDICTOR study High-sensitivity cardiac troponin T for detect subtle abnormalities of cardiac phenotype in a general population of elderly individuals J Inter Med 2012; Epub Meda C, Molla F, De Pizzol M, Regano D, Maione F, Capano S, Locati M, Mantovani A, Latini R, Bussolino F, Giraudo E Semaphorin 4A exerts a proangiogenic effect by enhancing vascular endothelial growth factor-A expression in macrophages J Immunol 2012; 188: 4081-4092 Monesi L, Baviera M, Marzona I, Avanzini F, Monesi G, Nobili A, Tettamanti M, Cortesi L, Riva E, Fortino I, Bortolotti A, Fontana G, Merlino L, Roncaglioni MC Prevalence, incidence and mortality of diagnosed diabetes: evidence from an Italian population-based study Diabet Med 2012; 29: 385–392 Monesi L, Baviera M, Cortesi L, Marzona I, Tettamanti M Reply to Brinks and Rathmann: Prevalence, incidence and mortality of diagnosed diabetes: evidence from an Italian population-based study Diabet Med 2012; 29: 1085 Mozaffarian D, Marchioli R, Macchia A, Silletta MG, Ferrazzi P, Gardner TJ, Latini R, Libby P, Lombardi F, O'Gara PT, Page RL, Tavazzi L, Tognoni G, for the OPERA Investigators. Fish oil and postoperative atrial fibrillation: the Omega-3 Fatty Acids for Prevention of Post-operative Atrial Fibrillation (OPERA) randomized trial JAMA 2012; 308: 2001-2011 RAPPORTO ATTIVITA’ 188 2012 IRFMN Mureddu GF, Agabiti N, Rizzello V, Forastiere F, Latini R, Cesaroni G, Masson S, Cacciatore G, Colivicchi F, Uguccioni M, Perucci CA, Boccanelli A, on behalf of the PREDICTOR Study Group Prevalence of preclinical and clinical heart failure in the elderly. A population-based study in Central Italy Eur J Heart Fail 2012; 14: 718-729 Orsenigo F, Giampietro C, Ferrari A, Corada M, Galaup A, Sigismund S, Ristagno G, Maddaluno L, Young Koh G, Franco D, Kurtcuoglu V, Poulikakos D, Baluk P, McDonald D, Lampugnani MG, Dejana E. Phosphorylation of VE-cadherin is modulated by haemodynamic forces and contributes to the regulation of vascular permeability in vivo. Nat Commun 2012; 3: 1208 Palmer ND, McDonough CW, Hicks PJ, Roh BH, Wing MR, An SS, Hester JM, Cooke JN, Bostrom MA, Rudock ME, Talbert ME, Lewis JP; DIAGRAM Consortium; MAGIC Investigators, Ferrara A, Lu L, Ziegler JT, Sale MM, Divers J, Shriner D, Adeyemo A, Rotimi CN, Ng MC, Langefeld CD, Freedman BI, Bowden DW, Voight BF, Scott LJ, Steinthorsdottir V, Morris AP, Dina C, Welch RP, Zeggini E, Huth C, Aulchenko YS, Thorleifsson G, McCulloch LJ, Ferreira T, Grallert H, Amin N, Wu G, Willer CJ, Raychaudhuri S, McCarroll SA, Langenberg C, Hofmann OM, Dupuis J, Qi L, Segrè AV, van Hoek M, Navarro P, Ardlie K, Balkau B, Benediktsson R, Bennett AJ, Blagieva R, Boerwinkle E, Bonnycastle LL, Boström KB, Bravenboer B, Bumpstead S, Burtt NP, Charpentier G, Chines PS, Cornelis M, Couper DJ, Crawford G, Doney AS, Elliott KS, Elliott AL, Erdos MR, Fox CS, Franklin CS, Ganser M, Gieger C, Grarup N, Green T, Griffin S, Groves CJ, Guiducci C, Hadjadj S, Hassanali N, Herder C, Isomaa B, Jackson AU, Johnson PR, Jørgensen T, Kao WH, Klopp N, Kong A, Kraft P, Kuusisto J, Lauritzen T, Li M, Lieverse A, Lindgren CM, Lyssenko V, Marre M, Meitinger T, Midthjell K, Morken MA, Narisu N, Nilsson P, Owen KR, Payne F, Perry JR, Petersen AK, Platou C, Proença C, Prokopenko I, Rathmann W, Rayner NW, Robertson NR, Rocheleau G, Roden M, Sampson MJ, Saxena R, Shields BM, Shrader P, Sigurdsson G, Sparsø T, Strassburger K, Stringham HM, Sun Q, Swift AJ, Thorand B, Tichet J, Tuomi T, van Dam RM, van Haeften TW, van Herpt T, van Vliet-Ostaptchouk JV, Walters GB, Weedon MN, Wijmenga C, Witteman J, Bergman RN, Cauchi S, Collins FS, Gloyn AL, Gyllensten U, Hansen T, Hide WA, Hitman GA, Hofman A, Hunter DJ, Hveem K, Laakso M, Mohlke KL, Morris AD, Palmer CN, Pramstaller PP, Rudan I, Sijbrands E, Stein LD, Tuomilehto J, Uitterlinden A, Walker M, Wareham NJ, Watanabe RM, Abecasis GR, Boehm BO, Campbell H, Daly MJ, Hattersley AT, Hu FB, Meigs JB, Pankow JS, Pedersen O, Wichmann HE, Barroso I, Florez JC, Frayling TM, Groop L, Sladek R, Thorsteinsdottir U, Wilson JF, Illig T, Froguel P, van Duijn CM, Stefansson K, Altshuler D, Boehnke M, McCarthy MI, Soranzo N, Wheeler E, Glazer NL, Bouatia-Naji N, Mägi R, Randall J, Johnson T, Elliott P, Rybin D, Henneman P, Dehghan A, Hottenga JJ, Song K, Goel A, Egan JM, Lajunen T, Doney A, Kanoni S, Cavalcanti-Proença C, Kumari M, Timpson NJ, Zabena C, Ingelsson E, An P, O'Connell J, Luan J, Elliott A, McCarroll SA, Roccasecca RM, Pattou F, Sethupathy P, Ariyurek Y, Barter P, Beilby JP, Ben-Shlomo Y, Bergmann S, Bochud M, Bonnefond A, BorchJohnsen K, Böttcher Y, Brunner E, Bumpstead SJ, Chen YD, Chines P, Clarke R, Coin LJ, Cooper MN, Crisponi L, Day IN, de Geus EJ, Delplanque J, Fedson AC, Fischer-Rosinsky A, Forouhi NG, Frants R, Franzosi MG, Galan P, Goodarzi MO, Graessler J, Grundy S, Gwilliam R, Hallmans G, Hammond N, Han X, Hartikainen AL, Hayward C, Heath SC, Hercberg S, Hicks AA, Hillman DR, Hingorani AD, Hui J, Hung J, Jula A, Kaakinen M, Kaprio J, Kesaniemi YA, Kivimaki M, Knight B, Koskinen S, Kovacs P, Kyvik KO, Lathrop GM, Lawlor DA, Le Bacquer O, Lecoeur C, Li Y, Mahley R, Mangino M, Manning AK, Martínez-Larrad MT, McAteer JB, McPherson R, Meisinger C, Melzer D, Meyre D, Mitchell BD, Mukherjee S, Naitza S, Neville MJ, Oostra BA, Orrù M, Pakyz R, Paolisso G, Pattaro C, Pearson D, Peden JF, Pedersen NL, Perola M, Pfeiffer AF, Pichler I, Polasek O, Posthuma D, Potter SC, Pouta A, Province MA, Psaty BM, Rayner NW, Rice K, Ripatti S, Rivadeneira F, Rolandsson O, Sandbaek A, Sandhu M, Sanna S, Sayer AA, Scheet P, Seedorf U, Sharp SJ, Shields B, Sijbrands EJ, Silveira A, Simpson L, Singleton A, Smith NL, Sovio U, Swift A, Syddall H, Syvänen AC, Tanaka T, Tönjes A, Uitterlinden AG, van Dijk KW, Varma D, Visvikis-Siest S, Vitart V, Vogelzangs N, Waeber G, Wagner PJ, Walley A, Ward KL, Watkins H, Wild SH, Willemsen G, Witteman JC, Yarnell JW, Zelenika D, Zethelius B, Zhai G, Zhao JH, Zillikens MC, Borecki IB, Loos RJ, Meneton P, Magnusson PK, Nathan DM, Williams GH, Silander K, Salomaa V, Smith GD, Bornstein SR, Schwarz P, Spranger J, Karpe F, Shuldiner AR, Cooper C, Dedoussis GV, Serrano-Ríos M, Lind L, Palmer LJ, Franks PW, Ebrahim S, Marmot M, Kao WH, Pramstaller PP, Wright AF, Stumvoll M, Hamsten A, Buchanan TA, Valle TT, Rotter JI, Siscovick DS, Penninx BW, Boomsma DI, Deloukas P, Spector TD, Ferrucci L, Cao A, Scuteri A, Schlessinger D, Uda M, Ruokonen A, Jarvelin MR, Waterworth DM, Vollenweider P, Peltonen L, Mooser V, Sladek R. A genome-wide association search for type 2 diabetes genes in African Americans PLoS One 2012; 7: e29202 Raimondi M T, Balconi G, Boschetti F, Di Metri A, Mohammed SAA, Quaglini V, Araneo L, Galvez BG, Lupi M, Latini R, Remuzzi A An opto-structural methods to estimate the stress-strain field induced by cell contraction on substrates of controlled stiffness in vitro J Appl Biomater Function Mater 2012; Epub RAPPORTO ATTIVITA’ 189 2012 IRFMN Ristagno G, Fumagalli F, Porretta-Serapiglia C, Orrù A, Cassina C, Pesaresi M, Masson S, Villanova L, Merendino A, Villanova A, Cervo L, Lauria G, Latini R, Bianchi R Hydroxytyrosol attenuates peripheral neuropathy in streptozotocin-induced diabetes in rats J Agric Food Chem 2012; 60: 5859−5865 Ristagno G, Tantillo S, Li Y Should we be afraid of mild hypothermia? Not at all! Just do not underestimate risk factors and optimize postresuscitation care Crit Care Med 2012; 40: 1029-1031 Ristagno G, Yu T, Quan W, Freeman G, Li Y Comparison of defibrillation efficacy between two pads placements in a pediatric porcine model of cardiac arrest Resuscitation 2012; 83: 755-759 Ristagno G, Yu T, Quan W, Freeman G, Li Y Current is better than energy as predictor of success for biphasic defibrillatory shocks in a porcine model of ventricular fibrillation Resuscitation 2012; Epub Rothwell PM, Price JF, Fowkes FGR , Zanchetti A, Roncaglioni MC, Tognoni G, Lee R, Belch JFF, Wilson M, Mehta Z, Meade TW Short-term effects of daily aspirin on cancer incidence, mortality, and non-vascular death: analysis of the time course of risks and benefits in 51 randomised controlled trials Lancet 2012; 379: 1602-1612 Traina G, Bigini P, Federighi G, Sitia L, Paroni G, Fiordaliso F, Salio M, Bendotti C, Brunelli M Lipofuscin accumulation and gene expression in different tissues of mnd mice Mol Neurobiol 2012; 45: 247-257 SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE (2012) Monesi L, Baviera M, Cortesi L, Marzona I, Avanzini F, Monesi G, Nobili A, Tettamanti M, Riva E, Fortino I, Bortolotti A, Fontana G, Merlino L, Roncaglioni MC Dalla lettura dei database amministrativi: l’epidemiologia e il trattamento del diabete in Regione Lombardia dal 2000 al 2007. G It Diabetol Metab 2012; 32; 70-78 Ristagno G, Li Volti G Ricerca di base e medicina critica. Cap. 22 In: Gullo A, Murabito P, Governo clinico e medicina perioperatoria. Springer-Verlag Italia, Milano, 2012; 297-313 Tognoni G Promuovere lo sviluppo urgente del Paese mediante un più alto livello di tutela della salute Informazioni sui Farmaci 2012; 36: 41-43 ATTIVITA' DI RICERCA Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare Danno polmonare da acido cloridrico nel topo: un modello di polmonite da aspirazione per studiare interventi protettivi RAPPORTO ATTIVITA’ 190 2012 IRFMN L’aspirazione di contenuto gastrico è una complicazione relativamente frequente nei pazienti sottoposti ad anestesia generale (0,47-1,41% delle procedure in anestesia generale). Questo fenomeno può interessare i pazienti con alterazione del livello di coscienza e, di conseguenza, dei riflessi di protezione delle vie aeree (disordini neurologici, overdose di farmaci ecc.). L’evoluzione della polmonite da aspirazione può essere estremamente variabile: da una transitoria desaturazione, “aspirazione silente”, ai drammatici quadri dell’Acute Lung Injury (ALI) e dell’Acute Respiratory Distress Sindrome (ARDS) che richiedono cure intensive (ventilazione meccanica) e che sono associate ad un’alta mortalità (30-60%). In un modello murino di polmonite da aspirazione monolaterale, sviluppato nel laboratorio, è stato verificato l’effetto protettivo della instillazione di surfattante polmonare esogeno. Un nuovo progetto è stato attivato su un modello combinando il danno monolaterale da aspirazione acida e la iperventilazione del polmone indenne per creare una sorta di VILI (Ventilation Induced Lung Injury). In questo modello, realizzato sia nel topo che nel ratto, sono in corso esperimenti per verificare l’effetto protettivo di Angiotensina 1-7 e di un suo analogo sintetico Studio pilota prospettico sulla presenza di microangiopatia nel piede diabetico ulcerato La microangiopatia è considerata una possibile componente delle alterazioni che avvengono nel piede diabetico, tuttavia l’esatto ruolo che le alterazioni microvascolari svolgono nella eziopatogenesi dell’ulcera nel piede diabetico e nella determinazione della sua gravità sono pressochè totalmente ignote. Rimangono comunque numerosi quesiti irrisolti riguardo la presenza di questa complicanza sia nei pazienti neuropatici che in quelli arteriopatici. Lo studio si propone quindi di valutare la presenza di microangiopatia determinata come aumento dello spessore della membrana basale capillare e diminuzione dell’area del lume dei capillari determinati in microscopia elettronica a livello del piede in pazienti diabetici di tipo 2 neuropatici o neuroischemici con ulcera del piede rispetto ai soggetti sani. Si procede inoltre a valutare la correlazione della presenza di capillari e di formazioni trombotiche con i parametri di ischemia (TcPO2, ankle-brachial index, pressione alla caviglia) e sul rischio di diastasi e la correlazione tra presenza di infiltrati infiammatori con i parametri usuali di infezione: globuli bianchi, VES, proteina C reattiva, numero e tipo di germi al tampone. Dopo aver verificato l’applicabilità di metodologie laboratoristiche per l’identificazione istopatologica del microcircolo del piede, lo studio ha potuto iniziare ed attualmente sono stati arruolati metà dei pazienti previsti dal protocollo. Studi preclinici e cardiopolmonare clinici sull’arresto cardiaco e la rianimazione Ogni anno più di 350.000 persone negli Stati Uniti e 700.000 in Europa sono vittime di arresto cardiaco. Tra coloro che sono rianimati con successo, più del 60% muore in terapia intensiva entro le 72 ore a causa di un grave scompenso cardiaco o dell’insorgenza di aritmie maligne e ricorrenza di fibrillazione ventricolare. L’arresto cardiaco rappresenta una condizione di ischemia e riperfusione globale che coinvolge tutti gli organi. A tal riguardo, presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare sono in corso studi preclinici su un modello di arresto cardiaco e rianimazione cardiopolmonare (RCP) nel ratto e nel maiale (in collaborazione con l’Università di Milano) con lo scopo di valutare la risposta infiammatoria e il danno d’organo conseguenti la rianimazione, nell’animale sano e/o con patologia dismetabolica (es. obesità e diabete), e valutare, inoltre, il successo delle manovre di RCP e la sopravvivenza dopo interventi terapeutici nuovi (es. pentraxina 3, ranolazina, antagonisti del toll like receptor 4, ventilazione con argon). E’ ormai ben noto che la severità della disfunzione miocardica post rianimazione è anche legata all’entità dell’energia erogata con la defibrillazione e di conseguenza, la possibilità di predire il successo di una defibrillazione potrebbe ridurre gli effetti avversi di defibrillazioni ripetitive e RAPPORTO ATTIVITA’ 191 2012 IRFMN non necessarie. In ambito clinico la ricerca è quindi diretta all’individuazione e valutazione di nuove applicazioni tecnologiche che siano in grado di fornire informazioni essenziali ai soccorritori riguardanti la durata dell’arresto cardiaco non trattato e la priorità dell’intervento rianimatorio da intraprendere (compressioni toraciche o defibrillazione). A tal fine si stanno valutando e analizzando parametri predittori del successo della rianimazione derivati dall’analisi dell’onda di fibrillazione ventricolare (in collaborazione con l’Ospedale San Gerardo di Monza e l’Azienda Regionale Emergenza Urgenza - Lombardia). Inibizione del recettore Toll-like 4 in un modello murino di ischemia/riperfusione miocardica Il fenomeno di ischemia/riperfusione rappresenta una tipica “arma a doppio taglio” che dà luogo ad una patologia con modificazioni specifiche sui cardiomiociti e sulle cellule circolanti. Il danno da ischemia/riperfusione scaturisce una significativa risposta infiammatoria e continue evidenze sperimentali suggeriscono quanto l’immunità innata abbia un ruolo fondamentale nell’attivare la cascata infiammatoria, responsabile del danno miocardico. I recettori più importanti dell’immunità innata sono i Toll like (TLR), una famiglia recettoriale che gioca un ruolo centrale sia nell’attivare che nel modulare la risposta infiammatoria postischemia/riperfusione. Tra i principali tipi cellulari che esprimono TLR ci sono non solo cellule infiammatorie circolanti, ma anche cellule endoteliali e cardiomiocitarie; i TLR sono capaci di riconoscere i ligandi endogeni e giocare un ruolo sia nella morte che nella sopravvivenza del cardiomiocita. Risultati sperimentali sugli effetti dell’inibizione farmacologica dei TLR mediante antagonisti specifici sono contraddittori. Il nostro laboratorio è impegnato nel valutare nei piccoli roditori e nel maiale, gli effetti precoci e tardivi sull’estensione dell’infarto e sulla funzione cardiaca, del danno da ischemia/riperfusione di una molecola LPS-like derivata da un cyanobacterium (Oscillatoria planktothrix sp.) che agisce come TLR4-MD2 antagonista. Ranolazina nell’ipertensione polmonare primaria L’ipertensione polmonare primaria è une malattia caratterizzata da una progressiva ostruzione e obliterazione delle arterie polmonari, causante di disfunzione del ventricolo destro e morte prematura. L’ipertensione polmonare primaria continua ad essere una malattia orfana di una terapia adeguata nonostante i recenti progressi nella sua gestione. Il sovraccarico del sodio intracellulare gioca un ruolo centrale nelle patologie con disfunzione elettrica e meccanica del muscolo cardiaco associate a un disquilibrio tra la domanda e l’offerta di ossigeno dei tessuti, come per esempio accade nell’ipertensione polmonare primaria. Si è postulato che l’aumento del sodio intracellulare sia mediato, almeno in parte, dall’attivazione della componente persistente della corrente di Na+ (INaL). Il nostro laboratorio in collaborazione con il Dipartimento di Biotecnologie e Bioscienze, Università di Milano Bicocca (Marcella Ronchetti e Antonio Zaza), ha valutato gli effetti di un bloccante selettivo di INaL, la ranolazina sulle dimensioni e funzione del ventricolo destro e sulle resistenze polmonari. I risultati dello studio hanno evidenziato come in un modello sperimentale di ipertensione polmonare primaria, ratti trattati cronicamente con ranolazina presentano una riduzione del rimodellamento ventricolare destro congiuntamente con una riduzione dello spessore delle pareti delle arteriole polmonari. GISSI-HF: sottoprogetto Bioumorale marcatori urinari di danno renale tubulare e livelli circolanti di acidi grassi Lo studio clinico GISSI-HF si proponeva di valutare se due trattamenti (una statina e gli n-3 PUFA) sono in grado di migliorare la prognosi dei pazienti con insufficienza cardiaca di ogni eziologia, con o senza riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro. Sono stati RAPPORTO ATTIVITA’ 192 2012 IRFMN pubblicati i risultati principali su circa 7000 pazienti (Lancet 2008; 372: 1223-1230 e Lancet 2008; 372: 1231-1239). In più di 2200 pazienti sono stati raccolti campioni urinari per valutare marcatori di danno glomerulare (la microalbuminuria, Circ Heart Fail 2010; 3: 65-72) e marcatori precoci di danno renale tubulare (KIM-1, N-GAL e NAG), che predicono un esito clinico infausto, anche in presenza di una funzione glomerulare preservata (Eur Heart J 2011; 32: 2705-2712) E’ stata sottoposta per valutazione una pubblicazione sul valore di questi marcatori urinari tubulari per predire il peggiornmento della funzione renale. Lo studio ALBIOS: Albumin Italian Outcome Sepsis Study L’obiettivo primario dello studio è di verificare l’ipotesi che il rimpiazzo volemico con l’utilizzo di albumina e il mantenimento della sua concentrazione plasmatica entro un intervallo fisiologico (≥ 30 g/l) migliori la sopravvivenza di pazienti affetti da sepsi severa o shock settico, rispetto a rimpiazzo volemico con l’utilizzo di cristalloidi. Lo studio multicentrico coinvolge più di 150 reparti di terapia intensiva sul territorio nazionale. E’ coordinato dall’Istituto di Anestesiologia e Rianimazione, dell’Ospedale Maggiore Policlinico di Milano e dal Consorzio Mario Negri Sud e finanziato da AIFA. Un gruppo di 48 Centri partecipa al sottoprogetto “biomarkers” coordinato dal Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare dell’Istituto Mario Negri, con l’obiettivo di arruolare circa 800 pazienti. Sono raccolti campioni ematici ottenuti sequenzialmente da pazienti per valutare gli eventuali effetti dell’albumina su marcatori d’infiammazione, infezione, funzione cardiaca e coagulazione. Sono stati randomizzati 1818 pazienti e sono stati raccolti campioni ematici in circa 1000 di loro. Sono in corso i primi dosaggi di marcatori circolanti legati alla sepsi (manoscritto in corso di preparazione) e all’immunità innata (pentraxina-3). Valutazione della prevalenza di disfunzione cardiaca asintomatica e di scompenso cardiaco conclamato in un campione di popolazione di età ≥ 65 anni nel Lazio. Lo studio PREDICTOR Questo studio osservazionale si pone per obiettivo primario la valutazione della prevalenza di disfunzione cardiaca asintomatica e di scompenso cardiaco conclamato in un campione di popolazione generale del Lazio. L’obiettivo secondario è di identificare le variabili predittive cliniche, bioumorali (peptide natriuretico) e strumentali non invasive della disfunzione cardiaca asintomatica e dello scompenso cardiaco conclamato. La popolazione in studio è rappresentata da un campione di persone di età compresa tra 65 e 84 anni residente nell’area geografica di afferenza dei 10 Centri di Cardiologia partecipanti. Sono stati raccolti campioni ematici da 2000 soggetti. Un primo manoscritto (Masson et al., Journal of Internal Medicine, 2013) valuta l’associazione fra 2 marcatori cardiaci (troponina e peptide mnatriuretico) e l’ipertrofia del ventricolo sinistro. Sono stati misurati diversi marcatori circolanti legati all’infiammazione (proteina C-reattiva), la funzione renale (cisteina C), il controllo del metabolismo del fosfato (FGF-23 e vitamina D, manoscritto in preparazione), il metabolismo del collageno (PINP). Sono in corso di valutazione altri marcatori. Valutazione degli acidi grassi n-3 poliinsaturi (n-3 PUFA) per la prevenzione della comparsa di fibrillazione atriale post-operatoria in pazienti sottoposti a interventi di chirurgia cardiaca. Lo studio OPERA L’obiettivo di questo studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, internazionale multicentrico è di valutare se la somministrazione peri-operatoria di n-3 PUFA (8 g prima dell’intervento, e 2 g al giorno per 10 giorni) è in grado di ridurre l’incidenza di fibrillazione atriale in 1516 pazienti sottoposti ad un intervento di chirurgia cardiaca. Il Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare funge da laboratorio centrale per la raccolta di campioni biologici (sangue, urina e tessuti) provenienti da centri Italiani e Argentini e per la valutazione di marcatori di rischio cardiovascolare (peptide natriuretico, troponina, RAPPORTO ATTIVITA’ 193 2012 IRFMN proteina C-reattiva). I risultati principali dello studio sono stati pubblicati recentemente (Mozaffarian et al., JAMA 2012). Sono in corso di dosaggio due marcatori cardiaci (troponina e peptide natriuretico) in più di 600 pazienti. Valutazione dei meccanismi di protezione o di suscettibilità individuali nei confronti della malattia aterosclerotica delle arterie coronariche e delle relative manifestazioni cliniche: lo studio GISSI-Outliers CAPIRE Lo studio CAPIRE si propone di analizzare il ruolo di fattori protettivi o predisponenti nei confronti della malattia aterosclerotica coronarica e delle relative manifestazioni cliniche in pazienti (già sottoposti per indicazione clinica a tomografia computerizzata multistrato) con un profilo di rischio clinico agli estremi della distribuzione del rischio di eventi cardiovascolari. Tale approccio ha lo scopo di consentire la generazione di possibili nuove ipotesi su meccanismi eziopatogenetici ancora sconosciuti del processo di aterosclerosi coronarica. Lo studio è di tipo prospettico, osservazionale, multinazionale, multicentrico con una fase trasversale di confronto tra le popolazioni selezionate e una fase longitudinale, di follow up. Il Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare funge da laboratorio centrale per la raccolta di campioni biologici (sangue, plasma e siero) provenienti dai centri partecipanti e per la valutazione di marcatori legati al profilo infiammatorio, lipidico, metabolico e di coagulazione dei pazienti. A fine dicembre 2012, 476 pazienti sono stati arruolati (su totale previsto di 600). Nei primi 150 pazienti arruolati, livelli estremamente bassi di troponina sono stati associati alla presenza di malattia aterosclerotica. Ciclosporina A nell’infarto micoardico acuto riperfuso - Lo studio CYCLE La dimensione finale di un infarto miocardico è il determinante principale della prognosi del paziente. Uno studio preliminare ha dimostrato che un bolo di ciclosporina A (CsA), iniettato subito prima di una procedura di angioplastica primaria, può ridurre l’area finale di necrosi conseguente ad un infarto con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI). Obiettivo primario di questo studio è verificare se CsA possa migliorare l’esito di un infarto STEMI riperfuso con successo, favorendo la riperfusione miocardica. Vengono arruolati pazienti di entrambi i sessi, >=18 anni, con uno STEMI esteso (definito come angina pectoris o sintomi equivalenti da più di 20 minuti), nelle prime 6 ore dall’inizio dei sintomi e con indicazione alla angioplastica primaria (PCI). Obiettivi secondari sono la riduzione della Troponina-T ad alta sensibilità (hsTnT) in 4a giornata dopo PCI, mortalità totale della insufficienza cardiaca sintomatica o shock cardiogeno o riospedalizzazione per ragioni cardiovascolari nei 6 mesi seguenti la randomizzazione. Ad oggi sono stati arruolati 113 pazienti in 25 centri attivi; si prevede di concludere l’arruolamento entro fine 2013. Prevenzione della cardiotossicità da antracicline: uno studio multicentrico randomizzato che mette a confronto due strategie terapeutiche - Lo studio ICOS-ONE Il trattamento chemioterapico contenente antracicline è solito causare un progressivo danno cardiaco dose-dipendente, diminuendo in particolare la gittata cardiaca del ventricolo sinistro. Lo sviluppo della disfunzione cardiaca, anche se asintomatico, potrebbe avere un impatto negativo sulla prognosi del paziente oncologico. La misurazione delle troponine cardiache circolanti (cTn) durante la chemioterapia con antracicline (AC) permette di identificare precocemente danni cardiaci, prima che possano causare una disfunzione ventricolare sinistra conclamata. La somministrazione di ACE-inibitori (ACEi) e beta-bloccanti (BB) dopo la prima occorrenza di innalzamento delle cTn, durante o dopo la chemioterapia, ha mostrato proprietà cardioprotettive in diversi studi monocentrici. Una profilassi precoce a base di enalapril (ACEi) con l’eventuale aggiunta di bisoprololo (BB) in pazienti sottoposti a terapie di AC potrebbe ridurre RAPPORTO ATTIVITA’ 194 2012 IRFMN ulteriormente l’incidenza da danno cardiovascolare, aumentando la probabilità di completamento del trattamento chemioterapico. Obiettivo primario dello studio ICOS-ONE è valutare se un trattamento con enalapril somministrato dall’inizio della terapia con antracicline è più efficace nel prevenire la tossicità̀ cardiaca rispetto allo stesso trattamento cominciato al momento del primo innalzamento della troponina cardiaca circolante. Verranno arruolati pazienti con indicazione al trattamento con antracicline per la cura di neoplasia della mammella, leucemia mieloide acuta dell'anziano, linfoma aggressivo o sarcoma. Lo studio coinvolge 16 centri clinici italiani, è randomizzato, a due bracci. Il primo braccio prevede la somministrazione di enalapril in concomitanza con la chemioterapia (prevenzione primaria), il secondo braccio prevede la somministrazione di enalapril soltanto dopo innalzamento delle troponine cardiache oltre i valori soglia (prevenzione secondaria). I pazienti saranno seguiti con visite seriate per 1 anno a partire dalla fine dei cicli di chemioterapia. Ad oggi sono stati attivati 14 centri. Lo studio è promosso da IEO (Istituto Europeo di Oncologia) e coordinato in collaborazione con il laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci. Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci PROCARDIS: Studio del genoma per identificare geni di suscettibilità alla malattia coronarica Il PROCARDIS è condotto da un Consorzio di ricerca europeo costituito dal Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto (gruppo GISSI), dalla Clinical Trial Service Unit, Università di Oxford (gruppo ISIS), dall’Institute of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine and Institute for Arteriosclerosis Research, Università di Munster; dall’Institute for Atherosclerosis Research, Karolinska Hospital, Stoccolma, e dal Wellcome Trust of Human Genetics,Università di Oxford. La prima fase del progetto, supportata dal 4th Framework Programme della Comunità Europea, è stata condotta con la tecnica del “genome-wide linkage analysis” su coppie di fratelli affetti da un evento coronarico (affected sibling-pairs, ASPs) e ha identificato tre regioni cromosomiche di interesse utilizzando una popolazione costituita da 2036 famiglie. Sul database del PROCARDIS sono state inoltre condotte analisi di linkage genome-wide per localizzare regioni cromosomiche associate a fenotipi quantitativi (tra cui lipoproteina A, BMI, omocisteina). La seconda fase del progetto PROCARDIS, supportata dal 6th Framework Programme della Comunità Europea, ha utilizzato la tecnica GWAS (genome wide association study) per identificare nuovi geni candidati accoppiando ai casi di infarto altrettanti soggetti di controllo raccolti “ad hoc”. Sono state così identificate tre regioni cromosomiche associate con la suscettibilità alla malattia coronarica: 9p21.3, vicino ai geni CDKN2A e CDKN2B; 1p13, vicino ai geni PSRC1, CELSR2, e SORT1; e 6q26-27, a livello del gene LPA. Nella regione del cromosoma 9p21 lo studio ha identificato due SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) che sono risultati associati rispettivamente con l’aumento di suscettibilità alla malattia coronarica e al diabete mellito di tipo 2 con un effetto indipendente sulle due malattie. Nella regione del gene LPA lo studio ha identificato due SNPs associati agli effetti della lipoproteina (a). Negli individui portatori di tali varianti lo studio ha evidenziato un aumento dei livelli plasmatici di lipoproteina (a) e un aumento degli eventi di infarto miocardico acuto, indicando un ruolo causale della lipoproteina (a) nello sviluppo della malattia coronarica e dell’infarto. Recentemente il PROCARDIS, insieme ad un altro grande studio internazionale, ha contribuito in modo decisivo a dimostrare l’esistenza di nuovi geni responsabili dello sviluppo della malattia coronarica. I due studi, pubblicati nel 2011 su Nature Genetics, hanno identificato complessivamente 17 nuove varianti genetiche associate ad un aumento del rischio di infarto, RAPPORTO ATTIVITA’ 195 2012 IRFMN che non si sapevano coinvolte nello sviluppo della malattia coronarica, su cui sta proseguendo il lavoro di definizione più specifica. Studio GISSI-HF: Sottoprogetto genetico Il GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Insufficienza cardiaca) è una collaborazione tra l'Istituto Mario Negri e l'ANMCO (Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri) che opera da 25 anni nel campo della ricerca cardiovascolare. Il GISSI-HF è uno studio prospettico, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo che ha randomizzato 7046 pazienti con evidenza clinica di scompenso cardiaco di qualsiasi eziologia e senza limiti di età a n-3 PUFA o placebo e a rosuvastatina o placebo. Lo studio ha dimostrato che un trattamento a lungo termine con 1gr al giorno di n-3 PUFA (acidi grassi polinsaturi) riduce la mortalità totale del 9%, e la mortalità totale o il ricovero in ospedale per problemi cardiovascolari del 8% in pazienti affetti da scompenso cardiaco, già trattati al meglio della terapia raccomandata per questa malattia. Lo stesso studio non ha invece messo in evidenza vantaggi rispetto al placebo di un trattamento a lungo termine con rosuvastatina. Lo studio comprendeva un sottoprogetto sui marker genetici. Si conosce ancora poco circa il ruolo dei fattori genetici nell'eziologia, evoluzione, prognosi e risposta al trattamento dello scompenso cardiaco, con l'eccezione di alcune forme originate da specifiche cardiomiopatie. Il sottoprogetto genetico dello studio GISSI-HF ha incluso 2500 pazienti sui quali è in corso di valutazione il ruolo di varianti genetiche nello scompenso cardiaco, con particolare attenzione alle relazioni tra i polimorfismi di geni candidati implicati nel metabolismo dei lipidi e nella risposta infiammatoria e la prognosi di pazienti arruolati nello studio GISSI-HF. In collaborazione con il laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare è stata valutata l’associazione di alcuni polimorfismi del gene che esprime adiponectina con i livelli plasmatici della stessa e la prognosi dei pazienti diabetici con scompenso cronico. Studio GISSI-Prevenzione-Genetica Nel corso dello studio GISSI-Prevenzione sono stati raccolti circa 8000 campioni di sangue di pazienti arruolati nello studio, che sono oggetto di studi collaborativi con la SIBioC (Società Italiana di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare). Tra questi lo studio GISSI-Prevenzionegenetica ha l'obiettivo di valutare il ruolo di alcuni polimorfismi genetici implicati nel metabolismo lipidico e nella risposta infiammatoria nella prognosi di pazienti con cardiopatia ischemica e nella loro risposta alla terapia farmacologica con n-3 PUFA e/o statine. In questa logica è stato valutato il ruolo delle varianti genetiche dell´Apolipoproteina E nella sopravvivenza dopo infarto miocardico e nella risposta alla terapia con pravastatina su una popolazione 3300 pazienti. Sempre sui pazienti del GISSI-Prevenzione-Genetica sono stati condotti studi di associazione di tipo caso-controllo sul ruolo dei polimorfismi del gene che codifica per l’adiponectina, sul ruolo dei polimorfismi del gene che codifica per la proteina C reattiva, sul ruolo di alcuni polimorfismi di geni della regione del cromosoma 9p21 nello sviluppo della malattia coronarica e dell’infarto miocardico e del diabete, sul ruolo di polimorfismi dei geni che codificano pe PTX3, una proteina appartenente alla famiglia delle pentraxine, prodotta in risposta a stimoli infiammatori da diversi tipi cellulari e il cui ruolo nell’aterogenesi è supportato da numerosi dati sperimentali. BeTACTIC Study: Best Therapy After Cardiac Transplantation, the Italian Challenge BeTACTIC è uno studio multicentrico, prospettico, randomizzato, in aperto, che ha l’obiettivo di confrontare efficacia e sicurezza di un trattamento con Everolimus (Ev) rispetto a un trattamento con Micofenolato (MMF) in associazione con Ciclosporina, in pazienti trapiantati di RAPPORTO ATTIVITA’ 196 2012 IRFMN cuore da più di un anno, con un decorso complicato dalla presenza di rigetto acuto multiplo, malattia coronarica del graft e/o disfunzione renale. La sopravvivenza nei pazienti trapiantati di cuore è migliorata negli ultimi anni in seguito ad una riduzione della mortalità a breve termine, mentre oltre il primo anno non ci sono stati cambiamenti significativi. La malattia coronarica del graft (CAV) e il cancro sono le principali cause di morte a lungo termine dopo trapianto di cuore. Numerosi fattori, inclusi episodi di rigetto acuto e infezioni da Citomegalovirus, sono responsabili della patogenesi della CAV e le neoplasie mostrano una maggior incidenza nei pazienti immunosoppressi rispetto alla popolazione generale. In tali pazienti quote significative di morbilità e mortalità derivano anche da insufficienza renale e complicazioni cardiovascolari. MMF ed Ev sono stati introdotti nella pratica clinica del trattamento di pazienti trapiantati di cuore in seguito alla dimostrazione della loro superiorità rispetto ad Azatioprina in trapianti de novo. Ad oggi la superiorità di Ev rispetto a MMF non è mai stata testata in uno studio specifico di confronto head-to-head in pazienti trapiantati a lungo termine. Lo studio, supportato da un finanziamento AIFA, prevede una durata di 5 anni con l’inclusione di 400 pazienti in 12 centri trapiantologici italiani. E’ promosso dal Reparto di Cardiologia, Trapianti e Insufficienza Cardiaca dell’Ospedale Niguarda Ca' Granda di Milano, con il supporto del Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci dell’Istituto Mario Negri. REGIA - Rischio Emorragico GInocchio e Anca Studio osservazionale prospettico di coorte sull’incidenza degli eventi emorragici nei pazienti sottoposti a interventi di sostituzione protesica di ginocchio ed anca Gli interventi chirurgici per sostituzione protesica di anca e di ginocchio sono caratterizzati da un'alta incidenza di eventi tromboembolici venosi riducibili con una profilassi anticoagulante adeguata, il cui più grave effetto avverso è costituito dalle emorragie maggiori, che hanno un'incidenza stimata intorno all'1-3% negli studi clinici controllati (RCT). Nella pratica clinica tale incidenza potrebbe tuttavia discostarsi molto dalla suddetta stima per almeno tre motivi: 1) la sottostima conseguente alla possibile esclusione negli RCT dei soggetti ad alto rischio (come i grandi anziani o i pazienti con comorbidità, assai comuni invece nella pratica clinica); 2) la mancanza di una definizione standardizzata degli eventi emorragici, che non permette una classificazione univoca della gravità dell'evento stesso; 3) l'influenza sull'incidenza delle emorragie determinata dal tipo di intervento, di anestesia, di tromboprofilassi utilizzata e della tempistica inerente alla procedura chirurgica. A fronte della scarsità di informazioni sulla frequenza di emorragie dopo un intervento di sostituzione protesica di anca o di ginocchio nella pratica clinica in Italia, questo studio ha come obiettivo primario la valutazione dell'incidenza di emorragie maggiori nei primi tre mesi dopo l'intervento. Lo studio, supportato da un finanziamento dell’AIFA, è di tipo osservazionale di coorte, prospettico. Verranno raccolti i dati sull’incidenza delle emorragie maggiori e minori in 3000 pazienti ammessi nei quattro ospedali ortopedici partecipanti (Istituto Ortopedico Galeazzi, Milano; Istituto Rizzoli, Bologna; CTO Maria Adelaide, Torino, Policlinico Tor Vergata, Roma) per interventi di protesi di anca e di ginocchio, nella fase di ospedalizzazione e le loro conseguenze durante un follow up di tre mesi. Registro RE-LY sulla fibrillazione atriale (AF): fattori di rischio, trattamenti ed esiti per pazienti con fibrillazione atriale ammessi al pronto soccorso in diverse regioni del mondo Il Population Health Research Institute (PHRI), che fa capo alla Università McMaster di Hamilton, Ontario, coordina una serie di studi clinici randomizzati di grandi dimensioni, multinazionali e multicentrici (30-40 Paesi con 600-700 centri di cardiologia). Per l’Italia il coordinamento scientifico di alcuni di questi studi (INTER-HEART, CURE, ACTIVE, RE-LY, RAPPORTO ATTIVITA’ 197 2012 IRFMN CURRENT, OASIS-8 FUTURA, AVERROES, RE-LY Registry, RIVAL) viene svolto dal Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare. Il Registro RE-LY è uno studio di tipo osservazionale prospettico, e ha lo scopo di raccogliere e valutare le differenze nella gestione dei pazienti con fibrillazione atriale nei diversi paesi del mondo, per determinare le variazioni delle condizioni che predispongono alla fibrillazione atriale e flutter atriale (AF/flutter) nelle diverse regioni del mondo nel setting della pratica clinica; vuole documentare le variazioni regionali nella gestione della AF/flutter associata a malattia cardiovascolare, valutando la variabilità prescrittiva nell’utilizzo della terapia antitrombotica, della terapia antiipertensiva e del monitoraggio dell’ INR; documentare le differenze di incidenza di eventi cardiovascolari nei pazienti con AF/Flutter ricoverati nei Dipartimenti di Medicina d’Urgenza e Pronto Soccorso. Ad oggi sono stati reclutati più di 15000 pazienti con diagnosi di fibrillazione atriale e flutter atriale in 164 centri di 47 paesi. E’ previsto un follow-up a un anno dall’inclusione nello studio. Laboratorio di Ricerca in Medicina Generale Studio Rischio e Prevenzione (R&P) Lo studio R&P è uno studio sull’ottimizzazione della prevenzione cardiovascolare nei pazienti ad alto rischio, condotto a livello nazionale dai medici di medicina generale (MMG). Obiettivo e disegno dello studio - Valutazione clinica controllata, in doppio cieco, randomizzata, dell’efficacia di un trattamento con n-3 PUFA nel ridurre l’incidenza di eventi cardiovascolari, fatali e non, in una popolazione definita ad alto rischio dai MMG partecipanti - La storia epidemiologica ed assistenziale di questa popolazione (studio di outcome). Popolazione in studio Criteri di inclusione Tra i soggetti che vengono considerati dal MMG ad elevato rischio cardiovascolare vengono selezionati/e i/le pazienti con: - fattori di rischio multipli (e.g. ipertensione, ipercolesterolemia, diabete, fumo, storia familiare di infarto miocardico, obesità, sesso e età) - pregressi eventi cardio-cerebrovascolari o manifestazioni cliniche di patologia aterosclerotica (ictus cerebrale, TIA, arteriopatie periferiche, precedenti interventi di rivascolarizzazione arteriosa, angina pectoris). Criteri di esclusione - condizioni di co-morbidità tali da far considerare infausta la prognosi in un tempo breve (es. neoplasie maligne); attesa non-compliance in un follow-up di lungo periodo; controindicazioni (allergie note agli n-3 PUFA) o indicazioni (IMA pregresso) al trattamento con n-3 PUFA. Misure di efficacia L’obiettivo primario è quello di valutare se una somministrazione a lungo termine con n-3 PUFA è più efficace del corrispondente placebo nel ridurre l’insieme della mortalità cardiovascolare e delle ospedalizzazioni per motivi cardiovascolari. La randomizzazione è centrale, stratificata per medico. Il trattamento sperimentale è rappresentato da una capsula contenente 1 g di n-3 PUFA, o il placebo corrispondente, da assumere giornalmente. La durata del follow-up è di 5 anni. Per documentare con sufficiente affidabilità statistica che il trattamento con n-3 PUFA è in grado di ridurre l’incidenza di eventi sarà necessario reclutare almeno 12000 pazienti. Stato di avanzamento La randomizzazione è iniziata nel Febbraio del 2004 e si è conclusa a Marzo del 2007. In questo arco di tempo sono stati randomizzati 12.521 pazienti da una rete di 860 MMG. Le ASL che RAPPORTO ATTIVITA’ 198 2012 IRFMN hanno partecipato attivamente allo studio sono 57 e in ogni ASL si sono tenuti i corsi di formazione per gli sperimentatori. La popolazione reclutata presenta le caratteristiche seguenti: età media 65 anni, maschi 62%, ipertensione 79%, ipercolesterolemia 62%, diabete 56%, fumo 16%, obesità 35%, storia familiare di infarto miocardio precoce 20%. Il 25% dei pazienti presenta una patologia aterosclerotica, il 50% presenta diabete associato ad un altro fattore di rischio e il 23% dei non diabetici presenta fattori di rischio multipli. Lo studio si è terminato il 31 ottobre 2011. Durante una mediana di 5 anni di follow-up sono stati registrati 1468 eventi, superando di fatto il numero di eventi previsti dal protocollo (n=1.383). La rete di 860 Medici di Medicina Generale si è mantenuta per tutta la durata dello studio (solo 62 Medici si sono ritirati nel corso dello studio) e solo 86 pazienti sono stati persi al follow-up. I risultati delle analisi sia dell’obiettivo epidemiologico sia del clinical trial sull’efficacia degli n-3 PUFA sono in corso di pubblicazione. Maggiori informazioni sono disponibili sul sito www.rischioeprevenzione.it. Valutazione del percorso epidemiologico, clinico-assistenziale del diabete mellito in Regione Lombardia attraverso l’uso integrato dei database amministrativi Lo studio si inserisce nell’ambito della collaborazione con la Regione Lombardia e ha come obiettivo generale la messa a punto di modelli per la valutazione e il controllo dell’uso di risorse sanitarie da parte di soggetti diabetici, attraverso l’uso integrato di database amministrativi. Obiettivi specifici dello studio sono: Identificare la popolazione diabetica residente in regione Lombardia e stimare la prevalenza, l’incidenza, il ricorso ai ricoveri e la mortalità. Valutare il carico farmacologico associato alla patologia, attraverso l’analisi delle prescrizioni di farmaci antidiabetici e dei trattamenti per il controllo dei fattori di rischio cardiovascolare. Valutare il carico assistenziale attraverso l’analisi delle prestazioni ambulatoriali e dei ricoveri ospedalieri. L’analisi riguarda la popolazione con diabete residente in Regione lungo 10 anni di osservazione dal 2000 al 2010. La popolazione diabetica è stata selezionata in base ad uno dei seguenti criteri: a) consumo di farmaci categoria A10 (farmaci usati nel diabete) per almeno il 30% delle DDD (Defined Daily Dosages); b) ricovero con Disease-Related Group (DRG) 294 (diabete età > 35 aa) o 295 (diabete età < 35 aa); c) codice esenzione 013.250 (diabete mellito). Sulla base di questo criterio sono state create 10 diverse banche dati di pazienti diabetici, una per ogni anno preso in esame. I pazienti sono stati seguiti nel corso dell’anno e per tutti gli anni, incrociando i dati del database dell’anagrafe sanitaria, con quelli delle prescrizioni farmaceutiche e delle Schede di Dimissione Ospedaliera (SDO). Le analisi in corso riguardano l’andamento della prevalenza, incidenza e mortalità del diabete, delle prescrizioni farmacologiche (in particolare dei nuovi farmaci antidiabetici recentemente immessi nel mercato) e dei ricoveri nei seguenti gruppi di pazienti diabetici: nuove diagnosi (casi incidenti), donne, anziani. Studio “GLICINE-SPIDER” Lo studio Glicine Spider è uno studio osservazionale prospettico, condotto presso le Unità di Terapia Intensiva Coronarica (UTIC), della regione Lombardia. Lo studio, nato da una collaborazione tra l’ANMCO lombarda (Associazione Nazionale Medici cardiologici Ospedalieri), l’AMD lombarda (Associazione Medici Diabetologici) e l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, ha lo scopo di valutare la gestione dell’iperglicemia in corso di sindrome coronarica acuta (SCA) ed è coordinato dai laboratori di “Ricerca in Medicina Generale” e “Valutazione Clinica dei Farmaci”. RAPPORTO ATTIVITA’ 199 2012 IRFMN L’iperglicemia e l’ipoglicemia hanno un significato prognostico negativo nelle sindromi coronariche acute, sia nei pazienti diabetici che nei non diabetici e benché venga riconosciuta l’importanza di controllare la glicemia in corso di SCA, non vi sono linee guida che definiscano le strategie terapeutiche da applicare e i target glicemici da raggiungere. Obiettivo primario di questo studio osservazionale è quello di descrivere in un ampio campione di pazienti con SCA ammessi in UTIC: la prevalenza di diabete noto e l’iperglicemia il tipo di trattamento e il controllo glicemico durante la fase acuta l’incidenza della mortalità e delle complicanze cardiovascolari durante l’ospedalizzazione in funzione della diagnosi e dei livelli glicemici Lo studio si è concluso con l’inclusione di 1282 pazienti da parte di 31 UTIC. I risultati sono in fase di pubblicazione. Studio FOCUS (Fixed Dose Combination Drug for Secondary Cardiovascular Prevention. Improving Equitable Access and Adherence to Secondary Prevention Therapy with a Fixed-Dose Combination Drug) Studi clinici randomizzati e risultati di diverse meta-analisi hanno dimostrato che la somministrazione a lungo termine di aspirina, statina, beta-bloccante e ACE-inibitore migliorano la prognosi nei pazienti ad alto rischio, in particolare dopo un evento coronarico. Tuttavia, svariati fattori quali l’ampia variabilità prescrittiva dei medici, la limitata accessibilità e disponibilità a farmaci costosi nei paesi economicamente meno sviluppati e la scarsa aderenza ai trattamenti determinano un uso inadeguato di queste terapie compromettendo, così, l’efficacia della prevenzione cardiovascolare. L’idea di una pillola contenente una combinazione a dose fissa di farmaci (CDF) per la prevenzione cardiovascolare era stata proposta per la prima volta da Wald e Law nel 2000 e supportata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). Durante gli ultimi anni questo concetto, in particolar modo nel campo della prevenzione primaria è stato messo in discussione da molti esperti mentre il ruolo potenziale di una polipillola in prevenzione secondaria cardiovascolare sta ricevendo sempre più attenzione. Tuttavia, ad oggi, mancano studi che valutino il reale impatto di tale terapia sul miglioramento dell’aderenza ai trattamenti nei pazienti con infarto miocardico. L’obiettivo generale dello studio FOCUS, supportato da un finanziamento dalla Comunità Europea all’interno del 7° Programma Quadro, è quello di rendere disponibile a livello mondiale una combinazione a dose fissa di farmaci per la prevenzione secondaria dell’infarto miocardico a prezzi sostenibili allo scopo di migliorare l’accessibilità di tale trattamento nei paesi a basso reddito e al tempo stesso di migliorare l’aderenza alla terapia. Il Centro Nacional de Investigationes Cardiovasculares (CNIC) di Madrid è il promotore dello studio e coordinatore del Consorzio FOCUS di cui fanno parte anche i seguenti membri: l’Istituto Mario Negri l’Istituto DAMIC, la Fundació Clínic per a la Recerca Biomèdica (FCRB), l’ARTTIC, la World Heart Federation (WHF), l’Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), la FERRER e la Federación Argentina de Cardiología (FAC). Lo studio è internazionale, multicentrico articolato in due fasi: la 1° osservazionale e la 2° sperimentale di fase III randomizzata in aperto. Obiettivo della 1° fase è quello di conoscere le problematiche che impediscono un adeguato accesso alle terapie utilizzate per la prevenzione cardiovascolare nei pazienti infartuati. Obiettivo primario della 2° fase è di valutare se, nei pazienti con infarto, la somministrazione in un’unica pillola (CDF) di tre farmaci raccomandati per la prevenzione secondaria (aspirina, simvastatina, ramipril) migliora l’aderenza al trattamento rispetto all’assunzione dei tre separatamente. Lo studio interesserà due paesi europei (Italia e Spagna) e tre del Sud America (Argentina, Brasile e Paraguay). Nella fase osservazionale saranno coinvolti 4.000 pazienti mentre in quella sperimentale 1.340. RAPPORTO ATTIVITA’ 200 2012 IRFMN Attualmente 20 reparti Italiani di cardiologia distribuiti su tutto il territorio nazionale sono coinvolti nel progetto e il reclutamento dei pazienti è in corso. Progetto “Il Sale è meglio averlo in Zucca” Il progetto origina dalla consapevolezza che la dieta media Italiana è eccessivamente ricca di sale e che tale eccesso è causa di un gran numero di patologie soprattutto a carico del sistema cardiovascolare. I dati disponibili dimostrano che una riduzione anche parziale del sale nell’alimentazione riduce l’insorgenza di ipertensione e ne migliora il controllo. La riduzione del sale può però causare la diminuzione della palatabilità degli alimenti e quindi essere difficilmente adottata dalla popolazione. E’ però possibile introdurre una serie di accorgimenti per ridurre il contenuto di sale negli alimenti senza pregiudicarne il gusto, utilizzando ad esempio certi alimenti al posto di altri, ricorrendo ai sostituti del sale, utilizzando spezie ed erbe aromatiche. Questo progetto, condotto in collaborazione con il Laboratorio di Tossicologia della Nutrizione dell’Istituto Mario Negri ed Elior (ditta operante nella ristorazione), ha l’intento pratico di raccogliere dati sugli accorgimenti utili a ridurre il contenuto di sale nella dieta senza diminuirne la palatabilità. Alcuni piatti a basso contenuto di sale sono attualmente proposti in alcune mense rilevando il gradimento dei commensali attraverso la somministrazione di questionari specifici. Studio sull’ipertensione arteriosa nel distretto di Borbon – Ecuador Fa parte delle attività del Laboratorio un progetto di collaborazione con il Cecomet (Centro de Epidemiologia comunitaria y Medicina tropical) di Esmeralda, Ecuador sulla prevalenza e il trattamento dell’ipertensione arteriosa. In questa zona rurale dell’Ecuador, situata nel distretto sanitario di Borbon, al nord della provincia di Esmeralda, il 36% della popolazione adulta risulta ipertesa e più della metà degli ipertesi presenta valori pressori superiori a 160/110 mmHg. Nell’area è in atto dal 2001 il follow-up di tutta la popolazione degli ipertesi allo scopo di valutare il rischio cardiovascolare complessivo, ridurre i livelli pressori mediante l’utilizzo di una terapia antiipertensiva, in particolare nei pazienti a rischio elevato, e di monitorare nel tempo le complicanze. Dati preliminari mostrano che dall’inizio dello studio ad oggi: i pazienti in trattamento sottoposti a terapia antiipertensiva sono aumentati dal 39% al 59% le prescrizioni si sono concentrate nei pazienti con livelli pressori più elevati (l’80% dei pazienti con pressione sistolica >180mmHg è attualmente in trattamento) o con rischio cardiovascolare complessivo più alto (82% dei pazienti con rischio alto o molto alto è attualmente trattata) il controllo pressorio è migliorato (il 24% dei pazienti presenta livelli di pressione sistolica >180 mmHg rispetto al 33% dell’inizio e il 34% presenta livelli <160-179 mmHg rispetto al 26% dell’inizio) la frazione di pazienti a rischio alto o molto alto si è ridotta (dal 40% al 33%) Resta tuttavia ancora insoddisfacente la compliance ai trattamenti: solo la metà dei pazienti assume i farmaci antiipertensivi prescritti. Il follow-up dei pazienti prosegue mediante visite periodiche ai villaggi. Laboratorio di Statistica Medica Il Laboratorio di Statistica Medica sviluppa ricerca applicata in tre aree principali: le sperimentazioni cliniche controllate, gli studi osservazionali e l’epidemiologia genetica. Sperimentazioni cliniche controllate Il laboratorio si occupa della pianificazione, organizzazione e analisi statistica delle sperimentazioni cliniche controllate condotte nei diversi laboratori del dipartimento di Ricerca RAPPORTO ATTIVITA’ 201 2012 IRFMN Cardiovascolare. Al presente l’attività è focalizzata sui trial clinici GISSI-HF e GISSI-AF condotti nell’ambito dello scompenso e della fibrillazione atriale e dei rispettivi sottoprogetti che mirano allo studio approfondito dei biomarcatori, dei parametri ecocardiografici ed elettrocardiografici; di recente attivazione sono: il trial di superiorità BeTACTIC che prevede la randomizzazione di 400 pazienti sottoposti a trapianto cardiaco e il trial CYCLE, per il quale è prevista la randomizzazione di 444 pazienti sottoposti ad angioplastica primaria dopo infarto. Sono stati resi noti i risultati del trial Rischio & Prevenzione nell’ambito della prevenzione cardiovascolare, che ha randomizzato circa 12000 pazienti assegnati a n-3PUFA e a rispettivo controllo. La metodologia statistica applicata agli studi clinici riveste un ruolo fondamentale e in continuo approfondimento per quanto riguarda i metodi di analisi statistica (esempio: gestione dei missing data, sviluppo di indicatori prognostici di rischio, metodi per la valutazione dei rischi competitivi, di modelli predittivi di rischio per valutare il contributo dei biomarcatori rispetto ai più noti fattori di rischio mediante la tecnica della Reclassification e di indici di Discrimination etc). La gestione di un trial clinico comporta inoltre la messa a punto di metodi per la pianificazione e per il monitoraggio dei dati, le analisi ad interim e la scelta del disegno di studio ottimale (disegni di superiorità, non–inferiorità, equivalenza). Studi osservazionali Recentemente l’attivazione di studi osservazionali ha permesso di valutare il profilo epidemiologico di alcune categorie di pazienti attraverso l’osservazione della pratica clinica corrente. Lo studio osservazionale prospettico GLICINE-SPIDER ha valutato il profilo di rischio di pazienti iperglicemici in corso di sindrome coronarica acuta (SCA) nell’ambito ospedaliero lombardo. Lo studio di coorte REGIA, attualmente in corso, permetterà di calcolare l’incidenza di emorragie maggiori e minori e di valutare il percorso epidemiologicoassistenziale in una casistica di circa 3000 pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica per protesi d’anca e ginocchio, largamente rappresentativa della realtà italiana. In un ambito più strettamente epidemiologico, la valutazione del percorso epidemiologico, clinico-assistenziale del diabete mellito in Regione Lombardia attraverso l’uso integrato dei database amministrativi, ha previsto l’applicazione di tecniche statistiche e l’utilizzo di indicatori propri degli studi osservazionali. Epidemiologia genetica Il laboratorio ha sviluppato una competenza specifica nell’analisi di studi di epidemiologia genetica condotti in collaborazione con il laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci. Le tecniche di analisi statistica nell’ambito della genetica cardiovascolare sono state approfondite nel corso dell’ultimo quinquennio. Lo studio della componente genetica di malattie complesse come la patologia cardiovascolare è stato affrontato nello studio PROCARDIS attraverso lo screening sull’intero genoma (genome-wide), tecnica che mira ad individuare geni di suscettibilità alla malattia coronarica. Il database PROCARDIS ha dato l’occasione per indagare alcuni tratti quantitativi quali i livelli lipidici o indici di massa corporea. Nell’ambito della seconda fase del progetto PROCARDIS, supportata dal 6th Framework Programme della Comunità Europea, è stato condotto uno screening sull’intero genoma attraverso la tecnica “genome wide association” per la quale sono stati analizzati circa 1 milione di polimorfismi (SNPs) al fine di individuare una potenziale associazione con la malattia coronarica. Di recente, il C4D Genetic Consortium, di cui il Consorzio PROCARDIS fa parte, ha dimostrato, insieme ad un altro importante gruppo europeo, l’esistenza di nuovi geni responsabili dello sviluppo della malattia coronarica e che la stessa è causata dal concorso di molti geni attraverso meta-analisi di GWAS. Nell’ambito dello studio GISSI-PrevenzioneGenetica, il laboratorio ha sviluppato tecniche di statistica genetica per l’analisi degli studi casocontrollo che mirano a valutare l’associazione di varianti genetiche legate all’adiponectina, alla proteina C reattiva, alla PTX3 con la malattia coronarica. È stata inoltre valutata l’associazione di alcuni polimorfismi della regione del cromosoma 9p e la malattia coronarica in presenza di RAPPORTO ATTIVITA’ 202 2012 IRFMN diabete. Nell’ambito del sottoprogetto genetico dello studio GISSI-HF, che ha incluso 2500 pazienti sui quali valutare il ruolo di varianti genetiche nello scompenso cardiaco, ad oggi è stata studiata l’associazione di 4 polimorfismi del gene che esprime adiponectina mediante un disegno caso-controllo. Laboratorio di Farmacologia Clinica Qualità di vita, Depressione e Funzioni cognitive nei pazienti con scompenso: QDF-GISSI-HF Lo studio QDF è un sottoprogetto dello studio GISSI-HF. Gli obiettivi sono: a) descrivere l’andamento della depressione, dei problemi cognitivi e della qualità di vita in un campione di 1500 pazienti con diagnosi di scompenso cardiaco; b) valutare l'uso in pratica di strumenti comunemente usati per misurare queste variabili e confrontare la valutazione del paziente eseguita con gli strumenti (la Geriatric Depression Scale, il Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire e il Mini Mental State Examination) con la percezione clinica degli infermieri; documentare se, quanto, come la valutazione delle variabili QDF porta a decisioni assistenziali e terapeutiche specifiche (es. interventi farmacologici e/o di supporto specialistico). Le caratteristiche dei 1564 pazienti inclusi nello studio e reclutati da 83 centri sono risultate comparabili a quelle della popolazione di pazienti del GISSI-HF. I questionari sono stati somministrati alla maggioranza dei pazienti (KCCQ 97.2%, GDS 94.9%, MMSE 80.6% dei pazienti >70 anni). Le infermiere che hanno partecipato a questo studio collaborativo hanno prodotto dati su una delle più grosse coorti di pazienti con scompenso, che vengono valutati prospetticamente per avere una valutazione integrata della rilevanza e delle implicazioni delle misure QDF anche sugli esiti clinici. E’ in corso la stesura degli articoli per la pubblicazione dei risultati. RAPPORTO ATTIVITA’ 203 2012 IRFMN RAPPORTO ATTIVITA’ 204 2012 IRFMN DIPARTIMENTO DI BIOCHIMICA E FARMACOLOGIA MOLECOLARE PERSONALE Capo Dipartimento Mario SALMONA, Dr.Sci.Prep.Alim. Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine Capo Laboratorio Mario SALMONA, Dr.Sci.Prep.Alim. Unità di Patologia Umana in Organismi Modello Capo Unità Luisa DIOMEDE, Dr. Anal.Chim.Biol. Laboratorio di Biologia Molecolare Capo Laboratorio Enrico GARATTINI, Dr.Med.Chir. Unità di Farmacogenomica Capo Unità Maddalena FRATELLI, Dr.Sci.Biol. Unità di Struttura e Regolazione del Gene Capo Unità Mineko TERAO, Ph.D.Bioch. Laboratorio di Farmacodinamica e Farmacocinetica Capo Laboratorio Marco GOBBI, Dr.Farm. Laboratorio di Patologia Molecolare Capo Laboratorio Lavinia CANTONI, Dr.Sci.Biol. Laboratorio di Proteomica Traslazionale Capo Laboratorio Valentina BONETTO, Dr.CTF Laboratorio per lo Studio dei Sistemi Biologici Capo Laboratorio Gianfranco BAZZONI, Dr.Med.Chir. RAPPORTO ATTIVITA’ 205 2012 IRFMN CURRICULA VITAE Mario Salmona si è laureato in Scienze delle Preparazioni Alimentari nel 1971 presso l'Università di Milano. Nel 1974 ha conseguito il diploma in Specialista in Ricerca Farmacologica presso l'Istituto Mario Negri di Milano. Si occupa da oltre quindici anni dei meccanismi molecolari che sono alla base dell’insorgenza e progressione delle malattie da prioni. E’ autore di più di 300 articoli pubblicati su riviste internazionali. Il numero totale di citazioni dei suoi lavori è di 10.500 e il suo fattore h è di 50. 1971-1975 Post-doctoral fellow nel Laboratorio di Farmacologia Biochimica, Istituto Mario Negri 1975 Visiting Fellow presso il Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israele 1976-1997 Capo del Laboratorio di Enzimologia, Istituto Mario Negri 1995-2011 Direttore della Scuola di Farmacologia, Istituto Mario Negri 1997 Capo del Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare, Istituto Mario Negri Dal 2007 uno dei componenti del panel europeo che sta implementando il progetto “The European Advanced Translational Research Infrastructure in Medicine” (EATRIS). Principali pubblicazioni Airoldi C, Colombo L, Manzoni C, Sironi E, Natalello A, Doglia S M, Forloni G, Tagliavini F, Del Favero E, Cantu' L, Nicotra F, Salmona M Tetracycline prevents Aβ oligomer toxicity through an atypical supramolecular interaction. Org Biomol Chem, 2011 9: 463-72 Urru S A M, Veglianese P, De Luigi A, Fumagalli E, Erba E, Gonella Diaza R, Carrà A, Davoli E, Borsello T, Forloni G, Pengo N, Monzani E, Cascio P, Cenci S, Sitia R, Salmona M. A new fluorogenic peptide determines proteasome activity in single cells. J Med Chem 2010 53 : 7452-7460 Balducci C, Beeg M, Stravalaci M, Bastone A, Sclip A, Biasini E, Tapella L, Colombo L, Manzoni C, Borsello T, Chiesa R, Gobbi M, Salmona M, Forloni G. Synthetic amyloid-beta oligomers impair long-term memory independently of cellular prion protein. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 107 : 2295-2300 Di Fede G, Catania M, Morbin M, Rossi G, Suardi S, Mazzoleni G, Merlin M, Giovagnoli A R, Prioni S, Erbetta A, Falcone C, Gobbi M, Colombo L, Bastone A, Beeg M, Manzoni Claudia, Francescucci B, Spagnoli A, Cantu' L, Del Favero A, Levy E, Salmona M, Tagliavini F. A recessive mutation in the APP gene with dominant-negative effect on amyloidogenesis. Science 2009 323 : 1473-1477 Saracino GA, Villa A, Moro G, Cosentino U, Salmona M.. Spontaneous beta-helical fold in prion protein: The case of PrP(82-146). Proteins. 2009 Jun;75(4):964-76 De Luigi A, Colombo L, Diomede L, Capobianco R, Mangieri M, Miccolo C, Limido L, Forloni G, Tagliavini F, Salmona M. The efficacy of tetracyclines in peripheral and intracerebral prion infection. PLoS ONE. 2008;3(3):e1888 Gianfranco Bazzoni si è laureato con lode in Medicina e Chirurgia nel 1988 presso l’Università degli Studi di Milano. Nel 1992, ha conseguito il diploma di Specializzazione in Ricerca Farmacologica presso l’Istituto Mario Negri di Milano. Le aree di interesse comprendono la Biologia Cellulare e in particolare lo studio dell’adesione e della migrazione delle cellule. 1988-2000 Borsista, Istituto Mario Negri 1993-1997 Post-doctoral Fellow presso il Dana Farber Cancer Institute e Harvard Medical School, Boston, MA 2000-2002 Ricercatore, Istituto Mario Negri 2002-2003 Capo dell’Unità di Adesione Cellulare, Istituto Mario Negri Dal 2004 a oggi Capo del Laboratorio per lo studio dei Sistemi Biologici, Istituto Mario Negri Dal 2004 Membro The American Physiological Society, Bethesda, MD. Principali pubblicazioni Paris L, Bazzoni G The protein interaction network of the epithelial junctional complex: a system-level analysis Mol Biol Cell 2008 19: 5409-5421 Paris L, Tonutti L, Vannini C, Bazzoni G. Structural organization of the tight junction. Biochim Biophys Acta 2008 1778: 646-659 Huang H, Cruz F, Bazzoni G. Junctional adhesion molecule-A regulates cell migration and resistance to shear stress. J. Cell Physiol 2006; 209; 122-130. Martinez-Estrada OM, Manzi L, Tonetti P, Dejana E, Bazzoni G. Opposite effects of Tumor Necrosis Factor and soluble fibronectin on Junctional Adhesion Molecule-A in endothelial cells. Am J Physiol (Lung Cell Mol Physiol) 2005; 288: L1081-L1088. Bazzoni G, Tonetti P, Manzi L, Cera MR, Balconi G, Dejana E. Expression of Junction Adhesion Molecule-A prevents spontaneous and random motility. J Cell Sci 2005; 118: 623-632. Bazzoni G, Dejana E. Endothelial cell-to-cell junctions: molecular organization and role in vascular homeostasis. Physiol Rev 2004; 84(3): 869-901. RAPPORTO ATTIVITA’ 206 2012 IRFMN Valentina Bonetto si è laureata in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche all'Università di Padova nel 1993. Ha conseguito il titolo di PhD in Biochimica Medica nel 1999 presso il Dipartimento di Biochimica e Biofisica Medica dell'Istituto Karolinska, Stoccolma, Svezia. Le sue principali linee di ricerca sono: 1) Studio dei meccanismi patogenetici alla base della sclerosi laterale amiotrofica (SLA); 2) Identificazione di biomarcatori della SLA; 3) Analisi delle modifiche ossidative e delle alterazioni proteomiche nelle malattie neurodegenerative. Questi aspetti sono indagati con diversi approcci sperimentali, in vivo e in vitro, utilizzando tecnologie avanzate come la spettrometria di massa. 2000-2009 Ricercatore nel laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine dell’Istituto Mario Negri 2002-2009 anche Assistant Telethon Scientist all'Istituto Telethon Dulbecco presso l’Istituto Mario Negri 2007-2009 Capo dell’Unità di Biochimica Medica dell’Istituto Mario Negri Dal 2009 ad oggi Capo del Laboratorio di Proteomica Traslazionale e Associate Telethon Scientist. Principali pubblicazioni • Nardo G, Pozzi S, Pignataro M, Lauranzano E, Spano G, Garbelli S, Mantovani S, Marinou K, Papetti L, Monteforte M, Torri V, Paris L, Bazzoni G, Lunetta C, Corbo M, Mora G, Bendotti C, Bonetto V. (2011) Amyotrophic lateral sclerosis multiprotein biomarkers in peripheral blood mononuclear cells. PLoS ONE, 6:e25545. • Massignan T., Biasini E., Lauranzano E., Veglianese P., Pignataro M., Fioriti L., Harris D.A., Salmona M., Chiesa R., Bonetto V. (2010) Mutant prion protein expression is associated with an alteration of the Rab GDP dissociation inhibitor alpha (GDI)/Rab11 pathway. Mol Cell Proteomics, 9: 611-622 • Basso M., Samengo G., Nardo G., Massignan T., D’Alessandro G., Tartari S., Cantoni L., Marino M., Cheroni C., De Biasi S., Giordana M. T., Strong M.J., Estevez A.G., Salmona M., Bendotti C., Bonetto V. (2009) Characterization of detergent-insoluble proteins in ALS indicates a causal link between nitrative stress and aggregation in pathogenesis. PLoS ONE, 4:e8130. • Nardo, G., Pozzi, S., Mantovani, S., Garbelli, S., Marinou, K., Basso, M., Mora, G., Bendotti, C., Bonetto, V. (2009) Nitroproteomics of peripheral blood mononuclear cells from patients and a rat model of ALS. Antioxid. Redox Signal., 11: 1559-1567. • Basso M., Massignan T., Samengo G., Cheroni C., De Biasi S., Salmona M., Bendotti C., Bonetto V. (2006) Insoluble mutant SOD1 is partly oligoubiquitinated in amyotrophic lateral sclerosis mice. J. Biol. Chem., 281:33325-33335. • Casoni, F., Basso, M., Massignan, T., Gianazza, E., Cheroni, C., Salmona, M., Bendotti, C., Bonetto, V. (2005) Protein nitration in a mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis: Possible multifunctional role in the pathogenesis. J. Biol. Chem., 280: 16295-16304. Lavinia Cantoni si è laureata con lode nel 1973 in Scienze Biologiche presso l'Università degli Studi di Milano. Nel 1977 ha conseguito il diploma di Specializzazione in Ricerca Farmacologica presso l'Istituto Mario Negri di Milano. Le principali aree di ricerca riguardano i meccanismi biochimico-molecolari attivati dallo stress ossidativo e il ruolo di porfirine ed emoproteine nel metabolismo dei farmaci e in patologia. 1974-1977 Borsista dell’Istituto Mario Negri 1977-1978 Post-doctoral Fellow presso il Medical Research Council, Toxicology Unit, Carshalton, UK (Vincitore di una WellcomeTrust Research Fellowship) 1979-1982 Ricercatore, Istituto Mario Negri 1980-1990 Visiting Scientist per brevi periodi presso la Toxicology Unit, Carshalton, UK, e presso il Cornell Medical Center di New York, USA 1983-1997 Capo dell'Unità di Metabolismo dell'Eme e delle Emoproteine, Istituto Mario Negri Dal 1998 Capo del Laboratorio di Patologia Molecolare, Istituto Mario Negri Dal 1975 Membro Ordine Nazionale dei Biologi Dal 1983 Membro Società Italiana di Tossicologia. Revisore per lo stress ossidativo e le neuroscienze per riviste scientifiche internazionali. Principali pubblicazioni D'Alessandro G, Calcagno E, Tartari S, Rizzardini M, Invernizzi RW, Cantoni L. Glutamate and glutathione interplay in a motor neuronal model of amyotrophic lateral sclerosis reveals altered energy metabolism. Neurobiol Dis. 2011, 43:346-55. Tartari S, D’Alessandro G, Babetto E, Rizzardini M, Conforti L, Cantoni L. Adaptation to G93Asuperoxide dismutase 1 in a motor neuron cell line model of amyotrophic lateral sclerosis. The role of glutathione. FEBS J. 2009; 276: 28612874. Raimondi A, Mangolini A, Rizzardini M, Tartari S, Massari S, Bendotti C, Francolini M, Borghese N, Cantoni L, Pietrini G. Cell culture models to investigate the selective vulnerability of motoneuronal mitochondria to familial ALSlinked G93ASOD1. Eur. J. Neurosci. 2006; 24: 387-399. Babetto E, Mangolini A, Rizzardini M, Lupi M, Conforti L, Poletti A, Rusmini P, Cantoni L. Tetracycline-regulated gene expression in the NSC-34-tTA cell line for investigation of motor neuron diseases. Mol. Brain Res. 2005; 140: 63-72. Cantoni L,Valaperta R, Ponsoda X, Castell JV, Barelli D, Rizzardini M, Mangolini A, Hauri L, Villa P. Induction of RAPPORTO ATTIVITA’ 207 2012 IRFMN hepatic heme oxygenase-1 by diclofenac in rodents: role of oxidative stress and cytochrome P-450 activity. J. Hepatology 2003; 38: 776-783. Rizzardini M, Zappone M, Villa P, Gnocchi P, Sironi M, Diomede L, Meazza C, Monshouwer M, Cantoni L. Kupffer cell depletion partially prevents hepatic heme oxygenase 1 messenger RNA accumulation in systemic inflammation in mice: role of interleukin 1 beta. Hepatology 1998; 27: 703-710. Luisa Diomede si è laureata in Analisi Chimico-Biologica presso l’Università “Carlo Bo” di Urbino nel 2007. Le principali aree di interesse riguardano: i) l’uso di Caenorhabditis elegans come organismo modello per lo studio dei meccanismi biochimici e molecolari alla base delle malattie da misfolding proteico ii) lo sviluppo e la validazione di nuove strategie terapeutiche per queste patologie. E’ co-autrice di circa 60 pubblicazioni peer-reviewed su riviste internazionali. 1985-1991 Ricercatrice nel Laboratorio di Enzimologia e, poi, nel Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine. 1991-1992 Ricercatrice per Angelini SpA, Pomezia (Roma). 1992-2010 Ricercatrice Senior nel Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine. Dal 2005 Membro del Comitato Qualità dell’Istituto Mario Negri. Dal 2011 è Responsabile dell’Unità di Patologie Umane in Organismi Modello. Co-autore in più di 60 pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali soggette a peer-review. Revisore “ad hoc” per riviste scientifiche internazionali Principali pubblicazioni L. Diomede, C. Soria, M. Romeo., S. Giorgetti., L. Marchese., P. P. Mangione, R. Porcari., M. Salmona., V. Bellotti, M. Stoppini. Transgenic C. elegans expressing human 2-microglobulin: a novel model for studying the relationship between the molecular assembly and the toxic phenotype. Plos ONE, 2012;7(12):e52314. G. Di Fede, M. Catania, M. Morbin, G. Giaccone, M. L. Moro., R. Ghidoni, L. Colombo, M. Messa, A. Cagnotto, M. Romeo , M. Stravalaci , L. Diomede , M. Gobbi, M. Salmona, F.Tagliavini.. Good gene, bad gene: new APP variant may be both. Progress in Neurobiology Special Issue "The Neurotoxicity of Mutant Proteins", Prog Neurobiol. 2012 Dec;99(3):281-92. M. Stravalaci, A. Bastone, M. Beeg, A. Cagnotto, G. Di Fede, F. Tagliavini, M. Mazzanti, R. Chiesa, M. Salmona, L. Diomede, M. Gobbi. Specific recognition of biologically active amyloid-β oligomers by a new Surface Plasmon Resonance-based immunoassay and an in vivo assay in C. elegans Journal of Biological Chermistry, (2012) 287: 27796805. S.Lazzari, D. Moscatelli, F. Codari, M. Salmona, M. Morbidelli, L. Diomede. Colloidal Stability of Polymeric Nanoparticles in Biological Fluids. Journal of Nanoparticles (2012) 14:920 DOI 10.1007/s11051-012-0920-7. Diomede L, Cassata G, F. Fiordaliso, M. Salio, D. Ami, A. Natalello, S. M. Dogliad, A. De Luigi, M.SalmonaTetracycline and its analogues protect Caenorhabditis elegans from beta amyloid-induced toxicity by targeting oligomers (2010) Neurobiol of Disease 40: 424-431. Bigini P. Steffensen K.R, Ferrario A, Diomede L, Ferrara G, Barbera S, Salzano S, Fumagalli E, Ghezzi P, Mennini T, Gustafsson J-A Neuropathologic and biochemical changes during disease progression in liver X receptor beta-/- mice, a model of adult neuron disease. Journal of neuropathology and experimental neurology (2010) 69:593-605. Enrico Garattini si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1982 presso l'Università di Milano. Le aree di interesse comprendono la Biologia Cellulare e la Biologia Molecolare. 1982-1990 Borsista dell’Istituto Mario Negri 1983-1987 Borsista presso il Roche Institute of Molecular Biology, Dept. of Neurosciences, Nutley, New Jersey, USA 1991-1997 Dirigente Ricercatore della Regione Lombardia e Capo dell’Unità di Biologia Molecolare, Istituto Mario Negri Dal 1997 Capo del Laboratorio di Biologia Molecolare, Istituto Mario Negri Dal 2005 Direttore del Corso Ph.D., Istituto Mario Negri Dal 2011 Responsabile Attività Didattica, Istituto Mario Negri Principali pubblicazioni Paroni G, Fratelli M, Gardini G, Bassano C, Flora M, Zanetti A, Guarnaccia V, Ubezio P, Centritto F, Terao M, and Garattini E. Synergistic antitumor activity of lapatinib and retinoids on a novel subtype of breast cancer with coamplification of ERBB2 and RARA. Oncogene 2012; 31: 3431-3443 Gianni’ M, Peviani M, Bruck N, Rambaldi A, Borleri G, Terao M, Kurosaki M, Paroni G, Rochette-Egly C, and Garattini E. The MAPK p38α interacts with Ser-369 and inhibits RARα: suppression of the kinase enhances the therapeutic activity of retinoids in acute myeloid leukemia cells. Leukemia 2012; 26:1850-1861 RAPPORTO ATTIVITA’ 208 2012 IRFMN Gianni M, Boldetti A, Guarnaccia V, Rambaldi A, Parrella E, Raska I Jr, Rochette-Egly C, Del Sal G, Rustighi A, Terao M, Garattini E Inhibition of the peptidyl-propyl-isomerase Pin1 enhances the responses of acute myeloid leukemia cells to retinoic acid via stabilization of RARα and PML-RARα. Cancer Res 2009 69 : 1016-1026 Terao M, Kurosaki M, Barzago M M, Fratelli M, Bagnati R, Bastone A, Giudice C, Scanziani E, Mancuso A, Tiveron C, Garattini E. Role of the molybdo-flavoenzyme, aldehyde oxidase homolog 2, in the biosynthesis of retinoic acid: generation and characterization of a knock-out mouse, Mol Cell Biol 2009 29: 357-77 Gianni M, Parrella E, Raska I Jr, Gaillard E, Nigro EA, Gaudon C, Garattini E, Rochette-Egly C. P38MAPK-dependent phosphorylation and degradation of SRC-3/AIB1 and RARalpha-mediated transcription. EMBO J. 2006; 25:739-51 Garattini E, Parrella E, Diomede L, Gianni M, Kalac Y, Merlini L, Simoni D, Zanier R, Ferrara F F, Chiarucci I, Carminati P, Terao M, Pisano C. ST1926, a novel and orally active retinoid-related molecule inducing apoptosis in myeloid leukemia cells: Modulation of intracellular calcium homeostasis. Blood 2004; 103: 194-207 Maddalena Fratelli si è laureata in Scienze Biologiche nel 1983 presso l’Università di Pisa e diplomata nello stesso anno in Biologia presso la Scuola Normale Superiore di Pisa. Si è specializzata in Ricerca Farmacologica presso l’Istituto Mario Negri nel 1986. Aree di interesse: 1. Sistemi genomici “highthroughput” per lo studio dei meccanismi d’azione dei farmaci e delle farmacoresistenze. 2. Regolazione redox della funzione proteica e dell’espressione genica: profili di espressione genica delle risposte dipendenti dal glutatione allo stimolo ossidativo 1988-1989 Postdoc presso il Medical Research Council, Neurobiology Unit, Cambridge, UK Dal 1995 Capo dell’Unità di Mediatori biochimici dell’infiammazione, Lab. di Neuroimmunologia, Istituto Mario Negri Dal 2005 Capo dell’Unità di Farmacogenomica, Lab. di Biologia Molecolare, Istituto Mario Negri. Principali pubblicazioni Fratelli M, Fisher J N, Paroni G, Di Francesco A M, Pierri F, Pisano C, Godl K, Marx S, Tebbe A, Valli C, Gianni M, Stravalaci M, Gobbi M, Terao M, Garattini E. New insights into the molecular mechanisms underlying sensitivity/resistance to the atypical retinoid ST1926 in acute myeloid leukaemia cells: The role of histone H2A.Z, cAMP-dependent protein kinase A and the proteasome, Eur J Cancer 2012 E-pub Garattini E, Fratelli M, Terao M. The mammalian aldehyde oxidase gene family. Hum Genomics. 2009 4: 119-30 Fratelli M, Goodwin LO, Orom UA, Lombardi S, Tonelli R, Mengozzi M, Ghezzi P. Gene expression profiling reveals a signaling role of glutathione in redox regulation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102:13998-4003 Brines M, Grasso G, Fiordaliso F, Sfacteria A, Ghezzi P, Fratelli M, Latini R, Xie QW, Smart J, Su-Rick CJ, Pobre E, Diaz D, Gomez D, Hand C, Coleman T, Cerami A. Erythropoietin mediates tissue protection through an erythropoietin and common beta-subunit heteroreceptor. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004; 101:14907-12 Leist M, Ghezzi P, Grasso G, Bianchi R, Villa P, Fratelli M, Savino C, Bianchi M, Nielsen J, Gerwien J, Kallunki P, Larsen AK, Helboe L, Christensen S, Pedersen LO, Nielsen M, Torup L, Sager T, Sfacteria A, Erbayraktar S, Erbayraktar Z, Gokmen N, Yilmaz O, Cerami-Hand C, Xie QW, Coleman T, Cerami A, Brines M. Derivatives of erythropoietin that are tissue protective but not erythropoietic. Science. 2004; 305:239-42 Fratelli M, Demol H, Puype M, Casagrande S, Eberini I, Salmona M, Bonetto V, Mengozzi M, Duffieux F, Miclet E, Bachi A, Vandekerckhove J, Gianazza E, Ghezzi P. Identification by redox proteomics of glutathionylated proteins in oxidatively stressed human T lymphocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002; 99:3505-10 Marco Gobbi si è laureato in Farmacia presso l’Università degli Studi di Milano nel 1989. Le principali aree di interesse riguardano: i) le patologie neurodegenerative associate al misfolding e all’aggregazione di peptidi/proteine, come la beta-amiloide e il prione; ii) aspetti della funzionalità sinaptica, relativi in particolare allo studio di molecole che agiscono a livello del sistema nervoso centrale: iii) sviluppo e applicazione di nanotecnologie a scopo diagnostico e terapeutico. Tali studi riguardano sia aspetti farmacodinamici (interazioni molecolari, soprattutto con la Risonanza Plasmonica di Superficie) che aspetti farmacocinetici (con metodiche analitiche che includono la spettrometria di massa). 1981-1995 Ricercatore nel Laboratorio di Neurofarmacologia e, poi, nel Laboratorio di Farmacologia Recettoriale. 1995-2009 responsabile dell’Unità di Trasmissione Sinaptica, Istituto Mario Negri. Dal 2010 è responsabile del Laboratorio di Farmacodinamica e Farmacocinetica Co-autore in più di 100 pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali soggette a peer-review. Primo o ultimo autore in più di 50 di queste. Revisore per riviste scientifiche internazionali riguardanti Neuroscienze-Neurofarmacologia- Nanotecnologie. RAPPORTO ATTIVITA’ 209 2012 IRFMN Principali pubblicazioni Stravalaci M, Bastone A, Beeg M, Cagnotto A, Colombo L, Di Fede G, Tagliavini F, Cantu L, Del Favero E, Mazzanti M, Chiesa R, Salmona M, Diomede L and Gobbi M Specific recognition of biologically active amyloid-beta oligomers by a new surface plasmon resonance-based immunoassay and an in vivo assay in Caenorhabditis elegans. J Biol Chem 287:27796-27805 (2012). Orsini F, Villa P, Parrella S, Zangari R, Zanier ER, Gesuete R, Stravalaci M, Fumagalli S, Ottria R, Reina JJ, Paladini A, Micotti E, Ribeiro-Viana R, Rojo J, Pavlov VI, Stahl GL, Bernardi A, Gobbi M and De Simoni MG Targeting mannosebinding lectin confers long-lasting protection with a surprisingly wide therapeutic window in cerebral ischemia. Circulation 126:1484-1494 (2012). Gobbi M, Re F, Canovi M, Beeg M, Gregori M, Sesana S, Sonnino S, Brogioli D, Musicanti C, Gasco P, Salmona M and Masserini ME. Lipid-based nanoparticles with high binding affinity for amyloid-beta1-42 peptide. Biomaterials 31:65196529 (2010). Caccia S and Gobbi M St. John's Wort components and the brain: Uptake, concentrations reached and the mechanisms underlying pharmacological effects. Curr Drug Metab 10(9):1055-1065 (2009). Gobbi M, Colombo L, Morbin M, Mazzoleni G, Accardo E, Vanoni M, Del Favero E, Cantù L, Kirschner DA, Manzoni C, Beeg M, Ceci P, Ubezio P, Forloni G, Tagliavini F and Salmona M. Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease amyloid protein polymerizes according to the "dock-and-lock" model. J Biol Chem 281:843-849 (2006). Crespi D, Mennini T, Gobbi M. Carrier-dependent and Ca(2+)-dependent 5-HT and dopamine release induced by (+)amphetamine, 3,4-methylendioxymethamphetamine, p-chloroamphetamine and (+)-fenfluramine. Br J Pharmacol 121:1735-1743 (1997). Mineko Terao si è laureata in Farmacia nel 1978 presso la Kobe Women’s College of Pharmacy del Giappone. Le aree di interesse comprendono la Biologia Cellulare e la Biologia Molecolare. 1983 Ph.D. presso la Kyoto University, Giappone. 1982-1983 Research Fellow nel Department of Medical Chemistry, Kyoto University, Giappone 1983-1987 Postdoctoral Associate presso Istitute for Cancer Research di Philadenphia, USA 1987- Visiting Scientist presso l’Istituto Mario Negri Dal 1998 Capo dell’Unità di Struttura e Regolazione del Gene, Istituto Mario Negri. Principali pubblicazioni Locatelli D, Terao M, Fratelli M, Zanetti A, Kurosaki M, Lupi M, Barzago M M, Uggetti A, Capra S, D'Errico P, Battaglia G S, Garattini E. Human axonal survival of motor neuron (a-SMN) protein stimulates axon growth, cell motility, C-C motif ligand 2 (CCL2), and insulin-like growth factor-1 (IGF1) production. J Biol Chem 2012 287 : 2578225794 Terao M, Fratelli M, Kurosaki M, Zanetti A, Guarnaccia V, Paroni G, Tsykin A, Lupi M, Gianni M, Goodall G J, Garattini E. Induction of miR-21 by retinoic acid in estrogen receptor-positive breast carcinoma cells: biological correlates and molecular targets. J Biol Chem 2011 286 : 4027-4042 Terao M, Kurosaki M, Barzago M M, Fratelli M, Bagnati R, Bastone A, Giudice C, Scanziani E, Mancuso A, Tiveron C, Garattini E Role of the molybdoflavoenzyme aldehyde oxidase homolog 2 in the biosynthesis of retinoic acid: generation and characterization of a knockout mouse. Mol Cell Biol 2009 29 : 357-377 Terao M, Kurosaki M, Barzago MM, Varasano E, Boldetti A, Bastone A, Fratelli M, Garattini E. Avian and canine aldehyde oxidases. Novel insights into the biology and evolution of molybdo-flavoenzymes. J Biol Chem. 2006 Jul 14;281(28):19748-61 Garattini E, Parrella E, Diomede L, Gianni M, Kalac Y, Merlini L, Simoni D, Zanier R, Ferrara F F, Chiarucci I, Carminati P,Terao M, Pisano C. ST1926, a novel and orally active retinoid-related molecule inducing apoptosis in myeloid leukemia cells: Modulation of intracellular calcium homeostasis. Blood 2004; 103: 194-207 Vila R, Kurosaki M, Barzago M M, Kolek M, Bastone A, Colombo L, Salmona M, Terao M, Garattini E. Regulation and biochemistry of mouse molybdo-flavoenzymes. The DBA/2 mouse is selectively deficient in the expression of aldehyde oxidase homologues 1 and 2 and represents a unique source for the purification and characterization of aldehyde oxidase. J Biol Chem 2004; 279: 8668-8683 ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO Il Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare è composto da sei laboratori con interessi scientifici e scopi di ricerca apparentemente eterogenei fra loro, ma accomunati dallo studio strutturale e funzionale di prodotti genici specifici e farmacologicamente rilevanti. A questo proposito, per l'identificazione di nuove proteine che potrebbero rappresentare dei bersagli per la terapia farmacologia, vengono utilizzate le classiche tecniche di biochimica e biologia molecolare. Le potenziali interazioni tra farmaci e proteine sono studiate anche a livello RAPPORTO ATTIVITA’ 210 2012 IRFMN molecolare, utilizzando un'ampia varietà di approcci che vanno dagli studi condotti sugli animali a simulazioni computazionali. PRINCIPALI RISULTATI Identificazione dei meccanismi molecolari responsabili della formazione di oligomeri da parte delle proteine amiloidogeniche. Sviluppo di un protocollo per la preparazione di soluzioni omogenee e affidabili di β-amiloide. Conferma e caratterizzazione del binding di oligomeri di β-amiloide alla proteina prionica. Caratterizzazione delle proprietà di legame di un inibitore peptidico della aggregazione del βamiloide. Caratterizzazione della cinetica di elongazione delle fibrille di β-amiloide attraverso RPS. Riconoscimento di oligomeri solubili tramite un nuove immuno-assay basato sulla RPS e conferma delle loro proprietà tossiche in un nuovo test nel C. Elegans. La mutazione A2V favorisce la formazione di oligomeri tossici di Aβ1-40. L’epigallocatechina-gallato, un componente del tè verde, previene la formazione di oligomeri tossici. Identificazione delle tetracicline come potenziali agenti terapeutici per il trattamento delle malattie da prioni. Sintesi e caratterizzazione chimico-fisica e biologica di peptidi dedotti dalla sequenza della proteina prionica. Identificazione di una correlazione tra sintesi del colesterolo e produzione di proteina prionica. Il frammento della proteina prionica associato alla malattia di Gerstmann-Sträussler-Scheinker aggrega secondo il modello denominato “dock-and-lock”. Identificazione di proteine mediante analisi in spettrometria di massa e ricerca in banca dati. In collaborazione con l'Istituto Neurologico "C. Besta" abbiamo identificato due nuove mutazioni a carico del gene MAPT che causano la patologia neurodegenerativa nota come "degenerazione fronto-temporale" (FTLD). Il prodotto genico di MAPT, la proteina Tau, è notoriamente coinvolta in diverse malattie neurodegenerative. La caratterizzazione biochimica e strutturale della proteina Tau ci ha permesso di dimostrare l'importanza delle mutazioni a carico del gene MAPT nell'insorgenza di questa patologia. Analisi sistemica delle interazioni proteiche nel complesso delle giunzioni intercellulari. Identificazione di un pannello di biomarcatori nelle cellule mononucleate del sangue periferico di pazienti SLA e di un modello di ratto. Sviluppo di modelli cellulari motoneuronali per lo studio della tossicità della forma mutata G93A di superossido dismutasi 1 umana, presente in pazienti con sclerosi laterale amiotrofica familiare. La forma mutata G93A di superossido dismutasi 1 umana altera la morfologia dei mitocondri selettivamente nelle cellule motoneuronali. Farmaci e sostanze esogene che inibiscono la catena mitocondriale di trasporto degli elettroni sono fattori di rischio per i motoneuroni che esprimono forme mutate di superossido dismutasi 1 umana. La sintesi di glutatione, il principale antiossidante cellulare, e il metabolismo mitocondriale di glutamina e glutammato sono alterati in un modello motoneuronale di sclerosi laterale amiotrofica familiare. Identificazione e caratterizzazione di una nuova classe di retinoidi di sintesi a marcata attività apoptotica sulla cellula neoplastica. Sviluppo pre-clinico in ambito di terapia della leucemia acuta mieloide. Identificazione di nuove combinazioni farmacologiche a base di retinoidi per il trattamento della leucemia acuta mieloide. RAPPORTO ATTIVITA’ 211 2012 IRFMN Sviluppo di nuove strategie per la terapia stratificata del carcinoma della mammella, utilizzando combinazioni a base di acido retinoico. Clonaggio molecolare dei cDNA e dei geni di quattro nuovi membri della famiglia delle molibdo-flavoproteine di mammifero. Definizione di un nuovo cluster genico sul cromosoma 1 umano e sul cromosoma 2 murino. Sviluppo di animali knock-out per diverse molibdo-flavoproteine: AOX1, AOH1, AOH2, AOH3. Creazione di strumenti integrati per la razionalizzazione del processo di analisi di Microarray. Il Riluzolo, un agente neuro protettivo, aumenta l’efficacia della ricaptazione del glutammato in colture cellulari che esprimono stabilmente i tre principali trasportatori del glutammato (GLT1, GLAST ed EAAC1). Il trattamento con un recettore solubile del TNF nel topo wobbler riduce la degenerazione dei motoneuroni e la fosforilazione delle due principali stress chinasi (p38 e JNK) associate alla stimolazione dei recettori del TNF. Stress ossidativo, attivazione gliale e infiammazione, sono responsabili della retinopatia e delle disfunzioni motorie nel topo mnd, un modello di epilessia mioclonica progressiva legata a una mutazione del gene CLN8, suggerendo un ruolo dell’attivazione del “TNF death receptor” nella eziopatogenesi delle lipofuscinosi neuronali ceroidee. Il C1-inibitore ricombinante interagisce con alta affinità con le Mannose Binding Lectins (MBL), un effetto che potrebbe essere alla base della sua potente attività anti-ischemica. Identificazione di altre molecole in grado di legare MBL, e conferma di MBL come nuovo potenziale target per strategie terapeutiche per l’ischemia. Evidenza di un legame tra C3 a P-selettina, in uno studio in collaborazione riguardante il ruolo del complemento nella formazione di trombi micro vascolari. Conferma e caratterizzazione del binding di pentrassina-3 alla P-selettina, un nuovo meccanismo coinvolto nel reclutamento leucocitario ai siti di infiammazione. Partecipazione allo sviluppo di nuovi ligandi per FGF-2, dotati di attività anti-angiogenetica. Sviluppo di protocolli in Risonanza Plasmonica di Superfice (RPS) per valutare l’interazione tra nano particelle (NP) e i loro potenziali target: applicazione a NP funzionalizzate per legare il βamiloide. L’espressione di una proteina prionica mutata (PG14) è associata ad alterazioni della trasmissione glutamatergica, secondarie ad un difetto dei canali al calcio voltaggio-dipendenti. I livelli endogeni della forma ridotta di Coenzima Q sono significativamente più alti nel SNC di topi modello di Sclerosi Laterale Amiotrofica (topi SOD1G93A), anche a stadi presintomatici. Il trattamento cronico con CoQ non ha effetto sulla progressione della malattia o sulla sopravvivenza dei topi SOD1G93A. Sviluppo di protocolli in Risonanza Plasmonica di Superfice (RPS) per valutare la formazione della corona proteica sulla superficie delle nanoparticelle. COLLABORAZIONI NAZIONALI Advanced Biology Center, Genova Fondazione Maugeri, Milano Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta", Milano Fondo Edo Tempia, Biella IFOM Fondazione Istituto FIRC di Oncologia Molecolare, Milano IRCCS Fondazione "Istituto C. Mondino", Laboratorio di Neurobiologia Sperimentale, Pavia Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare CNR, Palermo Istituto di Chimica del Riconoscimento Molecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Milano RAPPORTO ATTIVITA’ 212 2012 IRFMN Istituto Clinico Humanitas, Milano Istituto di Neuroscienze C.N.R., Pisa Istituto Nazionale dei Tumori, Milano Istituto Nazionale dei Tumori, Napoli Istituto Oncologico Europeo, Milano Istituto Regina Elena, Roma Istituto Toscano Tumori, Firenze Nanovector S.r.l., Torino Newron Pharmaceuticals, Milano Ospedale Maggiore Policlinico, Milano Ospedale Maggiore Policlinico. Istituto di Clinica Neurologica , Milano Ospedale Niguarda, Centro Clinico Nemo, Milano Ospedale S. Gerardo, Monza Ospedale San Matteo, Pavia Ospedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia Sigma-Tau, Pomezia, Roma Zambon, Milano Università degli Studi di Messina, Dip. Farmaco-Chimico, Messina Università di Catania, Dip. Scienze Farmaceutiche, Catania Università di Genova, Dip. Scienze Farmaceutiche, Genova Università di Pavia, Dip. Scienze Fisiologiche e Farmacologiche, Pavia Università di Milano, Centro di Eccellenza per lo studio delle Malattie Neurodegenerative, Segrate Università di Milano, Dip. Scienze Molecolari, Milano Università degli Studi di Milano, Dip. Scienze Biomolecolari e Biotecnologie, Milano Università degli Studi di Milano, Dip. Scienze Farmacologiche, Milano Università degli Studi di Milano, Dip. Studi pre-clinici, Milano Università degli Studi di Milano, Dip. Biotecnologie, Milano Università degli Studi di Milano, Dip. Chimica Biochimica e Biotecnologie per la Medicina, Milano Università degli Studi di Milano, Dip. Chimica Farmaceutica e Tossicologica, Milano Università degli Studi di Milano, Dip. Chimica Organica e Industriale, Milano Università degli Studi di Milano, Dip. Farmacologia Medica, Milano Università degli Studi di Milano, Facoltà di Biologia, Milano Università degli Studi di Milano, Facoltà di Chimica, Milano Università degli Studi di Milano, Istituto di Endocrinologia, Centro di Eccellenza per le Malattie Neurodegenerative, Milano Università di Ferrara, Facoltà di Chimica, Ferrara Università di Firenze, Dip. Scienze Biochimiche, Firenze Università di Pavia, Dip. Biochimica, Pavia Università di Perugia, Dip. Medicina Sperimentale e Scienze Biochimiche, Perugia Università di Siena, Dip. Farmaco-Chimico-Tecnologico, Siena Università di Milano Bicocca, Dip. Medicina Sperimentale, Monza Università di Torino, Dip. Anatomia, Farmacologia, Medicina Legale, Torino COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI The Babraham Institute, Cambridge, Gran Bretagna Boston College, Boston, MA, USA Burke Medical Research Institute, White Plains, New York, USA Case Western Research University, Cleveland, OH, USA RAPPORTO ATTIVITA’ 213 2012 IRFMN Dept. de Quimica-Fisica de Macromoleculas Biologicas, CSIC, Madrid, Spagna Division of Biomedical and Life Sciences, School of Health and Medicine, Lancaster University, Lancaster LA1 4YQ, Gran Bretagna Faculdad de Ciencias Medicas, Universidad de Santiago de Chile, Cile The Alexander Silberman Institute of Life Sciences, The Hebrew University of Jerusalem, Gerusalemme, Israele ETH, Zurigo, Svizzera FMP, Berlino, Germania Giessen Polyclinic University, Giessen, Germania Houston University, TX, USA IBSN CNRS, Marseille, Francia Indiana University, Indianapolis, IN, USA Institut de Genetique et Biologie Moleculaire et Cellulaire, Strasbourg, Francia Institute for Behavioral Genetics, University of Colorado, USA Institute Pasteur, Paris, Francia Laboratoire de Physico-Chimie, Pharmacotechnie et Biopharmacie, , Univ Paris-Sud 11, Chatenay-Malabry, Francia John Innes Centre, Norwich, Gran Bretagna Keio University, Tokyo, Giappone Lundbeck, USA Max Planck Research Unit for Enzymology of Protein Folding, Halle, Germania Mayo Clinic College of Medicine, Jacksonville, FL, USA National Institute of Health, Bethesda, MD, USA Nippon University, Tokyo, Giappone Pepscan System BV, Lelystad, Olanda Polichem S.A., Lugano, Svizzera Politecnico di Zurigo (ETH), Svizzera Technical University Braunschweig, Germania The Alexander Silberman Institute of Life Sciences, The Hebrew University of Jerusalem, Gerusalemme, Israele Trinity College, Dublin, Irlanda Universidad de La Laguna, Tenerife, Spagna Universidaed Nova, Lisbon, Portogallo Universitat des Saarlandes, Homburg, Germania Universitat Freiburg, Germania Universite Paris, Francia Université Victor Segalen Bordeaux 2, Bordeaux, Francia University of Aberdeen, Gran Bretagna University of Amsterdam, Olanda University of Birmingham, Gran Bretagna University of Cardiff, Gran Bretagna University of Glasgow, Gran Bretagna University of Gottingen, Germania University of Muenster, Germania University of Patrasso, Grecia University of Southampton, Gran Bretagna University of Sussex, Gran Bretagna University of Vienna, Austria Vanderbilt University, Nashville, USA Waring-Webb Institute, University of Colorado, Denver CO, USA Weizmann Institut, Rehovot, Israele RAPPORTO ATTIVITA’ 214 2012 IRFMN Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster, Germania PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI Current Opinion in Pharmacology ( M. Gobbi) Neurobiology of Lipids (L. Diomede) European Journal of Cancer (E. Garattini) BioMolecular Concepts (V. Bonetto) ATTIVITA' DI REVISIONE Advanced Drug Delivery Reviews, American Journal Physiology, Antioxidants and Redox Signaling, BBA-Proteomics, Biochemical Journal, Biochemical Pharmacology, Biochimica Biophysica Acta, BioMolecular Concepts, Biosensors and Bioelectronics, BMC-Biochemistry, Brain Research, Cancer Research, Cell Death and Differentiation, Cell Research, Cellular and Molecular Life Sciences, Circulation, Drug Investigation, European Journal of Cancer, European Journal of Immunology, European Journal of Neuroscience, International Journal of Cancer, International Journal of Molecular Sciences, Journal of Alzheimer’s Disease, Journal of Biomedical Nanotechnology, Journal of Cell Biology, Journal of Cellular Biochemistry, Journal of Hepatology, Journal of Immunology, Journal of Investigative Dermatology, Journal of Lipid Mediators, Journal of Neurochemistry, Journal of Neuroimmunology, Journal of Translational Medicine, Life Sciences, Nanomedicine, Neuroscience, Neuroscience Letters, Neurobiology of Disease, Neurochemistry International, Pharmacological Research, Physiological Genomics, PLoS ONE, Prion, Proceedings of the National Academy of Sciences, Proteomics, Proteome Science, Sensors. PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI Meeting: “43rd Meeting, American Society for Neurochemistry”, “The complement system in cerebral ischemic injury: specific role of the lectin pathway”, 3-7 Marzo, Baltimora, MA, USA Simposio: “International Symposium on Biology and Translational Aspects of Neurodegeneration”, “Mutant prion protein suppresses glutamatergic neurotransmission in cerebellar granule neurons by impairing membrane delivery of voltage-gated calcium channel α2δ-1 subunit”, 12-14 Marzo, Venezia, Italia Congresso: XIV Congresso Società di Neuroscienze,"Nanoparticles for the brain delivery of anti-inflammatory agents, 20 Aprile, Catania, Italia Simposio: “ESRR’12 - 16th European Symposium on Radiopharmacy and Radiopharmaceuticals”, "Synthesis of a [18F]-curcumin derivative, a potential tracer for Abeta imaging in Alzheimer’s disease", 26-29 Aprile, Nantes, Francia Simposio: “7th International Symposium on Neuroprotection and neurorepair”, “Role of Mannose Binding Lectin in ischemic injury”, 2-5 Maggio, Potsdam, Germania. RAPPORTO ATTIVITA’ 215 2012 IRFMN Convegno: “Miniworkshop e Convegno CIMN: Misfolding Proteico e Amiloidosi”, "Riconoscimento ed analisi di oligomeri di beta-amiloide mediante Risonanza Plasmonica di Superficie (SPR)","Sviluppo di un test comportamentale in C. elegans per valutare il potenziale cardiotossico delle catene leggere delle immunoglobuline, 4-5 Maggio, Genova, Italia Simposio: “XIII International Symposium on Amyloidosis - From misfolded proteins to welldesigned treatment”, "Investigation on the functional consequence of amyloidogenic light chains on Caenorhabditis elegans", “C. elegans expressing human β2-m recapitulates the molecular mechanisms underlying dialysis-related amyloidosis”, 6-10 Maggio, Groningen, Olanda Conferenza: “AAIC>12 - Alzheimer’s Associations International Conference”, "Neuronal expression of Aβ1-40 containing the A2V mutation in C. elegans produces synaptic disfunctions mediated by oligomerization", "Phenotypic heterogeneity of Alzheimer’s disease: towards the identification of molecular determinants underlying distinct clinico-pathological subgroups", 14-19 Giugno, Vancouver, Canada Conferenza: “EMBO Conference Series: C. elegans Neurobiology”, "Neuronal expression of human Abeta1-40 containing the A2V mutation in C. elegans produces synaptic dysfunctions mediated by oligomerization", "Light chains causing heart amyloidosis specifically hurt the pharyngeal function in C. elegans", "Pharyngeal behaviour of C. elegans reveals the heartspecific toxicity of amyloidogenic light chains", 14-17 Giugno, Heidelberg, Germania Conferenza: “8th FENS Forum of Neuroscience”, “The A2V mutation in Aβ drives the formation of toxic oligomers, as assessed in vitro and in vivo”, 14-18 Luglio, Barcellona, Spagna Simposio: “EFMC-ISMC 2012 - XXIInd International Symposium on Medicinal Chemistry”, "Multigram-scale synthesis and in vivo efficacy studies of the multitarget anti-Alzheimer compound AVCRI104P4", 2-6 Settembre, Berlino, Germania Convegno: “NUCE International”, “Amyloidomics and Caenorhabditis elegans: innovative approaches for new treatments", 25-27 Settembre, Milano, Italia Meeting: “NAD - Nanoparticles for therapy and diagnosis of Alzheimer disease - 4th Annual Meeting”, “Dually decorated liposomes with monoclonical antibody Ox26 and APO3 derivative peptide", 25-27 Settembre, Bilbao, Spagna Conferenza: “Omics – Approaches in Nutraceutical Science”, “Amyoidomics and C. elegans: innovative approaches for nutraceuticals development”, 26 Settembre, Milano, Italia Congresso: “Neuroscience 2012”, “Specific recognition of toxic Aβ oligomers by a new surface plasmon resonance-based immunoassay and in vivo assay in C. elegans”, 13-17 Ottobre, New Orleans, USA Congresso: 23rd International Symposium on ALS/MND, 5-7 Dicembre, Chicago, USA CONTRIBUTI E CONTRATTI Agenzia Italiana del Farmaco, Roma, Italia RAPPORTO ATTIVITA’ 216 2012 IRFMN Associazione Italiana Ricerca sul Cancro (AIRC), Milano, Italia Biotecnologie BT - Perugia, Italia Comunità Europea (EU), Bruxelles, Belgio Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR), Palermo, Italia Fondazione Don Gnocchi, Milano, Italia Fondazione Cariplo, Milano, Italia Fondazione Italiana di Ricerca per la Sclerosi Laterale Amiotrofica (AriSLA) Fondazione Mariani, Milano, Italia Fondazione Monzino, Milano, Italia Fondazione Weizmann-Pasteur-Negri, Parigi, Francia Indena S.p.A., Milano, Italia Istituto Auxologico Italiano, Milano, Italia Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta", Milano, Italia Lundbeck A/S, Copenhagen, Danimarca Ministero della Salute, Roma, Italia Ministero dell'Istruzione, Università e Ricerca Scientifica (MIUR), Roma, Italia North Shore University Hospital, NY, USA Perfetti-Van Melle, Lainate (Mi), Italia Sigma Tau, Pomezia (Roma), Italia Telethon, Milano, Italia Università di Firenze, Italia Università di Milano-Bicocca, Italia Università di Siena, Italia Zambon Group, Bresso (Mi), Italia SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2012) Arosio P, Owczarz M, Muller-Spath T, Rognoni P, Beeg M, Wu H, Salmona M, Morbidelli M In vitro aggregation behavior of a non-amyloidogenic λ light chain dimer deriving from U266 multiple myeloma cells PLoS One 2012 7 : e33372 Biasini E, Turnbaugh J A, Massignan T, Veglianese P, Forloni G, Bonetto V, Chiesa R, Harris D A The toxicity of a mutant prion protein is cell-autonomous, and can be suppressed by wild-type prion protein on adjacent cells PLoS One 2012 7 : e33472 Bigini P, Diana V, Barbera S, Fumagalli E, Micotti E, Sitia L, Paladini A, Bisighini C, De Grada L, Coloca L, Colombo L, Man P, Bossolasco P, Malvestiti F, Fiordaliso F, Forloni G, Morbidelli M, Salmona M, Giardino D, Mennini T, Moscatelli D, Silani Cova L Longitudinal tracking of human fetal cells labeled with super paramagnetic iron oxide nanoparticles in the brain of mice with motor neuron disease PLoS One 2012 7 : e32326 Bigini P, Milanese M, Gardoni F, Longhi A, Bonifacino T, Barbera S, Fumagalli E, Di Luca M, Mennini T, Bonanno G Increased [3H]D-aspartate release and changes in glutamate receptor expression in the hippocampus of the mnd mouse J Neurosci Res 2012 90 : 1148-1158 Brambilla D, Verpillot R, Le Droumaguet B, Nicolas J, Taverna M, Kona J, Lettiero B, Hashemi S H, De Kimpe L, Canovi M, Gobbi M, Nicolas V, Scheper W, Moghimi M, Tvaroska I, Couvreur P, Andrieux K PEGylated nanoparticles bind to and alter amyloid-beta peptide conformation: toward engineering of functional nanomedicines for Alzheimer's disease RAPPORTO ATTIVITA’ 217 2012 IRFMN ACS Nano 2012 6 : 5897-5908 Canovi M, Lucchetti J, Stravalaci M, Re F, Moscatelli D, Bigini P, Salmona M, Gobbi M Applications of Surface Plasmon Resonance (SPR) for the characterization of nanoparticles developed for biomedical purpose Sensors 2012 12 : 16420-16432 Canzi L, Castellaneta V, Navone S, Nava S, Dossena M, Zucca I, Mennini T, Bigini P, Parati E Human skeletal muscle stem cells antiinflammatory activity ameliorates clinical outcome in amyotrophic lateral sclerosis mode Mol Med 2012 18 : 401-411 Coelho C, Mahro M, Trincao J, Carvalho A.T.P., Joao Ramos M, Terao M, Garattini E, Leimkuhler S, Joao Romao M The First Mammalian Aldehyde Oxidase Crystal Structure: Insights Into Substrate specificity J Biol Chem. 2012 287 :40690-702 Dellanoce C, Canovi M, Matera C, Mennini T, De Amici M, Gobbi M, De Micheli C A novel spirocyclic tropanyl-∆2-isoxazoline derivative enhances citalopram and paroxetine binding to serotonin transporters as well as serotonin uptake Bioorg Med Chem 2012 20 : 6344-6355 De Paola M, Mariani Alessandro, Bigini P, Peviani M, Ferrara G, Molteni M, Gemma S, Veglianese P, Castellaneta V, Boldrin Rossetti C, Chiabrando C, Forloni G, Mennini T, Fanelli R Neuroprotective effects of Toll-like receptor 4 antagonism in spinal cord cultures and in a mouse model of motor neuron degeneration Mol Med 2012 18 : 971-981 DiFebo F, Curti D, Botti F, Biella G, Bigini P, Mennini T, Toselli M Neural precursors (NPCs) from adult L967Q mice display early commitment to "in vitro" neuronal differentiation and hyperexcitability Exp Neurol 2012 236 : 307-318 Di Fede G, Catania M, Morbin M, Giaccone G, Moro M L, Ghidoni R, Colombo L, Messa M, Cagnotto A, Romeo M, Stravalac M, Diomede L, Gobbi M, Salmona M, Tagliavini F Good gene, bad gene: New APP variant may be both Prog Neurobiol 2012 99 : 281-292 Diomede L, Soria C, Romeo M, Giorgetti S, Marchese L, Mangione P, Porcari R, Zorzoli I, Salmona M, Bellotti V, Stoppini M C. elegans expressing human β2-microglobulin: a novel model for studying the relationship between the molecular assembly an the toxic phenotype PLoS One 2012 7 : e52314 Di Santo R, Costi R, Cuzzucoli Crucitti G, Pescatori L, Rosi F, Scipione L, Celona D, Vertechy M, Ghirardi O, Piovesan P, Ma M, Caccia S, Guiso G, Giorgi F, Minetti P Design, synthesis and structure-activity relationship of N-Arylnaphthylamine derivatives as amyloid aggregation inhibitors J Med Chem 2012 55 : 8538-8548 Errede M, Girolamo F, Ferrara G, Strippoli M, Morando S, Boldrin V, Rizzi Marco, Uccelli A, Perris R, Bendotti C, Salmona M Roncali L, Virgintino D Blood-brain barrier alterations in the cerebral cortex in experimental autoimmune encephalomyelitis J Neuropathol Exp Neurol 2012 71 : 840-854 Fluharty B R, Biasini E, Stravalaci M, Sclip A, Diomede L, Balducci C, La Vitola P, Messa M, Colombo L, Forloni G, Borsello T, Gobbi M, Harris D A An N-terminal fragment of the prion protein binds to amyloid-β oligomers and inhibits their neurotoxicity in vivo J Biol Chem 2012, in press RAPPORTO ATTIVITA’ 218 2012 IRFMN Fratelli M, Fisher J N, Paroni G, Di Francesco A M, Pierri F, Pisano C, Godl K, Marx S, Tebbe A, Valli C, Gianni M, Stravalaci M, Gobbi M, Terao M, Garattini E New insights into the molecular mechanisms underlying sensitivity/resistance to the atypical retinoid ST1926 in acute myeloid leukaemia cells: The role of histone H2A.Z, cAMP-dependent protein kinase A and the proteasome Eur J Cancer 2012 E-pub : Fumagalli L, Pallavicini M, Budriesi R, Gobbi M, Straniero V, Zagami M, Chiodini G, Bolchi C, Chiarini A, Micucci M, Valoti E Affinity and activity profiling of unichiral 8-substituted 1,4-benzodioxane analogues of WB4101 reveals a potent and selective α1B-adrenoceptor antagonist Eur J Med Chem 2012 58 : 184-191 Galdeano C, Viayna E, Sola I, Formosa X, Camps P, Badia A, Clos M V, Relat J, Ratia M, Bartolini M, Mancini F, Andrisano V, Salmona M, Minguillon C, Gonzalez-Munoz G C, Rodriguez Franco M I, Bidon-Chanal A, Luque J F, Munoz-Torrero D Huprine-tacrine heterodimers as anti-amyloidogenic compounds of potential interest against Alzheimer's and prion diseases J Med Chem 2012 55 : 661-669 Garattini E, Paroni G, Terao M Retinoids and breast cancer: new clues to increase their activity and selectivity. Breast Cancer Res 2012 14:111 Garattini E, Terao M The role of aldehyde oxidase in drug metabolism Expert Opin Drug Metab Toxicol 2012 8 : 487-503 Gemma S, Camodeca C, Sanna Coccone S, Joshi B P , Bernetti M, Moretti V, Brogi S, Bonache de Marcos M C, Savini L, Taramelli D, Basilico N, Parapini S, Rottmann M, Brun R, Lamponi S, Caccia S, Guiso G, Summers R L, Martin R, Saponara S, Gorelli B, Novellino E, Campiani G, Butini S Optimization of 4-aminoquinoline/clotrimazole-based hybrid antimalarials: further structure-activity relationships, in vivo studies, and preliminary toxicity profiling J Med Chem 2012 55 : 6948-6967 Giannì M, Peviani M, Bruck N, Rambaldi A, Borleri G, Terao M, Kurosaki M, Paroni G, Rochette-Egly C, Garattini E The MAPK p38α interacts with Ser-369 and inhibits RARα: suppression of the kinase enhances the therapeutic activity of retinoids in acute myeloid leukemia cells Leukemia 2012 26:1850-1861 Hartmann T, Terao M, Garattini E, Teutloff C, Alfaro J F, Jones J P, Leimkuhler S The impact of single nucleotide polymorphisms on human aldehyde oxidase Drug Metab Dispos 2012 40 : 856-864 Kurosaki M, Bolis M, Fratelli M, Barzago MM, Pattini L, Perretta G, Terao M and Garattini E Structure and evolution of vertebrate aldehyde oxidases: from gene duplication to gene suppression Cell Mol Life Sci, 2012 [Epub ahead of print] Lazzari S, Moscatelli D, Codari F, Salmona M, Morbidelli M, Diomede L Colloidal stability of polymeric nanoparticles in biological fluids J Nanopart Res 2012 14 : 920 Le Droumaguet B, Nicolas J, Brambilla D, Mura S, Maksimenko A, De Kimpe L, Salvati E, Zona C, Airoldi C, Canovi M, Gobbi M, Noiray M, La Ferla B, Nicotra F, Scheper W, Flores O, Masserini M, Andrieux K, Couvreur P RAPPORTO ATTIVITA’ 219 2012 IRFMN Versatile and efficient targeting using a single nanoparticulate platform: application to cancer and Alzheimer's disease ACS Nano 2012 7 : 5866-5879 Locatelli D, D'Errico P, Capra S, Finardi A, Colciaghi F, Setola V, Terao M, Garattini E, Battaglia G Spinal muscular atrophy pathogenic mutations impair the axonogenic properties of axonal-survival of motor neuron J Neurochem 2012 121 : 465-474 Locatelli D, Terao M, Fratelli M, Zanetti A, Kurosaki M, Lupi M, Barzago M M, Uggetti A, Capra S, D'Errico P, Battaglia G S, Garattini E Human axonal survival of motor neuron (a-SMN) protein stimulates axon growth, cell motility, C-C motif ligand 2 (CCL2), and insulin-like growth factor-1 (IGF1) production J Biol Chem 2012 287 : 25782-25794 Luciani D, Bazzoni G From networks of protein interactions to networks of functional dependencies BMC Syst Biol 2012 6 : 44 Obici L, Cortese A, Lozza A, Lucchetti J, Gobbi M, Palladini G, Perlini S, Saraiva M J, Merlini G Doxycycline plus tauroursodeoxycholic acid for transthyretin amyloidosis: a phase II study Amyloid 2012 19 Suppl 1 : 34-36 Orsini F, Villa P, Parrella S, Zangari R, Zanier E R, Gesuete R, Stravalaci M, Fumagalli S, Ottria R, Reina J J, Paladini A, Micotti E, Ribeiro-Viana R, Rojo J, Pavlov V I, Stahl G L, Bernardi A, Gobbi M, De Simoni M G Targeting mannose-binding lectin confers long-lasting protection with a surprisingly wide therapeutic window in cerebral ischemia Circulation 2012 126 : 1484-1494 Paroni G, Fratelli M, Gardini G, Bassano C, Flora M, Zanetti A, Guarnaccia V, Ubezio P, Centritto F, Terao M, Garattini E Synergistic antitumor activity of lapatinib and retinoids on a novel subtype of breast cancer with coamplification of ERBB2 and RARA Oncogene 2012 31 : 3431-3443 Peviani M, Kurosaki M, Terao M, Lidonnici D, Gensano F, Battaglia E, Tortarolo M, Piva R, Bendotti C Lentiviral vectors carrying enhancer elements of Hb9 promoter drive selective transgene expression in mouse spinal cord motor neurons J Neurosci Methods 2012 205 : 139-147 Piccini A, Borghi R, Guglielmotto M, Tamagno E, Cirmena G, Garuti A, Pollero V, Cammarata S, Fornaro M, Messa M, Colombo L, Salmona M, Perry G, Tabaton M β-amyloid 1-42 induces physiological transcriptional regulation of BACE1 J Neurochem 2012 122 : 1023-1031 Rossi G, Bastone A, Piccoli E, Mazzoleni G, Morbin M, Uggetti A, Giaccone G, Sperber S, Beeg M, Salmona M, Tagliavini F New mutations in MAPT gene causing frontotemporal lobar degeneration: biochemical and structural characterization Neurobiol Aging 2012 33 : 834.e1-834.e6 Russo L, Marsella C, Nardo G, Massignan T, Alessio M, Piermarini E, La Rosa S, Finzi G, Bonetto V, Bertuzzi F, Maechler P, and Massa O. Transglutaminase 2 transamidates cytoplasmic actin and tropomyosin in glucose-stimulated INS1-E. Implications for insulin secretion. Acta Diabetol 2012 Epub RAPPORTO ATTIVITA’ 220 2012 IRFMN Senatore A, Colleoni S, Verderio C, Restelli E, Morini E, Condliffe S B, Bertani I, Mantovani S, Canovi M, Micotti E, Forloni G, Dolphin A C, Matteoli M, Gobbi M, Chiesa R Mutant PrP suppresses glutamatergic neurotransmission in cerebellar granule neurons by impairing membrane delivery of VGCC α2δ-1 subunit Neuron 2012 74 : 300-313 Stravalaci M, Bastone A, Beeg M, Cagnotto A, Colombo L, Di Fede G, Tagliavini F, Cantu' L, Del Favero E, Mazzanti M, Chiesa R, Salmona M, Diomede L, Gobbi M Specific recognition of biologically active amyloid-β oligomers by a new surface plasmon resonancebased immunoassay and an in vivo assay in Caenorhabditis elegans J Biol Chem 2012 287 : 27796-27805 Traina G, Bigini P, Federighi G, Sitia L, Paroni G, Fiordaliso F, Salio M, Bendotti C, Brunelli M Lipofuscin accumulation and gene expression in different tissues of mnd mice Mol Neurobiol 2012 45 : 247-257 Zoja C, Garcia P B, Rota C, Conti S, Gagliardini E, Corna D, Zanchi C, Bigini P, Benigni A, Remuzzi G, Morigi M Mesenchymal stem cell therapy promotes renal repair by limiting glomerular podocyte and progenitor cell dysfunction in adriamycin-induced nephropathy Am J Physiol - Renal Physiology 2012 303 : F1370-F1381 ATTIVITA' DI RICERCA Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine Sviluppo di nuove strategie terapeutiche per la cura delle amiloidosi centrali e periferiche Lo sviluppo di una strategia terapeutica efficace per la prevenzione e la cura della malattia di Alzheimer e delle amiloidosi sistemiche è di primaria importanza in quanto non esiste attualmente una cura e la loro gravità, condiziona pesantemente la vita dei pazienti e dei loro famigliari. La formazione di fibrille amiloidi e il loro deposito in tessuti specifici sono stati considerati per molto tempo la causa della malattia ma studi recenti indicano che le specie oligomeriche solubili sono i veri responsabili della tossicità. La cinetica di aggregazione della proteina, in conseguenza di un cambiamento conformazionale, e la comprensione dei determinanti genetici, biochimici e strutturali alla base di questa trasformazione sono molto importanti per la delucidazione del processo patogenetico e lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche. Allo scopo di sviluppare dei modelli semplificati che consentono di monitorare i cambiamenti conformazionali che precedono la precipitazione delle fibrille, abbiamo disegnato e sviluppato diversi peptidi sintetici dedotti dalla sequenza primaria di proteine amiloidogeniche umane nella loro forma wild-type o mutata. In collaborazione con l’Istituto Neurologico C. Besta di Milano è stata identificata una forma mutata di -amiloide che ha un comportamento biologico sorprendente in quanto si lega alla proteina normale e blocca la formazione di amiloide e lo sviluppo dalla malattia. Questa proprietà apre una nuova prospettiva terapeutica sia per le forme genetiche che per quelle sporadiche di malattia di Alzheimer, basata sull'uso di frammenti proteici contenenti questa mutazione o di composti peptido-mimetici. Abbiamo inoltre sintetizzato diversi peptidi sintetici della forma mutata di -amiloide e abbiamo valutato l’effetto della mutazione sull’aggregazione e le proprietà amiloidogeniche. Studi analoghi vengono condotti su peptidi delle proteine prioniche e su alcune proteine amiloidogeniche di origine periferica. Il primo approccio per lo RAPPORTO ATTIVITA’ 221 2012 IRFMN sviluppo di utili candidati terapeutici prevede lo sviluppo di composti in grado di interferire con la formazione delle specie oligomeriche, interagendo direttamente con le molecole proteiche, destrutturando la sua conformazione in β-sheet oppure destabilizzando gli aggregati fibrillari. Questa attività di ricerca, comprende studi in vitro in modelli “cell free” per determinare le proprietà conformazionali dei peptidi amiloidogenici, la loro struttura secondaria, lo scambio idrogeno-deuterio, la resistenza alla digestione con proteasi, la capacità di aggregazione e le loro proprietà amiloidogeniche. Per comprendere i meccanismi biochimici e molecolari che determinano l’azione citotossica, i peptici sintetici vengono utilizzati per studi in vitro che prevedono l’uso di vari modelli cellulari, correlando le loro proprietà chimico-fisiche con i loro effetti biologici. L’attività è volta, inoltre, ad analizzare la distribuzione sub-cellulare dei peptidi e ad identificare i bersagli biologici-molecolari intracellulari. Gli studi condotti fino ad ora indicano che le tetracicline sono dei nuovi candidati come farmaci anti-amiloidogenici. In particolare, esse sono attive come composti anti-fibrillogenici e aumentano la sensibilità della PrP alla digestione con proteinasi K. Le tetracicline sono inoltre in grado di inibire la morte di cellule neuronali e la proliferazione astrogliale indotta dai peptidi prionici e, in modelli animali di malattia, sono in grado di prolungare la sopravvivenza degli animali infettati con il prione. Il nematode Caenorhabditis elegans come modello sperimentale per lo studio in vivo dei meccanismi molecolari alla base dell’aggregazione delle proteine amiloidogeniche La descrizione degli eventi molecolari che modulano il processo di amiloidogenesi in vivo è essenziale per il disegno di strategie terapeutiche efficaci. Per la comprensione di tali meccanismi nel nostro laboratorio viene utilizzato il Caenorhabditis elegans in quanto esso rappresenta un modello sperimentale che offre l’opportunità unica di analizzare in vivo le funzioni genetiche e molecolari dei geni correlati alle malattie umane. Questo nematode offre il vantaggio di poter generare facilmente ceppi transgenici che esprimono geni umani, producendo fenotipi specifici, che permettono l’identificazione di geni e/o proteine associate specificamente alla patologia. In particolare, caratterizzando il fenotipo del transgene ottenuto lo si può correlare con l’insorgenza della malattia, il processo degenerativo e l’espressione e l’aggregazione proteica in forma oligomerica e fibrillare. Nel nostro laboratorio sono disponibili diversi ceppi transgenici che esprimono, in modo costitutivo o inducibile, vari frammenti della proteina -amiloide umana in modo specifico nei neuroni o nel muscolo. Abbiamo inoltre sviluppato nuovi ceppi transgenici che esprimono nei neuroni i peptidi mutati della -amiloide con sostituzione A-V o A-T in posizione 2, per valutare gli effetti in vivo di tali mutazioni. L’espressione di questi peptidi si traduce in inclusioni citoplasmatiche di -amiloide e nella comparsa di un fenotipo specifico, quale la paralisi progressiva del verme. Gli aggregati fibrillari che si depositano sono simili a quelli osservati nel cervello dei pazienti affetti da Alzheimer o nei muscoli dei pazienti affetti da Inclusion Body Myositis, la forma sporadica di miopatia più comune. Questi modelli vengono utilizzati per lo studio della relazione tra la sequenza della proteina, la cinetica di formazione degli aggregati amiloidogenici e la tossicità. Inoltre, utilizzando un ceppo transgenico che produce solo la forma oligomerica della proteina, disponiamo di un buon modello predittivo per lo studio di potenziali farmaci che interagiscono in modo specifico con gli oligomeri. Il C.elegans viene inoltre utilizzato come modello per lo studio dei meccanismi alla base di alcune amiloidosi sistemiche, come quella causata da depositi tessutali delle catene leggere delle immunoglobuline o da 2-microglobulina. Utilizzando un approccio multidisciplinare integrato, genomico e molecolare, i risultati ottenuti su questi modelli costituiscono la base per lo sviluppo e la validazione di cure innovative e l’analisi in vivo delle funzioni molecolari dei geni correlati alle amiloidosi umane. RAPPORTO ATTIVITA’ 222 2012 IRFMN L’uso delle nanoparticelle in farmacologia: nuovi sistemi per la diagnosi e la terapia Lo sviluppo clinico di molecole con promettente attività terapeutica per il trattamento di malattie con prognosi infausta è limitato a volte da problemi correlati alla loro scarsa biodisponibilità, ad una rapida clearance, alla difficoltà di attraversare alcune barriere biologiche e, non ultimo dall’insorgenza di pesanti effetti collaterali. Per superare tali ostacoli è stato proposto l’utilizzo di nanoparticelle (NP) biocompatibili e biodegradabili che, “proteggendo” il principio attivo, agiscono come sistemi di rilascio controllato. Vari tipi di NP, lipidiche e/o polimeriche, sono state usate nel nostro laboratorio per migliorare le cinetiche di rilascio delle molecole in esse contenute e, modificando la loro superficie con particolari peptidi, anticorpi o ligandi, è stato possibile alterarne la biodistribuzione nei tessuti sani o tumorali. Nell’ambito del progetto europeo “Nanoparticles for theraphy and diagnosis of Alzheimer Disease”, il nostro laboratorio ha valutato la capacità di diverse NP di natura lipidica e polimerica di superare in vivo la barriera emato-encefalica per veicolare farmaci antiamiloidogenici a livello cerebrale. Inoltre, in collaborazione con il Politecnico di Milano e il Politecnico di Zurigo (ETH), sono state sviluppate e sintetizzate nuove NP polimeriche ed è stata valutata la loro stabilità nei liquidi biologici. Utilizzando NP non biodegradabili caricate con molecole fluorescenti, e/o molecole paramagnetiche, sono stati effettuati studi di biodistribuzione in vivo utilizzando tecniche di In vivo Optical Imaging, Risonanza Magnetica Nucleare e microscopia ottica e di fluorescenza. Questi risultati costituiranno la base per il disegno di NP da utilizzare per la diagnosi precoce di malattie specifiche e per il monitoraggio dell’efficacia della terapia. Sono attualmente in corso studi per approfondire i parametri che influenzano in vitro e in vivo il rilascio di farmaco dalle NP. Tutti i dati ottenuti vengono utilizzati per lo sviluppo di modelli matematici atti a descrivere la farmacocinetica delle NP e delle molecole da esse rilasciate. Preclinical imaging per favorire il processo di traslazionalità dall’animale alla clinica La possibilità di uniformare i criteri di analisi preclinici e clinici rappresenta uno dei principali obiettivi della ricerca farmacologica. La diagnostica per immagini non invasiva (risonanza magnetica, ecografia, tomografia) assume rilevanza sempre maggiore in molti ambiti clinici. Tale diffusione ha generato grande sviluppo di strumenti di screening non invasivo dedicati agli studi preclinici. Il Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare sta sviluppato una serie di procedure di analisi atte a correlare le informazioni ottenute dagli strumenti di imaging (MRI, microCT, Fluorescent Molecular Tomography (FMT), Ocular Coherence Tomography (OCT)) con i dati ottenuti mediante le classiche tecniche di istopatologia e immunoistologia. L’integrazione delle diverse tecniche viene identificata con il termine “preclinical imaging”. Analisi di preclinical imaging sono state utilizzate ad esempio per valutare importanti alterazioni patologiche nel topo mnd, un modello murino di lipofuscinosi ceroidea (patologia ereditaria, caratterizzata da accumulo intracellulare di materiale lipo-proteico e da degenerazione neuronale e retinica). Mediante tecniche non invasive quali la fluoro-angiografia e l’OCT, abbiamo osservato una marcata riduzione e disorganizzazione dello strato retinico in questi animali (in collaborazione con il reparto di Oculistica dell’ospedale Sacco di Milano). Caratterizzazioni istologiche (in collaborazione con la clinica Veterinaria dell’Università di Milano) hanno confermato l’attendibilità dell’analisi in vivo fornendo un quadro più dettagliato delle sottopopolazioni su tessuti patologici oculari e cerebrali. Poiché il materiale lipo-proteico di accumulo conferisce alle cellule una caratteristica fluorescenza, abbiamo effettuato una serie di valutazioni a tre livelli di risoluzione nei tessuti patologici. Mediante indagine non invasiva di FMT (in collaborazione con il Dipartimento di Oncologia) abbiamo rilevato un alto livello di RAPPORTO ATTIVITA’ 223 2012 IRFMN fluorescenza in corrispondenza dell’ippocampo. Sezioni micrometriche di tessuto cerebrale ci hanno confermato la selettiva presenza di fluorescenza nei neuroni dell’ippocampo. L’analisi in microscopia elettronica (in collaborazione con il Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare) ci ha permesso di individuare la localizzazione subcellulare di tali lipopigmenti nei lisosomi e nei mitocondri dei neuroni. Esperimenti di MRI con mezzo di contrasto (MnCl2) ci hanno permesso di osservare ipereccitabilità neuronale nell’ippocampo dei topi mnd (esperimenti eseguiti in collaborazione con Bracco Imaging). Tale ipereccitabilità neuronale è stata poi confermata da registrazioni elettroencefalografiche (in collaborazione con il laboratorio di Neurologia Sperimentale) e da esperimenti di immunoistochimica per la rilevazione di una proteina overespressa in risposta ad un’aumentata eccitabilità neuronale (c-fos). Un altro esempio è costituito dalla valutazione del volume della massa tumorale nel parenchima cerebrale di un modello murino di glioma umano , mediante somministrazione di Gadolinio pentaidrato e MRI, al fine di correlarne la crescita con la sopravvivenza dell’animale. Infine MRI e analisi istologica in immunofluorescenza sono state combinate per valutare l’interazione tra le cellule amniotiche umane, iniettate nei ventricoli cerebrali di topo, ed il tessuto ospite. La tracciabilità delle cellule è stata garantita mediante una doppia marcatura, con un intercalante nucleare fluorescente (Hoechst 33258) e nanoparticelle paramagnetiche (feridex), effettuata su cellule vive prima dell’impianto. Sono in corso studi preliminari su nanoparticelle fluo-paramagnetiche che ci permettano di localizzare le cellule trapiantate accoppiando indagini in MRI con analisi di FMT per la quantificazione della fluorescenza in vivo. Laboratorio di Biologia Molecolare Struttura e funzione dei molibdo-enzimi I molibdo-enzimi sono proteine che richiedono un cofattore molibdo-pterinico (cofattore molibdenico) per la loro attività catalitica. Fino a pochi anni fa si riteneva che la famiglia fosse costituita da tre soli membri: la sulfito ossidasi, l’aldeide ossidasi e la xantina ossido reduttasi. Nel corso degli ultimi dieci anni di ricerca il nostro laboratorio ha determinato la struttura dei geni codificanti diversi molibdo-enzimi nei roditori e nell’uomo. In particolare si è dimostrato che, nei roditori, esistono quattro aldeidi ossidasi diverse (Aox1, Aox3, Aox4 e Aox3l1) caratterizzate da notevole similarità strutturale e funzionale. Il substrato fisiologico e la funzione omeostatica di queste proteine sono ancora sconosciuti, anche se è noto che le aldeidi ossidasi sono in grado di ossidare aldeidi alifatiche ed aromatiche nei rispettivi acidi carbossilici e di idrossilare diversi tipi di anelli aromatici n-eterociclici. Le quattro diverse aldeidi ossidasi di ratto e topo sono il prodotto di altrettanti geni posizionati a poca distanza uno dall’altro sullo stesso cromosoma e originatisi attraverso un processo di duplicazione genica asincrona. I nostri studi mirati alla determinazione del processo evolutivo dei geni codificanti le aldeidi ossidasi hanno permesso di stabilire che la storia di questi geni è fatta di fenomeni di duplicazione e di soppressione. Tale processo evolutivo ha portato hanno portato i diversi genomi dei vertebrati ad avere un numero di aldeidi ossidasi variabile da uno a quattro. In particolare, l’ uomo è caratterizzato dalla presenza di un singolo gene attivo (AOX1) e di due pseudo geni inattivi localizzati sul cromosoma 2. Da un paio di anni siamo impegnati nella definizione della funzione delle diverse aldeidi ossidasi di topo con l’obiettivo di stabilire le ragioni alla base della disparità nel numero di tali enzimi tra uomo e roditori. A questo scopo abbiamo generato due animali knock-out, uno per il geni AOX4, l’altro per il gene AOX3l1. L’animale knock-out per il gene AOX4 è stato caratterizzato fenotipicamente, dimostrando alterazioni minime a livello dello strato epidermico. Il topo knock-out presenta infatti ipertrofia dell’epidermide associata a particolare fragilità dello strato corneo. A livello biochimico abbiamo osservato deficienza nella capacità di sintetizzare acido retinoico in situ nei due organi nei quali l’enzima RAPPORTO ATTIVITA’ 224 2012 IRFMN AOX4 è presente in quantità apprezzabili (pelle e ghiandola di Harder). L’osservazione è in linea con l’idea che AOX4 possa avere un ruolo nel metabolismo della retinaldeide ad acido retinoico, il metabolita attivo della vitamina A. Abbiamo inoltre nuovi dati che indicano un ruolo di AOX4 per il controllo dell’omeostasi del tessuto adiposo. La cosa è di particolare importanza anche per l’uomo, in quanto sembra che AOX1 possa avere un effetto similare per ciò che concerne la sintesi e la deposizione lipidica. Stiamo effettuando studi di tipo similare sul topo knock-out per AOX3l1. I retinoidi nel trattamento e nella chemio-prevenzione della leucemia mieloide e del carcinoma mammario Da anni il nostro laboratorio è impegnato a definire il potenziale dei derivati naturali e sintetici dell’acido retinoico, il metabolita attivo della vitamina A. Questi composti comunemente definiti retinoidi sono caratterizzati da effetti cito-differenziativi, anti-proliferativi e apoptotici, effetti che nel loro insieme sono alla base dell’azione terapeutica di questi composti nell’ambito della leucemia mieloide e del carcinoma della mammella. I retinoidi sono agenti terapeutici molto attivi ma dotati di effetti collaterali importanti soprattutto nell’ambito di un loro utilizzo di lunga durata. L’utilizzo clinico ottimale dei retinoidi richiede una migliore conoscenza dei meccanismi d’azione alla base degli effetti anti-neoplastici esercitati da questo tipo di composti. Una conoscenza approfondita in questo senso è fondamentale per il disegno di nuove strategie di trattamento a base di retinoidi caratterizzate da aumento dell’indice terapeutico di questi composti. Da anni siamo interessati alla definizione dei meccanismi molecolari che regolano l’attività dei recettori nucleari per l’acido retinoico con l’dea che questo possa portare all’identificazione di bersagli da modularsi modulati in maniera specifica con agenti farmacologici. Riteniamo infatti che questo possa portare allo sviluppo di combinazioni razionali tra retinoidi ed altri agenti farmacologicamente attivi da utilizzarsi nel trattamento di diversi tipi di tumori. Tale approccio ha recentemente portato all’identificazione della prolilisomerasi, Pin1, quale regolatore negativo dell’attività del recettore RARα per l’acido retinoico. Inibitori farmacologici di Pin1 si sono di mostrati particolarmente efficaci nel sensibilizzare la cellula leucemica agli effetti anti-neoplastici dei retinoidi. Tali risultati aprono la possibilità di sviluppare combinazioni a base di inibitori di Pin-1 e retinoidi nel trattamento della leucemia acuta mieloide. Seguendo lo stesso tipo di logica, abbiamo recentemente dimostrato che l’inibizione del microRNA miR-21 nel carcinoma della mammella positivo per il recettore degli estrogeni possa essere di grande importanza per potenziare l’attività anti-proliferativa dei retinoidi in questo particolare tipo di tumore. Abbiamo infine osservato che un sottogruppo particolare di carcinoma della mammella HER2/neu-positivi possa giovarsi del trattamento a base di retinoidi e di associazioni tra retinoidi ed inibitori dell’attività tirosina-chinasica del recettore HER2/Neu. Stiamo attualmente conducendo una serie di studi mirati a definire i determinanti cellulari e molecolari alla base della sensibilità/resistenza ai retinoidi osservabile nel carcinoma della mammella, utilizzando un approccio in grado di integrare le metodologie di genomica “high-throughput” con la farmacologia molecolare dei retinoidi. A questo scopo, stiamo definendo il profilo di risposta ai retinoidi di un pannello do oltre 40 linee cellulari di carcinoma della mammella caratterizzate per la loro espressione genica di base, per le variazioni di “copy number” genico (CNV) e per la presenza di polimorfismi genici. Nella stessa ottica, abbiamo messo a punto una metodica in vitro per l’incubazione a breve termine con retinoidi di preparazioni istologiche provenienti da campioni chirurgici di pazienti affette da carcinoma mammario. RAPPORTO ATTIVITA’ 225 2012 IRFMN Laboratorio di Farmacodinamica e Farmacocinetica Malattie da misfolding proteico Uno dei principali settori d’interesse del laboratorio riguarda le malattie causate da un alterato ripiegamento (“misfolding”) di particolari peptidi o proteine. Il misfolding proteico determina la perdita della funzione fisiologica della proteina (loss-of-function) e, spesso, l’acquisizione di proprietà tossiche (gain-of-function). In particolare, se la catena polipeptidica non si ripiega correttamente nella struttura proteica “nativa” (generalmente globulare), può esporre residui che ne aumentano la propensione all’aggregazione, generando oligomeri tossici e le strutture multimeriche fibrillari che costituiscono i depositi amiloidi caratteristici di queste malattie. Tipici esempi di malattie da misfolding proteico, studiate nel laboratorio, sono: la malattia di Alzheimer, caratterizzata dall’aggregazione di peptidi di 40-42 aminoacidi (Aβ1-40 e Aβ1-42, presenti nelle placche amiloidi presenti nel cervello dei pazienti Alzheimer); le encefalopatie spongiformi dovute al misfolding e all’aggregazione della proteina prionica (PrP) e le amiloidosi periferiche che coinvolgono la transtiretina e la β2-microglobulina. Gli studi di questi ultimi anni evidenziano un ruolo patogenetico del misfolding proteico e della conseguente formazione di aggregati proteici tossici in un numero sempre crescente di malattie, suggerendo meccanismi molecolari comuni. Una migliore comprensione di questi meccanismi è fondamentale per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche. In questo settore, l’attività del laboratorio è rivolta principalmente alla caratterizzazione dell’aggregazione di diverse proteine amiloidogeniche, in diverse condizioni sperimentali, e alla possibilità di intervenire farmacologicamente per impedire la formazione degli aggregati tossici. Per questi studi si utilizzano differenti metodiche, in silico (con simulazioni computazionali), in vitro (approcci chimico-fisici e biochimici), e in vivo, in particolare nel nematode C. elegans, in collaborazione con la D.ssa Diomede (laboratorio di “Biochimica e Chimica delle Proteine”). Una delle principali metodiche utilizzate nel nostro laboratorio è la Risonanza Plasmonica di Superficie (RPS), una sofisticata tecnologia per l’analisi, in vitro, delle interazioni tra macromolecole. In questi ultimi anni abbiamo sviluppato protocolli di RPS per studiare la cinetica di polimerizzazione di fibrille amiloidi di PrP o Aβ, e per la cattura specifica delle specie oligomeriche tossiche. Queste metodiche ci hanno permesso di studiare l’effetto di mutazioni, di testare molecole con potenziali effetti anti-aggreganti o di identificare potenziali interattori dei diversi stati di aggregazione, confermando, ad esempio, l’interazione tra PrP e oligomeri di Aβ1-42. La RPS è stata anche utilizzata, nell’ambito di un progetto europeo (NAD, Nanoparticles for Alzheimer Disease, FP7), per studiare l’interazione di nanoparticelle, opportunamente funzionalizzate, con aggregati di Aβ. L’identificazione di nanoparticelle che possano veicolare farmaci e/o mezzi di contrasto al sito di interesse (in questo caso gli aggregati di Aβ) può offrire nuove opportunità diagnostiche e terapeutiche. Un’ipotesi attualmente oggetto di studio riguarda la possibilità che i danni neuronali osservati in alcune malattie neurodegenerative da misfolding siano conseguenza di alterazioni primarie a livello della sinapsi e della trasmissione sinaptica, causate dagli aggregati tossici. Recentemente, in collaborazione con il laboratorio di “Neurobiologia dei Prioni” (Dott. R. Chiesa), e utilizzando metodiche biochimiche per lo studio del rilascio e della ricaptazione dei neurotrasmettitori, abbiamo evidenziato che l’espressione di una proteina prionica mutata (PG14) è associata ad alterazioni della trasmissione glutamatergica, secondarie ad un difetto dei canali al calcio voltaggio-dipendenti. In altri progetti, il laboratorio applica metodiche analitiche, tra cui la cromatografia liquida abbinata alla spettrometria di massa, per la determinazione quantitativa dei farmaci nei campioni biologici (ad esempio plasma o tessuto cerebrale). Nell’ambito del progetto NAD, introdotto precedentemente, siamo coinvolti nella valutazione delle proprietà farmacocinetiche dei farmaci veicolati dalle nanoparticelle, in particolare per ciò che riguarda il loro passaggio RAPPORTO ATTIVITA’ 226 2012 IRFMN della barriera emato-encefalica. Collaboriamo poi al progetto PHARMACOG (IMI), che vede coinvolti diversi laboratori a livello europeo e che si propone di identificare e validare strumenti preclinici per una più affidabile identificazione di molecole attive per la malattia di Alzheimer. In particolare, siamo responsabili della caratterizzazione delle proprietà farmacocinetiche di donepezil e memantina (farmaci già utilizzati) in nuovi modelli animali nei quali saranno valutati in parallelo gli effetti farmacologici. Collaboriamo infine a studi clinici, coordinati da ricercatori dell’Istituto Besta di Milano (dott. F. Tagliavini) e dell’Ospedale SanMatteo di Pavia (prof. P. Merlini), che si propongono di valutare gli effetti del trattamento con doxiciclina in pazienti con la malattia di Creuzfeldt-Jacob (malattia da prioni) o con amiloidosi periferiche (dialisi-correlata o da transtiretina). Il nostro laboratorio è responsabile della misurazione dei livelli plasmatici di doxiciclina in questi pazienti, e quindi della caratterizzazione del profilo farmacocinetico. Coenzima Q10 Nella Sclerosi Laterale Amiotrofica La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una grave malattia neurodegenerativa che colpisce i motoneuroni a livello del tronco encefalico e del midollo spinale, determinando una paralisi progressiva fino alla morte per compromissione dei muscoli respiratori. L’eziopatogenesi della SLA è in gran parte ignota, anche se importanti informazioni sono derivate dalla scoperta che mutazioni sul gene della superossido-dismutasi (SOD) sono responsabili della maggior parte dei casi di SLA familiare. Studi condotti sui topi transgenici che riproducono queste mutazioni, e che sviluppano una malattia del motoneurone, hanno evidenziato un aumentato stress ossidativo e danni a livello mitocondriale. Il coenzima Q10 (CoQ10 o ubiquinone) è uno dei principali componenti della catena respiratoria presente a livello mitocondriale. Inoltre, nella sua forma ridotta (ubiquinolo, la principale forma presente nell’organismo) ha proprietà antiossidanti. Per queste ragioni, abbiamo condotto uno studio in collaborazione con il laboratorio di “Neurobiologia Molecolare” (D.ssa C. Bendotti) che si occupa specificatamente di SLA e che dispone dei topi transgenici modello della malattia, con lo scopo di indagare possibili correlazioni tra i livelli di CoQ10 (misurati nel plasma e nel SNC) e lo stadio e la gravità della malattia, e di valutare l’effetto di un trattamento cronico di questi animali con nuove formulazioni di ubiquinolo. Neurofarmacologia dei sistemi Glutamatergico e Serotoninergico Il Laboratorio ha una lunga tradizione per ciò che riguarda la neurofarmacologia dei principali sistemi neurotrasmettitoriali, in particolare per i sistemi glutamatergico e serotoninergico. La disponibilità delle metodiche utili per l’analisi dei principali meccanismi di trasmissione sinaptica (rilascio del neurotrasmettitore, legame ai recettori e ricaptazione tramite specifici trasportatori) ha consentito importanti collaborazioni. Con il laboratorio di Neurobiologia Sperimentale (D.ssa A. Vezzani), ad esempio, abbiamo studiato l’espressione e la localizzazione dei recettori NMDA durante l’epilettogenesi; abbiamo inoltre collaborato con diversi Dipartimenti Universitari di Chimica Farmaceutica per la caratterizzazione di nuove molecole di sintesi. Nanotecnologie L’applicazione delle nanotecnologie in campo biomedico rappresenta sicuramente un settore di grande interesse e in notevole espansione. Le possibilità offerte dalle nanoparticelle di immagazzinare e proteggere un farmaco o un mezzo di contrasto, di veicolarlo al sito bersaglio (grazie ad opportune funzionalizzazioni della loro superfice) e di rilasciarlo in modo controllato, permettono nuove opportunità terapeutiche e diagnostiche. Il laboratorio partecipa, contribuendo con diverse competenze, a progetti di ricerca che riguardano la progettazione e la caratterizzazione di nuove nanoparticelle per uso biomedico. L’utilizzo della tecnologia RPS ci permette di poter verificare l’effettiva interazione della nanoparticella con il suo presunto RAPPORTO ATTIVITA’ 227 2012 IRFMN recettore biologico, identificando con un veloce test in vitro le nanoparticelle più promettenti. Abbiamo inoltre sviluppato nuovi approcci di RPS per studiare la formazione della cosiddetta “corona”, cioè dello strato proteico che si forma sulla superficie delle nanoparticelle quando entrano in contatto con fluidi biologici (ad esempio il sangue) e che ne possono alterarne completamente le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche. E’ noto che la formazione della “corona” proteica dipende dalle caratteristiche chimico-fisiche delle nano particelle e, anche in questo caso, la possibilità di controllare questo aspetto con un veloce test in vitro può essere di grande utilità. Infine, le nostre competenze analitiche sono applicate allo studio delle cinetiche di rilascio dei farmaci dalle nanoparticelle e/o all’analisi del profilo farmacocinetico dei farmaci, veicolati dalle nanoparticelle, dopo trattamento in vivo. Interazioni Molecolari La disponibilità della Risonanza Plasmonica di Superficie (RPS), una tecnologia specificatamente sviluppata per studiare nei dettagli le interazioni tra molecole, ha permesso di contribuire in maniera rilevante in differenti progetti condotti in collaborazione con altri laboratori. Uno di questi, particolarmente significativo, condotto con il Laboratorio di “Infiammazione e malattie del sistema nervoso” (D.ssa M.G. De Simoni) e con il Dipartimento di Chimica Organica e Industriale dell’Università di Milano (Prof. A. Bernardi), riguarda il ruolo di della proteina Mannose Binding Lectin (MBL) nei danni indotti da ischemia cerebrale e la possibilità di avere significativi effetti anti-ischemici con inibitori di MBL. Gli studi attualmente in corso prevedono la sintesi di nuovi ligandi, la valutazione della loro interazione con MBL in vitro, tramite i nostri studi con RPS, e la validazione dei possibili effetti anti-ischemici con esperimenti in vivo. Il nostro laboratorio è anche coinvolto in alcuni progetti, in collaborazione con il Negri Bergamo (in particolare dott.ssa Morigi e dott.ssa Noris), che riguardano la caratterizzazione di nuovi possibili meccanismi molecolari coinvolti in alcune gravi patologie coma la Porpora Trombotica Trombocitopenica e la Sindrome Emolitico-Uremica. In particolare, stiamo utilizzando la RPS per indagare la possibilità che esistano interazioni tra proteine non ancora descritte, che spieghino in maniera più soddisfacente le relazioni tra formazione di trombi e attivazione delle cascate del complemento. Il laboratorio è anche partner in un progetto multicentrico dal titolo “SEPSIS - Sistema Miniaturizzato per la Diagnostica Molecolare E Proteomica della Sepsi, basato sulla Risonanza Plasmonica di Superficie”, che si propone di identificare dei biomarkers di sepsi utili e di implementare dei nuovi sistemi RPS a basso costo per una diagnosi rapida. In particolare, il nostro Laboratorio si sta occupando dell’identificazione e validazione di potenziali biomarkers, misurandone la presenza nel plasma tramite interazione con specifici anticorpi immobilizzati sul sensore del nostro sistema “classico” di RPS. Laboratorio di Patologia Molecolare Modelli in vitro per lo studio delle patologie del motoneurone Forme mutate di proteine specifiche svolgono un ruolo preminente in molte patologie neurodegenerative. E’ quindi importante poter riprodurre nei modelli sperimentali l’espressione di queste proteine tossiche. Nel laboratorio è disponibile la linea motoneuronale NSC-34, ampiamente validata per lo studio delle malattie del motoneurone. A questa linea è stato applicato il sistema noto come pTet-Off che permette di modulare l’espressione di geni di interesse tramite la presenza di tetracicline ed è stata ottenuta una linea (NSC-34-tTA40) che esprime stabilmente la proteina transattivatrice RAPPORTO ATTIVITA’ 228 2012 IRFMN tTA e può essere utilizzata per lo studio dei meccanismi patogenetici di malattie del motoneurone dopo trasfezione transiente/stabile di geni di interesse per queste patologie. La linea NSC-34 e la linea NSC-34-tTA40 sono quindi state utilizzate per sviluppare modelli in vitro per lo studio dei meccanismi patogenetici della sclerosi laterale amiotrofica. Forme mutate di superossido dismutasi 1 sono responsabili di alcune delle forme familiari di questa malattia. Sono state perciò generate linee cellulari che esprimono in modo costitutivo o condizionale la forma mutata G93A della superossido dismutasi 1 umana. Nuovi bersagli intracellulari nella degenerazione motoneurone nella sclerosi laterale amiotrofica selettiva del La sclerosi laterale amiotrofica è una patologia del motoneurone ad esito infausto in tempi brevi per cui non sono disponibili terapie. L'identificazione dei meccanismi biochimici e molecolari alterati dalla patologia è una via per favorire la messa a punto di strategie terapeutiche efficaci. Abbiamo utilizzato i diversi modelli cellulari creati nel laboratorio per studiare i meccanismi biochimico-molecolari delle alterazioni della morfologia mitocondriale osservate a stadi precoci della malattia nei terminali dei nervi motori di pazienti e in modelli sperimentali murini. I nostri modelli esprimono la forma mutata G93A di superossido dismutasi 1 (SOD1) umana. Abbiamo mostrato che i motoneuroni sono un tipo cellulare particolarmente suscettibile al danno mitocondriale e che il danno morfologico del mitocondrio è modulato dalla quantità di proteina SOD1 mutata della cellula. Inoltre in presenza di G93ASOD1, i motoneuroni appaiono più vulnerabili agli effetti tossici di inibitori della catena mitocondriale di trasporto degli elettroni suggerendo che farmaci e sostanze esogene (ad esempio contaminanti ambientali) con queste caratteristiche possano rappresentare dei fattori di rischio. Nelle cellule motoneuronali, abbiamo evidenziato una modulazione della glutammato cisteina ligasi che regola la sintesi del glutatione, il principale antiossidante cellulare, a seconda del livello di proteina SOD1 mutata. Ad un maggior livello di espressione della SOD1 mutata corrisponde un abbassamento del livello di glutatione. Questo effetto è associato ad un più basso livello di glutammato, un aminoacido che è sia un precursore del glutatione sia un neurotramettitore. Inoltre il metabolismo mitocondriale di glutamina e glutammato è alterato evidenziando un nuovo aspetto del danno mitocondriale dovuto alla SOD1 mutata. La disponibilità di glutatione può essere un fattore importante per contrastare la formazione di proteine nitrate, un aspetto della tossicità delle forme mutate di SOD1 che è stato studiato in collaborazione con il laboratorio di Proteomica Traslazionale. La superfamiglia del citocromo P-450 La maggioranza dei farmaci esistenti dipende dall'attività del sistema del citocromo P-450 per porre termine agli effetti biologici o per gli effetti collaterali o per lo scatenamento di reazioni avverse. Il laboratorio di Patologia Molecolare si è a lungo occupato dei meccanismi di induzione/degradazione di specifici citocromo P-450 che avvengono in seguito all'assunzione di farmaci o in seguito a patologie. L'attivazione degli enzimi della via metabolica di degradazione dell’eme (isozimi dell’eme ossigenasi e della biliverdina reduttasi) come meccanismo protettivo di risposta allo stress Il sistema enzimatico dell’eme ossigenasi (HO) provvede alla degradazione delle molecole contenenti eme (ad esempio citocromi ed emoglobina) e al riciclo del ferro. Il monossido di carbonio e i pigmenti biliari, prodotti da questa attività catalitica, hanno importanti funzioni regolatorie all’interno della cellula. Un aumento della attività enzimatica dell’HO (di solito dovuta all’attivazione dell’isoforma inducibile HO-1) è attualmente considerato un meccanismo protettivo di risposta cellulare allo stress. In passato il laboratorio ha identificato le citochine come induttori dell'attività dell'HO e come attivatori trascrizionali di HO-1. Attualmente ci RAPPORTO ATTIVITA’ 229 2012 IRFMN proponiamo di caratterizzare il ruolo di HO-1 dal punto di vista biochimico e funzionale in condizioni di neurodegenerazione. Laboratorio di Proteomica Traslazionale Identificazione di proteine biomarcatori della SLA nei linfomonociti di pazienti Un biomarcatore è una molecola indicatore dello stato patologico o fisiologico di un organismo. Un biomarcatore di malattia è potenzialmente uno strumento molto importante in clinica in quanto può aiutare a diagnosticare precocemente una malattia, a monitorarne la progressione, e a valutare l’efficacia di trattamenti sperimentali. Inoltre, le proteine, i biomarcatori per eccellenza, possono fungere da indicatori dei meccanismi molecolari che causano la malattia e quindi aiutare la ricerca di base nello sviluppo di approcci terapeutici nuovi e più efficaci. La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa che colpisce i motoneuroni, le cellule nervose che impartiscono ai muscoli il comando di movimento. In generale, si assiste alla perdita progressiva delle funzioni motorie, fino alla paralisi dei muscoli respiratori e alla morte. La SLA è una malattia difficile da diagnosticare. Oggi non esiste alcun test o procedura che fornisca una diagnosi definitiva di SLA. La diagnosi viene formulata attraverso un attento esame clinico e ripetuto nel tempo da parte di un neurologo esperto ed una serie di esami diagnostici per escludere altre malattie. Per la SLA, oltre a non esserci ad oggi una cura risolutiva, non esistono neppure dei biomarcatori validati, cioè verificati su ampie popolazioni di pazienti e di soggetti di controllo. La ricerca dei biomarcatori per le malattie neurodegenerative come la SLA si è concentrata principalmente nell’indagine del liquido cerebrospinale (CSF). Il CSF, il fluido che lambisce il sistema nervoso centrale e ne riflette i cambiamenti, è considerato il campione di riferimento per la ricerca dei biomarcatori delle malattie neurologiche. Purtroppo, nonostante i progressi tecnologici nell’ambito dell’analisi delle proteine (le tecniche di proteomica), l’analisi del CSF rimane molto complessa. Inoltre, il prelievo del CSF è altamente invasivo e difficilmente attuabile in studi di validazione su larga scala ed in studi longitudinali. In collaborazione con il Laboratorio di Neurobiologia Molecolare e il Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica dell’Istituto Mario Negri di Milano e con la Fondazione Salvatore Maugeri, IRCCS, di Milano e il Centro clinico NEMO di Milano, abbiamo condotto una serie di studi mirati ad identificare biomarcatori della SLA. La novità sta nel fatto che i biomarcatori sono stati ricercati nelle cellule mononucleate del sangue (PBMC), sostanzialmente linfociti e monociti, facilmente isolabili da sangue periferico e più semplici da analizzare con metodologie proteomiche rispetto al CSF. Il razionale per questa analisi è che la SLA non è più considerata una malattia cell-autonomous, cioè non colpisce esclusivamente i motoneuroni. Infatti sono state riscontrate alterazioni sistemiche anche nelle cellule PBMC. Quindi è stato fatto uno studio di proteomica differenziale, cioè è stato paragonato l’insieme delle proteine espresse dalle cellule PBMC di pazienti SLA con quello di individui sani e pazienti affetti da malattie con sintomi simili alla SLA. Sono state individuate delle proteine che riescono a distinguere efficacemente i pazienti SLA dai casi controllo [per esempio chloride intracellular channel protein 1 (CLIC1), heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2/B1 (ROA2), tyrosine nitrated actin, interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4), cyclophilin A (CypA), etc.) e che sono correlate con la progressione della malattia (CypA, protein disulfide isomerase A3 e TDP-43). Queste proteine sono state poi misurate in un modello animale di SLA e alcune di queste risultano essere alterate nello stesso modo che nell’uomo (CypA, CLIC1, tyrosine nitrated actin, glutathione S-transferase omega-1, far upstream element-binding protein 1), già prima dell’esordio dei sintomi. Questo fa ben sperare che la valutazione di tali biomarcatori possa essere sfruttata per diagnosticare precocemente la malattia anche nell’uomo. Inoltre, il parallelo uomo-modello animale permetterà di studiare in RAPPORTO ATTIVITA’ 230 2012 IRFMN profondità queste proteine che potrebbero essere coinvolte nei meccanismi molecolari che causano la SLA, ancora sconosciuti. Anche in questo caso siamo di fronte a dei candidati biomarcatori che aspettano una validazione su un’ampia popolazione di pazienti SLA e casi controllo. La validazione sarà agevolata da un reperimento più facile dei campioni biologici, sangue piuttosto che CSF, e dal procedimento analitico molto meno complesso di quello utilizzato nella fase di identificazione. Il Laboratorio di Proteomica Traslazionale ha ora in programma uno studio di validazione di questi biomarcatori. Laboratorio per lo Studio dei Sistemi Biologici Analisi sistemica delle interazioni proteiche nel complesso delle giunzioni intercellulari Le giunzioni intercellulari, che formano il cosiddetto complesso giunzionale apicale, mediano l’adesione fra cellule contigue e rappresentano dunque la base cellulare della coesione dei tessuti, come (ad esempio) il rivestimento epiteliale dell’intestino. Al fine di acquisire una comprensione sistemica del complesso giunzionale apicale, abbiamo studiato (mediante metodiche d’analisi delle reti o ‘network analysis’) tutte le interazioni tra proteine che sono state descritte a livello delle giunzioni di cellule epiteliali umane. Sebbene veri e propri ‘hubs’ (vale a dire proteine molto rare ma con un numero molto alto d’interazioni con altre proteine) fossero assenti dal network giunzionale, le proteine con maggior numero d’interazioni erano proteine molto importanti perché prodotte da geni essenziali per la sopravvivenza. Inoltre, all’interno del network giunzionale, abbiamo potuto osservare moduli (vale a dire gruppi di proteine molto densamente connesse tra loro). L’analisi dei moduli ha infine messo in luce principi organizzativi generali del complesso giunzionale. Questo progetto ci ha permesso di convalidare l’utilità della ‘network analysis’ per lo studio degli elementi e delle funzioni della cellula. RAPPORTO ATTIVITA’ 231 2012 IRFMN RAPPORTO ATTIVITA’ 232 2012 IRFMN DIPARTIMENTO DI EPIDEMIOLOGIA DIPARTIMENTO DI EPIDEMIOLOGIA PERSONALE Capo Dipartimento Carlo LA VECCHIA, Dr.Med.Chir. LABORATORIO EPIDEMIOLOGIA GENERALE Capo Laboratorio Carlo LA VECCHIA, Dr.Med.Chir. Unità di Epidemiologia dei Tumori Capo Unità Cristina BOSETTI, Dr.Mat. Unità di Stili di Vita e Prevenzione Capo Unità Liliane CHATENOUD, Dr.Sci.Biol. Unità di Epidemiologia per la Ricerca Clinica Capo Unità Silvano GALLUS, Dr.Sci. Informaz. Unità di Epidemiologia Analitica Capo Unità Claudio PELUCCHI, Dr.Sci.Stat. LABORATORIO METODI EPIDEMIOLOGICI Capo Laboratorio Eva NEGRI, Dr.Mat. LABORATORIO EPIDEMIOLOGIA DELLE MALATTIE CRONICHE Capo Laboratorio Alessandra TAVANI, Dr.Sci.Biol. LABORATORIO INFORMATICA MEDICA Capo Laboratorio Eugenio SANTORO, Dr. Sci. Informaz. RAPPORTO ATTIVITA’ 233 2012 IRFMN CURRICULA VITAE Carlo La Vecchia ha ricevuto la laurea in Medicina presso l'Università di Milano e un Master in Epidemiologia Clinica all'università di Oxford. Egli è riconosciuto universalmente come una delle principali autorità nel campo dell’eziologia ed epidemiologia del cancro. Esperienze lavorative: Attualmente è Capo del Dipartimento di Epidemiologia presso l'Istituto Mario Negri di Milano, e Professore Associato presso la facoltà di Medicina dell'Università di Milano. Il dottor La Vecchia serve come editor per numerose riviste scientifiche. E’ tra i più celebri e produttivi epidemiologi, con oltre 1.690 articoli su riviste scientifiche peer-reviewed ed è tra i ricercatori medici più citati nel mondo, secondo ISIHighlyCited.comsm, lo sviluppatore ed editore di Science Citation Index (H-index 105). Il dr. La Vecchia è Professore Aggiunto di Medicina alla Vanderbilt Medical Center e Vanderbilt-Ingram Cancer Center, e di Epidemiologia presso l'Università di Losanna, Svizzera. Il dr. La Vecchia è consulente temporaneo presso l'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) di Lione e l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) di Ginevra, e è un giornalista registrato a Milano. E’ stato Professore Associato di Epidemiologia alla Harvard School of Public Health tra il 1996 e il 2001. Aree di interesse: I principali campi di interesse del dr. La Vecchia includono: l’epidemiologia dei tumori e il rischio legato alla dieta, il tabacco, l’uso di contraccettivi orali e l'esposizione professionale o ambientale a sostanze tossiche, e l'analisi degli andamenti temporali e della distribuzione geografica della mortalità per cancro, malattie cardiovascolari, perinatale e altre condizioni selezionate. Eva Negri si è laureata in Matematica presso l’Università degli Studi di Milano nel 1985. Esperienze lavorative: Dal 2007: Capo del Laboratorio di Metodologia Epidemiologica del Dipartimento di Epidemiologia; 1992-2006: Capo dell’Unità di metodologia Epidemiologica del Laboratorio di Epidemiologia, nel 1990-92 Ricercatore presso il Laboratorio di Epidemiologia; 1984-1990 Collaboratore presso il Laboratorio di Epidemiologia. Aree di interesse: Disegno, conduzione e analisi di studi epidemiologici su patologie croniche (es. cancro e infarto miocardico) e incidenti, analisi della mortalità di coorti di lavoratori, analisi di andamenti temporali e della distribuzione geografica della mortalità per tumori, malattie cardiovascolari, incidenti e altre patologie selezionate, analisi di indagini nazionali sulla salute, applicazione di tecniche di modellizzazione lineare all’analisi di dati epidemiologici, ri-analisi collaborative e meta-analisi di studi epidemiologici. Premi: Borsa di studio della Comunità Europea per lo studio dell’Epidemiologia (1988) Pubblicazioni selezionate Bagnardi V, Rota M, Botteri E, Scotti L, Jenab M, Bellocco R, Tramacere I, Pelucchi C, Negri E, La Vecchia C, Corrao G, Boffetta P. Alcohol consumption and lung cancer risk in never smokers: a meta-analysis. Ann Oncol. 2011;22:2631-9. Negri E, La Vecchia C, Pelucchi C, Tavani A The risk of acute myocardial infarction after stopping drinking Prev Med 2005; 40: 725-728 Negri E, Pelucchi C, Talamini R, Montella M, Gallus S, Bosetti C, Franceschi S, La Vecchia C Family history of cancer and the risk of prostate cancer and benign prostatic hyperplasia Int J Cancer 2005; 114: 648-652 Negri E, Little D, Boiocchi M, La Vecchia C, Franceschi S. B-cell non-Hodgkin’s lymphoma and hepatitis C virus infection: A systematic review Int J Cancer 2004; 111: 1-8 Negri E, Ron E, Franceschi S, La Vecchia C, Preston-Martin S, Kolonel L, et al. Risk factors for medullary thyroid carcinoma: A pooled analysis Cancer Causes Control 2002; 13: 365-372 Levi F, La Vecchia C, Boyle P, Lucchini F, Negri E Western and eastern European trends in testicular cancer mortality Lancet 2001; 357: 1853-1854 Alessandra Tavani - laurea in Scienze Biologiche, Università di Milano (luglio 1977); Specialista in Ricerche Farmacologiche, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”(luglio 1979). Esperienze lavorative: 1979-81: Ricercatrice nel laboratorio di Metabolismo dei Farmaci, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. 1981: Ricercatrice nella “Unit for Research on Addictive Drugs”(direttore prof. H.W. Kosterlitz), Università di Aberdeen, Scozia, U.K. 1982-1990: Capo dell’Unità di Neurofarmacologia degli Oppioidi, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”1990: Ricercatrice nell’Unità di Farmacologia Clinica Perinatale, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. 1991-2007: Capo dell’Unità di Epidemiologia delle Malattie Croniche del Laboratorio di Epidemiologia, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. Dal 2007: Capo RAPPORTO ATTIVITA’ 234 2012 IRFMN del Laboratorio di Epidemiologia delle Malattie Croniche del Dipartimento di Epidemiologia, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. Area di interesse: Epidemiologia dei tumori e delle malattie coronariche. Organizzazione di studi casocontrollo e studi di coorte sui tumori e sulle malattie ischemiche del cuore, includendo la raccolta di campioni biologici. Analisi dei fattori di rischio legati alla genetica e agli stili di vita, in particolare caffè, dieta, attività fisica. Premi: “Rafaelsen Scholar Award”dal Collegium Internationale Neuro-Psychopharmacologicum (CINP), 16th Meeting, Monaco (F.R.G.), 1988. Pubblicazioni selezionate Tavani A, Malerba S, Pelucchi C, Dal Maso L, Zucchetto A, Serraino D, Levi F, Montella M, Franceschi S, Zambon A, La Vecchia C. Dietary folates and cancer risk in a network of case-control studies. Ann Oncol 2012; 23: 2737-2742 Tavani A, Rosato V, Di Palma F, Bosetti C, Talamini R, Dal Maso L, Zucchetto A, Levi F, Montella M, Negri E, Franceschi S, La Vecchia C. History of cholelithiasis and cancer risk in a network of case-control studies. Ann Oncol 2012; 23: 2173–2178 Galeone C, Tavani A, Pelucchi C, Turati F, Winn D M, Levi F, Yu G - P, Morgenstern H, Kelsey K, Dal Maso L, Purdue M, McClean M, Talamini R, Hayes R B, Franceschi S, Schantz S, Zhang Z F, Ferro G, Chuang S - C, Boffetta P, La Vecchia C, Hashibe M. Coffee and tea intake and risk of head and neck cancer: pooled analysis in the international head and neck cancer epidemiology consortium. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2010; 19: 1723-1736 Turati F, Galeone F, Edefonti V, Ferraroni M, Lagiou P, La Vecchia C, Tavani A. A meta-analysis of coffee consumption and pancreatic cancer. Ann Oncol 2012; 23: 311–318 Turati F, Galeone C, La Vecchia C, Garavello W, Tavani A. Coffee and cancers of the upper digestive and respiratory tracts: meta-analyses of observational studies. Ann Oncol 2011; 22: 536-544 Dal Maso L, Tavani A, Zucchetto A, Montella M, Ferraroni M, Negri E, Polesel J, Decarli A, Talamini R, La Vecchia C, Franceschi S. Anthropometric measures at different ages and endometrial cancer risk. Br J Cancer 2011; 104: 1207-1213 Eugenio Santoro - si è laureato in Scienze dell’Informazione nell’anno accademico 1988-1989 presso l’Università degli Studi di Milano. Nel 1985 inizia a lavorare con una borsa di studio presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. E’ stato responsabile dell’Unità di Informatica Clinica e Statistica Applicata e del Laboratorio di Informatica Clinica e Statistica Applicata afferenti al Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare. Dal 2001 guida il Laboratorio di Informatica Medica che dal 2007 è entrato a fare parte del Dipartimento di Epidemiologia. La sua attività si è concentrata prevalentemente nella produzione di software per la gestione e l’analisi statistica di studi clinici tra i quali quelli denominati GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico) e per la conduzione di meta-analisi. Dal 1995 si occupa di Internet, e più di recente di web 2.0, di social media, e delle loro applicazioni in ambito medico sviluppando siti e portali a carattere medico/scientifico e sfruttandone le potenzialità come strumento di formazione e informazione. Autore e coautore di oltre 210 articoli e di 70 relazioni presentate ai principali congressi internazionali di informatica e di cardiologia, ha pubblicato per il Pensiero Scientifico di Roma quattro volumi dai titoli “Web 2.0 e social media in medicina”, “Facebook, Twitter e la medicina”, “Guida alla medicina in rete” e “Internet in medicina. Guida all’uso e applicazioni pratiche”, e curato per conto della stessa casa editrice la traduzione dall’inglese di altri volumi di informatica e di medicina. Ha inoltre contribuito alla stesura del capitolo “Clinical Trials Data Management” del volume “Clinical Trials Handbook” (Wiley 2009, Edited by Gad S.C.), della voce “Internet e medicina” per l’aggiornamento III della Enciclopedia Medica Italiana (UTET 2007) e del dossier “Internet e Medicina - Etica, Salute e Nuove Tecnologie dell’Informazione” curato dalla Commissione Nazionale per la Bioetica presso la Presidenza del Consiglio dei Ministri. Membro di diverse società scientifiche nazionali e internazionali, cura per conto di alcune riviste mediche italiane rubriche sull’uso di Internet. Pubblicazioni selezionate Santoro E. "Web 2.0 e social media in medicina: come social network, wiki e blog trasformano la comunicazione, l’assistenza e la formazione in sanità. 2° edizione. Il Pensiero Scientifco Editore, Roma 2011 Santoro E. “Facebook, Twitter e la medicina”,. Il Pensiero Scientifco Editore, Roma 2011 Santoro E., Tinazzi A.“Clinical Trials Data Management”. In “Clinical Trials Handbook” (Wiley 2009, Edited by Gad S.C.). Santoro E, Rossi Valentina, Pandolfini C, Bonati M. DEC-NET: The development of the European register of clinical trials on medicines for children. Clin Trials 2006; 3: 366-375 Clivio L, Tinazzi A, Mangano S, Santoro E. The contribution of information technology: Towards a better clinical data management. Drug Dev Res 2006; 67: 245-250 Santoro E. Internet and information on breast cancer: an overview. Breast 2003; 12: 424-431 RAPPORTO ATTIVITA’ 235 2012 IRFMN Santoro E, Nicolis E, Franzosi M G, Tognoni G. Internet for clinical trials: Past, present, and future. Control Clin Trials 1999; 20: 194-201 Franzosi M G, Santoro E, Zuanetti G, Latini R, Maggioni A P, Tognoni G, GISSI. Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction. Systematic overview of individual data from 100.000 patients in randomized trial. Circulation 1998; 97: 2202-2212 Cristina Bosetti si è laureata in Matematica presso l’Università degli Studi di Milano (1994) e si è specializzata in Ricerca Farmacologica presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano (1999). Esperienze lavorative: E’ Capo Unità “Epidemiologia dei Tumori”, Dipartimento di Epidemiologia, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”dal 2005. Tra le altre esperienze lavorative vi sono: Visiting scientist presso l’unità”Life style and Cancer”dell’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) di Lione, Francia (Ott 2009); Collaborazione con “International Epidemiology Institute”, Rockville, MD, USA (2002-2009); Collaborazione con Unità “Field and intervention studies”, IARC, Lione, Francia (sett-2000-giu. 2001); Collaborazione con Dipartimento di Epidemiologia, Harvard School of Public Health, Boston, MA, USA (sett-nov. 1998); Ricercatrice presso il Laboratorio di Epidemiologia, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”(1998-2005); Ricercatrice presso il Laboratorio di Salute Materno Infantile, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano (1996-1997). Aree di interesse: Epidemiologia dei tumori, malattie cardiovascolari e altre patologie croniche; analisi dei rischi associati a dieta, consumo di alcol e di tabacco, fattori riproduttivi e ormonali ed esposizioni occupazionali e ambientali a sostanze tossiche, attraverso l’applicazione di modelli lineari generalizzati; meta-analisi e revisione sistematiche della letteratura epidemiologica su rischio di tumore in relazione a varie esposizioni. E’ autore/coautore di oltre 250 pubblicazioni su riviste scientifiche peer-reviewed citate in PubMed/MEDLINE. I.F. medio: 4.3. H-index: 38 (Web of Knowledge). Pubblicazioni selezionate Bosetti C, Rosato V, Gallus S, Cuzick J, La Vecchia C. Aspirin and cancer risk: a quantitative review to 2011. Ann Oncol. 2012 Jun;23(6):1403-15. Bosetti C, Scelo G, Chuang SC, Tonita JM, Tamaro S, Jonasson JG, Kliewer EV, Hemminki K, Weiderpass E, Pukkala E, Tracey E, Olsen JH, Pompe-Kirn V, Brewster DH, Martos C, Chia KS, Brennan P, Hashibe M, Levi F, La Vecchia C, Boffetta P. High constant incidence rates of second primary cancers of the head and neck: a pooled analysis of 13 cancer registries. Int J Cancer. 2011 Jul 1;129(1):173-9. Bosetti C, Bertuccio P, Chatenoud L, Negri E, Levi F, La Vecchia C. Childhood cancer mortality in Europe, 1970-2007. Eur J Cancer. 2010;46:384-94. Bosetti C, Gallus S, Peto R, Negri E, Talamini R, Tavani A, Franceschi S, La Vecchia C.Tobacco Smoking, Smoking Cessation, and Cumulative Risk of Upper Aerodigestive Tract Cancers.Am J Epidemiol. 2007; 167:468-73. Bosetti C, Malvezzi M, Chatenoud L, Negri E, Levi F, La Vecchia C. Trends in cancer mortality in the Americas, 19702000. Ann Oncol 2005; 16: 489-511. Smith J S, Herrero R, Bosetti C, Munoz N, Bosch F X, Eluf-Neto J, et al. IARC Multicentric Cervical Cancer Study Group Herpes simplex virus-2 as a human papillomavirus cofactor in the etiology of invasive cervical cancer. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1604-1613. Liliane Chatenoud si è laureata in Scienze Biologiche presso l’Università degli Studi di Milano (1987); ha conseguito il titolo di Specialista in Statistica Sanitaria presso l’Università degli Studi di Milano (1995). Dottorato di Ricerca in Scienze Naturalistiche ed Ambientali presso l’Università degli Studi di Milano (2012). Esperienze lavorative: Capo dell’Unità di Stili di Vita e Prevenzione, Dipartimento di Epidemiologia, (sett. 2005-); ricercatrice presso il Laboratorio di Epidemiologia (1991-2005); 1991-1993: Ricercatore a contratto presso il Dipartimento di Medicina del Lavoro dell’Università di Milano. Biometrista junior presso la Bracco S.p.A. (1988-1990). Dal 2007 al 2009, membro del comitato etico dell’Azienda Ospedaliera Valtellina e Valchiavenna Aree di interesse: Dermatoepidemiologia, epidemiologia dei tumori (Studi caso-controllo). Analisi degli andamenti temporali e della distribuzione geografica della mortalità perinatale, tumori ed altre condizioni. RAPPORTO ATTIVITA’ 236 2012 IRFMN E’ autore/coautore di oltre 140 pubblicazioni su riviste scientifiche peer-reviewed citate in PubMed/MEDLINE. I.F. medio: 2,9; escludendo lettere all’editore su riviste con IF > 16: media IF= 2,4. H-index: 30 (su Google Scholar o SCOPUS). Pubblicazioni selezionate Chatenoud L, Bertuccio P, Bosetti C, Rodriguez T, Levi F, Negri E, La Vecchia C Hodgkin lymphoma mortality in the Americas, 1997-2008: Achievements and persistent inadequacies Int J Cancer 2013. Pelucchi C, Chatenoud L, Turati F, Galeone C, Moja L, Bach J - F, La Vecchia C Probiotics supplementation during pregnancy or infancy for the prevention of atopic dermatitis: a meta-analysis. Epidemiology 2012; 23: 402-414. Chatenoud L, Bertuccio P, Bosetti C, Levi F, Negri E, La Vecchia C. Childhood cancer mortality in America, Asia, and Oceania, 1970 through 2007. Cancer. 2010;116:5063-74. Chatenoud L, Malvezzi M, Pitrelli A, La Vecchia C, Bamfi F. Asthma mortality and long-acting beta2-agonists in five major European countries, 1994-2004. J Asthma 2009 46: 546-551 Chatenoud L, Mosconi P, Malvezzi M, Colombo P, La Vecchia C, Apolone G. Impact of a major thermoelectric plant on self-perceived health status. Prev Med. 2005;41:328-33. Silvano Gallus si è laureato in Scienze dell’Informazione presso l’Università degli Studi di Milano (1999). Esperienze lavorative: Capo dell’Unità di Epidemiologia per la Ricerca Clinica, Dipartimento di Epidemiologia (dal 2006); Consulente statistico per studi epidemiologici presso gruppi di ricerca ospedalieri, Milano e Bergamo (dal 2002); ricercatore presso il Laboratorio di Epidemiologia (dal 1997); Responsabile del sito internet dell’Azienda Ospedaliera “Ospedale Niguarda Ca’ Granda”, Milano (19992002). Aree di interesse: Monitoraggio della prevalenza e delle tendenze del fumo di tabacco e obesità in Italia e in Europa, e del relativo impatto sulla salute. Studi caso-controllo e studi di coorte sui tumori e sulle malattie ischemiche del cuore. Analisi dei fattori di rischio legati ad abitudini e stili di vita tra cui in particolare fumo, alcol e dieta. Analisi di studi di coorte occupazionali. Il Dott Gallus dal 2008 è Editor Associato della rivista BMC Public Health ed è membro dell’Editorial Board delle riviste: The Open Obesity Journal (Deputy Section Editor tra il 2010 e il 2012), The Open Demography Journal (dal 2009), World Journal of Gastrointestinal Oncology (dal 2009), World Journal of Dermatology (dal 2010). Il Dott Gallus è revisore di molteplici riviste, tra le quail BMJ, JAMA, JNCI e Tobacco Control. Nel 2010 ha ricevuto dallo European Research Advisory Board (ERAB) il premio Publications Award. E’ autore/coautore di oltre 185 pubblicazioni su riviste scientifiche internazionali citate in PubMed/MEDLINE dal 1998 ad oggi. H-index 30 (Web of Knowledge). Pubblicazioni selezionate Parente F, Molteni M, Marino B, Colli A, Ardizzone S, Greco S, Sampietro G, Foschi D, Gallus S. Are colonoscopy and bowel ultrasound useful for assessing response to short-term therapy and predicting disease outcome of moderate-tosevere forms of ulcerative colitis?: a prospective study. Am J Gastroenterol. 2010;105:1150-7. Gallus S, Naldi L, Carli P, La Vecchia C; Italian Group for Epidemiologic Research in Dermatology (GISED). Nevus count on specific anatomic sites as a predictor of total body count: a survey of 3,406 children from Italy. Am J Epidemiol. 2007 Aug 15;166(4):472-8. Gallus S, Scotti L, Negri E, Talamini R, Franceschi S, Montella M, Giacosa A, Dal Maso L, La Vecchia C. Artificial sweeteners and cancer risk in a network of case-control studies. Ann Oncol. 2007 Jan;18(1):40-4. Gallus S, Schiaffino A, La Vecchia C, Townsend J, Fernandez E. Price and cigarette consumption in Europe. Tob Control. 2006 Apr;15(2):114-9. Gallus S, Zuccaro P, Colombo P, Apolone G, Pacifici R, Garattini S, La Vecchia C. Effects of new smoking regulations in Italy. Ann Oncol. 2006 Feb;17(2):346-7. Clifford GM, Gallus S, Herrero R, Muñoz N, Snijders PJ, Vaccarella S, Anh PT, Ferreccio C, Hieu NT, Matos E, Molano M, Rajkumar R, Ronco G, de Sanjosé S, Shin HR, Sukvirach S, Thomas JO, Tunsakul S, Meijer CJ, Franceschi S; IARC HPV Prevalence Surveys Study Group. Worldwide distribution of human papillomavirus types in cytologically normal women in the International Agency for Research on Cancer HPV prevalence surveys: a pooled analysis. Lancet. 2005 Sep 17-23;366(9490):991-8. Claudio Pelucchi si è laureato in Scienze Statistiche presso l’Università degli Studi di Milano-Bicocca nel 2003. RAPPORTO ATTIVITA’ 237 2012 IRFMN Esperienze lavorative: Capo dell’Unità di Epidemiologia Analitica, Dipartimento di Epidemiologia, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”(dal 2011); Ricercatore presso il Dipartimento di Epidemiologia (2007-2010); Collaboratore presso il Laboratorio di Epidemiologia (1999-2006). Altre esperienze lavorative: collaborazioni con l’Istituto di Pediatria dell’Università degli Studi di Milano (dal 2006); con il Dipartimento di Traumatologia, Ortopedia e Medicina del Lavoro dell’Università degli Studi di Torino (dal 2003); con l’International Prevention Research Institute, Lione, Francia (2010-2011); con la European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (2009-2010). Aree di interesse: Studi caso-controllo e di coorte occupazionale sui fattori di rischio per neoplasie e altre patologie croniche. Metanalisi di studi osservazionali e di clinical trials. Analisi dell’impatto clinico e socio-economico dell’influenza e di altre infezioni in età pediatrica. Autore/coautore di oltre 130 pubblicazioni su riviste scientifiche internazionali. H-index: 24 (SCOPUS); 29 (Google Scholar). Pubblicazioni selezionate Pelucchi C, Chatenoud L, Turati F, Galeone C, Moja L, Bach JF, La Vecchia C. Probiotics supplementation during pregnancy or infancy for the prevention of atopic dermatitis: a meta-analysis. Epidemiology. 2012;23:402-14. Pelucchi C, La Vecchia C, Bosetti C, Boyle P, Boffetta P. Exposure to acrylamide and human cancer-a review and metaanalysis of epidemiologic studies. Ann Oncol 2011; 22:1487-1499. Pelucchi C, Negri E, Talamini R, Levi F, Giacosa A, Crispo A, Bidoli E, Montella M, Franceschi S, La Vecchia C. Metabolic syndrome is associated with colorectal cancer in men. Eur J Cancer 2010; 46:1866-1872. Esposito S, Bosis S, Pelucchi C, Begliatti E, Rognoni A, Bellasio M, Tel F, Consolo S, Principi N. Pediatrician knowledge and attitudes regarding human papillomavirus disease and its prevention. Vaccine. 2007; 25:6437-6446. Pira E, Pelucchi C, Buffoni L, Palmas A, Turbiglio M, Negri E, Piolatto P G, La Vecchia C. Cancer mortality in a cohort of asbestos textile workers. Br J Cancer 2005; 92:580-586. Tavani A, Pelucchi C, Negri E, Bertuzzi M, La Vecchia C. n-3 polyunsaturated fatty acids, fish, and nonfatal acute myocardial infarction. Circulation 2001; 104:2269-2272. ATTIVITA’ DEL DIPARTIMENTO Il Dipartimento di Epidemiologia si occupa di epidemiologia di diverse neoplasie comuni (tra cui tumori della mammella, del tratto genitale femminile, del tratto respiratorio e digerente, della prostata e delle vie urinarie, neoplasie linfoidi, etc.) e delle malattie cardiovascolari, attraverso un approccio sia descrittivo, che analitico. Tra le attività di epidemiologia descrittiva vi sono l’analisi degli andamenti temporali e della distribuzione geografica della mortalità per tumori, malattie cardiovascolari e altre condizioni selezionate, in Italia, Europa e altri Paesi del mondo; l’analisi degli andamenti nel consumo di tabacco in Italia e in Europa, e dei corrispondenti effetti sull’incidenza e sulla mortalità per tumore del polmone e altre neoplasie tabacco-relate; l’analisi degli andamenti nella prevalenza di obesità in Italia. Per ciò che riguarda l’epidemiologia analitica, il Dipartimento si occupa della conduzione e analisi di studi di tipo caso-controllo su vari tumori o patologie cardiovascolari, con la finalità di identificare e quantificare le relazioni con gli aspetti genetici/familiari e con vari fattori legati allo stile di vita (dieta, fumo, alcool, caffè etc.), all’utilizzo di ormoni esogeni e all’esposizione a varie sostanze. In particolare, si occupa dell’analisi dei correlati dietetici di tumori e malattie cardiovascolari; della quantificazione degli effetti sulla salute del fumo di tabacco, consumo di alcool e caffè e delle relative implicazioni per la prevenzione; dell’analisi del rischio di vari tumori associato all’utilizzo di contraccettivi orali e terapie sostitutive in menopausa; della valutazione dell’impatto dello screening nella diagnosi precoce e nella prevenzione del cancro. Il Dipartimento si occupa inoltre della conduzione di revisioni sistematiche e meta-analisi di studi pubblicati; ri-analisi dei dati originali di studi epidemiologici sui tumori del cavo orale e faringe, del pancreas, della tiroide, dell’ovaio, della mammella, del collo dell’utero e della vescica; analisi di coorti storiche di esposizioni occupazionali ad amine aromatiche, asbesto, fibre di vetro, erbicidi e altri cancerogeni noti o potenziali; analisi del ruolo delle infezioni nell’eziologia delle malattie allergiche (“Ipotesi igienista”); e valutazione e monitoraggio dell’infezione da HPV e delle patologie correlate in donne ad elevato rischio per il carcinoma della cervice uterina. Inoltre il Dipartimento collabora con vari gruppi italiani ed europei in RAPPORTO ATTIVITA’ 238 2012 IRFMN studi di epidemiologia descrittiva, osservazionale, e clinica in pediatria ed oncologia. Infine, un’altra attività del Dipartimento riguarda lo sviluppo di siti web a carattere medico, lo studio della qualità delle informazioni mediche in Internet, la ricerca e la formazione su argomenti legati all’informatica medica e all’uso in medicina di Internet, dei social media e delle applicazioni web 2.0. PRINCIPALI RISULTATI L’identificazione di una serie di fattori dietetici che contribuiscono al rischio di tumori nella popolazione mediterranea, con specifica attenzione alla definizione e quantificazione del ruolo dei carboidrati, e di conseguenza dell’indice e carico glicemico, sul rischio di diversi tumori comuni. L’indicazione che la dieta mediterranea ha implicazioni favorevoli sull’indice di massa corporea, e che la prevalenza di persone sovrappeso non è aumentata di recente in Italia. Il sovrappeso e l’obesità sono correlate di diabete e sindrome metabolica, che sono risultati associati al rischio di vari tumori, tra cui quelli di colon-retto e fegato. Una più precisa documentazione degli effetti separati e combinati di alcol e tabacco sul rischio dei tumori delle prime vie aeree e digerenti, che ha portato a concludere che i forti fumatori e bevitori hanno rischio relativo elevato di oltre 100 volte per queste neoplasie. Insieme a un continuo monitoraggio del consumo di tabacco in Italia, questi risultati hanno contribuito a fornire un razionale per il divieto di fumo in Italia in tutti i locali aperti al pubblico a partire da gennaio 2005. Abbiamo ulteriormente quantificato il rischio di cancro in relazione al diabete. Oltre a confermare l’associazione del diabete con il tumore del colon-retto, dell'endometrio, del fegato, del pancreas, e della mammella in post-menopausa, i nostri dati hanno suggerito anche che i tumori del cavo orale, faringe ed esofago sono associati al diabete di tipo 2. Abbiamo anche rivisto l’evidenza scientifica sul rischio di cancro in relazione all’utilizzo di metformina e sulfonilurea nei diabetici, e abbiamo evidenziato che la metformina, ma non le sulfoniluree, ridurre il rischio di sviluppare tumore. La caratterizzazione di diversi aspetti di farmacoepidemiologia in relazione al rischio di cancro, tra i quali il ruolo dei contraccettivi orali sul rischio di tumori della mammella, del tratto genitale femminile e del fegato. Questi dati hanno fornito rassicurazioni sull’impatto a lungo termine dei contraccettivi orali sul rischio di tumore alla mammella, contribuito a quantificare il rischio da contraccettivi orali sui tumori del collo dell’utero e del fegato, nonché la protezione a lungo termine (di almeno 20 anni) sui tumori dell’ovaio e dell’endometrio, e potenzialmente anche dell’intestino. La conduzione di numerose meta-analisi finalizzate a quantificare il ruolo del consumo di alcool sul rischio di tumore. In particolare, abbiamo investigato le basse dosi di consumo di alcol in relazione a tutti i tumori, e abbiamo pubblicato una serie di meta-analisi approfondite sull'effetto dell’alcol sui tumori del cavo orale e faringe, esofago (adenocarcinoma) e cardias, stomaco, polmone, ovaio, rene, vescica, cervello, e linfomi, considerando i risultati per i vari subsiti anatomici e/o sottotipi istologici ed esaminando le potenziali fonti di eterogeneità dei risultati. RAPPORTO ATTIVITA’ 239 2012 IRFMN Analisi dettagliate del quadro e degli andamenti nella mortalità per tumore in Europa e nel mondo, che hanno portato a documentare una considerevole diminuzione nella mortalità per tumori in Europa negli ultimi due decenni, che equivale oggi a evitare circa 140.000 morti per tumore (principalmente del polmone, dell’intestino e dello stomaco, ma anche della mammella) per anno nell’Unione Europea. La caratterizzazione di diversi aspetti della cancerogenesi occupazionale, con specifico riferimento al modello di cancerogenesi vescicale da esposizione a amine aromatiche nell’uomo, e al ruolo predominante della latenza sul processo di cancerogenesi pleurica, con le relative implicazioni per predire il numero di decessi per mesoteliona associato all’asbesto in Europa (probabilmente oltre 200.000 entro il 2025). La meta-analisi di studi randomizzati riguardanti l’effetto della supplementazione con probiotici durante la gravidanza o l'infanzia sulla prevenzione della dermatite atopica ha fornito risultati a sostegno del ruolo preventivo dei probiotici sullo sviluppo della dermatite atopica. Tale ruolo rimane tuttavia moderato (circa 20% di protezione). L’associazione è risultata essere indipendente sia dal tempo alla somministrazione dei probiotici (gravidanza o primi anni di vita) che dal soggetto che riceve i probiotici (madre, figlio, o entrambi). COLLABORAZIONI NAZIONALI Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) Associazione Medici Diabetologi – Regione Lombardia Accademia Nazionale di Medicina, Genova Agenzia giornalismo scientifico Zadig, Milano Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia Associazione Nazionale dei Medici Cardiologi Ospedalieri (ANMCO) Azienda Ospedaliera Niguarda Ca’ Granda, Milano Azienda Ospedaliera San Gerardo, Monza Azienda Ospedaliero-Universitaria San Giovanni Battista Le Molinette, Torino Azienda Ospedaliera Universitaria Santa Maria della Misericordia, Udine Azienda Unità Sanitaria Locale di Ravenna Centro Cardiologico Monzino, Milano Centro Studi Comunicazione sul Farmaco, Milano Centro di Riferimento Oncologico, Servizio di Epidemiologia e Biostatistica, Aviano (PN) Comune di Milano, Direzione centrale salute, Settore politiche per la Salute Federazione Italiana delle Associazioni di Volontariato in Oncologia (FAVO) Federazione Italiana Medici di Medicina Generale – Provincia Milano Festival Internazionale del Giornalismo, Perugia Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano Fondazione LuVI Fondazione Politecnico di Milano Fondazione SmithKline, Milano Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravivenza nell’Infarto miocardico (GISSI) Gruppo Italiano Studi Epidemiologici in Dermatologia GISED, Bergamo Gruppo Italiano Documentalisti dell’Industria Farmaceutica e degli Istituti di Ricerca Biomedica Gruppo Studi Tumori Urologici (GSTU) RAPPORTO ATTIVITA’ 240 2012 IRFMN International Centre for Pesticides and Health Risk Prevention, Milano Istituto Auxologico Italiano, Divisione Malattie Metaboliche III, IRCCS, Piancavallo (VB) Istituto Auxologico Italiano, Laboratorio Sperimentale di Ricerche Endocrinologiche (LSRE), IRCCS, Milano Istituto DOXA, Milano Istituto Europeo di Oncologia, Divisione di Epidemiologia e Biostatistica, Milano Istituto Europeo di Oncologia, Divisione di Chirurgia Cervico Facciale, Milano Istituto Europeo di Oncologia, Divisione Melanomi e Sarcomi Muscolo Cutanei Istituto di Fisiologia Clinica CNR, Sezione di Milano, Milano Istituto Nazionale di Ricerca per gli Alimenti e la Nutrizione (INRAN), Roma Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta”, Milano Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori, Dipartimento di Chirurgia Toracica, Oncologia Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori, Struttura Complessa di Chirurgia Generale Indirizzo Oncologico 4 (Melanomi e Sarcomi) Sperimentale, Unità di Eredità Poligenica, Milano Istituto Oncologico Romagnolo Istituto Ortopedico Gaetano Pini, Centro di Chirurgia Ortopedica Oncologica, Milano Istituto Superiore di Sanità, Osservatorio Fumo Alcol Droga, Roma Istituto Tumori “Fondazione Pascale”, Servizio di Epidemiologia, Napoli Novartis Vaccines SpA, Siena Ordine dei Medici della Provincia di Bari Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza San Giovanni Rotondo Ospedali Riuniti di Bergamo Ospedale Alessandro Manzoni, Unità di Gastroenterologia, Lecco (LC) Ospedale “Luigi Sacco” Azienda Ospedaliera – Polo Universitario Policlinico di Monza, Unità Operativa di Endoscopia I, Monza (MB) Prima Clinica Ostetrico Ginecologica, Mangiagalli, Milano Regione Lombardia, U.O. Governo dei servizi sanitari territoriali e politiche di appropriatezza e controllo Scuola Internazionale Superiore di Studi Avanzati (SISSA) Società Italiana Attività Regolatorie Società Italiana di Cure Palliative (SICP) Struttura Sistemi di remunerazione e Osservatorio Epidemiologico Direzione Generale Sanità Unione Nazionale dei Giornalisti Scientifici Italiani Università Bocconi di Milano, Dipartimento di Analisi Istituzionale e Management Pubblico, Milano Università Cattolica del Sacro Cuore, Unità di Epidemiologia genetica e Biologia Molecolare, Istituto di Igiene, Roma Università di Milano - Bicocca, Dipartimento di Statistica, Milano Università di Milano-Bicocca, I Clinica Otorinolaringoiatria, DNTB, Monza Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Scienze Materne e Pediatriche, Milano Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità, Sezione di Statistica Medica e Biometria, Milano Università degli Studi di Milano, Prima Clinica Ostetrico Ginecologica, Milano Università di Pavia, Azienda di Servizi alla Persona, Pavia Università di Torino, Istituto di Medicina del Lavoro, CTO, Torino Università di Verona, Clinica Ostetrico Ginecologica, Verona RAPPORTO ATTIVITA’ 241 2012 IRFMN COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI Aichi Cancer Center Research Institute, Division of Epidemiology and Prevention and Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan Catalan Institute of Oncology, Institut d’Investigaciò Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), Cancer Prevention and Control Unit, L’Hospitalet de Llobregat, Spagna Center of Oncology, Dept. of Epidemiology and Cancer Prevention, Varsavia, Polonia Centre for Research in Environmental Epidemiology (CREAL) and Municipal Institute of Medical Research (IMIM), Barcellona, Spagna European Public Health Association (EUPHA) Evidence and Risk Assessment Division, Centre for Chronic Disease Prevention and Control, Public Health Agency of Canada, Ottawa, Ontario, Canada Harvard School of Public Health, Department of Epidemiology, Boston, USA Harvard School of Public Health, Department of Nutrition, Boston, USA Hellenic Health Foundation Hôpital Necker - Enfants Malades, Centre of the Association Claude Bernard on Auto-immunes diseases, Parigi, Francia Institute de Academie des Sciences, Paris, Francia International Agency for Research on Cancer, Lione, Francia International Epidemiology Institute (IEI), Rockville, USA International Life Science Institute (ILSI), Bruxelles, Belgio International Prevention Research Institute (IPRI), Lyon, France Karolinska Institute, Department of Medical Epidemiology and Biostatistics, Stockholm, Svezia National Cancer Institute, Environmental Studies Section, Bethesda, USA National School of Public Health, WHO, Atene, Grecia NUTRIM School for Nutrition, Toxicology and Metabolism, Department of Complex Genetics, Cluster of Genetics and Cell Biology, Maastricht University Medical Centre, Maastricht, The Netherlands. Registre Vaudois des Tumeurs, Institut Universitaire de Médecine Sociale et Préventive, Losanna, Svizzera Senologic International Society Society for Internet in Medicine The Tisch Cancer Institute and Institute for Translational Epidemiology, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY, USA Tobacco Free Research Institute, Dublino, Irlanda UNDP/UNFPA/WHO/WORLD Bank special programme of research development and research training in human reproduction, Ginevra, Svizzera. Universitat Pompeu Fabra, Department of Experimental and Health Sciences, Barcellona, Spagna University of Athens Medical School, Department of Hygiene and Epidemiology, Atene, Grecia University of Cordoba, Faculty of Medical Diseases, Cordoba, Argentina University of Las Palmas de Gran Canaria, Department of Clinical Sciences, Las Palmas de Gran Canaria, Spagna University of Porto, Faculty of Medicine, Department of Clinical Epidemiology, Preventive Medicine and Public Health. Porto, Portugal Vanderbilt University, Department of Medicine, School of Medicine, Nashville, TN, USA RAPPORTO ATTIVITA’ 242 2012 IRFMN PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI Advances in Therapy (Eva Negri) Alimentazione e Prevenzione (Carlo La Vecchia) Annals of Oncology (Carlo La Vecchia, Associate Editor) Archives of Medical Science (Carlo La Vecchia) BMC Public Health (Silvano Gallus, Associate Editor) Cancer Epidemiol Biomark & Prev (Carlo La Vecchia) Cancer Letter (Carlo La Vecchia, Associate Editor) Current Cancer Therapy Reviews (Carlo La Vecchia) Dermatology Research and Practice (Carlo La Vecchia) Digestive and Liver Disease (Carlo La Vecchia) Economia Politica del Farmaco (Carlo La Vecchia) Epidemiology, Biostatistics and Public Health (Carlo La Vecchia, Editor) European Journal of Cancer Prevention (Carlo La Vecchia, Associate Editor) European Journal of Clinical Nutrition (Carlo La Vecchia) European Journal of Nutrition (Carlo La Vecchia) Evidence Based Dermatology (Carlo La Vecchia, Liliane Chatenoud) Family Planning (Carlo La Vecchia) In Scope Oncology & Haematology (Carlo La Vecchia) Journal of Family Planning and Reproductive Health Care (Carlo La Vecchia) ISRN Cardiology (Eugenio Santoro) Maturitas (Carlo La Vecchia) Nutrition and Cancer (Carlo La Vecchia) Open Cancer Journal (Carlo La Vecchia) Oral Oncology (Carlo La Vecchia) Portale Partecipasalute.it – http://www.partecipasalute.it (Eugenio Santoro) Revisiones en Ginecologìa y Obstetricia (Carlo La Vecchia) Revista Española de Nutriciò Comunitaria (Carlo La Vecchia) Revue d’Epidémiologie et de Santé Publique (Carlo La Vecchia) Società Italiana Attività Regolatorie News, SIARNews (Eugenio Santoro) The Open Demography Journal (Silvano Gallus) The Open Obesity Journal (Silvano Gallus) The Scientific World Journal (Cristina Bosetti) Tumori (Carlo La Vecchia) World Journal of Dermatology (Silvano Gallus) World Journal of Gastrointestinal Oncology (Silvano Gallus) ATTIVITA’ DI REVISIONE Acta Dermato-Venereologica; Acta Psychiatrica Scandinavica; Acta Oto-Rhino-Laryngologica Italica; Alcologia; American Journal of Clinical Nutrition; American Journal of Epidemiology; Annals of Epidemiology; Annals of Oncology; Appetite; Archives of Internal Medicine; BMC Public Health; British Journal of Cancer; British Journal of Nutrition; British Medical Journal; BMJ Open; Bulletin of the World Health Organization; Canadian Journal of Physiology and Pharmacology; Cancer; Cancer Causes and Control; Cancer Detection and Prevention; Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention; Computer Methods and Programs in Biomedicine; Diabetes/Metabolism Research and Reviews; Digestive and Liver Disease; Epidemiologia & RAPPORTO ATTIVITA’ 243 2012 IRFMN Prevenzione; Epidemiology; Epidemiology & Biostatistic; European Heart Journal; European Journal of Cancer; European Journal of Cancer Prevention; European Journal of Clinical Nutrition; European Journal of Epidemiology; European Journal of Public Health; EvidenceBased Healthcare and Public Health; Food and Chemical Toxicology; Gynecological Endocrinology; Gut; Hearth; Hepatology; Human Reproduction; International Journal of Cancer; International Journal of Environmental Research and Public Health; International Journal of Epidemiology; International Journal of Food Sciences and Nutrition; International Journal of Hygiene and Environmental Health; International Journal of Obesity; ISRN Public Health; JAMA; Journal of American College of Nutrition; Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism; Journal of Clinical Epidemiology; Journal of Epidemiology and Community Health; Journal of Investigative Dermatology; Journal of Medical Economics; Journal of Medical Internet Research; Journal of the National Cancer Institute; Journal of Women's Health; Lancet Oncology; Lung Cancer; Maturitas; Melanoma Research; Nature Reviews Urology; Nicotine & Tobacco Research; Nutrition and Cancer; Nutrition Journal; Obstetrics and Gynecology; Oncology; PLoS Medicine; PLoS ONE; Preventive Medicine; Public Health; Public Health Nutrition; QJM; Radiation Research; Recent Patents on Anti-Cancer Drug Discovery; Appetite; Revue d’Epidèmiologie et de Santé Publique; The Breast; The Cancer Journal; The Lancet; The Open Obesity Journal; The Scientific World Journal; Tobacco Control; Tumori; World Journal of Gastroenterology. PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI Advisory Committee of the Oxford Collaborative group on Aetiological Factors in Cancers of the Female Genital Tract Comitato Scientifico del Gruppo Italiano Studi Epidemiologici in Dermatologia Comitato Scientifico della Società Italiana di Colposcopia e Patologia Cervico Vaginale Comitato Scientifico del portale www.familyhealth.it Data and Safety Monitoring Board of the “Phase II therapeutic trial with a humanized nonmitogenic CD3 (ChAgly CD3) monoclonal antibody in recently diagnosed type I diabetic patients” Executive Committee, International Head and Neck Cancer Epidemiology (INHANCE) consortium Ministero della Salute, Sottocomitato fumo Giuria del Premio Nazionale Comunicazione, Marketing e Informazione per la Salute – Festival Internazionale del Giornalismo Scientific Review Committee del UND/WHO/World Bank Human Reproduction Programme ORGANIZZAZIONE DI EVENTI Corso Internet, web 2.0 e social media al servizio della formazione e dell’aggiornamento del medico e dell’operatore sanitario, organizzato in collaborazione con gli Ospedali Riuniti di Bergamo, Bergamo 10, 15 e 29 maggio 2012 Corso ECM Corso introduttivo sull’impiego di PubMed, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano, 23 maggio 2012 Corso ECM Corso avanzato sull'impiego di PubMed e metodi di valutazione della ricerca biomedica, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano, 24 maggio 2012 RAPPORTO ATTIVITA’ 244 2012 IRFMN Corso ECM Il web 2.0 per l’aggiornamento del medico e dell’operatore sanitario, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano, 5 giugno 2012 Corso ECM Facebook, Twitter, YouTube e i nuovi social media per l’aggiornamento medico, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano, 6 giugno 2012 Corso Internet, web 2.0 e social media al servizio della formazione e dell’aggiornamento del medico e dell’operatore sanitario: corso avanzato, organizzato in collaborazione con l’ASL di Bergamo Dipartimento Cure Primarie e Continuità Assistenziale, Bergamo 6 e18 settembre 2012, 3 e 18 ottobre 2012 Corso ECM Corso introduttivo sull’impiego di PubMed, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano, 22 ottobre 2012 Corso ECM Corso avanzato sull'impiego di PubMed e metodi di valutazione della ricerca biomedica, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano, 23 ottobre 2012 Corso ECM Internet per l’aggiornamento del medico e dell’operatore sanitario, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano, 24 ottobre 2012 Corso ECM Il web 2.0 per l’aggiornamento del medico e dell’operatore sanitario, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano, 25 ottobre 2012 Corso Internet, web 2.0 e social media al servizio della formazione e dell’aggiornamento del medico e dell’operatore sanitario: corso avanzato promosso dalla Scuola Umbra di Amministrazione Pubblica, Perugia 13-14 settembre, 4-5 ottobre, 13-14 novembre 2012 PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI Convegno Dolcificanti intensi non calorici: focus sulla sicurezza d’impiego. “Evidenze epidemiologiche nel caso di dolcificanti intensi non calorici e tumori”. Roma, Italia. 11/1/2012 ECRIN – Integrating Activity Kick-off meeting. “Progetto ECRIN-IA WP7 transnational access”. Bruxelles, Belgio. 19/1/2012 Ca’ Granda Lectures and Seminars in Molecular Medicine. Il Policlinico incontra il Mario Negri. “Alcool e rischio di cancro”. Milano, Italia. 30/1/2012 Mediterranean School of Oncology (MSO). Second Primary Cancer and Cancer Syndromes. Second primary cancer in head and neck cancer patients. Rome, Gennaio 27, 2012. OPEN project: kick-off meeting. Freiburg, Germany. 2-3 Febbraio 2012 Workshop Centro Studi Ilva. “Terza conversazione su salute e inquinamento”. Taranto, Italia. 15/2/2012 Meeting. Diabetes experts summit. Parigi, Francia. 24/2/2012 RAPPORTO ATTIVITA’ 245 2012 IRFMN 15th World Conference on Tobacco or Health (WCTOH). “WP2: European survey on the economic aspects of tobacco”. Singapore. 20-24 Marzo 2012 PPACTE project: final PPACTE Project Board and ESAB meetings, Singapore, 22/3/2012 Congresso. Prevenire la malattia tumorale: il ruolo della diagnostica, del laboratorio biomedico e della alimentazione. “Rischio di cancro ed alimentazione”. Napoli, Italia 27-28/4/2012 9th Annual INHANCE Meeting. “Allium vegetables”, “Esophageal SCC”. Milano, Italia. 2/5/2012 III Forum. Pianeta nutrizione. “Alimentazione, obesità e tumori”. Parma, Italia. 8/5/2012 Master di II livello in epidemiologia e biostatistica 2012. “Bias e confounding. Validità – esempio, dieta e cancro. Epidemiologia occupazionale – asbestos e mesotelioma. Dimezzare i morti da fumo. Materiale e metodi in epidemiologia”. Roma, Italia. 10/5/2012 XIV Convegno nazionale tabagismo e servizio sanitario nazionale. “L’influenza dell’industria del tabacco nell’attuazione della Convezione Quadro dell’OMS”. Roma, Italia 31/5/2012 ERS Summit on bridging the health divide in Europe. Exchanging experience to reduce avoidable health inequalities and preventable respiratory diseases. “Health inequalities in Europe- Cancer”. Tallin, Estonia, 8-9/6/2012 Convegno regionale per gli operatori del network del contrasto al tabagismo della regione Toscana Le politiche sul prezzo in Europa: conclusioni dell’Handbook IARC sul prezzo; Firenze, Italia 14/6/2012 Congresso. Medicina di laboratorio: sostanze di abuso e doping. “Attitudine e prevalenza del doping negli atleti italiani”. Roma 18/6/2012 Congresso internazionale. La responsabilità civile e penale da uso e produzione di amianto. “La modellistica epidemiologica del mesotelioma e delle altre patologie neoplastiche da amianto”. Milano, 27/6/2012 “X-Files in Nutrizione Clinica ed Artificiale. Oncologia e Nutrizione, dalla Prevenzione alla Terapia”. Corso di aggiornamento. Centro Internazionale di Studi Fondazione Germana Gaslini (CISEF). Dieta mediterranea e cancro. Genova, Badia Benedettina della Castagna, 7-8 giugno 2012 5th International Congress of Nutrition and Cancer. “Overweight, selected aspects of Mediterranean diet and cancer”, Dietary glycemic index, glycemic load and cancer”. Elazig, Turchia, 9-11/9/2012 Evaluation thesis Mette Kalagar. “The Norwegian breast cancer screening program effects on incidence, prognosis and mortality of breast cancer”. Oslo, Norvegia. 25-26/9/2012 The Second Annual Interventional Oncology Society Meeting. The beautiful breast? Brussels, Beglium. 29/9/2012 Meeting. Un nastro rosa contro il tumore al seno. Milano, Italia. 3/10/2012 RAPPORTO ATTIVITA’ 246 2012 IRFMN Meeting IEO Educational. Alimentazione e tumori: dalla prevenziobne al support nutrizionale. “Indice glicemico, carico glicemico e cancro”. Milano, Italia. 5/10/2012 5th International Consortium of Bladder Cancer Meeting. “Non-genetic determinants of Bladder Cancer”. Madrid, Spagna. 8-9/10/2012 European Master in Sustainable Regional Health Systems: Erasmus Mundus, in collaboration with the University of Verona. Course: A cross-sectional survey in 18 European countries on the economic aspects of smoking, Milano, Italia, 23/10/2012. Colloques 2012. CHUV. University of Lausanne. “A meta-analysis of alcohol and cancer risk”. Lausanne, Svizzera. 30/10/2012 NCRI cancer conference. “Aspirin and cancer risk: a meta-analysis to 2011”. Liverpool, UK. 47/11/2012 The international congress. The apple in the world. “The apple and its components in the prevention of cancer”. Bolzano, Italia. 15-17/11/2012 II conferenza governativa sull’amianto e le patologie correlate: stato dell’arte e prospettive. Fondazione Giorgio Cini, Isola di San Giorgio Maggiore. Venezia, Italia. 22–24/11/2012 European Cancer Concord meeting. Empowering equity and innovation in cancer care and research for Europe’s Citizens. Amsterdam, Olanda. 24-25/11/2012 HRRH Workshop. “Epidemiology of phenobarbital- is the published evidence sufficient to demonstrate the non-human relevance of PB in liver tumor formation?”. Bad Durkheim, Germania. 28-30/11/2012 Women&Technologies: e-nutrition. Conferenza Internazionale. Camera di Commercio di Milano. Round Table on Nutrition and Health. Milano, 6 novembre 2012 Seminario Internet, web 2.0 e social media al servizio del clinico, promosso da AUSL di Rimini, Rimini 14 febbraio 2012 Master in giornalismo scientifico digitale, Scuola Internazionale Superiore di Studi Avanzati (SISSA) di Trieste, anno accademico 2011-2012. Ruolo di docenze nel modulo Medicina, Trieste 19 marzo, 2 aprile, 7 maggio, 21 maggio, 5 giugno 2012 Corso avanzato di formazione su metodologia, strategie e tecniche della ricerca clinica, promosso dalla Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri, Firenze 21 marzo 2012 Convegno: La formazione continua in AOUD: dai primi 10 anni di esperienza verso le sfide del futuro, Azienda Ospedaliera e Universitaria Santa Maria della Misericordia di Udine. Titolo intervento: Oltre la formazione tradizionale: le metodologie didattiche e-learning. Udine 22 marzo 2012. Corso: Il web 2.0 ed i social media al servizio della formazione e dell’aggiornamento dei professionisti sanitari, Azienda Ospedaliera Universitaria Santa Maria della Misericordia, Udine. 3-4 aprile 2012 RAPPORTO ATTIVITA’ 247 2012 IRFMN Festival Internazionale del Giornalismo, convegno Comunicazione, marketing e informazione per la salute, Perugia, 27 aprile 2012. XXII Congresso Nazionale Associazione Chirurghi Ospedalieri Italiani (ACOI) Videochirugia, Castelvoltruno 7-9 giugno 2012. Partecipazione alla tavola rotonda SMARTPHONE IN SALA OPERATORIA: INNOVAZIONE TECNOLOGICA? Corso: Internet, web 2.0 e social media al servizio della formazione e dell’aggiornamento del medico e dell’operatore sanitario, presso Roche S.p.A. Monza 2-13 luglio 2012 Convegno: e.Government & e-Health, 9th International meeting, Desio 8-10 luglio 2012 Seminario: Il web 2.0 e i social media nell’aggiornamento del medico e dell’operatore sanitario, Ospedale Maggiore di Bologna, Bologna, 3 settembre 2012 Corso: Il web 2.0 ed i social media al servizio della formazione e dell’aggiornamento dei professionisti sanitari, seconda edizione, Azienda Ospedaliera Universitaria Santa Maria della Misericordia, Udine 11 e 12 settembre 2012 Seminario: 20° edizione Incontri pediatrici di Villa Olmo 12. Titolo relazione: Twitter, Facebook, Youtube come strumenti di aggiornamento, formazione e ricerca. Como. 20 settembre 2012. Congresso: 1° Congresso Nazionale Unità e valore della chirurgia italiana. Roma 23-27 settembre 2012. Partecipazione a tavola rotonda dal titolo La privacy e la gestione dei dati sensibili in chirurgia. La sfida del web, Roma 26 settembre 2012 Convegno Nazionale della Federazione Nazionale degli Ordini dei Medici Chirurghi e Odontoiatri (FNOMCeO). Cybermedicine: l’integrazione delle tecnologie dell’informazione e della comunicazione nei processi decisionali del sistema sanitario e nelle cure dei pazienti. Titolo della relazione: Il ruolo e l’influenza della information and communication technology sull’efficacia e sull’appropriatezza della cura. Padova 28-29 settembre 2012 Tavola rotonda nell’ambito della conferenza Trieste Next – Salone Europeo dell’Innovazione e della Ricerca Scientifica, Trieste 28-30 settembre. Titolo della tavola rotonda: Aperta, gratuita e collaborativa: la scienza tra innovazione digitale e intelligenza collettiva, Trieste 30 settembre 2012 XIX Congresso Nazionale Società Italiana di Cure Palliative (SICP), Torino 9-12 ottobre 2012. Titolo relazioni: La ricerca bibliografica: strumenti e metodi nell’ambito della sessione Cercare, leggere e valutare gli articoli scientifici e Pazienti, famigliari ed Internet nell’ambito della sessione Il web nelle cure palliative, 10 ottobre 2012 Corso: Il web 2.0 ed i social media al servizio della formazione e dell’aggiornamento del medico e dell’operatore sanitario, Azienda USL di Imola, Imola 17 ottobre 2012 Corso: Aggiornamento e formazione professionale tramite il web, Azienda Ospedaliera San Gerardo di Monza, Monza 7 novembre 2012 Master Universitario di II° livello in Statistica Medica e Metodi Statistici per l’Epidemiologia, Università degli Studi di Milano, Facoltà di Medicina e Chirurgia, anno accademico 2011-2012. RAPPORTO ATTIVITA’ 248 2012 IRFMN Ruolo di docenze nel modulo Internet e le nuove tecnologie per la ricerca clinica, Milano 19-22 novembre 2012 Master Universitario di I° livello in Ricerca Clinica, Università degli Studi di Milano, anno accademico 2011-2012. Ruolo di docenze nel modulo Internet e le nuove tecnologie per l’aggiornamento medico-scientifico, Milano 28 novembre 2012 Tavola rotonda organizzata dal Corriere della Sera dal titolo: Mamme (e papà) che navigano a vista. Una nuova bussola con corriere.it/pediatria, Milano 26 novembre 2012 Convegno AIDS e malattie a trasmissione sessuale: da rischio virtuale a rischio reale, da problema personale a problema globale, promosso in occasione della giornata mondiale contro l’IADS dalla Commissione Interaziendale AIDS AUSL-Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ferrara, Ferrara 1 dicembre 2012 Convegno AIOP Evolution 2.0. Il futuro della sanità e il ruolo dei social network, organizzato dalla Associazione Italiana Ospedalità Privata (AIOP). Titolo della relazione: I social network in campo medico, Roma 3 dicembre 2012 Seminario Web 2.0 e medicina promosso da Unione Nazionale Medico Scientifica di Informazione (UNAMSI), Assodigitale e Comunicatori Digitali Associati, Milano, Circolo della stampa, 19 dicembre 2012 53° Congresso della Società Italiana di Nefrologia. Titolo relazione: Web 2.0 e nefrologia: la comunicazione nell'era dei social network, Milano 3-6 ottobre 2012 CONTRIBUTI E CONTRATTI AIFA Arcispedale Santa Maria Nuova, Azienda Ospedaliera di Reggio Emilia Associazione Italiana Oncologia Medica Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC) Azienda Ospedaliera San Gerardo di Monza Centro Cardiologico Monzino Lega Italiana Lotta contro i Tumori (LILT) European Commission (FP7) European Research Council (ERC) Federazione Italiana Medici di Medicina Generale – Provincia Milano Federazione Medico Sportiva Italiana – Regione Puglia Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano Fondazione Politecnico di Milano Fondazione Umberto Veronesi GISED Istituto Oncologico Romagnolo Ministero della Salute Ospedale “Luigi Sacco” Azienda Ospedaliera – Polo Universitario Regione Lombardia Weber Shandwich RAPPORTO ATTIVITA’ 249 2012 IRFMN Consorzio Assomela ISA Perfetti Van Melle Provincia Autonoma di Bolzano Roche S.p.A. Regione Lombardia Scuola Umbra di Amministrazione Pubblica Unione Nazionale dei Giornalisti Scientifici Italiani SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2012) Lucenteforte E, La Vecchia C, Silverman D, Petersen G, Bracci PM, Ji B-T, Bosetti C, Li D, Gallinger S, Miller AB, Bueno-de-Mesquita HB, Talamini R, Polesel J, Ghadirian P, Baghurst PA, Zatonski W, Fontham E, Bamlet WR, Holly EA, Gao Y-T, Negri E, Hassan M, Cotterchio M, Su J, Maisonneuve P, Boffetta P, Duell EJ Alcohol consumption and pancreatic cancer: a pooled analysis in the international pancreatic cancer case-control consortium (PANC4) Ann Oncol, 23: 374–382 (2012) Tavani A, Colombo P, Scarpino V, Zuccaro P, Pacifici R, La Vecchia C. Beliefs on and Attitude toward Doping Use Among Athletes: an Italian Survey IJPH, 9: e8669-1-7 (2012) Bravi F, Edefonti V, Randi G, Garavello W, La Vecchia C, Ferraroni M, Talamini R, Franceschi S, Decarli A Dietary patterns and the risk of esophageal cancer Ann Oncol, 23: 765–770 (2012) Gallus S, Rosato V, Zuccaro P G, Colombo P, Manzari M, La Vecchia Attitudes towards the indoor smoking ban and its extension to selected outdoor areas in Italy Tob Control, 21:59-62 (2012) Turati F, Edefonti V, Bravi F, Ferraroni M, Talamini R, Giacosa A, Montella M, Parpinel M, La Vecchia C, Decarli A Adherence to the european food safety authority’s dietary recommendations and colorectal cancer risk. Eur J Clin Nutr, 66: 517–522 (2012) Martinez-Sanchez J M, Gallus S, Zuccaro P G, Colombo P, Fernandez E, Manzari M, La Vecchia C Exposure to secondhand smoke in Italian non-smokers 5 years after the Italian smoking ban Eur J Publ Health, 22: 707-711 (2012) Tramacere I, Negri E, Bagnardi V, Rota M, Scotti L, Islami F, Corrao G, La Vecchia C, Boffetta P A meta-analysis on alcohol drinking and gastric cancer risk Ann Oncol, 23: 28–36 (2012) RAPPORTO ATTIVITA’ 250 2012 IRFMN Garavello W, Turati F, Bosetti C, Talamini R, Levi F, Lucenteforte E, Chiesa F, Franceschini S, La Vecchia C, Negri E Family history of cancer and the risk of laryngeal cancer: a case-control study from Italy and Switzerland Int J Cancer, 130:665-70 (2012) Matsuo K, Rossi M, Negri E, Oze I, Hosono S, Ito H, Watanabe M, Yatabe Y, Hasegawa Y, Tanaka H, Tajima K, La Vecchia C Folate, alcohol, and aldehydedehydrogenase 2 polyrmorphism and risk of oral and pharyngeal cancer in Japanese. Eur J Cancer Prev, 21: 193-198 (2012) Tramacere I, Pelucchi C, Bagnardi V, Rota M, Scotti L, Islami F, Corrao G, Boffetta P, La Vecchia C, Negri E A meta-analysis on alcohol drinking and esophageal and gastric cardia adenocarcinoma risk Ann Oncol, 23: 287–297 (2012) Bosetti C, Bertuccio P, Negri E, La Vecchia C, Boffetta P Pancreatic cancer: overview of descriptive epidemiology Molecular Carcinogenesis, 51: 3–13 (2012) Bidoli E, Pelucchi C, Zucchetto A, Negri E, Dal Maso L, Polesel J, Boz G, Montella M, Franceschi S, Serraino D, La Vecchia C, Talamini R Fiber intake and pancreatic cancer risk Ann Oncol, 23: 264–268 (2012) Sverzellati N, Cademartiri F, Bravi F, Martini C, Gira A F, Maffei E, Marchianò A, La Vecchia C, De Filippo M, Kuhnigk J M, Rossi C, Pastorino U Relationship and Prognostic value of a modified Coronary Artery Calcium Scoring, Forced Expiratory Volume in one second and Emphysema in a lung cancer screening population: the MILD trial Radiology, 262: 460-467 (2012) Frullanti E, La Vecchia C, Boffetta P, Zocchetti C Vinyl chloride exposure and cirrhosis: a systematic review and meta-analysis Dig Liver Dis, 44: 775– 779 (2012) Giacosa A, Adam-Blondon A F, Baer-Sinnott S, Barale R, Bavaresco L, Di Gaspero G, Dugo L, Curtis Ellison R, Fernandez J R, Gerbi V, Gifford D, Janssens J, La Vecchia C, Negri E, Pezzotti M, Santi L, Santi Luca, Rondanelli M Alcohol and wine in relation to cancer and other diseases. Eur J Cancer Prev, 21:103–108 (2012) Bosetti C, Rosato V, Polesel J, Levi F, Talamini R, Montella M, Negri E, Tavani A, Zucchetto A, Franceschi S, Corrao G, La Vecchia C Diabetes mellitus and cancer risk in a network of case-control studies Nutr Cancer, 2012;64:643-51 (2012) Hu J, La Vecchia C, De Groh M, Negri E, Morrison H, Mery L, Canadian Cancer Registries Epidemiology Research Group Dietary cholesterol intake and cancer RAPPORTO ATTIVITA’ 251 2012 IRFMN Ann Oncol, 23: 491–500 (2012) Bonifazi M, Rossi M, Moja L, Scigliano V D, Franchi M, La Vecchia C, Zocchetti C, Negri E Bevacizumab in clinical practice: prescibing appropriateness relative to national indications and safety Oncologist, 17:117–124 (2012) Rossi M, Lugo A, Lagiou P, Zucchetto A, Polesel J, Serraino D, Negri E, Trichopoulos D, La Vecchia C Proanthocyanidins and other flavonoids in relation to pancreatic cancer: a case-control study in Italy Ann Oncol, 23: 1488–1493 (2012) Bosetti C, Lucenteforte E, Silverman D T, Petersen G, Bracci P M, Ji B - T, Negri E, Li D, Risch H A, Olson S H, Gallinger S, Miller A B, Bueno-De-Mesquita H B, Talamini R, Polesel J, Ghadirian P, Baghurst P A, Zatonski W, Fontham E, Bamlet W R, Holly E A, Bertuccio P, Gao Y - T, Hassan M, Yu H, Kurtz R C, Cotterchio M, Su J, Maisonneuve P, Duell E J, Boffetta P, La Vecchia C Cigarette smoking and pancreatic cancer: an analysis from the international pancreatic cancer case-control consortium (PanC4) Ann Oncol, 23: 1880–1888 (2012) Orsi C, Bertuccio P, Morandi A, Levi F, Bosetti C, La Vecchia C Trends in motor vehicle crash mortality in Europe, 1980–2007 Safety Science, 50: 1009–1018 (2012) Peleteiro B, Barros R, Carrilho C, Artiaga J, Cunha L, Modcoicar P, Ferreira R, Almeida R, La Vecchia C, David L, Barros H, Lunet N Determinants of gastric CDX2 expression: a study in Mozambique Eur J Cancer Prev, 21:532–540 (2012) Peleteiro B, La Vecchia C, Lunet N The role of Helicobacter pylori infection in the web of gastric cancer causation Eur J Cancer Prev, 21: 118-125 (2012) Bosetti C, Bertuccio P, Levi F, Chatenoud L, Negri E, La Vecchia C The decline in breast cancer mortality in Europe: an update (to 2009) The Breast, 21: 77-82 (2012) Polesel J, Gheit T, Talamini R, Shahzad N, Lenardon O, Sylla B, La Vecchia C, Serraino D, Tommasino M, Franceschi S Urinary human polyomavirus and papillomavirus infection and bladder cancer risk Br J Cancer, 106: 222 – 226 (2012) Campolo J, De Maria R, Frontali M, Taroni F, Inzitari D, Federico A, Romano E, Puca E, Mariotti C, Tomasello C, Pantoni L, Pescini F, Dotti M T, Stromillo M L, De Stefano N, Tavani A, Parodi O Impaired vasoreactivity in mildly disabled CADASIL patients J Neurol Neurosurg Psychiatry, 83:268-74 (2012) Tagliaferri L, Prunotto G, Hakizimana J, Peves Rios W, Pelucchi C, Principi N, Esposito S Knowledge of malaria among women of Burundi and its impact on the incidence of the disease RAPPORTO ATTIVITA’ 252 2012 IRFMN J Trop Ped, 58:258-62 (2012) Turati F, Edefonti V, Talamini R, Ferraroni M, Malvezzi M, Bravi F, Franceschi S, Montella M, Polesel J, Zucchetto A, La Vecchia C, Negri E, Decarli A Family history of liver cancer and hepatocellular carcinoma Hepatology 55:1416-1425 (2012) Bosetti C, Filomeno M, Riso P, Polesel J, Levi F, Talamini R, Montella M, Negri E, Franceschi S, La Vecchia C Cruciferous vegetables and cancer risk in a network of case-control studies Ann Oncol, 23: 2198–2203 (2012) Chuang SC, Jenab M, Heck JE, Bosetti C, Talamini R, Matsuo K, Castellsague X, Franceschi S, Herrero R, Winn DM, La Vecchia C, Morgenstern H, Zhang ZF, Levi F, Maso LD, Kelsey K, McClean MD, Vaughan T, Lazarus P, Muscat J, Ramroth H, Chen C, Schwartz SM, Eluf-Neto J, Hayes RB, Purdue M, Boccia S, Cadoni G, Zaridze D, Koifman S, Curado MP, Ahrens W, Benhamou S, Matos E, Lagiou P, Szeszenia-Dabrowska N, Olshan AF, Fernandez L, Menezes A, Agudo A, Daudt AW, Merletti F, Macfarlane GJ, Kjaerheim K, Mates D, Holcatova I, Schantz S, Yu GP, Simonato L, Brenner H, Mueller H, Conway DI, Thomson P, Fabianova E, Znaor A, Rudnai P, Healy CM, Ferro G, Brennan P, Boffetta P, Hashibe M. Diet and the Risk of Head and Neck Cancer: A Pooled Analysis in the INHANCE Consortium Cancer Causes Control. 23:69-88 (2012) Pelucchi C, Galeone C, Tramacere I, Bagnardi V, Negri E, Islami F, Scotti L, Bellocco R, Corrao G, Boffetta P, La Vecchia C. Alcohol drinking and bladder cancer risk: a meta-analysis Ann Oncol, 23: 1586–1593 (2012) Carreras G, Gorini G, Gallus S, Iannucci L, Levy DT. Predicting the future prevalence of cigarette smoking in Italy over the next three decades. Eur J Public Health, 22: 699-704 (2012) Edefonti V, Hashibe M, Ambrogi F, Parpinel M, Bravi F, Talamini R, Levi F, Yu G, Morgenstern H, Kelsey K, McClean M, Schantz S, Zhang Z, Chuang S, Boffetta P, La Vecchia C, Decarli A Nutrient-based dietary patterns and the risk of head and neck cancer: a pooled analysis in the International Head and Neck Cancer Epidemiology consortium Ann Oncol, 23:1869-80 (2012) Ph Janssens J, La Vecchia C. Cancer control and prevention in Europe: the contribution of the European Journal of Cancer Prevention. Eur J Cancer Prev, 21:317–322 (2012) Tavani A, Rosato V, Di Palma F, Bosetti C, Talamini R, Dal Maso L, Zucchetto A, Levi F, Montella M, Negri E, Franceschi S, La Vecchia C History of cholelithiasis and cancer risk in a network of case-control studies Ann Oncol, 23: 2173–2178 (2012) Pira E, Pelucchi C, Romano C, Manzari M, Negri E, La Vecchia C Mortality from cancer and other causes in an Italian cohort of male rubber tyre workers J Occup Environ Med, 54:345-9 (2012) RAPPORTO ATTIVITA’ 253 2012 IRFMN Galeone C, Augustin L, Filomeno M, Zucchetto A, Pelucchi C, Montella M, Talamini R, Franceschi S, La Vecchia C Dietary glycemic index, glycemic load and endometrial cancer risk: a case-control study and meta-analysis Eur J Cancer Prev, 22: 38-45 (2012) Gallus S, Muttarak R, Franchi M, Zuccaro P G, Colombo P, Boffetta P, Leon M E, La Vecchia C Why do smokers quit? EJCP, 22: 96-101 (2012) Niclis C, Del Pilar Diaz M, Eynard A R, Roman M D, La Vecchia C Dietary Habits and Prostate Cancer Prevention: A Review of Observational Studies by Focusing on South America Nutrition and Cancer, 64: 23-33 (2012) Levy D, Gallus S, Blackman K, Carreras G, La Vecchia C, Gorini G Italy SimSmoke: the effect of tobacco control policies on smoking prevalence and smoking attributable deaths in Italy BMC Public Health, 12:709 (2012) Seitz H K, Pelucchi C, Bagnardi V, La Vecchia C Epidemiology and pathophysiology of alcohol and breast cancer: update 2012 Alcohol Alcohol., 47:204-12 (2012) Malvezzi M, Bertuccio P, Levi F, La Vecchia C, Negri E European Cancer mortality predictions for the year 2012 Ann Oncol, 23: 1044–1052 (2012) Turati F, Galeone F, Edefonti V, Ferraroni M, Lagiou P, La Vecchia C, Tavani A A meta-analysis of coffee consumption and pancreatic cancer Ann Oncol, 23: 311–318 (2012) Tramacere I, Pelucchi C, Bonifazi M, Bagnardi V, Rota M, Bellocco R, Scotti L, Islami F, Corrao G, Boffetta P, La Vecchia C, Negri E A meta-analysis on alcohol drinking and risk of Hodgkin lymphoma Eur J Cancer Prev, 21:268–273 (2012) Bosetti C, Rosato V, Gallus S, La Vecchia C Aspirin and urologic cancer risk: an update Nat Rev Urol, 9: 102-110 (2012) Pastorino U, Rossi M, Rosato V, Marchianò A, Sverzellati N, Morosi C, Fabbri A, Galeone C, Negri E, Sozzi G, Pelosi G Annual or biennial CT screening versus observation in heavy smokers: 5-year results of the MILD trial EJCP, 21: 308-315 (2012) Becker N, Falster M, Vajdic C M, de Sanjosé S, Martinez-Maza O, Bracci P M, Melbye M, Smedby K E, Engels E A, Turner J, Vineis P, Costantini A S, Holly E A, Spinelli J J, La Vecchia C, Zheng T, Chiu B C H, Montella M, Cocco P, Maynadie M, Foretova L, Staines A, RAPPORTO ATTIVITA’ 254 2012 IRFMN Brennan P, Davis S, Severson R, Cerhan J R, Breen E C, Birmann B, Cozen W, Grulich A E, Newton R Self-reported history of infections, surgery and pet ownership in childhood and the risk of nonHodgkin lymphoma: an InterLymph pooled analysis. Int J Cancer, 131:2342-8 (2012) Stott-Miller M, Chen C, Chang S - C, Amy Lee Y - C, Boccia S, Brenner H, Cadoni G, Dal Maso L, La Vecchia C, Lazarus P, Levi F, Matsuo K, Morgenstern H, Muller H, Muscat J, Olshan A F, Purdue M P, Serraino D, Vaughan T, Zhang Z F, Boffetta P, Hashibe M, Schwartz SM History of diabetes and risk of head and neck cancer a pooled analysis form the international head and neck cancer epidemiology consortium CEBP, 21: 294-304 (2012) La Vecchia C, Boffetta P Role of stopping exposure and recent exposure to asbestos on the risk of mesothelioma. Eur J Cancer Prev, 21:227–230 (2012) R. Bellocco, E. Pasquali, M. Rota, V. Bagnardi, I. Tramacere, L. Scotti, C. Pelucchi, P. Boffetta, G. Corrao, C. La Vecchia. Alcohol Drinking and risk of Renal Cell Carcinoma: results of a meta-analysis. Ann Oncol, 23:2235-44 (2012) Tramacere I, Pelucchi C, Bonifazi M, Bagnardi V, Rota M, Bellocco R, Scotti L, Islami F, Corrao G, Boffetta P, La Vecchia C, Negri E Alcohol drinking and non-Hodgkin lymphoma risk: a systematic review and a meta-analysis Ann Oncol, 23:2791-8 (2012) Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer (Negri E, La Vecchia C) Ovarian cancer and body size. Individual participant meta-analysis including 25,157 women with ovarian cancer from 47 epidemiological studies PLoS Medicine 9: e1001200 (2012) ESHRE Capri Workshop Group (La Vecchia C) Health and fertility in World Health Organization group 2 anovulatory women Hum Rep Up, 18:586-99 (2012) Turati F, La Vecchia C Risk factors for breast cancer in China: similarities and differences with western populations Archives Medical Sciences, 8:179-82 (2012) Tavani A, Malerba S, Pelucchi C, Dal Maso L, Zucchetto A, Serraino D, Levi F, Montella M, Franceschi S, Zambon A, La Vecchia C Dietary folates and cancer risk in a network of case-control studies Ann Oncol, 23: 2737-2742 (2012) Claudio Pelucchi, Liliane Chatenoud, Federica Turati, Carlotta Galeone, Lorenzo Moja, JeanFrançois Bach, Carlo La Vecchia Probiotics supplementation during pregnancy and/or infancy for the prevention of atopic dermatitis: a meta-analysis Epidemiology, 23: 402-414 (2012) RAPPORTO ATTIVITA’ 255 2012 IRFMN Rota M, Pasquali E, Scotti L, Pelucchi C, Tramacere I, Islami F, Negri E, Boffetta P, Bellocco R, Corrao G, La Vecchia C, Bagnardi V Alcohol drinking and epithelial ovarian cancer risk. A systematic review and meta-analysis Gynecol Oncol, 125:758-63 (2012) Bosetti C, Rosato V, Gallus S, Cuzick J, La Vecchia C Aspirin and cancer risk: a quantitative review to 2011 Ann Oncol, 23: 1403–1415 (2012) Rota M, Scotti L, Turati F, Tramacere I, Islami F, Bellocco R, Negri E, Corrao G, Boffetta P, La Vecchia C, Bagnardi V. Alcohol consumption and prostate cancer risk: a meta-analysis of the dose-risk relation. Eur J Cancer Prev. 21: 350-359 (2012) Soranna D, Scotti L, Zambon A, Bosetti C, Grassi G, Catapano A, La Vecchia C, Mancia G, Corrao G Cancer risk associated with use of metformin and sulfonylurea in type 2 diabetes: a metaanalysis The Oncologist, 17: 813-822 (2012) Kane E V, Roman E, Becker N, Bernstein L, Boffetta P, Bracci P M, Cerhan J R, Chiu B, Cocco P, Costas L, Foretova L, Holly E A, La Vecchia C, et al Menstrual and reproductive factors, and hormonal contraception use: associations with nonHodgkin lymphoma in a pooled analysis of Interlymph case-control studies Ann Oncol, 23: 2362-2374 (2012) Rosso T, Malvezzi M, Bertuccio P, Negri E, La Vecchia C, Decarli A Cancer mortality in Italy, 2008, and predictions to 2012 Tumori, 98(5):559-567 (2012) Orlando G, Tanzi E, Chatenoud L, Gramegna M, Rizzardini G, et al. Rationale and design of a multicenter prospective cohort study for the eVALuation and monitoring of HPV infections and relATEd cervical diseases in high-risk women (VALHIDATE study) BMC Public Health, 12: 204 (2012) Matsuo K, Gallus S, Negri E, Kawakita D, Oze I, Hosono S, Ito H, Hatooka S, Hasegawa Y, Shinoda M, Tajima K, La Vecchia C, Tanaka H Time to first cigarette and upper aerodigestive tract cancer risk in Japan Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 21:1986-92 (2012) Giacosa A, Barale R, Bavaresco L, Gatenby P, Gerbi V, Janssens J, Johnston B, Kas K, La Vecchia C, Mainguet P, Morazzoni P, Negri E, Pelucchi C, Pezzotti M, Rondanelli M Cancer prevention in Europe: the Mediterranean diet as a protective choice. Eur J Cancer Prev, 22: 90-95 (2012) Bosetti C, Malvezzi M, Rosso T, Bertuccio P, Gallus S, Chatenoud L, Levi F, Negri E, La Vecchia C Lung cancer mortality in European women: trends and predictions Lung Cancer 78: 171– 178 (2012) RAPPORTO ATTIVITA’ 256 2012 IRFMN Galeone C, Pelucchi C, La Vecchia C Added sugar, glycemic index and load in colon cancer risk Curr Opinion Clin Nutr Met Care, 15:368-73 (2012) ESCMID Sore Throat Guideline Group -, Pelucchi C, Galeone C Guideline for management of acute sore throat Clinical Microbiology and Infection18: 1–27 (2012) Gandini S, Negri E, Boffetta P, La Vecchia C, Boyle P Mouthwash and oral cancer risk-quantitative meta-analysis of epidemiologic studies Ann Agric Environ Med, 19: 173-180 (2012) Collaborative Group Epidemiological Studies Ovarian Cancer, La Vecchia C, Negri E Ovarian cancer and smoking: individual participant meta-analysis including 28,114 women with ovarian cancer from 51 epidemiological studies Lancet Oncology, 13: 946-956 (2012) Gallus S, La Vecchia C Tobacco control: Economic aspects of smoking Prev Med, 55: 546-547 (2012) La Vecchia C, Bosetti C. Urological cancer: Aspirin and the risk of prostate cancer mortality. Nat Rev Clin Oncol. 9:616-7 (2012) Polesel J, Negri E, Serraino D, Parpinel M, Barzan L, Libra M, Bosetti C, Garavello W, Montella M, La Vecchia C, Franceschi S, Talamini R. Dietary intakes of carotenoids and other nutrients in the risk of nasopharyngeal carcinoma: a case-control study in Italy. Br J Cancer 107:1580-3 (2012) La Vecchia C, Gallus S, Garattini S. Effects of physical inactivity on non-communicable diseases. Lancet. 380:1553; (2012) author reply 1553-4. The ESHRE Capri Workshop Group (La Vecchia C, Negri E) Family planning 2011: better use of existing methods, new strategies and more informed choices for female contraception. Hum Reprod Update 18:670-681 (2012) Duell EJ, Lucenteforte E, Olson SH, Bracci PM, Li D, Risch HA, Silverman DT, Ji BT, Gallinger S, Holly EA, Fontham EH, Maisonneuve P, Bueno-de-Mesquita HB, Ghadirian P, Kurtz RC, Ludwig E, Yu H, Lowenfels AB, Seminara D, Petersen GM, La Vecchia C, Boffetta P. Pancreatitis and pancreatic cancer risk: a pooled analysis in the International Pancreatic Cancer Case-Control Consortium (PanC4). Ann Oncol. 23:2964-70 (2012) Bravi F, Edefonti V, Randi G, Ferraroni M, La Vecchia C, Decarli A Dietary patterns and upper aerodigestive tract cancers: an overview and review Ann Oncol, 23:3024-3039 (2012) RAPPORTO ATTIVITA’ 257 2012 IRFMN Rizzo A M, Corsetto P A, Montorfano G, Opizzi A, Faliva M, Giacosa A, Ricevuti G, Pelucchi C, Berra B, Rondanelli M Comparison between the AA/EPA ratio in depressed and non depressed elderly females: omega-3 fatty acid supplementation correlates with improved symptoms but does not change immunological parameters. Nutr J 11:82 (2012) Esposito S, Daleno C, Tagliabue C, Scala A, Tenconi R, Borzani I, Fossali E, Pelucchi C, Piralla A, Principi N Impact of rhinoviruses on pediatric community-acquired pneumonia J Clin Microbiol Infect Dis, 31; 1637-1645 (2012) Polesel J, Zucchetto A, Talamini R, Dal Maso L, Serraino D, La Vecchia C, Franceschi S. Re: Coffee Consumption and Prostate Cancer Risk and Progression in the Health Professional Follow-up Study. J Natl Cancer Inst 104:1684-6 (2012) Carreras G, Gallus S, Iannucci L, Gorini G Estimating the probabilities of making a smoking quit attempt in Italy: stall in smoking cessation levels, 1986-2009. BMC Public Health, 12: 183 (2012) Esposito S, Daleno C, Baggi E, Ciarmoli E, Lavizzari A, Pierro M, Semino M, Groppo M, Scala A, Terranova L, Galeone C, Principi N Circulation of different rhinovirus groups among children with lower respiratory tract infection in Kiremba, Burundi Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 31: 3251-3256 (2012) Michelotti A, Cioffi I, Landino D, Galeone C, Farella M. Effects of experimental occlusal interferences in individuals reporting different levels of wake-time parafunctions. J Orofac Pain. 26:168-75 (2012) SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE (2012) Santoro E. Social media: un nuovo modo di informare i medici. Ricerca & Pratica 2012; n. 165: 133 Santoro E. Google+ e la sfida a Facebook. Ricerca & Pratica 2012; n.163: 37 Santoro E. Social media, strutture sanitarie e cittadino. Ricerca & Pratica 2012; n. 164: 80 Santoro E. Social media e associazioni dei malati. Ricerca & Pratica 2012; n. 166: 174-175 Santoro E. Anche i ricercatori hanno il loro Facebook. Ricerca & Pratica 2012; n. 167: 226 Santoro E. Blog per medici e per pazienti. Colloquia 2011;.4; 13-14. RAPPORTO ATTIVITA’ 258 2012 IRFMN Santoro E. eBook. Aggiornamenti sociali, Dicembre 2011; 771-774 Santoro E. Dati sanitari: i pazienti preferiscono condividerli. Care 2012; 1: 14-14 Santoro E. eHealth. Care 2012;2: 23-25 Santoro E. Quanto sono interessati i ricercatori a condividere i dati delle proprie ricerche? Care 2012, 4; 10 Santoro E. Wikidata, open source della ricerca. Il Sole 24 Ore Sanità 9-15 ottobre; pag. 16 Santoro E. I social media nella strategia comunicativa delle associazioni no-profit: una miniguida all’uso (parte 1). Partecipasalute 3 settembre 2012; http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1912 Santoro E. I social media nella strategia comunicativa delle associazioni no-profit: una miniguida all’uso (parte 2). Partecipasalute 27 settembre 2012; http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1924 ALTRE PUBBLICAZIONI (2012) Parazzini F, Paolo Vercellini, Claudio Pelucchi Endometriosis: epidemiology and aetiological factors In: Endometriosis. Science and Practice. (LC Giudice, JLH Evers, DL Healy, eds.) WileyBlackwell: UK. pp.59-75 (2012) Negri E Meta-analysis In: Statistical Methods in Healthcare (FW Faltin, RS Kenett, F Ruggeri, eds). Wiley, Chichester, UK. pp. 230-249 (2012) ATTIVITA’ DI RICERCA Laboratorio di Epidemiologia Generale STUDI CASO-CONTROLLO SU FATTORI AMBIENTALI E GENETICI E RISCHIO DI TUMORE Il Laboratorio di Epidemiologia ha sviluppato una serie integrata di studi caso-controllo su diversi siti tumorali, che è stata una risorsa estremamente produttiva per la ricerca epidemiologica e la quantificazione del rischio di tumore in Italia, con oltre 1.000 pubblicazioni nel corso degli ultimi 30 anni. Il progetto integra studi più recenti (generalmente più sofisticati, con raccolta di materiale biologico) con dataset precedenti (tra cui oltre 22.000 casi e un numero comparabile di controlli) e permette di studiare i principali fattori di rischio di tumore (tabacco, alcol, sovrappeso, fattori alimentari, ormoni) su un unico dataset di grandi dimensioni, nonché di indagare i cambiamenti nel tempo. Il Laboratorio ha inoltre sviluppato e integrato varie fonti per la ricerca epidemiologica sui tumori, quali i dati raccolti dai questionari, bio-banche e RAPPORTO ATTIVITA’ 259 2012 IRFMN sistemi di record linkage, al fine di quantificare l'associazione tra esposizione a vari fattori e il rischio dei maggiori tumori in Italia, per testare nuove ipotesi, e per individuare aspetti prioritari per la prevenzione primaria e secondaria. Tra i principali aspetti indagati nella rete di studi caso-controllo vi sono: 1. Nutrizione e dieta, tra cui varie misure di sovrappeso e le loro implicazioni sugli aspetti metabolici sul rischio di cancro, il ruolo separato e integrato (ad esempio, pattern alimentari) di gruppi di alimenti e nutrienti, con particolare attenzione ad alcuni componenti specifici della dieta (ad esempio, flavonoidi). Nel 2012, sono state condotte specifiche analisi per i tumori del rinofaringe e del pancreas. 2. Alcol e tabacco, con particolare attenzione alle basse dosi di alcol, la relazione con il tempo dalla cessazione del fumo e del consumo di alcol, attraverso meta- e pool-analisi di dati provenienti da tutto il mondo. 3. Fattori familiari e genetici, data la disponibilità dell’informazione sulla storia di tumore nei parenti (inclusa l’età alla diagnosi del cancro), con la possibilità di ottenere il rischio cumulativo di tumore in relazione a storia famigliare di tumore, nonché la disponibilità di campioni biologici per analizzare polimorfismi genetici. 4. Fattori ormonali, non solo per riconosciuti tumori ormono-relati analizzati in ri-analisi collaborative, ma anche per i tumori del pancreas, fegato, linfomi e sarcomi, per i quali il ruolo degli ormoni è ancora aperto alla discussione. 5. Altri fattori ambientali, tra cui i sottoprodotti di disinfezione delle acque potabili (DBP) e il cancro del colon-retto; infezioni, tinture per capelli ed esposizioni professionali e il cancro della vescica; l'epatite C e B e linfomi; i virus e i bifenili policlorurati (PCB) e sarcomi. 6. Studi di coorte su fattori associati al rischio di cancro, alla sopravvivenza e alla mortalità, linkando database del Laboratorio con i dati (amministrativi) locali e nazionali. 7. Meta-e pool-analisi. Il progetto fa parte di una serie di ri-analisi collaborative condotte in Europa e in tutto il mondo su tumori dell'apparato digerente e respiratorio superiore, del pancreas, della mammella e del tratto genitale femminile, della tiroide e dei linfomi. 8. Sviluppo e aggiornamento di un database di composizione alimentare, con l’aggiunta di alcune nuove componenti alimentari, quali ad esempio, proantocianidine, glutatione, capacità antiossidante totale. META-ANALISI SUL CONSUMO DI ALCOL E RISCHIO DI TUMORE I tumori del cavo orale e della faringe, di esofago (carcinoma a cellule squamose), laringe, fegato, colon-retto e mammella sono causalmente associati al consumo di alcol. Per molti altri tipi di tumori le evidenze non sono chiare e sono tuttora oggetto di discussione. Inoltre, vari aspetti specifici del consumo di alcol in relazione al rischio di cancro necessitano di ulteriori approfondimenti, in particolare la relazione dose-rischio per vari siti tumorali e l'eterogeneità dei risultati tra popolazioni diverse. In questo progetto, abbiamo indagato la relazione tra consumo di alcool e rischio di cancro con un approccio meta-analitico. Lo schema di studio si basava su un database già disponibile contenente 235 studi epidemiologici pubblicati tra il 1966 e il 2000, che ha permesso di indagare 18 siti tumorali, e che è stato integrato con gli articoli più recenti, pubblicati entro la fine del 2011. Obiettivi principali di questo progetto erano di stimare i parametri delle funzioni dose-risposta che legano il consumo di alcol al rischio di vari tipi di cancro, utilizzando vari modelli di meta-regressione e una macro SAS sviluppata ad hoc, e di identificare le fonti di eterogeneità (ad esempio, il modello di consumo, l’area geografica, ecc.) nelle stime dei parametri. Per i siti tumorali per cui il ruolo dell’alcol è ancora oggetto di discussione, abbiamo indagato l'associazione con l'esposizione a bevande alcoliche indipendentemente dalla dose. Abbiamo condotto una serie di analisi combinate su tutti i tumori al fine di produrre una pubblicazione che riassuma la forza delle evidenze disponibili sull’associazione tra alcol e cancro. Abbiamo considerato non solo i tumori comuni, ma anche neoplasie più rare, per le quali sono disponibili informazioni limitate. Inoltre, nel corso del 2012 RAPPORTO ATTIVITA’ 260 2012 IRFMN abbiamo analizzato tutti i siti tumorali insieme in un'altra indagine, finalizzata a quantificare il ruolo delle basse dosi di consumo di alcol e a chiarire se vi sia una soglia di consumo al di sotto del quale non vi è alcun effetto evidente sul rischio di cancro. Oltre alle meta-analisi riassuntive su tutte le neoplasie, abbiamo studiato a fondo l'effetto dell’alcol sul rischio di diversi tumori, tra cui cavo orale e faringe, esofago (adenocarcinoma) e cardias, stomaco, polmone, ovaio, rene, vescica, cervello, e linfomi, considerando i risultati per i vari subsiti anatomici e/o sottotipi istologici ed esaminato le potenziali fonti di eterogeneità dei risultati. Il progetto ha rilevanti implicazioni per la prevenzione e la salute pubblica, in particolare le analisi sulle basse dosi di consumo. META-ANALISI SULL’UTILIZZO DI ASPIRINA E IL RISCHIO DI TUMORE Tra le altri meta-analisi e revisioni condotte dal Laboratorio di Epidemiologia vi è una metaanalisi sul rischio di cancro in relazione all'uso di aspirina. L’aspirina è stata associata ad un ridotto rischio di tumori del colonretto, e possibilmente di altri comuni tumori. Per fornire una quantificazione aggiornata di questa associazione, abbiamo condotto una meta-analisi di tutti gli studi osservazionali su aspirina e rischio di tumore pubblicati fino a settembre 2011. Dalla ricerca bibliografica attraverso PubMed / Medline sono stati identificati e rivisti 450 record bibliografici, di cui 195 sono stati considerati di interesse. Dopo aver incluso ulteriori 32 studi identificati da riferimenti bibliografici, e dopo aver escluso 88 lavori non soddisfacenti i criteri di inclusione, 139 studi sono stati considerati nella meta-analisi. Un regolare consumo di aspirina è risultato associato ad un rischio ridotto statisticamente significativo di cancro del colon-retto (rischio relativo da modelli ad effetti casuali 0.73, intervallo di confidenza al 95% 0.67-0.79), e di altri tumori del tratto digerente (0.61, 0.50-0.76, per il carcinoma squamo cellulare dell'esofago, 0.64, 0.52-0.78, per l'adenocarcinoma esofageo e del cardias, e 0.67, 0.54-0.83, per il cancro gastrico), con una riduzione del rischio più marcata negli studi casocontrollo che in quelli di coorte. Modeste associazioni inverse sono state osservate anche per il tumore della mammella (0.90, 0.85-0.95) e della prostata (0.90, 0.85-0.96), mentre il rischio di cancro del polmone era significativamente ridotto negli studi caso-controllo (0.73, 0.55-0.98), ma non in quelli di coorte (0.98, 0.92-1.05). Nessuna associazione è stata osservata per i tumori del pancreas, endometrio, ovaio, vescica e del rene. La meta-analisi ha permesso di confermare e quantificare ulteriormente l’associazione inversa tra aspirina e rischio di tumore del colonretto e altri tumori del tratto digerente; una modesta riduzione del rischio è stata osservata anche per il cancro al seno e alla prostata. I risultati sono stati, tuttavia, eterogenei, e le relazioni dosee durata-rischio sono ancora poco chiare. CONSORZIO “INTERNATIONAL HEAD AND NECK CANCER EPIDEMIOLOGY (INHANCE)” Il Consorzio internazionale dei tumori della testa e collo (The International Head and Neck Cancer Epidemiology (INHANCE) Consortium) è stato fondato nel 2004, e si basa sulla collaborazione di gruppi di ricerca che hanno raccolto dati epidemiologici originali sull’argomento. Nel complesso, sono stati inclusi 33 studi condotti in ogni parte del mondo per un totale di oltre 26.000 casi e 34.000 controlli, con prelievo biologico disponibile per la maggior parte dei soggetti. A livello mondiale, nel 2008 si sono registrati più di mezzo milione di nuovi casi di tumore alla testa e collo e 320.000 morti per questa patologia. I tumori della testa e del collo sono un gruppo di patologie neoplastiche che coinvolgono il cavo orale, faringe e laringe. Mentre è ben noto che il tabacco e l'alcool sono responsabili di circa il 75% dei tumori della testa e del collo, ci sono ancora diversi fattori eziologici da investigare: (i) il ruolo dei fattori di suscettibilità a bassa penetranza genetica (SNPs ad esempio) e le loro interazioni con i fattori ambientali, (ii) l’eziologia in sottogruppi rari di pazienti, come l’incidenza di malattia in RAPPORTO ATTIVITA’ 261 2012 IRFMN giovane età, e nei non fumatori e non bevitori, (iii) l'effetto del papillomavirus umano (HPV), in particolare nei sottotipi istologici della patologia. Nel corso degli ultimi anni, il consorzio INHANCE ha analizzato diversi aspetti dello stile di vita, come la quantità e il tipo di bevande alcoliche, il ruolo del fumo e l’eziologia del tumore nel sottogruppo dei pazienti non fumatori e non bevitori. Si sta indagando il ruolo dell’HPV e l’interazione fra fattori genetici e ambientali. Si ritiene che la quantificazione dei rischi sui dati del Consorzio aiuteranno a comprendere meglio l’eziologia complessa di questo tumore. Ad oggi, sono stati pubblicati 26 articoli su dati del Consorzio. Il nostro Dipartimento è attivamente coinvolto nella collaborazione scientifica ed ha analizzato i dati su diversi fattori di rischio modificabili e non, tra cui la storia familiare di cancro, il consumo di caffè e di tè e i dietary patterns. Durante il 2012 tale collaborazione ha consentito di indagare altri aspetti dietetici legati a questa patologia. CONSORZIO “INTERNATIONAL PANCREATIC CANCER CASE-CONTROL CONSORTIUM (PANC4)” Il consorzio PanC4 sul tumore del pancreas è stato creato da un gruppo di scienziati di diverse discipline biomediche (Epidemiologia, Genetica, Biostatistica, Bioinformatica, Biologia Molecolare, Gastroenterologia, Chirurgia) in tutto il mondo che si sono uniti insieme per migliorare la nostra comprensione delle cause del cancro del pancreas attraverso analisi congiunte, o la condivisione di dati. Il consorzio PanC4 include 14 studi caso-controllo sul tumore del pancreas condotti in Nord America, Europa, Cina, Australia, oltre a uno studio coordinato dalla IARC (SEARCH) condotto in Canada, Europa e Australia, per un totale di circa 6500 casi di adenocarcinoma del pancreas esocrino e circa 13.000 controlli corrispondenti. I dataset originali sono stati ristrutturati sia dagli investigatori degli studi originali o dai coordinatori del consorzio utilizzando un modello uniforme per l’armonizzazione dei dati. Tra i fattori di rischio già analizzati nel consorzio PanC4 vi sono il fumo di sigaretta, il fumo di altri tipi di tabacco, l’assunzione di alcool, e selezionate patologie (allergia, pancreatite, ulcera e gastrectomia). Nuove analisi sono in corso per selezionati aspetti alimentari (tra cui l'acrilammide, la vitamina D,...), tumori pancreatici ad esordio precoce, e fattori riproduttivi. CONTROLLO DEL TABAGISMO IN ITALIA Il fumo di tabacco rimane la principale causa mondiale di malattie prevenibili e morte, ed è responsabile per circa 6 milioni di morti ogni anno nel mondo. Al fine di pianificare strategie per il controllo del tabagismo, è importante raccogliere sistematicamente dati sulla diffusione e tendenze del fumo, attraverso l’utilizzo di indagini condotte con metodi standardizzati su campioni rappresentativi della popolazione. Questo consente di valutare gli interventi più efficaci per il controllo del tabagismo per ogni popolazione. Oltre alla raccolta e memorizzazione dei dati sul fumo, è anche fondamentale interpretarli tempestivamente, al fine di fornire ai decisori politici le raccomandazioni più urgenti, fattibili ed efficaci. Per monitorare la prevalenza del fumo in Italia, dal 2001, in collaborazione con l'Istituto Superiore di Sanità (ISS) e la DOXA, conduciamo annualmente un'indagine faccia-a-faccia su un campione di più di 3000 individui, rappresentativi della popolazione generale italiana di 15 anni o più. Ogni anno aggiorniamo il questionario standarizzato per studiare questioni specifiche in materia di controllo del tabagismo in Italia. Nel 2012 abbiamo aggiunto alcune domande sul fenomeno emergente del tabacco rollato a mano, un tipo di tabacco il cui consumo è stato trascurabile fino a pochi anni fa. Abbiamo osservato che la percentuale di sigarette rollate a mano rispetto al totale del commercio di tabacco sta aumentando drasticamente in Italia (circa il 6% nel 2012), soprattutto tra i fumatori giovani, in gran RAPPORTO ATTIVITA’ 262 2012 IRFMN parte a seguito di un passaggio a sigarette a prezzi accessibili in un periodo di recessione economica. CONTROLLO DEL TABAGISMO IN EUROPA (PROGETTO FP7-PPACTE) Nonostante le tendenze favorevoli della diffusione del fumo nel corso degli ultimi decenni in paesi ad alto reddito, il tabacco rimane la prima causa di malattia e di morte in Nord America e in Europa. Un progetto di collaborazione, dal titolo Pricing Policies And Control of Tobacco in Europe (PPACTE), è stato condotto per fornire un'analisi completa della politica dei prezzi del tabacco, considerato l'intervento più efficace per il controllo del tabagismo. Nell'ambito del progetto PPACTE, nel 2010 abbiamo condotto indagine rappresentativa faccia-a-faccia sul fumo in 18 paesi Europei (~ 18.000 adulti). Abbiamo dimostrato che la percentuale di evasione fiscale del tabacco è del 6,5% in Europa e non era correlata al prezzo delle sigarette. Inoltre, la popolazione Europea sembra favorevole agli aumenti dei prezzi del tabacco. I risultati del progetto PPACTE confermano che il prezzo e le misure fiscali sono mezzi efficaci, fattibili ed importanti per ridurre il consumo di tabacco. CONTROLLO DELL’OBESITA' IN ITALIA Al fine di monitorare le tendenze e i determinanti di sottopeso, sovrappeso e obesità negli adulti in Italia, dal 2004 abbiamo aggiunto alle indagini sul fumo, che vengono annualmente condotte dalla DOXA su circa 3000 individui, rappresentativi della popolazione generale adulta italiana, alcune domande, comprese le informazioni sul peso e l'altezza. Considerando i dati tra il 2006 e il 2010, abbiamo trovato prevalenza e tendenze di sovrappeso e obesità favorevoli rispetto alla maggior parte degli altri paesi ad alto reddito. Tuttavia, ci sono specifici sottogruppi di popolazione con elevata prevalenza di sovrappeso e obesità, soprattutto le popolazioni del sud Italia e i soggetti meno istruiti. BIAS DI PUBBLICAZIONE (PROGETTO FP7 OPEN) Siamo coinvolti nel progetto Overcome the Failure to Publish Negative Findings (OPEN), finanziato dalla Commissione Europea nell'ambito del Settimo programma quadro. Il nostro obiettivo è quello di valutare il ruolo delle principali agenzie di regolamentazione del farmaco, tra cui, in particolare, la US Food and Drug Administration (FDA) e la European Medicines Agency (EMA), sul controllo del bias di pubblicazione (mancata pubblicazione dei risultati negativi degli studi clinici). Abbiamo osservato che, anche se l’FDA ha le politiche più avanzate per il controllo del bias di pubblicazione, non fornisce una regolamentazione sufficiente per prevenire questo fenomeno. Attualmente, l’EMA ha procedure ancora meno adeguate, anche se recentemente ha annunciato un piano per migliorare la trasparenza degli studi clinici, con politiche di accesso pubblico ai risultati degli studi. Imparando dai limiti e le lacune delle politiche dell’FDA, l’EMA ha la possibilità di creare un insieme di norme più efficaci per controllare il bias di pubblicazione. RAPPORTO ATTIVITA’ 263 2012 IRFMN L'IPOTESI IGIENISTA: RIVISITAZIONE DEL CONCETTO INTEGRANDO DATI EPIDEMIOLOGICI E STUDI MECCANICISTICI – PROGETTO FP7 ERC L'ipotesi igienista postula un paradossale ruolo di protezione delle infezioni sulle malattie immuno-mediate, tra cui l’atopia (dermatite atopica, rinite, asma) e più recentemente sulle malattie autoimmuni, ed è stata oggetto di numerose ricerche. Obiettivo del nostro progetto è di validare questa ipotesi attraverso l'integrazione di studi epidemiologici, condotti dal nostro Dipartimento, e sperimentali, condotti da un gruppo di ricerca di Parigi. La nostra sezione epidemiologica si basa sia su una serie di revisioni sistematiche, ovvero meta-analisi di studi di marcatori diretti e indiretti di infezioni in relazione a varie condizioni atopiche, e su uno studio caso-controllo originale, volto ad analizzare l'associazione tra infezioni e atopia, avendo la dermatite atopica come modello di studio. In particolare, a fine 2012 risultavano reclutati 193 casi e 180 controlli, e si prevede di raggiungere la quota di 500 casi e 500 controlli nel corso dell’anno 2014. Con riferimento alla parte di revisioni sistematiche, abbiamo condotto una meta-analisi sulla supplementazione di probiotici durante la gravidanza e l'infanzia per la prevenzione della dermatite atopica. Sono attualmente in corso altre due meta-analisi di studi osservazionali allo scopo di valutare quanto esposizioni ad agenti infettivi (anche indirette, ad esempio attraverso la presenza di animali domestici), possano influenzare lo sviluppo della dermatite atopica in età pediatrica. VALUTAZIONE E MONITORAGGIO DELL’INFEZIONE DA HPV E DELLE PATOLOGIE CORRELATE IN DONNE AD ELEVATO RISCHIO PER IL CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA – STUDIO VALIHIDATE Le infezioni persistenti da genotipi oncogeni di Human Papilloma Virus (HPV) sono cause necessarie per lo sviluppo del tumore della cervice, che rappresenta, a livello mondiale, la seconda causa di morte per cancro nelle donne. Lo Studio Valhidate, finanziato dalla Regione Lombardia per il periodo novembre 2010 - novembre 2014, ha come scopo principale la valutazione della circolazione e la tipizzazione di HPV in popolazioni ad elevato rischio di carcinoma della cervice uterina, ovvero in donne affette da virus HIV (DHIV), donne di recente immigrazione (DDRI), ragazze di età 13-18 anni afferenti a visita pediatrica (D1318P) e donne giovani di 13-25 anni afferenti a visita ginecologica (D1325G), rispetto a un gruppo di controllo di donne afferenti a programmi di screening spontaneo (DASS). Lo studio prevede 2 fasi sequenziali: uno studio iniziale cross-sectional multicentrico di epidemiologia osservazionale e uno studio longitudinale, prospettico, multicentrico sulla popolazione arruolata inizialmente nello studio cross-sectional. Nella prima parte dello studio si prevede di arruolare 7000 donne, delle quali 1000 nella coorte DHIV, 1000 DDRI, 1500 D1318P, 1500 D1325G e 2000 DASS. I metodi per la valutazione all’arruolamento sono: anamnesi e visita ginecologica o pediatrica, anamnesi infettivologica per le pazienti affette da HIV, brush cervicale per test di genotipizzazione HPV, Pap test e campione per la banca cito/virologica o campione di urine. I tempi di follow-up sono stati definiti da algoritmi basati sui risultati dei test citologici e biomolecolari. I risultati derivati da questo studio permetteranno di definire strategie specifiche di prevenzione primaria e secondaria del carcinoma della cervice uterina in tali popolazioni. Da novembre 2010 a dicembre 2012, sono state arruolate 625 donne nella coorte DHIV, 367 nella coorte DDRI, 1.252 ragazze nella coorte D1318P, 377 donne giovani nella coorte D1325G e 1233 nella coorte DASS, per un totale di 3.854 donne. Di queste, 313 donne hanno avuto almeno una visita di follow-up. POLIMORFISMI GENETICI E SUSCETTIBILITA’ ALLE INFEZIONI GRAVI E/O RICORRENTI DELLE BASSE VIE AEREE CON BRONCOSPASMO IN ETA’ PEDIATRICA RAPPORTO ATTIVITA’ 264 2012 IRFMN Le infezioni delle vie aeree inferiori (IVAI) che si accompagnano a broncostruzione sono molto frequenti nel bambino nei primi anni di vita e possono costituire fino al 40% di tutta la patologia broncopolmonare nei primi 6 anni di età. Oltre a costituire una delle cause principali di malattia nel soggetto di età pediatrica, esse hanno un significativo impatto negativo sulla qualità di vita dei bambini affetti perché sono spesso clinicamente gravi e/o ampiamente ricorrenti e perché fino al 50% dei soggetti con questa patologia possono sviluppare a distanza asma cronica. La gran maggioranza delle IVAI con broncostruzione è dovuta a virus. Tra questi, quelli che si ritrovano con maggior frequenza sono il virus respiratorio sinciziale, il rinovirus, i virus parainfluenzali e il metapneumovirus umano. Scopo di questo progetto – iniziato nel 2012 e della durata di 3 anni, condotto dalla Clinica Pediatrica della Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, con la collaborazione del nostro Laboratorio - è quello di analizzare le possibili correlazioni tra specifici difetti genetici dell’immunità innata (quali polimorfismi dei TLR) e/o della produzione di citochine e lo sviluppo di IVAI gravi o ampiamente recidivanti associate a broncostruzione. Inoltre, studiamo il peso relativo dei diversi virus respiratori nel causare IVAI con queste caratteristiche. Infine, poiché gli steroidi possono essere estremamente utili nel controllo della broncostruzione, nel progetto valutiamo il ruolo della profilassi con steroidi inalatori nel ridurre il rischio di recidive nei bambini geneticamente predisposti. LA TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA SPIRALE E I MIRNA ASSOCIATI A UN PROGRAMMA DI PREVENZIONE PRIMARIA PER LA DIAGNOSI PRECOCE DEL CARCINOMA POLMONARE L’ efficacia della tomografia computerizzata (TAC) spirale per la diagnosi precoce del cancro polmonare nei forti fumatori è in corso di valutazione in diversi studi clinici randomizzati in Europa e negli Stati Uniti. Lo studio MILD condotto dall'Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori di Milano ha lo scopo di valutare se un programma di prevenzione primaria associato o meno all'esame periodico del torace con TAC spirale e ad altre metodiche diagnostiche d'avanguardia, sia in grado di ridurre la mortalità per cancro polmonare in soggetti ad alto rischio. Le prime analisi che abbiamo condotto su 4000 soggetti randomizzati in un gruppo di controllo, in un gruppo con la TAC eseguita ogni anno e in un gruppo con la TAC eseguita ogni due anni mostravano dopo 6 anni di follow-up che non c’era un effetto protettivo nei soggetti che effettuavano una TAC (ogni anno o ogni due anni) rispetto ai soggetti che non effettuavano TAC in termini di mortalità. Un altro studio prospettico su 4000 forti fumatori che sta partendo all'Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori di Milano si propone di determinare se l'esame dei microRNA nel plasma sia in grado di migliorare l'efficacia della TAC spirale nella diagnosi precoce del cancro polmonare in individui ad alto rischio. I risultati di questo studio prospettico permetteranno di stabilire l'efficacia del test con miRNA plasmatici quale esame di prima linea, non invasivo e a basso costo, nello screening del cancro polmonare in soggetti ad alto rischio. PREVENZIONE E INFORMAZIONE A LIVELLO DI SALUTE PUBBLICA E’ continuata l’attività di divulgazione scientifica e di prevenzione rivolta all’opinione pubblica generale, attraverso articoli scientifici e altre pubblicazioni divulgative, onde diffondere informazione quantitativa e favorire concreti atteggiamenti di riduzione di rischio. Laboratorio Metodi Epidemiologici MORTALITA’ PER TUMORE IN EUROPE Il Laboratorio di Metodi Epidemiologici ha sviluppato un sistema integrato per il monitoraggio, la modellazione e l’interpretazione delle statistiche di mortalità per tumore in Europa. Sin dal RAPPORTO ATTIVITA’ 265 2012 IRFMN suo inizio, nel 1992, il progetto ha avuto una notevole produzione scientifica, nonostante il basso costo, e il Laboratorio ha acquisito nuovi strumenti e competenze, e ha stabilito collaborazioni con gruppi di ricerca nazionali e internazionali. Al centro del progetto vi è la banca dati europea sulla mortalità per tumore che il Laboratorio ha costruito e periodicamente aggiornato, che deriva dai dati grezzi di mortalità dell’OMS, integrati da altre fonti, qualora necessario. Il database include i numeri di decessi per cancro, per paese, causa, periodo, sesso ed età in Europa e in altri paesi selezionati, unitamente alle stime della popolazione residente. L'obiettivo del progetto è quello di: i) aggiornare periodicamente il database con i dati forniti per gli anni più recenti, ii) aggiornare l'analisi sistematica della mortalità per cancro in Europa, e verificare se le previsioni di un continuo calo nella mortalità per cancro in Europa sono soddisfatte; iii) applicare modelli età-periodo-coorte per contribuire all'interpretazione degli andamenti nei tassi di mortalità, e per fornire proiezioni delle tendenze per il prossimo futuro, iv) monitorare la mortalità per tumore nell’Europa centrale e orientale e in alcuni paesi a reddito medio del mondo, nei quali i ritardi nell'adozione di strategie efficaci per la prevenzione, gestione e trattamento del cancro sono stati evidenziati, v) monitorare ulteriormente la mortalità per tumori legati al fumo di tabacco in Europa, evidenziando i successi (ma anche i fallimenti) degli sforzi di prevenzione del tabagismo in diverse popolazioni, con particolare attenzione alle donne, vi) valutare in quale misura le statistiche di mortalità possono contribuire ai dibattiti scientifici in corso sull'efficacia di programmi di screening (organizzata) per i tumori della prostata, mammella, e colon-retto e, vii) quantificare il carico e le tendenze nella mortalità per cancro nelle persone anziane, e viii) sviluppare e testare un sistema per ottenere le proiezioni a breve termine della mortalità per cancro. Il progetto non è meramente descrittivo, in quanto uno sforzo specifico è dedicato alla interpretazione dei dati osservati alla luce delle conoscenze epidemiologiche, evidenziando le informazioni in grado di generare nuove ipotesi sulla eziologia del cancro. Esso inoltre offre un’opportunità unica per la valorizzazione permanente delle statistiche in Europa, con l'obiettivo primario di monitorare e migliorare la prevenzione del cancro. NUOVI FARMACI CHEMIOTERAPICI AD ALTO COSTO: UTILIZZO CLINICO, SICUREZZA ED EFFICACIA NELLA PRATICA CLINICA DOPO L’IMMISSIONE SUL MERCATO L'obiettivo di questo progetto è quello di fornire una descrizione dettagliata di come sono utilizzati alcuni farmaci oncologici innovativi e ad alto costo nella pratica clinica, in Lombardia. In particolare, analizziamo i trend temporali delle prescrizioni di alcuni farmaci, la conformità rispetto alle linee guida dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), e stimiamo la frequenza degli effetti collaterali e della sopravvivenza. Un ulteriore obiettivo è quello di indagare la fattibilità di studi che mirino a valutare l'efficacia di alcune terapie di interesse in termini di sopravvivenza, in particolare per il tumore del colon-retto, della mammella e dei polmoni. In una prima pubblicazione, abbiamo studiato il bevacizumab per i trattamento del tumore del colon-retto metastatico. C'era una gap tra le indicazioni dell’AIFA e l’utilizzo del bevacizumab nella pratica clinica. La frequenza di eventi avversi gravi e il tasso di sopravvivenza dei pazienti affetti dal tumore del colon-retto metastatico erano simili ai dati riportati dai trial clinici che hanno portato all’approvazione del farmaco. Laboratorio di Epidemiologia delle malattie Croniche CONDUZIONE DI STUDI CASO-CONTROLLO RAPPORTO ATTIVITA’ 266 2012 IRFMN Organizzazione della raccolta di informazioni su caratteristiche selezionate e su stili di vita di pazienti e di campioni biologici per gli studi caso-controllo Continua la raccolta di dati epidemiologici che prevede: 1) la gestione delle interviste, degli intervistatori e l’attività di training dei nuovi intervistatori; 2) i contatti con i reparti ospedalieri e i comitati etici per l’approvazione e conduzione degli studi; 3) controllo della coerenza delle informazioni e ricodifica delle schede dei pazienti; 4) revisione delle diagnosi e controllo degli esami istologici dei pazienti con tumore; 5) gestione e organizzazione della raccolta dei campioni biologici; 6) gestione dell’input dei dati. Gli studi caso-controllo attualmente in corso riguardano l’adenocarcinoma dell’esofago-cardias, il tumore della vescica e i sarcomi. Il dataset complessivo include ora circa: 1.250 casi di tumore del cavo orale e della faringe, 700 dell’esofago, 1.100 dello stomaco, 6.500 del colon-retto, 600 del fegato, 120 della colecisti e dotti biliari, 600 del pancreas, 850 della laringe, 500 di melanoma maligno cutaneo, 7.000 della mammella, 1.000 della cervice, 1.000 dell’endometrio, 200 della malattia trofoblastica gestazionale, 200 della vulva, 2.000 dell’ovaio, 1.300 della prostata, 700 della vescica, 800 del rene e bacino renale, 600 della tiroide, 200 del morbo di Hodgkin, 500 di NHL, 450 di sarcomi, 300 di mielomi e circa 18.000 controlli. La raccolta dei campioni biologici riguarda i tumori del cavo orale, faringe, laringe, vescica, colon-retto e sarcomi, al fine di studiare polimorfismi genetici. SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI: STUDIO CASO-CONTROLLO DEI FATTORI DI RISCHIO E STUDIO DESCRITTIVO DELLA STORIA CLINICA PREDIAGNOSI I sarcomi dei tessuti molli (STS) hanno bassa incidenza, il che causa un basso potere statistico in studi eziologici e un’esperienza limitata dei medici di medicina generale nella pratica clinica, che spesso porta a un ritardo nella diagnosi. La loro duplice classificazione per sito anatomico e per tipo istologico causa confusione nello studio della loro eziologia. Questo progetto include due studi integrati. Il primo studio (caso-controllo, coordinato dall’Istituto Mario Negri) si basa su un questionario validato (con molte covariate e basato su un dettagliato database di composizione degli alimenti), l’uso di appropriate analisi statistiche e misure di livelli di agenti tossici nei tessuti biologici. Il secondo studio (studio clinico, coordinato in collaborazione con l’Università di Torino, Dipartimento di Medicina del Lavoro/CTO Maria Adelaide) si basa su questionari che riportano la storia delle visite e procedure mediche eseguite prima dell’ammissione in ospedale e caratteristiche socio-economiche dettagliate dei casi. I casi vengono seguiti per 5 anni. Raccogliamo campioni di sangue da casi e controlli e tessuto neoplastico dai casi. Lo studio caso-controllo ha lo scopo di identificare e quantificare i fattori di rischio e i rischi attribuibili in Italia per i STS, la cui eziologia è largamente sconosciuta. Lo studio clinico ha lo scopo di stabilire la storia clinica prima dell’ingresso in ospedale e il suo impatto sulla gravità della malattia al momento della diagnosi corretta e se queste possono essere influenzate dalle caratteristiche socioeconomiche del paziente e dalla sua area di residenza. I maggiori punti di forza dello studio sono: l’ampio dataset dovuto alla partecipazione della maggior parte dei centri di riferimento per il trattamento dei STS; le informazioni dettagliate sul sito anatomico e il tipo istopatologico dei STS; la quantificazione dei fattori di rischio dei STS; l’approccio interdisciplinare; La creazione di una bioteca di ricerca per analisi di genetica molecolare e citogenetica; la preparazione di linee guida che contribuiscano a un precoce trattamento corretto dei STS da parte dei medici di medicina generale. RAPPORTO ATTIVITA’ 267 2012 IRFMN PROGETTO SUL TUMORE DELLA VESCICA Questo progetto include due parti: 1) la conduzione di uno studio caso-controllo sui fattori di rischio e sulla suscettibilità genetica del tumore della vescica; 2) la partecipazione a un Consorzio Internazionale sul Tumore della Vescica (ICBC). Oltre al tabacco e all’esposizione occupazionale ad amine aromatiche, i principali fattori di rischio noti per il tumore della vescica, sono stati ipotizzati diversi altri fattori di rischio per alcuni dei quali non esiste una quantificazione o non è certa una relazione causale. In particolare, lo studio caso-controllo sui fattori di rischio e sulla suscettibilità genetica del tumore della vescica si propone di analizzare la relazione del tumore della vescica con: la familiarità, fattore di rischio noto, per il quale resta aperto il problema della quantificazione; il consumo di caffè, per stabilire se l’associazione modesta sia reale o dovuta a confondimento; l’assunzione di fluidi, poiché una scarsa assunzione concentra i metaboliti nelle urine aumentando il contatto dei cancerogeni con l’epitelio vescicale; l’assunzione di farmaci selezionati; la dieta, in termini di cibi, macro e micronutrienti, gruppi di cibi e pattern dietetici; l’esposizione ai coloranti per capelli sia professionale che relativa all’uso personale. Lo studio si propone inoltre di: valutare il rischio relativo e attribuibile in percentuale per i principali fattori di rischio da soli o per combinazioni di fattori di rischio nella popolazione italiana; studiare l’interazione tra fattori di rischio ambientali e polimorfismi enzimatici di alcuni enzimi coinvolti nel metabolismo di fattori di rischio selezionati. Il Consorzio Internazionale sul Tumore della si è format nel 2005 come un forum scientifico aperto per la ricerca epidemiologica sul tumore della vescica. Ricercatori con studi terminati o in corso valutano proposte per progetti che mettono insieme i dati di più studi per analisi coordinate (pooled-analisi). Gli scopi principali del consorzio sul tumore della vescica sono: avere un forum per discutere studi di epidemiologia molecolare del tumore della vescica e per facilitare l’aggregazione di dati paragonabili sui fattori di rischio ambientali e genetici tra i vari studi (pooled-analisi) per superare il limitato potere statistico dei singoli studi. Le aree di possibile collaborazione comprendono la valutazione di effetti multigenici complessi, l’interazione con il fumo di sigaretta e alter esposizioni, la valutazione di effetti sesso-specifici, la valutazione dell’eterogeneità degli effetti genetici entro sottogruppi del tumore. Nell’ambito del Consorzio, stiamo partecipando a tre proposte per: 1) valutare l’associazione tra uso di coloranti per capelli e aggregando i dati di studi caso-controllo sul tumore della vescica con informazione di alta qualità; i dati genetici verranno anche considerati per valutare l’interazione di polimorfismi di geni coinvolti nelle vie metaboliche dei coloranti di capelli (NAT1, NAT2, CYP2A1, GSTs e possibilmente altri) sul rischio di tumore della vescica e possibilmente valutare se l’esposizione ai coloranti per capelli è associata alla presenza di mutazioni di p53; 2) Studiare l’effetto della storia familiare sul rischio di tumore della vescica, investigando il rischio associate con il soggetto che ha familiari di primo e secondo grado con tumore della vescica o con tumori ad altri siti anatomici; 3) Studiare l’effetto della dieta sul rischio di tumore della vescica, considerando singoli cibi, macro e micronutrienti, gruppi di cibi e pattern dietetici. RELAZIONE DEL CONSUMO DI CAFFÈ CON VARIE MALATTIE Il caffè è la bevanda più comunemente utilizzata al mondo dopo il tè. Pertanto qualunque effetto del tè sulla salute è di grande interesse per la salute pubblica. Oltre alla caffeina il caffè contiene molti composti bioattivi con effetti potenziali sulla salute, inclusi minerali e antiossidanti, principalmente composti fenolici (come gli acidi clorogenico, caffeico, ferulico e cumarico), melanoidine e diterpeni (come il cafestolo e il kahweolo), e il caffè è stato correlato a incidenza più bassa di diverse malattie. Negli ultimi dieci anni abbiamo studiato la relazione del consumo di caffè caffè decaffeinato e tumore a diversi siti nei nostri studi caso-controllo, non trovando alcuna relazione con il tumore dell’esofago, stomaco, pancreas, laringe, melanoma, mammella, ovario, prostata, rene e malattia di non-Hodkgin, e trovando una relazione inversa del caffè con il tumore di cavo orale e faringe, colon-retto, fegato (inclusa la cirrosi epatica) ed endometrio. Inoltre, abbiamo condotto una serie di meta-analisi sulla relazione del caffè e caffè decaffeinato RAPPORTO ATTIVITA’ 268 2012 IRFMN con i tumori dell’esofago, pancreas, laringe e cervello, confermando l’assenza di relazione, e con i tumori del cavo orale e faringe (inclusa una pooled-analisi), colon-retto, fegato ed endometrio, confermando la relazione inversa. Laboratorio di Informatica Medica Sviluppo di piattaforme software partecipative Nell’ambito di una collaborazione con l’Arcispedale S. Maria Nuova di Reggio Emilia è stato attivato un progetto che ha un triplice obiettivo: formare il personale dell’Arcispedale nell’impiego di strumenti di web 2.0 e social media per l’aggiornamento professionale; progettare strumenti per consentire loro di condividere conoscenze (dirette e indirette); sviluppare soluzioni partecipative in grado di favorire la discussione di casi clinici con il supporto di materiali multimediali. Il progetto ha consentito di formare su queste tematiche oltre 80 tra medici, operatori sanitari e personale della biblioteca medica. Con la collaborazione della biblioteca medica P.G. Corradini. Operante presso l’Arcispedale (e referente interno del progetto) è stato inoltre attivato un blog aziendale per favorire l’aggiornamento dei medici della struttura e la discussione su alcune aree mediche di interesse. Mantenimento dei siti web CARDIO.CARE, ONCO.CARE, GASTRO.CARE, NEURO.CARE, PNEUMO.CARE, PAIN.CARE, BPCO.CARE e DERMA.CARE Questi indici sono stati realizzati dal Laboratorio di Informatica Medica per raccogliere, classificare e commentare i migliori siti web disponibili sulla rete, fornendo agli utenti di Internet uno strumento efficace di ricerca sulla rete. Il progetto copre diverse aree mediche tra cui la cardiologia (http://www.cardiocare.it), la neurologia (http://www.neurocare.it), l’oncologia (http://www.oncocare.it), la gastroenterologia (http://www.gastrocare.it), la pneumologia (http://www.pneumocare.it e http://www.bpcocare.it), il trattamento del dolore (http://www.paincare.it) e la dermatologia (http://www.dermacare.it) e ha visto la collaborazione di alcuni dipartimenti dell’Istituto Mario Negri (Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, Dipartimento di Neuroscienze e il Dipartimento di Oncologia) e di gruppi di ricerca esterni (Gruppo Italiano Studi Epidemiologici in Dermatologia – GISED). Nella fase di mantenimento dei siti web, sono state raccolte anche informazioni sull’uso da parte dei siti censiti di strumenti web 2.0 come i podcast, i feed RSS, i blog, i webcats, i webinar. Un’indagine in Internet condotta dal Laboratorio di Informatica Medica sulle tipologie di applicazioni web 2.0 esistenti in rete in ambito medico ha permesso di segnalare (e classificare) su alcuni di questi indici i principali servizi di feed RSS e di podcasting a cui l’utente può registrarsi. Uso dei social media da parte delle strutture sanitarie italiane Il Laboratorio di Informatica Medica è impegnato in uno studio sull’impiego di social media (Facebook, Twitter, YouTube) e di strumenti web 2.0 (feed RSS, podcast e social bookmark) per incentivare il dialogo e il confronto con i cittadini da parte delle oltre 1.200 strutture sanitarie italiane (tra quelle pubbliche e private), sia in termini quantitativi, sia in termini qualitativi. I risultati saranno disponibili entra metà del 2013. Studi sull’impiego di strumenti web 2.0 e social media in medicina Il Laboratorio di Informatica Medica è impegnato in indagini sulla tipologia di servizi web 2.0 e di social netwoking offerti in rete agli operatori sanitari e su come tali servizi siano percepiti dalla comunità medica. RAPPORTO ATTIVITA’ 269 2012 IRFMN Attività di formazione Nel corso del 2012 è proseguita l’attività di formazione su tematiche legate all’uso in ambito medico e sanitario di Internet e dei recenti strumenti web 2.0. L’attività di formazione è avvenuta attraverso l’organizzazione e lo svolgimento di corsi svolti nell’ambito del programma ECM (Educazione Continua in Medicina), di workshop, di convegni, di seminari e di master universitari (sia interni all’istituto, sia esterni) a cui ha partecipato il personale del Dipartimento con ruoli di docenza. RAPPORTO ATTIVITA’ 270 2012 IRFMN DIPARTIMENTO DI SALUTE PUBBLICA PERSONALE Capo Dipartimento Maurizio BONATI, Dr.Med.Chir. Centro di Economia Sanitaria A. e A. Valenti (CESAV) Capo Laboratorio Livio GARATTINI, Dott. Economia Laboratorio di Epidemiologia Clinica Capo Laboratorio Guido BERTOLINI, Dr.Med.Chir. Unità di Ingegneria della Conoscenza Clinica Capo Unità Davide LUCIANI, Dr.Med.Chir. Laboratorio per la Salute Materno Infantile Capo Laboratorio Maurizio BONATI, Dr.Med.Chir. Unità di Farmacoepidemiologia Capo Unità Antonio CLAVENNA, Dr.Med., PhD RAPPORTO ATTIVITA’ 271 2012 IRFMN CURRICULA VITAE Maurizio Bonati si è laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli Studi di Milano. Aree di interesse: monitoraggio e valutazione epidemiologica dell’utilizzo e degli effetti dei farmaci e dei vaccini in età pediatrica e in gravidanza; ricerca metodologica nell’ambito dell’assistenza ospedaliera e delle cure primarie pediatriche; promozione e produzione di informazioni sanitarie nella comunità; epidemiologia delle cure pediatriche e perinatali. Ruoli attuali e passati in Istituto e in organizzazioni esterne: 1973-77 Ricercatore presso l’IRFMN, Laboratorio di Neurochimica; 1977-85 assistente ricercatore presso l’IRFMN, Laboratorio di Farmacologia Clinica; 1986-93 capo dell’ Unità di Farmacologia Clinica Perinatale; membro del Gruppo di Ricerca sull’Utilizzo dei Farmaci (gravidanza, pediatria e allattamento) dell’OMS; 1987-92 coordinatore dello Studio Cooperativo Internazionale sull’uso di farmaci in gravidanza, sotto l’auspicio della OMS e il supporto della CEE; 2000-05 coordinatore dello Studio Cooperativo Europeo: Registro Europeo degli Studi Clinici Pediatrici (DEC-net); dal 1989 Responsabile del Centro di Informazione sul Farmaco e la Salute, CIFS; dal 1993 capo del Laboratorio per la Salute Materno-Infantile all’IRFMN; dal 1997 docente ai Corsi di Formazione Professionale della Regione Lombardia; dal 2000 direttore dello Stage annuale in Cooperazione e Salute Pubblica - Master in Analisi e Gestione di Progetti di Sviluppo dell’Università degli Studi di Milano; dal 2002 direttore di redazione della rivista Ricerca & Pratica; dal 2003 docente titolare della Scuola di Specializzazione in Pediatria dell’Università di Milano Bicocca; docente al corso annuale europeo Evaluation of medicinal products in children promosso da ESDPPP e Eudipharm; dal 2008 capo del Dipartimento di Salute Pubblica; dal 2010 coordinatore dello Studio Cooperativo Europeo: “COHEMI-Coordination resources to Assess and Improve health status of migrants from Latin America” all’interno del 7° Programma Quadro dell’Unione Europea. Principali pubblicazioni Clavenna A, Rossi E, De Rosa M, Bonati M. Use of Psychotropic Medications in Italian Children and adolescents. Eur J Pediatr 2007;166:339-47. Maschi S, Clavenna A, Schiavetti B, Campi R, Bernat M, Bonati M. Neonatal outcome following pregnancy exposure to antidepressants: a prospective controlled cohort study. BJOG 2008;115:283-289. Fortinguerra F, Clavenna A, Bonati M. Psychotropic drug use during breastfeeding: a review of the evidence. Pediatrics 2009;124:e547-e556. Fortinguerra F, Maschi S, Clavenna A, Bonati M. Pain management in the paediatric population. The regulatory situation in Europe. Arch Dis Child 2010;95:749-753. Didoni A, Sequi M, Panei P, Bonati M, on behalf of the “Lombardy ADHD Registry Group”. One-Year Prospective Follow-up of Pharmacological Treatment in Children with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Eur J Clin Pharmacol 2011;67:1061-67. Clavenna A, Cartabia M, Costantino A, Bortolotti A, Fortino I, Merlino L, Bonati M. Burden of mental disorders in childhood estimate using administrative health data. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2012;21 SUPPL.3:150. Antonio Clavenna si è laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli Studi di Milano nel 1994 e ha conseguito nel 1998 presso la stessa università il diploma di Specializzazione in Farmacologia con indirizzo in Farmacologia Clinica. Nel 2009 ha ottenuto il PhD presso la Open University di Londra. Dall'ottobre 2000 è ricercatore presso il Laboratorio per la Salute Materno-Infantile, Dipartimento di Salute Pubblica, dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri" di Milano. Da gennaio 2012 è a capo dell'Unità di Farmacoepidemiologia presso lo stesso laboratorio. Principali pubblicazioni Usala T, Clavenna A, Zuddas A, Bonati M. Randomised controlled trials of selective serotonin reuptake inhibitors in treating depression in children and adolescents: A systematic review and meta-analysis. Eur Neuropsychopharmacol 2008;18:62-73. Clavenna A, Bonati M. Drug prescriptions to outpatient children: a review of the literature. Eur J Clin Pharmacol 2009;65:749-755. Clavenna A, Berti A, Gualandi L, Rossi E, De Rosa M, Bonati M. Drug utilisation profile in the Italian paediatric population. Eur J Pediatr 2009; 168:173-180. Clavenna A, Bonati M. Adverse drug reactions in childhood: a review of prospective studies and safety alerts. Arch Dis Child. 2009;94:724-8. Bianchi M, Clavenna A, Sequi M, Bortolotti A, Fortino I, Merlino L, Bonati M. Anti-asthma medication prescribing to children in the Lombardy Region of Italy: chronic versus new users. BMC Pulm Med 2011;11:48. Piovani D, Clavenna A, Cartabia M, Bonati M; on behalf of the Antibiotic Collaborative Group. The regional profile of antibiotic prescriptions in Italian outpatient children. Eur J Clin Pharmacol 2012;68:997-1005 RAPPORTO ATTIVITA’ 272 2012 IRFMN Livio Garattini : laureato in Scienze Economiche nel Marzo 1983 presso l’Università Bocconi di Milano. Attività formative: “King’s Fund College”, Londra: frequentazione di corsi di management sanitario; “Centre for Health Economics”, York: analisi bibliografica di pubblicazioni sul NHS inglese; “Ecole Nationale de la Santé Publique”, Rennes: frequentazione di corsi di management sanitario. Aree di interesse: Economia e Politica sanitaria. Attualmente: Direttore CESAV (Centro di Economia Sanitaria A. e A. Valenti dell’Istituto M. Negri); 1981-1983: ricercatore c/o l’Istituto M. Negri; 1983-1984: impiegato c/o la Banca Commerciale Italiana di Milano; Settembre 1984-Luglio 1985: consulente senior c/o la “Sogess srl” di Milano; 1985-1990: ricercatore c/o l’Università Bocconi di Milano. Principali pubblicazioni: Garattini L, Cornago D, De Compadri P. Pricing and reimbursement of in-patent drugs in seven European countries: A comparative analysis. Health Policy 2007;82:330-339. Garattini L, Motterlini N, Cornago D. Prices and distribution margins of in-patent drugs in pharmacy: A comparison in seven European countries. Health Policy 2008;85(3):305-313. Garattini L, Casadei G. Health technology assessment: for whom the bell tolls? The European Journal of Health Economics 2008;9(4):311-312. Garattini L, Casadei G, Freemantle N. Continuing medical education funding and management in Europe: room for improvement? (Editorial) JME 2009;12(1):56-59. Garattini L, Gritti S, De Compadri P, Casadei G. Continuing Medical Education in six European countries: A comparative analysis. Health Policy2010;94:246-254. Garattini L, Koleva D, Casadei G. Modeling in pharmacoeconomic studies: Funding sources and outcomes. International Journal of Technology Assessment in Health Care 2010;26(3):330-333. Guido Bertolini si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1989 presso l’Università di Bologna e si è specializzato nel 1993 in Metodologia della ricerca farmacologica presso l’Istituto Mario Negri e nel 1994 in Gastroenterologia ed endoscopia digestiva, presso l’Università di Pavia. Ha fondato e diretto dal 1997 al 2000 la Scuola di Metodologia Clinica e Miglioramento Continuo della Qualità degli Ospedali Riuniti di Bergamo e Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Dal 1999 al 2003 è stato professore a contratto presso le Scuole di Specializzazione in Anestesia e Rianimazione delle Università di Brescia e di Milano. Dal 2002 al 2005 è stato professore a contratto presso la Facoltà di Lettere e Filosofia, Corso di Laurea in Scienze dell’educazione, Università degli Studi di Bergamo. Aree di interesse sono la valutazione e miglioramento della qualità dell’assistenza, l’Outcome research, la metodologia della ricerca clinica, l’analisi delle decisioni e la formazione del medico. Queste aree sono sviluppate prevalentemente nell’ambito della Terapia Intensiva (TI) e delle Malattie Rare. Dal 1997 è responsabile del Centro di Coordinamento del gruppo collaborativo GiViTI per la ricerca in TI. E’ stato responsabile dell’Unità di Epidemiologia e Formazione per la Pratica Clinica presso l’Istituto “Mario Negri” e dal 2001 è responsabile del Laboratorio di Epidemiologia Clinica. Dal 2001 al 2005 è stato Vice-chairman del Research Group on Cost-effectiveness, Section on Health Services Research and Outcomes – European Society of Intensive Care Medicine. Dal 2004 al 2007 è stato presidente del Comitato Scientifico dell’azienda ospedaliera “Ospedale maggiore” di Crema. Principali pubblicazioni Bertolini G, Rossi C, Anghileri A, Livigni S, Addis A, Poole D. Use of drotrecogin alfa (activated) in Italian intensive care units: the results of a nationwide survey. Intensive Care Med 2007;33:426-434. Malacarne P, Langer M, Nascimben E, Moro ML, Giudici D, Lampati L, Bertolini G, GiViTI. Building a continuous multicenter infection surveillance system in the intensive care unit: findings from the initial data set of 9,493 patients from 71 Italian intensive care units. Crit Care Med 2008;36:1105-1113. Poole D, Bertolini G, Garattini S. Errors in the approval process and post-marketing evaluation of drotrecogin alfa (activated) for the treatment of severe sepsis. Lancet Infect Dis 2009;9:67-72. Bertolini G, Boffelli S, Malacarne P, Peta M, Marchesi M, Barbisan C, Tomelleri S, Spada S, Satolli R, Gridelli B, Lizzola I, Mazzon D. End-of-Life Decision-Making and Quality of ICU Performance: An Observational Study in 84 Italian Units. Intensive Care Med 2010 Sep;36(9):1495-504. Marchall JC, Reinhart K, Angus D, Argent A, Bernard G, Bertolini G, Bhagwanjee S, Cobb JP, Cook DJ, Fedson D, Finfer S, Fowler R, Gomersall C, Jimenez E, Kissoon N, McAuley N, Opal S, Vincent JL, Webb S. InFACT: a global vritical care clinical research reponse to severe pendemic H1N1. Lancet 2010;375(9708):11-3. Finazzi S, Poole D, Luciani D, Cogo PE, Bertolini G, GIVITI. Calibration belt for quality of care assessment based on dichotomous variables. PLoS ONE 2011;6:e16110. Bertolini G, Rossi C, Crespi D, Finazzi S, Morandotti M, Rossi S, Peta M, Langer M, Poole D. Is influenza A(H1N1) pneumonia more severe than other community-acquired pneumonias? Results of the GiViTI survey of 155 Italian ICUs. Intensive Care Med 2011;37: 1746-55. Poole D, Rossi C, Latronico N, Rossi G, Finazzi S, Bertolini G. Comparison between SAPS II and SAPS 3 in predicting RAPPORTO ATTIVITA’ 273 2012 IRFMN hospital mortality in a cohort of 103 Italian ICUs. Is new always better? Intensive Care Med 2012;38:1280-88. Davide Luciani si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1995 presso l'Università di Bologna, e diplomato in "Medicina Tropicale e Igiene" nel 1997 presso l'Università di Liverpool. Nel 2001, ha trascorso un anno come "academic visitor" presso il Department of Statistical Science dell'University College di Londra. Le applicazioni probabilistiche di tipo bayesiano, la teoria delle decisioni e l'approccio grafico nella costruzione di modelli fisiopatologici costituiscono le aree di principale interesse. Nell'ambito della sua attività di ricerca, tali competenze sono intese come gli ingredienti metodologici principali nella formalizzazione del ragionamento clinico, al fine di migliorarne l'efficienza pratica e valorizzarne il ruolo formativo. Dal 2005 è responsabile dell'Unità di Ingegneria della Conoscenza Clinica. Principali pubblicazioni Luciani D, Marchesi M, Bertolini G. The role of Bayesian Network in the diagnosis of pulmunary embolism. J Thromb Haemost 2003;1:698-707. Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Anti-beta 2-glycoprotein I, antiprothrombin antibodies, and the risk of thrombosis in the antiphospholipid syndrome. Blood 2003;102 (8):2717-23. Luciani D, Cavuto S, Antiga L, Miniati M, Monti S, Pistolesi M, Bertolini G. Bayes pulmonary embolism assisted diagnosis: a new expert system for clinical use. Em Med J 2007;24:157-164. M.Cesana, R.Cerutti, E.Grossi, E.Fagiuoli, M.Stabilini, F.Stella, D Luciani. Bayesian Data Mining Techniques: The Evidence Provided by Signals Detected in Single-Company Spontaneous Reports Databases. Drug Information Journal 2007;41:11-21. Latronico N, Bertolini G, Guarneri B, Botteri M, Peli E, Andreoletti S, Bera P, Luciani D, Nardella A, Vittorielli E, Simini B, Candiani A Simplified electrophysiological evaluation of peripheral nerves in critically ill patients: the Italian multi-centre CRIMYNE study. Crit Care 2007;11(1):R11. Bertolini G, Luciani D, Biolo G Immunonutrition in septic patients: A philosophical view of the current situation. Clin Nutr 2007;26:25-29. Squizzato A, Luciani D, Rubboli A, Gennaro LD, Landolfi R, De Luca C, Porro F, Moia M, Testa S, Imberti D, Bertolini G. Differential diagnosis of pulmonary embolism in outpatients with non-specific cardiopulmonary symptoms. Intern Emerg Med. 2011 Nov 18. [Epub ahead of print] ATTIVITA' DI DIPARTIMENTO Comprendere quali fattori influenzano la salute dei singoli e delle popolazioni e definire gli interventi efficaci per rispondere ai bisogni di salute sono le finalità principali della Salute Pubblica e del Dipartimento. Particolare enfasi è, quindi, rivolta alla prevenzione, affinché siano ridotti i rischi di contrarre malattie, e all’informazione, capillare, basata sulle evidenze e che sia indipendente. Ma tutto questo non può prescindere dall’insieme del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) che deve garantire al paziente, in particolare quello appartenente a gruppi o a popolazioni più vulnerabili, l’accesso e la qualità delle cure, basati sui principi di equità e appropriatezza. E’ in questo contesto che lavora il Dipartimento di Salute Pubblica. Oltre all’attività di ricerca formale, il Dipartimento è attivo nella partecipazione e organizzazione di iniziative di informazione, formazione e dibattito rivolte sia agli operatori sanitari e sociali che alla popolazione, anche mediante la pubblicazione di 2 riviste: Ricerca&Pratica e Quaderni di Farmaco Economia. Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti Il Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti (CESAV) è sorto il 1° Gennaio 1992 con il contributo della Fondazione Valenti e nell’ambito delle attività dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. La presente relazione traccia un bilancio dell’attività svolta dal Centro nel 2011 ed illustra i programmi per il 2012. Il CESAV è ubicato a Villa Camozzi (Ranica, BG), dove occupa l’ultimo piano di un’ala della villa. Oltre agli uffici dei ricercatori ed alla segreteria, è presente una biblioteca ed un’emeroteca, in cui sono disponibili per la consultazione più di 16.000 voci bibliografiche fra libri, rapporti e articoli di riviste specializzate (12 riviste estere e 8 italiane),un settimanale e un quotidiano. RAPPORTO ATTIVITA’ 274 2012 IRFMN Laboratorio Di Epidemiologia Clinica Le attività del Laboratorio di Epidemiologia Clinica sono rivolte al miglioramento dell’assistenza sanitaria in diversi ambiti disciplinari. Due sono le principali direttrici: aiutare gli operatori a utilizzare al meglio le conoscenze e le risorse disponibili; contribuire alla produzione di nuove conoscenze utili alla pratica clinica. L’ambito assistenziale in cui il Laboratorio è attivo è la terapia intensiva. In questo ambito il laboratorio ha realizzato una cartella clinica elettronica per i reparti di Terapia Intensiva che serve il duplice scopo di semplificare e migliorare la documentazione clinica e offrire dati puntuali alla ricerca per il miglioramento della qualità dell’assistenza. Nell'ambito del Laboratorio, l'Unità di Ingegneria della Conoscenza Clinica ha come principale obiettivo quello di valorizzare il ragionamento clinico tramite modelli probabilistici che ne consentono la formalizzazione, favorendo così la valutazione e il miglioramento continuo delle attività cliniche rivolte a problemi di particolare complessità. Laboratorio per la Salute Materno Infantile La ricerca, intesa come approccio multidisciplinare per produrre conoscenza, caratterizza l'attività del Laboratorio che si esplica per la partecipazione di operatori sanitari e sociali, madri, bambini e genitori. Il principale obiettivo delle attività svolte dal Laboratorio è quello di contribuire al miglioramento del benessere della madre e del bambino mediante un lavoro interdisciplinare e collettivo nell'ambito della Salute Pubblica. Quattro sono le aree di ricerca: il monitoraggio e la valutazione epidemiologica dell’uso razionale dei farmaci e dei vaccini; interventi nella pratica ospedaliera e nelle cure primarie; lo studio delle variabili socio-sanitarie associate alle condizioni di salute, in particolare dei bambini; il trasferimento dell’informazione alla comunità. Ogni iniziativa è volta a sviluppare maggior equità e appropriatezza delle cure. Uno sguardo particolare nello svolgimento delle attività è anche rivolto ai Paesi del Sud del Mondo, attraverso la collaborazione nella stesura, valutazione e conduzione di progetti di cooperazione. Oltre all’attività di ricerca formale il Laboratorio promuove iniziative nel settore della Salute Pubblica e in particolare quanto concerne alla cura e al prendersi cura della madre e del bambino. Le attività prevedono la partecipazione e l’organizzazione di iniziative di informazione, formazione e dibattito rivolte e con il coinvolgimento degli operatori sanitari e sociali e della popolazione. Il trasferimento critico e partecipato delle conoscenze scientifiche è stimolo continuo e quotidiano al lavoro che il Laboratorio svolge. COLLABORAZIONI NAZIONALI Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti Enti pubblici nazionali (Ministero della Salute, Assessorati Regionali, Aziende Sanitarie Locali, Aziende Ospedaliere). RAPPORTO ATTIVITA’ 275 2012 IRFMN Collaborazioni con enti privati (aziende del settore e associazioni di categoria). Laboratorio di Epidemiologia Clinica Ospedale A. Manzoni, U.O. Anestesia e Rianimazione 1, Lecco. Ospedale San Giovanni Bosco, Servizio Anestesia e Rianimazione, Torino Università degli Studi di Brescia, Dipartimento di Specialità Chirurgiche, Scienze Radiologiche e Medico Forensi, Cattedra di Anestesia. Università di Firenze, Facoltà di Medicina e Chirurgia,Cattedra di Fisica e Informatica Medica. Università di Milano Bicocca, Dipartimento di Informatica Sistemistica e Comunicazione. Università degli Studi di Verona. CNT, Centro Nazionale Trapianti. Laboratorio per la Salute Materno Infantile Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) Associazione Culturale Pediatri (ACP) A.O. Spedali Civili di Brescia Centro Antiveleni –Tossicologia Clinica – Ospedali Riuniti di Bergamo Centro per la Salute del Bambino (CSB) Federfarma Lombardia Il Pensiero Scientifico Editore Istituto Superiore di Sanità (ISS) Istituto Don Calabria CTD Negrar Osservatorio Italiano Salute Globale (OISG) Società Italiana di Farmacisti Preparatori (SIFAP) Unità Operativa di Neuropsichiatria dell'Infanzia e dell'Adolescenza, Fondazione Policlinico di Milano Università degli Studi di Firenze – Dipartimento Area Critica Medico Chirurgica Clinica Malattie Infettive, S.O.D. Malattie Infettive e Tropicali Università degli Studi di Milano, Bicocca – Facoltà di Medicina – Clinica Pediatrica COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti Associazione Francese degli economisti sanitari, Parigi Università Corvinus, Budapest Global Fund , Ginevra Istituto WidO, Bonn Servicio Canario de la Salud, S/C de Tenerife Università di Birmingham Università di Hannover RAPPORTO ATTIVITA’ 276 2012 IRFMN Università di York Università Pompeu Fabra, Barcellona Università Erasmus, Rotterdam Laboratorio di Epidemiologia Clinica Istituto Bloomsbury di Cure Intensive, Istituto di Ricerca Biomedica, University College Londra, Regno Unito Clinica di Anestesiologia e Terapia Intensiva, Jena, Germania Machine Intelligence Group, Università di Aalborg, Danimarca (chiedere a Davide) Istituto di Anestesia e Cure Intensive, Università di Semmelweis, Budapest, Ungheria Dipartimento di Anestesiologia e Cure Intensive, Università di Varsavia, Polonia Dipartimento di Cure Intensive, Ospedale Generale di Novo Mesto, Slovenia Dipartimento di Pneumologia e Cure Intensive, Ospedale Generale di Nicosia, Cipro Medicina Intensiva, Ospedale Regionale Beata Vergine, Mendrisio - Ticino, Svizzera Terapia Intensiva Pediatrica, Soroka University Medical Center, Beer-Sheva, Israele Laboratorio per la Salute Materno Infantile Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) Centro di Epidemiologia Comunitaria e Medicina Tropicale (CECOMET), Ecuador Clinica Infantile Colsubsidio, Colombia Coletivo de Estudios Aplicado y Desarrollo Social Juan XXIII, Bolivia European Society for Developmental Perinatal & Paediatric Pharmacology (ESDPPP) Fundació Privada Clinic per la Ricerca Biomedica, Spagna Fundacion Salud Ambiente y Desarrollo, Ecuador International Society of Drug Bulletins (ISDB) Ospedale Robert Debré, Francia Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) Taller de Educacion y Comunicacion Guarani Asociacion, Bolivia Unione Europea (UE) Università di Amsterdam – Universiteit Van Amsterdam, Olanda Università College London Hospital NHS Fondation Trust, UK Università di Nottingham - Derbyshire Children's Hospital, UK Universidad Peruana Cayetano Heredia, Perù PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti INTERNAZIONALI: Acta Bio Medica; Applied Health Economics and Health Policy; Biomedical Statistics and Clinical Epidemiology; BMC-Health Services Research; Health Policy; Journal of Medical Economics; The European Journal of Health Economics. NAZIONALI: RAPPORTO ATTIVITA’ 277 2012 IRFMN FarmacoEconomia News; Farmeconomia e Percorsi Terapeutici; PharmacoEconomics Italian Research Articles; Quaderni di FarmacoEconomia. L'Internista; Laboratorio di Epidemiologia Clinica INTERNAZIONALI: Intensive Care Medicine NAZIONALI: Ricerca & Pratica; Dedalo. Gestire i sistemi complessi in sanità. Laboratorio per la Salute Materno Infantile Internazionali: European Journal Clinical Pharmacology; Jornal de Pediatria; Journal of Clinical Pharmacology & Pharmacoepidemiology; Saludarte. Nazionali: Dialogo sui Farmaci; Disturbi d’Attenzione e Iperattività; Quaderni di Farmacoeconomia; Ricerca & Pratica. ATTIVITA' DI REVISIONE Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti Applied Health Economics and Health Policy; BMC-Health Services Research; Health Policy; PharmacoEconomics; The European Journal of Health Economics; epilepsia; British Medical Journal. Laboratorio di Epidemiologia Clinica INTERNAZIONALI: Intensive Care Medicine; Critical Care Medicine; Clinical Sarcoma Research; Annals of Internal Medicine. NAZIONALI: Ricerca & Pratica. Laboratorio per la Salute Materno Infantile Internazionali: Acta Paediatrica; Annals of African Medicine; Archives of Disease in Childhood; Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology; BMC Clinical Pharmacology; BMJ Open; Breastfeeding Medicine; British Journal of Clinical Pharmacology; European Child and Adolescent Psychiatry; European Journal of Clinical Pharmacology; Expert Opinion On Drug Safety; Health and Quality of Life Outcome; Infection; International Journal of Tropical Disease & Health; Italian Journal of Pediatrics; Journal of Child Health Care; Springer Plus; Pharmacoepidemiology and Drug Safety; Pediatric Pulmonology; Pediatrics; PLoS ONE; The Journal of Pediatrics; The Pediatric Infectious Disease Journal. Nazionali: Dialogo sui Farmaci; Medico e Bambino; Quaderni ACP. RAPPORTO ATTIVITA’ 278 2012 IRFMN PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI Laboratorio di Epidemiologia Clinica Consiglio Scientifico del Centro di Ricerca Interdisciplinare Scienze Umane Salute e Malattia – Dipartimento di Scienze della Persona, Università di Bergamo. Gruppo di approfondimento tecnico della Regione Lombardia sulla ricerca oncologica. Commissione per la ricerca finalizzata della regione Emilia Romagna. Laboratorio per la Salute Materno Infantile Comitato Etico dell'Azienda Ospedaliera "Ospedale Maggiore" di Crema Commissione tecnica per l'elaborazione, gestione e aggiornamento del Prontuario Terapeutico Regionale (P.T.R.), Regione Autonoma Valle d'Aosta. ORGANIZZAZIONE DI EVENTI Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti Congresso Nazionale di Farmacoeconomia: “Economia del farmaco: fra soluzioni tecniche e decisioni politiche”, Maggio 24-25, Ranica (BG). Congresso Regionale di Farmacoeconomia “I biosimilari: “ stato dell’arte” e prospettive future”, 20 Dicembre, Ranica. Laboratorio di Epidemiologia Clinica Workshop, PROSAFE Final Meeting, 23-24 Febbraio, Ranica (BG). Workshop, Meeting MargheritaTre, 06 Giugno, Ranica (BG). Congresso, Meeting annuale GiViTI, 14-16 Novembre, Pesaro. Laboratorio per la Salute Materno Infantile Congresso “La Drug Utilization attraverso i database amministrativi” Laboratorio per la Salute Materno Infantile, IRFMN, Milano. PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti Aprile Co-payments on drugs in Western European countries. Ethics as a rising issue for targeted therapies: the metastatic colorectal example. Congresso “First Bosnian-Herzegovinian and second adriatic congress on pharmacoeconomics and outcomes research”. Sarajevo. Maggio La specificità delle farmacie. La situazione nei vari paesi europei. Focus su Regno Unito e Olanda. HTA: stato dell’arte a livello regionale. Revisione critica delle valutazioni RAPPORTO ATTIVITA’ 279 2012 IRFMN economiche più recenti. Congresso, “Economia del farmaco- Fra soluzioni tecniche e decisioni politiche”. CESAV; Ranica (BG). Giugno Le politiche sanitarie e sociali nel contesto economico: analisi costo/efficacia delle cure domiciliari. Convegno “Home care, le cure domiciliari nella medicina della complessità”. Centro studi cure domiciliari, Università degli studi di Milano, Homecare Europe, Pio Albergo Trivulzio; Milano. I farmaci biosimilari: la farmacoeconomia. Convegno “L’oggi e il domani, costi e prospettive dei farmaci in onco-ematologia per un futuro sostenibile”. EVERywhERE; Udine. Biosimilari introduzione. Sviluppo e produzione dei biosimilari: aspetti biotecnologi. Inquadramento generale sulla normativa riferita ai biosimilari: la situazione a livello europeo e italiano. Convegno “Ematologia e biosimilari”. Regione Lombardia; Milano. Settembre Semejanzas y diferencias en las reformas sanitarias italiana y española: descentralización, cartera de servicios, e incorporación de la innovación, Conclusiones. Convegno “Las Reformas Sanitarias en España e Italia: Descentralización, Cartera de Servicios, e incorporación de la Innovación”. Pharma Mar (gruppo Zeltia); Madrid. I biosimilari: cenni biotecnologici. I biosimilari: lo stato dell’arte normativo. Nuovi modelli di gestione della cronicità. Domiciliare. Budget Impact Analysis. HTA a livello regionale. Market Access aziendale e SSN. Convegno “Sostenibilità e scelta pubblica: il ruolo del decisore sanitario”. Jaka; Lago di Tenno. Ottobre I farmaci Biosimilari: le politiche regionali del farmaco. Convegno “I farmaci biosimilari, un impiego intelligente di risorse”. ASL di Bergamo; Bergamo. Novembre Impatto economico della malattia diabetica nella programmazione sanitaria. Il signiFIcato degli indicatori di eFFIcienza terapeutica e metodologie di confronto. ProFIli costo-EFFIcacia delle cure per il diabete. Convegno “Il protocollo di gestione del paziente diabetico”. Accura; Lecco. Laboratorio di Epidemiologia Clinica Febbraio Corso: “Il nursing e la riabilitazione in area post-critica” – Galato di Pavullo (MO). Workshop: “Final Meeting PROSAFE” – Ranica (BG). Marzo Convegno: “Pneumotrieste” – Trieste. Aprile Corso: Manager in sanità, SDA Bocconi; Milano. Convegno: “Incontro GiViTI Zingonia” – Zingonia (BG). Corso: “Utilizzo del software Margherita Tre” – Grosseto. Maggio Seminario: “Seminari su i temi chiave dei nuovi Ospedali per Intensità di cure” – Pistoia. Lezione specialità, medici d’urgenza – Ceresole D’Alba (CN). Corso: “Utilizzo del software Margherita Tre” – Genova. Giugno Convegno: “Tuscany-XV Annual Meeting” – Firenze. Settembre Convegno: “Weil Conference: “Cardiac arrest, shock and trauma. Save patients lives through research in Critical Care and education” – Milano. Convegno “WORLD SEPSIS DAY” – Firenze. RAPPORTO ATTIVITA’ 280 2012 IRFMN Convegno “WORLD SEPSIS DAY: Il quadro delle iniziative di lotta alla sepsi in Regione Lombardia” – Milano. Workshop: “PROSAFE project” – Budapest. Convegno “Riunione Terapie Intensive aderenti al GiViTI dell’Emilia Romagna” – Forlì. Novembre Convegno: Meeting GiViTI 2012- Pesaro. Convegno “Riunione Monotematica: I Network della Nutrizione Artificiale” – Bologna. Corso: “Utilizzo del software Margherita Tre” – Siena. Dicembre Corso: “Utilizzo del software Margherita Tre” – Roma. Laboratorio per la Salute Materno Infantile Gennaio Percorsi di cura dei disturbi neuropsichiatrici in età evolutiva. Seminario “Il Policlinico incontra il Mario Negri”. Fondazione IRCCS Ca’ Granda; Milano. Marzo ADHD IN ITALIA: PROSSIMO ANNO. IV ADHD. Workshop: “Dalle evidenze alla pratica clinica”. Università degli Studi di Cagliari, Dipartimento di Scienze Biomediche; Azienda Ospedaliero-Universitaria di Cagliari, Clinica di NeuroPsichiatria Infantile. Cagliari. Lo screening della depressione post partum nel setting della pediatria di famiglia. Uno studio osservazionale con i PLS della ASL Milano 1. Corso: “I disturbi psicopatologici nel periodo perinatale. Evidenze internazionali e nuove progettualità”. Azienda Ospedaliera Guido Salvini Garbagnate Milanese e Regione Lombardia; Rho, (MI). La prescrizione dei farmaci off-label. Corso: “Agitazione psicomotoria: proposta di un percorso diagnostico terapeutico”. Ospedale Niguarda Ca’ Granda; Milano. Farmaci, salute, bambini ... Incontro Scuola Telethon. Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri; Milano. Aprile Epidemiologia geografica delle prescrizioni di antibiotici. 13° conferenza italiana: “Utenti ESRI”. Esri Italia Intelligenza del Territorio; Roma. Maggio Different types of pediatric research. Corso: “Ethics of Pediatric Research”. Università degli studi di Padova; Padova. The TINN2 safety and ethics monitoring board – presentation of the members and on-going activities. Seminario: “TINN2 First 18 months General Meeting”. TINN2; Parigi, Francia. La prescrizione dei farmaci in età pediatrica. Farmaci in gravidanza e allattamento. Corso. Associazione Culturali Pediatri (ACP); Brindisi. Farmaci essenziali: reperimento conservazione, distribuzione. Corso di formazione base. Medici in Africa; Genova. L’informazione sull’uso dei farmaci in allattamento. Formazione sull’uso dei farmaci, farmacovigilanza e gestione dell’allattamento (FARFALLA). Istituto Superiore di Sanità; Roma. Giugno La nascita e l’infanzia indicatori di diritto. Corso Summer School “Salute e/è diritto. Popolazioni invisibili, competenze, networking”. Certosa Gruppo Abele e LEC; Torino. Vulnerabilità/disastro. Seminario “Architettura per lo sviluppo”. Architetti Senza Frontiere Italia e Fondazione Ordine Architetti P.P.C. Provincia di Milano; Milano. Coordinating resources to assess and improve the health status of migrants from Latin America (COHEMI). 4th Conference on Migrant and Ethnic Minority Health in Europe: RAPPORTO ATTIVITA’ 281 2012 IRFMN “Facts Beiong Figures. Communi-Care for Migrants and Ethnic Minorities”. Università Bocconi; Milano. Reazioni avverse in gravidanza. Master “Corso di Perfezionamento in Farmacovigilanza”. Servizio di Epidemiologia e Farmacologia Preventiva; Milano. Il self help infettivo logo: perchè. Corso “Self help infettivologico”. ASL Milano Regione Lombardia; Milano. Farmaci e bambini. Corso “Scuola di specializzazione in Farmacia Ospedaliera”. Università degli Studi di Milano; Milano. Luglio L’uso dei farmaci per i bambini. Corso “Summer Students”. Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri; Milano. Settembre “Terapia psicofarmacologica nell’età evolutiva: uso razionale dei farmaci” ADHD. Seminario “Qualità delle cure in età pediatrica. Un Progetto da sostenere e difendere”. Università degli Studi di Pavia, Scuola di Specializzazione in Neuropsichiatria Infantile, Pavia. Farmaci essenziali in pediatria: utilizzo razionale nelle patologie infettive, respiratorie e gastroenteriche. 2° Congresso Nazionale SiMPeF “Qualità delle cure in età pediatrica. Un Progetto da sostenere e difendere”. Sindacato Medici Pediatri di Famiglia (SiMPeF); Baveno (VB). La prescrizione di antibiotici in età pediatrica. Corso di aggiornamento. Associazione per la Formazione permanente dei Pediatri altoatesini (AFPA); Bolzano. “Terapia psicofarmacologica nell’età evolutiva: uso razionale dei farmaci” ADHD, GTS, Autismo. Seminario “Qualità delle cure in età pediatrica. Un Progetto da sostenere e difendere”. Università degli Studi di Pavia, Scuola di Specializzazione in Neuropsichiatria Infantile, Pavia. Ottobre Maternal Health Concerns. 16th ISRHML Conference “Breastfeeding and the Use of Human Milk. Science & Practice”. International Society for Research in Human Milk and Lactation; Trieste. Registro Regionale Lombardia per l’ADHD. Convegno “ADHD dalla clinica, alla scuola, alla famiglia. Una sfida da vincere insieme”. AIFA Onlus; Napoli. Linee Guida: come sceglierle. Seminario “Il medico e l’industria della salute: rischi e benefici”. ASL Cagliari; Associazione Culturali Pediatri (ACP); Associazione Nazionale cardiologi Extraospedalieri (ANCE). Cagliari. “Efficienza ed efficacia della psicofarmacologia nell'età evolutiva”. Seminario “Qualità delle cure in età pediatrica. Un Progetto da sostenere e difendere”. Università degli Studi di Pavia, Scuola di Specializzazione in Neuropsichiatria Infantile, Pavia. Research and activities in mother and child health. European Master in “Sustainable Regional Health System: Erasmus Mundus”. Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” (IRFMN); Milano. Farmacoterapia: farmaci utili, inutili e farmaci futili. Incontro “III Focus di Pediatria”. Ospedale “Sacro Cuore di Gesù” Fatebenefratelli - U.O.C. di Pediatria Neonatologia - UTIN; Benevento. Novembre Il monitoraggio dei pazienti con ADHD: esperienze regionali italiane. Corso di formazione “Sindrome da Deficit Attentivo ed Iperattività”. Scuola Umbra di Amministrazione Pubblica; Perugia. Le priorità per una persona con malattia cronica. XVIII Congresso Italiano della Fibrosi Cistica e VIII Congresso Nazionale della Società Italiana per lo Studio della Fibrosi Cistica “Ridefiniamo le priorità delle persone con FC”. Società Italiana di Fibrosi Cistica; Tirrenia (PI). RAPPORTO ATTIVITA’ 282 2012 IRFMN Problematiche etiche dell’uso dei farmaci off-label. 3° Convegno del progetto MEAP “La farmacovigilanza tra Scienza ed Etica”. Regione Lombardia e Ospedale Luigi Sacco; Milano. I farmaci Anti VEGF nel neonato prematuro. Il punto di vista del farmacologo. 92° Congresso Nazionale SOI “… dove si incontrano i protagonisti dell’oftalmologia”. Società Oftalmologica Italiana; Roma. I farmaci EQUIVALENTI. Il profilo prescrittivo dei farmaci in pediatria. Corso di Aggiornamento Pediatri “La prescrizione dei farmaci in pediatria”. ASL di Taranto; Martina Franca (TA). Dicembre Molteciplità. Congresso “La sanità tra ragione e pasione”. LIB talks; Bologna. Farmaci e bambini. Corso di Clinica Pediatria. Università degli Studi di Milano-Bicocca, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Scuola di Specializzazione in Pediatria; Monza (MB). CONTRIBUTI E CONTRATTI Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti Abbott AIFA Grunenthal-Prodotti Formenti Merck Serono Sanofi Aventis Sanofi Pasteur MSD Schering Plough Vivisol Laboratorio di Epidemiologia Clinica Bellco SpA Regione Lombardia Commissione Europea DG SANCO Brahms SINPE CNT A.O. Como A.O. Lecco ASL 1 Sassari ASL 2 Olbia ASL AL ASL TO2 ASL TO4 IRCCS Policlinico S.Matteo di Pavia A. O. Reggio Emilia USL1 Massa Carrara USL di Cesena RAPPORTO ATTIVITA’ 283 2012 IRFMN USSL9 Treviso Ospedale Evangelico Internazionale di Genova Azienda USL9 Grosseto Azienda Sanitaria di Firenze A.O. Sant'Andrea di Roma USL 7 di Siena ASL 3 Genovese Laboratorio per la Salute Materno Infantile AIFA, Agenzia Italiana del Farmaco A.O. Spedali Civili di Brescia Commissione Europea DG SANCO ICEI, Istituto Cooperazione Economica Internazionale. IRCCS Burlo Garofolo, Trieste IRCCS Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano Provincia di Milano Regione Lombardia – Assessorato alla Sanità Regione Valle d'Aosta – Assessorato alla Sanità SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2012) Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti Garattini L, Van de Vooren K. Extending HPV vaccination to boys: an economic perspective. BMJ 13 January 2012; available from URL: http://www.bmj.com/rapid-response/2012/01/13/re-should-hpv-vaccine-be-given-men. Garattini L, Van de Vooren K, Curto A. Pricing Human Papillomavirus Vaccines, Lessons from Italy. PharmacoEconomics 2012;30(3):213-217. Garattini L, Van de Vooren K, Curto A. Human papillomavirus vaccination is not exclusively a matter of price, the author's reply. PharmacoEconomics 2012;30(5):444-445. Garattini L, Van de Vooren K. HPV vaccination for boys? talking economic sense for the Journal of Sexual Medicine. Journal of Sexual Medicine 2012;9(8):1-2. Garattini L, Van de Vooren K, Curto A. Will the reform of community pharmacies in Italy be of benefit to patients or the Italian National Health Service? Drugs and Therapy Perspectives 2012;28(11):23-25. Raho G, Koleva D, Garattini L, Naldi L. The Burden of Moderate to Severe Psoriasis: An Overview. PharmacoEconomics 2012;30(11):1005-1013. Garattini L, Van de Vooren K, Curto A. Regional HTA in Italy: promising or confusing? Health Policy 2012;108(23):203-206. Laboratorio di Epidemiologia Clinica Pereira JM, Moreno RP, Matos R, Rhodes A, Martin-Loeches I, Cecconi M, Lisboa T, Rello J, Bertolini G; ESICM H1N1 Registry Steering Committee; ESICM H1N1 Registry Contributors. Severity assessment tools in ICU patients with 2009 influenza A (H1N1) pneumonia. Clin Microbiol Infect 2012 Oct;18(10):1040-8, Luciani D, Bazzoni G. From networks of protein interactions to networks of functional dependencies. BMC Syst Biol 2012 May 20;6(1):44. RAPPORTO ATTIVITA’ 284 2012 IRFMN Squizzato A, Luciani D, Rubboli A, Gennaro LD, Landolfi R, De Luca C, Porro F, Moia M, Testa S, Imberti D, Bertolini G. Differential diagnosis of pulmonary embolism in outpatients with non-specific cardiopulmonary symptoms. Intern Emerg Med 2012 Nov 18. [Epub ahead of print]. Poole D, Rossi Carlotta, Latronico N, Rossi G, Finazzi S, Bertolini G, GIVITI. Comparison between SAPS II and SAPS 3 in predicting hospital mortality in a cohort of 103 Italian ICUs. Is new always better? Intensive Care Med 2012 Aug;38(8):1280-8. Daniele Poole, Guido Bertolini, Silvio Garattini. Withdrawal of ‘Xigris’ from the market: old and new lessons. J Epidemiol Community Health 2012Jul;66(7):571-2. Bonaldi G, Bertolini G, Marrocu A, Cianfoni A. Posterior Vertebral Arch Cement Augmentation (Spinoplasty) to Prevent Fracture of Spinous Processes after Interspinous Spacer Implant. AJNR Am J Neuroradiol 2012;33(3):522-8. Luciani D, Stefanini FM. Automated interviews on clinical case reports to elicit directed acyclic graphs. Artif Intell Med 2012;55:1-11. Laboratorio per la Salute Materno Infantile Arcieri R, Germinario EAP, Bonati M, Masi G, Zuddas A, Vella S, Chiarotti F, Panei P and Italian regional reference centers. Cardiovascular Measures in Children and Adolescents with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Who Are New Users of Methylphenidate and Atomoxetine. Journal of Child and Adolescent Psycopharmacology 2012;22:423-431. Bianchi M, Clavenna A, Sequi M, Bortolotti A, Fortino I, Merlino L, Bonati M. Spirometry testing in a population of italian children: age and gender differences. Respiratory Medicine 2012;106(10):1383-1388. Bonati M, Clavenna A. Seasonal influenza immunization in early infancy? BMC Public Health 2012;12:873. Cartabia M, Campi R, Clavenna A, Bortolotti A, Fortino I, Merlino L, Bonati M. Geographical of antibacterials in the preschool age. Intern J Health Geographics 2012;11(1):52. Clavenna A, Cartabia M, Sequi M, Costantino A, Bortolotti A, Fortino I, Merlino L, Bonati M. Burden of psychiatric disorders in the pediatric population. Eur Neuropsychopharm 2012 (http://dx.doi.org/10.1016/ j.euroneuro.2012.04.008); May 4[e-pub]. Gallo M, Clavenna A, Bonati M, Siani P, Irpino A, Rossi F, Capuano A and ADR Regional Study Group. Active surveillance of adverse drug reactions in children in five Italian paediatric wards. Open Journal of Pediatrics 2012;2:111-117. Fortinguerra F, Clavenna A, Bonati M. Ocular medicines in children. BMC Pediatrics 2012;12:8 [e-pub]. Kaguelidou F, Pandolfini C, Manzoni P, Choonara I, Bonati M, Jacqz-Aigrain E. European survey on the use of prophylactic fluconazole in Neonatal Intensive Care Units. Eur J Ped 2012;171:439-445. Pandolfini C, Sequi M, Jacqz-Aigrain E, Choonara I, Turner M, Manzoni P, Bonati M. Wide intra- and inter-country variability in drug use and dosage in very-low-birth-weight newborns with severe infections. Eur J Clin Pharmacol 2012; (doi:10.1007/s00228-012-1415-2) 5 Oct [e-pub]. Piovani D, Clavenna A, Cartabia M, Bonati M. The regional profile of antibiotic prescriptions in Italian outpatient children. Eur J Clin Pharmacol 2012;68:997-1005. Review Sequi M, Campi R, Clavenna A, Bonati M. Methods in Pharmacoepidemiology: a review of statistical analyses applied in pediatric drug utilization studies. Eur J Clin Pharmacol 2012 (doi:10.1007/s00228-012-1354-y: e-pub) Jul 26. Letter Curto A, van de Vooren K, Bonati M, Garattini L. The model to calculate the economic burden of HPV-related diseases in Italy lacks transparency and contains flaws. Plos ONE 2012 e-pub. Bonati M, Confalonieri V. Global rights for global diseases. The shortage of benznidazole case. Eur J Public Health 2012; http://eurpub.oxfordjournals.org/ forum/topic/eurpub_el%3b316 [e-pub]. RAPPORTO ATTIVITA’ 285 2012 IRFMN Comment Bianchi M, Clavenna A, Bonati M. Age and number of prescriptions are relevant when estimating asthma prevalence. PLoS ONE 2012; http://www.plosone.org/annotation/listThread.action;jsessionid=631AA80FB4BB8FB75F956D6EECFB41F1?root=5 0785: e-pub. SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE (2012) Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti Casadei G, Garattini L. Liberalizzazioni in farmacia: Cosa cambia e cosa cambiare? Dialogo sui Farmaci 2012;1:1821. Curto A, Garattini L. Estensione della vaccinazione HPV ai maschi: una chiave di lettura economica. (editoriale) Quaderni di Farmaco Economia 2012;17:5-8. Lo Muto R, Curto A. Revisione delle valutazioni economiche sul Cetuximab applicato al CCR. Quaderni di Farmaco Economia 2012;17:8-21. Curto A, Lo Muto R, Casadei G. Health Technology Assessment a livello regionale: fra mito e realtà. Quaderni di Farmaco Economia 2012;17:22-32. Casadei G. Recessione economica e HTA: una sinergia da sviluppare. (editoriale) Quaderni di Farmaco Economia 2012;18:5-7. Lo Muto R, Caiazzo M, Fabiano V, Giacomet V, Rampon O, Garattini L. Il costo delle infezioni HIV in età pediatrica. Quaderni di Farmaco Economia 2012;18:8-16. Curto A, Garattini L. Liberalizzazioni in farmacia: un’analisi della riforma in prospettiva europea. Quaderni di Farmaco Economia 2012;18:17-26. Casadei G, Garattini L. Liberalizzazioni e farmacie: eppur si muove. Ricerca e Pratica (editoriale)2012;165:99-102. Curto A, Garattini L. Liberalizzazioni dei farmaci. Consumatori, Diritti e Mercato 2012;2:150-158. Garattini L. Decretone (editoriale)2012;19:5-7. ‘Balduzzi’: basteranno i buoni propositi. Quaderni di Farmaco Economia Lo Muto R, Curto A, De Compadri P, Garattini L. Assistenza domiciliare: revisione critica delle valutazioni economiche in Europa. Quaderni di Farmaco Economia 2012;19:8-19. Curto A, Van de Vooren K, Garattini L. Compartecipazione alla spesa farmaceutica in una prospettiva europea. Quaderni di Farmaco Economia 2012;19:20-28. Laboratorio per la Salute Materno Infantile Bonati M. Vaccinare i neonati contro l’influenza stagionale? Medico e Bambino 2012;31:46-48. Bonati M. Un anno di saudade! R&P 2012;167:239-40. Bonati M. Sandro Liberati: ragione e passione giocose. R&P 2012;163:3-4. Bonati M, Confalonieri V. The need of more equality for global health. The shortage of benznidazole case. R&P 2012;164:84-86. Campi R. Guida pratica al monitoraggio della CRC. R&P 2012;163:39-41. Clavenna A. La profilassi con vitamina K nel neonato. Medico e Bambino 2012;31:422-423. RAPPORTO ATTIVITA’ 286 2012 IRFMN Clavenna A, Fortinguerra F, Piovani D. Bambini, malattie (più o meno) trascurate e accesso ai farmaci: cattive nuove e buone nuove. Quaderni acp 2012;19:39. Clavenna A, Fortinguerra F, Piovani D. Antibiotici: a chi troppi e a chi… niente? Qualche autocitazione (forse di troppo) per riflettere sulla prescrizione di antibiotici in età pediatrica. Quaderni acp 2012;19:133. Clavenna A, Fortinguerra F, Piovani D. Cefalosporine per la faringotonsillite: una raccomandazione che lascia perplessi. Quaderni acp 2012;19:180. Clavenna A, Fortinguerra F, Piovani D. Farmaci e bambini: persiste il divario tra carico di malattia e sperimentazione clinica. Quaderni acp 2012;19:284. Clavenna A, Fortinguerra F, Piovani D. Psicofarmaci e bambini: il monitoraggio è essenziale. Quaderni acp 2012;19:84. Confalonieri V. QI vs QE: quoziente intellettivo vs quoziente emotivo. R&P 2012;165:136-137. Confalonieri V. Non smettere di interrogarsi sulle notizie in medicina. R&P 2012;167:225. Confalonieri V. Farmaco per ridurre la trasmissione sessuale dell’HIV. R&P 2012;167:231-32. Fortinguerra F. Licenze d'uso ed etichette dei farmaci utilizzati in un reparto di oncologia pediatrica. Farmacia Clinica Pediatrica. GIFC 2012;26:45. Fortinguerra F. Le iniziative pediatriche nel mondo. A che punto siamo? Farmacia Clinica Pediatrica. GIFC 2012;26:515-516. Guarnaccia S, Bianchi M, D’Agata E, Boldini G, Pluda A, Boldi A, Clavenna A, Cartabia M, Bonati M. Valutazione dell’efficacia di un percorso terapeuticoeducazionale nel migliorare il controllo dell’asma in bambini e adolescenti. Medico & Bambino 2012; pagine elettroniche 15(9) http://www.medicoebambino.com/?id=RIC1209_10.html. Piovani D. I database amministrativi per la sorveglianza della sicurezza del farmaco. R&P 2012;167:223. Piovani D. Segnalazioni in rete. R&P 2012;166:172-173. Piovani D, Clavenna A, Sequi M, Cartabia M, Bortolotti A, Merlino L, Fortino I, Bonati M. Voce di spesa per antibiotici ai bambini in Lombardia: si puo' risparmiare. R&P 2012;164:52-59. Rezzonico R, Caccamo M L, Sanchez N, Parades S, Cartabia M, Froesch P, Cavalli F. Efficacia della ventilazione non invasiva neonatale a basso costo in Nicaragua. R&P 2012;167:193-209. Stampa divulgativa Bonati M, Garattini S. Sindaco, il garante per l'infanzia? Corriere della Sera 2012;20 novembre:pag. 7. ALTRE PUBBLICAZIONI (2012) Laboratorio di Epidemiologia Clinica GiViTI. Progetto MargheritaPROSAFE – PROmoting patient SAFEty research and quality improvement in critical care medicine. RAPPORTO 2011. Bergamo: Edizioni Sestante, 2012 Laboratorio per la Salute Materno Infantile Clavenna A, Piovani D, Fortinguerra F. Farmaci in gravidanza: l'esperto risponde. Un team di specialisti a disposizione per i quesiti dei lettori di Corriere.it. Corriere della Sera.it; http://www.corriere.it/salute/esperto/farmaci_gravidanza/forum-farmaci-gravidanza-introduzione_7c1c63c8-339411e0-ae6d-00144f486ba6.shtml [Stampa divulgativa] “Child Health in the European Union”. Unione Europea. Editori: Cattaneo A, Cogoy L, Macaluso A, Tamburlini G. [report] RAPPORTO ATTIVITA’ 287 2012 IRFMN ATTIVITA' DI RICERCA Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti Attività di formazione Il CESAV svolge attività di formazione prevalentemente collegata ai progetti di ricerca, al fine di offrire contributi formativi originali che si alimentino dei contenuti dell'attività primaria del Centro. Valutazione Economica L'obiettivo principale di questa linea di ricerca è quello di valutare l’impatto economico di patologie e alternative diagnostico-terapeutiche disponibili. I tipi di analisi si differenziano a seconda che si tratti di studi osservazionali di costi della patologia, oppure di studi di valutazione economica in senso completo (tipicamente analisi costo-efficacia). Nel primo caso il metodo utilizzato è quello di studiare coorti di pazienti affetti dalla stessa patologia per un periodo significativo di tempo, al fine di verificare i relativi consumi di risorse sanitarie, da monetizzare poi attraverso l'individuazione dei costi unitari delle singole prestazioni. In particolare a livello ospedaliero, l'obiettivo è quello di stimare i costi unitari attraverso i dati di contabilità per centri di costo laddove disponibili. Nel secondo caso, all'analisi dei costi si aggiunge la valutazione dell'efficacia delle alternative prese in esame (si raccolgono, quindi, informazioni anche di carattere clinico sulle terapie analizzate), al fine di calcolare dei rapporti costo-efficacia. Analisi Comparativa L'obiettivo principale di questa linea di ricerca è quello di studiare l'organizzazione dei sistemi sanitari per trarre delle indicazioni dai confronti sistematici fra gli stessi. Le scelte dei legislatori regionali e nazionali, a fronte di problemi comuni in ogni Paese, possono variare molto da una realtà all'altra. L'intervento pubblico è solitamente presente in ogni territorio, seppur in modo eterogeneo, poiché il servizio sanitario non possiede per definizione meccanismi regolatori di mercato collegati alle leggi economiche della domanda e dell'offerta; pertanto, l'analisi comparativa di tali scelte a livello nazionale e internazionale è utile per verificare il livello di razionalità conseguito da ogni politica sanitaria considerata. Lo schema d'indagine del CESAV prevede un approfondimento dell'assetto istituzionale, dei principali servizi erogati e della gestione finanziaria del sistema indagato per ricostruirne una fotografia il più possibile esaustiva, traendo successivamente indicazioni sia positive che negative sul funzionamento reale dei sistemi. Quaderni di Farmacoeconomia QdF è una rivista quadrimestrale di informazione farmacoeconomica edita dal CESAV, pensata come strumento per diffondere presso gli operatori del SSN un approccio critico agli aspetti economici del settore farmaceutico, con particolare riferimento alle valutazioni economiche e alle politiche del farmaco in ambito nazionale e internazionale. E' nata nel 2006 con l’obiettivo di tenere viva la “voce” della ricerca indipendente e di stimolare l'approccio critico degli operatori sanitari in Italia. Alla base della pubblicazione vi è la convinzione dell’importanza di offrire agli operatori sanitari del SSN non esperti in tale scienza, o disciplina, quale è la farmaco economia, la possibilità di un aggiornamento e di una sollecitazione critica. Questo perché chi opera nel campo non si illuda di trovare soluzioni magiche né prenda come oro colato quanto viene pubblicato, con il rischio nel lungo periodo di rimanere deluso e non dare credito anche ai contributi positivi, ma possa accostarsi con mente critica e strumenti adeguati ai temi scottanti dell’economia e della politica del farmaco. RAPPORTO ATTIVITA’ 288 2012 IRFMN Laboratorio di Epidemiologia Clinica Qualità dell’assistenza in Terapia Intensiva Questa linea di ricerca è orientata a valutare l'appropriatezza dell’assistenza fornita dalle Terapie Intensive (TI) italiane. Si tratta di un progetto pluriennale promosso all'interno del gruppo collaborativo GiViTI (Gruppo italiano per la Valutazione degli interventi in Terapia Intensiva), coordinato dal Laboratorio. Fulcro di queste attività è il Progetto Margherita. Si tratta di un progetto di valutazione continua della qualità dell’assistenza, basato su un software di raccolta dati prodotto e sviluppato all’interno del Laboratorio e distribuito gratuitamente a tutte le TI iscritte. Il software è stato realizzato con una struttura modulare, che permette di integrare facilmente la raccolta dati di base (il "core" della Margherita) con raccolte dati relative a progetti di ricerca specifici (i "petali" della Margherita). Da gennaio 2011, il progetto Margherita è diventato internazionale. Grazie ad un finanziamento della Unione Europea e a ulteriori contatti del laboratorio abbiamo infatti potuto sviluppare un nuovo software e allargare così il progetto a otto paesi: Slovenia, Ungheria, Polonia, Cipro, Israele, Afghanistan, Sudan e Svizzera. Appropriatezza dei ricoveri in Terapia Intensiva I reparti di Terapia Intensiva sono ambiti assistenziali ad elevatissima tecnologia, dove è richiesta la presenza di molto personale, altamente qualificato. Questo fa sì che i costi di gestione di questi reparti siano elevati e che vi sia una conseguente attenzione all’utilizzo appropriato delle risorse. In questo ambito si colloca lo studio StART (Studio sull’Appropriatezza dei Ricoveri in Terapia intensiva), attivato in Regione Lombardia. In particolare, la valutazione dell’appropriatezza d’uso della TI si poggia sulla classificazione gerarchica dei livelli di assistenza sanitaria, basata sull’intensità e la sofisticazione delle prestazioni: 1) livello di cure intensive, 2) livello di cure sub-intensive e 3) livello di cure ordinarie. Allo stesso modo sono stati identificati i corrispondenti livelli di assistenza erogabile, in funzione sia della disponibilità di attrezzature che di personale. Idealmente, un letto attrezzato per poter erogare un dato livello assistenziale dovrebbe rispondere solo al livello corrispondente di complessità del problema e di bisogno assistenziale. Quando ciò si verifica, si può legittimamente parlare di uso del livello assistenziale appropriato. Sempre sul piano ideale, non ci dovrebbero essere sconfinamenti tra i livelli: un livello assistenziale più elevato non dovrebbe essere utilizzato per trattare un problema di entità inferiore così come un livello assistenziale medio o basso non dovrebbe essere utilizzato per trattare un problema di entità superiore. Qualora ciò si verificasse, si dovrebbe parlare di un utilizzo inappropriato della struttura. Una prestazione inappropriata è dunque quella che potrebbe essere erogata anche ad un livello assistenziale più basso (l’inappropriatezza in tal caso è riferibile ad uno spreco di risorse di alto livello), ma anche quella che dovrebbe essere erogata ad un livello assistenziale più alto (inappropriatezza riferibile alla non idoneità della struttura). Lo studio StART ha l’obiettivo di valutare questi fenomeni e individuarne le ragioni, con il fine di migliorare l’appropriatezza dei ricoveri in TI. La ricostruzione del ragionamento clinico nella pratica e nella formazione medica Quest’area di ricerca rappresenta il principale interesse dell'Unità di Ingegneria della Conoscenza Clinica, il cui obiettivo è quello di valorizzare il ragionamento clinico per risolvere problemi medici complessi. La diagnosi di embolia polmonare rappresenta ancora un’importante sfida clinica, determinata soprattutto dalla complessità del quadro di presentazione del paziente e dalla variabilità di risorse diagnostiche disponibili fra i vari Centri. A questo proposito abbiamo RAPPORTO ATTIVITA’ 289 2012 IRFMN sviluppato un software di aiuto diagnostico BayPAD (Bayes Pulmonary embolism Assisted Diagnosis). Questo strumento, potendo contare su un modello probabilistico esteso a 72 variabili cliniche e non prevedendo la necessità di inserire le osservazioni relative a tutte le variabili contemplate, vorrebbe superare le principali ragioni che hanno finora impedito alle comuni linee guida di raggiungere un consenso largamente condiviso. Sono stati inoltre prodotti i risultati della validazione retrospettiva del sistema diagnostico. Il modello diagnostico sull’embolia polmonare è stato esteso per comprendere uno spettro di diagnosi differenziale molto più ampio, arrivando ad includere più di 300 variabili. In questo modo il sistema potrebbe assistere il medico nel ragionamento diagnostico di circa il 40% dei casi che accedono in Pronto Soccorso, e permettere di calcolare il rischio di embolia polmonare senza la necessità di anticipare esplicitamente questa ipotesi. Il raggiungimento di tale obiettivo non rappresenta solo un’ambizione metodologica, ma soprattutto clinica, tenendo conto che molti sono i casi di embolia polmonare riconosciuti postmortem sono per lo più pazienti in cui non era mai stato posto il sospetto diagnostico. Per sfruttare le potenzialità del sistema esperto sulla diagnosi dell’embolia polmonare ad altre problematiche cliniche, è stato sviluppato un software che permette di gestire un modello probabilistico su uno specifico dominio clinico al fine di suggerire la decisione più appropriata date le caratteristiche del paziente in esame. Le decisioni contemplate comprendono sia la scelta di ulteriori accertamenti, sia gli interventi terapeutici. Studio di una cartella clinica intelligente per la Terapia Intensiva L'obiettivo principale di quest'ambito di ricerca è il continuo sviluppo di un software “verticale” di cartella clinica distribuito ai reparti di Terapia Intensiva e che consente la valutazione delle performance dei reparti utilizzando indicatori di processo. Per raggiungere l'obiettivo, il progetto poggia su un gruppo di studio multidisciplinare con competenze mediche, infermieristiche, epidemiologiche, statistiche ed informatiche. Attualmente circa 30 reparti di Terapia Intensiva hanno adottato la cartella clinica elettronica denominata MargheritaTre. Ciò ha consentito di avviare la prima analisi di processo che ha come obbiettivo il miglioramento della pratica di svezzamento dal ventilatore. Nutrizione artificiale domiciliare in Italia SINPE (Società Italiana di Nutrizione Artificiale e Metabolismo) con il supporto del Laboratorio di Epidemiologia Clinica promuove il progetto “DOMUS, il nuovo registro di nutrizione artificiale domicilare”. DOMUS nasce con l’obiettivo di descrivere tre tipologie di pazienti che sono sottoposti alla nutrizione artificiale domiciliare: - pazienti oncologici - pazienti con insufficienza intestinale cronica benigna - pazienti che sono sottoposti alla nutrizione enterale domiciliare e di rivelare l'attività, l'efficacia e la sicurezza dei programmi di NAD (Nutrizione Artificiale Domiciliare), in base ad indicatori predefiniti da SINPE. Laboratorio per la Salute Materno Infantile Studio ENBe. Efficacia del beclometasone versus placebo nella profilassi del wheezing virale in età prescolare. Il Laboratorio coordina lo studio clinico randomizzato “Efficacia del beclometasone versus placebo nella profilassi del wheezing virale” (ENBe). Finanziato dall’Agenzia Italiana del Farmaco condotto in collaborazione con l’Associazione Culturale Pediatri e il Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti (CESAV). Lo studio coinvolge 40 pediatri di libera scelta operanti in 9 ASL rappresentative, per distribuzione geografica e contesto, del panorama nazionale. Scopo dello studio è quello di valutare l’efficacia del beclometasone RAPPORTO ATTIVITA’ 290 2012 IRFMN nebulizzato, farmaco da 30 anni commercializzato in Italia e ampiamente prescritto ai bambini nella profilassi del wheezing virale. Dopo un lungo iter per ottenere l’autorizzazione da parte dei Comitati Etici delle ASL che ha richiesto un totale di 19 mesi, lo studio è stato avviato nel mese di ottobre 2010 e si è concluso nell’ottobre 2012. Nel corso dello studio sono stati visitati 1371 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni con infezione delle vie aeree superiori e almeno un episodio di wheezing virale nei 12 mesi precedenti. Di questi, 525 (38%) sono stati arruolati: 319 maschi e 206 femmine, con età media di 2 anni. Il motivo principale della mancata inclusione nello studio era la presenza di wheezing al momento della visita basale (71 dei non arruolati%). Il 20% dei genitori di bambini arruolabili (sulla base dei criteri di inclusione ed esclusione) non ha acconsentito alla partecipazione. 264 bambini sono stati randomizzati al trattamento con beclometasone (400 mcg), 261 al trattamento con placebo, da somministrare tramite nebulizzatore due volte al giorno per 10 giorni. 521 bambini sono stati visitati al termine del trattamento e 507 hanno completato il follow-up osservazionale di 6 mesi. L’endpoint primario dello studio è rappresentato dalla percentuale di pazienti che presentano wheezing (diagnosticato dal pediatra) nel corso dell’infezione delle vie aeree superiori. Le analisi dei dati sono in corso. La newsletter ENBe. Nell'ambito dello studio “Efficacia del beclometasone versus placebo nella profilassi del wheezing virale in età prescolare” (ENBe), è stata prodotta una newsletter periodica per segnalare quanto pubblicato nella letteratura scientifica riguardo alla diagnosi, al trattamento e alla prevenzione dal wheezing in età prescolare. A tutto dicembre 2012 sono stati prodotti 9 numeri della newsletter inviata a 104 iscritti (tra pediatri di libera scelta, medici di medicina generale e altri interessati) e sono stati segnalati 127 lavori scientifici. La newsletter viene divulgata a chiunque interessato facendo richiesta alla segreteria dello studio ENBe: [email protected] Farmacoepidemiologia Regione Lombardia Il Laboratorio nell’ambito del progetto EPIFARM (Epidemiologia del Farmaco) finanziato in parte dalla Regione Lombardia si occupa della valutazione del profilo prescrittivo dei farmaci in età pediatrica. Nel corso dell’anno 2012, le attività hanno riguardato principalmente: a. il profilo prescrittivo degli antibiotici in età pediatrica; b. la prescrizione di farmaci generici; c. la valutazione dei percorsi diagnostici-terapeutici-assistenziali dei bambini con asma. a) Profilo prescrittivo degli antibiotici in età pediatrica La valutazione del profilo prescrittivo degli antibiotici si è concentrata sull’analisi delle differenze territoriali. Sono state osservate differenze territoriali nella prevalenza di prescrizione degli antibiotici che si amplificano passando dal confronto tra ASL al confronto tra comuni. Sono stati riscontrati dei cluster di comuni caratterizzati da una prescrizione di antibiotici se si discosta dalla media. In particolare la parte orientale della regione si caratterizza per un’elevata prescrizione, mentre la parte settentrionale per una bassa prescrizione. Non è stata trovata una correlazione significativa tra la prescrizione e il tasso di ospedalizzazione a livello di distretto o di Comune. Questo sembra indicare che le differenze tra contesti geografici non sembrano essere riconducibili a una diversa epidemiologia delle malattie, ma che potrebbero essere dovute a una diversa attitudine prescrittiva dei pediatri. b) La prescrizione di farmaci generici La valutazione della prescrizione dei farmaci generici si è focalizzata sugli antibiotici. Il 79% delle prescrizioni ha riguardato antibiotici a brevetto scaduto, ma solo il 29% riguardava antibiotici generici. Le specialità generiche hanno coperto il 15% della spesa totale per gli antibiotici. RAPPORTO ATTIVITA’ 291 2012 IRFMN La percentuale di prescrizioni generiche variava a seconda del principio attivo, tra 6% per la claritromicina e 72% per l’amoxicillina. Sono state osservate differenze anche tra ASL, con un intervallo tra 12 e 48%. La percentuale media di prescrizione di generici per pediatra era di 38,5 (mediana 37,7). La percentuale di generici è risultata leggermente inferiore per i pediatri alti prescrittori di antibiotici rispetto ai loro colleghi bassi prescrittori (mediana: 32,0 versus 40,6; p=0.02). La prescrizione esclusiva di generici per i 4 antibiotici maggiormente prescritti (amoxicillina, amoxicillina+acido clavulanico, claritromicina, cefaclor) avrebbe consentito ai genitori un risparmio di 670 mila euro. 3. La valutazione dei percorsi diagnostici-terapeutici-assistenziali dei bambini con asma Nell’ambito della valutazione dell’appropriatezza dei percorsi diagnostici-terapeuticiassistenziali di bambini e adolescenti asmatici della Regione Lombardia è stato valutato l’impatto del ricovero per asma (indicatore di una crisi grave non controllabile a domicilio) nella gestione terapeutica e assistenziale della patologia. Sono stati identificati 187 bambini ricoverati con diagnosi principale di asma (e nessun ricovero per asma nei 24 mesi precedenti) nel corso di tre anni di osservazione. Il 46% dei soggetti non aveva ricevuto prescrizioni di farmaci antiasmatici nei 12 mesi precedenti il ricovero, e il 25 non ha ricevuto la terapia nemmeno successivamente. L’83% dei bambini in terapia farmacologica prima del ricovero aveva ricevuto agonisti ß2 a breve durata di azione, il 74% in associazione a una terapia di controllo (in particolare corticosteroidi inalatori e agonisti ß2 a lunga durata di azione). Solo in 116 bambini (62% dei soggetti) il confronto dei percorsi terapeutici assistenziali nei 12 mesi precedenti e successivi il ricovero indice ha evidenziato delle modifiche. In particolare, in 54 bambini la terapia antiasmatica è stata introdotta o è stato aumentato il numero di farmaci di controllo (step up), 34 soggetti hanno ricevuto almeno una prescrizione per spirometria e/o visita specialistica, e per 28 soggetti le modifiche hanno riguardato sia la terapia che il monitoraggio clinico e strumentale. Depressione POST-PARTUM Il Laboratorio partecipa allo studio “Valutazione dell’incidenza della depressione postpartum nelle madri e nei padri”. Il progetto è finanziato dalla ASL Milano 1 e vede coinvolti i Pediatri di Famiglia e i Servizi Psichiatrici Territoriali. L’obiettivo dello studio è valutare l’incidenza della depressione post-partum nella popolazione, sia nelle madri che nei padri, attraverso lo screening con il questionario Edinburgh Postnatal Depression Scale (EPDS) nel contesto della pediatria di famiglia, al fine di pianificare interventi diagnostici e terapeutici precoci. Ai genitori di una coorte di bambini nati tra il 1 febbraio e il 31 luglio 2012 è stato chiesta, in occasione del secondo bilancio di salute, la disponibilità a sottoporsi a screening tramite questionario di Edinburgo. Ai genitori con sintomi di depressione veniva consigliata una visita presso un servizio psichiatrico dedicato alla diagnosi e trattamento di depressione post-partum. Sono stati raccolti 4128 questionari, 2705 compilati da madri e 1423 da papà per un totale di 2727 neonati. L'analisi dei dati raccolti è in corso. PROGETTI FP7 1) TINN Il progetto TINN, Treat Infections in Neonates, parte del 7° Programma Quadro dell’Unione Europea (GA-223614), coinvolge vari Paesi europei e ha come scopo principale quello di produrre evidenze dettagliate sulla sicurezza. L’efficacia della ciprofloxacina e del fluconazolo nel trattamento delle gravi infezioni del neonato. I risultati del progetto, iniziato nel 2008, serviranno anche a richiedere l’autorizzazione all’immissione in commercio dei due farmaci per l’uso pediatrico (Pediatric Use Marketing Authorization, PUMA). Nella fase RAPPORTO ATTIVITA’ 292 2012 IRFMN iniziale del progetto è stata condotta una indagine sull’utilizzo dei due farmaci nelle terapie intensive neonatali (TIN) in Europa che ha rivelato, tramite la partecipazione di 200 TIN situate in 32 Nazioni diverse, una notevole eterogeneità nel trattamento delle infezioni neonatali oltre che importanti incertezze sulla sicurezza e l’efficacia dei due farmaci. Il tutto ha reso evidente la necessità di studi specifici mirati a fornire indicazioni internazionali condivise circa la sicurezza e gli schemi terapeutici ottimali in questa popolazione. http://www.tinn-project.org/ 2) TINN2 Il progetto TINN2 è una parte complementare del primo progetto TINN, iniziato a gennaio 2011, sempre come parte del 7° Programma Quadro dell’Unione Europea (GA-260908). Lo scopo di TINN2 è valutare un altro farmaco, l’azitromicina, un antibiotico efficace contro il batterio Ureaplasma, che risulta essere associato allo sviluppo di displasia broncopolmonare (BPD) del neonato. La BPD rientra tra le priorità dell’EMA per quanto riguarda le aree terapeutiche che necessitano di valutazioni farmacologiche specifiche nei neonati. Lo scopo finale e’ ottenere l’autorizzazione all’immissione in commercio per uso pediatrico (Pediatric Use Marketing Authorization, PUMA). Come per il progetto TINN, tra le fasi iniziali era prevista un’indagine europea volta a definire l’uso di questo antibiotico nelle terapie intensive neonatali (TIN) e a raccogliere l’opinione dei neonatologi riguardo al suo utilizzo nel trattamento delle infezioni da Ureaplasma. Oltre 800 TIN sono state selezionate e contattate e circa 200, situate in 28 Nazioni diverse, hanno completato interamente il questionario. I risultati evidenziano che l’azitromicina non è il farmaco di prima scelta per il trattamento della BPD, che vi sono dubbi riguardo la sua sicurezza ed efficacia nei neonati, e che infine vi è ancora molta incertezza sul reale coinvolgimento dell’Ureaplasma nello sviluppo di BPD. http://tinn2-project.org/ 3) COHEMI Coordinating resources to assess and improve health status of migrants from Latin America I sistemi sanitari europei sono oggi impegnati a raccogliere la sfida di comprendere i bisogni delle popolazioni migranti e di adattare i loro servizi per soddisfare queste esigenze. Le difficoltà indissolubilmente legate a questa sfida si legano alla complessità dei modelli migratori e alle differenze tra popolazioni immigrate nei paesi dell’Unione Europea (EU). I pochi dati disponibili mostrano che i tentativi di inserire la salute dei migranti, in particolare quella dei migranti provenienti dai paesi non-UE, nei sistemi sanitari europei sono sporadici e non coordinati. A gennaio 2011 è iniziato il progetto COHEMI, di durata triennale, finanziato nell’ambito del 7° Programma Quadro per la ricerca e lo sviluppo tecnologico (Programma Cooperazione-Salute, GA-261495), che vede il Laboratorio capofila di una cordata di 10 partner dislocati tra l’Europa (Italia, Olanda, Regno Unito e Spagna) e l’America Latina (Bolivia, Ecuador e Perù). L’obiettivo generale del progetto COHEMI è quello di: - produrre un’analisi dei sistemi sanitari e della normativa sui migranti e valutare i determinanti della salute; analizzare i percorsi assistenziali di malattie tipiche dei Paesi in America Latina (malattia di Chagas, cisticercosi/epilessia; strongiloidiasi); produrre, grazie alle tappe precedenti, nuove procedure condivise e suggerimenti a livello di politiche migratorie che tengano conto delle specificità culturali dei migranti. Nei diversi settori specifici del progetto (organizzazione dell’assistenza sanitaria e aspetti legislativi, malattia di Chagas, cisticercosi/epilessia, strongiloidiasi, tubercolosi, ipertensione e patologie cardiovascolari, aspetti antropologici e socio-culturali) sono state portate a termine numerose revisioni della letteratura e sono stati definiti i disegni di studio di alcune malattie. Il lavoro realizzato è stato condiviso fra i partner e presentato in occasione di incontri scientifici pubblici in Italia e all’estero. http://www.cohemi-project.eu RAPPORTO ATTIVITA’ 293 2012 IRFMN La newsletter COHEMI. Con il 2011 è iniziata la pubblicazione della newsletter relativa al progetto europeo COHEMI. La newsletter, che rientra fra gli obiettivi da raggiungere con il progetto, si propone come strumento informativo e di aggiornamento per gli operatori sanitari del terzo settore e in generale persone interessate alla salute dei migranti. La versione rivolta al pubblico generale contiene un aggiornamento bibliografico della letteratura scientifica recente sui temi collegati alla salute dei migranti e sulle malattie seguite dal progetto COHEMI: malattia di Chagas, strongiloidiasi, cisticercosi, tubercolosi, malattie cardiovascolari. La newsletter è scaricabile dal sito ed è anche possibile riceverla direttamente via mail, iscrivendosi sul sito del progetto (http://www.cohemiproject.eu/Pages/Newsletter/Newsletter.aspx). La versione realizzata per i partner del progetto, oltre alle segnalazioni bibliografiche, contiene informazioni e aggiornamenti sullo stato di avanzamento progetto oltre a segnalazioni sugli appuntamenti e sugli eventi in programma. Nel 2011 sono state prodotte due newsletter: la numero 0, presentata a marzo ai partner del progetto durante la riunione di apertura dei lavori; la numero 1 pubblicata a ottobre. Nel 2012 sono state realizzate tre newsletter. Le versioni per il pubblico generale sono disponibile a partire dal 2012 (dalla numero 1 alla numero 4). La newsletter è consultabile sul sito internet del Mario Negri nella sezione “L’Istituto Mario Negri per il Medico”: http://www.marionegri.it/mn/it/index.html Il Registro Lombardo dell’ADHD A partire dal gennaio 2012 è attivo il progetto “Condivisione dei percorsi diagnosticoterapeutici per l’ADHD in Lombardia”, con il contributo della Regione Lombardia. Sono coinvolti 18 dei Centri di Riferimento e capofila del progetto è la UONPIA della A.O. Spedali Civili di Brescia. Il progetto prevede iniziative di formazione per operatori sanitari coinvolti nell’assistenza del paziente con ADHD e della sua famiglia; di informazione sul disturbo; e di un registro Regionale di casi. Il Registro è concepito come registro di malattia quindi sono raccolte informazioni relative non solo ai pazienti con diagnosi di ADHD in trattamento farmacologico (come previsto dal Registro Nazionale), ma anche a tutti i pazienti che afferiscano al Centro di Riferimento con sospetto ADHD. Il Registro consentirà quindi di: - monitorare i percorsi diagnostici; - delineare la prevalenza del disturbo; - monitorare i percorsi terapeutici anche non farmacologici; - mantenere l’iniziativa di farmacovigilanza estendendo il monitoraggio dell’uso dei farmaci anche a farmaci diversi da atomoxetina e metilfenidato; - quantificare il carico di lavoro della presa in carico da parte dei Centri di Riferimento. Il Registro è stato reso accessibile ai 18 Centri di Riferimento a partire dal 30 giugno 2011. Sono stati inseriti 1.001 pazienti di cui 520 con diagnosi accertata, 219 a cui non è stata riscontrata ADHD e 262 ancora in corso di valutazione. Gli invianti principali ai Centri di Riferimento sono stati nella maggior parte dei casi la scuola (33%) e i genitori (28%). Dei 520 pazienti a cui è stata diagnosticata ADHD, il 54% ha ricevuto una prescrizione di terapia non farmacologica, il 6% solo farmacologica, il 20% entrambe e il restante 20% è in attesa di terapia. Le comorbidità più frequentemente riscontrate sono state i disturbi dell’apprendimento (32%) e il disturbo oppositivo/provocatorio (10%). La newsletter ADHD. Continua la pubblicazione di ADHDNEWS, un’iniziativa creata dal Laboratorio che ha come finalità principale quella di fornire, mensilmente, agli operatori interessati, un aggiornamento bibliografico della letteratura scientifica recente. A tutto dicembre 2012 sono stati prodotti 62 numeri della newsletter inviata a 420 iscritti (137 neuropsichiatri; 75 psicologi; 72 medici; 35 pediatri; 25 operatori scolastici; 76 altri interessati) e sono stati segnalati 3549 lavori scientifici. RAPPORTO ATTIVITA’ 294 2012 IRFMN La newsletter è consultabile sul sito internet del Mario Negri nella sezione “L’Istituto Mario Negri per il Medico”: http://www.marionegri.it/mn/it/index.html; e sul sito: ADHD.marionegri.it Gruppo di Lavoro per la “Convenzione sui Diritti dell’Infanzia e dell’Adolescenza” Il Laboratorio è parte del Gruppo di Lavoro per la “Convenzione sui Diritti dell'Infanzia e dell'Adolescenza” (CRC) in Italia. Il 5 Giugno 2012 è stato presentato il 5° Rapporto di aggiornamento sull’attuazione della Convenzione ONU sui diritti dell’infanzia e dell’adolescenza (CRC) in Italia e dei suoi Protocolli Opzionali alla cui stesura e distribuzione il Laboratorio ha contribuito in modo attivo. Negli oltre dieci anni di lavoro comune, la partecipazione al Gruppo CRC è stata allargata a nuove associazioni, consentendo così di ampliare il monitoraggio sui diritti dell’infanzia a nuove tematiche. I Rapporti CRC hanno un’ampia distribuzione su tutto il territorio nazionale e rappresentano un punto di riferimento – per i contenuti aggiornati e i riferimenti puntuali a norme e prassi non solo per le associazioni ma anche per le istituzioni e gli operatori del settore. Il rapporto è scaricabile dal sito: http://www.gruppocrc.net Affidi parentali a Mantova Familynet Mantova è un progetto che si propone di consolidare le reti di famiglie disponibili all’affido e sensibilizzare le realtà familiari territoriali al fine di sostenere i minori che vivono in situazioni di difficoltà e le famiglie affidatarie; intende inoltre attivare una rete di collaborazione tra servizi sociali, istituzioni, associazioni e cooperative. Al fine di individuare criticità e bisogni esistenti e identificare forme di sostegno accessibili per le famiglie affidatarie è stato intrapreso uno studio che ha coinvolto sei distretti del territorio mantovano. Le informazioni sono state raccolte attraverso interviste effettuate agli operatori dei servizi sociali e ai parenti affidatari. I casi censiti riguardano 53 minori, 42 famiglie affidatarie e 40 famiglie di origine, costituite da una coppia o da un singolo genitore (40 madri, 33 padri). Gli affidi sono di tipo: consensuale (21%), giudiziario (77%) e non formalizzato (2%). Il 45% degli affidi ha preso avvio prima di essere formalizzato attraverso un decreto del Tribunale. I motivi più frequenti che hanno contribuito a determinare l’affido sono stati la grave trascuratezza e l’abbandono, il maltrattamento e il decesso di un genitore. L'affido è stato considerato dagli operatori un intervento “riuscito” per il recupero del ruolo genitoriale nel 30% di casi, per il benessere del minore nell’89% dei casi e per la capacità degli affidatari di svolgere al meglio il proprio ruolo nel 70% dei casi. Per l’eterogeneità delle situazioni e dei bisogni documentati non è stato possibile invece individuare una specifica forma di sostegno che si possa considerare utile per tutti i casi di affidi a parenti. E’ inoltre emersa l'assenza di una valutazione sistematica e approfondita delle condizioni del minore ed è stata evidenziata una difficoltà di integrazione e nel metodo di lavoro tra i diversi soggetti coinvolti nell'affido (servizi sociali/tutela minori, associazioni, altri servizi). Summer School Il Laboratorio ha partecipato all’organizzazione e promozione della Summer School che si è svolta ad Avigliana (TO) dal 31 Maggio al 2 Giugno 2012. La Summer School è stata pensata non come una proposta formativa nel senso classico ma come un laboratorio di ricerca e innovazione, rivolto ad operatori sanitari, sociali e della giustizia, in quanto attori e strumenti del diritto alla salute. Ha messo a disposizione un metodo con cui realizzare percorsi di ricerca locali che diano visibilità alle persone più fragili e vulnerabili che rischiano di vedere negato il loro diritto alla salute. Il filo conduttore del percorso è stato la possibilità di concepire e riconoscere i “luoghi di servizio” come “laboratori di diritti”: non basta sviluppare “offerta”, è importante essere capaci di riconoscere i bisogni inevasi e la RAPPORTO ATTIVITA’ 295 2012 IRFMN Summer School vuole dimostrare che questo si può fare nell’ordinarietà del proprio lavoro. Sono stati organizzati quattro laboratori animati da altrettanti gruppi di lavoro formati dai promotori sui seguenti temi: 1) Programmazione territoriale: misurare la salute e il benessere 2) Minori- migranti-salute 3) Domiciliarità delle popolazioni gravi-gravose 4) Deprivazione, segregazione, salute, autonomia personale. Compito del lavoro laboratoriale è stato quello di favorire lo scambio delle competenze presenti per la costruzione di una o più idee, da tradurre in un protocollo di ricerca, presentato poi a tutti i partecipanti della summer school durante il pomeriggio finale. La Summer School è stata preparata anche da alcuni seminari propedeutici. Materiali disponibili su: htpp://lec.negrisud.it La Cooperazione con i Paesi a risorse limitate Come espressione, verifica, sviluppo originale della scelta di rendere le proprie ricerche trasferibili e accessibili alle popolazioni, il Laboratorio ha promosso e seguito progetti nel e per il "Sud del Mondo" in collaborazione con Organizzazioni non Governative (ONG) e anche con l'Organizzazione Mondiale della Sanità. Continua il supporto tecnico e organizzativo per lo svolgimento di progetti socio-sanitari in Paesi a risorse limitate. Le Survey Una survey sulle prescrizioni pediatriche ambulatoriali. Nella popolazione pediatrica sono prescritti una pletora di farmaci, e soltanto un numero ristretto di principi attivi è condiviso dalla maggioranza dei pediatri. Il Laboratorio ha condotto uno studio osservazionale in collaborazione con 67 pediatri di libera scelta operanti nell’area di Monza e Brianza, coinvolti da anni in iniziative culturali e formative riguardanti l’appropriatezza delle cure. Lo studio mirava all’identificazione dei farmaci prescritti (compresi i farmaci suggeriti dallo specialista) condivisi nell’ambito della pratica clinica quotidiana. In due mesi consecutivi sono state prescritte 35.381 confezioni: 86% di fascia A, 7% SOP/OTC e il 7% di fascia C. Circa il 4% delle prescrizioni sono state effettuate su suggerimento dello specialista. I principi attivi condivisi da almeno il 50% dei pediatri sono stati 8,4%; mentre quelli condivisi da oltre il 75% dei pediatri sono stati il 4,6% del totale. Cinque principi attivi sono stati condivisi da tutti i pediatri: amoxicillina, salbutamolo, betametasone, cetirizina e amoxicillina con acido clavulanico. Lo studio costituisce la prima fase di un progetto che mira all’identificazione di una lista terapeutica condivisa. Survey Migranti e Salute. Nell'ambito delle attività svolte dal Laboratorio nel progetto COHEMI è stata realizzata in Italia, Spagna e Inghilterra una serie di interviste a responsabili/referenti nazionali/regionali (policy maker) in tema di migrazione sulle questioni prioritarie per l’implementazione e lo sviluppo delle politiche nel campo della salute dei migranti. Valutazione della presa in carico e del percorso di transizione ad un servizio per adulti dei pazienti ADHD inseriti nel Registro Nazionale. La revisione della letteratura evidenzia che il 40% degli adolescenti con ADHD, potranno necessitare di una continuità terapeutica in età adulta, in particolare coloro che manifestano una o più comorbilità psichiatriche. A tutt’oggi la prevalenza dei pazienti che ha continuato ad avere accesso ai Servizi territoriali di Neuropsichiatria Infantile al compimento del 18° anno d’età e i percorsi di trasferimento ai Servizi Psichiatrici dell’adulto non sono stati oggetto di valutazioni formali. Per tali ragioni il progetto prevede il coinvolgimento sia dei Centri di Riferimento ADHD che dei Servizi territoriali di Neuropsichiatria Infantile della Regione Lombardia. RAPPORTO ATTIVITA’ 296 2012 IRFMN L’obiettivo principale è quello di valutare l’attuale presa in carico e il percorso di transizione ad un Servizio per Adulti dei pazienti ADHD, al fine di: - produrre un’analisi quantitativa e qualitativa dei soggetti ADHD che hanno raggiunto la maggiore età e di coloro che si apprestano a diventare maggiorenni (16-17 anni); - analizzare le modalità attualmente utilizzate per la transizione dal Servizio di NPIA al Servizio di Psichiatria Adulti e le criticità di questo percorso; - produrre procedure condivise che garantiscano la continuità assistenziale tenendo conto dei bisogni dei soggetti ADHD e delle loro famiglie. Lo sai Mamma "Lo sai mamma?" è un prodotto del Laboratorio in collaborazione con Federfarma Lombardia e l'Associazione Culturale Pediatri. L'iniziativa prevede la pubblicazione bimestrale di schede informative relative (principalmente) ad argomenti pertinenti l'area materno-infantile. Le schede offrono alle mamme brevi consigli pratici, rigorosamente scientifici e verificati, preparati con il contributo delle tre organizzazioni che animano l'iniziativa. Le schede sono pubblicate su Ricerca & Pratica (www.ricercaepratica.it). Argomenti trattati nel 2012: piedibus; per una buona notte; asma; la febbre nel bambino; psoriasi. Ricerca & Pratica Nata nel gennaio del 1985, come espressione dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri", Ricerca & Pratica fa parte dell'International Society of Drug Bulletins che raggruppa le riviste indipendenti. Da oltre venti anni, R&P rappresenta uno spazio aperto a tutti coloro che nell’ambito delle cure primarie raccolgono dati, producono studi, alimentano confronti e suggeriscono riflessioni con il sincero intento di capire e di migliorarsi, con lo sforzo di guardare al di là dei soli aspetti clinici della medicina, senza però mai dimenticare che è alla clinica che i lettori dedicano la maggior parte del proprio tempo e dei propri sforzi. R&P rappresenta un osservatorio esclusivo e autonomo che è anche un laboratorio di riflessione, valutazione e informazione attraverso strumenti come l'affidabilità e la rilevanza dei dati, l'equilibrio tra benefici e rischi e tra benefici e costi, l'indipendenza da conflitti di interesse con l'obiettivo reale di contribuire ad un miglioramento, progressivo ed equamente distribuito, del livello di salute della popolazione. RAPPORTO ATTIVITA’ 297 2012 IRFMN RAPPORTO ATTIVITA’ 298 2012 IRFMN LABORATORIO POLITICHE REGOLATORIE DEL FARMACO PERSONALE Capo Laboratorio Vittorio BERTELE’, Dr. Med. Chir. Ricercatore senior Rita BANZI, Dr Chim Farm, PhD Ricercatore senior Brian GODMAN