Cura personalizzata del tumore del
colon-retto metastatico:
Che cosa è importante sapere
In sintesi
In passato:
la cura del cancro era decisa sulla base della
sede di origine della neoplasia (seno, intestino, polmone, ecc.), della diffusione della malattia e del livello di aggressività del tumore.
L’obiettivo era cercare di eliminare il tumore,
ma senza conoscere le caratteristiche genetiche delle cellule del tumore nel singolo individuo e basandosi su informazioni approssimative circa la possibilità di rispondere alle cure.
Oggi:
i progressi della genetica e della biologia
molecolare hanno dimostrato, da una parte che le variazioni che
subiscono i geni, le cosiddette “mutazioni”,
attribuiscono al tumore caratteristiche specifiche molto importanti,
dall’altra parte che si
possono bloccare alcune funzioni specifiche
delle cellule tumorali
con farmaci definiti “a
bersaglio” molecolare.
Un approccio sempre più efficace:
alle cure da sempre impiegate nel tumore del
colon-retto metastatico si sono aggiunte soluzioni più moderne e mirate e ora è possibile
integrare:
chirurgia
radioterapia
chemioterapia
terapie biologiche “a bersaglio”
molecolare
L’integrazione di questi approcci può essere
personalizzata, per somministrare il trattamento più efficace per ogni singolo caso.
Conoscere il proprio profilo genetico
prima di iniziare la terapia.
Ogni tumore è diverso dall’altro e i trattamenti
oncologici più avanzati sono ora centrati sulla
personalizzazione delle terapie, ossia individuare la terapia più adatta al paziente in base
al risultato di test genetici, come il test RAS nel
colon-retto metastatico.
La genetica per prevedere l’efficacia:
la ricerca ha dimostrato che geni denominati RAS hanno un ruolo chiave nello sviluppo
e nella diffusione del tumore metastatico del
colon-retto. Selezionando, in base all’analisi di
questi geni, i casi che rispondono ai farmaci
definiti anti-EGFR, questi trattamenti innovativi
possono essere associati alle cure tradizionali,
migliorando significativamente l’efficacia complessiva della terapia.
Possibile localizzazione del cancro del colon
Dalla genetica alla pratica clinica:
oggi si può eseguire il test dei geni RAS in molti laboratori e centri specializzati in Italia, utilizzando i campioni di tessuto tumorale.
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Più in dettaglio
Cos’è un tumore metastatico del colonretto?
Un tumore localizzato nell’ambito dell’organo
dal quale si è sviluppato, è detto “tumore primitivo”. Il termine “tumore primitivo del colonretto” indica un tumore che si è sviluppato nel
colon o nel retto, quasi sempre partendo dalla
mucosa, cioè lo strato più interno della parete
dell’organo, e che lì è localizzato.
Quando il cancro si
diffonde in organi
o tessuti diversi da
quello nell’ambito
del quale si è formato, si dice che
dà luogo a metastasi, oppure che
è metastatico o
ancora che forma
lesioni “secondarie”
o “ripetitive”.
Un tumore metastatico del colon-retto
è quindi un tumore
che si è sviluppato
inizialmente in quel
tratto dell’intestino
e si è poi diffuso in
altri tessuti o organi.
Se nel fegato si rileva una lesione secondaria di un cancro del colon-retto,
tale lesione sarà
definita: “metastasi
epatica da cancro
del colon-retto”.
Immagine al microscopio di un tessuto
neoplastico del colon
Cellula cancerosa in 3D
In quale percentuale un tumore del
colon-retto è metastatico?
Su quattro casi di cancro del colon-retto, uno
presenta metastasi già al momento della prima diagnosi, quindi la frequenza di forme metastatiche alla diagnosi è del 25%. Dei casi nei
quali non sono presenti metastasi al momento
della diagnosi, il 50% circa sviluppa metastasi
in seguito.
Dove si localizzano le metastasi del
tumore del colon-retto?
Un importante flusso di sangue proveniente
dall’intestino passa dal fegato, poichè le cellule tumorali si diffondono attraverso il circolo
sanguigno, le metastasi del tumore del colon
si localizzano con maggiore frequenza nel fegato. D’altra parte, alcune cellule possono superare questo organo, sempre trasportate dal
sangue, e raggiungere i polmoni, che sono
un’altra sede in cui si sviluppano metastasi di
tumore del colon-retto. In teoria, comunque,
metastasi di questo tumore si possono presen-
tare in vari altri organi e tessuti. Il tumore del
retto si può ripresentare, dopo l’asportazione
chirurgica, nello stesso sito della lesione originale (in questo caso si parla di recidiva locale).
Quali fattori condizionano la
diffusione delle metastasi?
La diffusione delle cellule tumorali è influenzata da vari fattori, uno dei più importanti è il
tempo che la neoplasia ha avuto per crescere
e invadere i tessuti circostanti. Per questo motivo, la diagnosi precoce e la somministrazione tempestiva di cure efficaci hanno un ruolo
decisivo nel prevenire, o limitare, la diffusione
delle cellule tumorali e la sopravvivenza delle
persone affette da tumori del colon-retto.
Come la presenza di metastasi
influenza la gravità del tumore?
La prognosi di una malattia è la previsione
dell’evoluzione e dell’esito della malattia stessa. La prognosi del cancro del colon-retto dipende strettamente da quanto esso si è diffuso oltre i “confini” dell’organo. La diffusione
dei tumori viene misurata con un’apposita
classificazione che considera anche se il tumore ha coinvolto i linfonodi, cioè i “serbatoi”
di cellule del sistema immunitario distribuiti
nell’organismo, o altri organi e tessuti. Rispetto a una lesione primaria limitata all’area dove
si è sviluppata, la presenza di metastasi nei
linfonodi vicini comporta una prognosi meno
buona, che peggiora ulteriormente se le metastasi sono individuate in organi come il fegato o il polmone. Alla diagnosi di un tumore
si accompagna quindi la sua classificazione
sulla base della diffusione, denominata anche
stadiazione, cioè definizione dello stadio del
tumore.
Che problemi pone la cura del tumore
metastatico del colon-retto?
Se il tumore del colon-retto ha già dato origine a metastasi, vuol dire che ha avuto tempo
e modo di uscire dall’ambito del tessuto nel
quale si è sviluppato, ha raggiunto altri organi
e tessuti e, se non affrontato con mezzi adeguati, si diffonderà in altre sedi ancora. Per
questo, nella cura di un cancro del colon-retto
metastatico, si integrano fra loro tutte le terapie più efficaci disponibili:
chirurgia
chemioterapia
terapie biologiche “a bersaglio”
molecolare
radioterapia
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Proprio grazie a questo approccio, i risultati
del trattamento del tumore del colon-retto
metastatico sono migliorati significativamente
negli ultimi anni e, di pari passo, è aumentata
sensibilmente anche l’attesa di vita media dei
soggetti nei quali esso viene diagnosticato.
Inoltre, in casi selezionati, oggi è possibile ottenere una vera e propria guarigione da questa forma di cancro, proprio grazie a questi
approcci integrati.
L’asportazione chirurgica è un
passaggio chiave del trattamento
Quali sono gli obiettivi della terapia
chirurgica del tumore metastatico del
colon-retto?
Se la lesione primitiva del tumore del colonretto può essere asportata, viene rimossa con
un intervento chirurgico (tradizionale o laparoscopico).
Inoltre, se ci sono
metastasi in numero limitato e di
ridotte dimensioni
a livello del fegato, possono essere
asportate anch’esse
chirurgicamente.
La localizzazione e
la diffusione della
lesione
primitiva
possono renderne
difficile la rimozione
e, per le metastasi,
numero, dimensioni
e localizzazione possono creare lo stesso
tipo di problema. In
questi casi, si ricorre ai trattamenti farmacologici, che hanno l’obiettivo di ridurre le dimensioni delle lesioni tumorali visibili, per rendere più
facile la loro asportazione chirurgica ed hanno
lo scopo di eliminare le piccole metastasi che
possono essere presenti pur non essendo individuabili con le indagini ad oggi disponibili.
Queste terapie si definiscono anche “di conversione” se raggiungono l’obiettivo di “convertire”
un tumore inoperabile in uno operabile.
Quali sono gli obiettivi della
radioterapia nel tumore metastatico
del colon-retto?
La radioterapia viene utilizzata nel tumore del
retto a causa della sua localizzazione, infatti
il tumore del retto non è situato nella cavità
addominale come il colon, ma nella pelvi e
quindi è circondato da un tessuto che si chiama mesoretto. Questa caratteristica è responsabile del fatto che il tumore del retto possa
dare luogo a recidive locali in quanto la sua
asportazione chirurgica radicale è più difficile
rispetto al tumore del colon Gli obiettivi della
radioterapia possono essere: ridurre le dimensioni di un tumore in stadio localmente avanzato allo scopo di operarlo in maniera radicale
e ridurre il rischio di recidiva locale. In alcuni
casi la radioterapia può essere utilizzata anche
per trattare metastasi non operabili. Spesso
alla radioterapia si associa la chemioterapia e,
in casi selezionati, si possono associare le terapie a bersaglio molecolare.
Quali sono gli obiettivi della
chemioterapia nel tumore metastatico
del colon-retto?
Nei casi di tumore metastatico del colon-retto
nei quali sia praticabile la rimozione chirurgica
delle metastasi, la chemioterapia può eventualmente precedere l’intervento chirurgico per migliorare le possibilità di guarigione, eliminando
le micro metastasi, e per ridurre le dimensioni
delle metastasi e consentire di effettuare un
intervento meno esteso e aggressivo. Si usa
come terapia di conversione quando lesione
primitiva o metastasi non sono operabili al momento della diagnosi, ma lo possono diventare
a seguito di una riduzione delle dimensioni. A
volte, la malattia metastatica è in uno stadio così
avanzato ed è tanto diffusa da non far prevedere un’asportazione, nemmeno in presenza di
una riduzione delle dimensioni. In questi casi
la chemioterapia diventa una soluzione obbligata e il trattamento si definisce palliativo. Gli
obiettivi di questo approccio sono di rallentare
l’evoluzione della malattia, alleviare i sintomi e
migliorare la qualità della vita. Sia per la terapia
di conversione che per l’approccio palliativo,
la chemioterapia si può associare a farmaci a
bersaglio molecolare, se le cellule del tumore
sono sensibili a queste molecole (vedi personalizzazione delle terapie).
Cosa sono le terapie a bersaglio
molecolare?
Da alcuni anni, nella cura del tumore del
colon-retto metastatico, come in quella di
molti altri tipi di tumore, si impiegano farmaci
chiamati biologici perché non sono creati con
i tradizionali processi di sintesi, ma sono prodotti da sistemi biologici come microrganismi,
cellule di animali o di piante. Questi farmaci
sviluppano i loro effetti terapeutici partecipando ai processi biologici dell’organismo che
devono curare. In molti casi i farmaci biologici sono somministrati per interferire con uno
specifico meccanismo di particolari molecole
delle cellule tumorali e per questo si definiscono terapie a bersaglio molecolare. Il fatto di
essere indirizzate verso un bersaglio preciso
conferisce a queste molecole vantaggi, sia in
termini di efficacia, che di sicurezza.
Si usano terapie a bersaglio molecolare
nella terapia del tumore del colon-retto?
Una delle caratteristiche meglio conosciute
delle cellule tumorali, e quella che provoca la
diffusione del cancro nell’organismo, è la loro
capacità di dividersi, e quindi di moltiplicarsi,
più rapidamente rispetto alla maggior parte
delle cellule sane. Questa stessa caratteristica
rende le cellule tumorali particolarmente sensibili, sia alla radioterapia, che ai farmaci chemioterapici che, in modo diverso, danneggiano
strutture e funzioni coinvolte nella divisione
cellulare.
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D’altra parte, il limite
maggiore dei chemioterapici è quello di non
interferire solo con la
replicazione delle cellule dei tumori, ma
anche, in varia misura,
con quella delle cellule
sane che fanno parte
di tessuti che si rinnovano a ritmo molto
elevato. è il caso delle cellule del midollo
osseo che formano i
globuli rossi e i globuli
bianchi e delle cellule
di alcuni epiteli, vale
a dire dei tessuti che
rivestono le superfici
interne di intestino, vie
aeree e organi genitali.
Filamenti di DNA
Le terapie a bersaglio
molecolare impiegate
nel tumore metastatico del colon-retto
agiscono su meccanismi specifici di alcune
cellule tumorali, che
sono importanti per lo
sviluppo e la diffusione
del cancro. I farmaci a
bersaglio molecolare impiegati nella pratica
clinica per la terapia del tumore del colonretto metastatico appartengono alla categoria
degli anticorpi monoclonali. Gli anticorpi monoclonali sono proteine, simili agli anticorpi
che produce l’organismo, che, grazie a processi di ingegneria genetica, sono stati resi in
grado di legare specifiche molecole coinvolte
nei meccanismi chiave della crescita del tumore. In base alla molecola alla quale si legano,
questi farmaci si definiscono anti-EGFR o inibitori di VEGF. I primi sono rivolti contro (anti-) il
recettore del fattore di crescita epidermico (in
inglese Epidermal Growth Factor Receptor:
EGFR). I secondi inibiscono il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (in inglese Vascular
Endotelial Growth Factor: VEGF).
Come si usano i farmaci a bersaglio
molecolare nella terapia del tumore
del colon-retto metastatico?
Sulla base delle attuali conoscenze, i farmaci a
bersaglio molecolare non si usano in sostituzione della chemioterapia, ma in associazione
ad essa. Le terapie a bersaglio molecolare permettono inoltre una personalizzazione della
cura, nel senso che si possono individuare a
priori, con specifici esami di laboratorio, i casi
nei quali risulteranno più efficaci
Personalizzazione delle terapie
Per ottenere il massimo vantaggio, in termini
di efficacia, dalla somministrazione dei farmaci a bersaglio molecolare si esegue un esame
di laboratorio che definisce una particolare
caratteristica genetica delle cellule tumorali.
Quando nelle cellule si verifica una specifica
alterazione di un gene, si parla di mutazione. Abitualmente, a causa della mutazione
del gene, si modifica anche la proteina che
è sintetizzata sulla base di quel gene. I geni
indicati con l’acronimo RAS, che includono il
gene K-RAS (o KRAS) e il gene N-RAS (o NRAS),
determinano la sintesi delle proteine RAS.
Queste proteine funzionano come “interruttori” che attivano i meccanismi di crescita e di
replicazione delle cellule sulla base di specifici
segnali. Nelle cellule tumorali queste proteine
funzionano in maniera esagerata. In buona
sostanza è come se un interruttore, programmato per accendere e spegnere una macchina, la tenesse costantemente accesa
I farmaci a bersaglio molecolare anti-EGFR impediscono che si attivi la proteina RAS, ossia
l’interruttore della replicazione del tumore, ma
solo se nelle cellule tumorali le proteine-interrutore sono state prodotte con geni RAS non
mutati. Al contrario, se i geni RAS hanno subito mutazioni, le proteine RAS che ne derivano
sono modificate e la risposta alla terapia con i
farmaci anti-EGFR non è adeguata
Come si individua la mutazione dei
geni ras?
La personalizzazione della terapia in un tumore metastatico del colon-retto si basa sulla
determinazione dello stato di mutazione dei
geni RAS (KRAS e NRAS) delle cellule che costituiscono la lesione tumorale.
Questa valutazione si esegue su campioni del
tessuto tumorale, chiamati biopsie, nei laboratori di anatomia patologica e biologia molecolare dei principali ospedali italiani. La procedura di analisi prevede l’estrazione dell’acido
desossiribonucleico (DNA) dalle cellule del
tumore. Il DNA è poi sottoposto a specifiche
analisi che individuano eventuali mutazioni
dei geni KRAS e NRAS.
Questo esame di laboratorio permette di somministrare i farmaci anti-EGFR solo ai soggetti
che ne trarranno il massimo beneficio, in termini di controllo dell’evoluzione del tumore e
di qualità della vita. è perciò fondamentale che
tale determinazione venga fatta, fin dal momento della diagnosi, in tutti i pazienti affetti da
un carcinoma del colon o del retto in fase metastatica, in quanto la conoscenza dello stato
mutazionale dei geni RAS permette di impostare la miglior strategia terapeutica per il singolo
paziente, massimizzando l’efficacia delle cure.
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