CIRROSI EPATICA
La cirrosi epatica è una malattia cronica, diffusa del
fegato, ad andamento lento e progressivo,
caratterizzato da un'intensa fibrosi che trasforma la
normale architettura epatica in noduli con una
struttura anomala e con una conseguente perdita dei
normali rapporti tra le cellule, i vasi sanguigni e le vie
biliari.
Rappresenta l'esito finale di numerose malattie del
fegato che hanno in comune la capacità di causare la
morte e la rigenerazione delle cellule epatiche e di
innescare il processo dalla fibrosi.
Fegato sano
Fegato sano
Cirrosi epatica
Cirrosi macro-nodulare
Cirrosi macro-nodulare
Cirrosi micro-nodulare
• Le cellule epatiche, gli epatociti, colpite dalla
cirrosi vanno incontro a fenomeni
degenerativi e morte e vengono sostituite da
un tessuto fibroso cicatriziale che circonda
noduli rigenerativi del tessuto epatico
rimanente.
• La presenza di queste formazioni altera la
struttura dell’organo e ne impedisce le
normali funzioni.
Fibrosi - necrosi
Fibrosi da HCV
• La cirrosi ostacola il flusso del sangue verso
e attraverso il fegato aumentandone il
deflusso verso la milza. La milza, quindi, si
ingrossa e, inoltre, trattiene le cellule del
sangue causando una diminuzione delle
piastrine circolanti e, quindi, emorragie e
sanguinamenti anomali.
• Aumenta la pressione della circolazione
portale (flusso sanguigno che da stomaco e
milza passa attraverso il fegato e ritorna al
cuore) e il sangue può refluire verso la
circolazione generale provocando varici rettali
(emorroidi), gastriche ed esofagee. Queste
ultime possono rompersi, causando
emorragie talora fatali.
• L’ipertensione portale e altri disturbi ormonali
renali e metabolici provocano l’accumulo di
liquidi nell’addome (ascite) e nei tessuti
periferici (edema).
• Gli epatociti, danneggiati dalla cirrosi, non
sono più in grado di far confluire la bilirubina
verso la colecisti che, quindi, rimane nel
sangue e passa nei tessuti modificando la
colorazione della pelle e degli occhi verso il
giallo, fenomeno noto come ittero.
• Inoltre, essendo solubile in acqua, la
bilirubina presente nel sangue tende, poi, a
passare nelle urine che scuriscono verso il
marrone.
• Le alterazioni delle funzioni biochimiche
del fegato riducono il metabolismo degli
estrogeni, provocando a volte la
ginecomastia (sviluppo del tessuto
mammario nell'uomo), e il livello di
albumina, peggiorando l’ascite e
l’edema.
• In stadio avanzato, la cirrosi danneggia
anche il cervello: il fegato non è più in grado
di filtrare adeguatamente il sangue
proveniente dallo stomaco, lasciandolo ricco
di metaboliti tossici che raggiungono il
cervello provocando encefalopatia epatica.
• Comunque, una cirrosi in fase precoce
provoca già disturbi mentali come scarsa
capacità di concentrazione o difficoltà a
eseguire semplici azioni.
• Il fluido presente nell’addome in caso di
ascite è sensibile a infezioni batteriche che
possono diffondere verso il peritoneo
(peritonite batterica spontanea).
• Si può anche sviluppare la sindrome
epatorenale che determina insufficienza
renale e quasi sempre risulta fatale, a meno
che non si esegua il trapianto di fegato.
SINTOMI E SEGNI CLINICI
• I sintomi precoci sono disturbi digestivi, spossatezza,
edemi alle caviglie, che denotano ancora un paziente
in buone condizioni.
• Successivamente la persona muta anche
nell’aspetto: la parte superiore del corpo magra
contrasta con la parte inferiore, più gonfia e con
addome prominente a causa dell’accumulo di liquidi.
• In stadio avanzato compaiono dolore sordo e
profondo al fianco destro, ittero, edema palmare con
dita dalla caratteristica forma a bacchetta di tamburo
e infine formazioni emorragiche puntiformi diffuse.
Eziologia delle forme più frequenti di cirrosi epatica
• Virus B e C dell’epatite (HBV, HCV)
• Esotossica
– Alcool (alcoholic liver disease)
– Farmaci
• Autoimmunità
– Epatite autoimmune tipo I (ANA e ASMA
positiva)
– Epatite autoimmune tipo II (anti-LKM positiva)
• Cirrosi biliare primitiva
• Colangite sclerosante
• Dismetabolismo
– Glicidico-lipidico (steatosi epatica non alcolica)
– Marziale (emocromatosi primitiva e secondaria)
– Cupreico (morbo di Wilson)
– Deficit di 1-antitripsina
• Criptogenetica
Eziologia della cirrosi
•
•
•
•
•
•
•
cirrosi alcolica
cirrosi criptogenetica
post epatitica
cirrosi biliare
cirrosi metabolica e farmaco indotta
cirrosi a eziologia varia
cirrosi cardiaca
• I segni e i sintomi della cirrosi sono correlati
da un lato alla diminuzione delle funzioni
svolte dal fegato (sintesi di alcune sostanze
ed eliminazione di altre) e dall'altro al suo
indurimento fibrotico, che ostacola il
passaggio di sangue e determina di
conseguenza un aumento della pressione nel
sistema venoso portale (cioè della vena che
porta il sangue dalla milza e dall’intestino al
fegato).
• I segni clinici, a seconda dello stadio della malattia,
possono essere ittero (pigmentazione gialla della
cute e delle mucose dovuta all’aumento di bilirubina
nel sangue), prurito (dovuto all’accumulo di sali biliari
in circolo), edemi, cioè gonfiore del sottocute che si
manifesta in genere alle caviglie (per la riduzione
dell’albumina), difetti di coagulazione con facilità alla
formazione di ematomi, ridotta o alterata
metabolizzazione di alcune sostanze (come farmaci,
ormoni o tossici), ginecomastia (aumento anche
nell’uomo del volume della ghiandola mammaria),
ascite (raccolta di liquido nell’addome dovuta alla
riduzione di albumina e all’ipertensione portale),
sanguinamento delle varici gastro-esofagee.
Esame obiettivo della cirrosi
•
•
•
•
•
spider nevi
eritema palmare
ascite
circoli collaterali sull'addome
fegato duro, non dolente, a margine
irregolare, nodulare
• encefalopatia
• milza palpabile
• Nella maggior parte dei casi le alterazioni del fegato
sono rilevate la prima volta con gli esami di
laboratorio in assenza di sintomi.
• Tra gli esami di laboratorio alcuni indicano la
presenza di infiammazione, quali aumento di GOT e
GPT (enzimi di citonecrosi) e aumento di fosfatasi
alcalina e gamma-GT (enzimi di colestasi); altri
segnalano una riduzione della funzionalità epatica,
quali la diminuzione dell’albumina, del colesterolo,
delle colinesterasi e della capacità di coagulazione
(in particolare riduzione delle piastrine e
allungamento di Tempo di Protrombina o Tempo di
Quick) e l'incremento della bilirubina (specie se
diretta).
Laboratorio nella cirrosi
•
•
•
•
modesta elevazione di AST e ALP
riduzione del tasso di albumina
elevazione delle gamma globuline
allungamento del tempo di protrombina
Classificazione di Child
1
2
3
<2
2-3
>3
> 3,5
3 - 3,5
<3
ascite
assente
facilmente
controllabile
scarsamente
controllabile
disturbi
neurologici
assenti
minimi
coma
stato
nutrizionale
eccellente
buono
scaduto
bilirubina
(mg/dL)
albumina (g/dL)
Sistema di Grading per la cirrosi:
Lo Score di Child-Pugh
Bilirubin Albumin
Score
a
a
(mg/dl) (gm/dl)
PT
(Sec)
Encefalopati
Ascite
a
(grado)
Epatica
1
<2
> 3.5
1-4
No
No
2
2-3
2.8 - 3.5
4-6
1-2
Media
3
>3
< 2.8
>6
3-4
Severa
Classe Child: A= 5 - 6, B= 7 - 9, C= > 9
CLASSIFICAZIONE DI CHILD-PUGH
PUNTI
1
2
3
Encefalopatia
NO
Lieve
Grave
Ascite
NO
Lieve
Importante
Bilirubina (mg/dl)
<2
2-3
>3
> 3,5
3-3,5
<3
> 70 %
50-70 %
50 %
CHILD-PUGH
A
B
C
Totale
5-6
7-9
•
10
Albumina (g/dl)
T. Quick
FOLLOW-UP DEL PAZIENTE CIRROTICO
COMPENSATO O SENZA COMPLICANZE
Controllo periodico:
• esame clinico (ogni 3-6 mesi)
• esami bioumorali (ogni 6-12 mesi)
transaminasi, quadro proteico, attività protrombinica, bilirubina,
azotemia, glicemia, creatininemia, elettroliti, alfa-fetoproteina
• endoscopia digestiva (ogni 6-18 mesi)
in base alla presenza e alla gravità delle varici esofagee
• ecografia epatica e splenica (ogni 6-12 mesi)
Complicanze della cirrosi
•
•
•
•
•
•
•
•
ipertensione portale
sanguinamento da varici
splenomegalia
ascite
peritonite batterica spontanea
sindrome epatorenale
encefalopatia epatica
coagulopatia
COMPLICANZE DELLA CIRROSI EPATICA
•
•
•
•
•
ipertensione portale
ascite
peritonite batterica
sindrome epato-renale
encefalopatia
Ipertensione portale
1
Varici esofagee
• L’aumento della pressione portale comporta lo sviluppo di circoli
collaterali che consentono shunt spontanei fra circolazone portale e
circolazone sistemica.
• I principali shunt sono 1. nel cardias attraverso le vene gastro-esofagee
intrinseche ed estrinseche; 2. nel canale anale attraverso le vene
emorroidarie superiori, medie ed inferiori; 3. nel legamento falciforme
del fegato attraverso le vene paraombelicali; 4. nella parete addominale
e nei tessuti retroaddominali.
• Le varici esofagee si sviluppano ed aumentano con il passare del
tempo.
• I fattori che promuovono lo sviluppo delle varici sono:
1. il danno epatico;
2. l’entità dello shunt porto-sistemico.
2
•
Il sanguinamento avviene nel 20-50% dei cirrotici. La mortalità del
primo sanguinamento è del 50%. La mortalità per successivi
sanguinamenti è correlata con la gravità della cirrosi (classe Child).
I fattori che favoriscono l’emorragia non sono ancora chiari. Tra di essi
assumono importanza:
1.
2.
3.
4.
La pressione portale: è necessario un gradiente porto-sistemico di
almeno 12 mmHg per lo sviluppo delle varici ed il loro
sanguinamento, anche se non vi è una relazione tra gradiente e rischio
emorragico; non vi è sanguinamento con un gradiente inferore a
12 mmHg.
la grandezza delle varici.
l’aspetto della parete e la tensione delle varici: la tensione è
proporzionale al raggio; la presenza dei segni del rosso
(microteleangectasie);
la severità dell’insufficianza epatica (Child)
CLASSIFICAZIONE NIEC DEL RISCHIO DI PRIMA
EMORRAGIA
Punteggio relativo
Classe di Child
+ Dimensioni delle varici
A
6,5
B
13,0
C
19,5
FI
Piccole
8,7
F2
Medie
13,0
F3
+ Red wale markings (RWM)
Grosse
17,4
Assenti
3,2
Lievi
6,4
Moderati
9,6
Severi
12,8
Rischio stimato di prima emorragia entro 12 mesi
0-20,0
1,6%
20,1-25,0
11%
25,1-30,0
14,8%
30,1-35,0
23,3%
35,1-40
37,8%
40
61,9%
Emorragia digestiva
Tre fasi terapeutiche:
- A) Profilassi del primo sanguinamento
- B) Terapia della emorragia in atto
- C) Prevenzione del risanguinamento
A
Profilassi del primo sanguinamento
- Beta-bloccanti non selettivi (propanololo, nadololo) ad un
dosaggio tale da ridurre la frequenza cardiaca del 25%,
comunque non al di sotto di 55/min. Il trattamento è
efficace se la pressione portale scende al di sotto di 12
mmHg o se scende almeno del 20%.
- Nitrati (isosorbide 5 mononitrato 20-40 mg per os x 2/dì):
impiegati in associazione ai beta-bloccanti, ma la loro
efficacia è ancora incerta.
- Legatura perendoscopica delle varici esofagee, nei pazienti
non-responder al trattamento medico
A
Prevenzione del primo sanguinamento
• La profilassi deve essere effettuata nei pazienti con varici medie o
grandi.
• La terapia con beta-bloccanti non selettivi (propranololo-nadololo)
costituisce la migliore forma di prevenzione.
• L’obiettivo è quello di ridurre la pressione portale riducendo il
gradiente porto-sistemico a meno di 12 mmHg.
• Il dosaggio iniziale è 80 mg/die da aumentare in funzione della
frequenza cardiaca.
• In caso di controindicazione per i beta-bloccanti è indicata la legatura
delle varici.
• Nelle condizioni in cui entrambe le terapie non siano possibili possono
essere indicati i nitroderivati (isosorbide mononitrato).
B
Terapia della emorragia in atto
-
-
Stabilizzazione emodinamica
- Emoderivati, plasma expander
- Derivati della vasopressina: terlipressina (2 mg e.v. ogni 4-6 ore
per 24 ore poi 1 mg e.v. ogni 6 ore per 4 gg), somatostatina (250
mcg/ora e.v. per 5 gg), octreotide
- Sonda di Sengstaken-Blakemore (varici esofagee) o di Linton
(varici gastriche)
Endoscopia diagnostica e terapeutica
- Varici esofagee: legatura o scleroterapia
- Varici gastriche: iniezione di colle (bucrilato, cianoacrilato)
Nei non-responder:
- TIPS in urgenza
- Shunt porto-cava (elevata mortalità)
B
Trattamento del sanguinamento acuto
• La terapia farmacologia si basa sull’uso di farmaci vasocostrittori
sistemici in grado di ridurre il flusso portale e nei collaterali e di
ridurre la pressione nelle varici.
• Essi sono la glipressina (analogo dela vasopressina) con marcati effetti
di vasocostrizione sistemica e la somatostatina con effetto
vasocostrittivo a livello splancnico.
• L’endoscopia deve essere effettuata prima possibile per individuare
la sede de sanguinamento e per affettuare la legatura delle varici. Se la
legatura non è possibile, può essere effettuata la sclerosi.
• In presenza di sanguinamento massivo non controllabile con i farmaci
e/o con l’endoscopia è utile il posizionamento della sonda di
Sengstaken.
Sondino di Sengstaken-Blakemore
B
B
C
Prevenzione del risanguinamento
- Beta-bloccanti non selettivi.
Nei non-responder in successione:
- Nitrati in aggiunta ai beta-bloccanti
- Legatura o scleroterapia (iniezione di sostanze
sclerosanti: atossisclerolo, polidocanolo, ecc.)
perendoscopica delle varici esofagee fino alla loro
eradicazione
- TIPS (shunt transgiugulare intraepatico portosistemico)
- Shunt chirurgico porto-cava o spleno-renale
Prevenzione del risanguinamento
• Le varici devono essere eradicate attraverso sedute di legatura
endoscopica.
• Se la legatura non è possibile, si possono effettuare sedute di
scleroterapia endoscopica.
• L’eradicazione delle varici deve essere accompagnata dalla terapia con
beta-bloccanti. I beta-bloccanti possono essere impiegati come unica
misura profilattica solo nei pazienti che non li abbiano assunti in
precedenza.
• L’applicazione della TIPSS è più efficace del trattamento endoscopico
nel prevenire il risanguinamento, ma non migliora la sopravvivenza e
peggiora l’encefalopatia.
C
TIPS
(transjugular intrahepatic
portosystemic shunt)
Shunt portosistemico intraepatico per via transgiugulare
• Si è dimostrato efficace nel risolvere l’ascite , ma
aumenta l’incidenza della encefalopatia epatica e non
migliora la sopravvivenza (Deltenre P., Liver
International 2005).
• Alta percentuale di stenosi, alti costi,non disponibile in
tutti i centri
Hepatic vein
1
Right atrium
TIPS
3
Left gastric vein
Splenic vein
2
Right portal tract
Superior
mesenteric vein
TRANSJUGULAR INTRAHEPATIC
PORTO-SYSTEMIC SHUNT
TRANSJUGULAR INTRAHEPATIC
PORTOSYSTEMIC SHUNT [TIPS]
COMPLICAZIONI
Procedurali 10-15%
–
–
–
–
–
–
emorragia intraaddominale
emolisi
emobilia
sepsis
insufficienza cuore destro
insufficienza renale
transitoria
A lungo termine
– Encefalopatia 23-29%
• Refrattarietà alla terapia medica
3-5%
– Deterioramento della funzione
epatica
• Transitoria 10-20%
• Progressiva insufficienza epatica
3-8%
Liver 1998;18(2):73-89
Conseguenze dell’ipertensione
portale
•
•
•
•
Ascite
Ascite refrattaria
Peritonite Batterica Spontanea
Sindrome Epato-renale
ASCITE
E’ una raccolta di liquido all’interno della
cavità peritoneale.
COME SI RICONOSCE ?
Se cospicua…
- aumento di volume dell’addome
- Addome batraciano
- reticoli venosi superficiali
- cicatrice ombelicale appianata o estroflessa
- possibili ernie ombelicali o inguinali
Se lieve….
Si evidenzia ecograficamente.
Teoria classica
dell’ipoafflusso
Ipertensione portale sinusoidale
Formazione linfa > Drenaggio linfa
Formazione dell’ascite
Teoria dell’iperafflusso
Ipertensione portale sinusoidale
Recettori epatici
per la pressione
RITENZIONE PRIMARIA
DI Na+ ED ACQUA
Riduzione del volume plasmatico
Barocettori per Alta
e Bassa Pressione
Espansione del Volume Plasmatico
Aumentata attività del sistema ReninaAngiotensina-Aldosterone, del Sistema Nervoso
Simpatico e della Vasopressina
RITENZIONE SECONDARIA DI Na+ ED ACQUA
Formatione dell’Ascite
Ipotesi della vasodilazione arteriosa periferica
Ipertensione portale
Vasodilatazione splancnica arteriosa
Stimolazione del sistemanervoso simpatico,
delsistema renina-angiotensina e dell’ ADH non-osmotia
Ritenzione di Na+ ed acqua
Volume ematico arterioso
effettivo normalizzato (EABV)
No ascite
Progressione della malattia
Mancata normalizzazione
dell’EABV
ascite
Classificazione clinica
dell’ascite
Ascite non complicata:
• Grado 1: ascite lieve, evidenzianbile solo con U.S.
• Grado 2: ascite moderata, si manifesta con modesta
distensione addominale.
• Grado 3: marcata ascite, con marcata distensione
addominale
Ascite complicata:
• Ascite refrattaria
• Con peritonite batterica spontanea (SBP)
• Con insufficienza renale
1
COMPLICANZE DELL’ASCITE
Aumento della pressione endoaddominale:
• compressione della vena cava inferiore
ridotta portata cardiaca, ipotensione, stasi renale, insufficienza renale, edemi
declivi
• incremento della pressione portale
• riduzione della competenza dello sfintere esofageo inferiore
aumentato rischio di rottura delle varici esofagee
• sollevamento ed ipomobilità degli emidiaframmi
ipoventilazione dei lobi polmonari inferiori
• ipertensione nel territorio dell’azygos
idrotorace
• erniazioni addominali
• compressione sui visceri addominali
dolore addominale
Gradiente tra albumina sierica e
albumina nel liquido ascitico (SAAG)
• Per la distinzione tra versamenti trasudatizi ed
essudatizi la determinazione delle proteine totali è stata
sostituita dal calcolo del SAAG:
differenza tra concentrazione di albumina nel siero
e di albumina nell’ascite .
• Gradiente > 1.1 g/dl : indica che il paziente ha ascite
correlata all’ipertensione portale (con accuratezza del
97%) (Runyon BA, 1992)
Diagnosi di infezione
• Conta dei PMN nel liquido ascitico:
> 250 /mm3.
• Coltura del liquido con inoculo di >10 cc in
boccette da emocoltura al letto del malato
Terapia dell’ascite
Indicazioni generali
• Sospendere ogni consumo di alcoolici (può
indurre riduzione dell’ascite e miglior risposta alla
terapia medica)
• Ridurre al minimo l’uso di FANS (inibiscono la
sintesi delle prostaglandine renali e possono
indurre vasocostrizione renale, ridurre la risposta
ai diuretici e portare ad insufficienza renale acuta )
• Limitare il consumo di sodio (il liquido
passivamente segue il sodio)
• Restrizione idrica (1000 ml/die), solo se vi è
iponatriemia (< 125 mmol/l) con ascite o edemi.
Terapia dell’ascite
- Dieta iposodica (2 g/dì); restrizione idrica (<1 l/dì); riposo
a letto
- Diuretici (calo ponderale non deve essere >0.5-1 kg/dì)
- Spironolattone 100 – 400 mg per os/dì
- Furosemide 20 – 80 mg per os/dì
- Albumina umana e.v.
- Se ipoalbuminemia severa (<2.5 g/dl)
- Paracentesi (quando ascite tesa)
- Infondere 6 g di albumina per ogni litro di ascite
rimossa
- TIPS
2
Ascite
L’ipertensione portale costituisce la principale causa della formazione
dell’ascite.
TERAPIA
• Riposo a letto
Il riposo a letto riduce l’attività del sistema renina angiotensina.
• Dieta iposodica
Il razionale della terapia dell’ascite è quello di ottenere un bilancio di
sodio negativo. E’ consigliata una moderata riduzione dell’apporto di
sodio.
3
• Terapia diuretica
Costituisce la base della terapia dell’ascite. Risolve l’ascite nella
maggioranza dei casi. L’ascite refrattaria ai diuretici rappresenta il 5–
10% dei cirrotici. I diuretici possono causare complicanze gravi quali
l’insufficienza renale, l’encefalopatia epatica e disturbi elettrolitici.
• Antialdosteronici
Rappresentano il diuretico di prima scelta. Inibiscono il riassorbimento
del sodio a livello del tubulo. Il dosaggio del farmaco è proporzionale
ai livelli dell’aldosterone circolante. La risposta natriuretica si ottiene
dopo 2-4 giorni. Possono insorgere iperkaliemia e ginecomastia. Si
impiegano a dosi crescenti da 100 a 400 mg/die.
• Diuretici dell’ansa
La risposta natriuretica della furosemide è rapida e di breve durata.
Esercita la sua azione a livello dell’ansa ascendente. Si impiega a dosi
crescenti da 25 sino a 150 mg.
4
• Paracentesi
Rappresenta un mezzo efficace, sicuro e ripetibile per rimuovere
l’ascite.
E’ il trattamento di scelta per i pazienti con ascite teso e i quelli con
ascite refrattario alla terapia diuretica.
Allo scopo di evitare significative riduzioni della gittata cardiaca e
conseguente attivazione del sistema renina angiotensina, è necessario
fare seguire alla paracentesi la somministrazione di plasma expanders
quali albumina, destano o emagel.
Per paracentesi superiori ai 5 litri è consigliato infondere 8 g di
albumina per ogni litro di ascite rimosso.
Conseguenza negativa della
paracentesi
• La principale conseguenza negativa della
paracentesi totale è, infatti, la PPCD (postparacentesis circulatory dysfunction).
• E’ una condizione di ipovolemia con attivazione di
vasocostrittori e fattori antinatriuretici.
• E’ associata ad un aumentato rischio di
insufficienza renale e di iponatremia, oltre che
di recidiva di ascite e di mortalità a breve.
Prevenzione della PPCD
• Per prevenire lo sviluppo di PPCD si pratica una
espansione del volume plasmatico durante la
paracentesi.
Controversie su ciò che si deve impiegare.
Nel frattempo linee guida AASLD :
• per drenaggi >5 litri infondere albumina (8 grammi
per ogni litro evacuato);
• per drenaggi < 5 litri si possono impiegare plasma
expanders sintetici
ASCITE REFRATTARIA
Definizione:
• Ascite che non risponde più all’impiego dei diuretici
(Spironolattone 400 mg/die, Furosemide 160 mg/die), in
presenza di dieta iposodica.
• Ascite in pazienti con ricorrenti effetti collaterali
(encefalopatia epatica , iponatriemia , insufficienza renale…)
in terapia con basse dosi di diuretico.
• Ascite che ricompare frequentemente subito dopo la
paracentesi
Peritonite batterica spontanea
(SBP)
• Caratterizzata da spontanea infezione
dell’ascite in assenza di una fonte di
infezione intraaddominale
• Nel 10-30% dei cirrotici con ascite
• PMN nel liquido ascitico : almeno
250/mm3 + es.colturale positivo
• Necessaria la paracentesi , non è
sufficiente la diagnosi clinica
Trattamento della SBP
• Eradicare l’infezione
• Prevenire l’insufficenza renale
• Decontaminare l’intestino (profilassi)
Eradicare l’infezione
• Iniziare la terapia al più presto
• Impiegare un antibiotico a largo spettro :
Cefotaxime 2 grammi ogni 8 ore per
almeno 5 giorni (Runyon BA,1991)
• Evitare gli aminoglicosidi
• In alternativa :Ofloxacina per via orale
(Navasa M, 1996)
Peritonite batterica spontanea
(>250 neutrofili/ml)
- Cefalosporine di 3° generazione: ceftriaxone 2
g e.v./dì o cefotaxime 1-2 g e.v. x 3/dì per 5 gg
- Norfloxacina 400 mg per os/dì riduce recidive
Peritonite batterica spontanea
• E’ la più frequente infezione batterica grave nel paziente cirrotico con
ascite. La sua presentazione può essere subdola e deve essere sempre
sospettata in presenza di un deterioramento delle condizioni cliniche
del paziente.Nel 70% dei casi è sostenuta dalla presenza di Gram
negativi di origine intestinale. I meccanismi patogenetici principali
sono la crescità eccessiva della flora batterica intestinale, l’aumentata
permeablità intestinale, le minori difese immunitarie, la bassa attività
battericida del liquido ascitico.
• Sono frequentemente presenti febbre e dolore addominale. Spesso la
sintomatologia è assente.
• La paracentesi esplorativa è diagnostica quando vi sono più di 250
leucociti per mm e un esame colturale positivo.
• La terapia di prima scelta è rappresentata dalle cefalosporine di terza
generazione (cefotaxime) per almeno 5 giorni.
5
IN QUALI PAZIENTI EFFETTUARE LA PROFILASSI?
EMORRAGIA DIGESTIVA
RxNorfloxacina 400 mg/12 ore/minimo 7g
Altro chinolonico ev
Amoxicillina 1g- acido clavulanico 200mg/ev/8h più ciprofloxacina
200mg/ev/12h
Dopo un episodio di PBS
RxNorfloxacina 400 mg/die di continuo
Proteine nell’ascite < 1.0 gr/dl in assenza
di pregressi episodi di PBS
Norfloxacina 400 mg/die di continuo
non c’è consenso
Sindrome epatorenale
Caratterizzata da insufficienza renale dovuta a severa
vasocostrizione renale.
• Tipo I: insufficienza renale severa, a rapida
evoluzione. Tipica di pazienti con funzione epatica
molto compromessa. La sopravvivenza media è di 2
settimane.
• Tipo II: insufficienza renale relativamente stabile.
Tipica di pazienti con ascite refrattaria, ma con
funzione epatica non definitivamente compromessa.
Sopravvivenza media di 6 mesi.
Sindrome epatorenale:opzioni terapeutiche
• Sospensione di diuretici e di farmaci
ipotensivi
• Paracentesi evacuativa + riespansione
• Dialisi (come bridge per OLT)
• Vasocostrittori (ornipressina,
terlipressina, octreotide e midodrina),
associati ad albumina
• TIPS
• OLT
Encefalopatia epatica
1
• E’ una complessa sindrome neurologica e
neuropsichiatria secondaria allo squilibrio tra le
componenti inibitorie ed eccitatorie della
neurotrasmisione.
• Esistono vari gradi dalla forma subclinica al coma
profondo. L’insorgenza può essere acuta o
progressiva, ricorrente o permanente.
• E’ dovuta all’insufficienza funzionale del fegato e
alla presenza di shunt porto-sistemici.
2
Encefalopatia e metabolismo azotato
• L’ammoniaca è uno dei principali prodotti
terminali del metabolismo proteico
• Il 90% dei pazienti presenta aumentati livelli
di ammoniemia
• Vi è una buona correlazione tra l’ammoniemia
e stato mentale del paziente
• L’iperammoniemia aumenta il trasporto degli
aa. aromatici e diminuisce quello degli aa.
ramificati attraverso la barriera ematoencefalica
FATTORI PRECIPITANTI L’ENCEFALOPATIA
Accumulo di
prodotti azotati
Eccessivo introito proteico con la dieta
Emorragia digestiva, Emotrasfusione
Stipsi, Insufficienza renale
Infezioni batteriche
Deplezione di
volume
intravascolare
Vomito o diarrea
Eccessiva somministrazione di diuretici
Emorragia digestiva
Sostanze che
deprimono il SNC
Farmaci
Alcol
Shunt portosistemici
Ipokaliemia
Alcalosi
Aggravamento del
danno epatico
6
Fattori che possono causare encefalopatia acuta
• INFEZIONE
urinaria
toracica
addominale (peritonite batterica spontanea)
• EMORRAGIA
varici esofagee e gastriche
• SQUILIBRIO ELETTROLITICO
diuretici
vomito, diarrea
• STIPSI
• PASTO PROTEICO ABBONDANTE
• SINDROME DA ASTINENZA ALCOLICA
STADIAZIONE DELL’ENCEFALOPATIA
grado
quadro clinico
E.O. neurologico
0
Normale
Normale
Alterazione dei test psicometrici
1
Agitazione psicomotoria
Irritabilità
Alterazioni del ritmo sonno-veglia
Tremore
Alterazione della coordinazione dei
movimenti fini e della scrittura
2
Disorientamento temporale
Amnesia, Letargia
Comportamento incongruo
Asterixis
Disartria
Iporeflessia
3
Disorientamento spaziale
Sopore responsivo agli stimoli
Confusione, aggressività
Asterixis
Iperreflessia
Ipertono
Segno di Babinski
4
Coma
Decerebrato
3
Stadi dell’encefalopatia epatica
• Stadio1: manifestazioni varie, spesso
diagnosticate retrospettivamente, tra le quali
apatia, alterazioni della vigilanza, ansia,
irrequietezza, rallentamento del pensiero,
alterazioni del ritmo sonno-veglia
• Stadio 2: letargia, confusione, disorientamento,
incontinenza
• Stadio 3: sonnolenza profonda (ma il paziente può
essere svegliato, almeno in modo transitorio),
eloquio incoerente
• Stadio 4: coma: il paziente risponde o non
risponde a stimoli dolorosi
4
Test di connessione numerica
1
6
9
5
13
7
8
3
2
10
11
12
4
5
Glasgow coma scale (3-15)
APERTURA DEGLI
OCCHI
RISPOSTA
MOTORIA
RISPOSTA VERBALE
Spontanea
4
Su ordine
6
Appropriata
5
Dopo stimolazione
verbale
3
Orientata
5
Confusa
4
Dopo stimolazione
dolorosa
2
Flette – si ritrae
4
Inappropriata
3
Nessuna
1
Flessione abnorme
3
Incomprensibile
2
Estensione
2
Nessuna
1
Assente
1
7
Obiettivi della terapia
• Assicurare una buona qualità di vita
• Permettere di espletare un lavoro
• Mantenere un normale ritmo
sonno/veglia
• Prevenire l’insorgenza di
encefalopatia clinicamente evidente
8
TERAPIA DEL PAZIENTE CIRROTICO CON
ENCEFALOPATIA PORTO-SISTEMICA
Regole di carattere generale
• in assenza di segni clinici, valutare
periodicamente il paziente con test psicometrici
• porre particolare attenzione alla dieta e agli
squilibri idro-elettrolitici
• mantenere l’alvo regolare
• in presenza di segni clinici manifesti
ospedalizzare il paziente
Terapia dell’encefalopatia epatica
– Identificazione e rimozione dei fattori precipitanti
• Farmaci tranquillanti, sedativi
• Emorragia gastro-intestinale
• Infezioni
• Eccesso di terapia diuretica (overdiuresi), insufficienza renale
• Stipsi
• Dieta iperproteica
• Shunt porto-sistemico (chirurgico o TIPS)
– Dieta modicamente ipoproteica (30-40 g/dì) nelle fasi iniziali arricchita con AA
a catena ramificata
– Disaccaridi non assorbibili: lattulosio, lattitolo per os e per clisma
– Neomicina 1 g per os x 4/dì o metronidazolo 250 mg per os x 3/dì
A
FOLLOW-UP DEL PAZIENTE CIRROTICO
CON ENCEFALOPATIA PORTO-SISTEMICA
Terapia dell’encefalopatia
Encefalopatia subclinica
• dieta con proteine prevalentemente vegetali
• lattulosio
• mantenere l’alvo regolare
• eventuale supplemento con aminoacidi ramificati
per via orale
B
FOLLOW-UP DEL PAZIENTE CIRROTICO
CON ENCEFALOPATIA PORTO-SISTEMICA
Terapia dell’encefalopatia
Encefalopatia acuta
• identificare e trattare l’eventuale evento
precipitante
emorragia digestiva, sovradosaggio di diuretici, stipsi
•
•
•
•
•
pulizia intestinale (clisteri)
lattulosio per os
antibiotici intestinali
aminoacidi ramificati in infusione e.v.
drastica riduzione dell’apporto proteico
C
FOLLOW-UP DEL PAZIENTE CIRROTICO
CON ENCEFALOPATIA PORTO-SISTEMICA
Terapia dell’encefalopatia
Encefalopatia cronica
• evitare la stipsi e gli squilibri idro-elettrolitici
• dieta con proteine prevalentemente vegetali
• lattulosio per os
• antibiotici intestinali
• eventuale supplemento con aminoacidi ramificati
per os
• drastica riduzione dell’apporto proteico
Sindrome epato-renale
- Tipo I – progressione rapida a prognosi severa
- Tipo II – progressione lenta
Proposte terapeutiche:
Sospensione diuretici, infusione albumina,
midodrina, octreotide, MARS (Molecular Adsorbent
Recirculating System)
1
EPATOCARCINOMA (HCC)
• IL CARCINOMA EPATOCELLULARE È UNA NEOPLASIA
MULTIFOCALE DEL FEGATO LA CUI INCIDENZA È IN
AUMENTO NEI PAESI OCCIDENTALI.
• I PRINCIPALI FATTORI DI RISCHIO PREDISPONENTI
SONO LE CIRROSI HBV E HCV CORRELATE.
• L’INFEZIONE CRONICA CON VIRUS C È LA PRINCIPALE
CAUSA DI HCC NELLE AREE NELLE QUALI NON È
ENDEMICO LO STATO DI PORTATORE DEL VIRUS B.
• L’INCIDENZA ANNUALE DI HCC IN PAZIENTI CON UNA
CIRROSI HCV CORRELATA VARIA DAL 5 AL 8%.
2
• L’OCCORRENZA DI UN HCC IN ASSENZA DI UNA CIRROSI
EPATICA È RARA, ANCHE SE TALVOLTA È POSSIBILE
OSSERVARE UNA ASSOCIAZIONE TRA EPATITE CRONICA
C ED HCC ANCHE IN ASSENZA DI CIRROSI.
• IN GENERALE, NEI PAESI OCCIDENTALI, L’HCC NON
VIENE CONSIDERATO UN TUMORE CHE PRODUCE
METASTASI A DISTANZA.
• LE METASTASI SONO RARE E SI LOCALIZZANO AL
POLMONE, ALLE OSSA ED AI LINFONODI. LE METASTASI
CEREBRALI SONO ECCEZIONALI.
3
• LA SOPRAVVIVENZA È DETERMINATA PRINCIPALMENTE
DAL GRADO E DALLA PROGRESSIONE DELLA
SOTTOSTANTE MALATTIA DEL FEGATO (complicanze della
cirrosi) PIUTTOSTO CHE DALLE DIMENSIONI DELL’HCC,
DALL’EVENTUALE PRESENZA DI METASTASI E DAI
RISULTATI DELLA TERAPIA CHIRURGICA O LOCOREGIONALE.
• PERTANTO, NELLA VALUTAZIONE DELLA PROGNOSI,
OCCORRE PRENDERE IN CONSIDERAZIONE NON SOLO
LE CARATTERISTICHE DEL TUMORE (numero e dimensioni
dei noduli), ED IN PARTICOLARE LA DIFFUSIONE AI VASI
CIRCOSTANTI, MA, SOPRATTUTTO, LE CONDIZIONI
DELLA FUNZIONALITÀ DEL FEGATO E LA PRESENZA DI
COMPLICANZE (classe di Child).
4
EPATOCARCINOMA (HCC)
DIAGNOSI
•
•
•
•
•
•
Alfafetoproteina
Ultrasonografia
TC spirale
Risonanza Magnetica
Angiografia
Biopsia epatica ecoguidata o TC guidata
5
•
1. Alfafetoproteina
I valori normali nell’adulto sono compresi fra 0 e 20 ng/ml. Nei
pazienti con cirrosi epatica il dosaggio dell’AFP sierica è indicato
ogni 6 mesi.
•
Nel paziente cirrotico l’elevazione dell’AFP > 200 ng/dl in assenza
di LOS deve indurre il sospetto di HCC che va ricercato con tutti i
mezzi disponibili.
Il reperto ecografico di LOS in un fegato cirrotico con AFP> 200 è
patognomonico di HCC.
La presenza di LOS all’ecografia con AFP < 200 richiede una TC
spirale per confermare o meno la presenza del tumore.
L’esame istologico ottenuto mediante biopsia ecoguidata è
indispensabile nei casi in cui ecografia, TC spirale e livelli di AFP
non forniscono una diagnosi certa.
6
• 2. Ultrasonografia (US)
E’ l’indagine di primo livello per lo screening e la diagnosi dell’HCC
in quanto è un esame non invasivo, poco costoso, facilmente ripetibile
ed ha una sensibilità di circa 80%.
L’integrazione con il color-power-doppler e l’ausilio dei recenti mezzi
di contrasto ecografici, consentono lo studio della vascolarizzazione e
quindi una migliore discriminazione fra lesioni benigne e maligne.
• 3. TC spirale
Ha assunto un ruolo dominante per la diagnosi e la stadiazione
dell’HCC. E’ attualmente considerata la tecnica più accurata e
sensibile.
7
• 4. RMN
E’ una valida alternativa alla TC; tuttavia, la sua esecuzione è più
difficile sul territorio.
• 5. Angiografia
Viene attualmente eseguita solo in casi selezionati, per meglio studiare
la vascolarizzazione delle lesioni o per eseguire un trattamento
locoregionale.
• 6. Biopsia epatica ecoguidata
E’ la procedura che consente di fare la diagnosi istologica di HCC. E’
indispensabile nei casi in cui US, TC, RMN, e i livelli di AFP non
forniscono una diagnosi certa.
La negatività del reperto bioptico non esclude la diagnosi e impone una
rivalutazione clinica ogni 3 mesi.
8
EPATOCARCINOMA (HCC)
TERAPIA
• A. TERAPIA CHIRURGICA
Nonostante sia l’unica potenzialmente curativa, la terapia chirurgica ha
un ruolo limitato a causa di fattori dipendenti dalle caratteristiche del
tumore (sviluppo in entrambi i lobi, invasione vascolare, metastasi
extraepatiche) e dalle condizioni generali del paziente (stato avanzato
di Child, minima riserva epatica, ipertensione portale).
Nell’ambito della terapia chirurgica, distinguiamo:
RESEZIONE CHIRURGICA
TRAPIANTO EPATICO
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• 1. RESEZIONE CHIRURGICA
È stata la prima opzione terapeutica per questo tipo di neoplasia. È
solitamente limitata a mono o bisegmentomia, talora si può arrivare
anche alla emiepatectomia.
È indicata solo in una minoranza di pazienti in quanto lo stato di
compenso epatico e l’ipertensione portale sono fattori limitanti.
• 2. TRAPIANTO EPATICO
Costituisce un trattamento efficace per il tumore in sé e per la cirrosi
concomitante.
La potenzialità del trattamento è tuttavia spesso limitata dall’età del
paziente (> 65 anni) o dalle caartteristische del tumore che deve essere
una lesione singola di max 5 cm di diametro oppure max tre lesioni del
diametro inferiore a 3 cm.
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• B. TERAPIE ABLATIVE LOCOREGIONALI
Visto il ruolo limitato della chirurgia, le TAL sono i veri
strumenti terapeutici. Tali tecniche si utilizzano quando i
requisiti minimi per la chirurgia non sono rispettati (per es.
presenza di metastasi, invasione di grossi vasi, malattia
epatica avanzata o poca riserva epatica).
Nell’ambito delle TAL distinguiamo:
• ALCOLIZZAZIONE
• CHEMIOEMBOLIZZAZIONE
• RADIOFREQUENZA
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• 1. ALCOLIZZAZIONE
• È stata la prima tecnica percutanea utilizzata per il trattamento non
chirurgico dell’HCC.
• È una tecnica efficace per le neoplasie con diametro inferiore a 3 cm. È
molto sicura ed ha una percentuale ridottissima di complicanze o
mortalità (<1%).
• Sotto guida ecografia, con ago sottile viene iniettato alcol assoluto
sterile nella lesione. L’alcol induce disidratazione cellulare,
coagulazione proteica e trombosi vasale con conseguente necrosi
coagulativa e ischemica.
• Controllo: TC spirale a 30 giorni dall’intervento
• In caso di residui vitali il trattamento può essere ripetuto.
12
• 2. CHEMIOEMBOLIZZAZIONE
• È utilizzata per il trattamento dell’HCC multifocale, di diametro < 3
cm.
• I FASE: Approccio angiografico, transfemorale, dell’arteria epatica.
Successiva iniezione di olio radiopaco emulsionato con
chemioterapico.
• II FASE: Embolizzazione dell’arteria nutritizia del nodulo in modo da
indurre un ulteriore danno ischemico.
• Complicanze: Sindrome “post-chemioembolizzazione” (febbre, dolore
addominale, nausea, vomito, ileo paralitico).
• Controllo: 20-30 giorni dopo mediante TC senza MDC (per valutare
l’impregnazione dei noduli da parte dell’olio).
• Controindicazioni: trombosi o compressione del tronco portale, estesi
shunt artero-portali, insufficienza epatica.
• La combinazione chemioembolizzazione + alcolizzazione è spesso
utilizzata per migliorare il risultato che si otterrebbe con le singole
metodiche.
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• 3. RADIOFREQUENZA
• Si utilizza per lesioni del diametro di 3 cm.
• È più efficace della alcolizzazione ma è controindicata qualora la
lesione si trovi in prossimità di grossi vasi, vie biliari, anse intestinali.
• Si avvale del calore per determinare la morte delle cellule neoplastiche.
• Si basa sulla propagazione intratissutale di onde radio con produzione
di calore. Le onde sono prodotte da un generatore collegato ad un ago
speciale schermato esternamente eccetto che negli ultimi cm; la parte
terminale dell’ago, posizionata nella lesione lascia passare le onde.
• La necrosi definitiva viene ottenuta nelle aree in cui sia mantenuta per
8-20 min una temperatura di almeno 50 gradi.