La gestione del paziente
con Epatite B
Cosimo Colletta
Verbania, 13 giugno 2009
2
Endpoint primario
Migliorare qualità di vita - Aumentare sopravvivenza
Prevenire o ritardare progressione
Soppressione virologica persistente
Meno OLT
Meno HCC
Eradicazione virale inverosimile (persistenza cccDNA)
il virus permane in forma episomiale non integrata, agisce come stampo per la trascrizione di nuove copie virali
3
Tutti i pazienti con infezione da HBV
devono essere trattati ?
 Non tutti i soggetti con infezione da HBV hanno un danno
epatico significativo (carrier inattivo)
 In molti casi un danno lieve si associa a un basso rischio di
progressione (epatite cronica lieve)
 La storia dell’infezione attraversa varie fasi con specifici
profili virologici e diverso significato patogenetico
− diversa progressione della malattia
− diversa efficacia/utilità dei trattamenti disponibili
4
La Storia naturale dell’infezione
HBsAg
HBeAg+
HBeAg- / Anti-HBe+
Hepatitis B DNA
ALT
Epatite cronica B
lieve
Immunotolleranza
Epatite cronica B moderata
o severa → cirrosi
Clearance
immune
HAI < 4
Bassa/assente
replicazione
Epatite cronica moderata
o severa → cirrosi
Riattivazione
5 fasi non sempre sequenziali ed obbligatorie ma comunque in equilibrio dinamico
5
Storia naturale di HBV: 5 fasi non sempre sequenziali
1.
Immunotolleranza, HBeAg + (nascita – primi 5 anni)
10-20 anni
NALT
Età adulta (dura meno, può essere transitoria o non esserci)
durata variabile
2. Reattività immunologica (HBeAg + più bassi livelli
replicativi, aumento delle ALT che possono fluttuare)
Aumenta la probabilità di perdere HBeAg
(sieroconversione anti-e)
Settimane … anni
2-20%
70%
Stato di portatore inattivo
Perdita di HBsAg 1-3% anno
Fase HBsAg negativa, anti-core +
Infezione occulta
Epatite cronica HBeAg negativa
Virus mutato
6
Definizioni
Portatore conclamato di HBV  Soggetto HBsAg positivo
Portatore (“Carrier”) inattivo di HBV
Soggetto HBsAg, anti-HBe positivo con:
 transaminasi persistentemente normali
 necroinfiammazione epatica minima (grading infiammatorio < 4)
 viremia bassa o assente (PCR sempre <2x103 UI/ml)
 IgM anti-HBc persistentemente < 0,2 IMx Index
Epatite Cronica B
Necroinfiammazione epatica cronica
 malattia HBeAg positiva
 malattia HBeAg negativa, anti-HBe positiva
Portatore occulto  Soggetto HBsAg negativo
7
Trattamento del paziente affetto
da epatite cronica B
Inquadramento diagnostico
 Distinguere i portatori di HBV con e senza malattia epatica
 Individuare i pazienti con malattia epatica severa
Programma terapeutico
 Individualizzare la strategia terapeutica
 Ottimizzare le opzioni terapeutiche
8
La valutazione iniziale deve includere:
 Transaminasi valori normali: 30 UI/L - 19 UI/L
− indicatori di attività necroinfiammatoria
− ALT fluttuano nell’epatite B (necessità di un follow-up dinamico)
 Emocromo completo
− la piastrinopenia può indicare malattia più avanzata
 Tempo di protrombina ed albuminemia
− indicatori di funzione protidosintetica
 GGT, Fosfatasi alcalina
− indicatori di colestasi
 Bilirubina frazionata
− indicatore di colestasi e funzione epatica
Ecografia Epatosplenica
stabilire il nesso causale e precisare la severità del danno
9
La valutazione iniziale deve includere:
 Markers HBV
 HDV – HCV - HIV
 Comorbidità
− Danno epatico alcol correlato
− Epatite autoimmune (ANA. AMA, ASMA, Ac anti LKM1)
− Epatopatie metaboliche (NASH – Wilson – emocromatosi)
eventuali coinfezioni e comorbidità possono modificare l’approccio terapeutico
10
Relazione fra Transaminasi e Fibrosi
abbassare il cut-off quando si devono prendere decisioni terapeutiche
Percentuale
80
60
40
20
0
F0-F1
<0.5 x ULN
F2
>0.5-1 x ULN
F3-F4
>1-2 x ULN
>2-5 x ULN
11
1010
2x109
109
2x108
108
2x107
107
2x106
106
HBeAg (+)
2x105
HBeAg (-)
105
2x104
104
2x103
103
2x102
102
10
Carrier
inattivo
HBV-DNA (UI/ml)
HBV-DNA (copie/ml)
Livelli soglia di HBV-DNA
20
2
HBV-DNA è essenziale per la diagnosi, per prendere decisioni terapeutiche e per monitorare il paziente.
12
Ma cosa raccomandiamo al nostro paziente ?
13
Mezzo diagnostico efficace e sicuro
Biopsia o diagnostica non invasiva?
F0
F1
F2
Indicazioni terapeutiche
Informazioni prognostiche
F3
F4
Valutare l’efficacia del trattamento
Intervenire in tempo
14
Biopsia epatica
 Più accurata delle ALT per valutare la malattia epatica…
 Utile per:
− quantificare il danno epatico (grading e staging della fibrosi)
− escludere concause di malattia
 Va effettuata quando sia necessario per arrivare ad una decisione
− può essere evitata se:
vi sono evidenze cliniche di cirrosi
La biopsia epatica può dare errore di campionamento
e rappresentare una barriera alla valutazione
15
Biopsia epatica: (stadio di Fibrosi)
Knodell
Fibrosi
(HAI)
(1)
Bedossa
(2)
(Metavir)
Ishak
(HAI)
Nulla
0
0
0
Fibrosi portale (alcuni)
1
1
1
Fibrosi portale (molti)
1
1
2
Setti fibrotici (pochi)
3
2
3
Setti fibrotici (molti)
3
3
4
Cirrosi incompleta
4
4
5
Cirrosi
4
4
6
fibrosi ≥ F2 ci fa ritenere quel paziente a rischio di
progressione
(3)
16
L’eterogenea distribuzione della Fibrosi
Accuratezza diagnostica: 80%
La limitata rappresentatività del frustolo prelevato
17
Caratteristiche ideali per un
test di fibrosi non invasivo
Accurato
Riproducibile
Ripetibile
Utile per valutare la progressione di malattia
18
Markers di Fibrosi Significativa
19
Fibroscan
20
Come interpretare i risultati del Fibroscan
10 validated measures
IQR < 30% median
Success rate > 60%
21
Perché differenti cut-off
per uno stesso stadio di fibrosi
Ipertransaminasemia= più alta liver stiffness
Vero per tutti gli stadi di fibrosi, anche per
transaminasi solo modestamente elevate
La fibrosi è sovrastimata nell’ epatite acuta
I cut-off, per i vari stadi di fibrosi, devono essere
analizzati nel contesto delle transaminasi.
gli studi avevano arruolato i pazienti senza stratificarli sulla base delle transaminasi
22
Fibroscan influenzato dall’infiammazione
epatica durante i flare epatitici
ALT
FS
1600
25
1400
U/L
1000
15
800
10
600
400
5
200
0
Nov
‘04
kPa
20
1200
Fibroscan inappropriato se ALT > 5N
May
‘05
Aug
‘05
Sep
‘05
Sep
‘05
Time
Sep
‘05
Oct
‘05
Nov
‘05
Dec
‘05
0
L’edema tissutale incrementa la liver stiffness di un fattore da 1.3 a 3 KPa
Meglio rinviare la valutazione dopo la risoluzione del flare
23
Algoritmo clinico della Liver stiffness
NALT
≤ 5 KPa
5-6
91% Sn
93% Sn
Esclude fibrosi
Esclude BF
Rassicurare
Osservare
6-9
Zona grigia
Biopsiare
9-12
> 12 KPa
100% Sp
95% Sp
Diagnosi BF
Dg Cirrosi
Trattare
Trattare
predilige la sensibilità per escludere la fibrosi a ponte e la specificità per porre la diagnosi
24
Algoritmo clinico della Liver stiffness
ALT
1-5 N
≤ 5 KPa
5-7.5
92% Sn
96% Sn
Esclude fibrosi
Esclude BF
Rassicurare
Osservare
7.5-12
Zona grigia
Biopsiare
12-13.4
> 13.4 KPa
98% Sp
93% Sp
Diagnosi BF
Dg Cirrosi
Trattare
Trattare
sotto di 6 e 7.5 KPa si esclude la BF con una sensibilità > 90%;
e sopra 9 e 12 KPA poniamo diagnosi di BF con una specificità prossima al 100%
25
Immuno Tollerante
Di regola, malattia lieve
Progressione del danno occasionale
Non trattare per il basso rate di sieroconversione,
meglio monitorare nel tempo con metodica non
invasiva
ripetere una biopsia sarebbe improponibile!
26
NALT HBeAg positivi
Non tutti sono immunotolleranti, alcuni
hanno una clearance immunologica abortiva
con ricorrenti esacerbazioni
monitorare soprattutto se Età > 40 anni
Biopsia epatica se:
-
Flare-up documentato
27
Elastografia nei pazienti
HBeAg negativi
Rischio di cirrosi (10%) dopo sieroconversione anti-e
Difficile differenziare questi pazienti
(fluttuazioni di ALT e viremia)
dai
portatori
inattivi
Abbassare il cut-off delle ALT aiuta a differenziare la
transitoria remissione biochimica dalla guarigione
Monitorare la fibrosi soprattutto NALT con DNA > 2000 UI/ml
Correlazione lineare fra DNA e fibrosi
28
Indicazione e scelta del trattamento
Basata su numerosi parametri:
 Livelli ALT
 Livelli di HBV-DNA
 Stadio di malattia (Fibroscan e/o Biopsia)
Profilo del paziente
 Età del paziente
 Comorbidità
29
Scelta della terapia
Dipende da:
 Stato HBeAg
 Precedenti trattamenti
 Livelli ALT
 Livelli HBV-DNA
 Stadio di malattia
30
Trattamento dell’Epatite cronica B
2 principali approcci
 Trattamento curativo di durata definita
− che cura l’epatite cronica per ottenere una SVR
 Trattamento soppressivo di durata indefinita
− che inibisce la replicazione virale e l’attività di malattia
31
HBeAg positivi
PegIFN
HBeAg negativi
Trattamento
curativo
NUC
Trattamento
soppressivo
Solo HBeAg positivi
HBeAg positivi*
Solo NUC
HBeAg negativi**
* Mancata sieroconversione con IFN/NUC, ** Naive o già trattati con PegIFN
32
Farmaci per il trattamento dell’epatite B
Composto
Entecavir
Adefovir
Lamivudina
Telbivudina
Tenofovir
PegIFN a 2a
Nome
commerciale
Dosaggio
Indicazioni
1 cp 0,5mg/
1 mg die
Infezione cronica HBV in soggetti con malattia epatica compensata, attiva
replicazione virale, elevazione persistente delle ALT ed evidenza di attiva
infiammazione epatica e/o fibrosi.
Hepsera®
1 cp 10 mg
Epatite cronica B con malattia epatica compensata, attiva replicazione virale,
elevazione persistente delle ALT ed evidenza di attiva infiammazione epatica e
fibrosi. Malattia epatica scompensata da HBV.
Zeffix®
1 cp 100 mg
Malattia epatica compensata con evidenza di attiva replicazione virale,
elevazione persistente delle ALT ed evidenza di attiva infiammazione epatica
e/o fibrosi. Malattia epatica scompensata da HBV.
Sebivo®
1 cp 600 mg
Epatite cronica B in soggetti con malattia epatica compensata, attiva
replicazione virale, elevazione persistente delle ALT ed evidenza di attiva
infiammazione epatica e/o fibrosi.
Viread®
1 cp 245 mg
Epatite cronica B con malattia epatica compensata, attiva replicazione virale,
elevazione persistente delle ALT ed evidenza di attiva infiammazione epatica
e/o fibrosi.
Pegasys®
Iniezione 180
μ/sett per 48
settimane
Trattamento di pazienti con epatite cronica B con malattia epatica compensata,
attiva replicazione virale, elevazione persistente delle ALT ed evidenza
istologica di attiva infiammazione epatica e/o fibrosi.
Baraclude®
33
“End-points” terapeutici /1
La terapia…
• deve rendere HBV-DNA negativo (test PCR real-time)
• indurre sieroconversione anti-e
… capace di tradursi in una remissione biochimica ed
istologica di malattia ed in una prevenzione delle
complicanze
EASL Clinical Practice Guidelines J. of Hepatology 2009; 50:227-242
34
“End-points” terapeutici /2
 Pazienti HBeAg-positivi e negativi
− perdita dell’HBsAg (corrisponde ad una soppressione virale durevole)
 Pazienti HBeAg-positivi
− stabile sieroconversione anti-HBe (end-point significativo)
 Pazienti HBeAg-positivi che non
sieroconvertono
− HBV-DNA negativo sotto terapia con analoghi
− HBV-DNA che persiste negativo dopo IFN
negli e-positivi che non sieroconvertono e negli e-negativi
l’obiettivo diviene quello di mantenere un HBV-DNA non detectabile
35
Terapia con IFN Criteri di risposta
Non risposta primaria
Risposta virologica
Risposta sierologica
Riduzione dell’HBV-DNA inferiore a 1 log10 rispetto
alla viremia basale dopo 3 mesi di terapia
HBV-DNA inferiore a 2000 IU/mL dopo 6 mesi
Sieroconversione anti-Hbe nei pazienti HBeAg positivi
36
Terapia con NUCs Criteri di risposta
Non risposta primaria
Riduzione di HBV-DNA < 1 log10 IU/mL rispetto
alla viremia basale dopo 3 mesi di terapia
Risposta virologica
HBV-DNA real-time PCR (<12 IU/mL) entro 12 mesi
Risposta virologica
parziale
Riduzione di HBV-DNA > di 1 log ma positivo dopo 6 12 mesi di terapia, a seconda della potenza del
farmaco e della sua barriera genetica di resistenza
Breakthrough virologico
Aumento confermato di HBV-DNA > di 1 log rispetto
al nadir annuncia la Resistenza
Resistenza
Selezione di varianti HBV che conferiscono una ridotta
suscettibilità al NUC somministrato
Una risposta parziale impone la modifica della terapia
37
Risultati della terapia HBeAg-positivi
100
Sieroconversione HBe
HBV-DNA negativo
dal 30% al 20-25%
90
Normalizzazione ALT
dal 39% al 70%
dal 25% al 70%
80
77
74
67
70
69
68
66
60
(%)
60
48
50
40
30
39
30
22
22
20
26
21
25
39
21
12
10
0
PEG-IFN
LAM
ADV
LdT
ETV
PEG-IFN
TDF
LAM
ADV
LdT
ETV
PEG-IFN
TDF
LAM
ADV
LdT
ETV
TDF
Dopo 1 anno di trattamento la perdita di HBsAg è del 3-4% con Peg, del 2% con entecavir, del 3% con tenofovir.
EASL Clinical Practice Guidelines J. of Hepatology 2009; 50:227-242
38
Sieroconversione anti-HBe*
a lungo termine
100
LAM
Pazienti (%)
80
ADV
ETV
LdT
60
40
40
29
22
20
0
31 29
21 23 21
TDF
50 48
47
37
27
12
1
2
3
4
5
Anni di terapia
la sieroconversione anti-e con i NUC aumenta col tempo, se *HBV-DNA non detectabile
39
Risultati della terapia HBeAg-negativi
100
90
HBV-DNA negativo
dal 60% al 90%
92
dal 38% al 75%
74
72
72
74
77
63
60
(%)
88
78
80
70
90
Normalizzazione ALT
51
50
38
40
30
20
10
0
PEG-IFN
LAM
ADV
LdT
ETV
PEG-IFN
TDF
LAM
ADV
LdT
ETV
TDF
Dopo 1 anno di trattamento la perdita di HBsAg è del 3 % con Peg, dello 0% con i NUC
Negli e-negativi ci interessa la negativizzazione del virus nel più breve tempo possibile
40
Practice Guidelines 2009
Indicazioni al trattamento
/1
Stesse indicazioni per HBeAg-positivi anti-HBe positivi
 HBV-DNA >2000 IU/mL (>10,000 cp/mL)
e/o
 ALT >VN
e
 Stadio di malattia significativo valutato con
− Biopsia epatica (score Metavir ≥ A2 F2)
− Fibroscan (Liver stiffness > 9/12 KPa)
Eccezioni: cirrosi, recidiva epatitica post-trapianto e portatori sottoposti a chemio/immunosoppressione
non tener conto di transaminasi e HBV-DNA
41
Practice Guidelines 2009
Indicazioni al trattamento
/2
 Immunotollerante non trattare
 Epatite cronica B lieve non trattare
 Epatite cronica B significativa trattare
 Cirrosi compensata trattare sempre
 Cirrosi scompensata trattare urgentemente
EASL Clinical Practice Guidelines J. of Hepatology 2009; 50:227-242
42
Criteri predittivi di risposta
 Criteri pretrattamento:
− ALT elevate (> 3 x VN)
− HBV-DNA < 107 IU/mL
− Grading necroinfiammatorio ≥ 2
 Criteri durante trattamento con PegIFN:
− HBV-DNA < 20.000 IU/mL a 3 mesi
− Riduzione di HBeAg a 6 mesi
 Criteri durante trattamento con NUC:
− HBV-DNA non detectabile a 6-12 mesi si associa a basso rate di
resistenza, a maggiori probabilità di SVR e di sieroconversione.
da chiarire se la quantificazione di HBsAg è predittiva di SVR
43
Fattori che favoriscono PegIFN
quale farmaco iniziale per la cura di HBV
Predittori di risposta
 Genotipo A e B > C e D
 Bassi livelli di HBV DNA (basali e in corso di terapia)
 ALT elevate pretrattamento
Specificità del paziente
 Giovani, donne che non intendono avere una gravidanza
 Preferenze del paziente
Coinfezione con HCV, Non coinfezione con HIV
44
PegIFN alfa-2a come scelta iniziale
vantaggi: definita durata di terapia, risposta durevole in
un subset pazienti responder; mancanza di resistenze
svantaggi: somministrazione sottocutanea; significativi
effetti collaterali nella maggior parte dei pazienti
Probabilità
di
sieroconversione,
tollerabilità,
probabilità di risposta al trattamento con NUC
devono pesare sulla decisione
La cinetica di HBsAg potrà offrire precocemente un’idea
sulla probabilità di risposta
45
La cinetica precoce di HBsAg è predittiva del
successo a lungo termine di PegIFN
La riduzione a 12 settimane di HBsAg si associa a SVR
sia nei pazienti HBeAg-positivi che HBeAg-negativi
Ciò suggerrisce che il monitoraggio di HBsAg è utile
per identificare:
 Pazienti con risposta favorevole a lungo termine
 Pazienti non-responders che possono beneficiare di altra terapia
Lau GK, et al. APASL 2009. Abstract PE083. Moucari R, et al. Hepatology. 2009;49:1151-1157. Brunetto
MR, et al. Hepatology. 2009;49:1411-1150. Moucari R, et al. J Hepatol. 2009;50:1084-1092. Perillo RP.
Hepatology. 2009;49:1063-1065.
46
Trattamento a tempo definito con PegIFN α-2a
Scopo: ottenere SVR a fine terapia
Durata: 48 settimane
Raccomandato:
₋ HBeAg positivi con buone chance di
sieroconversione*
₋ HBeAg negativi con buone chance di SVR*
* ALT > 3VN, HBV-DNA < 2 x 106 UI/ml
47
Trattamento a tempo definito con NUCs
Pazienti HBeAg positivi che sieroconvertono in
corso di terapia
 Durata variabile, non può essere stabilita a priori (dipende da
quando si ottiene la sieroconversione)
 La sieroconversione è più probabile nei pazienti con:
− ALT pretrattamento > 3 x VN
− HBV-DNA < 2 x 106 IU/mL
 Entecavir - Tenofovir – Telbivudina*
 Prolungare la terapia per 6 - 12 mesi dopo sieroconversione
(*) solo se HBV-DNA basale < 2 x 106 IU/mL e negatività al sesto mese
La probabilità di mantenere la risposta sarà di 80%
48
Trattamento a lungo termine con NUCs /1
 Necessario se mancata SVR di fine terapia
− HBeAg-positivi se non si ottiene la sieroconversione
− HBeAg-negativi
− Cirrosi (in ogni caso)
 Vanno preferiti in prima linea e in monoterapia farmaci
potenti e con profilo di resistenza favorevole:
− entecavir
− tenofovir
la strategia a lungo termine nella cirrosi non tiene conto della sieroconversione ottenuta in corso di terapia
49
Trattamento a lungo termine con NUCs /2
 Va mantenuto HBV DNA negativo in PCR real-time
 Alcuni esperti raccomandano una terapia di combinazione nei:
− pazienti con viremia molto alta
− cirrosi (soprattutto se scompensata)
− coinfezione HIV/HBV
Non vi sono dati che dimostrino un vantaggio della terapia di
combinazione in pazienti naives trattati con entecavir e tenofovir
La tollerabilità a lungo termine della combinazione di NUCs non è nota e il costo è più elevato
EASL Clinical Practice Guidelines J. of Hepatology 2009; 50:227-242
50
Non risposta primaria (drop 12 sett. < 1 log)
Farmaco
+1,0
0,0
Log HBV-DNA
1 log
-1,0
 con adefovir (20%), passa a entecavir o tenofovir
-2,0
 Rara con lamivudina, telbivudina, entecavir e tenofovir
-3,0
assicurati della compliance e ricerca possibili mutazioni
-4,0
importante è saper differenziare il fallimento terapeutico
51
Risposta virologica parziale
 Può verificarsi con tutti i NUC
 controlla la compliance
 con lamivudina, adefovir, telbivudina dopo 24 settimane sono
possibili 2 strategie:
− passa ad un farmaco più potente (entecavir o tenofovir)
− aggiungi a lamivudina/telbivudina il tenofovir oppure all’adefovir
aggiungi entecavir.
 Nei pazienti trattati con entecavir o tenofovir dopo 48
settimane di trattamento:
− aggiungi l’altro farmaco per prevenire resistenze a lungo termine
EASL Clinical Practice Guidelines J. of Hepatology 2009; 50:227-242
52
Breakthrough virologico
Farmaco
+1,0
0,0
Log HBV-DNA
1 log
-1,0
cause + frequenti sono scarsa aderenza e
-2,0
selezione di mutanti resistenti.
-3,0
-4,0
1 log
La resistenza può associarsi ad un precedente trattamento
oppure nel naive a viremia basale alta o a risposta parziale
53
La resistenza genotipica precede
il Breakthrough clinico
Resistenza clinica
Breakthrough
Virologico
ALT
Biochimico
HBV DNA
Ibridazione
PCR
6
12
mesi
Resistenza genotipica
LiPA
+
+
+
Sequenziamento diretto
-
+
+
Bisogna riconoscerla prima dell’aumento delle ALT, perciò monitoriamo HBV-DNA
54
Come minimizzare il rischio di resistenza
Trattamento
Replicazione HBV
Soppressione rapida e completa = minimo rischio di resistenza
No replicazione = No resistenza
impedendo alle varianti naturalmente presenti di emergere
Tempo
Nel paziente HBV coesistono varianti con mutazioni della polimerasi virale
che le rendono resistenti ai farmaci antivirali
55
Una soppressione rapida e completa
minimizza il rischio di resistenza agli antivirali
Replicazione HBV
Trattamento
La continua pressione di selezione operata da farmaco
permette alle varianti resistenti di divenire dominanti
Tempo
una soppressione incompleta permette a varianti resistenti di diventare la popolazione virale predominante
56
Una soppressione rapida e completa
minimizza il rischio di resistenza
Replicazione HBV
Trattamento
Mutazioni secondarie/compensatorie:
continuando a replicare in presenza del farmaco
le varianti resistenti acquisiscono ulteriori mutazioni che
conferiscono maggiore capacità replicativa e ulteriore
resistenza
Tempo
1. Locarnini S. J Hepatol. 2003; 39:S124-32
2. Locarnini S et al. Antivir Ther 2004; 9:679-93
57
Il concetto di barriera genetica alla resistenza
LVD
LdT
rtM204V/I ± rtL180M
La “barriera genetica” di un farmaco allo
sviluppo di resistenza dipende dalle sue
caratteristiche strutturali e dal numero
di mutazioni che il virus deve
selezionare per perdere la sensibilità
rtM204I
Wild-type virus
LVD-resistant virus
ADV
LdT-resistant virus
ADV-resistant virus
rtN236T +/or rtA181V
rtT184 or rtS202 or rtM250
ETV
rtL180M
rtM204V/I
per sviluppare resistenza all’entecavir, il virus selvaggio dovrà selezionare almeno 3 mutazioni
58
Incidenza cumulativa di resistenza HBV
per i vari farmaci
100
90
Anno 1
Anno 2
67
60
(%)
Anno 5
Intermedio adefovir:29% a 5 anni, telbivudina: fino a 22% a 2 anni
70
70
Basso entecavir 1.2% a 5 anni; tenofovir 0% a 2 anni
49
50
38
40
29
24
22
18
20
11
10
0
Anno 4
Alto tasso di resistenza lamivudina: 20% per anno
80
30
Anno 3
0
LAM
3
0,2 0,5 1,2 1,2 1,2
ADV
ETV
4
0
LdT
TDF
EASL Clinical Practice Guidelines J. of Hepatology 2009; 50:227-242
59
Prevenzione della resistenza “il decalogo”
 Evita il trattamento se non necessario
 Pensaci due volte prima di trattare in paziente con viremia alta, transaminasi
normali e immunotollerante
 Serviti di un laboratorio esperto ed affidabile
 Inizia il trattamento con un farmaco potente e ad alta barriera genetica
 Usa un farmaco con minore barriera genetica solo in combinazione o in pazienti
con viremia bassa e poi valutare se la risposta è rapida e completa
 Educa il paziente alla massima compliance
 Monitorizza la risposta virologica precoce
 Adatta la terapia nei pazienti con risposta parziale
 Adatta la terapia immediatamente in caso di resistenza
 Scegli i farmaci di seconda/terza linea sulla base delle loro caratteristiche di cross
resistenza e sulla base di test genotipici
60
Gestione clinica della resistenza HBV
L’unica strategia efficace è l’aggiunta di un secondo farmaco non cross-resistente
Resistenza a Lamivudina
• Aggiungere tenofovir
Resistenza a Adefovir
• Passare a tenofovir e aggiungere un secondo farmaco
– se N236T, lamivudina o entecavir o telbivudina
– se A181V/T, entecavir
Resistenza a Telbivudine
• Aggiungere tenofovir
Resistenza a Entecavir
• Aggiungere tenofovir
• test genotipico e test fenotipico per determinare il
profilo di cross-resistenza
Resistenza a Tenofovir (*)
• Aggiungere
(*) tollerabilità a lungo termine non accertata
fino ad oggi entecavir o telbivudina o lamivudina
61
Durata del trattamento
PEG IFN
48 settimane
 “stopping rule” a 3 mesi se caduta HBV-DNA < 1 log
NUCs
HBeAg pos
 per 6 – 12 mesi dopo la sieroconversione anti-HBe oppure indefinitamente
HBeAg neg
 fino a perdita dell’HBsAg oppure indefinitamente
Cirrosi (HBeAg pos o neg)
 Sino a negativizzazione di HBsAg oppure indefinitamente
non è possibile stabilire a priori la durata trattamento con NUC nei pazienti HBeAg positivi
62
Monitoraggio
Tollerabilità dei trattamenti
 PEG-IFN
−
−
−
−
neutropenia, piastrinopenia
sindrome simil-influenzale
modificazioni tono dell’umore, depressione
alterazioni tiroidee
 ADV
− tossicità renale
(filtrazione glomerulare)
 TDF
− tossicità renale
− sindrome di Fanconi
(filtrazione glomerulare)
(funzione tubulare)
 LdT
− tossicità muscolare
(elevazioni CPK)
NUC eliminati per via renale: valutare la creatinina
IFN + telbivudina è da evitare per il rischio di neuropatia periferica
63
Follow-up pazienti HBeAg positivi con
Peg-IFNa-2a (48 sett.)
Controlla emocromo/transaminasi ogni mese
 HBV-DNA 12a settimana se drop < 1 log (PNR), sostituire con NUC;
24a sett. se <2000 UI/ml (risposta virologica); 48a sett. valuta se
non detectabile con PCR real-time.
 HBeAg/Ac anti-HBe (24-48-72 sett) per valutare sieroconversione
₋ Se si verifica controlla ogni 6 mesi per rischio di sieroreversione o
ECA HBeAg negativa
 HBsAg ogni 6 mesi (dopo sieroconversione, se HBV-DNA negativo)
Outcome desiderato: sieroconversione anti-e, DNA < 2000 UI/ml, NALT
Outcome ottimale: DNA non detectabile nel follow-up, può associarsi a perdita di HBsAg
64
Trattamento curativo con Peg-IFNa-2a
pazienti HBeAg negativi (48 sett.)
Monitoraggio simile tranne che per HBeAg
 Una risposta virologica con HBV-DNA < 2000 IU/mL si associa
generalmente a remissione di malattia
 La negatività di HBV-DNA in real-time (SVR) rappresenta
un end-point importante in quanto si associa ad alta
probabilità di perdita dell’HBsAg negli anni
 Controllare l’HBsAg ogni 6 mesi se l’HBV-DNA diventa negativo
65
Trattamento curativo con NUCs
Pazienti HBeAg positivi
 Obiettivo: sieroconversione anti-HBe
 HBV-DNA quantificato ogni 3 mesi
 negativizzazione di HBV-DNA in real-time e
successiva sieroconversione si associano a risposta
biochimica e istologica
 terapia può essere
sieroconversione
interrotta
6-12
mesi
dopo
 Controlla HBsAg ogni 6 mesi dopo sieroconversione
anti-HBe
66
Trattamento soppressivo con NUCs
Pazienti HBeAg positivi e negativi
 Obiettivo: negativizzazione rapida e completa di HBVDNA in real-time diminuisce il rischio di resistenza
 Quantifica HBV-DNA in 12a settimana, poi ogni 3-6 mesi
per svelare il fallimento terapeutico
 Nei pazienti HBeAg positivi controlla HBeAg ed anti-HBe
ogni 6-12 mesi
67
Coinfezione HBV/HCV
Nella coinfezione i livelli di HBV sono spesso molto
bassi per questo i pazienti possono essere trattati
con terapia di combinazione per HCV.
La risposta virologica sostenuta è comparabile a
quella ottenibile nel monoinfetto
L’eventuale riattivazione
trattata con i NUC
di
HBV
dovrà
essere
68
Coinfezione HBV/HDV
La coinfezione è confermata da IgM anti-HDV
Peg IFN è il solo farmaco disponibile.
L’efficacia deve essere testata a 24 settimane misurando i
livelli di HDV-RNA
La durata della terapia è di almeno 12 mesi
Una certa percentuale di pazienti diviene HDV-RNA
negativo o anche HBsAg negativo
69
Coinfezione HBV/HIV
Sono a maggior rischio di cirrosi
Stesse indicazioni del monoinfetto
Trattamento simultaneo per entrambi i virus con
emtricitabina + tenofovir + un terzo farmaco per HIV
In pochi casi si può trattare prima HBV
(adefovir)
Minore risposta a PegIFN rispetto al monoinfetto (CD4 > 500)
Non trattare prima per HIV (flare epatitico per immunoricostituzione)
70
Epatite acuta severa
95% guarisce spontaneamente. Le forme fulminanti o
subacute protratte (ittero per più di 4 settimane) possono
beneficiare dei NUC più potenti (maggiore sopravvivenza)
PegIFN controindicato
Il trattamento deve protrarsi per 3 mesi dopo
sieroconversione anti-HBs o per almeno 6 mesi dopo
sieroconversione anti-HBe
Difficile
distinguere
la
forma
acuta
dalla
riattivazione ma in ogni caso il trattamento con NUC
è di scelta
71
Terapia preventiva* prima di
immunosoppressione o chemioterapia
valutare HBsAg e anti-HBc, vaccinando tutti i sieronegativi
nei portatori di HBsAg valutare HBV-DNA e somministrare
NUC* durante immunosoppressione/chemioterapia sino a
12 mesi dopo il termine
nell’anti-core positivo isolato con HBV-DNA negativo
controllate HBV-DNA e ALT periodicamente e trattate
prima dell’aumento delle ALT
* Lamivudina/Telbivudina o Entecavir/Tenofovir sulla base della viremia
La profilassi con NUC va raccomandata nei riceventi trapianto di midollo da donatori non immuni e
nei riceventi trapianto di fegato da donatori anti-core positivi insieme a HBIg
72
HBV e Gravidanza
• molto raro il peggioramento dell’epatite in gravidanza,
piuttosto è possibile il flare nei 6 mesi successivi
• trasmissione intrauterina rara (< 10%) più frequente alla
nascita, 85% da madri HBeAg positive, 31% da madri
HBeAg negative
• Vaccinazione e immunoprofilassi passiva efficacia >
95%, può fallire se madre HBeAg positiva altamente
viremica > 7-8 log
73
Raccomandazioni per le pazienti
che desiderano la gravidanza
• ECA lieve a bassa viremia – gravidanza prima del trattamento
• ECA lieve ad alta viremia – trattamento nell’ultimo trimestre
• ECA moderata – trattare prima della gravidanza
• ECA severa – trattare prima, durante e dopo la gravidanza
Farmaci preferiti: Telbivudina / Tenofovir
Riattivazione associata cessazione della terapia: 5 - 10%
74
Dalla epatite cronica B alla cirrosi
Il virus
La viremia (HBV DNA) persistentemente elevata è il motore della
progressione verso la cirrosi, almeno nel paziente HBeAg negativo
Il tempo
I pazienti di età >50 anni e lunga storia di HBsAg positività hanno
maggiori probabilità di avere la cirrosi
I cofattori
Consumo di alcol, sindrome metabolica, terapie con cortisonici…
la progressione può essere condizionata da viremia elevata,
da una lunga storia di malattia soprattutto in presenza di concause
75
“Cirrosi”: realtà cliniche diverse
Cirrosi in assenza di chiara evidenza clinica
La diagnosi iniziale richiede valutazione
con Biopsia epatica o Fibroscan - Attesa di vita maggiore
Cirrosi con evidenze cliniche e/o strumentali (Ecografia)
La classificazione di Child-Pugh
Molto dipende dal modo in cui è stata posta la diagnosi
76
La classificazione di Child-Pugh:
uno strumento prezioso per il medico
Score
1
2
3
<2
2-3
>3
Albumina g/dL
>3.5
2.8-3.5
<2.8
PT/INR
<1.7
2.2-1.7
>2.2
Bilirubina mg/dL
Ascite
assente
lieve/moderata
Encefalopatia
assente
grado 1-2
tesa
grado 3-4
Child-Pugh A = 5-6; B = 7-9; C = 10-15
Con l’aumentare del punteggio diminuisce l’attesa di vita
(da almeno 10 anni nella classe A a 1-3 anni nella classe C)
ci permette rapidamente di stratificare i pazienti in classi di rischio diverse
77
La cirrosi “clinica”
Child-Pugh A
Non vi sono segni di scompenso. Esami di funzionalità epatica
pressochè normali. L’attesa di vita è almeno di 10 anni.
Talora può essere necessaria la biopsia epatica per la diagnosi.
Child-Pugh B
La diagnosi di cirrosi è clinico-strumentale, non richiede la biopsia.
Considerare per trapianto.
Child-Pugh C
Paziente grave, può essere parzialmente ricompensato.
Potrebbe non essere più eleggibile per un trapianto!
78
MELD score
Il punteggio MELD (Model for End-stage Liver Disease)
E’ adottato dalla maggioranza dei centri di trapianto per gestire la
lista di attesa
Bilirubina - Creatinina - INR
Si calcola on-line:
www.mayoclinic.org/meld
Ne risulta un numero da 6 a > 40 (gravità crescente)
la mortalità a 1 anno per MELD > 21 è del 50%
79
Cirrosi da HBV:
Esami di primo livello
Esame obiettivo e valutazione anamnestica:
scompenso in atto o pregresso
INR, albumina, bilirubina, creatinina
Emocromo - Glicemia - elettroliti
Esami virologici: Markers HBV
IgM anti-HDV anti-HCV anti-HIV
HBV DNA (PCR)
Esami strumentali: Ecografia, EGDS
80
Il Medico di Medicina Generale
Formulare il sospetto di cirrosi non è sempre facile in
assenza di scompenso, ma la visita ha un ruolo chiave:
un fegato “duro” o una milza palpabile sono segnali
importanti
La viremia HBV bassa (<2.000 UI/mL) e le transaminasi
normali: non sono reperti di per sé rassicuranti in
presenza di cirrosi
Il consulto con lo specialista è indispensabile
81
Monitoraggio
Nel paziente cirrotico lo screening periodico
per HCC (US e alfa-fetoproteina ogni 6 mesi)
va continuato indipendentemente dal tipo di
trattamento e dalla risposta terapeutica e va
proseguito dopo il trattamento
82
Terapia anti-virale nella cirrosi
Il paziente con cirrosi è sempre da trattare
basta che abbia un HBV DNA rilevabile,
anche se le transaminasi sono normali
Se vi è scompenso: trattamento immediato
83
Trattamento della cirrosi
 Le ALT possono essere normali
 Usare un NUC potente con basso rischio di resistenza
è particolarmente importante in questi pazienti
EASL Clinical Practice Guidelines J. of Hepatology 2009; 50:227-242
84
Le opzioni terapeutiche (1)
PEG-IFN: Ha spazio solo nella cirrosi “istologica”
Attenzione soprattutto nel paziente HbeAg positivo
Nei pazienti con malattia avanzata aumenta il rischio di sepsi e di scompenso
Vantaggi: somministrato solo per 48 settimane; Non
causa resistenza e nel 20% dei casi raggiunge una
efficacia duratura. Numerose però le controindicazioni e
gli effetti collaterali
85
Le opzioni terapeutiche (2)
Antivirali (analoghi nucleosidici o nucleotidici)
Sono i farmaci di scelta nella cirrosi
Gli analoghi sono ottimamente tollerati
Due svantaggi:
1. la terapia non può essere sospesa
2. resistenza per mutazioni del virus
Utilizzare quelli ad elevata “barriera genetica”
tenofovir ed entecavir sono i farmaci di prima scelta
86
Trattamento del paziente con
cirrosi scompensata
 il trattamento va iniziato al più presto nell’ambito di
centri specialistici con NUCs dotato di un profilo di
resistenza favorevole (entecavir o tenofovir)
 anche per livelli di DNA molto bassi per prevenire
ricorrenti riattivazioni.
 miglioramento molto lento nei primi 3-6 mesi
 farmaci sono comunque utili poiché ridurranno il rischio
di recidiva post trapianto.
 il paziente va inserito in lista di attesa per OLT
EASL Clinical Practice Guidelines J. of Hepatology 2009; 50:227-242
87
Cosa aspettarsi dalla terapia
Evitare lo scompenso nel cirrotico compensato
Regressione dello scompenso
Diminuzione della carica virale in attesa di OLT
(una carica virale bassa riduce il rischio di reinfezione
del fegato trapiantato)
88
Prevenzione della recidiva dopo trapianto
Cirrosi scompensata
Interferon
Analogo*
Miglioramento
Trapianto
Analogo + HB Ig
il rischio di infezione del graft è stato ridotto a meno del 10%
89
La terapia riduce il rischio di HCC
nel paziente con cirrosi?
Non è ben accertato: nella migliore delle ipotesi lo
riduce ma non lo elimina
Tutti i pazienti con cirrosi vanno sorvegliati per
epatocarcinoma con una ecografia ogni 6 mesi
90
Il monitoraggio della terapia nel cirrotico
Risposta terapeutica: raggiungere e mantenere un HBV DNA
negativo (PCR)
Questo obiettivo è categorico nel paziente con cirrosi: un HBV
DNA presente anche in bassa quantità richiede una
modifica di terapia
Il monitoraggio va effettuato con un test per HBV DNA in PCR
(real time) ogni 3 mesi
Lo scompenso può verificarsi con una esacerbazione della malattia
che deve essere differenziata dalla non aderenza ma anche dalla resistenza
91
Conclusioni
Il paziente con cirrosi da HBV va seguito in
stretto contatto con il centro specialistico
Quest’ultimo, se il caso, deve mantenersi in
contatto con un centro trapianti
La terapia antivirale è il cardine per ogni azione
terapeutica
92
La diagnosi di cirrosi si avvale della biopsia epatica e
del Fibroscan solo nelle forme iniziali o dubbie
Il paziente con cirrosi scompensata deve essere
trattato anche con viremia minima e ALT normale
Il paziente con cirrosi è a rischio di cancro del fegato
anche se risponde al trattamento antivirale
Come tale, deve essere sottoposto a sorveglianza
ecografica ogni 6 mesi
93
“Take home” messages .1

L’inquadramento diagnostico deve individuare i pazienti
con malattia significativa che richiedono trattamento.

Va trattata la malattia di fegato con attiva replica virale

L’indicazione al trattamento tiene conto dei livelli di ALT e di
HBV DNA, dello stadio della malattia

3 opzioni terapeutiche:

Trattamento curativo con Peg-IFNa (pazienti HBeAg e antiHBe positivi)

Trattamento a tempo determinato con NUCs (nel paziente
HBeAg positivo)

Trattamento a lungo termine con NUCs (paziente HBeAg
che non sieroconverte e pazienti anti-HBe positivi)
94
“Take home” messages .2
• Il trattamento va effettuato nei pazienti se HBV DNA > 2000 IU/mL e/o
ALT > VN ed evidenza di danno epatico
• Il paziente immunotollerante o con epatite cronica lieve non va trattato
• Il paziente con cirrosi compensata e HBV DNA positivo va sempre trattato
• Il paziente con cirrosi scompensata va trattato immediatamente
• Obiettivi del trattamento sono:
• la soppressione duratura della replicazione virale
• nei pazienti HBeAg positivi la sieroconversione ad anti-HBe
• la perdita dell’HBsAg
• tra i NUCs vanno preferiti quelli potenti ad alta barriera genetica
Nel trattamento a lungo termine, HBV DNA va controllato alla 12.ma
settimana di terapia e poi ogni 3-6 mesi per valutarne l’efficacia e per
evidenziare precocemente la resistenza farmacologica
95
Etiological Diagnosis
96
Marker of virus induced
liver disease
97
IgM anti-HBc (Core-M, IMx/Axym, Abbot)
• Positive IMx index > 1.2
FDA Cut-off
• Grey zone IMx index 0.8 - 1.2
• Negative IMx index < 0.8
• Positive IMx index > 0.2
• Grey zone IMx index 0.1 - 0.2
• Negative IMx index < 0.1
Cut-off in Chronic hepatitis
98
Grey zone in chronic hepatitis
99