LE GIORNATE DI
Bologna, 15-16 aprile 2005
LA CIPROFLOXACINA
Farmacoriflessione
Federico Marchetti & Massimo Maschio
Clinica Pediatrica
IRCCS, Burlo Garofolo, Trieste
[email protected]
ANTIBIOTICI & INFEZIONI
ALCUNE RIFLESSIONI DI METODO...
• UNA INFEZIONE…UN ANTIBIOTICO
• UNA SCELTA BASATA SU:
1. Efficacia microbiologica
2. Dimostrazione in studi clinici comparativi
(Efficacia in vitro non sempre = eff. Clinica)
3. Effetti collaterali
4. Costo
5. Sviluppo di resistenze specifiche
6. Peculiarità bambino vs adulto
• ANTIBIOTICO DI I° SCELTA
• ANTIBIOTICO DI II° SCELTA
• ANTIBIOTICO PER SPECIFICHE
SITUAZIONI CLINICHE
NON RESPONDER
VIA ORALE vs PARENTERALE
GLI ANTIBIOTICI PER LA PATOLOGIA
INFETTIVA PEDIATRICA AMBULATORIALE
Amoxicillina
-Inf. Pneumococcica (otite, sinusite, polmonite)
-Inf. Streptococcica (faringotonsillite)
Macrolidi
-Inf. da Mycoplasma e da Clamydia
-Inf. da Bartonella (rarità)
-Inf. da B. Pertussis e Micobatteri non tubercolari
Beta lattamici
lattamasi resistenti
-Inf. urinaria (Indicazione elettiva);
-Casi di ricorrenza/failure di infezioni respiratoria
COSA E’ LA CIPROFLOXACINA
STORIA
MECCANISMO D’AZIONE
EFFICACIA MICROBIOLOGICA
Anno
Molecola
Principale attività
microbiologica
I° generazione chinolonici
1962
Acido nalidixico
Gram negativi
II° generazione fluoro-chinolonici
1985
1986
1987
Pefloxacina, Norfloxacina
Ofloxacina
Ciprofloxacina
Gram negativi
Gram positivi
(ad es SP, HI, SA met sens.)
Micobatteri
Pseudomonas aer ( Cipro)
III-IV° generazione fluoro-chinolonici
1994
1998
1999
...
Sparfloxacina
Levofloxacina, Trovafloxac.
Gatifloxacina, Moxiflox.
Gram negativi 
 attività per SP, SA e
Mycoplasma Pneumoniae,
Anaerobi
Classe di antibiotici completamente di sintesi
Meccanismo di azione molto specifico:
•
Inibizione replicazione DNA per interferenza
con la DNA-girasi batterica;
•
Inibizione Topoisomeresi II-IV
Peculiarità CIPROFLOXACINA
• Disponibilità form. in sciroppo
• Spettro di azione:
Pseudomonas aeruginosa
Gram negativi
Gram positivi
Micobatteri
Mycoplasma-Clamidia
Anaerobi






Anello ossichinolonico
Diffusione
tissutale
Atomo
Anello Piperazinico (pos 6)
(pos 7)
F
Spettro di
azione
LA CIPROFLOXACINA
IN ETA’ PEDIATRICA
LE RACCOMANDAZIONI UFFICIALI
E
LE RAGIONI DI UN USO “OFF LABEL”
LE RACCOMANDAZIONI UFFICIALI
1. Red Book 2003, AMERICAN ACCAMEDY OF PEDIATRICS
•L’uso dei florochinolonici è generalmente controindicato,
secondo il foglietto illustrativo approvato dall’FDA, <18 anni,
perché essi possono provocare danno alle cartilagini in animali
in via di accrescimento…
•Fino ad oggi, la ciprofloxacina è il chinolonico usato più
estesamente nel bambino. Appare ben tollerato, non sembra
causare artropatia ed è attivo per via orale in alcune malattie
che diversamente richiederebbero un trattamento per via
parenterale...
LE RACCOMANDAZIONI UFFICIALI
1. Guida all’uso dei farmaci per i bambini
Ministero della Salute
•Nei bambini e negli adolescenti la ciprofloxacina è
raccomandata solo se il beneficio supera il rischio di
artropatia
•Non autorizzato per l’uso nel bambino <1 anno di
età. E’ autorizzato l’uso nella fibrosi cistica solo >5
anni di età
LE RACCOMANDAZIONI
VS
L’USO DELLA CIPROFLOXACINA NELLA PRATICA
•Nel 1996 negli USA 8 milioni di prescrizioni per
paz <18 anni; 12.000 di queste < 1 anno
•Largo uso (difficilmente quantificabile) nel mondo
per bambini con Fibrosi Cistica (anche piccoli)
LA CIPROFLOXACINA
IN ETA’ PEDIATRICA
IL PROFILO DI SICUREZZA
ARTROPATIA:
RISCHIO TEORICO O REALTA’?
1. IL PROFILO GLOBALE DI SICUREZZA
Effetti collaterali
sorveglianza su >2000 bambini, uso compassionevole
Hampel B, PIDJ 1997;16:127-9, focus su ciprofloxacina, possibile conflitto di interessi
Gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea)
4,9%
Cutanei (rash, prurito, orticaria)
3,3%
SNC (cefalea, ansietà, vertigini)
2,2%
Aumento transaminasi
Artralgia
Fotosensibilità
1,7%
1,0%
0,4%
Tutti lievi-moderati, reversibili
Altri rari effetti collaterali: ipertensione endocranica (neonato),
colorazione dei denti (2 casi), nefropatia, emolisi in deficit G6PD (?),
peggioramento convulsioni (in neuropatici)
2. IL PROFILO GLOBALE DI SICUREZZA
Effetti collaterali
sorveglianza da alcuni studi prospettici controllati, randomizzati o non
randomizzati
Leibovitz E PIDJ 2000;19:10060-67
Trattamento empirico diarrea acuta invasiva; ciprofloxacina vs ceftriaxone
Ciprofloxacina: 95 pazienti, 8 con AE da farmaco (8%)
Ceftriaxone:
106 pazienti, 5 con AE da farmaco (4,7%)
Chalumeau M, Pediatrics 2003;111:e714-19
Sorveglianza multicentrica non randomizzata
fluorochinolonici vs altri antibiotici
su
effetti
collaterali
Leibovitz E. Pediatrics 2003; 111: 714-19
2. ARTROPATIA-ARTRALGIE (somma delle evidenze)
•Danno delle cartilagini in animali ma con variabilità di specie (si per il
cane; no per il gatto)
•Meccanismo non definito tossico diretto; blocco DNA sintesi condrociti
dei proteoglicani; deficienza Mg
•Chiara dimostrazione di variabilità nel causare artralgia tra i
chinolonici: basso per la ciprofloxacina; relativamente alto per la
pefloxacina
•Mai dimostrata una persistenza del problema “artropatico” nei casi che
hanno avuto sintomi; piccoli studi di follow-up non hanno riportato deficit
accrescitivi; l’esperienza sul campo (fibrosi cistica) dimostrerebbe questo
•Stima dell’incidenza di artralgie: 1-3% (bias pazienti con FC)
•Tendinite, rottura del tendine: grave effetto collaterale, raro in età
pediatrica, possibile nell’adolescente; 300 casi riportati in Francia, quasi
tutti anziani (>60 aa); fattore di rischio terapia cortisonica concomitante
LA CIPROFLOXACINA
IN ETA’ PEDIATRICA
INDICAZIONI DI UTILIZZO
- I° Scelta in alternativa terapia parenterale
- II° scelta •non risposta terapie convenzionali
•necessità di terapie protratte per os
- Discusse/Opzionali -
 Clinical relevant
(per epidemiologia del problema e/o dimostrazione di efficacia e/o vantaggi
uso orale vs parenterale)
 Doubtful-Under judgement
(per irrilevanza epidemiologica e/o dubbi di efficacia e/o presenza di
alternative farmacologiche per os)
I° SCELTA
(in alternativa terapia parenterale)
 FIBROSI CISTICA
Commento:
•In riacutizzazioni infezioni da P. Aeruginosa
•Studi clinici controllati disponibili età pediatrica dimostrano
pari efficacia rispetto a terapia parenterale e.v. (90-100%
miglioramento sintomi)
•Rischio di sviluppo di resistenze; utilizzo selezionato e
ponderato
•Opzione domiciliare, spesso insostituibile; miglioramento
qualità vita pazienti; risparmio economico
I° SCELTA
(in alternativa terapia parenterale)
 SALMONELLOSI INVASIVE/SHIGELLOSI
Commento:
•Problema rilevante PVS; raro PS
•Problema emergente  multiresistenze
•Dimostrata la pari efficacia dei chinolonici vs terapia
parenterale in RCT comparativi
•3 giorni terapia efficaci per la Shigella dysenteriae
(PIDJ 2002;21:1136 )
I° SCELTA
(in alternativa terapia parenterale)
 OTITE MEDIA CRONICA SUPPURATIVA
Commento:
•Persistenza otorrea >6 settimane
•P. aeruginosa  patogeno prevalente
•86% di cura in studio osservazionale entro 9,7 gg dall’inizio
terapia (media); durata terapia 2-3 sett (PIDJ 1992;11:925)
•Efficacia dimostrata per uso dei Chinolonici Topici
II° SCELTA
(non risposta terapia convenzionale)
 OTITE MEDIA ESTERNA
Commento:
•I° scelta: antibiotici topici attivi vs P. Aeruginosa
Cipro. +Dexa.
vs
Polim.+neom.+idroc.
(Ciprodex)
N=232
3 gtt 2 volte die
Gram -, 60%
Cura clinica: 91%
microbiologica: 95%
(Cortisporin)
N=236
3 gtt 3 volte die
Gram - 69%
Cura clinica: 84%
microbiologica: 86%
Roland PS, Curr Med Res Opin 2004;20(8):1175
•Ciprofloxacina per os nei casi non responder
II° SCELTA
(non risposta terapia convenzionale/vantaggio terapia per os)
 NEUTROPENICI/IMMUNODEPRESSI
Commento:
•In neutropenici adulti “a basso rischio”:
amox-clav+ciprofloxacina os vs ceftazidime hanno pari efficacia
(Freifeld NEJM 1999;29:341:305) (2/3 infezioni gram+)
•In età pediatrica non raccomandato l’uso in I° istanza, da
riservare in situazioni selezionate
•Necessità di maggiori trial/sorveglianze
II° SCELTA
(non risposta terapia convenzionale)
 MENINGITE/SEPSI NEL NEONATO
•Segnalazioni di efficacia della Ciprofloxacina e.v. in casi che non hanno
risposto terapie convenzionali (Gram - agenti eziologici frequenti)
 OSTEOMIELITE
•Nelle forma da P. aeruginosa (post ferita) (dopo terapia e.v.)
•Opzione in casi di osteomieliti croniche che richiedono terapie per os protratte
(dopo terapia chirurgica)
 INFEZIONE VIE URINARIE
•Nelle infezioni da P. aeruginosa (rarità)
•In casi selezionati (IVU in situazioni malformative) con multiresistenze
OPZIONALE
 CHEMIOPROFILASSI MENINGOCOCCO
Antibiotic for preventing meningococcal infections
Fraser A, et al, Cochrane Database Syst Rec 2005;25(1):CD004785
•Opzioni:
-Rifampicina os per 2 gg;
-Ciprofloxacina os o ceftriaxone i.m, singola dose
• Alta efficacia nell’eradicazione nasofaringe a 2 settimane per
tutti i trattamenti
• Segnalati casi di resistenza per la rifampicina
DISCUSSO/SOTTO GIUDIZIO
 Morbo di Crohn
Autore/Rivista
N°paz/tipo studio
Risposta
Wolf/Gastroenterology
1990;98:A212
5/aperto
4gg-5 sett/alto tasso di ripresa
se stop terapia
Peppercorn/J Clin Gastroent
1993;17:235-7
4/aperto
risposta entro 1 sett/
persistenza a 4-6 mesi
Turunen/Gastroenterology
1993;104:A793
10/aperto
2 sani a 2 anni/5 con ricadute
3 debolmente sintomatici
Prantera/J Clin Gastroent
1994;19:79-80
31/aperto
58% remissioni (CDAI)
Greenbloom/Gastroenterol
1995;108:A827
72/aperto
68% remissioni/8% risposta
(follow-up 8 mesi)
Prantera/Am J Gastroent
1996;91:328-32
22 randomizzato/
parzialmente cieco
45,5% remissioni
Colombel/Gastroenterology
1997;112:A951
18 randomizzato
56% remissioni/16% risposta
Arnold/Inflam Bowel Dis
2002;8:10-15
47/randomizzato
76% remissioni (CDAI) a 6
mesi
LA CIPROFLOXACINA
IN ETA’ PEDIATRICA
DA UN USO
“OFF LABEL”
A UN USO
“DI ESTREMO GIUDIZIO”
IL PROBLEMA DELLE RESISTENZE
Montanari MP et al. Microb Drug Resist. 2004
Molecular characterization of clinical Streptococcus pneumoniae isolates
with reduced susceptibility to fluoroquinolones emerging in Italy.
Chiu Ch et al. Emerg Infect Dis. 2004
Fluoroquinolone resistance in Salmonella enterica serotype Choleraesuis,
Taiwan, 2000-2003
Adachi T et al. Emerg Infect Dis 2005
Fluoroquinolone-resistant Salmonella Paratyphi A.
Marimon JM et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004
Increasing prevalence of quinolone resistance in human nontyphoid
Salmonella enterica isolates obtained in Spain from 1981 to 2003
Outside of cystic fibrosis and severe infections in which no other treatment is
possible, the only paediatric situations where fluoroquinolones are superior to
standard treatments for children, in speed of recovery and comfort as well as in
efficacy, are typhoid fever, severe shigella dysenteries, and enterobacteria
meningitis. Should the use of new fluoroquinolones active against pneumococci
be authorised for upper respiratory infections (including recurrent otitis) in
children, the potential emergence and dissemination of pneumococci strains in
which multidrug resistance includes fluoroquinolones would create a real risk
in the community. It is, therefore, important to continue the policy of secondline use in children, only after failure of an earlier treatment, and when other
antibiotics approved for paediatric use cannot be used.
Lancet Infect Dis 2003; 3: 537–46