Liceo Lugano 1
Anno scolastico 2010
Il gozzo: dai tempi di Stefano Franscini ad oggi.
Docente responsabile: Paolo Morini
Emanuele Prati
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Indice
Riassunto
pagina 4
Introduzione
pagina 5
Biosintesi e secrezione degli ormoni tiroidei
La tiroide
Gli ormoni tiroidei
Una ghiandola atipica
Sintesi degli ormoni tiroidei
pagina 6
Metabolismo degli ormoni tiroidei
pagina 9
Importanza degli ormoni tiroidei
pagina 10
Le principali patologie
Introduzione
Ipertiroidismo
Ipotiroidismo
Gozzo
pagina 11
“Iodio: minerale essenziale per bambini e adolescenti”
Un curioso appunto
pagina 15
La situazione in Ticino nel XIX sec.
Introduzione
“La Svizzera Italiana” di Stefano Franscini
pagina 17
Anni trenta del XX sec.
pagina 20
Situazione attuale: XXI sec.
pagina 21
Tirosint
pagina 22
Laboratorio controllo qualità
pagina 23
Levotiroxina, una sostanza otticamente attiva
Test sul farmaco Tirosint
- Analisi di titolo di principio attivo
- Uniformità di contenuto
- Impurezze
- Aspetto visivo
- Contenuto di acqua (umidità)
- Peso medio e uniformità di peso
- Lotti di stabilità
Liberazione del lotto per la vendita
2
Conclusione
pagina 30
Ringraziamenti
pagina 31
Allegati
pagina 32
Bibliografia
pagina 35
3
Riassunto
Attraverso un’alimentazione variata e bilanciata la concentrazione e le prestazioni
intellettuali, così come quelle fisiche, possono essere influenzate positivamente.
Al contrario, la carenza dell’elemento iodio all’interno della dieta compromette un buon
rendimento fisico-intellettuale.
Per diffondere questo messaggio l’Ufficio Federale di Sanità Pubblica ha lanciato nel
gennaio 2010 una campagna di sensibilizzazione chiamata “Iodio: minerale essenziale
per bambini e adolescenti”.
Esattamente 170 anni prima, lo statista ticinese Stefano Franscini ne “La Svizzera Italiana”
analizzava un problema abbastanza diffuso sul suolo ticinese: un’alta densità di gozzuti e
di cretini presenti sul territorio.
Egli valutò le conseguenze, individuò le zone maggiormente colpite e provò ad ipotizzarne
le cause. Egli era giunto alla conclusione che vi era un nesso tra l’alimentazione e queste
due malattie.
Difficilmente però avrebbe immaginato che questo problema sarebbe stato quasi
completamente eliminato alle nostre latitudini, grazie a un semplice accorgimento:
l’aggiunta di sostanze composte contenenti l’elemento iodio all’interno del sale da cucina.
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Introduzione
Nel presente lavoro di maturità cercherò di illustrare come la tiroide sia cruciale per il buon
funzionamento della “macchina-uomo”; un suo malfunzionamento può avere diverse
ripercussioni sull’individuo, tra le quali il gozzo.
Questa patologia, un tempo molto diffusa, è gradualmente diminuita in Ticino, così come
nei paesi occidentali. La svolta è avvenuta attraverso un semplice ma determinante
cambiamento: l’aggiunta di sostanze composte contenenti l’elemento iodio nel sale da
cucina.
La chimica farmaceutica ha sviluppato farmaci in grado di curare i più diffusi problemi
legati al mal funzionamento della tiroide: ipertiroidismo, ipotiroidismo e gozzo. Uno di
questi è il Tirosint, farmaco che ho avuto l’occasione di conoscere grazie alla disponibilità
della ditta IBSA Institut Biochimique SA, che mi ha ospitato per una settimana all’interno
del laboratorio controllo – qualità.
Non va però dimenticato che nel mondo, si stima, vi siano ancora 800-900milioni di
persone con problemi alla tiroide, concentrate nell’Africa subsahariana, nell’America Latina
e nell’Asia centro – meridionale.
Il problema del gozzo rimane di attualità oggi, così come 170 anni fa.
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Biosintesi e secrezione degli ormoni tiroidei
● Premessa
La tiroide é controllata dall’ipotalamo che secerne un ormone di rilascio chiamato TRH1, il
quale a sua volta stimola la produzione di TSH2 da parte dell’adenoipofisi.
Sotto l’influenza di questo ultimo le cellule follicolari tiroidee, che costituiscono la maggior
parte del tessuto tiroideo, secernono nel sangue gli ormoni tiroxina (T4), triiodotironina (T3)
e rT3 chiamata anche triiodotironina inversa.
La secrezione di questi ormoni è controllata da meccanismi a feed-back negativo: quando
i livelli ematici aumentano, gli stessi ormoni tiroidei agiscono sull’ipotalamo inibendo la
secrezione dell’ormone THR e, di conseguenza, la sintesi degli ormoni.
•
La tiroide
La tiroide è una ghiandola endocrina localizzata nella parte inferiore del collo, sotto le
corde vocali; essa è suddivisa in due lobi (ciascuno ha una grandezza di circa
5 cm x 2.5 cm e una massa di circa 15 g) uniti da una ristretta parte trasversale che
prende il nome di istmo. La tiroide è formata da cellule epiteliali cubiche disposte a
formare un complesso di cavità chiamate follicoli.
(FIG.1; dettaglio tratto da “ Atlante di anatomia”)
Anatomia della tiroide, visione frontale
1
2
TSH Releasing Hormone
Thyroid Stimulating Hormone
6
(FIG. 2; dettaglio tratto da “ Atlante di anatomia”)
Anatomia della tiroide, visione frontale. Particolare
●
Gli ormoni tiroidei
La funzione principale della tiroide é quella di produrre e regolare la concentrazione degli
ormoni T4, T3 e rT3.
(FIG 3; immagine tratta da “Principi di Farmacologia”)
La formula di struttura degli ormoni T4, T3 e della rT3
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Una caratteristica importante di questi ormoni è la presenza di nuclei di iodio all’interno
della struttura molecolare; la posizione e l’orientamento di questi nuclei definiscono le
diverse forme molecolari dell’ormone tiroideo.
La 3, 5, 3’, 5’ – tetraiodotironina ( T4) possiede quattro nuclei di iodio legati allo scheletro
principale della molecola, detto “ scheletro di tirosina”; essa è l’ormone tiroideo secreto in
maggior quantità dalla tiroide. In un individuo sano e, se l’apporto di iodio è adeguato, ciò
corrisponde a circa il 90% del totale. Il 9% è invece rappresentato dalla T3, la 3, 5, 3’ –
triiodotironina, la quale possiede tre nuclei di iodio legati allo scheletro di tirosina.
Il restante 1% è rappresentato dalla forma biologicamente inattiva degli ormoni tiroidei, la
rT3 chiamata anche triiodotironina inversa oppure 3, 3’, 5’ – triiodotironina, infatti il nucleo
di iodio é situato sulla tirosina opposta rispetto a ciò che accade per la T3.
•
Sintesi degli ormoni tiroidei
Lo iodio è un oligoelemento che costituisce un componente cruciale della struttura
dell’ormone tiroideo.
La concentrazione selettiva di iodio all’interno delle cellule follicolari della tiroide è
garantita in modo estremamente preciso grazie all’azione di un co-trasportatore.
Questo meccanismo di trasporto attivo possiede la capacità di accumulare iodio fino a
concentrazioni 500 volte superiori rispetto a ciò che normalmente è presente nel plasma.
La sintesi avviene nelle cellule follicolari della tiroide a partire dallo iodio; a seguito di
numerose reazioni si giungerà alla produzione degli ormoni tiroidei.
•
Una ghiandola atipica
Partendo dal presupposto che la grande maggioranza degli organi endocrini, quando
attivati, sintetizzano e rilasciano simultaneamente nuovo ormone, la tiroide risulta una
ghiandola atipica.
Infatti, essa accumula grandi quantità di ormone tiroideo.
Risulta quindi che la tiroide è formata da numerosi follicoli costituiti da un singolo strato di
cellule epiteliali disposte attorno a una cavità in cui si accumulano grandi quantità di
proormone. Quando l’organismo necessita di ormoni tiroidei la tiroide trasforma il
proormone in T4, T3 e rT3 e li libera nell’apparato cardiocircolatorio.
Si suppone che questo meccanismo piuttosto complesso di sintesi, possa consentire di
mantenere costanti i livelli plasmatici di ormone tiroideo, nonostante l’apporto di sostanze
composte contenenti nuclei di iodio nella dieta sia soggetto a fluttuazioni.
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Metabolismo degli ormoni tiroidei
La presenza di T4 nel sangue costituisce una forma di deposito cruciale per mantenere
stabili gli effetti dell’ormone tiroideo. Esso è la forma maggiormente presente nel sangue
dove si trova legata ad altre proteine plasmatiche, di cui la più importante è la TBG3.
Infatti si stima che la percentuale di T4 presente nel sangue non legata a specifiche
proteine, sia dello 0.03-0.05%.
In diverse zone dell’organismo, e in particolar modo nel fegato, essa viene trasformata
nella forma T3 o nella forma biologicamente inattiva rT3. Si stima che il 70% della tiroxina
prodotta dalla tiroide viene trasformata nei tessuti periferici nella forma T3 o rT3.
Nonostante T4 sia la forma predominante nel sangue, T3 possiede un’ attività fisiologica sui
tessuti bersaglio quattro volte superiore a T4.
La reazione che produce T3 a partire da T4, detta di deiodazione, è catalizzata dall’enzima
iodotironina 5’- deiodasi. È importante sottolineare che l’ormone T4 possiede un’emivita
plasmatica di circa sei giorni, durata mediamente molto superiore rispetto alla T3, la cui
emivita è di circa un solo giorno.
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Thyroxine- Binding Globulin
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Importanza degli ormoni tiroidei
Gli ormoni tiroidei agendo sul metabolismo espletano una lunga serie di funzioni:
Aumentano il consumo di diossigeno da parte di tutti i tessuti e, così facendo,
provocano un aumento di entropia, che a sua volta provoca un innalzamento della
temperatura corporea.
In età giovanile questi ormoni rivestono un ruolo cruciale, infatti, in collaborazione
con un altro ormone chiamato somatotropo, sono responsabili dell’accrescimento
corporeo.
Aumentano la glicogenolisi, ossia il processo mediante il quale viene degradato il
glicogeno al monosaccaride glucosio.
Contribuiscono al mantenimento della pressione sanguigna e della frequenza del
battito cardiaco su valori normali, nonché alla regolazione del tono muscolare, della
digestione e delle funzioni riproduttive.
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Le principali patologie
●
Introduzione
La tiroide è controllata dall’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide, che tramite il rilascio della THR
prima e della TSH poi, controllano ogni aspetto noto della produzione di ormone tiroideo.
Alla luce di questa informazione è facile immaginare come le fisiopatologie della tiroide
possano essere comprese attraverso possibili alterazioni del normale asse ipotalamoipofisi-tiroide.
(FIG 4; immagine tratta da “Principi di Farmacologia”)
L’immagine illustra schematicamente il controllo della tiroide da parte dell’asse ipotalamoipofisi:
l’ormone TRH stimola le cellule dell’adenoipofisi a rilasciare l’ormone TSH,
esso stimola la sintesi e il rilascio degli ormoni tiroidei da parte della tiroide.
Gli ormoni tiroidei, oltre ad avere numerosi effetti sui tessuti bersaglio, inibiscono
un’ulteriore produzione di THR e di TSH.
11
●
Ipertiroidismo
L’ipertiroidismo è una patologia che si manifesta come aumento della secrezione di
ormone tiroideo.
Ciò può provocare un aumento della sensibilità al caldo e della sudorazione,
nonché irritabilità, ipertensione e perdita di peso.
La forma più comune di ipertiroidismo è il morbo di Graves.
In questa sindrome viene prodotto un anticorpo specifico per il recettore del TSH
noto come TsIg4; questo anticorpo attiva il recettore di TSH e stimola le cellule
follicolari tiroidee a sintetizzare e a rilasciare ormoni. Tuttavia, a differenza del TSH,
l’ TsIg non è soggetto a un controllo feed-back negativo.
Perciò anche quando i livelli plasmatici di ormone tiroideo sono elevati esso
continua a stimolarne la produzione. I livelli plasmatici degli ormoni TSH e TRH
sono, negli individui afflitti da questa patologia, praticamente nulli.
Questa patologia viene curata in modo drastico, infatti spesso si ricorre a interventi
rischiosi come la rimozione chirurgica della ghiandola, che viene poi rimpiazzata da
un farmaco contenente ormone tiroideo sintetico.
Un'altra misura spesso utilizzata per risolvere questa patologia consiste
nell’assunzione da parte del paziente di un isotopo radioattivo dell’elemento iodio:
131 .
I
Esso è un forte emettitore di radiazioni beta, le quali possono provocare svariate
reazioni chimiche all’interno dell’organismo, provocando spesso effetti indesiderati;
questo isotopo viene concentrato all’interno della tiroide e ne provoca una
distruzione selettiva.
Anche in questo caso la presenza di ormoni tiroidei nell’organismo è garantita da un
farmaco che ne contiene di sintetici.
(FIG 5; immagine tratta da “Principi di Farmacologia”)
Morbo di Graves: un anticorpo agisce indipendentemente dall’asse ipotalamoadenoipofisi-tiroide; esso promuove la sintesi degli ormoni tiroidei e non è soggetto
al meccanismo di feed-back negativo. La quantità di ormone tiroideo risulterà
elevata.
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Thyroid-Stimulating Immunoglobin
12
●
Ipotiroidismo
Una delle più comuni patologie della tiroide si manifesta come la diminuzione della
secrezione di ormone tiroideo.
Carenze di tiroxina (T4) nel sangue possono provocare aumento del peso,
sonnolenza e intolleranza al freddo.
Una forma molto diffusa di ipotiroidismo è la “ tiroidite di Hashimoto”, che comporta
la distruzione selettiva della tiroide.
Ciò è provocato da un anticorpo distruttivo che attacca la tiroide, causando
insufficienza tiroidea e diminuzione della sintesi e della secrezione dell’ormone
tiroideo. L’insufficienza tiroidea ha come conseguenza il non verificarsi
dell’inibizione a feed-back negativo sull’ipotalamo e di conseguenza
sull’adenoipofisi; aumentano così i livelli plasmatici di TSH. Col passare del tempo
la ghiandola viene quasi completamente distrutta e si manifestano i tipici sintomi
dell’ipotiroidismo.
È importante sottolineare che l’ipotiroidismo, se lo scompenso è presente fin dalla
nascita, provoca ritardo mentale (cretinismo) e nanismo.
(FIG 6; immagine tratta “Principi di Farmacologia”)
La tiroidite di Hashimoto, a seguito della lenta distruzione della tiroide i livelli di TRH
e TSH sono molto alti poiché il meccanismo di feed-back negativo non si verifica a
causa dell’insufficienza tiroidea dovuta alla malattia.
13
●
Gozzo
Il TSH promuove l’aumento della vascolarizzazione e della crescita della tiroide.
In condizioni patologiche in cui questo ormone è secreto a livelli troppo elevati il volume
della ghiandola può aumentare di molto rispetto al suo volume normale, dando luogo a
una situazione di ipertrofia diffusa, chiamata gozzo.
Il rilascio di TSH viene regolato da un meccanismo di feed-back negativo: a condizioni
normali il rilascio di TSH ha come conseguenza un aumento della secrezione di ormoni
tiroidei da parte della tiroide. Quando gli ormoni tiroidei raggiungono una concentrazione
ottimale essi inibiscono la secrezione di TSH.
Se invece, la tiroide non riesce a secernere un’ adeguata quantità di ormoni tiroidei a una
determinata concentrazione di TSH, l’ipotalamo, e di conseguenza l’adenoipofisi, sarà
stimolata a secernere quantità maggiori di ormoni per sopperire alla carenza di ormoni
tiroidei. Questo circolo vizioso porta a un graduale aumento della secrezione di TSH e
quindi ad un costante ingrossamento della ghiandola tiroidea.
Una delle cause più diffuse di inefficienza della tiroide è la mancanza dell’elemento iodio,
infatti, senza questo prezioso elemento la ghiandola non è in grado di produrre ormoni
tiroidei.
L’elemento iodio dimostra quindi di essere essenziale.
(FIG 7; immagine tratta da “Google images”)
Paziente affetta da gozzo
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“Iodio: minerale essenziale per bambini e adolescenti”
L’ufficio federale di sanità pubblica ha lanciato nel gennaio 2010 una campagna di
sensibilizzazione chiamata “Iodio: minerale essenziale per bambini e adolescenti”.
Essa è volta a ricordare che l’adeguata presenza dell’elemento iodio all’interno della dieta
è di cruciale importanza, specialmente tra i più giovani.
Infatti, attraverso un’alimentazione variata e bilanciata si influenzano positivamente le
prestazioni sia fisiche che mentali; al contrario, la carenza di sostanze nutritive essenziali,
contenenti l’elemento iodio, ne compromette il rendimento.
La carenza dell’elemento iodio ha dunque spiacevoli conseguenze, oltre al gozzo, essa
pregiudica il rendimento, la volontà, la concentrazione e le facoltà mentali, inoltre già in
gravidanza crea danni irreparabili al feto.
La quantità dell’elemento iodio necessaria, varia in base all’età, alla crescita e allo
sviluppo, al fabbisogno energetico e ai diversi stadi della vita, quali gravidanza e
allattamento. Di seguito alcuni dati indicativi:
Fino ad un anno (lattante) 50µg/giorno
Da uno a sette anni (bambini piccoli) 90µg/giorno
Da sette a tredici anni (bambini in età scolare) 90 µg/giorno
Dai tredici anni (adolescenti e adulti ) 150µg/giorno
Per poter garantire un apporto di iodio sufficiente è necessario consumare determinati
alimenti che contengano l’elemento iodio quali:
il sale iodato da utilizzare per la preparazione dei cibi, ricordando che un
eccesso di sale può provocare spiacevoli controindicazioni,
latte e derivati da consumare quotidianamente,
pesce marino, da consumare regolarmente
prodotti di panetteria, di macelleria e preconfezionati contenenti sale iodato
La quantità necessaria dell’elemento iodio può essere assorbita dall’organismo mangiando
ad esempio 90g di merluzzo, o bevendo 3L di latte, o ancora mangiando 375g di
formaggio (Emmental o Gruyère), oppure sono sufficienti 7.5g di sale iodato.
È fondamentale rammentare che, naturalmente, non si deve abusare di questi prodotti,
infatti si potrebbe incorrere in spiacevoli e gravi conseguenze.
Basti pensare che il consumo giornaliero consigliato di sale si aggira intorno ai 5g, e negli
Stati Uniti d’America si stanno addirittura discutendo nuove linee guida che vorrebbero
abbassare questa soglia a 3.6g al giorno. Ciò nonostante si calcola che l’apporto medio di
sale su scala mondiale sia di 12-13g al giorno.
A maggior ragione per assumere la quantità desiderata dell’elemento iodio si consiglia di
seguire una dieta bilanciata che inglobi le varie derrate alimentari che contengano questo
prezioso elemento.
15
●
Un curioso appunto
È estremamente interessante sottolineare come, da un punto di vista strettamente logicochimico, lo slogan che l’Ufficio federale della sanità pubblica (UFSP) attribuisce a questa
campagna di sensibilizzazione, sia fuorviante e non preciso nella sua formulazione.
Infatti, la definizione stessa di “minerale” implica che esso abbia la caratteristica di essere
un elettrolita; ossia un composto che conduce elettricità sia in soluzione che allo stato
fuso.
Questa definizione collide con quella della sostanza semplice diiodio ( I2) che appartiene
alla categoria dei non metalli.
Questo errore si sarebbe potuto evitare sostituendo la parola “minerale” con “elemento”,
infatti l’elemento iodio, contenuto in diverse sostanze composte quali ad esempio lo ioduro
di sodio (NaI) è essenziale per il buon funzionamento del nostro organismo. Va inoltre
sottolineato che, la sostanza semplice diiodio è addirittura tossica per il corpo umano;
quindi in una dieta sana e equilibrata non bisogna quindi assumere questa sostanza
semplice, bensì sostanze composte contenenti l’elemento iodio.
Immagino però che l’ UFSP abbia “volontariamente” commesso questo errore, infatti, in
questo, modo il messaggio che si vuole veicolare alla popolazione risulta di comprensione
più immediata.
(FIG 8; tratto da “La borsa della spesa, Anno XXXVI nr. 5 “)
Copertina dell’opuscolo informativo dell’ UFSP
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La situazione in Ticino nel XIX sec.
●
Introduzione
Fino al 1800, in Ticino, come in gran parte del globo, la popolazione soffriva di malattie
legate alla carenza dell’elemento iodio nella dieta.
Le terre ticinesi, a differenza di quelle costiere, sono povere dell’elemento iodio, e di
conseguenza lo sono anche i prodotti agricoli coltivati. Inoltre, la popolazione era quasi per
la totalità contadina e praticava un’ agricoltura di sussistenza, quindi tendeva a consumare
prodotti, quali polenta, castagne, verdure, poveri dell’elemento iodio.
La situazione della popolazione del Ticino di poco più di cent’anni fa, è molto simile a
quella odierna nei paesi in via di sviluppo (PVS), dove milioni di persone sono afflitti da
patologie legate alla carenza dell’elemento iodio all’interno dell’alimentazione.
●
“La Svizzera Italiana” di Stefano Franscini
Stefano Franscini nacque a Bodio nella valle Leventina il 23 ottobre del 1796. Egli studiò
nel seminario di Pollegio prima e in quello Maggiore di Milano poi. Rinunciò alla tonaca e
si diede alla scienza statistica.
Lavorò alcuni anni nell’insegnamento, venne quindi eletto nel Gran Consiglio Ticinese nel
1830. Dopo pochi anni fu eletto nell’esecutivo della Confederazione, come consigliere
federale e diresse il Ministero dell’Interno. Dimostrò grande lungimiranza impegnandosi in
progetti che ancora oggi rivestono un ruolo cruciale all’interno della Confederazione:
si impegnò nella fondazione del Politecnico federale di Zurigo (ETH);
fu il promotore della creazione dell’Ufficio federale di statistica;
organizzò di propria iniziativa il primo censimento federale;
contribuì alla nascita dell’Archivio federale svizzero;
è considerato il principale attore della creazione del moderno sistema educativo del
Cantone Ticino.
Tra le sue opere più importanti vi è “La Svizzera Italiana” pubblicato nel 1840.
In essa egli fa un quadro generale della nostra regione nel XIX secolo. È un testo
innovativo perché oltre alla descrizione del territorio, delle usanze, delle tradizioni, delle
risorse economiche e delle istituzioni, egli inserisce dati statistici che ci permettono di fare
confronti interessanti con quelli rilevati nei decenni successivi, fino ai giorni nostri.
Franscini è giustamente considerato uno dei personaggi più importanti della storia
Svizzera contemporanea.
17
(FIG 8, tratto da “La Svizzera Italiana”)
Il capitolo riportato integralmente
Ho cercato di attualizzare il testo nel modo più fedele possibile:
“ (Nessuno tra noi ha mai pensato ai miseri sordo-muti).
Parecchie sono le terre (del Ticino), dove non solo abbondano i gozzuti, ma anche i veri
idioti o cretini: Biasca, Osogna e Cresciano nella Riviera; Bodio e Pollegio nella Leventina
Inferiore; Giubiasco e altri villaggi avevano in questo una triste nomea.
Ma è fuori di dubbio che da una trentina di anni vanno scomparendo gli enormi e deformi
gozzi, dei quali, in altri tempi, fu dato da questi nostri compaesani, uno spettacolo
miserando in giro per l’Europa.
Anche l’idiotismo diminuisce a vista d’occhio.
Sbaglia chi volesse trovare una sola causa a tali infermità.
Noi abbiamo osservato che la maggior parte di tali soggetti ammalati, si riscontra negli
abitanti dei fondovalli. La maggior parte dei gozzuti e dei cretini si trova nella valle del
fiume Ticino (che a quei tempi non era incanalato), nei luoghi umidi infestati dalla malaria.
Questi luoghi sono quelli in cui fa maggiormente caldo. In alcuni (per esempio a Biasca)
c’è anche chi fa uso di acqua torbida.
Bisogna poi aggiungere che la popolazione di questi posti è pure tra la più povera del
Cantone, la peggio alloggiata, e le cui donne esercitano i lavori più duri e faticosi. “
18
Date le scarse conoscenze medico-scientifiche, circa a metà dell’ 800, Franscini non
poteva certo sapere le cause per cui la gente aveva problemi di gozzo.
Aveva comunque notato che nei villaggi in cui abbondavano i gozzuti, c’erano anche
parecchi cretini. Ciò risulta estremamente interessante poiché egli aveva dunque già
intravisto un legame tra le persone afflitte dal gozzo e quelle afflitte dal cretinismo, ipotesi
poi verificata. Ricordiamo infatti che se si manifestano sintomi di ipotiroidismo in tenera
età, possono insorgere nanismo e cretinismo.
Franscini aveva pure capito che una delle cause di queste patologie, era la malnutrizione.
A quei tempi la gente era talmente povera che aveva una dieta troppo poco variata e si
cibava in pratica quasi esclusivamente di polenta, latte, patate, e qualche altro cereale.
Era perciò molto probabile che la dieta fosse carente dell’elemento iodio.
L’autore individuava alcune zone, tutte posizionate nella valle del fiume Ticino (all’epoca il
fiume non era ancora incanalato e la pianura non bonificata), dove questi due sintomi
erano molto presenti e ipotizzava vari motivi: le temperature particolarmente elevate, le
acque torbide oltre che la povertà della gente.
Tuttavia, egli notava che da una trentina d’ anni, andavano scomparendo gli enormi e
deformi gozzi, così come le persone affette da cretinismo, mentre tempo addietro il Ticino
aveva una triste nomea in Europa per quanto riguarda questo problema.
Si può quindi ipotizzare che, nonostante la povertà fosse diffusa in tutto il cantone, rispetto
ai secoli precedenti, la società stava conoscendo un lento e graduale cambiamento
dell’alimentazione e ciò si traduceva in un leggero miglioramento della situazione sanitaria
e della qualità della vita.
(FIG 9; , tratto da “La Svizzera Italiana”)
Una carta geografica del Ticino tratta dall’opera di Stefano Franscini. In rosso le zone
dove, secondo l’autore, la densità di gozzuti e cretini era maggiore.
19
Anni trenta del XX sec.
In questo periodo il problema del gozzo si è via via affievolito; infatti a partire dagli anni
trenta, vi fu l’ introduzione del sale da cucina iodato, nella nostra dieta.
Buona parte del merito va attribuita al medico svizzero e docente presso l'Università di
Berna Emil Theodor Kocher. Egli fu il primo a studiare la fisiologia della ghiandola tiroidea,
dimostrando la connessione del cretinismo con questa ghiandola e a capire l'importanza
dello iodio nella funzionalità della stessa. Per queste ricerche venne insignito del premio
Nobel nel 1909.
La malattia che prima era particolarmente diffusa nelle regioni alpine svizzere fu debellata
a partire dal 1922 quando si rese obbligatoria in Svizzera la somministrazione di sale
iodato.
Kocher viene inoltre considerato un pioniere del trapianto di organi. Infatti, nel 1883 praticò
uno dei primi veri trapianti della medicina moderna: rimosse chirurgicamente un gozzo e
cercò di impiantare nel paziente un nuovo tessuto tiroideo.
(FIG 10; immagine tratta da “Google images”)
Emil Theodor Kocher
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Situazione attuale: XXI sec.
Come dimostra la recente campagna lanciata dall’ Ufficio federale di sanità pubblica,
oggigiorno si cerca di prevenire piuttosto che curare il gozzo.
Questo messaggio viene veicolato dai mass-media che tramite articoli su giornali,
trasmissioni televisive, emissioni radiofoniche riescono a raggiungere il grande pubblico
che viene così sensibilizzato.
Questa politica, unita al benessere ormai diffuso in tutto il paese che garantisce
un’alimentazione variata e bilanciata, assolutamente non paragonabile alla situazione con
cui era confrontato Stefano Franscini, fanno sì che il numero di pazienti affetti da gozzo sia
drasticamente diminuito.
Tuttavia le malattie legate alla tiroide continuano a colpire milioni di persone in tutto il
mondo. Tra le malattie più diffuse vi sono l’ipotiroidismo (la cui forma più comune è La
tiroidite di Hashimoto) e l’ipertiroidismo (la cui forma più comune è il morbo di Graves).
Le case farmaceutiche hanno quindi sviluppato farmaci per combattere queste patologie.
Uno di questi è il Tirosint, prodotto dalla ditta IBSA Institut Biochimique SA la cui sede
legale è in Ticino.
Nonostante nei paesi industrializzati il problema del gozzo si è notevolmente affievolito, in
alcune zone dell’Africa subsahariana, dell’America Latina e dell’Asia centro-meridionale
questo problema è dilagante e colpisce milioni di persone. Il dramma consiste nel fatto che
la maggior parte della popolazione non riesce ad accedere ai medicamenti, perché troppo
costosi e i governi fanno decisamente poco per prevenire i problemi sanitari.
La carenza di iodio in una specifica area geografica viene determinata in modo indiretto:
infatti non si misura direttamente la quantità dell’elemento iodio presente nel terreno,
nell’acqua o negli alimenti; bensì si va a misurare il dosaggio dell’elemento iodio presente
nelle urine di un campione significativo di individui presenti in quel territorio.
Infatti, si è verificato che l’apporto dell’elemento iodio presente negli alimenti assunti
nell’arco della giornata, corrisponde, in presenza di una normale funzione renale, alla
quantità dell’elemento iodio escreto nelle urine.
L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) consiglia di utilizzare come campione la
popolazione scolastica, essa risulta essere infatti un campione rappresentativo degli
individui in esame: vi sono esponenti di entrambi i sessi e delle diverse fasce sociali .
Tramite questa procedura si è riusciti ad individuare circa 800/900 milioni di persone
affette da lieve e conclamata patologia del gozzo.
Il problema del gozzo rimane quindi di grande attualità.
21
Tirosint
Lo scorso mese di maggio ho preso contatto con la ditta farmaceutica IBSA Institut
Biochimique SA, perché avrei voluto approfondire le mie conoscenze sul farmaco Tirosint
trascorrendo alcuni giorni nei loro laboratori.
Il mio desiderio è stato esaudito dal dottor Alessio Moiana che mi ha ospitato nel
laboratorio controllo-qualità di Manno.
Sotto la supervisione di personale competente, mi sono immerso nel mondo della chimica
farmaceutica. Ho eseguito tutte le analisi specifiche, svolte per garantire un farmaco di alta
qualità che presenti esattamente le caratteristiche descritte sul foglietto illustrativo che
accompagna la confezione di Tirosint venduto in farmacia.
Trosint cura varie patologie della tiroide, tra le quali l’ipotiroidismo, l’ipertiroidismo e il
gozzo.
Esso contiene l’ormone T4, proveniente da sintesi chimica oltre a eccipienti che
garantiscono il veicolamento del principio attivo tiroxina fino allo stomaco, dove il guscio
che contiene il principio attivo e gli eccipienti, viene “sciolto” dall’acido cloridrico.
Il farmaco viene prodotto sottoforma di capsule softgel, in cui il principio attivo, disperso in
soluzione, viene racchiuso da una “shell” (guscio) di gelatina. Questo metodo di
incapsulamento relativamente recente presenta diversi vantaggi. Questa tecnologia
innovativa garantisce un’ estrema precisione nell’uniformità di contenuto del “fill”, cioè il
principio attivo.
Ciò si rivela cruciale poiché la somministrazione degli ormoni deve essere regolata
finemente.
Tirosint viene somministrato in caso di ipotiroidismo, poiché il farmaco integra l’ormone
mancante (T4). Questo medicamento viene particolarmente prescritto a pazienti a cui è
stato asportato chirurgicamente un tumore alla tiroide.
Se invece il paziente soffre di ipertiroidismo, questo farmaco viene assunto assieme a un
medicamento inibitore dell’attività tiroidea, ciò permette di stabilizzare i livelli ormonali.
Per poter garantire una terapia il più possibile consona alla situazione e all’individuo,
Tirosint è disponibile a differenti dosaggi con un contenuto variabile da 12.5 µg a 150 µg di
tiroxina. Inizialmente si assumono dosaggi piuttosto bassi, vale a dire 25-50 µg, per poi
aumentare gradualmente fino a raggiungere, con 100-200 µg, la normalizzazione del
metabolismo.
Per la grande maggioranza dei pazienti afflitti da patologie alla tiroide l’assunzione di
farmaci che contengono l’ormone tiroideo, è vitalizia.
(FIG 11; immagine tratta da”www.ibsa.ch”)
Capsula prodotta con tecnologia softgel
(FIG 12; immagine tratta da”www.ibsa.ch”)
Capsule di Tirosint durante la produzione
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Laboratorio controllo qualità
Levotiroxina, una sostanza otticamente attiva
La struttura di una molecola determina le caratteristiche chimico, fisiche e biologiche della
sostanza stessa.
Alcune molecole esattamente identiche si distinguono per una sola caratteristica: esse
sono specularmente identiche ma non sovrapponibili.
Per poter chiarire in modo efficace questo concetto, giova avvalersi di un esempio: le
nostre mani. Nonostante esse abbiano le medesime caratteristiche, non sono
sovrapponibili, tuttavia l’immagine riflessa della mano sinistra equivale alla mano destra; e
viceversa. Non sarà dunque possibile infilare un guanto destro nella mano sinistra.
Il termine tecnico utilizzato per indicare che un oggetto è l’immagine speculare dell’altro
ma non può essere sovrapposto a esso, è “chiralità”.
Due isomeri, cioè due molecole aventi la stessa formula bruta ma una distribuzione
spaziale dei nuclei diversa, non sovrapponibili sono chiamati “enantiomeri”.
Le sostanze enantiomere possiedono uguali proprietà fisiche ( come ad esempio il punto
di fusione) e uguale reattività chimica in ambiente “achirale”.
La differenza tra molecole chirali, si manifesta solo quando esse interagiscono con altre
strutture chirali. Per esprimere questo ultimo concetto l’esempio delle mani risulta
chiarificatore: quando due persone si stringono la mano, essi utilizzano entrambi la mano
destra, vi è quindi una corretta interazioni tra le due strutture chirali.
Ciò non avverrebbe se uno dei due volesse utilizzare l’arto sinistro; si verificherebbe infatti
un’ errata interazione tra strutture chirali.
A livello biologico il riconoscimento di una molecola avviene nel sito attivo delle molecole
enzimatiche che, nella maggior parte dei casi, risulta essere chirale. Per questo motivo
solo uno dei due enantiomeri è in grado di interagire con l’enzima e di produrre un effetto
biologico.
L’altro enantiomero pertanto potrebbe non presentare proprietà biologiche, o addirittura
produrre effetti avversi; in quanto potrebbe essere in grado di interagire con altri enzimi e
provocare reazioni indesiderate.
( FIG 13, tratto da “Google images”)
Due oggetti chirali: le mani e un generico amminoacido
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Un'altra interessante e rimarchevole caratteristica delle sostanze enantiomere è quella di
ruotare la luce piano-polarizzata. La luce polarizzata ha la caratteristica di oscillare su un
solo piano perpendicolare alla direzione di propagazione della radiazione luminosa, e
quando incontra un campione di una sostanza otticamente attiva, esso viene ruotato.
La rotazione può essere positiva (verso destra), e in questo caso la sostanza risulta
destrogira, oppure negativa (verso sinistra), la sostanza risulta levogira.
Infine bisogna sottolineare che gli enantiomeri, a parità di condizioni, ruotano il piano della
luce polarizzata di uno stesso angolo ma in senso opposto.
Per questo motivo essi sono detti sostanze otticamente attive.
(FIG 14 tratto da “Chimica la materia e le sue trasformazioni”)
Una sostanza chirale ruota il piano della luce polarizzato. In figura è rappresentato un
polarimetro
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La ditta IBSA commercializza il farmaco TIROSINT a base di levotiroxina; questo farmaco
regola l’attività tiroidea.
La levotiroxina è una molecola chirale, in quanto possiede un centro stereogenico. Il
centro stereogenico è un atomo tale per cui scambiando tra loro due suoi sostituenti, si
ottengono due enantiomeri.
Solo la tiroxina nella sua forma “levo”, cioè che ruota la luce piano polarizzata in senso
antiorario, possiede un’ attività biologica desiderata.
La sostanza destrotiroxina, invece, non è presente nel farmaco Tirosint in quanto non
presenta un’attività biologica riguardante la tiroide. Possiede tuttavia effetti anticolesterolo, ma non viene utilizzata in alcun farmaco poiché presenta effetti indesiderati a
livello cardiaco.
Essa possiede dunque una reattività chimica diversa in ambiente “chirale”, rispetto alla
sostanza levotiroxina.
Per verificare la purezza del principio attivo Levotiroxina viene utilizzato il polarimetro.
Infatti, trattandosi di una sostanza chirale possiede la caratteristica di ruotare un piano di
luce polarizzata sempre con il medesimo angolo.
A condizioni standard il campione di principio attivo da analizzare, deve ruotare la luce del
piano polarizzato dai -5° ai -6°. Bisogna dunque preparare questo campione secondo le
norme descritte dalla farmacopea USP. (vedi allegato, FIG 20)
A questo punto utilizzando il polarimetro (vedi FIG 14) sarà possibile analizzare la purezza
del campione di principio attivo.
(FIG 15 tratto da” Google images”)
Rappresentazione della formula molecolare di levotiroxina, è indicato il centro
stereogenico, che origina la molecola chirale.
25
I test sul farmaco Tirosint
Durante il mio stage alla ditta farmaceutica IBSA ho avuto la possibilità di effettuare alcuni
test sul farmaco Tirosint per valutarne la qualità.
Ecco di seguito una breve presentazione di questi test svolti nel laboratorio controllo
qualità di Manno. Essi sono effettuati seguendo le GMP5, ossia le “buone pratiche di
produzione”, si controllano le qualità chimico – fisiche del farmaco.
•
Analisi di titolo di principio attivo
Questa analisi vuole verificare la quantità di tiroxina presente nel farmaco. Per fare ciò si
scioglie la capsula in una soluzione a una temperatura di circa 50°C comprendente acido
fosforico, acqua e metanolo. Questa soluzione è ritenuta ottimale per poter garantire il
completo scioglimento della capsula, il tutto viene analizzato mediante l’HPLC.
Si confrontano i risultati con una soluzione standard. Il risultato viene accettato se la
quantità di tiroxina oscilla tra il 95% - 105% del dichiarato.
In allegato, a pagina 34, vi è un esempio di un Cromatogramma HPLC di uno standard di
riferimento, che permette di visualizzare il modo in cui in laboratorio vengono analizzati i
risultati.
(FIG 16 e FIG 17, messe gentilmente a disposizione dalla ditta IBSA)
Strumentazione HPLC
5
Installazione degli strumenti HPLC nel
Laboratorio Chimico Controllo Qualità
IBSA ( Sede di Manno C3)
Good manufacturing practice
26
●
Uniformità di contenuto
Questo test valuta l’uniformità di principio attivo in 10 capsule analizzate singolarmente.
Mentre il test “titolo di principio attivo” porta alla determinazione di un risultato medio,
tramite il test “Uniformità di contenuto” si effettua una valutazione statistica per
determinare la dispersione dei dati attorno al valore medio (deviazione standard).
Anche questa analisi viene condotta con la tecnica HPLC.
•
Impurezze
Un altro test di cruciale importanza è quello volto a verificare le impurezze presenti nel
farmaco: principalmente esse sono i prodotti di degradazione della T4: la T3 e la rT3; oltre
ad altre impurezze sconosciute.
I risultati ottenuti devono restare entro delle specifiche, l’ analisi viene condotta mediante il
confronto tra il campione e la soluzione standard di riferimento che contiene le principali
impuezze note. Sono fissati dei limiti che costituiscono i criteri di accettabilità per la
conformità del prodotto ai parametri di controllo qualità.
Ad esempio, se la quantità di T3 è minore o uguale all’ 1.2% rispetto al contenuto di
principio attivo dichiarato, il test è ritenuto superato.
•
Aspetto visivo
Si verifica se tutte le compresse dal punto di vita visivo siano di colore ambrato e se
presentino una forma rotonda e biconvessa
•
Contenuto di acqua (umidità)
Le compresse contengono una quantità ben definita di acqua. Per verificarne la quantità
viene svolto un test chiamato perdita per essiccamento: una volta determinato la massa di
5 capsule, si mettono queste ultime all’interno di una stufa a una temperatura pari a 105°C
e a una pressione di 370-430 mbar, il tutto per una durata di 5 ore.
Dopo questo lasso di tempo si verifica nuovamente la massa delle capsule. Tramite una
semplice sottrazione si riesce a determinare la perdita d’acqua avvenuta
•
Peso medio e uniformità di peso
Si verifica il peso medio delle capsule e l’uniformità di peso (vale a dire che le compresse
abbiano un peso che vari al massimo del 10% dal peso medio delle stesse).
Ciò grazie a bilance ad alta precisione.
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● Lotti di stabilità
In laboratorio si svolgono dei test sui così detti lotti di stabilità, ossia quei campioni che
vengono conservati a una determinata temperatura e umidità per diversi mesi.
Sperimentalmente si verifica che più il tempo scorre, meno il guscio rilascia il principio
attivo. Questo è uno dei motivi che ha portato la ditta IBSA a fissare una data di scadenza
relativamente breve, il farmaco va consumato entro due anni dalla produzione.
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Liberazione del lotto per la vendita
Soltanto se tutti i risultati delle analisi di Controllo Qualità rientrano nei criteri di
accettabilità stabiliti (e comunicati all’ Autorità sanitaria del paese in cui si intende
commercializzare il prodotto) la vendita del farmaco è possibile.
Nel caso in cui un’analisi dovesse produrre risultati fuori specifica (“Out Of Specification”),
esistono procedure ufficiali per un’indagine di laboratorio che si può estendere ai reparti
produttivi, per valutare se il risultato anomalo dipende dalla fase di produzione o da
un’anomalia avvenuta durante l’analisi.
Sulla base dei risultati dell’indagine, viene presa la decisione a riguardo del destino del
lotto fabbricato che ha originato la problematica.
Si può concludere pertanto, che in un sistema aziendale GMP la Qualità del Farmaco
viene garantita tramite una completa tracciabilità dei dati (sia di produzione che di
laboratorio) e da un sistema di procedure aziendali basate su linee guida accettate a
livello internazionale.
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Conclusione
Prima di iniziare la mia ricerca conoscevo in modo molto marginale la ghiandola tiroidea e
non avevo mai sentito nominare la patologia del gozzo.
Ho avuto la possibilità di notare che l’ignoranza relativa a quest’argomento è piuttosto
diffusa. Questo nonostante nel mondo, le persone affette da questi problemi siano
innumerevoli, specialmente nei paesi in via di sviluppo.
Da noi, a differenza di quanto si poteva osservare all’inizio del secolo scorso o ai tempi del
Franscini, non si incontrano più persone con il collo deformato dal gozzo. Chi soffre di
ipertrofismo alla tiroide, grazie a una cura farmacologica, riesce a tenere sotto controllo i
suoi problemi e a condurre una vita assolutamente normale. Per caso ho scoperto che due
miei conoscenti, dall’aspetto assolutamente sano, soffrono di problemi alla tiroide e che da
anni assumono farmaci. Nella nostra società attuale, l’individuo con problemi alla tiroide
non impressiona più con il suo aspetto, per cui spesso la maggior parte della gente non
conosce il disturbo.
E’ ben diversa la situazione nei paesi del sud del mondo, dove una povertà dilagante non
permette una cura idonea.
Parte di questi problemi potrebbero essere risolti in modo apparentemente molto semplice:
il numero di gozzuti nel mondo subirebbe una drastica diminuzione se solo il sale iodato
venisse distribuito su scala mondiale.
È difficilmente immaginabile che un bambino dell’Africa nera possa integrare nella propria
dieta una quantità sufficiente dell’elemento iodio assumendo pesce o latticini, infatti, questi
beni di consumo sono difficilmente reperibili e hanno un prezzo di mercato piuttosto
elevato.
Il sale iodato rappresenta pertanto un bene relativamente a buon mercato e, visto che la
dose giornaliera è estremamente esigua, credo che esso possa venir distribuito su scala
mondiale in modo capillare. Naturalmente, un’opera del genere dovrebbe essere
coadiuvata dai vari governi, con l’aiuto dei paesi occidentali. Il tutto dovrebbe essere
preceduto da una campagna di sensibilizzazione presso la popolazione.
Sotto quest’ottica credo che la recente campagna di sensibilizzazione dell’UFSP sia un
buon auspicio per il futuro.
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Ringraziamenti
Mi preme ringraziare la ditta IBSA Institut Biochimique SA, e in particolare il dottor Alessio
Moiana responsabile del laboratorio controllo qualità di Manno 3.
Durante la mia permanenza in laboratorio, mi ha mostrato in modo assolutamente
competente molti aspetti relativi al farmaco TIROSINT, ha provveduto a rispondere in
maniera esaustiva alle mie domande e mi ha permesso di vivere in modo concreto una
settimana in laboratorio.
La ditta mi ha gentilmente rilasciato un attestato di stage che ho allegato al mio lavoro di
maturità.
31
Allegati
(FIG 18, scansione dell’attestato di stage gentilmente redatto dalla ditta IBSA)
32
(FIG 19, IBSA SA)
Cromatogramma HPLC di uno standard di riferimento
33
(Fig 20, estratto dalla farmacopea USP)
Estratto riguardante il potere rotatorio della levotiroxina.
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Bibliografia
Opere cartacee
James E.Brady, Chimica la materia e le sue trasformazioni, Zanichelli Bologna 2008
Campbell, Reece, Taylor, Simon, Immagini della biologia, Zanichelli Bologna 2006
Franscini Stefano, La Svizzera Italiana, a cura di Pietro Chiara, Lugano 1973
(edizione originale 1840)
Rigutti Adriana, Atlante di anatomia, Giunti Firenze 2000
Cecie Starr, Biologia, Garzanti scuola, Novara 2006
David G, Tashjian E., Armen H, Principi di Farmacologia, Casa editrice Ambrosiana,
Rozzano (MI) 2006
“Iodio, essenziale per i più giovani”, La borsa della spesa, periodico dell’Associazione
svizzera dei consumatori della Svizzera Italiana, Anno XXXVI nr 5, pagina 13
Scritti elettronici
http://www.ibsa.ch/it/welcome/ilk-products-ch/tirosint-noaccess.htm?id=2065 (10.08.2010)
http://www.ibsa.ch/it/welcome/ilk-company/profile-ch/gallery-manno.htm (10.08.2010)
http://www.google.com/imghp?hl=it&source=imghp&btnG=Cerca+immagini&gbv=2&aq=f&
aqi=&oq=&gs_rfai= (14.08.2010)
http://www.ich.org/home.html (30.08.2010)
http://www.usp.org/ (30.08.2010)
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