La Schizofrenia
La schizofrenia è una sindrome eterogenea estremamente invalidante e
identificabile in modo univoco solo sulla base dell’esclusione di altre cause
di psicosi, come i disordini affettivi o i deliri. Ha una prevalenza pari allo
0.6-1.0% dell’intera popolazione mondiale
- Tipicamente caratterizzata da:
sintomi positivi: allucinazioni, deliri e disorganizzazione del pensiero
sintomi negativi: diminuzione delle espressioni e reazioni emozionali, della
capacità di partecipazione alle relazioni interpersonali e della produzione
del linguaggio; apatia; perdita dell’energia, della motivazione e degli
interessi
prevalenza: 0.6-0.8%
- Si manifesta di norma nella 2a-3a decade di vita, anche se anormalità
cognitive, motorie e fisiche possono spesso osservarsi anche in
precedenza
- Forte base genetica (concordanza tra gemelli omozigoti pari al 50%)
- Di norma curata con farmaci antipsicotici
Nei maschi la schizofrenia compare prima che nelle femmine
Fattori di rischio ambientali
- Malnutrizione materna durante carestie
- Infezioni durante il terzo trimestre di gravidanza
- Danni perinatali
- Esposizione a citochine
Anche se il rischio dovuto a ciascun singolo fattore è relativamente
basso e non specifico per la schizofrenia, essi possono agire in modo
additivo e in combinazione con fattori genetici
La comparsa della schizofrenia è fortemente favorita da fattori ambientali
Le complicanze mediche della schizofrenia
- forte rischio di vita per suicidio (7% dei malati)
- tabagismo (58-90% dei malati; automedicazione?)
- sindrome metabolica, caratterizzata da obesità,
iperlipidemia e ipertensione (40% dei malati)
- attesa di vita fortemente diminuita (56 anni, relativamente ai
malati gravi), causata soprattutto da malattie cardiovascolari
- le complicanze mediche possono essere in gran parte
prevenute da dieta, interruzione del fumo e terapie per le
malattie cardiovascolari
Possibili endofenotipi della schizofrenia
- Movimenti oculari disordinati (associati a deficit frontostriatali)
- Attenuazione dell’inibizione del potenziale evento-correlato
uditivo P50 (deficit dell’attenzione e della vigilanza)
- Attenuazione del potenziale evento-correlato P300 (deficit
dell’attenzione e della memoria di lavoro)
- Deficit neuroanatomici e neurofunzionali vari
-
Il Programma MATRICS (2005) determina i
deficit delle funzioni cognitive nella
schizofrenia
MATRICS: Measurements and Treatment Research ti Improve Cognition in
Schizophrenia
I domini cognitivi determinati nel MATRICS:
- Velocità di processamento dll’informazione
- Attenzione/vigilanza
- Memoria di lavoro (disfunzione della corteccia prefrontale
dorsolaterale)
- Apprendimento verbale e memoria
- Apprendimento visivo e memoria
- Ragionamento e problem solving
- Cognizione sociale
Le anomalie strutturali del cervello
schizofrenico
- minore volume del cervello e della sostanza grigia e bianca
- ingrandimento dei ventricoli laterali e del terzo ventricolo
- riduzione del volume del lobo temporale mediale (ippocampo, subicolo,
giro paraippocampale)
- riduzione del volume del giro temporale superiore
- riduzione del volume del lobo frontale, con particolare riferimento alle
regioni prefrontali e orbitofrontali
- anormalità dei gangli della base, del corpo calloso, del talamo e del
cervelletto
- disorganizzazione della sostanza bianca nella corteccia prefrontale e
temporale, nel corpo calloso e nel fascicolo uncinato
Structural Abnormalities Identified by MRI Scan in SchizophreniaLocation of voxel-based
morphometry findings of significant volume deficits in the medial temporal lobe (including the
amygdala and hippocampus) in patients with schizophrenia. The top images are left and right 3D
images, respectively; the bottom left image is a coronal view, and the bottom right image is an axial
view. The color scale depicts the stringency of the statistics used in the studies
Deficit funzionali nella schizofrenia
Funzioni esecutive:
- anormalità quantitative nella PFC dorso-laterale (sintomi negativi) e C. cingolata
anteriore
- inefficiente attivazione prefrontale da basso o alto carico cognitivo (anomala
signal-to-noise ratio)
- attivazione compensatoria della PFC ventrolaterale
Memoria episodica (interazioni tra PFC e ippocampo):
- diminuzione dellʼattivazione della PFC
Gratificazione e rinforzo (proiezioni DAergiche alla PFC):
- aumento dei segnali DAergici provenienti alla PCF dallo striato)
Regolazione delle emozioni (attivazione dellʼamigdala):
- riduzione dellʼattivazione dellʼamigdala
- attivazione delle strutture limbiche da facce neutre (anaffettività)
Cognizione sociale (CPF mediale, giunz. temporoparietale e amigdala):
- attivaz. prefrontale da stimoli senza contenuto sociale e/o intenzionale (deliri)
Allucinazioni (corteccia uditiva e aree del linguaggio):
- anomale connessioni funzionali e strutturali alle aree del linguaggio nel lobo
temporale
Ipotesi eziopatogenetiche della schizofrenia
- Disconnessione fronto-ippocampale (lesioni ippocampali
nell’infante possono causare anormalità dopo la pubertà)
Anomalie delle interazioni parallele multiple a feedback tra PFC,
talamo e striato, modulate dalle afferenze del sistema mesolimbico
della DA (efficacia degli antagonisti D2 nelle psicosi acute)
Ipotesi dopaminergica:
- condizione “iperdopaminergica” nello striato, con alta produzione
e rilascio di DA e moderato aumento dell’espressione dei D2
- anomalo rilascio di DA nello striato → assegnazione di salienza a
stimoli non salienti
La schizofrenia è una malattia del neurosviluppo con un iter
patogenetico definibile in 4 stadi. Il primo stadio è apparentemente
pre-sintomatico, anche se sottili anomalie comportamentali e
cognitive possono osservarsi sin dalla prima infanzia
Hypothetical Genotype-Phenotype Relationships via Neurobiological ProcessesBased on the very incomplete knowledge
available at present, we hypothesize that genetic vulnerabilities associated more closely with schizophrenia, and especially deficit
schizophrenia, will involve developmental pathogenesis, while genes associated with affective phenotypes will involve
pathophysiology more closely linked to neuromodulation. Intermediate phenotypes may involve plasticity. DISC1 (and neuregulin
1) mutations may involve a range of phenotypes, and the molecular interactions could potentially impact a range of cellular
effects. This scheme is undoubtedly a great oversimplification. The details of the genotype-phenotype relationships will have to
be modified as more studies are done. Since the genetics are complex, several different genetic vulnerabilities act together with
environmental factors to cause the phenotype, except in the case of the DISC1 translocation, which may be sufficient on its own.
Locations of Linkage Findings and GenesChromosomal regions with significant linkage to schizophrenia are
indicated by vertical blue lines. Chromosomal deletions are shown with vertical red lines. The red arrows refer to
the location of chromosomal abnormalities associated with schizophrenia. The yellow arrows and circles show the
locations of the genes identified by linkage and association. The red arrows circles indicate genes identified via
translocations.
I geni candidati: analizzabili solo con metodologie innovative di
“system biology”, di “imaging genetics” e di analisi multivariate
complesse tra lo specifico background genetico del soggetto e
il suo specifico fenotipo cerebrale
Ad oggi, i più studiati geni candidati sono:
- Catecol-O-Metil Trasferasi, COMT
- Neuregulina 1, NRG1
- Disrupted in Schizophrenia, DISC1
- Disbindina
- D Amino Acid Oxidase Activator, DAOA
La COMT, un enzima che degrada le catecolamine
- particolarmente abbondante negli spazi extrasinaptici della
CPF e ippocampo
- svolge un ruolo chiave nella clearence della DA nella PCF
- ha varianti geniche Val (high act.)/Met (low act.) in AA 158
- il genotipo Met/Met o la presenza di un allele nullo sono
associati a deficit prefrontali
Neoregulina 1/ERB4, implicati in un caso di schizofrenia familiare
- NRG1 e il suo recettore ERB4 svolgono importanti funzioni nello sviluppo del
cervello, regolando lʼallungamento assonale, la proliferazione cellulare e la
migrazione neuronale nella corteccia, con particolare riferimento ai neuroni
GABAergici a parvalbumina
- dopo la nascita, NRG1 è implicata nella plasticità attività-dipendente delle
sinapsi glutammatergiche, nella mielinizzazione e nel differenziamento degli
oligodendrociti
-polimorfismo NRG1 è associato ad aumento del rischio di psicosi, alterazioni
neurofunzionali delle cortecce prefrontale e temporo-mediale, riduzione
dellʼippocampo (riduzione) e aumento del volume dei ventricoli
DISC1, il più forte candidato per la schizophrenia
- inizialmente identificato in una traslocazione cromosomica bilanciata 1:11
segregante nella schizofrenia, disturbo bipolare e altri importanti disturbi
psichici
- altamente espresso nellʼippocampo
-diverse varianti di DISC1 sono state trovate in famiglie diverse
- DISC1 è ritenuto un potenziale fattore di rischio sia per la schizofrenia
che per i disturbi affettivi (associato allʼendofenotipo di riduzione di P300)
- polimorfismo funzionale Ser704Cys è associato con alterazioni delle
funzioni ippocampali, della memoria di lavoro e dellʼattività cognitiva in
soggetti con o senza schizofrenia e/o disturbi affettivi
- DISC1 è coinvolto nella migrazione neuronale, nellʼaccrescimento
assonale e nella maturazione dei neuroni. Sia DISC1 che il suo recettore
ERB4 sono localizzati nella densità postsinaptica delle sinapsi
glutammatergiche e sono probabilemente coinvolti anche nel pruning
sinaptico attività-dipendente, interagendo con numerosi fattori
DISC1 Roles in Developing Cortical Neurons and Adult Neuronal Functioning (A) In the developing neuron, DISC1 is part of a
complex with NudEL and Lis1, interacting with the dynein/dynactin motor complex, which is involved with microtubule transport
and organization of microtubules at the centrosome. This complex is critical for nucleokinesis, and thus, cortical neuronal
migration, and is downstream from Reelin signaling via Dab1. DISC1 also has a key role in neurite outgrowth and organization via
its interaction with FEZ1 and actin stress fibers.(B) In the adult neuron, DISC1 continues to have a role in microtubule-based
transport. DISC1 also interacts with Citron, and thus presumably has functions in postsynaptic responses. DISC1 presumably can
modulate neurotransmission (and potentially neuroplasticity) by regulating the ability of PDE4B to hydrolyze cAMP, a role which
may be localized in part to mitochondrial outer membranes. In the nucleus, DISC1 interacts with transcription factors to modulate
stress-induced transcriptional regulation.
La proteina zinc-finger 804 A, codificata dal gene ZHF804A
- associata sia alla schizofrenia che al disturbo bipolare
- coinvolta nella connettività funzionale tra PFC e ippocampo (funzioni
cognitive esecutive e memoria episodica)
Subunità α1C del canale voltaggio-dipendente del Ca2+ di
tipo L1, codificata dal gene CACNA1C
- associata sia alla schizofrenia che al disturbo bipolare
- varianti geniche causano deficit di attivazione e di connettività
dellʼippocampo nella memoria episodica e anomalie della corteccia
cingolata e dellʼamigdala (ruolo importante nel sistema di regolazione delle
emozioni?)
La schizofrenia potrebbe dipendere da un difetto del processo di selezione
e di pruning delle sinapsi poco attive dei neuroni piramidali dello strato 3,
che si svolge nel corso dellʼadolescenza. In alternativa, nello schizofrenico
le sinapsi potrebbero essere tutte poco attive già prima dellʼinizio del
pruning, facendo sì che la patologia diventi evidente quando il pruning
riduce il numero delle sinapsi
I neuroni a candeliere sono neuroni GABAergici disposti alla base dei
neuroni piramidali, che svolgono un ruolo sia inibitorio che eccitatorio nei
confronti dei neuroni piramidali. Nel cervello schizofrenico le sinapsi tra
questi neuroni e i piramidali sono difettose
I neuroni a candeliere sono neuroni GABAergici disposti alla
base dei neuroni piramidali, che svolgono un ruolo sia inibitorio
che eccitatorio nei confronti dei neuroni piramidali.
Nel cervello schizofrenico le sinapsi tra i neuroni a candeliere
(e/o i neuroni GABAergici a cesto) e i neuroni piramidali sono
difettose, probabilmente a causa della presenza di recettori del
GABA difettosi
Ciò impedirebbe lo stabilirsi di circuiti corticali “forti” durante
lʼinfanzia e la prima adolescenza alla base della formazione
della memoria di lavoro
I risultanti deficit di attività elettrica corticale sarebbero infine
alla base del pensiero disorganizato dello schizofrenico
Le sinapsi GABAergiche rappresentano il bersaglio
farmacologico di scelta per i futuri farmaci per la schizofrenia
Gli interventi terapeutici
Diagnosi precoce nellʼinfanzia e adolescenza
Identificazione dei fattori ambientali di rischio agenti sul soggetto
Interventi psico-sociali volti alla rimozione dei suddetti fattori di
rischio e allʼassistenza della famiglia
Psicoterapia cognitivo-comportamentale sul soggetto
Per un aggiornamento che continui sempre
dopo la laurea
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez
“medline”