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58° Congresso Nazionale SCIVAC • Milano, 7-9 Marzo 2008 • Oncologia veterinaria - Alle soglie del III Millennio
CONSIGLIO DIRETTIVO SCIVAC
Dea Bonello
Massimo Baroni
Federica Rossi
Guido Pisani
Marco Bernardini
Alberto Crotti
Bruno Peirone
Presidente
Presidente Senior
Vice Presidente
Tesoriere
Consigliere
Consigliere
Consigliere
COMITATO SCIENTIFICO
Paolo Buracco
Med Vet, Dipl ECVS, Torino
Laura Marconato
Med Vet, Napoli
Giorgio Romanelli
Med Vet, Dipl ECVS, Cusano Milanino (MI)
COORDINATORE SCIENTIFICO
CONGRESSUALE
Fulvio Stanga
Med Vet, Cremona
SEGRETERIA SCIENTIFICA
Monica Villa
Tel. +39 0372 403504 - E-mail: [email protected]
SEGRETERIA MARKETING,
SPONSOR E AZIENDE ESPOSITRICI
Francesca Manfredi
Tel. +39 0372 403538 - E-mail: [email protected]
SEGRETERIA ISCRIZIONI
Paola Gambarotti
Tel. +39 0372 403508 - Fax +39 0372 403512 - E-mail: [email protected]
ORGANIZZAZIONE
CONGRESSUALE
EV - Eventi Veterinari
Via Trecchi, 20 - 26100 CREMONA (Italia)
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SIONCOV
SOCIETÀ CULTURALE ITALIANA VETERINARI
PER ANIMALI DA COMPAGNIA
SOCIETÀ ITALIANA DI
ONCOLOGIA VETERINARIA
SOCIETÀ FEDERATA ANMVI
Richiesto accreditamento
58° CONGRESSO NAZIONALE SCIVAC
ONCOLOGIA VETERINARIA
alle soglie del III Millennio
MILANO, ATAHOTEL QUARK
7-9 MARZO 2008
ATTI DEL CONGRESSO
organizzato da
certificata ISO 9001:2000
SCIVAC ringrazia gli Sponsor per il sostegno dato all’evento
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RELATORI
Giuliano Bettini
Med Vet, Prof Ass, Bologna
Laureato in Medicina Veterinaria a
Bologna nel 1988 con una tesi sulla
diagnostica citologica dei versamenti,
è professore associato presso la facoltà di Medicina Veterinaria di Bologna, dove è titolare
dei corsi di Anatomia Patologia Veterinaria I e di Oncologia Veterinaria e vice-responsabile del servizio di
anatomia patologica. Si occupa da oltre 10 anni di diagnostica citopatologica e istopatologica, e di tipizzazione immunoistochimica dei tumori. Ha partecipato
come relatore a numerosi corsi di aggiornamento per
Medici Veterinari ed è autore di circa 150 pubblicazioni scientifiche su riviste nazionali ed internazionali.
ri, piccoli animali (E.C.V.S.). È membro della Veterinary Cancer Society, della Società Ital. di Chir. Vet.,
dell’Europ. Soc. of Vet. Oncology, della Società Italiana di Oncologia Veterinaria (SIONCOV) e dell’European College of VeterinarySurgeons. Dal 2005 è
membro dell’Examination Committee dell’ECVS. Dal
maggio 2006 è membro onorario della VSSO (Veterinary Society of Surgical Oncology, USA). Relatore in
numerosi convegni nazionali e internazionali e autore
di oltre 140 pubblicazioni su riviste italiane ed estere,
comprese le comunicazioni congressuali.
Giuseppe Curigliano
Medico Oncologo, European Institute
of Oncology, Milano, Italia
Nato in Canada da immigrati italiani, ha ivi trascorso parte della sua infanzia nella fredda provincia del
Quebec. Laureato in Medicina e Chirurgia “cum laude” presso l’Università Cattolica del Sacro Cuore di
Roma nel 1993 ed ivi specializzato “cum laude” in
Oncologia Medica nel 1997. Ha lavorato nel 1993
presso il Dipartimento di Immunologia Clinica della
South Carolina Medical School, Hollings Cancer Center, Charleston, U.S.A., occupandosi di immunofenotipizzazione dei tumori solidi ed applicazioni della citofluorimetria nella diagnosi precoce delle neoplasie.
Dal 1994 al 1995 ha lavorato presso l’Herbert Irving
Comprehensive Cancer Center della Columbia University, New York, U.S.A., occupandosi di epidemiologia
molecolare (progetti di studio sulla cancerogenesi dei
tumori vescicali). Ha proseguito la sua attività di ricerca in modelli traslazionali mirati alla diagnosi precoce dei tumori solidi (diagnosi molecolare con tecniche
di biologia molecolare nei tumori della vescica, del
colon e del polmone) presso il centro di Ricerche Oncologiche dell’Università Cattolica di Roma. È risultato
vincitore di diversi grants finalizzati alla ricerca traslazionale in oncologia (Premio Tullio Terranova, premio dell’Istituto Toniolo dell’Università Cattolica del
Sacro Cuore, grant Triennale della Federazione Italiana per la Ricerca sul Cancro per uno studio di ricerca
traslazionale sulle neoplasie vescicali). Ha completato
del 2006 il Dottorato di Ricerca in Fisiopatologia Medica e Farmacologia Clinica presso l’Università di Pisa, lavorando su un progetto di farmacogenomica nelle neoplasie vescicali. Dal 1999 lavora nell’ambito
della ricerca clinica in fase I e fase II, presso la Divisione di Oncologia Medica del Dipartimento di Medicina dell’Istituto Europeo di Oncologia, in cui ricopre
Julia Buchholz
Med Vet, Dipl ACVR-Radiation
Oncology, Colorado, USA
La dottoressa Buchholz studia medicina Veterinaria a Giessen, in Germania e a Nantes, in Francia. Si laurea
a Giessen nel 2002. Dopo aver praticato in una clinica privata in Germania si trasferisce a Zurigo dove lavora presso il Dipartimento di Radioterapia Oncologica e Diagnostica per Immagini (2003-2005), qui
completa la sua tesi in Terapia fotodinamica. Su questo argomento pubblica articoli su riviste nazionali ed
internazionali e ne relaziona in diversi eventi nazionali ed internazionali. Nel 2005 inizia il Residency in
Radioterapia Oncologica presso l’Università di Zurigo
e nel 2006 lo completa presso la Colorado State University. Si diploma nel 2007 all’American College of
Veterinary Radiology (ACVR) nella specialità di Radioterapia Oncologica.
Paolo Buracco
Med Vet, Dipl ECVS, Torino, Italia
È professore ordinario di Clinica Chirurgica Veterinaria e Chirurgia presso la Facoltà di Med. Vet. di Grugliasco (Torino). Nel periodo settembre
1987-dicembre 1988 è stato Visiting Assistant Professor presso la School of Vet. Med. (Purdue University,
Indiana), con Borsa di Perfezionamento Ass. It. Ric.
Cancro (AIRC), dove ha svolto attività clinica principalmente rivolta alla diagnosi e terapia dei tumori
spontanei del cane e del gatto. È diplomato dal giugno 1998 al Collegio Europeo dei Chirurghi Veterina-
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il ruolo di Vice Direttore. Il suo principale campo di interesse rimane la ricerca traslazionale, lo sviluppo clinico di terapie personalizzate mirate a massimizzare
l’efficacia terapeutica e minimizzare gli effetti collaterali; si occupa delle sperimentazioni cliniche di fase I.
È autore e coautore di circa 80 pubblicazioni “peer
reviewed”.
l’oncologia Comparata. La dr.ssa Kitchell si è diplomata all’ACVIM nella specialità di medicina Interna
Oncologica. Ha ricevuto numerose onorificenze tra
cui il premio dal National Cancer Institute Physician
Scientist, il Dean’s Postdoctoral Fellowship Award di
Stanford e nel 1983 il Gaines Cycle “Golden Fido”
award per il Veterinario dell’Anno. Fu selezionata come partecipante a 2 Workshops (Molecular Biology of
Cancer nel 1993 and Methods in Clinical Cancer Research nel 1997), sponsorizzata dall’American Association for Cancer Research di cui è membro attivo. È
presidente eletto della Veterinary Cancer Society. Autrice di numerose pubblicazioni scientifiche e capitoli
è internazionalmente riconosciuta la sua autorità nell’oncologia Comparata.
Davide De Lorenzi
Med Vet, Dipl ECVCP, SMPA, Padova
Laureato con lode presso la Facoltà
di Medicina Veterinaria di Bologna,
si specializza in Clinica e Patologia
degli Animali da Affezione alla Facoltà di Medicina Veterinaria di Pisa quattro anni più
tardi. È stato l’ideatore ed il responsabile per i primi
5 anni di vita del Gruppo di Studio di Citologia della
SICVAC (oggi Società Italiana di Citologia Veterinaria - SICIV).
Autore e coautore di oltre quaranta fra articoli e relazioni su riviste ed a congressi nazionali ed internazionali, ha lavorato tre anni nella commissione scientifica
della SCIVAC ed è stato membro del Consiglio Direttivo
della medesima società negli anni 2004-2007. Nel
2005 ha conseguito il Diploma del College Europeo di
Patologia Clinica e svolge attualmente un Dottorato di
Ricerca presso la Facoltà di Medicina Veterinaria dell’Università di Perugia. Lavora a Forlì ed a Padova presso la Clinica Veterinaria S. Marco occupandosi prevalentemente di citologia diagnostica ed endoscopia.
Laura Marconato
Med Vet, Napoli
Laureata a Milano in Medicina Veterinaria nel 1999 con 110 e lode. Dopo
la laurea si trasferisce per tre anni negli Stati Uniti, a Philadelphia, dove frequenta dal 2000 al 2003 il Veterinary Oncology Service and Research Center, il centro di referenza per l’oncologia della Pennsylvania, occupandosi di oncologia
medica dei piccoli animali. Dal 2001 fino al 2003 è anche fellow visitor all’università della Pennsylvania presso il Dipartimento di Patologia Veterinaria. Attualmente
vive e lavora a Napoli, dove si occupa esclusivamente
di oncologia dei piccoli animali. Nel 2003-2004 è professore a contratto presso la scuola di specializzazione
di fisiopatologia della riproduzione dell’Università di
Napoli Federico II. Nel 2007 è docente al Master di
Oncologia presso la Facoltà di Medicina Veterinaria
dell’Università di Pisa. Nel 2007-2008 è professore a
contratto presso la facoltà di Medicina Veterinaria dell’Università di Bologna. È stata relatrice a diversi seminari e corsi di oncologia. È autrice del testo di oncologia clinica del cane e del gatto per la Poletto Editore e
di alcuni articoli su riviste nazionali ed internazionali.
È membro della SCIVAC, della European Society of
Veterinary Oncology (ESVONC), della Veterinary
Cancer Society (VCS) e della European Society of Veterinary Internal Medicine (ESVIM). È vice-presidente
della SIONCOV.
Barbara Kitchell
DVM, PhD, Dipl ACVIM,
Michigan, USA
La dottoressa Barbara E. Kitchell si
laurea nel 1979 alla School of Veterinary Medicine della Pardue University. Completa la sua internship presso l’Università
del Minnesota per poi iniziare il suo residency in Medicina Interna alla UC Davis. Nel 1985 a Barkeley, in
California, inizia uno Special Veterinary Services
presso il centro referenze in Oncologia. Nel 1994 riceve il PhD (con particolare attenzione alla biologia
del cancro) dal Dipartimento di Patologia Comparativa della UC Davis. Oltre a questo la dr.ssa Kitchell
completa una fellowship post dottorato, dal 1990 al
1994, presso il Dipartimento di Medicina Comparativa alla Stanford Medical School. Ritorna alla medicina accademica nel 1994 come Assistant Professor
nel Dipartimento di Medicina Clinica Veterinaria dell’Università dell’Illinois.
Nel 2004 si trasferisce nella facoltà dell’Università del
Michigan dove attualmente è Direttore del Centro per
Giorgio Romanelli
Med Vet, Dipl ECVS,
Cusano Milanino (MI)
Laureato in Medicina Veterinaria nel
1981 presso l’Istituto di Clinica Chirurgica della Facoltà di Medicina Veterinaria dell’Università di Milano, relatore il Prof. Re-
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nato Cheli. Subito dopo la laurea partecipa ad un
programma di chirurgia sperimentale sul trapianto di
cuore e di pancreas. Libero professionista lavora in
provincia di Milano occupandosi totalmente di casi di
riferimento di oncologia e chirurgia dei tessuti molli.
Charter Member e, dal luglio 1993, diplomato all’European College of Veterinary Surgeons. Presidente
SCIVAC nel periodo 1993-1995. Presidente SCVI nel
periodo 1998-2004. Segretario SIONCOV. Ha presentato relazioni ad oltre 85 congressi e meeting nazionali ed internazionali. Editor e coautore del testo
“Oncologia del cane e del gatto” edito da ElsevierMasson. Ha soggiornato per periodi di studio presso
le università di Cambridge (UK), North Carolina
(USA) e Purdue-Indiana (USA). I suoi hobbies sono la
pesca a mosca e la coltivazione di alberi bonsai.
gli Studi di Milano, Università degli Studi di Torino).
Dal 2003 ad oggi è titolare di un Assegno di Ricerca
dal titolo “Studio del sarcoma indotto da iniezione del
gatto: approccio tomografico, anatomo-patologico,
angiogentico e clinico-terapeutico” (Università degli
Studi di Milano). Svolge attività didattica e clinica relativa al progetto di ricerca, oltre a coadiuvare lo staff
della Sezione di Clinica Chirurgica Veterinaria nell’attività di chirurgia oncologica e oncologia medica dei
piccoli animali. Ha svolto attività di ricerca nell’ambito dei sarcomi dei tessuti molli della specie felina, dei
mastocitomi, dei sarcomi dei tessuti molli e delle neoplasie dell’apparato genitale della specie canina. Autore e coautore di diverse pubblicazioni su riviste internazionali, ha presentato numerosi lavori sia a congressi nazionali che internazionali. Ha partecipato in
qualità di relatore a numerosi congressi italiani aventi come tema l’oncologia veterinaria.
Federica Rossi
Med Vet, SRV, Dipl ECVDI,
Sasso Marconi (BO)
Laureata nel novembre 1993 presso
l’Università degli Studi di Bologna,
con lode, nel 1997 ha conseguito il
Diploma della Scuola di Specializzazione in Radiologia Veterinaria presso l’Università degli Studi di Torino e nel settembre 2003 il Diploma del College Europeo in Diagnostica per Immagini (ECVDI). È autrice di
numerose pubblicazioni nazionali ed internazionali,
revisore e coautore di testi di Diagnostica per Immagini. È Presidente della Società Italiana di Diagnostica
per Immagini (SVIDI) e dall’agosto 2006 Presidente
dell’EAVDI (Associazione Europea di Diagnostica per
Immagini). È lettore ufficiale della Centrale di Lettura
FSA per la displasia dell’anca e del gomito. Lavora
come Libero Professionista referente in Diagnostica
per Immagini nella propria Clinica a Sasso Marconi
(BO), dove si occupa di Radiologia, Ecografia e Tomografia Computerizzata. Svolge attività di ricerca
nel campo della ecografia con mezzi di contrasto.
Silvia Tasca
Med Vet, Padova, Italia
Si è laureata con lode presso la Facoltà di Medicina Veterinaria dell’Università di Padova nel 2003, discutendo una tesi sperimentale sui meccanismi immunopatologici nella leishmaniosi del cane.
Ha presentato delle relazioni inerenti la patologia clinica alla Società Italiana di Medicina Interna della SCIVAC nel 2003 e nel 2005 e alla Società Italiana di Nefrologia ed Urologia Veterinaria della SCIVAC nel
2006. Ha discusso alcune comunicazioni di oncologia
e biochimica al Congresso Nazionale SCIVAC 2004,
2005 e 2006 e al Congresso Internazionale ECVIMCA nel 2007. Ha partecipato al corso di Biochimica
della SCIVAC nel 2005 e nel 2006 in qualità di relatrice, discutendo di tecniche diagnostiche. Ha collaborato alla realizzazione delle sessioni di ematologia clinica ed esami di laboratorio del Prontuario Veterinario
SCIVAC 2004 e alla stesura del capitolo “Tumori linfo
e mieloproliferativi” del testo “Oncologia del cane e
del gatto” Elsevier-Masson/EV, Marzo 2007. È coautrice di alcuni articoli scientifici di ematologia e citologia veterinaria pubblicati in riviste internazionali.
Attualmente lavora presso il Laboratorio d’Analisi Veterinarie San Marco di Padova, occupandosi di patologia clinica, con particolare interesse per l’ematologia, la citometria a flusso e l’elettroforesi urinaria
(SDS-AGE).
Damiano Stefanello
Med Vet, PhD, Milano, Italia
Laurea in Medicina Veterinaria nel
1999 (Università degli Studi di Milano con 110/110 Lode). Consegue il
titolo di Dottore di Ricerca in Oncologia Veterinaria e Comparata nel 2004 (Università de-
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PROGRAMMA SCIENTIFICO
VENERDÌ 7 MARZO 2008
Moderatore: Paolo Buracco
9.00
Registrazione dei partecipanti e verifica presenze
10.45
Saluto ai partecipanti del presidente SCIVAC, presentazione dei relatori ed inizio dei lavori
10.50
Approccio al paziente oncologico: si può o si deve scegliere?
Laura Marconato (I)
11.30
Approccio al proprietario del paziente oncologico: quali strategie comunicative adottare?
Damiano Stefanello (I)
12.10
Ritardo diagnostico e malpractice: diritti e bisogni
Giorgio Romanelli (I)
12.50
Discussione
13.00
Pausa pranzo
14.30
Il paziente oncologico anziano: approccio speciale a pazienti speciali
Giorgio Romanelli (I)
15.10
Considerazioni terapeutiche in un caso di carcinoma squamo cellulare in un furetto
(Mustela putorius furo) - Mattia Bielli (I)
Chirurgia oncologica dei tessuti molli: confronto tra due differenti geometrie di
escissione avvalendosi del sarcoma iniezione indotto felino quale modello
sperimentale - Alessandro Ferrari (I)
Mastocitoma canino con coinvolgimento midollare: caratteristiche cliniche, patologiche
ed opzioni terapeutiche per nell’era dell’imatinib - Claudio Giacoboni (I)
15.50
Pausa caffè
16.30
Diagnostica per Immagini in oncologia veterinaria: quello che la Radiologia e
l’Ecografia hanno da dire
Federica Rossi (I)
17.10
Diagnostica per Immagini in oncologia veterinaria: abbiamo bisogno di TC e RM?
Federica Rossi (I)
17.50
Sangue e tumori: tutto quello che si può vedere in un prelievo
Silvia Tasca (I)
18.30
Discussione e termine della giornata
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SABATO 8 MARZO 2008
Moderatore: Laura Marconato
9.00
Laparo e toracoscopia: guardare gli organi da fuori
Giorgio Romanelli (I)
9.40
Endoscopia in oncologia: solo un esame complementare?
Davide De Lorenzi (I)
10.20
Pausa caffè
10.30
DISCUSSIONE POSTER
11.00
Indagine retrospettiva sull’espressione immunoistochimica di kit (cd117) nei tumori
melanocitari del cane: un possibile bersaglio terapeutico? - Elvio Lepri (I)
L’espressione della metalloproteinasi-2 e della metalloproteinasi-9 nel comportamento
biologico del meningioma del cane e del gatto - Maria Teresa Mandara (I)
Espressione di recettori per estrogeni e progesterone nei tumori mammari della cagna
e della gatta - Alessandro Poli (I)
11.40
Oltre la diagnosi: le magie del patologo
Giuliano Bettini (I)
12.20
Chemioterapia: farmaci noti per trattamenti standard e innovativi
Barbara Kitchell (USA)
13.00
Pausa pranzo
14.30
Chemioterapia: farmaci meno noti per nuove frontiere
Barbara Kitchell (USA)
15.10
SESSIONE SPECIALE
Chemioterapia e terapia a bersaglio molecolare nei tumori solidi dell’uomo
Giuseppe Curigliano (I)
15.50
Neoplasie linguali del cane: 15 casi - Diego Rossetti (I)
Utilizzo della citometria a flusso per la tipizzazione di leucemia megacarioblastica
acuta (aml-m7) in un cane - Fabio Valentini (I)
97 casi di neoplasie negli animali giovani: istotipi tumorali, localizzazione
Sara Verganti (I)
16.30
Pausa caffè
16.40
DISCUSSIONE POSTER
17.10
Terapia fotodinamica: all’ombra della luce
Julia Buchholz (USA)
17.50
Radioterapia: quanta strada abbiamo fatto?
Julia Buchholz (USA)
18.30
Discussione e termine della giornata
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DOMENICA 9 MARZO 2008
Moderatore: Giorgio Romanelli
9.00
Nuove terapie farmacologiche in oncologia veterinaria: miraggio o realtà?
Laura Marconato (I)
SESSIONE SPECIALE:
Stato dell’arte sul trattamento di neoplasie selezionate
9.40
Terapia dell’osteosarcoma
Paolo Buracco (I)
10.20
Pausa caffè
11.00
Terapia del linfoma
Barbara Kitchell (USA)
11.40
Terapia dei sarcomi felini indotti da iniezione
Damiano Stefanello (I)
12.20
Terapia dei tumori vescicali
Barbara Kitchell (USA)
12.50
Discussione, consegna degli attestati e termine del Congresso
POSTER E AUTORI
Sarcoma istiocitico polmonare con metastasi cutanea in un cane - Maurizio Annoni
Radioterapia in un caso di macroadenoma ipofisario in un cane - Elisa Antoniazzi
Applicazione della ciclofosfamide in modalità metronomica nel trattamento palliativo
di un caso di mastocitoma cutaneo canino - Nicoletta Bevere
Un caso di cordoma di tipo condroide in un gatto: aspetti clinici e istopatologici
Antonio Carminato
Un tumore perianale in un cane… non il solito adenoma! - Alfredo Dentini
Un caso di melanoma maligno cutaneo con metastasi a livello osseo e polmonare
in un gatto - Guido Filomarino
Leiomiosarcoma epiploico in uno Yorkshire terrier - Luca Lideo
Limb-sparing in caso di osteosarcoma ulnare distale mediante ulnectomia e panartrodesi
carpica: 5 casi - Federico Massari
Adenocarcinoma tiroideo nel gatto: presentazione di un caso clinico - Paola Modesto
Localizzazione congiuntivale di tumore venereo trasmissibile (tvt): segnalazione di un caso
clinico - Annalisa Nieddu
Tossicologia ambientale: animali sentinella e oncologia comparata - Luca Sala
Descrizione di un caso di melanoma orale in un gatto - Monica Sforna
Ruolo prognostico della categoria istopatologica “mastociti ben differenziati” dei margini
di escissione chirurgica in 31 mastocitomi cutanei canini - Paola Valenti
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nr. 6312
Sedazione
Sedazione e Premedicazione
IL PASSATO
È FINITO
IL FUTURO
È ARRIVATO
Il più selettivo tra gli alfa-2
adrenorecettori agonisti
Effetti sedativi, analgesici e di
premedicazione uniformi e prevedibili
Sicurezza elevata con minore
possibilità di interazione tra i farmaci
usati in associazione
Per un superiore controllo della sedazione e della premedicazione
DEXDOMITOR 0,5 mg/ml soluzione iniettabile. COMPOSIZIONE: Un ml contiene 0,5 mg di dexmedetomidina cloridrato. Specie di destinazione Cani e gatti. Indicazioni per l’utilizzo procedure ed esami non invasivi
poco o moderatamente dolorosi che richiedono immobilizzazione, sedazione e analgesia. Nei gatti, premedicazione prima dell’induzione e mantenimento dell’anestesia generale con ketamina. Nei cani, in associazione
con butorfanolo è indicato per indurre sedazione profonda e analgesia nelle procedure mediche e negli interventi chirurgici minori. Nei cani, per la premedicazione prima dell’induzione e mantenimento dell’anestesia generale. Controindicazioni Non utilizzare nei cani di età inferiore ai 6 mesi e nei gatti di età inferiore ai 5 mesi. Non utilizzare in animali con disturbi cardiovascolari. Non utilizzare in animali con gravi patologie sistemiche
o cattive condizioni generali. Non utilizzare in casi di ipersensibilità nota verso il principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto. Avvertenze speciali per ciascuna specie di destinazione La sicurezza della
dexmedetomidina per i maschi destinati alla riproduzione non è stata confermata. Reazioni sfavorevoli riduzione della frequenza cardiaca e diminuzione della temperatura corporea, riduzione della frequenza respiratoria. Mucose pallide o bluastre. Vomito. Possono verificarsi bradipnea, respirazione irregolare, ipoventilazione e apnea. Bradiaritmia e tachiaritmia, bradicardia sinusale, blocchi atrioventricolari di primo e di secondo
grado, arresto sinusale oppure perdita del ritmo sinusale, extrasistoli atriali, sopraventricolari e ventricolari. Utilizzazione durante la gravidanza, l’allattamento L’uso del prodotto durante la gravidanza e l’allattamento
non è raccomandato. Interazione con altri medicinali veterinari ed altre forme d’interazione L’uso contemporaneo di altri farmaci depressivi del sistema nervoso centrale può potenziare l’effetto della dexmedetomidina,
è quindi necessario modificarne le dosi in modo appropriato. Utilizzare con cautela gli anticolinergici con la dexmedetomidina. Dosi da somministrare e via di somministrazione: Cane: via endovenosa o intramuscolare.
Gatto: via intramuscolare. Dosaggio: cane Le dosi, per il cane, sono stabilite sulla base della superficie corporea. Usato da solo per la sedazione e l’analgesia, la dose da somministrare per via endovenosa corrisponde
a 375 mcg/m2 di superficie corporea e quella per via intramuscolare corrisponde a 500 mcg/m2 di superficie corporea. In associazione a butorfanolo (0,1 mg/kg) per la sedazione profonda e l’analgesia, la dose per via
intramuscolare corrisponde a 300 mcg/m2 di superficie corporea. Per la premedicazione è pari a 125-375 mcg/m2 di superficie corporea. Gatto: sedazione, 40 mcg/kg, corrispondenti a 0,08 ml di Dexdomitor/kg. La
stessa dose può essere utilizzata per la premedicazione. Sovradosaggio Cane: somministrare una dose di atipamezolo corrispondente a 10 volte la dose iniziale di dexmedetomidina (mcg/kg di peso corporeo o mcg/m
di superficie corporea). Il volume del prodotto da somministrare contenente atipamezolo, alla concentrazione di 5 mg/ml, corrisponde al volume di Dexdomitor somministrato, indipendentemente dalla via di somministrazione di quest’ultimo. Gatto: somministrare atipamezolo per via intramuscolare ad una dose 5 volte la dose iniziale di dexmedetomidina, in mcg/kg di peso corporeo.
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ESTRATTI
DELLE RELAZIONI
Questo volume di atti congressuali riporta fedelmente quanto fornito dagli autori
che si assumono la responsabilità dei contenuti dei propri scritti.
Traduzione dei testi inglesi: Dr. Maurizio Garetto e Dott.ssa Tiziana Binelli
Gli estratti sono elencati in ordine alfabetico secondo il cognome del relatore
e quindi in ordine cronologico di presentazione.
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Oltre la diagnosi:
le magie del patologo
Sabato, 8 Marzo 2008, ore 11.40
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INTRODUZIONE
In oncologia animale l’intervento del patologo nella gestione del paziente
è nella maggior parte dei casi limitato al momento diagnostico di conferma
del sospetto clinico e di definizione del tipo di neoplasia. Quello che cioè ci
si aspetta dal patologo è una risposta alle domande: “È una neoplasia?”, “Che
neoplasia è?”, “È una neoplasia benigna o maligna?”, che rappresentano sempre il presupposto indispensabile per iniziare correttamente l’iter di pianificazione terapeutica.
Lo scopo di questa relazione è informare i veterinari che si approcciano alla gestione di un paziente oncologico sulle numerose altre domande che possono essere poste al patologo, dalle cui risposte possono scaturire indicazioni
pratiche utili per una più precisa definizione della prognosi e per una migliore pianificazione terapeutica. Verrà inoltre posto l’accento sui pochi accorgimenti tecnici che il clinico dovrebbe seguire per permettere al patologo di
trarre dal campione che gli è conferito il massimo delle informazioni.
QUANTO È MALIGNO?
In molti casi anche la semplice diagnosi istologica fornisce importanti
indicazioni sul comportamento biologico del tumore e sulle più opportune
modalità di stadiazione e di approccio terapeutico. Per esempio, il carcinoma squamocellulare e il fibrosarcoma hanno un’elevata propensione all’invasività locale, mentre carcinoma tiroideo ed emangiosarcoma tendono precocemente alla metastatizzazione. Nel caso di neoplasie poco differenziate,
tuttavia, il solo esame morfologico può non essere sufficiente a raggiungere una diagnosi definitiva, e può essere necessario ricorrere all’immunoistochimica per evidenziare componenti tipici di specifiche linee cellulari.
Fra i marker diagnostici più spesso utilizzati possono essere ricordati quelli per le cellule mesenchimali (vimentina, desmina, actina, ecc), epiteliali
(citocheratine a diverso peso molecolare), nervose (GFAP, NSE, NFP), neuroendocrine (cromogranina e sinaptofisina) e gli svariati antigeni (CD, cluster of differentiation) che vengono ricercati per caratterizzare le neoplasie
a cellule rotonde.
Per molti tumori il patologo formula anche il grado istologico di malignità, che fornisce ulteriori informazioni sull’aggressività della neoplasia. Il grading istologico cerca infatti di stabilire un’associazione fra aspetto microscopico del tumore (differenziazione, numero di mitosi, invasività locale e altri
parametri variabili da tumore a tumore) e comportamento biologico. Il potere
prognostico del grado istologico è ovviamente inferiore rispetto a quello dello stadio clinico, ma a parità di stadio nella maggior parte dei tumori (carci-
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nomi mammari, mastocitoma, tumori polmonari, carcinoma della vescica,
sarcomi) il grado è direttamente collegato all’aggressività. Il limite maggiore
della graduazione istologica risiede in una certa soggettività interpretativa di
alcuni parametri morfologici. La tendenza attuale è pertanto quella di dare
maggiore importanza ai parametri più oggettivi e quantificabili (es. indice mitotico), e di integrare il grado con marker prognostici quantificabili, quali
espressione di proteine del ciclo cellulare (Ki67, PCNA) o del prodotto di oncogeni (c-Myc, K-ras, p53, Bcl2) e quantità di organizzatore nucleolare
(AgNOR). Nel caso di alcune neoplasie, inoltre, il patologo deve accertare
specifiche caratteristiche. Per esempio nel caso del linfoma un’informazione
molto importante deriva dall’immunofenotipizzazione, in quanto i linfomi T
(CD3+ CD79-) sono più aggressivi dei linfomi B (CD3- CD79+).
RECIDIVERÀ?
Quando tecnicamente realizzabile, l’asportazione chirurgica completa di
una neoplasia è la terapia antitumorale più efficace. Se tuttavia rimangono in
sede cellule neoplastiche si verifica inesorabilmente lo sviluppo di recidive,
spesso più aggressive, più infiltranti e difficili da asportare, anche a causa del
contesto tessutale alterato dal precedente intervento. L’unico sistema per valutare se l’asportazione di una massa è stata completa o no, e quindi predire
la possibile comparsa di recidive, è l’osservazione istologica dei margini di
escissione: se sul margine del pezzo asportato sono presenti cellule neoplastiche, è certo che altre cellule neoplastiche sono rimaste in situ, e potrà svilupparsi una recidiva. Rispetto alle normali tecniche di fissazione e preparazione
di un pezzo istologico, che mirano alla sola formulazione diagnostica, quando è richiesta la “marginazione” di una neoplasia è necessario fissare tutta la
parte asportata e non solo un campione di essa, avendo cura di “marcare” i
margini chirurgici con inchiostro di china o altri coloranti appositi, per evitare di confondere un margine chirurgico con un margine creato durante la rifilatura del pezzo, e orientare opportunamente il pezzo. È da tenere presente
che nel caso di neoplasie voluminose la valutazione dei margini di escissione
comporta per il patologo un certo superlavoro, in quanto per esaminare una
quantità significativa della periferia del pezzo asportato è necessario processare un numero elevato di campioni.
METASTATIZZERÀ?
La metastatizzazione è un evento cruciale nell’evoluzione di ogni malattia
neoplastica, in grado di condizionare in modo determinante le scelte terapeu-
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tiche. Il riscontro di emboli intravasali nella valutazione istologica di routine
con la sola ematossilina eosina permette già di apprezzare che le cellule tumorali sono entrate nel torrente circolatorio e che con grande probabilità sono già presenti (micro)metastasi, quantomeno nel linfonodo regionale. Anche
l’osservazione di un’intensa (neo)vascolarizzazione, che può essere meglio
apprezzata in sezioni istologiche immunocolorate per evidenziare i vasi
(FVIII, CD31) può dare indicazioni sul potenziale metastatico della neoplasia, in quanto più un tumore è vascolarizzato, più è ampia la sua “finestra” sul
torrente circolatorio e maggiori sono le probabilità di riversare cellule neoplastiche nel sangue. È inoltre possibile valutare il “fenotipo metastatico” delle cellule tumorali apprezzandone la capacità di allontanarsi dalla massa primitiva (diminuita o alterata espressione di molecole di adesione, quali integrine e catenine), di infiltrare i tessuti circostanti e di interagire con il microambiente stromale (alterata espressione di glicoproteine di ancoraggio,
quali laminina, collageno, fibronectina), di attecchire a distanza (CD44) e di
fornirsi un supporto vascolare adeguato (VEGF).
LA CHEMIOTERAPIA SARÀ EFFICACE?
In linea generale quando l’immunoistochimica dimostra un’elevata attività proliferativa delle cellule tumorali (elevato Ki67/MIB-1 index, superiore a
30-40%), il patologo può comunicare all’oncologo medico la probabile buona efficacia di una chemioterapia basata su farmaci attivi sulle cellule ciclanti (antiblastici). In taluni casi il patologo può però fornire indicazioni più precise, evidenziando l’espressione di costituenti cellulari correlabili alla risposta a determinati farmaci. La glicoproteina P, per esempio, è una proteina della membrana citoplasmatica che agisce come una pompa in grado di estrudere dalla cellula xenobiotici dannosi per la cellula stessa. In diverse neoplasie
animali (linfoma, osteosarcoma, carcinoma uroteliale, ecc.) la resistenza ai
farmaci antitumorali è associata alla sovraespressione della glicoproteina P e
al conseguente instaurarsi di chemioresistenza nei confronti di farmaci substrato, quali vincristina, vinblastina e doxorubicina (fenomeno MDR - multiple drug resistance), che quindi in caso di sovraespressione della PGP dovrebbero essere esclusi dal protocollo.
Un altro esempio molto attuale riguarda la terapia a bersaglio molecolare
che, al contrario della chemioterapia tradizionale, non è aspecifica e quindi
potenzialmente tossica per tutte le cellule, ma è attiva solo nei confronti delle cellule che possiedono un determinato bersaglio, generalmente un recettore indispensabile per la crescita cellulare e che il farmaco inibisce o blocca selettivamente. L’esempio più importante in oncologia veterinaria riguarda il
mastocitoma canino, in cui la mutazione del gene c-kit può determinare la
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produzione di un recettore transmembranario tirosin-chinasico (KIT o
CD117) patologicamente autofosforilato, in grado di stimolare la proliferazione cellulare. Poiché tale condizione è generalmente accompagnata a sovraespressione e localizzazione citoplasmatica del recettore, con l’immunoistochimica per la proteina KIT è possibile predire nel singolo caso l’efficacia
del trattamento con inibitori tirosin-chinasici.
Un altro possibile bersaglio terapeutico su cui si sta concentrando l’attenzione deriva dalla recente acquisizione che in molte neoplasie maligne le cellule raggiungono una condizione di immortalizzazione attraverso la produzione di telomerasi, un enzima in grado di prevenire l’accorciamento dei telomeri cromosomiali, che nelle cellule somatiche normali si accorciano ad
ogni divisione cellulare determinando una progressiva instabilità genomica e
l’innesco dell’apoptosi. La presenza di attività telomerasica in una cellula tumorale, che può essere dimostrata con l’immunoistochimica utilizzando anticorpi diretti contro la subunità catalitica dell’enzima (h-TERT) o con metodi
biomolecolari riproducendo in vitro l’attività dell’enzima (TRAP - Telomerase Repeat Amplification Protocol) dimostra che la cellula utilizza la via telomerasica per la sua sopravvivenza, e suggerisce una potenziale efficacia di
farmaci, tuttora allo studio, in grado di inibire l’attività telomerasica (terapia
genica, molecole antisenso, piccole molecole ad azione inibente).
Numerosi studi hanno recentemente focalizzato l’attenzione anche sul
ruolo della ciclossigenasi-2 nella progressione tumorale evidenziando in diverse neoplasie animali (carcinoma uroteliale, adenocarcinomi intestinali,
osteosarcoma, ecc.) un’associazione fra sovraespressione immunoistochimica di COX-2 ed aggressività, che suggerisce una potenziale utilità in questi casi del trattamento con farmaci inibitori delle ciclossigenasi sia ad integrazione della chemioterapia tradizionale che nella prevenzione di eventuali recidive.
PRIMARIO O SECONDARIO?
Il riscontro di una patologia oncologica in organi frequente sede di metastasi (polmoni, fegato, reni) pone spesso dubbi riguardo alla natura primaria
o secondaria di tali lesioni. In questi casi il patologo può tentare di individuare la sede primaria mettendo in evidenza marker diagnostici specifici di una
sede piuttosto che di un’altra. Purtroppo i marker immunoistochimici specifici per singoli tipi di epitelio sono rari. Fra gli esempi più interessanti ricordiamo il TTF-1 (Thyroid Transcription Factor-1), che è specificamente
espresso (oltre che nei carcinomi della tiroide) nei carcinomi polmonari primitivi e non in quelli metastatici, e l’uroplachina III, marker specifico per i
carcinomi uroteliali.
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COSA CAMBIERÀ NEL FUTURO?
Anche se alla base di patogenesi e progressione tumorale stanno alterazioni genetiche, la diagnosi e la classificazione dei tumori si basa ancora sulla valutazione delle conseguenze di tali alterazioni (fenotipo istologico e immunoistochimico). La citogenetica tumorale è in effetti una scienza piuttosto
giovane e in continua evoluzione. I sistemi tradizionalmente utilizzati per studiare le anomalie genetiche sono la PCR (Polymerase Chain Reaction), l’ISH
(In Situ Hybridization) e la Real-time-PCR sono risultati poco adatti all’oncologia, perché permettono di studiare un solo gene per volta, mentre i tumori albergano spesso mutazioni in più geni contemporaneamente. Il limite è stato superato dalla genomica con la recente introduzione dei microarrays a
DNA, che permettono di valutare su un solo supporto (“gene chip”) l’espressione di migliaia di geni. Tramite sistemi di analisi di immagine ed elaborazione statistica che confrontano l’espressione dei geni nelle cellule tumorali
(selezionate tramite microdissezione laser) e normali dello stesso paziente
(hierachical clustering) è possibile ottenere il profilo di espressione genica
del tumore, da cui possono derivare importanti informazioni su istogenesi,
tendenza a dare metastasi e sensibilità ai chemioterapici. Tuttavia, per la complessità delle dinamiche intracellulari, all’anomalia genetica non corrisponde
necessariamente un prodotto alterato e attivo, così come il prodotto di un gene normale può andare incontro dopo la sintesi a modificazioni post-traslazionali (glicosilazione, fosforilazione, ecc.). Per questi motivi la ricerca si sta
concentrando anche sulla proteomica, e cioè sulla caratterizzazione del preciso profilo proteico delle cellule tumorali.
Scopo principale della definizione del profilo genomico e proteomico di
una neoplasia (molecular profiling) consisterà nella formulazione di nuove
classificazioni su base molecolare, che raggruppino i tumori non solo in base
al loro aspetto istologico, ma anche e soprattutto in base alle caratteristiche
biomolecolari correlate al decorso clinico e alla sensibilità a farmaci a bersaglio molecolare.
COME COLLABORARE COL PATOLOGO?
I campioni di tessuto su cui il patologo può eseguire le determinazioni presentate (e molte altre!) devono essere trattati in modo idoneo, al fine di non pregiudicare il percorso diagnostico intrapreso. I punti critici da ricordare sono:
– biopsie: devono essere di dimensioni adeguate (alcuni millimetri), integre
(se si frammentano quando messe nel fissativo sono probabilmente illeggibili), in numero adeguato (mai una soltanto, tanto più numerose quanto
più voluminosa è la lesione), trattate con delicatezza e fissate subito;
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– formalina: usare solo formalina tamponata per istologia, in quantità adeguata (il campione deve galleggiare nella formalina), non protrarre il periodo di fissazione (la fissazione oltre le necessarie 12-48 ore non altera le
caratteristiche morfologiche, ma può precludere la possibilità di ricorrere
ad approfondimenti immunoistochimici);
– dimensioni del campione: a meno che non si fissi l’intero pezzo chirurgico per la valutazione dei margini, il campione deve avere uno spessore inferiore al centimetro, per permettere la completa penetrazione del fissativo prima che inizino i fatti putrefattivi;
– contenitore: infrangibile, a chiusura ermetica, di dimensioni adeguate, con
apertura sufficientemente ampia da permettere il comodo passaggio del
pezzo fissato (la fissazione indurisce parecchio il tessuto);
– informazioni di accompagnamento: fornire dati completi di segnalamento,
anamnesi, sintomatologia, aspetto e localizzazione della neoformazione
permette al patologo di articolare meglio le diagnosi differenziali e di fornire quindi responsi più accurati;
– tempo e denaro: tutte le procedure ricordate in questa relazione richiedono attività di laboratorio che comportano l’uso di reagenti spesso costosi (anticorpi per
immunoistochimica), la processazione di molti campioni (valutazione dei margini) e il lavoro di tecnici di laboratorio; non ci si deve quindi meravigliare se
questi risultati vengono forniti dopo un intervallo di tempo più lungo rispetto ai
tempi necessari per la sola istologia e a fronte di un eventuale sovrapprezzo.
CONCLUSIONI
Nonostante le informazioni diagnostico-prognostiche che il patologo può
fornire “oltre la diagnosi” possano apparire complesse e riservate agli addetti ai
lavori, si tratta in realtà di procedure che, quando standardizzate, sono piuttosto
semplici e finalizzate a integrare il responso morfologico, e quindi soggettivo,
con dati obiettivi e quantificabili, e che non hanno nulla di “magico”. Il vero
“mago” era piuttosto il patologo del passato, che, utilizzando solo i suoi occhi
e la sua esperienza era talvolta costretto a esercitare una sorta di “chiaroveggenza” istopatologica. E, come tutti i maghi, a volte sbagliava. Utilizzando le
nuove tecniche la patologia del futuro cercherà di ridurre il margine di errore e
di incrementare le informazioni utili per prognosi e terapia.
Indirizzo per la corrispondenza:
Giuliano Bettini
Servizio di Anatomia Patologica - Dipartimento di Sanità Pubblica Veterinaria e Patologia Animale
Facoltà di Medicina Veterinaria - Alma Mater Studiorum - Università di Bologna
Via Tolara di Sopra 50, I - 40064 Ozzano Emilia (Bologna)
Tel. ++39 051 2097969 - Fax ++39 051 2097968 - E-mail: [email protected]
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Julia Buchholz
Dr Med Vet, Dipl ACVR (Radiation Oncology),
Colorado, USA
Terapia fotodinamica:
all’ombra della luce
Sabato, 8 Marzo 2008, ore 17.10
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INTRODUZIONE
In medicina veterinaria la terapia fotodinamica è una modalità piuttosto
recente e raramente utilizzata come trattamento del cancro. La base del
principio della terapia fotodinamica è l’interazione tra un fotosensibilizzatore, la luce e l’ossigeno. Una reazione fotodinamica descrive un processo
fotochimico nel quale si verifica l’assorbimento della luce da parte del fotosensibilizzatore con conseguente creazione di radicali d’ossigeno reattivi.
Il risultato è la distruzione del tessuto maligno. Già 3000 anni fa la fotosensibilizzazione era utilizzata in Egitto, Cina e India come trattamento di
malattie della pelle: applicavano estratti di piante sulla pelle ed esponevano
le parti trattate alla luce del sole. Nel 1904 Hermann von Tappeiner coniava il termine “Terapia fotodinamica” (PDT) per indicare il processo dipendente dall’ossigeno14, in questo modo già allora i pazienti oncologici venivano trattati con successo grazie alla PDT. Nell’anno 1924 il medico francese Albert Policard fece una scoperta importante: la lampada di Wood permetteva di mostrare l’accumulo selettivo di porfirina, uno dei fotosensibilizzatori più utilizzati in quel periodo30. Il successo della PDT avvenne nell’anno 1975 dopo che Thomas Dougherty negli Stati Uniti trattò diverse
neoplasie nell’uomo e negli animali. Le sue esperienze hanno contribuito
molto alla conoscenza che oggi abbiamo sulla PDT7.
MECCANISMO D’AZIONE DELLA PDT
Il fotosensibilizzatore è capace d’assorbire la luce dopo essersi trasformato in uno stadio di eccitazione ionica. L’energia assorbita del fotosensibilizzatore si trasferisce principalmente all’ossigeno molecolare, da qui si sviluppa l’ossigeno singoletto, un radicale libero molto reattivo che reagisce e distrugge tutti i tessuti ossigenabili.
Ci sono tre meccanismi per la distruzione del tumore mediante PDT: 1) distruzione diretta delle cellule tumorali12, 2) distruzione dei vasi associati al tumore6,8,9 e 3) attivazione di una risposta immunologica contro le cellule tumorali10,18. Le ragioni per cui l’accumulo selettivo del fotosensibilizzatore si
verifica, sono una permeabilità elevata nel sistema dei vasi tumorali, un impedimento del drenaggio linfatico, un abbassamento del pH delle cellule tumorali e cambiamenti nello stroma del tumore35. Questo accumulo può essere aumentato ancora di più utilizzando anticorpi monoclonali, liposomi oppure proteine a bassa densità26.
I progressi sono costanti, non solo nel settore della luce (sorgente/applicazione), ma anche riguardo ai fotosensibilizzatori (selettività alta tumore verso
tessuto normale), fotosensibilizzazione generalizzata per un periodo breve.
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FONTE DI LUCE
Dallo sviluppo del Laser (light amplification by stimulated emission of radiation) nell’anno 1960 la PDT è progredita ulteriormente grazie a qualità
specifiche di quest’ultimo, di cui la più importante è la monocromasia (emissione di una sola lunghezza d’onda). La lunghezza d’onda specifica nella “finestra terapeutica” della PDT (600-800 nm) viene scelta in corrispondenza
del massimo spettro di assorbimento del fotosensibilizzatore. La terapia dura
normalmente pochi minuti.
Ci sono diverse possibilità per l’applicazione della luce: la maggior parte
delle volte si utilizza la “lente frontale”, specialmente per i tumori della pelle. I tumori degli organi cavi, come per esempio la vescica, sono invece trattati per via endoscopica4.
FOTOSENSIBILIZZATORI
I fotosensibilizzatori possono essere somministrati per via sistemica (orale, endovenosa) oppure per via topica. Con la somministrazione sistemica il
paziente mostra una fotosensibilità generalizzata, mentre con la somministrazione topica il problema della fotosensibilità generalizzata è inesistente. Il fattore limitante con la somministrazione locale è la difficoltà di diffusione del
fotosensibilizzatore nella profondità del tessuto34.
OSSIGENO
La quantità d’ossigeno nel tumore durante la PDT corrisponde all’efficacia clinica. Come nella radioterapia, il tessuto tumorale ipossico sembra molto più resistente alla terapia5,36.
VANTAGGI E LIMITAZIONI
La PDT è una terapia minimamente invasiva e può essere fatta ambulatorialmente e normalmente un trattamento è sufficiente. Una tossicità cumulativa non esiste e i risultati estetici sono ecellenti27,33.
Purtroppo l’efficacia di trattamento dipende dallo spessore del tumore, al
massimo 1-1,5 cm di profondità: per questo, la PDT funziona solo per i tumori
superficiali. Benché la PDT sia considerata una terapia locale, esiste comunque
una possibilità che il sistema immunitario venga attivato contro le cellule tumorali. Questo risulterebbe in una inibizione sistemica dello sviluppo metastatico11.
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Illustrazione 1a.
Illustrazione 1b.
Effetti collaterali e fase del trattamento collaterali locali sono edema, iperemia, cianosi3,24,33, raramente prurito nei 2-4 giorni successivi alla terapia. La
somministrazione sistemica del fotosensibilizzatore porta ad una fotosensibilizzazione generalizzata, la cui durata dipende dal veicolo utilizzato. Altri effetti collaterali descritti sono complicazioni cardiovascolari (soprattutto dopo
trattamenti di tumori estesi ed invasivi)24. Dopo circa 3 giorni dal trattamento
si verifica la formazione di una crosta (Illustrazione 1a) che, a seconda dello
spessore e della profondità della lesione, dovrebbe cadere da sola nell’arco di
2 - 8 settimane; al di sotto dovrebbe apparire una pelle riepitelializzata, un po’
più sottile e glabra (Illustrazione 1b).
INDICAZIONI CLINICHE
Carcinoma squamoso (SCC) cutaneo del gatto
Gli SCC cutanei del gatto sono i tumori dove la PDT trova le maggiori indicazioni: rappresentano circa il 15% di tutti i tumori cutanei del gatto, il loro comportamento è localmente invasivo ma metastatizzano raramente37.
In uno studio Magne et al. hanno somministrato il fotosensibilizzatore
HPPH in 51 gatti con SCC cutaneo: la remissione completa è stata registrata
nel 49% dei gatti, nel 12% una remissione parziale, mentre il 39% non ha avu-
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to una risposta. Il raggiungimento di una remissione totale e duratura del tumore era significativamente correlata con la dimensione del tumore e il suo
grado di invasività (Stage del tumore). Tumori non invasivi con un diametro
inferiore a 1,5 cm avevano una remissione completa nel 100% dei casi, tumori
infiltrativi con diametro < 1,5 cm avevano una risposta del 56% e tumori invasivi con un diametro > 1,5 cm rispondevano solo nel 18% dei casi. Il controllo locale del tumore ad 1 anno dal trattamento era però del 61,7%24.
Stell. et al. hanno ottenuto una remissione completa nel trattamento di
SCC superficiali nell’85% dei casi dopo PDT topica con ALA, un’altra sostanza fotosensibilizzante e con l’uso di un LED al posto del Laser come sorgente di luce. La percentuale di recidiva era del 64% con un tempo libero da
malattia di 21 settimane33. La somministrazione topica di ALA di Lucroy et
al. non mostrava segni di tossicità epatica19 od ematologica, a differenza della somministrazione intravenosa.
Buchholz et al. hanno utilizzato una formulazione liposomale di fotosensibilizzatore somministrata per via intravenosa (mTHPC) in 20 SCC felini. La
risposta completa iniziale era del 100% con un controllo locale del tumore ad
1 anno dal trattamento del 75% e un tasso di recidiva del 20% (Tempo libero
da malattia 172,25 giorni). La somministrazione sistemica del fotosensibilizzatore era ben tollerata dai gatti e grazie alla alta selettività della formulazione liposomale la fotosensibilizzazione generalizzata del paziente durava circa
una settimana (periodo nel quale il gatto non deve essere esposto alla luce solare diretta)2.
Reeds et al. hanno trattato con successo 9 carcinomi in cani ed in gatti con
fotosensibilizzatore HPPH e un LED come fonte di luce: 8 di essi hanno mostrato una remissione completa e dopo 68 settimane il tempo medio di recidiva non era ancora raggiunto31.
Carcinomi delle basse vie urinarie
La PDT potrebbe svolgere un ruolo nel futuro nel trattamento di tumori
delle vie urinarie ed in particolare per il carcinoma delle cellule di transizione (TCC) della vescica. Ridgway et al. hanno dimostrato che le cellule di
TCC canino sono sensibili ad ALA in vitro32. In uno studio di Lucroy et al.
ALA è stato somministrato oralmente a cani: il 70% dei cani mostrava vomito ma questo non influiva negativamente sulla farmacocinetica della sostanza.
Inoltre è stata notata una concentrazione di metaboliti attivi 10 volte superiore nella mucosa rispetto alla sottomucosa ed alla muscolaris mucosae, che potrebbe significare una possibilità di terapia selettiva20. La PDT potrebbe quindi rivelarsi indicata nel trattamento di cani con TCC della vescica o di carcinoma prostatico.
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ALTRI TUMORI
In uno studio McCaw et al. hanno trattato 11 cani con SCC orale utilizzando HPPH in combinazione con la chirurgia. Nove di questi pazienti mostravano una remissione completa per una media di 17 mesi. Otto cani sono
stati considerati guariti con una sopravvivenza media più lunga di 29 mesi con
ottimi risultati estetici27.
Payne et al. hanno avuto dei risulti promettenti nel trattamento combinato
chirurgia - PDT di Emangiopericitomi e SCC orali canini28.
Lucroy et al. hanno dimostrato in 3 cani ed 1 gatto un miglioramento dei
sintomi clinici in tumori nasali21. Un report descrive una remissione parziale
in un carcinoma squamoso dell’esofago dopo trattamento con PDT13.
NUOVE INDICAZIONI
È risaputo che sia batteri che funghi potrebbero essere uccisi mediante
trattamento con PDT, il che apre eventualmente la strada a possibili applicazioni nelle infezioni croniche di pelle ed orecchie.
In medicina umana si pensa anche ad un uso diagnostico di ALA per svelare intraoperativamente metastasi linfonodali o cellule tumorali ai margini di
escissione16.
Riassumendo, la terapia Fotodinamica trova indicazione in lesioni superficiali della pelle o di organi cavitari. Una potenziale combinazione con chirurgia27, chemioterapia23 e radioterapia1, ipertermia15 o immunoterapia18 dovrebbe essere auspicata nel futuro.
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Julia Buchholz
Dr Med Vet, Dipl ACVR (Radiation Oncology),
Colorado, USA
La radioterapia - quanta strada
abbiamo fatto?
Sabato, 8 Marzo 2008, ore 17.50
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INTRODUZIONE
La radioterapia è stata utilizzata già pochi anni dopo la scoperta dei raggi x come trattamento di malattie croniche, infiammatorie e neoplastiche
nell’uomo e negli animali. In medicina veterinaria le prime segnalazioni di
radioterapia arrivano dall’Europa. Tra il 1895 e il 1920 il veterinario tedesco Richard Eberlein ha trattato animali con radioterapia con successo. Nel
1938, il veterinario austriaco Alois Pommer presentava le sue esperienze
con la radioterapia e proponeva 35 diverse indicazioni di trattamento in più
di 1000 pazienti al congresso veterinario a Zurigo1. Da quel periodo in poi,
purtroppo, la radioterapia veterinaria è stata dimenticata per tanti anni in
Europa mentre negli Stati Uniti, al contrario, ha continuato ad avanzare2.
Negli ultimi dieci anni comunque la radioterapia è tornata in auge anche in
Europa, nonostante i centri che la propongono non siano ancora molti. Le
ragioni della scarsità di macchine per radioterapia va cercata negli altissimi
costi di gestione della macchina stessa e degli operatori necessari al controllo ed al funzionamento (fisici, tecnici). Inoltre un radio-oncologo dovrebbe sempre essere responsabile della creazione di piani di trattamento e
della cura dei pazienti trattati.
MECCANISMO D’AZIONE DELLA RADIOTERAPIA
I raggi ionizzati possono distruggere le cellule: passano il tessuto e depositano l’energia all’interno delle cellule stesse. Il risultato è un danno diretto al DNA oppure danni indiretti via una ionizzazione dell’acqua. Questi
danni sono gravi e risultano in una distruzione della cellula. L’unità della
dose è il Gray (Gy) che significa l’assorbimento di 1 Joule per chilo di massa corporea.
Purtroppo l’effetto della ionizzazione non è presente solo nelle cellule tumorali: anche le cellule normali, specialmente quelle che replicano di più
(pelle, mucose, cellule intestinali, midollo osseo), mostrano un danno simile.
Per questo motivo è necessario somministrare la dose totale in tante piccole
porzioni (frazioni). Fortunatamente il tessuto sano ha una capacità di riparazione più alta del tessuto neoplastico che risulta in una “vittoria terapeutica”.
PROTOCOLLI DI TERAPIA
Come sopracitato si deve somministrare la radioterapia in più frazioni. In
medicina umana di solito sono 20-30 frazioni suddivise in 6-7 settimane. Di
solito i protocolli veterinari utilizzano una dose per frazione più alta e una do-
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se totale più bassa, si somministrano così da 12 a 18 frazioni in 3 o 4 settimane per un trattamento curativo.
In medicina veterinaria è purtroppo necessaria un’anestesia generale per
ogni trattamento, affinché il paziente sia immobile, ma è comunque sufficiente che sia un’anestesia leggera, senza analgesici, dato che la radioterapia
non è dolorosa.
MACCHINE PER IL TRATTAMENTO
In questa sede parliamo di radioterapia esterna (teleterapia), indicando
un’irradiazione somministrata dall’esterno, al contrario della brachiterapia, in
cui una sorgente radioattiva è impiantata direttamente nel tumore.
All’inizio venivano utilizzate soprattutto macchine a raggi x con un’energia bassa se paragonata alle macchine più moderne. Il problema di queste
macchine è che non permettono di trattare tumori profondi e che la dose somministrata all’osso è molto più alta di quella ricevuta dal tessuto molle. Oggi
sono utilizzate le macchine a cobalto e gli acceleratori lineari: il vantaggio del
cobalto sono i prezzi più contenuti di macchina e manutenzione, il vantaggio
degli acceleratori lineari è che permettono trattamenti più precisi (meno penombra), il che è clinicamente rilevante soprattutto per i tumori del cervello e
del naso. Un secondo vantaggio è l’assenza di una sorgente radioattiva. Inoltre con l’acceleratore lineare si possono utilizzare sia fotoni per i tumori profondi, che elettroni per trattare tumori superficiali in una maniera molto elegante senza somministrare una dose alta al tessuto normale sottostante.
INDICAZIONI
Indicazioni assolute
Ci sono tumori in cui la radioterapia è considerata la prima scelta, come
tumori nasali, tumori del cervello e linfoma localizzato (eventualmente in
combinazione con chemioterapia).
Indicazioni relative
In questo caso i risultati della radioterapia sono comparabili ad altre modalità (es. chirurgia) ma il risultato estetico o funzionale ne è avvantaggiato.
Esempi sono l’epulide acantomatosa, l’adenoma perianale e il carcinoma
squamocellulare.
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Radioterapia adiuvante
La radioterapia è spesso utilizzata sinergicamente alla chirurgia come trattamento locale e con la chemioterapia per i tumori che hanno un alto rischio
metastatico. Esempi sono il mastocitoma e i sarcomi dei tessuti molli.
Radioterapia curativa
L’obiettivo con questo tipo di radioterapia è la cura dell’animale dal tumore, oppure il controllo a lungo termine quando curare non fosse possibile (qualche anno). Sono dei protocolli intensi e spesso ci sono effetti collaterali acuti (da qualche giorno a circa due settimane) associati ad un decorso curativo.
Radioterapia palliativa
L’intento della radioterapia palliativa è il miglioramento della qualità di vita per il tempo che rimane al paziente. Il risultato è la diminuzione del dolore, una stabilizzazione della neoplasia oppure il cessare di sanguinamenti cronici. Sono solo poche frazioni che non risultano in effetti collaterali. Qualche
volta c’è un prolungamento del tempo di sopravvivenza, ma non è l’obiettivo
primario.
Effetti collaterali
Come già detto è soprattutto il tessuto che prolifera velocemente che mostra gli effetti secondari acuti. Una radioterapia curativa di un tumore cutaneo
può risultare in una dermatite secca o umida. Di solito, le reazioni cominciano
2 o 3 settimane dall’inizio del trattamento, raggiungono il picco intorno alla fine del ciclo e durano ancora circa altre 2 settimane. Per i tumori orali è la mucosa buccale che evidenzia un’infiammazione ed un aumento della salivazione. Queste alterazioni di pelle o mucosa (Illustrazione 1a: alla fine della radioterapia curativa; Illustrazione 1b: al controllo 3 settimane dopo la fine della radioterapia) vengono trattate con antibiotici e corticosteroidi sistemici e con impacchi di the nero, che ha un effetto lenitivo e calmante. È sconsigliato l’uso
di creme o gel ed è fondamentale che gli animali non si lecchino o grattino nella zona irradiata (collare elisabettiano!) perché la pelle dopo l’irradiazione è
molto sottile, delicata e si ulcera facilmente. Il pelo ricresce nell’arco di qualche mese, ma il colore ed anche la struttura del pelo può cambiare.
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Illustrazione 1a.
Illustrazione 1b.
Gli effetti collaterali acuti con la radioterapia curativa dei tumori nasali è
scolo nasale, starnuti, mucositi ed effetti collaterali agli occhi se sono stati
compresi nel campo d’irradiamento. La radioterapia curativa di tumori cerebrali e del midollo spinale raramente risultano in effetti collaterali acuti.
Per quanto riguarda gli effetti collaterali cronici, è necessario cercare di
prevenirli in tutti i modi, dato che il controllo di alcuni di essi è molto difficile se non impossibile (necrosi cutanea, necrosi cerebrale, osteoradionecrosi).
È responsabilità del radiooncologo di creare dei piani di radioterapia con il
minor rischio possibile di provocare questi effetti collaterali cronici.
TUMORI FREQUENTEMENTE TRATTATI
CON LA RADIOTERAPIA
Tumori orali (in ordine di radiosensibilità)
Le epulidi acantomatose sono molto radioresponsive. Come con la chirurgia, il controllo del tumore è del 90%3. Il vantaggio della RT può essere che
il risultato estetico è superiore a quello della chirurgia.
Nel cane il carcinoma squamocellulare risponde bene alla radioterapia con
circa 75% dei tumori controllati con sola radioterapia4. Una combinazione di
chirurgia e radioterapia spesso risulta in un controllo superiore. La prognosi
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dipende della localizzazione nella bocca: quelli rostrali rispondono molto meglio di quelli localizzati nelle zone caudali, i quali spesso metastatizzano velocemente nel corso della malattia.
Il carcinoma squamocellulare orale nel gatto, al contrario, ha una prognosi infausta e anche con un trattamento locale aggressivo questi tumori non sono quasi mai controllati.
I fibrosarcomi non sono tanto responsivi alla radioterapia da sola, ma una
combinazione con la chirurgia aumenta la probabilità di controllare questo tipo
di tumore che è molto aggressivo localmente (33-76% controllo dopo un anno)4.
Il melanoma è il tumore orale più frequente nel cane ed è estremamente radioresponsivo (risposta nell’83-100% dei casi)5,6,7. Si utilizza di solito un protocollo palliativo con una dose alta per frazione dato che il melanoma eccezionalmente risponde meglio a grandi frazioni che non a trattamenti curativi;
purtroppo la sopravvivenza è limitata dalla comparsa precoce di metastasi.
Tumori nasali
◊Tumori intranasali sono difficili da controllare con ogni tipo di trattamento, ma la RT rimane comunque la prima scelta. La sopravvivenza mediana e di circa 12-18 mesi nel cane8,9 e di circa 12 mesi nel gatto10 trattati con
radioterapia curativa.
Il linfoma intranasale nel gatto ha una prognosi molto buona con 24 mesi di
sopravvivenza mediana11 (circa 30 mesi con radioterapia e chemioterapia)12.
È possibile ed auspicabile che, per i tumori intranasali, nuove tecniche come la radioterapia d’intensità modulata (IMRT) possano aumentare il controllo locale senza aumentare gli effetti collaterali.
Tumori del piano nasale
Il carcinoma squamocellulare nel gatto è un tumore abbastanza frequente
e spesso la chirurgia esita in un risultato estetico non soddisfacente. Con la radioterapia si possono trattare tumori già abbastanza estesi (troppo grandi per
la terapia fotodinamica) con successo: più del 90% risponde alla terapia. Circa il 65% ha un controllo del tumore dopo un anno13,14.
Tumori cerebrali
La radioterapia è un’ottima scelta per i tumori cerebrali. Pazienti con sintomi neurologici spesso stanno meglio già dopo poche sedute di radioterapia
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e la sopravvivenza mediana è di 24 mesi15. I barbiturici devono essere continuati in caso di crisi epilettiche.
Per i tumori ipofisari l’endocrinopatia spesso rimane anche se il tumore
macroscopico è controllato con la radioterapia.
Qualche volta, i sintomi clinici iniziali riappaiono circa 2-10 settimane dopo che la radioterapia è finita, ma in questo caso parliamo d’effetti collaterali specifici per il tessuto nervoso e che possono essere controllati con cortisone. È importante conoscere questo fenomeno e di non considerare la terapia
inefficace.
Tumori dell’osso
La radioterapia è utilizzata per l’osteosarcoma in maniera palliativa. È una
terapia efficace per il controllo del dolore e di solito l’effetto analgesico dura
circa tre mesi. Qualche volta il dolore può aumentare dopo la prima seduta per
poi scomparire nell’arco di 2 settimane, con una risposta del 74-92%16,17. La radioterapia può essere combinata con la somministrazione di bisfosfonati e
FANS. Il ruolo della chemioterapia in combinazione alla radioterapia palliativa
dell’osteosarcoma non è chiaro, ma non sembra aumentare la sopravvivenza.
TUMORI DEL TRONCO E DELLE ESTREMITÀ
Mastocitoma
Prima scelta per la maggior parte dei mastocitomi (grado due) è la chirurgia. Se il chirurgo non riesce ad avere margini puliti e un’altra chirurgia non
è possibile, una radioterapia curativa è indicata (controllo a due anni di 8595%)18,19,20. Ci sono diverse situazioni in cui i linfonodi regionali sono inclusi nel campo d’irradiazione e in cui una chemioterapia adiuvante è indicata
(linfonodo positivo, mastocitoma ad alto rischio: sopravvivenza mediana di
circa tre anni)21,22. In qualche situazione, solo una combinazione di radioterapia palliativa e chemioterapia è ragionevole (per esempio un mastocitoma diffuso di grado tre con linfonodi positivi).
Sarcomi dei tessuti molli
I sarcomi dei tessuti molli sono molto invasivi localmente e devono essere trattati aggressivamente con le terapie locali. La scelta migliore in caso di
sarcoma a margini sporchi dopo chirurgia è una radioterapia curativa posto-
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peratoria (controllo e sopravvivenza a cinque anni in circa 75%)23. In alternativa, se è ovvio che non è possibile avere margini puliti oppure se dopo la chirurgia il tumore resta ancora macroscopico, una radioterapia curativa può anche essere effettuata in modo preoperatorio. Ci sono report di medicina umana che indicano che la probabilità/ rischio di avere complicazioni di cicatrizzazione sono più alti con la radioterapia preoperatoria.
I sarcomi iniettivi dei gatti sono molto aggressivi localmente e anche se la
chirurgia ha margini puliti istologicamente, una radioterapia curativa deve essere sempre considerata, poiché con sola chirurgia ad ampi margini il tasso di
recidiva è del 50%. Se adiuvato a RT curativa, il tasso di recidiva scende a
28%24. Rimane comunque un caposaldo che la prima chirurgia sia molto aggressiva, a margini puliti, visto che le recidive hanno sempre una prognosi
peggiore rispetto al tumore primario.
Altri tumori in cui la radioterapia è efficace sono: l’adenocarcinoma dei
sacchi anali, l’adenocarcinoma perianale, il carcinoma della tiroide, il linfoma localizzato (vedi tumori intranasali).
Indicazioni non neoplastiche in cui la radioterapia può essere utilizzata sono l’artrosi nel cane, gli eczemi (da leccamento), stomatite/gengivite del gatto e sialocele. Per queste lesioni benigne la dose utilizzata è molto più bassa.
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Paolo Buracco
Med Vet, Dipl ECVS, Grugliasco (TO), Italia
Terapia dell’osteosarcoma
Domenica, 9 Marzo 2008, ore 9.40
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L’osteosarcoma (OSA) rappresenta nel cane l’85% dei tumori ossei primari. Colpisce soprattutto cani > 35 kg, di 5-7 anni di età ma anche più giovani (1,5-2 anni); nel 5% circa dei casi colpisce soggetti < 15 kg.
I maschi sono colpiti in percentuale lievemente maggiore.
Le femmine affette sono soprattutto di razza San Bernardo, Rottweiler e
Alano. Predisposizione genetica famigliare è sino ad ora accertata nel S. Bernardo e Rottweiler.1
L’OSA appendicolare è localmente aggressivo. Insorge più spesso a livello metafisario (radio distale, omero prossimale, femore e tibia distali e prossimali, molto raro a radio prossimale e omero distale). È altamente metastatico ma solo nel 10% dei soggetti si ha, alla prima osservazione, evidenza radiografica di metastasi polmonari.
Le metastasi linfatiche regionali sono rare; possibili inoltre a carico di
molti organi e tessuti, compreso l’osso. Varianti biologiche sono l’OSA juxtacorticale (o parostale) che si appone in senso centrifugo sulla corticale di
ossa lunghe o piatte con comportamento sarcomatoso tardivo, e l’OSA extrascheletrico (da mammella, tiroide, esofago, sottocute, muscoli, milza, omento, laringe-trachea, rene, fegato, occhio, etc.). Biologicamente simile all’OSA
appendicolare è quello costale, mentre quello cranico è caratterizzato da tasso metastatico più limitato. Istologicamente è classificato come osteoblastico,
condroblastico, fibroblastico, condro-fibroblastico, indifferenziato, telengiectasico e a cellule giganti. Tale classificazione è poco importante ai fini prognostici, per quanto il fibroblastico sia forse caratterizzato da prognosi migliore. Nell’OSA parosteale le diverse componenti rivelano gradi di malignità variabili.1
Clinicamente l’OSA si manifesta con tumefazioni dure e deformazioni di
grado diverso, dolore e amiotrofia (specie l’appendicolare), espansioni intracavitarie (ad es. quello costale), disturbi funzionali (ad es. costipazione, segni
neurologici, esoftalmo, difficoltà di apertura della bocca, etc.). Le fratture patologiche sono rare. In presentazione le condizioni generali del cane sono in
genere buone.1
L’iter diagnostico (stadiazione clinica e chirurgica) prevede: 1) esame
clinico; 2) esame radiografico della lesione primaria (con eventuale valutazione comparativa con la parte controlaterale sana). L’esame TAC è molto
utile per pianificare la chirurgia, soprattutto quella conservativa; 3) scintigrafia ossea, se disponibile; 4) esami di laboratorio (di particolare interesse
la calcemia e l’attività della fosfatasi alcalina); 5) biopsia ad ago sottile e
con ago Jamshidi (lesione primaria e di ogni linfoadenopatia sospetta, specie se regionale; in caso di OSA, il linfonodo regionale è metastatico in <
5% dei casi).1
L’OSA, radiograficamente, è classificato come osteoproduttivo, osteolitico, centrale, periostale, parosteale (o iuxtacorticale) e telengiectasico.1
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STADIAZIONE CHIRURGICA DELL’OSA
– Grado istologico
– Valtazione anatomica
(G - G1 low grade, G2 high grade)
(T - T1 o A - intracompartimentale,
T2 o B - extracompartimentale)
– Metastasi regionali o distanti (M - M0 nessuna metastasi, M1 metastasi)
Stadio I:
G1 / M0 (T1 o T2)
Stadio II:
G2 / M0 (T1 o T2)
Stadio III:
G1 o G2 / M1 (T1 o T2)
N.B.: la maggior parte degli OSA è IIB in presentazione.
A causa del suo elevato potenziale metastatico, il trattamento dell’OSA
prevede terapie sia locali sia sistemiche. L’esclusivo controllo chirurgico
della lesione primaria è palliativo e il 90% circa dei soggetti così trattati
muore entro 5 mesi per metastasi polmonari. Al contrario, l’associazione
chirurgia/chemioterapia consente in genere a 1 cane su 5 di sopravvivere almeno 2 anni.
Il trattamento della lesione primaria implica la sua asportazione ad ampio
margine (en bloc). La chirurgia non conservativa per la forma appendicolare
prevede: a) amputazione completa dell’arto (per i sarcomi della testa del femore si associa anche l’acetabolectomia). È il metodo più semplice di eradicazione ed è praticamente scevra da complicanze. Gli animali, anche pesanti,
deambulano e svolgono le principali funzioni anche se privati di un arto, sia
esso un anteriore o un posteriore (più funzionale). È controindicata in caso di
patologie ortopediche e/o neurologiche concomitanti; b) pelvectomia parziale (più o meno amputazione dell’arto) o totale unilaterale. Nel gatto, dopo
amputazione, la sopravvivenza è spesso prolungata (fino a 4 anni) visto che il
tasso metastatico di tale neoplasia in questa specie è ridotto (15-20%); per
quelli assiali la prognosi dipende dalla sua localizzazione (cioè dalla possibilità di eseguire una escissione en bloc).1
In alternativa alla chirurgia radicale, specie nel cane, sono utilizzabili per
l’OSA appendicolare tecniche conservative di salvataggio dell’arto (c.d. “limb
sparing”). Queste implicano la resezione en bloc del tumore basandosi su misurazioni eseguite su radiografia, scintigrafia (che sovrastima la lesione di circa il 30%), TAC o RMN preoperatorie.2
Tra queste tecniche, si ricordano:
1) scapulectomia parziale o totale
2) ulnectomia (OSA dell’ulna), associata o meno a panartrodesi carpica.
L’autore sconsiglia tale procedura nella maggior parte dei casi in quanto i
sarcomi dell’ulna sono spesso molto litici con invasione dei tessuti molli
circostanti; essenziale comunque la loro valutazione mediante TAC o
RMN prima di procedere
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3) sostituzione del tumore escisso en bloc a) con innesto osseo corticale allogenico congelato di banca,3 b) con lo stesso tumore escisso dopo sua pasteurizzazione (65° C per 40 minuti in soluzione fisiologica sterile),4 c)
con endoprotesi metalliche “composite” comprendenti sia la parte da sostituire sia la placca per realizzare la panartrodesi carpica,5 e d) con trapianto autologo vascolarizzato (ad es. ulna distale).6 Le procedure a) e b)
sfruttano le capacità osteoinduttiva e osteoconduttiva del segmento impiantato; la stabilità del sistema può essere aumentata con cemento acrilico addizionato con gentamicina (per il controllo dell’infezione). L’osteotomia prossimale del radio (e quasi costantemente dell’ulna adiacente per
ridurre la possibilità di recidiva) si esegue a 4 cm dal margine radiografico del tumore e non deve oltrepassare, per problemi di stabilità dell’impianto, la metà della lunghezza dell’osso. In generale tale tecnica è consigliabile solo per i tumori del radio distale
4) ricostruzione della parte rimossa mediante “bone transport osteogenesis”
(con apparato di Ilizarov)7,8
5) ricostruzioni più rare: a) protesi d’anca (per sarcomi del femore prossimale), b) ricostruzione con innesto osseo per OSA diafisari con risparmio dell’articolazione contigua.9
Il limb sparing mediante innesti ossei omologhi od autologhi non è scevro
da complicanze: a) infezione (fino al 30-40% dei soggetti trattati), più spesso
come fistole ricorrenti, controllabili in genere mediante periodica somministrazione di antibiotici e trattamento locale. Nei casi più gravi si assiste a infezioni trattabili solo con la rimozione del sistema (divenuto instabile per cedimento dei mezzi di sintesi) o l’amputazione dell’arto. I cani che sviluppano
infezione sopravvivono più a lungo, per presumibile stimolazione del sistema
immunitario;10 b) recidiva locale (26-28%). La micro-invasione tumorale dei
tessuti molli circostanti e dell’osso pari adiacente (radio od ulna) ne è la presumibile causa. L’applicazione di spugne a lento rilascio di cisplatino (OPLA)
nella breccia operatoria consente di diminuire la percentuale di recidiva locale fino al 17%.11 In caso di innesti ossei pasteurizzati, sia il trattamento termico sia la devascolarizzazione conseguente alla rimozione del tumore neutralizzano tutte le cellule tumorali.4
La chirurgia en bloc per altre localizzazioni dell’OSA prevede: a) resezione a pieno spessore della parete toracica (non più di 6-8 coste) e chiusura con
reti di prolene, omento e flap muscolari. Se le coste resecate sono le caudali,
si procede ad avanzamento del diaframma; b) mandibolectomia, maxillectomia, etc.
La chemioterapia è, al momento attuale, utilizzata solo come adiuvante
per il controllo delle metastasi; la sua efficacia, rispetto alla sola chirurgia, è
comprovata da numerosi studi.1 Tra i farmaci più utilizzati vi sono cisplatino,
doxorubicina e carboplatino, somministrati singolarmente o in combinazio-
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ne.1 Il protocollo attualmente utilizzato dagli autori prevede l’uso combinato
di cisplatino (50 mg/m2) e doxorubicina (15 mg/m2).12 È stato riportato che
l’inizio della chemioterapia dopo il 10° giorno dall’intervento non influenza
la sopravvivenza.13
Per la palliazione si possono utilizzare: a) radioterapia, per alleviare il dolore per alcuni mesi. In unica dose elevata, in associazione a chemioterapia, è
stata utilizzata con finalità più avanzate della palliazione. L’irradiazione è
controindicata qualora sia in progetto un “limb sparing”. È stata anche proposta l’irradiazione in unica frazione (70 Gy) come tecnica di salvataggio dell’arto dopo osteotomia, esteriorizzazione ed irradiazione del tratto neoplastico il quale è poi solidarizzato mediante fissazione interna. Le complicanze sono state frequenti (infezione, frattura, cedimento dei mezzi di sintesi);14-16 b)
bifosfonati (es. alendronato, pamidronato), inibitori osteoclastici;17,18 c) FANS
o corticosteroidi. Il trattamento chemioterapico delle metastasi già evidenti è,
secondo l’autore, discutibile; la loro escissione chirurgica è consigliabile solo in caso di lento accrescimento.19 In prospettiva vi sono studi sperimentali
di immunoterapia genica il cui obiettivo è il controllo della proliferazione cellulare neoplastica dopo stimolazione immunitaria dell’ospite.
Principali fattori prognostici negativi:
a) dimensioni: probabilmente correlate positivamente a malattia metastatica
b) grado istologico20
c) metastasi più probabili in caso di invasione neoplastica dei tessuti molli
adiacenti e di emboli endovasali
d) linfoadenopatia regionale metastatica21
e) > frazione totale e ossea della fosfatasi alcalina (sia prima sia dopo trattamento) → tendenza alla disseminazione22
f) mutazioni p53 → comportamento più aggressivo; inoltre, essendo associata al gene della multidrug resistance (MDR1), è prevedibile chemioresistenza
g) espressione della COX-223 → uso in terapia?
h) età inferiore ai 5 anni
i) localizzazione omero prossimale e scapola
Altri fattori:
j) OSA (fibroblastico) e parostale → prognosi migliore
k) OSA distali al carpo: sopravvivenze più protratte (mediana 466 gg)
l) OSA mandibolari: sopravvivenza a 1 anno del 71% dopo escissione en
bloc completa
m) OSA cranici: tasso metastatico inferiore all’appendicolare ma sopravvivenza più breve rispetto ai mandibolari (mediana 5 mesi), probabilmente
per difficoltà di escissione en bloc
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n) OSA costali: prognosi non favorevole (sopravv. mediana di 8 mesi)
o) OSA assiali: prognosi migliore nei cani al di sotto dei 40 kg e di taglia
piccola.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Paolo Buracco
Med Vet, Prof. ordinario Clinica Chirurgica Veterinaria, Dipl ECVS,
Facoltà di Medicina Veterinaria
Via Leonardo da Vinci, 44 - 10095 Grugliasco (Torino), Italia
Tel. 011-670 9063 (9157/8) - Fax 011 670 9165 - E-mail: [email protected]
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Giuseppe Curigliano
Med Chir, Istituto Europeo di Oncologia, Milano
New drugs
for cancer treatment
Sabato, 8 Marzo 2008, ore 15.10
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A greater understanding of the pathogenesis and biology of cancer coupled
with major advances in biotechnology has resulted in the identification of rationally designed, target-based anticancer therapeutics, with new therapeutic opportunities and high expectations for the future as well as developmental challenges. Because these agents appear to principally target malignant cells, it is expected that they will produce less toxicity at clinically effective doses than nonspecific cytotoxic agents. The innate complexity of the networks and cross-talks
that contain elements targeted by these agents also decreases the probability that
any single therapeutic manipulation will result in robust clinical activity and success when used alone, particularly in patients with solid malignancies that have
multiple relevant signaling aberrations. The predominant therapeutic manifestation of new biological agents in preclinical studies is due to decreased tumor
growth rates and will likely be similar in the clinic; however, such manifestations
are not readily detectable and quantifiable using nonrandomized clinical evaluations. A lot of drugs have been discovered as active agents in cancer: gefitinib,
erlotinib sunitinib, sorafenib and others. For the most part, these agents have modest activity when used as single agents in patients with previously treated cancer. A major disappointment has been the failure of these novel agents to improve survival when added to standard chemotherapy, calling into question the validity of the preclinical model systems. Understanding the reasons why so many
compounds that appeared promising in preclinical and early-phase clinical studies did not fulfill that promise when taken to large-scale randomized trials is a
critical question. Several key issues will need to be addressed in the investigation
of other novel compounds still in early development, primarily concerning the
selection, interpretation, and reporting of preclinical studies and the design and
interpretation of Phase I/II studies. Industry has moved too precipitously to bring
novel compounds into Phase III clinical trials in a competitive push to be the first
with a new class of agents. This accelerated advance to Phase III clinical studies
without better understanding of who may benefit from a given novel agent has
had the support of regulatory authorities and academic researchers anxious to
find effective regimens. A more thorough comprehension of the multiple growth
signaling pathways and of the roles of cross-talk, redundancy, and up-regulation
of compensatory mechanisms is essential to making targeted therapies effective
for more than small, difficult-to-define subgroups of patients. More research
needs to be directed at understanding basic mechanisms of tumor growth and resistance. The recent pattern of negative Phase III trials threatens the future of the
field, if companies and other investors in research decide to reallocate resources
to disease conditions with a higher likelihood of successful outcomes.
Address for correspondence:
Giuseppe Curigliano
Department of Medicine - New Drugs Development Unit, European Institute of Oncology
Via Ripamonti, 435 - Milano
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Davide De Lorenzi
Med Vet, Dipl ECVCP, SMPA, Padova
Endoscopia in oncologia:
solo un esame complementare?
Sabato, 8 Marzo 2008, ore 9.40
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L’esame endoscopico rappresenta spesso un fondamentale approfondimento diagnostico in presenza di una sospetta neoplasia. Il principale vantaggio di questa tecnica risiede indubbiamente nel potere visionare direttamente
la lesione sospetta e nel potere raccogliere numerosi campioni bioptici da destinarsi ad indagini cito-istologiche.
La maggior parte delle tecniche endoscopiche è assolutamente atraumatica e questo risulta particolarmente importate in presenza di una sospetta neoplasia dove il rischio di disseminazione di cellule tumorali aumenta all’aumentare del traumatismo durante la raccolta di campioni bioptici; se escludiamo infatti le indagini laparo- e toracoscopiche e la cistoscopia transcutanea prepubica che richiedono l’esecuzione di piccole manualità chirurgiche
per la loro esecuzione, tutti gli altri campi di applicazione dell’indagine endoscopica sfruttano aperture naturali (bocca, ano, narici, meato urinario, condotto uditivo) per penetrare all’interno dell’organismo.
La valutazione endoscopica in presenza di una sospetta patologia neoplastica non rappresenta, in genere, un esame di prima scelta ed è solo inserendo
questa procedura in un iter diagnostico standardizzato che essa potrà esprimere tutte le sue potenzialità. Ad esempio, in presenza di una sospetta neoplasia
endonasale l’endoscopia deve necessariamente essere preceduta da un adeguato studio di diagnostica per immagini (radiologia, TC o RM) sia perché la raccolta di biopsie spesso causa sanguinamento che può alterare il quadro radiografico ed anche perché l’esame endoscopico non permette di visionare nulla
(lisi ossa nasali, coinvolgimento dello spazio retrobulbare, sfondamento lamina cribrosa etmoidale) all’esterno dalla superficie mucosale endonasale.
Le procedure endoscopiche risultano di insostituibile valore nella individuazione e nel campionamento da lesioni localizzate nel tratto gastroenterico
superiore (esofago, stomaco, parte del duodeno) ed inferiore (retto, colon e
parte dell’ileo), nell’apparato respiratorio superiore (cavità nasali e sinusali, rinofaringe, laringe) medio (trachea) ed inferiore (bronchi), nell’apparato urinario inferiore (meato urinario, uretra e vescica) e nel condotto uditivo esterno.
In questi atti congressuali verranno discussi gli aspetti principali dell’esame endoscopico riferito a patologie neoplastiche localizzate a vari distretti
(digerente, respiratorio, urinario e orecchio) con particolare riferimento alla
strumentazione, alle procedure investigative ed alle tecniche di prelievo di
campioni cito-istologici. Testi specifici ed articoli utili per approfondimenti
sugli argomenti trattati vengono elencati a fine capitolo.
APPARATO DIGERENTE
L’impiego sempre più diffuso dell’esame endoscopico nella pratica clinica
veterinaria ha aumentato enormemente la possibilità di diagnosticare patologie
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gastro-enteriche fino a dieci anni fa ritenute rare permettendo nel contempo di
individuare con sempre maggiore tempestività patologie neoplastiche localizzate a stomaco ed intestino. Nel tratto gastrointestinale l’endoscopio può essere usato non solamente per una indagine ispettiva ed il prelievo di biopsie ma
permette anche la rimozione di neoplasie peduncolate, l’utilizzo di laser per terapia citoriduttiva e l’introduzione di sonde gastro-entero-stomiche per la nutrizione parenterale di pazienti che non possono alimentarsi per via orale.
Preparazione del paziente e tecniche di esame
L’esame del tratto gastroenterico superiore deve essere preceduto da un digiuno di 24 ore e sospensione di acqua da 3-4 ore mentre la preparazione per
l’ispezione del tratto gastroenterico inferiore risulta più complessa ma deve
essere eseguita scrupolosamente poiché la mancata pulizia del colon non permetterebbe un’adeguata visualizzazione della mucosa.
Per quanto certe lesioni siano suggestive di neoplasia, ogni irregolarità
(neoformazione od erosione) deve essere adeguatamente campionata tramite
biopsie multiple per cui prima dell’esame devono già essere preparati vetrini
e barattoli contenenti formalina tamponata al 10% per l’esecuzione di vetrini
citologici e di campioni istologici.
Lo stomaco viene esaminato dopo moderata insufflazione di aria, grazie
alla quale si ottiene la distensione delle pliche gastriche e l’esposizione della
mucosa gastrica: la mancata distensione di una o più pliche gastriche deve essere valutata con sospetto poiché patologie neoplastiche infiltrative (ad es. linfoma e carcinoma) possono manifestarsi in questo modo. L’indagine prosegue
valutando accuratamente il corpo, l’antro pilorico fino allo sfintere pilorico e,
tramite manovra di retrovisione, il fondo gastrico fino ad individuare lo strumento che passa attraverso il cardias. Le aree più frequentemente colpite da
lesioni neoplastiche nel cane (prevalentemente adenocarcinomi) sono la piccola curvatura, la zona di passaggio fra corpo ed antro, l’antro e, meno frequentemente piloro e cardia. L’ispezione con fibroscopio del tratto digerente
inferiore viene eseguita dopo accurata palpazione digitale di ano e retto, preferibilmente con il paziente disteso sul fianco sinistro: questo impedisce agli
organi endoaddominali di adagiarsi sulla valvola ileociecocolica, comprimendola. Le neoplasie colorettali, specialmente nel cane, sono più frequentemente benigne che maligne; maggiore incidenza è data dai polipi adenomatosi a
localizzazione prevalente a livello di giunzioni colorettale o rettoanale. Il quadro endoscopico è sovrapponibile a quello già descritto per le analoghe neoplasie del tratto gastroenterico superiore. Ancora una volta preme sottolineare come la diagnosi definitiva debba essere ottenuta tramite valutazione microscopica delle linee cellulari coinvolte nella patologia tumorale.
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APPARATO RESPIRATORIO
L’esame endoscopico trova frequente applicazione nella diagnosi delle patologie neoplastiche dell’apparato respiratorio superiore (cavità nasali, laringe e trachea) mentre il suo impiego è minore in presenza di una sospetta neoplasia a carico delle strutture respiratorie intratoraciche, demandando ad altre
tecniche diagnostiche (radiografia o tomografia computerizzata) la possibilità di localizzare e permettere il prelievo con ago sottile o Tru-cut di masse sospette. Va sottolineata l’importanza di fare precedere sempre le indagini endoscopiche al tratto respiratorio superiore ed inferiore da un adeguato studio
di immagini acquisite per via radiografica o tomografica.
Preparazione del paziente e tecniche di esame
Non è necessaria una preparazione specifica per i pazienti da sottoporre a
endoscopia del tratto respiratorio superiore od inferiore. L’esame endoscopico
sia del tratto respiratorio superiore che di quello inferiore viene eseguito con il
paziente in decubito sternale ed anestesia inalatoria. Prima dell’endoscopia è
importante palpare accuratamente la zona sottomandibolare, cervicale fino alla base del collo, zigomatica ed ascellare alla ricerca di linfonodi aumentati di
volume che devono essere sempre agoaspirati anche se solo moderatamente ingranditi. È buona regola ispezionare prima la cavità nasale apparentemente
normale e quindi quella nella quale si sospetta la neoplasia e questo allo scopo di non trasportare sangue, muco e cellule potenzialmente pericolose da una
zona malata ad una sana. Molto spesso si evidenziano notevoli accumuli di
muco e sangue che devono necessariamente essere rimossi con lavaggi ed aspirazioni ripetute per permettere un’adeguata visualizzazione della mucosa sottostante; non di rado anche manovre di pulizia delicate provocano sanguinamento che rende l’indagine difficile. In questi casi è utile l’irrigazione con soluzione fisiologica fredda, l’applicazione di ghiaccio sulla superficie esterna
delle cavità nasali oppure si possono applicare tamponi endonasali per qualche
minuto allo scopo di favorire l’emostasi e riprendere l’indagine. La topografia
delle cavità nasali deve essere seguita con attenzione, esplorando tutti i meati
e arrivando fino a visualizzare le coane. Le neoplasie endonasali hanno aspetto estremamente variabile: in generale si manifestano come strutture che occupano uno o più meati, di colore più chiaro o più rosso dei turbinati circostanti
che risultano spesso spostati e deformati dalla massa. Nel rinofaringe le neoplasie sono meglio evidenziabili, per la più semplice topografia della zona esaminata: in genere una o entrambe le coane non sono più visibili per la presenza di neoformazioni singole o multiple che possono avere anche in questo caso, aspetti endoscopici variabili e molto differenti. Non di rado la presenza di
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una neoformazione endonasale si associa a una neoformazione evidenziabile
anche a livello del rinofaringe; a questo livello è possibile evidenziare solamente sangue che deriva da emorragie causate dalla neoplasia endonasale.
Un’attenta valutazione della laringe deve essere eseguita sia in corso di esame
delle vie respiratorie superiori che inferiori: durante questa valutazione deve
essere rimosso il tracheotubo per consentire una completa valutazione delle
strutture che compongono la laringe: le neoplasie in questo organo possono
manifestarsi in maniera estremamente variabile, da piccoli noduli localizzati
sulle corde vocali a infiltrato sottomucoso che interessa tutta la superficie
esplorabile dell’organo, causando una grave stenosi.
La valutazione endoscopica delle strutture tracheobronchiali viene impiegata in presenza di tosse, emottisi o dispnea non spiegate da altri test diagnostici ed anche in presenza di lesioni ai campi polmonari (diffuse, nodulari, singole o multiple) evidenziate con radiogrammi o tomografia computerizzata
quando tecniche di prelievo con ago sottile transtoracico non permettono la
raccolta di materiale diagnostico.
Lo strumento viene passato, attraverso speciali adattatori (c.d. adattatori a
T), direttamente all’interno del tracheotubo consentendo così un apporto di ossigeno adeguato durante le manovre ispettive. Anche in questa sede, come in
corso di rinoscopia, ogni neoformazione od erosione deve essere campionata
poiché non esistono aspetti endoscopici patognomonici per le neoplasie maligne. Solo dopo avere eseguito una completa esplorazione dell’albero tracheobronchiale si eseguono i prelievi che devono essere, nell’ordine, lavaggio broncoalveolare, spazzolato ed eventuale biopsia in presenza di neoformazioni.
APPARATO URINARIO
Il sospetto di una neoplasia localizzata al tratto urinario inferiore rappresenta una forte indicazione all’ispezione endoscopica: essa permette infatti di
valutare l’estensione della lesione e raccogliere campioni di tessuto per le indagini cito-istologiche. L’evenienza di disseminare cellule neoplastiche sul
percorso dell’ago durante l’aspirazione di neoplasie intracavitarie è molto rara ed in medicina veterinaria sono segnalati pochissimi inconvenienti di questa natura; tuttavia questo problema si è avuto in presenza di carcinomi transizionali localizzati all’apparato urinario.
Preparazione del paziente e tecniche di esame
L’uretrocistoscopia viene eseguita sempre in anestesia generale; le femmine vengono posizionate indifferentemente sul fianco destro o sinistro, mentre
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i maschi possono essere esaminati sia in decubito laterale che dorsale. La zona vulvare viene pulita e rasata solamente in animali con pelo molto lungo
mentre nel maschio si ritrae il prepuzio e l’endoscopio flessibile viene inserito direttamente come un catetere urinario. L’endoscopio rigido, inserito in una
cannula a sua volta collegata ad una sacca contenente soluzione fisiologica,
viene introdotto nella vagina, mentre un aiuto mantiene chiuse le labbra vulvari. In questo modo, il liquido iniettato allarga la cavità vaginale e permette
di individuare il meato urinario sul pavimento vaginale. Lo strumento viene
quindi fatto avanzare delicatamente esaminando con attenzione l’uretra fino
ad arrivare nella cavità vescicale; a questo punto, sempre utilizzando i rubinetti che sono nella cannula dell’endoscopio, la vescica viene svuotata completamente e l’urina viene rimpiazzata con soluzione fisiologica fino a quando questa appare perfettamente limpida e trasparente. La vescica viene esplorata completamente e gli sbocchi ureterali a livello di trigono devono essere
localizzati. In genere i carcinomi transizionali si repertano nella zona del trigono ed appaiono endoscopicamente come neoformazioni singole o multiple,
nodulari o frondose, a volte traslucide, friabili e facilmente sanguinanti, non
di rado con mineralizzazioni. Tuttavia, anche proliferazioni mucosali micronodulari o peduncolate, singole ed apparentemente innocue devono essere
campionate per la possibile presenza di una neoplasia maligna che può di fatto assumere ogni aspetto macroscopico.
ORECCHIO ESTERNO E MEDIO
L’impiego della video-otoscopia è particolarmente indicato in presenza di
proliferazioni benigne o maligne del condotto uditivo esterno del cane e del
gatto. Come noto, la presenza di neoformazioni in questa zona è causa di otiti croniche che non rispondono alle terapie empiriche generalmente instaurate per la mancata individuazione della neoformazione spesso ricoperta da pus
e sangue o localizzata all’interno di un condotto uditivo stenotico. La localizzazione della neoformazione ed il prelievo di campioni cito-istologici significativi è alla base della corretta terapia di queste patologie.
Strumentazione e tecniche di esame
La video-otoscopia può essere eseguita sia con strumenti specificamente
dedicati (Karl Storz - cat 67260 OS) che con ottiche rigide associate a cannule dotate di rubinetti e canale di lavoro. La preferenza personale di chi scrive
è per l’ottica rigida di 2,7 cm di diametro, 18 cm di lunghezza operativa ed
angolo di visione frontale di 30°; questo strumento può essere utilizzato sia
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nel gatto che in cani di grossa taglia e la camicia operatoria consente di lavare ed asciugare il condotto uditivo, procedura questa necessaria ogniqualvolta ci si trovi di fronte ad una otopatia cronica. Ricordo che solamente la visione del timpano nella sua completezza, quando possibile, è garanzia di un
esame otoscopico eseguito correttamente. Le neoformazioni del condotto uditivo esterno hanno caratteristiche endoscopiche simili tra loro e non è possibile emettere una diagnosi precisa se non con le valutazioni cito-istologiche:
in presenza di una neoformazione i prelievi citologici possono essere eseguiti con un ago fatto scorrere parallelamente all’endoscopio oppure impiegando
aghi di lunghe dimensioni specificamente disegnati per entrare nel canale di
lavoro della cannula. Allo stesso modo, le biopsie vengono eseguite con piccole pinze che possono essere fatte passare nel canale di lavoro della cannula
oppure di fianco all’endoscopio, ma sempre sotto visione endoscopica diretta. L’esame videoendoscopico deve essere preceduto da esame radiografico o
meglio, da tomografia computerizzata del cranio e del collo del paziente per
valutare eventuali lisi della bolla timpanica, fuoriuscita della neoplasia dalle
cartilagini auricolari e coinvolgimento di strutture linfonodali, tutti elementi
che l’endoscopio non consente di valutare.
Letture consigliate
Lecoindre P (1999) Endoscopic and echoendoscopic presentations of gastric and colorectal tumors in the
dog The European Journal of Comparative Gastroenterology, SCIVAC editions, suppl Vol 4, n° 1.
Spinelli P (1996) Endoscopy in cancer palliation The European Journal of Comparative Gastroenterology,
SCIVAC editions, Vol 1, n° 1.
Tams TR (1999) Small Animal Endoscopy 2nd ed. Mosby St Louis;
Mendelez L. (2001) Endoscopy The Veterinary Clinics of North America, WB Saunders Company
Philadelphia.
McCarthy TC (2005)Veterinary Endoscopy for the Small Animal Pratictioner, Elsevier Saunders St Louis.
Si ringraziano la Casa Editrice Elsevier-Masson ed il Dr. Giorgio Romanelli per avere concesso l’utilizzo
di brani del capitolo “DIAGNOSTICA ENDOSCOPICA” da me scritto e tratto dal libro “ONCOLOGIA
DEL CANE E DEL GATTO”.
Indirizzo per la corrispondenza:
Davide De Lorenzi
Clinica Veterinaria Privata “S.Marco” - Via Sorio, 114/C - PADOVA
Tel. 0498561098 - E-mail: [email protected]
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Barbara E. Kitchell
DVM, PhD, Dipl ACVIM, Michigan, USA
Chemotherapy:
well known drugs
for standard therapies and
for new therapies
Sabato, 8 Marzo 2008, ore 12.20
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Cancer is recognized to be the leading cause of death in dogs and cats over
10 years of age. As veterinarians become more successful in managing general
health issues in geriatric patients, the incidence of cancer inevitably increases.
Systemic therapy for cancer traditionally requires the use of cytotoxic chemotherapeutic agents that target rapidly dividing cell populations. Therefore, common adverse effects seen with chemotherapy use are related to damage to the
cells of the body that have rapid and obligatory patterns of cell replication, such
as bone marrow cells and gastrointestinal epithelium. Drug-specific and speciesspecific adverse effects are also of significant concern. This lecture will provide
an overview of anticancer drugs commonly used in veterinary medicine. Before discussing the drugs themselves, it is important to note that anticancer cytotoxic drugs are potential mutagens and teratogens, adding a significant biohazard potential for staff administering the compounds, and for clients exposed to
treated animals. Appropriate biohazard guidelines should be followed when anticancer chemotherapeutic agents are prescribed in veterinary medicine.
ANTICANCER ALKYLATING AGENTS
The alkylating agents are cytotoxic due to their ability to contribute alkyl
groups to biologically important macromolecules such as DNA and proteins.
Alkylating agents are classified as being either monofunctional or bifunctional, based on the number of reactive sites. The DNA adducts and cross-linkages caused by alkylation injury prevent DNA replication and ultimately result
in cell death. The effects of alkylating agents are not cell-cycle phase specific. Mechanisms of cellular resistance to alkylating agents include altered cellular uptake, increased production of nucleophilic substances such as sulfated
compounds, and increased DNA repair.
CYCLOPHOSPHAMIDE
Cyclophosphamide is the most commonly used alkylating agent worldwide in
human and veterinary oncology. It was synthesized in 1958 and is used most often
as a part of combination chemotherapy protocols for a wide variety of cancers, as
well as being an immunosuppressive agent for treatment of autoimmune diseases.
Mechanism of action
Cyclophosphamide is classified as a bifunctional alkylating agent. The 7N position of guanine is the preferred target for attack by this drug. Effects
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are dependent on DNA/cellular proliferation but are not cell cycle specific.
Toxicity is usually expressed when the cell enters the S-phase and is unable
to replicate.
Pharmacokinetics
Cyclophosphamide can be administered orally (PO) or intravenously (IV).
The oral administration route shows variable bioavailability ranging from 7497%. Following IV administration maximal plasma concentration is achieved
in 2-3 hours. Cyclophosphamide is widely distributed into body tissues. In veterinary medicine the recommended dosage for cyclophosphamide is 50
mg/m2 PO four days per week or a single dose of 250 mg/ m2 every 3 weeks.
Injectable cyclophosphamide is administered at doses ranging from 100-300
mg/m2 IV as often as once weekly, depending on the protocol involved.
Cyclophosphamide is a prodrug that is activated by cytochrome p450 enzymes in the liver. The active 4-hydroxycyclophosphamide is rapidly metabolized to inactive 4-ketocyclophosphamide and carboxyphosphamide metabolites. Aldophosphamide spontaneously converts to phosphoramide mustard and
acrolein. Phosphoramide mustard is the active anticancer agent. Acrolein is
primarily responsible for the hemorrhagic cystitis complication. The main elimination route of cyclophosphamide and its metabolites is by renal excretion.
Approximately 36-99% of the conventional dose is excreted in the urine within 48 hours with about 5-30% being unchanged drug. Less than 4% of the
dose is recovered in feces.
Toxicity
Dose limiting toxicity is myelosuppression with a nadir of 7-14 days, gastrointestinal side effects, a transient increase in liver enzymes, sterile hemorrhagic cystitis, anorexia, nausea, vomiting, alopecia in susceptible breeds, and
infertility. Myelosuppression is exacerbated by other drugs in common chemotherapy combination protocols.
Indications
Cyclophosphamide is used widely in veterinary medicine for treatment of
lymphomas, leukemias, carcinomas and sarcomas in dogs and cats, mainly in
combination protocols. Cyclophosphamide may be prescribed for treatment
autoimmune diseases in veterinary medicine.
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Contraindications
Myelosuppression, characterized by leukopenia and thrombocytopenia,
necessitates dose delay. Treatment should be interrupted in patients who develop infections. Because of the importance of renal excretion, patients with
renal failure should receive alternative alkylating agents or should have the
dose reduced or interval increased. Guidelines for dose modification in the face of renal insufficiency have not been well established. Patients that develop
sterile hemorrhagic cystitis should discontinue the use of cyclophosphamide,
or should only receive the drug concurrently with the urothelial protectant
compound 2-mercaptoethanesulphonate (mesna). Therapy should be discontinued in case of anaphylactic reactions, or known sensitivity.
CHLORAMBUCIL
Chlorambucil is an aromatic derivative of mustargen. It is the slowest acting and generally least toxic of the commonly used alkylating agents.
Mechanism of action
As with other classical alkylating agents, chlorambucil preferentially binds the
7-N position of guanine. Chlorambucil is a bifunctional alkylator in that it can bind
to two DNA strands as well as DNA and a macromolecule. DNA damage includes base mispairing, DNA template misreading, and spontaneous depurination.
Pharmacokinetics
Chlorambucil is readily absorbed after oral administration, leading to peak
plasma levels after 2-4 hours. Food can interfere with absorption. The dose used
in veterinary medicine ranges from 2-6 mg/m2 PO given every other day, or up to
20 mg/m2 PO administered every 3 weeks. Chlorambucil is metabolized in the liver to an alkylating metabolite, phenyl-acetic acid mustard, which is degraded before being excreted by the kidneys. Chlorambucil is extensively protein bound.
Toxicity
Bone marrow suppression is the most significant side effect. Myelosuppression secondary to chlorambucil seems to be less severe than that of cyclo-
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phosphamide and has a slower course of action. Gastrointestinal and dermatologic concerns are infrequent.
Indications
Useful in a variety of neoplastic diseases including chronic lymphocytic
leukemia, and as a maintenance agent for treatment of canine and feline
lymphosarcoma. Chlorambucil is also used in human medicine for treatment
of multiple myeloma, polycythemia vera, macroglobulinemia, and ovarian
adenocarcinoma. It may be substituted for cyclophosphamide in those
lymphoma patients with sterile hemorrhagic cystitis, or for those patients
with excessive adverse effects from cyclophosphamide. Useful as adjunctive
therapy for some immune mediated conditions (eg. glomerulonephritis, nonerosive arthritis, or immune-mediated skin disease). Chlorambucil is the
drug of choice of some clinicians for the treatment of feline immune-mediated dermatoses such as pemphigus foliaceus and feline eosiniphilic granuloma complex, because of the drug’s efficacy, small tablet size, and lack of severe toxicity.
Contraindications
Contraindicated in patients that are hypersensitive or who have demonstrated drug resistance. Used with caution in patients with preexisting bone
marrow depression or infection.
LOMUSTINE
The nitrosourea class of alkylating agents was developed in the mid1960’s, specifically as potential CNS tumor agents due to the high degree of
lipophilicity of these compounds.
Mechanism of action
Alkylation of DNA results in intrastrand DNA cross-links, with preferential targeting of the O-6 position of guanine in DNA. Upregulation of O6 alkylguanine-DNA alkyltransferase can repair the DNA lesion and allow the
cell to survive. Upregulation of the nucleotide excision repair pathway is also
associated with drug resistance.
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Pharmacokinetics
Lomustine is administered orally. The standard dose used in small animals
ranges from 50 mg/m2 to 90 mg/m2 PO on a 3-week basis. Dose for cats has
been reported at 60 mg/m2 PO or as a 10 mg dose per cat every 3 weeks. Lomustine is widely distributed because of its lipid solubility. It penetrates the
blood-brain barrier and CSF levels are 15-50% of plasma. Lomustine is extensively metabolized in the liver to both inactive and active metabolites. The
half-life of the active metabolites ranges from 16 hours to 2 days. Lomustine’s active and inactive metabolites are excreted primarily in the urine. Prolongation of plasma concentration is thought to reflect a combination of protein binding and enterohepatic recirculation of metabolites.
Toxicity
The major toxic effect of lomustine therapy is acute and delayed (4-6 weeks
post dosing) bone marrow suppression (especially thrombocytopenia and leukopenia). It is recommended that the practitioner monitor the CBC one week after dosing, and again immediately before the next dose is scheduled. Myelosuppression can occur for up to 6 weeks after dosing. Nausea and vomiting are rarely seen with lomustine use. Hepatic toxicity has been described in dogs. While most of the hepatic toxicity seen was manifested as reversible elevation of liver enzymes, a small percentage of dogs had progressive, fatal hepatic failure.
Indications
Veterinary indications include the treatment of refractory lymphosarcoma
in dogs and cats, metastatic mast cell disease in dogs and cats, cutaneous
lymphosarcomas, and central nervous system tumors.
Contraindications
Use with caution in dogs treated with drugs that need microsomal enzyme
induction (ie phenobarbital) due to the possible changes in antineoplastic activity. Combination with other myelosuppressive drugs should be carefully
monitored. Lomustine has been demonstrated to induce significant and even
fatal hepatic toxicity in a limited number of canine patients; its use is therefore contraindicated in patients with pre-existing clinical hepatic dysfunction.
Use should be discontinued in the face of elevating liver enzyme levels.
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DACARBAZINE
Dacarbazine is one of several imidazole carboxamide derivatives developed in the mid-1960’s.
Mechanism of action
Dacarbazine inhibits DNA and RNA synthesis by creation of 06-methyguanine adducts in DNA. Dacarbazine is cell cycle phase nonspecific.
Pharmacokinetics
Dacarbazine is a prodrug and is biotransformed by liver microsomal enzymes. Active and inactive byproducts may also be created through photodegradation, thus it should be protected from light. The drug has only modest binding to plasma proteins and tissues, and excretion is primarily by the kidneys.
It may be administered as an 8-hour infusion or 800 mg/m2 every 21 days. It
is recommended that dogs be pretreated with dexamethasone through the intravenous catheter to prevent vasospasm and phlebitis associated with the administration of this drug. Treatment with butorphanol for injection discomfort
may be helpful for dogs being treated with the 8-hour infusion protocol.
Toxicity
Myelosuppression and gastrointestinal signs can be seen in association
with dacarbazine use. Dacarbazine can be a vascular irritant, and extravasation can cause severe local tissue reaction.
Indications
Dacarbazine is used to treat malignant melanoma and lymphomas. It has
been used in veterinary medicine as a rescue agent for lymphoma, as well as
for treatment of malignant melanoma and soft tissue sarcomas.
Contraindications
Known hypersensitivity to the drug and myelosuppression prior to administration are contraindications.
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ANTIMICROTUBULE AGENTS
The antimicrotubule agents include the vinca alkaloids, compounds that are
derived from the periwinkle (Cantharanthus roseus, or Vinca rosea) plant. The
mechanism of action of the vinca alkaloids is through binding microtubular
proteins, which results in dissolution of the mitotic spindle and mitotic arrest.
Drug resistance is due to mutation of the alpha or beta subunits of tubulin, or
through increased expression of a cell membrane pump (P-glycoprotein).
VINCRISTINE
A naturally occuring vinca alkaloid, is an antimicrotubule antineoplastic
agent. It is the dimeric alkaloid salt isolated from Cantharanthus roseus (Vinca
rosea linn). The drugs vinblastine and vincristine were introduced in the 1960’s.
Mechanism of action
Inhibition of microtubule assembly occurs as a result of binding to tubulin
subunits. Vincristine arrests cells in the G2/M phase of the cell cycle.
Pharmacokinetics
The principle route of administration of vincristine is intravenous. Doses used
in veterinary medicine range from 0.5-0.75 mg/m2 body surface area. The drug is
rapidly and widely distributed following IV administration. Vincristine is excreted
through the bile. Peak bile concentration occurs 2-4 hours after rapid IV injection.
Toxicity
Vincristine can cause myelosuppression, especially at the high end of the
dosage range. Perivascular injection can result in tissue irritation and sloughing. Because of effects on microtubule function, the drug can result in neurotoxicity due to impairment of axonal transport, often manifested at GI ileus.
Indications
Vincristine is most often used in combination to treat lymphoma, leukemia, and sarcomas in dogs and cats. Vincristine is a successful single-agent
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therapy for transmissible venereal tumors. Because vincristine can induce
thrombocytosis it may also be employed in the treatment of immune-mediated thrombocytopenia.
Contraindications
Should be used with caution in patients with hepatic disease, leukopenia,
infection, or preexisting neuromuscular disease.
VINBLASTINE
Vinblastine has essentially the same mechanism of action as vincristine.
Pharmacokinetics
Vinblastine is administered intravenously, at a dose of 2 mg/m2 body surface area. Vinblastine binds extensively to blood and other cellular elements.
The drug is metabolized in part in the liver to another active compound, deacetylvinblastine and is excreted primarily in bile.
Toxicity
Adverse reactions to vinblastine are dose related and reversible. Toxicity
may be enhanced by the presence of hepatic insufficiency. Leukopenia is
usually dose limiting. Nausea and vomiting are the most frequent adverse GI
effects, and usually last less than 24 hours. Neurotoxicity is less frequently
encountered than with vincristine. Tissue irritation, phlebitis and necrosis can
result from extravasation.
Indications
Vinblastine is used for treatment of mast cell disease in dogs and cats, as
well as for rescue therapy in lymphosarcoma.
Contraindications
Known hypersensitivity, and significant liver dysfunction are contraindications.
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TOPOISOMERASE INHIBITORS
Are drugs that interact with the physical structure and activity of DNA both
in the production of RNA and replication of DNA. These drugs are typically natural products that inhibit the DNA unwinding enzyme topoisomerase.
DOXORUBICIN
Doxorubicin was discovered in Italy as an anthracycline antibiotic derivative of a soil fungus.
Mechanism of action
Doxorubicin is a particularly potent antineoplastic drug in part because it
has several different actions that can result in cell death. Doxorubicin intercalates DNA, and by virtue of the presence of quinone and hydroquinone side
chains can for covalent cross-links. The presence of doxorubicin in the DNA
chain impairs DNA synthesis, RNA synthesis, topoisomerase activity, and helicase activity. Doxorubicin is capable of causing iron-mediated free-radical
formation, which in turn leads to lipid peroxidation and cell membrane effects. Mechanism of drug resistance is largely through activation of the Pglycoprotein cell membrane pump. P-glycoprotein activity results in inability
of the doxorubicin to insert itself into nuclear DNA.
Pharmacokinetics
Doxorubicin is administered intravenously at doses of 30 mg/m2 body surface area in dogs or 1 mg/kg dose in cats and small dogs. Doxorubicin undergoes extensive biotransformation in the liver to active and inactive metabolites. The drugs is extensively protein abound in plasma and tissues and is
excreted almost exclusively in bile in animal species.
Toxicity
In addition to having the broadest spectrum of activity of any of the commonly used antineoplastic drugs, doxorubicin also has perhaps the widest profile of commonly seen significant toxicities. Myelosuppression, gastrointestinal
signs (particulary nausea, vomiting and colitis), and alopecia are all seen in pa-
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tients treated with doxorubicin. In addition, anaphylaxis and urticarial reactions
may be seen that can be dependent on rate of infusion and can be blocked by
premedication with antihistamines and corticosteroids. Extravasation of the
drug can result in severe tissue necrosis that can necessitate reconstructive surgery. Intravenous injection without extravasation can cause thrombophlebitis
and venous sclerosis. Cardiac toxicity is dose limiting, and can be seen in acute and chronic forms. Acute cardiac toxicity results in arrhythmias, ST-T wave
changes, sinus tachycardia, and extrasystolic contractions. Pretreatment cardiac
assessment is indicated for dogs receiving doxorubicin therapy. Chronic cumulative cardiac toxicity is characterized by a progressing syndrome of congestive
heart failure. Risk increases with increasing cumulative dose, typically in the
range of 180-240 mg/m2 in dogs. Caution should always be exercised as cardiotoxicity may occur at much lower cumulative doses in patients with preexisting heart disease. Dexrazoxane partially prevents anthracycline-induced cardiotoxicity by chelating free iron and preventing the formation of the anthracycline iron complex and resultant free radical generation. Cats are also susceptible to renal toxicity that can result in acute or acute on chronic renal failure.
Indications
Doxorubicin has one of the widest spectrums of activity of any of the anticancer agents, and is used for treatment of leukemias, lymphoma, sarcomas,
and carcinomas.
Contraindications
Known hypersensitivity, preexisting cardiac disease, preexisting renal insufficiency in cats.
MITOXANTRONE
Mitoxantrone was developed as a synthetic aminoanthraquinone that was
hoped to retain the antitumor spectrum of an anthracycline without causing
cardiotoxicity.
Mechanism of action
As for doxorubicin, with the exception that mitoxantrone causes minimal
free radical formation and lipid peroxidation.
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Pharmacokinetics
Mitoxantrone is administered by IV infusion at doses of 5.0-6.0 mg/m2
body surface area in dogs and cats. The drug is 78% bound to plasma proteins. The metabolism of mitoxantrone is not well known but is believed to
be similar to that seen for other agents in the class. Elimination is also not
well know, but 11% is recovered in urine over 5 days, and 25% recovered
in feces over 5 days. No adjustment for renal or hepatic dysfunction is
recommended.
Toxicity
Myelosuppression is the main dose limiting toxicity of mitoxantrone.
Indications
Mitoxantrone is used to treat lymphoma in dogs and cats, and has also
been used to treat a variety of solid tumors including transitional cell carcinoma of the urinary bladder, squamous cell carcinoma, mammary carcinoma,
and anal sac carcinoma.
Contraindications
Known hypersensitivity. Mitoxantrone should not be given during pregnancy as it is a teratogen.
MISCELLANEOUS AGENTS
A variety of different drugs with anticancer activity are classed as miscellaneous agents based on varied mechanisms of action, including hormones,
receptor binding agents, and drugs with unique effects.
ASPARAGINASE (also called L-asparaginase)
Asparaginase is a high molecular weight enzyme extracted from bacteria,
primarily Escherichia coli. It was originally discovered in 1953 as an antitumor activity in guinea pig serum that inhibited rodent tumors in cell culture.
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Mechanism of action
Asparaginase catalyzes the deamination of asparagine to aspartic acid and
ammonia. Asparagine is found incorporated into most proteins and protein
synthesis is halted in its absence with a resulting halt to cellular proliferation.
Drug resistance occurs when cells induce the enzyme asparagines synthetase.
Pharmacokinetics
The usual dose of asparaginase in dogs is 10,000 units/m2 administered intramuscularly, subcutaneously, or intraperitoneally. The dose in cats is 400
units/kg body weight. After parenteral administration, asparaginase distributes into a body space that is only slightly larger than the plasma volume. Little asparaginase reaches the CSF, but depletion of plasma asparagines results
in decrease of asparagine in CSF. It is believed that the drug is ultimately cleared by the reticuloendothelial system.
Toxicity
Toxicities associated with asparaginase are unique for an anticancer chemotherapeutic. Myelosuppression is rare, but may be seen particularly with
concurrent vincristine administration in lymphoma induction. Coagulopathies
and thrombosis have been observed in human patients, presumably as a result
of inhibition of liver protein synthesis. Asparaginase can cause anaphylaxis,
and acute, life-threatening necrotizing pancreatitis is also a rare complication.
Indications
Asparaginase is useful for treatment of acute lymphoblastic leukemia and
lymphoblastic lymphoma in both human and veterinary medicine.
Contraindications
Contraindications include anaphylaxis and pancreatitis.
Address for correspondence:
Barbara E. Kitchell
Professor and Director, Center for Comparative Oncology
Michigan State University College of Veterinary Medicine
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Barbara E. Kitchell
DVM, PhD, Dipl ACVIM, Michigan, USA
Chemotherapy:
less known drugs
for new frontiers
Sabato, 8 Marzo 2008, ore 14.30
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Advances in the medical treatment of cancer are constantly arriving. The
challenge for the veterinary practitioner is to adapt new therapeutic agents developed in human oncology to the needs of companion animal patients with
similar malignancies, or with mutational pathways to the human counterpart
disease. The adaptation of traditional anticancer agents, the cytotoxic drugs,
is well understood. Often the matter is as simple as discovering doses used in
canine models in pre-clinical pharmacology/toxicology studies to arrive at an
acceptable clinical dose for use in canine cancer patients. However, the issue
with modifying drug doses in cats is a bit more challenging, since liver metabolism of drugs is quite different in this species.
The more challenging aspect of adapting new therapies to veterinary oncology is the fact that many of the advances recently achieved in human oncology encompass biologic agents, such as monoclonal antibodies, that have
been specifically engineered to work in human patients.
Thus, the canine and feline immune systems would be expected to reject
these agents as foreign proteins. Also, newly developed small molecular
pathway interactive agents are difficult to apply on a routine clinical basis,
as these drugs often require a molecular profile of the individual patient’s
tumor to be able to determine the applicability of a given drug to the patient’s tumor.
Finally, all new agents are costly, and the economics of veterinary medicine will often make such agents impractical simply from a cost perspective.
Still, studies of newer agents are ongoing and merit discussion.
TRADITIONAL CYTOTOXIC AGENTS
While not new in human medicine, the following anticancer agents with
traditional cytotoxic mechanisms of action have been used increasingly at Michigan State University.
IFOSFAMIDE
Ifosfamide was synthesized in the mid-1960’s as an isomer of cyclophosphamide. Initial studies with ifosfamide indicated severe dose-limiting urothelial toxicity. Concurrent administration of the free radical scavenger 2mercaptoethanesulfonate (mesna) has resulted in the safe utilization of the
compound in oncologic practice. Ifosfamide has been demonstrated to be more effective than cyclophosphamide for treatment of sarcomas and testicular
tumors in human medicine, and it is therefore becoming more widely used in
human and veterinary oncology.
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Mechanism of action
The mechanism of action is presumed to be the same as for cyclophosphamide. Subtle differences in the molecular pharmacology of the two drugs
are possible because of the different locations of the two chloroethyl chains
on ifosfamide.
Pharmacokinetics
Activation of the ifosfamide prodrug is by hydroxylation in the liver by
cytochome p450. Ifosphamide becomes a strong electrophile by forming carbonium ions or transition complexes with target molecules in tissues.
This results in the formation of covalent bonds through the alkylation of
phosphate, amino, sulfhydryl, hydroxyl, carboxyl and imidazole groups. Its
cytotoxic properties are due to its alkylating effects on DNA.
Approximately 50% of the dose of active ifosfamide is excreted in the urine. The half-life in humans is schedule dependent; at high doses in human
medicine the terminal half-life is 16 hours, while divided daily doses yield a
terminal half-life of 7 hours.
Ifsofamide has been used in veterinary medicine at doses of 350-375
mg/m2 IV in dogs, along with a vigorous intravenous diuresis protocol using
mesna as a urothelial protectant.
Surprisingly, dose escalation studies have shown the dose appropriate for
cats is 900 mg/m2 IV, with the diuresis protocol decribed hereafter.
The diuresis protocol reported used mesna intravenously at 20% of the calculated mg dose of ifosfamide with 0.9% NaCl at a rate of 18.3 ml/kg/hour
for 30 minutes prior to ifosfamide administration.
Ifosfamide is given over 30 minutes, while intravenous saline diuresis is
continued at the above infusion rate, with additional bolus doses of mesna as
above at 2 and 5 hours. This protocol is repeated at 3-week intervals. The mechanism of resistance is presumed to be the same as for cyclophosphamide.
Cross-resistance with cyclophosphamide is considered likely, although not
absolute for all cases.
Toxicity
The primary toxicities of ifosfamide are myelosuppression and urothelial
toxicity, but alopecia, nausea, vomiting and CNS effects have also been seen
in human medicine. Ifosfamide can cause a Fanconi-like syndrome, as well as
tubular and glomerular damage.
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Indications
Ifosfamide is used in human medicine for any indications appropriate for
cyclophosphamide use. Ifosfamide appears to be more active than cyclophosphamide for treatment of human testicular cancers and sarcomas. This drug
has been noted to induce remissions in metastatic hemangiosarcoma and
osteosarcoma patients.
Contraindications
Known hypersensitivity reactions. Severe leukopenia, thrombocytopenia
and severe renal and/or hepatic impairment. Ifosfamide should not be used in
cases with known hemorrhagic cystitis. The drug should not be administered
to patients with known renal insufficiency.
PACLITAXEL (Taxol)
Paclitaxel was discovered in the late 1960’s as part of a National Cancer
Institute screening program involving 35,000 natural materials. It was initially
approved for treatment of carcinomas of the ovary, breast, and lung in human
medicine. The drug is commonly used to treat an expanding list of human
cancers, and is finding more applications in veterinary oncology as well.
Mechanism of action
Paclitaxel is an antineoplastic agent that acts by disrupting the microtubular network in cells that it is essential for mitotic and interphase cellular functions. Taxol binds to free tubulin and promotes the assembly of tubulin into
stable microtubules while simultaneously inhibiting their disassembly. This
leads to production of microtubule bundles without normal function and to the
stabilization of microtubules, which results in the inhibition of mitosis in
cells.
Pharmacokinetics
Paclitaxel is highly lipophilic and insoluble in water. It is therefore available only in a diluent of polyoxyethylated castor oil (Cremaphor EL). The
diluent has direct cytotoxic and anaphylactogenic effects in and of itself, and
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contributes therefore to both the mechanism of action and significantly to the
toxicity profile of the drug. The dose for dogs is reported to be 1.13 mg/kg,
infused intravenously diluted to 0.6 mg/ml after extensive pretreatment with
antihistamines and corticosteroids to prevent anaphylactic reaction. The dose in cats has been reported to be 5 mg/kg, Cats are much less sensitive to
the anaphylactoid effects of paclitaxel. The pretreatment protocol involves 5
days of oral prednisolone at 1 mg/kg, oral diphenhyrdamine 1 mg/kg and
oral famotidine 0.5 mg/kg once daily for 5 days as a preparatory regimen.
After parenteral administration, paclitaxel is metabolized in the liver by the
cytochrome P450 system. It is avidly bound to proteins and less than 25% of
the administered dose is recovered in urine as unchanged drug. Paclitaxel has
a wide volume of distribution and biphasic plasma clearance, with half-lives
of 1-6 hours and 5-17 hours for initial and terminal elimination phases, respectively. Hepatic metabolism is extensive, with high concentrations of the
drug in bile.
Docetaxel is an semisynthetic analog of paclitaxel that has been used in
Europe and is reportedly less anaphylactogenic than the original compound.
Docetaxel has been administered at 30 mg/m2 IV.
A new formulation of paclitaxel in under development in Europe with an
indication for veterinary application. This agent is solublized without the use
of cremophore, and thus should be much less toxic. The dose of this investigational agent is 175 mg/m2 IV over 15-30 minutes every 21 days. Studies of
this agent are ongoing but very promising response rates have been noted in
the pilot studies.
Toxicity
Dose limiting toxicities include myelosuppression, hypersensitivity reactions, arrhythmias, and neuropathy in humans. The hypersensitivity reaction requires pretreatment prophylaxis with corticosteroids, diphenhydramine and an
H2-receptor antagonist. Hypersensitivity reactions seen include head shaking,
pruritus, edema, erythema, hypotension, bronchospasm, and bradycardia. Anorexia, nausea and vomiting can be seen. Hypersensitivity reactions may be dependent on rate of administration, and slow infusiton is recommended.
Indications
Therapeutic indications in veterinary medicine are still being explored, but
it appears that paclitaxel may be useful for treatment of a variety of carcinomas in dogs and cats, including mammary and pulmonary carcinomas.
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Contraindications
Known severe hypersensitivity reactions, myelosuppression, and significant liver dysfunction are contraindications.
GEMCITABINE (2,2’-difluorodeoxycytidine)
Gemcitabine was synthesized as an analogue of cytarabine. It was the first
drug licensed based not sole on antitumor efficacy but also on improved quality of life scores in the pivotal study of human patients with pancreatic carcinoma. The drug was licensed for human use in the late 1990’s.
Mechanism of action
Gemcitabine is incorporated into the replicating DNA chain in place of the
normal deoxycytidine base, causing chain termination. It also increases its
own intracellular concentration by a positive feedback loop of activation. The
drug requires intracellular phosphorylation by deoxycytidine kinase in order
to achieve the activated triphosphate form. The drug blocks ribonucleotide reductase function, which depletes the normal cytidine base. This results in
greater incorporation of the gemcitabine in the DNA as fewer molecules of
the normal base are available to compete for insertion. Resistance appears to
be due to reduced nucleoside transport into the cells, and also by decreased
activity of the enzyme deoxycytadine kinase.
Pharmacokinetics
Gemcitabine is administered by intravenous bolus or short (30 minute) infusion. The drug appears to be tolerated by both dogs and cats, and doses of
300-400 mg/m2 as a 20 minute infusion have been reported for weekly administration as a single agent. Dose and schedule optimization studies are ongoing and the reader is referred to the current veterinary literature or consultation with a veterinary oncologist for current dosing recommendations. The
drug has a short plasma half-life and is cleared by a two-compartment model.
Longer infusions result in longer half-life and significantly greater myelosuppression due to increased exposure of normal marrow cells passing through Sphase of the cell cycle. Gemcitabine is metabolized almost exclusively in the
kidneys. This drug is synergistic in combination with carboplatin, where we
have employed a fixed doublet dose of 2 mg/kg gemicitabine over 20 minu-
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tes, followed by a four hour delay, then 10 mg/kg carboplatin (dose not to exceed 300 mg/m2) on a 3 week cycle, with gemicitabine given alone on week
2 followed by a rest week.
Toxicity
Myelosuppression is dose limiting. Nausea and vomiting are rare and generally mild.
Indications
The drug is used in human medicine for treatment of pancreatic carcinoma, and has also been used in combination with other drugs for treatment of other gastrointestinal, genitourinary, and respiratory carcinomas.
The drug appears to be synergistic with platinum agents and is a very potent radiosensitizer.
Contraindications
Significant hepatic or renal impairment, known hypersensitivity.
VINORELBINE
Vinorelbine is a semi-synthetic vinca alkaloid. The drug was invented in
France in 1980 and licenced for treatment of lung cancer in people in 1991.
Mechanism of action
Inhibition of microtubule assembly occurs as a result of binding to tubulin
subunits. Vinorelbine arrests cells in the G2/M phase of the cell cycle.
Pharmacokinetics
Vinorelbine is administered by intravenous bolus. An oral formulation of
the drug have been available in Europe since 2004 as well. The drug appears
to be tolerated by both dogs and cats, and doses of 15 mg/m2 IV as a 5 minu-
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te infusion has been reported for weekly administration as a single agent. The
drug has a plasma half-life and is of approximately 24 hours. Vinorelbine is
metabolized in the liver and excreted largely into the bile, with a small
amount of renal excretion also. We have used the drug as a weekly injection
on a 3 week on, one week rest schedule.
Toxicity
Myelosuppression is dose limiting. Nausea and vomiting are rare and generally mild. Extravascular injection results in perivascular injury and the
drug induces phlebitis. Peripheral neuropathy has been reported in human
patients.
Indications
The drug is used in human medicine for treatment of carcinomas, particularly of the lung, breat and prostate. We have seen responses in pulmonary
carcinoma, metastatic mammary tumor, and also long term control of pleural
effusion in thoracic mesothelioma.
Contraindications
Hepatobiliary dysfunction, known hypersensitivity.
TEMOZOLOMIDE
Temozolomide is the oral formulation of the active form of the imidazole
carboxamide alkylating agent dacarbazine (DTIC). This drug was licensed for
use in the United States in 1999 for treatment of anaplastic astrocytoma and
glioblastoma multiforme. Since its original licensure, the drug has found expanded utility in the treatment of refractory lymphoma and sarcomas in veterinary oncology.
Mechanism of action
Temozolomide inhibits DNA and RNA synthesis by creation of 06-methyguanine adducts in DNA. Thus, this drug is cell cycle phase nonspecific.
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Pharmacokinetics
Dacarbazine is a prodrug and is biotransformed by liver microsomal
enzymes into MTIC. Temozolamide does not require hepatic enzyme activation and therefore has a more predictable pharmacologic profile than dacarbazine. The drug has minimal binding to plasma proteins and tissues, and
the half life of the active compound is 1.8 hours. The drug is spontaneously
degraded in the body to inactive compound, so elimination is not a concern
for this agent. The drug depletes the DNA repair enzyme 0-6 alkylguanyl
alkyltransferase, which means that over the course of 5 days of drug administration every 21 days, the pills at the end of the 5 day administration
cycle have more profound effect than those administered initially. As the
agent causes DNA injury, the repair enzyme is depleted to late injuries are
more damaging to the cancer cells as well as to normal replicating cells in
the marrow.
Toxicity
Myelosuppression and gastrointestinal signs can be seen in association
with temozolomide use. The drug is best absorbed on an empty stomach, but
it is a gastric irritant. Thus it is recommended that the patient be fasted for
at least one hour prior to drug administration, then fed in 20-30 minutes.
Metaclopromide is helpful as an antiemetic. If the capsules are chewed by
the dog, the drug can act as a mucosal irritant to care must be taken when
pilling dogs. In cats, we have observed apparent cardiac adverse effects and
pleural effusion in 20% of cats treated. We are currently not recommending
this drug for use in cats until further study to predict the risk of significant
toxicity is completed.
Indications
Temozolomide has been used to treat malignant melanoma and lymphomas in the dog, and has shown some effect in combination with doxorubicin
and vincristine to treat hemangiosarcoma.
Contraindications
Known hypersensitivity to the drug and myelosuppression prior to administration are contraindications.
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SMALL MOLECULAR INHIBITOR THERAPY
While a variety of pathways have been established as anticancer treatment
targets, signaling molecules in the receptor tyroinse kinase class seem to be
the closest to providing a window to clinical applicability. The promiscuous
RTKI imatinib mesylate (Gleevec) has been used in cats and dogs with mast
cell disease with some success. The dose in cats is 10 mg/kg daily, but remission in visceral mast cell disease may take several weeks to be detectable. In
the dog, the dose used has ranged from 5 mg/kg to 10 mg/kg daily, with significant hepatobiliary toxicity noted in some instances. Until the underlying
mechanism of this potentially lethal toxicity has been identified so that at risk
cases can be screed, the drug should be used with extreme care and clear
client informed consent of risk in canine patients. Investigational therapy with
a different small molecular inhibitor of receptor tyrosine kinase signaling,
(SU11654 - newly named Palladia by Pfizer), which acts as an inhibitor of cKIT a variety of RTKs including c-Kit, PDGFR, and VEGF, has been carried
out in the dog. Response has been seen in 11/22 dogs with MCT, as well as
limited numbers of dogs with soft tissue sarcomas, mammary carcinomas,
and multiple myelomas. The overall response rated noted with this drug was
28% (16/57 dogs) and those dogs with a receptor mutation were the ones most
likely to respond. However, this product is not yet commercially available and
remains in trials.
Other small molecular pathway inhibitors are under investigation in the
dog, with studies ongoing both in vitro and in vivo. This field of research is
experiencing an explosive development phase in human oncology, with many
pathways and molecules being explored as potential treatment targets. A large additional effort in funded clinical trials, and time for outcomes assessment, will tell which of these agents will prove most effective, safe, and practical for use in veterinary medicine in the future.
ANTITUMOR VACCINES
Long-term survival of dogs with advanced malignant melanoma was
achieved after DNA vaccination with xenogeneic human tyrosinase antigen,
available under limited license in the United States from Meriel. In this phase one trial, median survival for 9 dogs treated was 389 days, with complete
responses reported and greater that 588-day survival for one dog with bulky
non-resectable disease. Dogs that demonstrated antigen specific antibody responses were more likely to have positive responses clinically. Gene therapy
has also been employed experimentally in dogs with malignant melanoma. Intratumoral administration of DNA encoding bacterial superantigen of staphy-
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lococcal enterotoxin B combined with either genes for GM-CSF or IL-2 resulted in an overall response rate of 46% in 26 dogs treated. Intratumoral infiltration with CD4+ and CD8+ T cells and macrophages was noted, as well
as high levels of antitumor cytotoxic T lymphocyte activity in peripheral
blood. Dendritic cell vaccines have also been attempted, using ex-vivo differentiated bone marrow or peripheral blood derived dendritic cells have been
created by exposing blood or bone marrow mononuclear cells to differentiation conditions in cell culture. These dendritic cells are then loaded with antigens (cell extracts, nucleosome fragments from apoptotic bodies created in
primary tumor culture) then used as active specific tumor vaccine therapy
against melanoma.
Address for correspondence:
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Treatment for lymphoma
Domenica, 9 Marzo 2008, ore 11.00
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Lymphoma treatment is characterized by early spectacular response, often
followed by equally spectacular treatment failure. For the most part, lymphocytes have a limited life span. Each lymphocyte is committed to accomplish specific tasks, such as the production of antibodies, the recognition and destruction of
viral infected or malignantly transformed cells, and the maintenance of memory
so that antigens once recognized are less able to gain a foothold in the future. The
immune effector cells of the body perform these tasks until the offending antigen is dealt with, then the simple economy of biology requires that what is no
longer needed be down-regulated to conserve resources for other vital functions.
In the case of lymphocytes, they accomplish this ecologic balancing act for the
body by dying when they are no longer needed. Certain subsets of lymphocytes,
such as stem cells and memory cells, have extremely long lifespans in the body,
and may in fact be immortalized. However, the vast majority of the lymphocyte
population is in a state of flux, constant cycling through birth and death. The
most critical key to the successful eradication of cancer cells by modern medicine is the triggering of programmed cell death, or apoptosis. All normal cells have the ability to detect genotoxic insults and to undergo apoptosis as a biologically appropriate response to potential mutagens. Part of the reason for
lymphocyte lability to therapeutic agents such as prednisone is that lymphocytes
respond to these types of signals by rapid cell death. In the circumstance of treatment of lymphoma, we are simply exploiting the lymphocyte’s own highly refined cell death machinery to take out a susceptible population of cells. Unfortunately, cancers may arise clonally, but they are genetically unstable; after successive rounds of replication, more and more mutations accrue in cancer cells.
This leads to the phenomenon of drug resistance, among other consequences.
As yet, no consensus exists as to the most appropriate chemotherapy protocol for treatment of lymphomas in dogs and cats. The purpose of this discussion is to bring up the pros and cons of the currently available chemotherapy protocols in the context of known prognostic factors to better enable the
practitioner to judge what might be the best approach for a given patient.
EPIDEMIOLOGY
Incidence rates for dogs with lymphoma have been reported at 24 cases/100,000 dogs at risk/year. The disease affects a wide range of animals,
from the very young to the geriatric. The disease is generally seen in middle
aged to older dogs, with no sex predisposition reported. Breeds at increased
risk have been reported, including boxers, German shepherds, and golden retrievers. Familial distribution has been reported in bull mastiffs. In addition to
breed predisposition, exposure to the herbicide 2,4D is associated with an increased risk in humans and dogs. While retroviral etiology is known in cats,
birds, rodents, and humans, no retrovirus has been identified in the dog as yet.
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THE DISEASES WE CALL “LYMPHOMA”
One of the reasons that our response rates and remission rates vary when
lymphoma is treated is that lymphoma is highly variable in its biology. While all lymphocytes start with a common progenitor stem cell, many different
molecular genetic changes occur to arrive at the mature functional B, T, or NK
lymphocyte phenotype. Cells at different points in their maturation and development can become malignant as a result of a variety of insults, and this results in a variety of different biologic behaviors when cancers arise. In a sense, each malignant transformation is unique, but common themes of behavior
can be seen. In veterinary medicine, we are at the point that a cytologic diagnosis of “lymphoma” may not be enough information to choose appropriate
therapy; histologic grading is proving to be valuable as well. The Kiel classification system describes lymphomas on the basis of their corresponding stages of normal lymphopoiesis, while the Working Formulation incorporates
natural history and clinical course (low-, intermediate- and high- grades).
Most veterinary pathology studies have found a Working Formulation based
approach to be most helpful (Carter et al, 1986; Greenlee et al, 1990; Teske,
1993). Most canine lymphomas are diffuse (vs. nodular) and are usually high
or intermediate grade. Most are classified morphologically as diffuse large
cell, immunoblastic, and small lymphocytic.
PROGNOSTIC FACTORS
Given the above discussion that lymphomas vary in biologic behavior, several prognostic factors can be determined from retrospective and prospective studies of canine lymphoma. Survival time of completely untreated patients is short (median 6-12 weeks from diagnosis). The importance of some
prognostic factors have been debated in different studies, however it is clear
that stage of disease and substage (a = assymptomatic, b = symptomatic for
disease), serum calcium status, immunophenotype, and response to therapy
are important predictors of long-term survival. Newer prognostic markers include assays to detect apoptotic competence of lymphoblasts, such as p53 and
caspase-3 immunostaining.
CHEMOTHERAPY PROTOCOLS
In human medicine, as many as a dozen different chemo-therapy protocols
utilizing as many as 8 agents in combination are currently in use for the treatment of non-Hodgkin’s lymphoma. This underscores the fact that no protocol
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can be clearly advanced as “best” in the treatment of the various diseases that
fall under the heading of lymphoma. A variety of chemotherapy protocols are
available for the treatment of canine lymphoma. In establishing an optimal
protocol, one must take into account the efficacy (as determined by remission
and survival times), toxicity, and cost of therapy. Successful therapy with single agents can be achieved for lymphoma patients. However, single agent remissions tend to be short due to the rapid evolution of drug resistance mechanisms. Drugs that have been shown to have single agent efficacy in canine lymphoma include: corticosteroids, cyclophosphamide, L-asparaginase,
doxorubicin (Adriamycin), epirubicin, mitoxantrone, actinomycin D, and
CCNU (Lomustine).
COMBINATION CHEMOTHERAPY
COP
Most chemotherapy protocols currently in use for lymphoma are based on
the combination cyclophosphamide, vincristine (oncovin) and prednisone (COP
therapy). These drugs are given either concurrently or in sequential weeks. Median remission times of around 6 months can be expected for most lymphoma
dogs using a COP protocol alone. Side effects may include leukopenia, alopecia, gastrointestinal upset, sterile hemorrhagic cystitis (cyclophosphamide) and
the typical adverse effects of prednisone therapy. This combination can be economically reasonable, as vincristine is available in generic form.
Rotating sequential protocols
Variations on the COP protocol contain additions of drugs such as l-asparaginase, cytosine arabinoside, methotrexate, and/or doxorubicin. In one popular
protocol advanced by the Animal Medical Center, and modified at the University of Wisconsin, Madison, a rotating sequential combination of vincristine, Lasparaginase, prednisone, cyclophosphamide, doxorubicin, and methotrexate
was used. Some of the best chemotherapy responses to date have been reported
using this protocol, with 80% of patients attaining a remission (this is comparable to that achieved by COP therapy alone), and with median survival times
extending past 12 months. 25% of dogs treated with this protocol have been reported to live more than 2 years. These findings were confirmed in a study of
55 dogs at the University of Wisconsin, in which 84% achieved a complete response, with median remission duration of 36 weeks and 25% of dogs alive at
2 years. Overall median survival time for this group was 51 weeks. This same
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protocol was used at UC Davis and 82 dogs were treated. 64% attained complete responses, with median relapse-free survival for those with complete remission being 217 days. Median overall survival durations for dogs with complete response was 366 days, with 26% 2 year survival reported for the UC Davis dogs. Disadvantages of this protocol include the fact that it is complicated
in terms of scheduling and has the potential for the side effects described above for the combination drugs and Adriamycin alone. Side effects of varying severity can be seen in over 60% of patients treated with this protocol. The cost
of this therapy is considerable, because of the expense of the drugs and monitoring for toxicity over the 2 year potential treatment period.
ACOPA protocols
Other combination chemotherapy include those used at Tufts University
(ACOPA I and II protocols) and a short-term (12 weeks) fractionated combination. The Tufts protocols involved combinations of COP plus L-asparaginase (Elspar) and doxorubicin using different schedules. In the earlier ACOPA I protocol reported by Stone et al in 1991, 76% of 41 dogs attained a complete remission, median remission duration 11 months and with 48% being in
remission at one year. ACOPA I used vincristine, L-asparaginase and prednisone for induction and cyclophosphamide and doxorubicin for maintenance.
ACOPA II was reported in 1997 and consisted of doxorubicin and prednisone induction with doxorubicin, vincristine, cyclophosphamide, prednisone
and pulsed L-asparaginase maintenance therapy. ACOPA II was studied in 68
dogs, of which 65% attained complete remission with a median remission duration in this subset of dogs of 9 months and 40% in remission at one year and
21% at two years. Interestingly, 37% of patients on the ACOPA I trial required modifications in dose or scheduling of chemotherapy because of toxicity,
as compared with 62% of patients on ACOPA II. Thus on the surface it would
appear that the ACOPA I protocol was superior (higher remission rates, longer remission duration, and lower dose-limiting toxicities). However more patients with advanced (Stage V) disease were entered into the ACOPA II arm,
and a substantial number were lost to follow up while in complete remission.
These factors may have biased results against this protocol.
COPLA protocol
At Michigan State University, we are using an independently developed but
similar version of combination chemotherapy for canine lymphoma. (See attached protocol). Currently, median survival times with this protocol, plus rescue
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therapy, are around 50 weeks. However, we note only an 8- 15% adverse effect
rate for dogs treated with this protocol. Thus we feel that while the response durations are not as good with some of the other protocols, the adverse effect rates are compelling particularly in the treatment of geriatric patients. Seventy-five dogs with cytologically or histologically confirmed lymphoma received COPLA/LVP between January 1994 and June 1997. Toxicity was evaluated using
the National Cancer Institute (NCI) toxicity criteria. Age, weight, sex and response were evaluated for prognostic significance against first remission duration. A complete response was obtained in 61 dogs (80%), a partial response in
9 dogs (12%) and no response in 5 dogs (8%). The median first remission duration was 25 weeks with 17% and 5% of the dogs in first remission at 1 and 2
years respectively. Observed toxicity was low with 84% of dogs given and NCI
score of 1 or 2. Median survival for dogs achieving complete response was 36
weeks versus 4 weeks for those achieving partial response or no response.
ALTERNATIVE THERAPIES
Other forms of therapy that have been reported to be useful in the treatment of canine lymphoma include bone marrow transplantation and various
immune therapies. Bone marrow transplantation has shown up to 25% long
term survivals (cures), but 50% of patients so treated experienced a remission
such as would be expected from chemotherapy and 25% of patients died as a
consequence of toxicity.
Tumor vaccines
Autologous tumor cell vaccines have produced prolonged remission and
survival times when administered to patients who were in complete remission
at the time of their administration. Mean survival times of 341 days for vaccinated dogs as compared to 138 days for chemotherapy treatment alone have been reported. Unfortunately, such vaccine products are not routinely available. Recently, some activity in the production of B cell anti-idiotype vaccines has been discussed. At this point, controlled trials have not been carried
out to assess the efficacy of this approach.
Monoclonal antibodies
A monoclonal canine lymphoma antibody was produced against an unknown but apparently highly conserved surface epitope in canine lymphoma.
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Median remission and survival times were reported in dogs receiving this treatment after induction of remission by standard chemotherapy as compared to
chemotherapy alone. Jeglum et al reported on the results of a trial for 214 dogs
treated with MAb 231 after induction therapy with 2 cycles of VCAA (L-asparaginase, vincristine, cyclophosphamide, and doxorubicin). 80% of the dogs
achieved a complete response after induction with VCAA. The dogs that achieved a complete remission then received 5 days of slow IV infusion of the monoclonal antibody. Median first remission duration was 125 days, with median
survival of 448 days. 41% of dogs were alive at one year. This monoclonal antibody product is no longer commercially available, however.
RELATIONSHIP OF CLASSIFICATION OF LYMPHOMAS
AND RESPONSE TO THERAPY
One reason for a lack of clear consensus as to the best treatment for
lymphoma in dogs and cats is that this malignancy represents a number of different clinical manifestations with different biologic behaviors. Stage at diagnosis, histologic grade of malignancy, immunophenotype of lymphoma, and
involvement of extranodal locations are all factors that must be considered
when evaluating chemotherapy protocols for comparable remission and survival times. See the above discussion of prognostic factors for details.
RADIATION THERAPY CONSIDERATIONS
Lymphoma is generally exquisitely sensitive to radiation therapy. Thus, radiation therapy has a definite role in the treatment of lymphomas in veterinary
medicine. Local lymphomas may be effectively treated in an emergency setting to restore vital organ function in the short term. Examples of this indication include life threatening anterior mediastinal lymphoma and CNS
lymphoma. Lymphoma may also be treated with curative intent by radiation
therapy. Examples of this indication include treatment of lymphoma of the nasal sinus cavity. Dogs and cats treated for nasal lymphoma with full course radiation therapy are likely to be cured of local disease. Unfortunately, systemic
relapse is expected so sequential or concurrent treatment with chemotherapy
is necessary for these patients. Lymphoma may be treated with radiation therapy as a salvage procedure, as in the case of treating single refractory sites
such as resistant peripheral nodal disease. These remissions may be short lived for patients with end stage lymphoma, but patient benefit may be achieved in the short term. Finally, radiation can be used adjuvantly for treatment
of systemic lymphoma.
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Half-body radiation therapy has been evaluated for dogs with generalized
lymphoma (Abrams-Ogg, et al). In this randomized prospective Phase III trial,
81 dogs with Stages III-IV lymphoma were induced into remission using a
combination chemotherapy protocol that included asparaginase, cyclophosphamide, vincristine, epirubicin, and prednisone. Dogs were induced into a remission with this protocol for 6 weeks, then randomized into two treatment groups:
maintenance chemotherapy (vincristine, cyclophosphamide, methotrexate) or
half-body radiation therapy. The half- body radiation therapy arm consisted of
patients treated with 800cGy to the cranial half of the body on week 8, followed
by 800 cGy to caudal half of the body on week 12. To prevent relapse in the
caudal half of the body before the radiation fraction, vincristine was administered on weeks 8 and 10. Remission was achieved by 74% of dogs after the induction protocol. Dogs in the maintenance chemotherapy group achieved a median remission duration of 30 weeks, with 27% of dogs in remission at 1 year.
Dogs in the radiation therapy arm had a median remission duration of 33 weeks,
with 36% still in remission at one year. Interestingly, this remission was durable for 6 patients, with 27% of the half-body radiation group still in remission
at 3 years. Although the results are not statistically significant there is a trend
toward longer tumor control for the group treated with half-body radiation.
Whole body radiation with bone marrow transplantation could also be considered in an investigational setting for dogs with lymphoma.
SUMMARY
A great deal of effort and energy has been expended in the past few years
to try to better establish prognostic factors for the treatment of lymphoma in
dogs and cats. Several protocols are available, and factors related to the individual patient to be treated and the malignant behavior of that patient’s tumor
should be considered when setting up chemotherapy protocols. Doxorubicin
containing protocols would appear to be best used for high grade lymphoma
and in patients with a poor prognosis, such as for histiocytic lymphomas, T
cell disease in dogs, or for young animals. In older animals with less aggressive tumors, a COP protocol may achieve significant duration of remission
without exposing the animal to the potential toxicities of doxorubicin until relapse, at which time doxorubicin can be used as an effective rescue agent.
COMMON PROTOCOLS IN USE FOR CANINE LYMPHOMA
The University of Wisconsin-Madison protocol is a rotating sequential
protocol and is very dose intense, with arguably the longest overall survivial
durations for the largest portion of patients (30% live beyond 2 years).
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Week 1 - Vincristine (0.5-0.7 mg/m2 IV), Asparaginase (400 IU/kg SC),
Prednisone (2 mg/kg PO SID);
Week 2 - Cyclophosphamide (250 mg/m2 IV), Prednisone 1.5 mg/kg PO SID;
Week 3 - Vincristine, prednisone (1.0 mg/kg PO SID);
Week 4 - Doxorubicin (30 mg/m2 IV), Prednisone (0.5 mg/kg PO SID);
Week 6 - Vincristine;
Week 7 - Cyclophosphamide;
Week 8 - Vincristine;
Week 9 - Doxorubicin.
If in complete remission at week 9, this cycle is continued at 2-week intervals until week 19, at which time therapy is discontinued.
The COPLA - LVP Protocol is a concurrent combination that is notable
for low side effect rate and high induction of remission, although overall survival times are not as long as with the University of Wisconsin approach.
COPLA protocol:
• Cyclophosphamide 50 mg/m2, PO, eod for 56 days (8 weeks);
• Vincristine (Oncovin) 0.5-0.7 mg/m2, IV, starting day 1, q 7 days for 77
days (11 weeks), omitting weeks 6 and 9;
• Prednisone 20 mg/m2, PO, sid for 7 days; then 20 mg/m2, PO, eod until relapse or adverse steroid effects, in which case taper dose and discontinue;
• L-asparaginase 10,000 IU/m2, SC on days 1 and 8;
• Doxorubicin (Adriamycin) 30 mg/m2, IV, on weeks 6, 9 and 12.
CBC’s and lymph node/mass measurements should be obtained weekly, in
order to modify treatment if deemed necessary.
MAINTENANCE
LVP protocol
• (Chlorambucil) Leukeran 4 mg/m2, PO, eod;
• Vincristine 0.5-0.7 mg/m2, IV, q 14 days for 2 doses, q 21 days for 3 doses,
q 28 days thereafter;
• Prednisone 20 mg/m2, PO, sid for 7 days; then 20 mg/m2, PO, eod until relapse or adverse steroid effects in which case taper dose and discontinue.
Address for correspondence:
Barbara E. Kitchell
Professor and Director, Center for Comparative Oncology
Michigan State University College of Veterinary Medicine
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Barbara E. Kitchell
DVM, PhD, Dipl ACVIM, Michigan, USA
Treatment for bladder tumors
Domenica, 9 Marzo 2008, ore 12.20
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Bladder tumors comprise approximately 1% of all canine malignancies. It
is more common in the dog than the cat. The theory behind this prevalence is
that dogs secrete higher concentrations of the metabolites of tryptophan, a
proposed carcinogen, than cats. Most tumors of the bladder are malignant,
and the most common types include transitional cell carcinoma, squamous
cell carcinoma, and adenocarcinomas. Bladder tumors usually affect older
animals (mean age 10 years), with the exception of rhabdomyosarcomas that
usually affect young animals. Etiology of bladder cancer in dogs and cats is
unknown. However, risk of bladder cancer was found to be significantly increased in dogs exposed to two or more applications of topical insecticide
commonly used for fleas and ticks, and also by obese body condition. It has
been proposed that body fat acts as a storage depot for chemicals from insecticide dips resulting in gradual metabolism and excretion of the chemicals and
prolonged exposure of the urothelium to the potential carcinogens. Cigarette
smoking is associated with increased incidence of bladder cancer in people,
and thus it is possible that second hand cigarette smoke exposure in animals
living in smoking households may also play a part in the causation of bladder
tumors. Cyclophosphamide has been incriminated in the development of TCC
of the urinary bladder in dogs and humans. There is also a significant breed
predisposition among dogs, with Scottish Terriers having an 18-fold increased risk compared to mixed breeds for TCC development. Other breeds with
higher risk include the Beagle, Shetland Sheepdog, Wire Hair Fox Terrier,
And West Highland White Terrier. This breed predisposition may be associated with differences in activation or detoxification pathways for specific carcinogens, although precise molecular pathways have yet to be identified.
CLINICAL SIGNS
Clinical signs most often associated with bladder tumors include hematuria, pollakiuria, and stranguria. Other clinical signs include polyuria, polydipsia, urinary incontinence, urinary obstruction, abdominal pain, tenesmus, ribbon-like stool, and lethargy. Physical exam findings may reveal caudal abdominal mass, prostatomegaly, bladder distention or obstruction, abdominal
pain, weakness, and lymphadenomegaly. Most often, routine blood work and
physical examination are normal and the bladder mass cannot be detected by
abdominal palpation.
DIAGNOSIS
Urinalysis is often consistent with a bacterial cystitis (bacteruria, pyuria,
hematuria, and proteinuria). Neoplastic cells can be identified in the urine se-
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diment. There can be over interpretation of the criteria of malignancy in cells
in the urine sediment as inflammation by itself can cause changes that closely mimic malignancy. Flow cytometry may be more sensitive in the evaluation of bladder cells in urine. Its use to identify cancer cells may be valuable in the recognition of malignant cells as well as a sensitive indicator of
response to therapy.
Secondary bacterial infection is also common and there is often reported
an initial response to antibiotic therapy followed by a return of the clinical
signs when antibiotic therapy ceases. A new urine-based diagnostic test is
commercially available in the United States for screening for bladder cancer
in the dog.
This test is referred to as the VBTA test and detects an oncofetal antigen
released by tumors into the urine of affected dogs. While this test is highly
sensitive, it is very non-specific. The test had an overall sensitivity of 90%
and a specificity of 78% in one study of 19 healthy control dogs, 20 dogs
with TCC, and 26 dogs with non-neoplastic urinary disease. Any cause of
hematuria can result in a false positive finding with this assay. For this reason, we are not commonly using the test and suggest that all positive tests
in a screening setting be validated by careful cytologic, biopsy, and imaging
studies.
Radiography is probably the most valuable tool in the diagnosis of bladder
tumors. Plain radiographs of the abdomen usually do not provide the diagnosis, however, positive and negative contrast cystograms readily identify mucosal irregularities, filling defects, and masses.
Radiographs should also be examined for calcification of the bladder
wall, sublumbar lymph node enlargement, prostatomegaly, caudal abdominal mass, bladder displacement, and periosteal reaction along the lumbar
vertebrae or pelvis.
Ultrasound can be used as a diagnostic tool to look for bladder masses as
well as evaluate the kidneys, ureters, and sublumbar lymph nodes for metastatic disease. Further, masses within the bladder can be easily measured at
each ultrasound and used to evaluate response to treatment.
Intraveneous urograms are often not necessary to diagnose bladder masses
unless urethral obstruction prevents urinary catheter passage. It is estimated
that 20% of dogs with TCC have metastasis at the time of diagnosis, although
this metastasis may be confined to sublumbar lymph nodes.
Thoracic radiographs to detect evidence of lung metastasis should be performed at the time of diagnosis. Most typical patterns of pulmonary metastasis seen with TCC are interstitial nodular and diffuse interstitial patterns.
While much can be gained from performing the above diagnostic tests, the
final diagnostic step should include biopsy. Biopsy can be obtained by cystoscopy, traumatic catheterization, or cystotomy via laparotomy.
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TREATMENT
Surgical resection, if possible, is the treatment of choice and can be curative for small tumors located distant to the trigone. Unfortunately, most TCC
are located in the trigone and may extend into the urethra, prostate, and ureters. If the cancer is located in the apex of the bladder, a very wide full-thickness partial cystectomy may be attempted. More than 80% of the bladder can
be removed with eventual return to normal function and capacity. Even if surgical resection is possible, most patients will have local recurrence or metastsis within one year. Translocation of the ureters to the colon by performing a
complete cystectomy and ureterocolonic transposition has been attempted.
This surgery has been met with short-term success and a mean survival of
only four months. Complications associated with these surgeries include
chronic pyelonephritis, diarrhea, fecal incontinence, ureteral obstruction, and
hyperchloremic acidosis.
Maintaining Urinary Outflow - Surgery can also play a palliative role in
management of bladder cancer, in the case of urethral obstructive disease that
is refractory to other forms of therapy. Tube cystostomy can be performed to
relieve urine outflow obstruction in the cases of unresectable masses located
at the trigone or involving the urethra. Placement of permanent cystostomy tubes, while seemingly radical, can allow a dog to live comfortably for a number of weeks or months. Complications of cystostomy tube placement include urine or infectious peritonitis, hemorrhage, and urinary tract infection.
Most recently, advances in the design and implementation of urinary stints have allowed these devices to be used in both the dog and cat. Human coronary
artery stints may be used in the case of urethral tumor in cats, and larger stints
have been successfully deployed to restore patency to both urethra and ureters
in select canine cases.
Systemic chemotherapy is palliative at best. One study of 12 dogs that received cisplatin for the treatment of TCC had a median survival time of 180
days. Three of the dogs had partial responses, six dogs maintained stable disease, and the remaining three had progressive disease. Another study reported
one dog that had a partial response of 31 weeks duration. In both of these studies, cisplatin was administered at a dose of 50mg/m2. Current doses range
from 50-70mg/m2. Doxorubicin has also been investigated as a chemotherapy
agent for TCC. In one study of 11 dogs treated with doxorubicin and cyclophosphamide, there was a reported median survival time of 259 days.
Piroxicam is a nonsteroidal anti-inflammatory agent that acts as a non-selective cyclooygenase inhibitor. Piroxicam may be used orally (0.3mg/kg once daily) to provide some anti-tumor effect and palliative analgesia. The mechanism of anti-tumor activity is thought to be blockade of PGE2-mediated
immunosuppression, but there is also some evidence to support cyclooxyge-
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nase-2 signaling as a direct growth stimulant to urothelial cells. In one study
of 34 dogs treated with piroxicam, there were 2 complete remissions, 4 partial remissions, 18 with stable disease, and 10 with progressive disease. The
median survival time was 181 days, however, the quality of life was improved in all of the dogs. Other non-steroidal COX-2 inhibitors may also be useful in transitional cell carcinoma. A recent report of firocoxib at a dose of 5
mg/kg PO daily combined with 60 mg/m2 IV cisplatin every three weeks
showing promise in the dog, with a 50% response rate noted for 12 dogs receiving this therapy.
A multicenter trial sponsored by the Veterinary Cooperative Oncology
Group revealed that 48% of 55 dogs enrolled had measurable responses to a
combination of mitoxantrone and piroxicam. Mitoxantrone was administered
at 5 mg/m2 every 21 days for 4 cycles, and piroxicam was administered at 0.3
mg/kg/day throughout the trial period. Of 48 evaluable dogs at the end of
study, only one dog had a complete response, while 16 had partial responses
and 22 had disease stabilization. Gastrointestinal toxicity and azotemia were
the most common adverse effects, seen in 18% and 10% of treated dogs, respectively. Median time to treatment failure was 194 days, and median survival time was 350 days, demonstrating the indolent nature of TCC even in the
case of incomplete response.
Intravesicular therapy with such agents as cisplatin, methotrexate, cyclophosphamide, and 5-fluorouracil have been effective in humans. This form of
therapy is most effective against superficial tumors that are not invasive into
the bladder wall. Some evidence suggests that intravesicular therapy may irradicate residual disease after incomplete resection. Unfortunately, most bladder tumors in dogs are invasive at the time of diagnosis. Intralesional BCG at
the time of partial cystectomy showed variable results. Two of seven dogs
treated intraoperatively with BCG showed clinical benefit, but two dogs developed severe granulomatous reactions with secondary obstruction. Recently, intravesicular therapy with mitomycin C has been attempted in dogs
with evident safety, but studies are preliminary.
Radiation Therapy - There are few reports on the effectiveness of radiation
therapy use in the control of bladder tumors. In one study, intraoperative radiation therapy followed by fractionated external beam irradiation resulted in
poor local control and serious bladder fibrosis with resultant incontinence.
Fractionated external beam irradiation alone requires using traditional fractionation of 3-4 gy/radiation fraction has been attempted with poor long term
results due to the cumulative doses of radiation needed for eradication of the
cancer. Significant risk of serious bowel injury can be reduced by utilizing
small dose-per-fraction therapy over an extended time period (2.7 Gy x 20
fractions). Combination of radiation with mitoxantrone and prioxicam has
been reported to improve clinical signs in 7/10 dogs so treated.
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PROGNOSIS
Long-term prognosis is poor due to the invasiveness of the tumors and
the advanced stage at the time of diagnosis. Benign tumors that are resectable carry a good prognosis and may be cured with resection. Survival may
be prolonged with chemotherapy and control of secondary complications
such as inflammation, urinary tract infections, urolithiasis, and urine outflow obstruction.
Address for correspondence:
Barbara E. Kitchell
Professor and Director, Center for Comparative Oncology
Michigan State University College of Veterinary Medicine
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Laura Marconato
Med Vet, Napoli, Italia
Approccio al paziente
oncologico: si può o si deve
scegliere?
Venerdì, 7 Marzo 2008, ore 10.50
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Per “good clinical practice” s’intende l’insieme di procedure diagnostiche
e terapeutiche tese a salvaguardare la miglior qualità di vita possibile del paziente oncologico, offrendo standard terapeutici impensabili solo due decenni fa. Il trattamento del paziente oncologico (sia chirurgico, sia medico, sia radiante) non può prescindere da un approccio integrato diagnostico-terapeutico della patologia neoplastica in atto e delle complicanze ad essa connesse.
Per non compromettere la buona riuscita dell’intervento antineoplastico, è
fondamentale conoscere precisamente il tumore (diagnosi corretta e puntuale) e
stadiarlo accuratamente (per valutarne l’estensione) in fase pre-terapeutica. Ancora oggi, troppo spesso molti tumori vengono asportati chirurgicamente senza
conoscerne l’istotipo (e quindi il comportamento biologico) e senza averli stadiati
(e quindi ignorandone l’estensione). Dal momento che tendenzialmente ad ogni
recidiva aumenta l’aggressività biologica del tumore, è facile intuire l’importanza di un intervento terapeutico possibilmente con finalità curative alla diagnosi.
STADIAZIONE CLINICA
Per stadiazione clinica o staging s’intende il complesso di indagini diagnostiche volte a stabilire, con la maggior precisione possibile, l’estensione
del tumore, sia nella localizzazione primitiva (dimensioni, invasività, coinvolgimento di strutture adiacenti), sia negli eventuali siti metastatici (regionali o
a distanza). Il tumore deve quindi essere obbligatoriamente stadiato alla diagnosi, perché il clinico possa fornire dati essenziali per la prognosi e per la
scelta del trattamento. Lo staging non può prescindere dalla conoscenza dell’istotipo, dal momento che tumori diversi hanno diverso comportamento biologico, diverse modalità metastatiche (diffusione per via linfatica, ematogena,
per continuità, per contiguità), e diversi organi bersaglio di metastatizzazione.
Ad esempio, la valutazione del midollo osseo è fondamentale nella stadiazione di neoplasie ematopoietiche e mastocitomi, mentre è un esame inutile nella stadiazione, ad esempio, di tumori mammari.
Da quanto detto emerge quindi che la stadiazione clinica del paziente oncologico è di cruciale importanza per diversi motivi: consente di formulare
una prognosi, di mettere a punto un piano terapeutico complessivo basato sullo stadio raggiunto dalla malattia neoplastica, e di modificare radicalmente tipo di terapia ed intento in caso di metastasi a distanza.
SISTEMA TNM
L’estensione della malattia neoplastica è stata internazionalmente standardizzata mediante il sistema di classificazione TNM.1-5 La classificazione
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TNM costituisce un punto di riferimento comune e scientificamente valido;
inoltre, essendo riproducibile, consente di confrontare le casistiche sia all’interno della stessa istituzione, sia tra istituzioni diverse. La stretta correlazione che esiste tra stadio clinico della neoplasia, opzioni terapeutiche e prognosi è di estrema importanza per il paziente oncologico, per il suo proprietario e per il veterinario curante. La classificazione TNM è costituita dalle
voci T (dimensione ed invasività locale del tumore primitivo), N (stato dei
linfonodi regionali), e M (presenza o meno di metastasi a distanza). Il sistema TNM è applicato per la valutazione di tumori solidi (come ad esempio
mammari, polmonari, genito-urinari). La principale limitazione riguarda
l’impossibilità di stadiare le neoplasie sistemiche e diffuse come linfomi e
leucemie.
Il sistema di stadiazione TNM propone una stadiazione clinica (cTNM),
una chirurgica (sTNM) ed una patologica (pTNM). La stadiazione cTNM si
basa sui risultati ottenuti prima dell’inizio della terapia, e si avvale di esami
clinici (esame obiettivo generale e particolare) e strumentali (diagnostica per
immagini, endoscopia, biopsia). Grazie allo sviluppo delle moderne tecniche
di diagnostica per immagini, è infatti spesso possibile ottenere campioni diagnostici citologici o istologici mediante prelievo endoscopico o CT-guidato,
senza dover ricorrere alla chirurgia.
La chirurgia assume ruolo diagnostico quando le tecniche non-invasive si
rivelano inapplicabili per la sede della lesione, oppure inefficaci a garantire
campioni necessari per la prevalenza di materiale necrotico o per le ridotte dimensioni della lesione polmonare. STNM è particolarmente importante laddove l’esito patologico possa modificare l’estensione dell’intervento chirurgico o il tipo di approccio terapeutico.
La stadiazione pTNM rappresenta un perfezionamento delle altre ed ha
importanti implicazioni prognostiche e terapeutiche; essa si basa sulla valutazione del campione istologico asportato chirurgicamente. PTNM consente di
valutare: radicalità di escissione del tumore (in caso di chirurgia radicale) valutando i margini di resezione, presenza di eventuale coinvolgimento intra-parenchimale e linfonodale, istotipo.
La stadiazione clinica è quindi essenziale per la scelta della terapia, mentre la stadiazione patologica fornisce valide informazioni per formulare una
prognosi e utili indicazioni sull’opportunità di eseguire o meno terapie adiuvanti. È importante sottolineare che, una volta stabilita, la stadiazione clinica
non può più essere modificata, neanche se i dati forniti dall’intervento chirurgico (ad esempio linfadenectomia profilattica) indicano uno stadio più avanzato. Tale norma generale è fondamentale ai fini di un confronto scientificamente valido tra i risultati di chirurgia, chemioterapia, e/o radioterapia.
In merito a T, T0 indica assenza di tumore evidente (occulto o precedentemente rimosso), Tis un carcinoma in situ (cute e cornea), T1,2,3,4 gradi crescenti
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di estensione del tumore primitivo. Si indica Tx quando non è possibile evidenziare il tumore primitivo (dati insufficienti).
Per alcuni tumori la dimensione di T si correla alla prognosi (come ad
esempio per neoplasie mammarie), per altri invece T si riferisce all’invasività
locale (è il caso di neoplasie ossee, vescicali, testicolari e prostatiche). Per altri tumori ancora T è del tutto irrilevante, dal momento che ai fini prognostici è più importante la via di diffusione; è il caso ad esempio dei tumori ovarici e polmonari.
In merito a N, è importante stabilire se i linfonodi regionali sono fissi o
mobili, le loro dimensioni, la loro consistenza, il coinvolgimento singolo o
multiplo, ipsilaterale o controlaterale, e l’eventuale distribuzione bilaterale. N0 indica che non vi è evidenza clinica di metastasi ai linfonodi regionali. N1,2,3,4 indicano gradi crescenti di interessamento dei linfonodi regionali. Nx indica che non è possibile valutare i linfonodi regionali (dati insufficienti). Le metastasi ai linfonodi non regionali sono considerate metastasi a distanza.
Lo stato N ha importantissime implicazioni prognostiche per molti tumori solidi, come ad esempio per le neoplasie di testa e collo, vescicali ed intestinali, dal momento che riflette l’impossibilità di intervenire efficacemente
sul tumore primitivo. I linfonodi fissi (N3) sono tipicamente chirurgicamente
non rimovibili e pertanto si accompagnano ad una prognosi per lo più sfavorevole. Infine, il coinvolgimento linfonodale spesso riflette l’elevata probabilità di diffusione ematogena (neoplasie mammarie).
In merito a M, M0 indica che non c’è alcuna evidenza clinica di metastasi
a distanza, mentre M1 indica che vi sono metastasi (diverse dai linfonodi regionali), ed in questo caso è necessario specificarne la sede. Mx indica che è
impossibile verificare la presenza di metastasi.
La presenza di metastasi a distanza definisce in modo chiaro i pazienti in
operabili e si accompagna nella maggior parte dei casi a prognosi infausta.
M può essere definito clinicamente, ma il più delle volte richiede indagini
strumentali.
Le indagini diagnostiche collaterali, quali radiografia, ecografia, endoscopia, CT e risonanza magnetica hanno notevolmente migliorato l’accuratezza
della classificazione clinica TNM. Nel complesso, un tumore viene considerato tanto più avanzato quanto più è voluminoso ed esteso oltre l’organo sede
primitiva d’insorgenza (ai linfonodi o all’intero organismo): la combinazione
delle variabili descritte determina quindi l’assegnazione del tumore a uno stadio generalmente compreso fra il primo e il quarto. All’interno di ciascuno
stadio l’esperienza scientifica ha messo e va progressivamente mettendo a
punto il miglior protocollo di trattamento possibile, tenendo conto della oggettiva speranza di successo e dei possibili effetti collaterali della terapia su
quel tumore in quello stadio.
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SISTEMA WHO
Le neoplasie emopoietiche (linfomi e leucemie) ed i mastocitomi vengono
stadiati secondo il sistema WHO.6,7
In merito al linfoma del cane, il sistema WHO lo suddivide in base alla forma anatomica con cui si manifesta e raggruppa i pazienti secondo la distribuzione del coinvolgimento linfonodale (stadio I-III), epatico e/o splenico (stadio IV) e midollare, ematico e/o di altri organi (stadio V).
La stadiazione clinica proposta è la seguente:
Stadio I: interessamento limitato ad un singolo linfonodo o al tessuto linfoide di un singolo organo (incluso il mediastino craniale).
Stadio II: interessamento regionale di più linfonodi, con o senza coinvolgimento tonsillare.
Stadio III: interessamento linfonodale generalizzato.
Stadio IV: interessamento di fegato e/o milza, con o senza coinvolgimento
generalizzato dei linfonodi (stadio I-III).
Stadio V: interessamento midollare, ematico e/o di altri organi extranodali
(tratto gastroenterico, cute, reni, polmoni con o senza versamento
pleurico, solo versamento pleurico se non è secondario a linfoadenopatia, occhio, pericardio, midollo spinale), con o senza gli altri stadi.
Ogni stadio deve essere ulteriormente caratterizzato dalle lettere a o b, che
indicano rispettivamente l’assenza o la presenza di sintomi sistemici. La presenza di ipercalcemia fa rientrare il paziente nel sottostadio b.
La stadiazione clinica ha un valore prognostico limitato, infatti gli unici
dati veramente importanti sono sottostadio e coinvolgimento midollare.
Nella specie felina, la stadiazione clinica proposta è la seguente:
Stadio I: neoplasia singola (extranodale), o interessamento di una sola area
anatomica (nodale), compresa una neoplasia primitiva toracica.
Stadio II: singola neoplasia extranodale con coinvolgimento del linfonodo
regionale; interessamento di due o più aree nodali sullo stesso lato del diaframma; due neoplasie singole (extranodali) con o senza
interessamento delle aree linfonodali regionali sullo stesso lato
del diaframma; o neoplasia primitiva gastroenterica, ben asportabile, con o senza interessamento dei linfonodi meseraici.
Stadio III: due neoplasie singole extranodali in regioni differenti rispetto al
diaframma; interessamento di due o più aree nodali cranialmente
e caudalmente al diaframma; lesioni primitive intraddominali
estese e non asportabili; o neoplasie paraspinali o epidurali.
Stadio IV: stadio I-III con coinvolgimento di fegato e/o milza.
Stadio V: stadio I-IV con iniziale coinvolgimento del sistema nervoso centrale e/o del midollo osseo.
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Anche nel gatto ogni stadio deve essere ulteriormente caratterizzato dalle
lettere a o b, che indicano rispettivamente l’assenza o la presenza di sintomi
sistemici.In merito alle leucemie, in medicina veterinaria non esiste alcun sistema di stadiazione specifico, pertanto tutti i pazienti leucemici sono classificati in V stadio secondo lo schema WHO.
La stadiazione del mastocitoma del cane prevede i seguenti stadi:
Stadio 0: un’unica lesione dermica, escissa senza radicalità, identificata come
mastocitoma con la citologia, senza coinvolgimento linfonodale.
Stadio I: un’unica lesione confinata al derma. Nessun’evidenza di coinvolgimento linfonodale, metastasi o malattia sistemica correlata.
Stadio II: un’unica lesione confinata al derma, con coinvolgimento linfonodale.
Stadio III: lesioni multiple dermiche o presenza di un tumore voluminoso infiltrante, con o senza coinvolgimento linfonodale. Nessuna evidenza di metastasi a distanza o malattia sistemica correlata.
Stadio IV: lesioni multiple con metastasi lontane (incluso coinvolgimento
ematico o midollare), oppure recidiva con metastasi. Evidenza di
malattia sistemica correlata.
Anche nel mastocitoma ogni stadio deve essere ulteriormente caratterizzato dalle lettere a o b, che indicano rispettivamente l’assenza o la presenza di
sintomi sistemici.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Laura Marconato
Clinica Veterinaria L’Arca
Vico Cacciottoli, 46/47 - 80129 Napoli - E-mail: [email protected]
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Laura Marconato
Med Vet, Napoli, Italia
Nuove terapie farmacologiche
in oncologia veterinaria:
miraggio o realtà?
Domenica, 9 Marzo 2008, ore 9.00
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Le principali modalità terapeutiche antiblastiche sono chirurgia, radioterapia e chemioterapia. La chemioterapia ha rappresentato per molti anni la principale strategia terapeutica farmacologica nelle neoplasie sistemiche o in fase
avanzata (metastatiche). In medicina veterinaria, i farmaci citotossici non sono quasi mai curativi, inoltre nella maggior parte dei casi l’efficacia della chemioterapia è parziale e transitoria, riuscendo a garantire nella migliore delle
ipotesi remissioni complete di variabile durata, ma non guarigione. Cause del
fallimento della chemioterapia sono in gran parte attribuibili a resistenza farmacologica acquisita secondaria o intrinseca, instabilità genetica ed eterogeneità delle cellule neoplastiche, ed elevato indice mutazionale delle stesse.
La migliore conoscenza degli eventi molecolari coinvolti nella progressione tumorale (tra cui pattern metabolici, caratteristiche enzimatiche ed assetto
recettoriale delle cellule neoplastiche e dei siti molecolari critici per gli eventi
proliferativi), nonché le caratteristiche biologiche del tumore, e la comprensione dei meccanismi che regolano crescita, sopravvivenza, capacità invasiva,
metastatica e angiogenetica delle cellule neoplastiche, hanno consentito negli
ultimi 20 anni di sviluppare nuove strategie terapeutiche antitumorali, tra cui
inibizione dell’angiogenesi, terapia genica e bersagli molecolari. Questa nuova categoria di farmaci anitumorali è stata designata per ottenere maggiore
specificità antineoplastica con conseguente riduzione della tossicità, e per individualizzare il trattamento secondo le caratteristiche biologiche del tumore.
Oggi sono infatti disponibili tecniche particolarmente sofisticate per studiare i geni, i loro prodotti proteici, i vari aspetti del ciclo cellulare, la trasmissione dei segnali fra le cellule, le interazioni fra cellula e cellula e la matrice extracellulare. Grazie all’identificazione di molecole che interagiscono
con un difetto molecolare specifico, l’approccio alla farmacologia antineoplastica è radicalmente cambiato, passando da una farmacologia basata sulla
malattia ad una terapia trasversale mirata al difetto molecolare all’origine della malattia. In questo ambito, il ruolo dei fattori prognostici assume nuova rilevanza, dal momento che alcuni di questi possono fornire utili indicazioni
sulle scelte terapeutiche individualizzate per il singolo paziente. Nel prossimo
futuro il trattamento medico delle neoplasie diventerà dunque sempre più specifico e selettivo, e sarà guidato dalle caratteristiche biologiche del tumore,
con evidenti vantaggi in termini di attività antitumorale e di ridotti effetti collaterali. Le nuove terapie biologiche, attualmente testate in pazienti con malattia avanzata, si presume possano essere più attive come trattamenti adiuvanti, per prevenire cioè le recidive dopo chirurgia radicale o combattere la
malattia minima residua dopo chemioterapia.
Seppur salutata con grande entusiasmo ed ottimismo in oncologia umana,
la terapia molecolare è ancora in parte utopistica in medicina veterinaria. Le
maggiori problematiche riguardano le tecnologie laboratoristiche e i costi della terapia.
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Come anticipato, la terapia mirata comprende tutta una serie di farmaci antineoplastici di nuova generazione, volti ad interferire con specifici bersagli
molecolari (tipicamente una proteina), ritenuti fondamentali nella crescita e
progressione neoplastica. L’identificazione di bersagli appropriati si basa sulla comprensione dettagliata delle alterazioni molecolari del tumore. Questo
approccio è in netto contrasto con la chemioterapia tradizionale. Infatti, l’enorme vantaggio della terapia oncologica mirata consiste nella selettività del
bersaglio, dal momento che sono inibiti o alterati soltanto i meccanismi molecolari o alcune proteine alla base della trasformazione neoplastica. È noto
che la chemioterapia ha una limitata finestra terapeutica perché non è in grado di risparmiare le cellule sane dell’organismo; al contrario, la terapia molecolare è capace di colpire selettivamente, efficacemente e definitivamente le
cellule neoplastiche, senza determinare alcun danno a carico delle cellule sane. I nuovi farmaci antitumorali ad attività mirata interferiscono quindi solo
con la crescita e la diffusione del tumore colpendo selettivamente la mutazione che dà origine a quello specifico tumore, senza produrre importanti effetti
collaterali e senza compromettere la qualità di vita del paziente. Le cosiddette “molecole intelligenti” o “magic bullets” farmacologici segnano pertanto
l’inizio dell’era dell’oncologia moderna. Lo sviluppo di questa nuova categoria di farmaci è un processo a tappe, che prevede innanzitutto l’individuazione del target tumorale e, in seguito, la molecola in grado di inibirlo.
NUOVI AGENTI ANTITUMORALI
Le cellule neoplastiche sono contraddistinte dalle seguenti sei caratteristiche:
capacità di crescita autonoma
insensibilità agli stimoli anti-proliferativi
capacità replicativa illimitata
capacità di evadere dai meccanismi apoptotici
attività neoangiogenetica
capacità invasiva e metastatica.
I dati che arrivano dalla recente ricerca clinica mostrano la possibilità di impiegare un’ampia gamma di agenti indirizzati sui differenti bersagli molecolari. I principali target tumorali ad oggi identificati sono i recettori per fattori di
crescita ad attività tirosinchinasica, i meccanismi di trasduzione del segnale,
alcune proteine del ciclo cellulare (come cicline e chinasi cicline-dipendenti),
i recettori che regolano angiogenesi e apoptosi, le telomerasi, ed il proteasoma.
In particolare, alcuni tra i farmaci ad attività mirata, ampiamente utilizzati in
medicina umana, comprendono: anticorpi monoclonali diretti al dominio extracellulare dei recettori per fattori di crescita; composti quinazolinici specifici inibitori delle proteine tirosin-chinasi associate a fattori di crescita; agenti
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specifici per l’inibizione della tirosin-chinasi associata al recettore KIT; inibitori della farnesilazione della oncoproteina Ras; oligonucleotidi antisenso che
interferiscono con l’mRNA della protein-chinasi C; modulatori della trascrizione che agiscono inibendo la deacetilazione degli istoni. Va precisato che tutti questi prodotti non sostituiscono la chemioterapia, ma ne sono un completamento, andando ad agire sulla malattia minima residua.
Le piccole molecole ad attività inibente (inibitori tirosinchinasici) hanno
basso peso molecolare (400 Da), pertanto possono essere somministrate per
via orale perché subito assorbite senza degradazione intestinale. Potendo entrare all’interno delle cellule, le piccole molecole ad attività inibente agiscono interagendo con il dominio tirosinchinasico intracellulare di un recettore
transmembrana. I recettori per le tirosinchinasi rappresentano eccellenti bersagli nella terapia molecolare, dal momento che sono coinvolti nel controllo
della proliferazione cellulare e sono spesso amplificati nei tumori maligni.
Imatinib (Glivec) può essere considerato il capostipite delle piccole molecole ad attività inibente. In medicina umana, imatinib si è dimostrato efficace
nella cura della leucemia mieloide cronica e dei tumori dello stroma gastrointestinale, due neoplasie che presentano la stessa mutazione genetica. In
medicina veterinaria sono stati pubblicati pochi lavori in merito all’efficacia
di imatinib nel trattamento di pazienti oncologici.1 La maggior parte degli studi riguarda i mastocitomi (sia nel cane [colture cellulari] sia nel gatto) ed i sarcomi iniettivi felini.2,3 Al momento non sono ancora stati definiti dose ottimale e durata del trattamento. Al contrario, un altro inibitore tirosin-chinasico
(SU11654) ha mostrato attività antiproliferativa su biopsie ottenute da mastocitomi canini, ed in vivo ha dato risposte misurabili.4,5
Della categoria dei farmaci target-oriented fanno parte anche altre molecole che hanno aperto prospettive interessanti nella terapia di tumori ad altissima frequenza dell’uomo, tra cui gli anticorpi monoclonali. Gli anticorpi monoclonali sono prodotti a partire da una plasmacellula resa immortale ed
espansa in modo clonale che produce un anticorpo specifico contro una proteina. Di conseguenza, l’anticorpo monoclonale mostra elevata affinità e specificità per quella particolare proteina. Gli anticorpi monoclonali sono molecole grosse con elevato peso molecolare, pertanto non possono essere somministrati per via orale (perché verrebbero digeriti nell’intestino), ma soltanto per via parenterale. Inoltre, sempre a seguito delle grosse dimensioni, non
penetrano all’interno delle cellule. Gli anticorpi monoclonali sono dunque diretti verso la porzione esterna (dominio extracellulare) del recettore coinvolto nella regolazione neoplastica. Una volta occupato dall’anticorpo monoclonale, il dominio non è più disponibile per il ligando naturale: il recettore non
viene attivato ed il segnale di crescita cellulare è di conseguenza silenziato.
Promettente è la terapia antiangiogenetica, soprattutto se intesa a coadiuvare terapie più tradizionali. Lo studio dell’angiogenesi ha consentito una mi-
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gliore conoscenza dei meccanismi molecolari coinvolti nella crescita tumorale e nello sviluppo di metastasi e ha permesso lo sviluppo di nuovi agenti antitumorali, che inibiscono selettivamente i bersagli biochimici della neovascolarizzazione. Dal momento che un tumore non può crescere oltre 1 mm3
senza un adeguato supporto sanguigno, è cruciale ai fini della progressione
neoplastica la neoangiogenesi, ovvero lo sviluppo di nuovi vasi sanguigni a
partire da vasi preesistenti. La regolazione dell’angiogenesi è un processo
complesso e rappresenta il risultato di un bilancio operato da peptidi stimolanti (tra cui Vascular Endothelial Growth Factor [VEGF], Fibroblastic
Growth Factor [FGF], IL-4, IL-8) e fattori endogeni inibenti, tra cui trombospondina, angiostatina ed endostatina. Nell’angiogenesi tumore-associata tale bilancio risulta alterato secondariamente a ridotta produzione di fattori ad
attività inibente, o eccessiva produzione e liberazione di sostanze ad azione
proangiogenica. Gli inibitori dell’angiogenesi identificati ad oggi comprendono: inibitori naturali (angiostatina, endostatina), farmaci ad attività angiosoppressiva già utilizzati per patologie non neoplastiche (talidomide, minocicline), farmaci citotossici con parziale attività di inibizione dell’angiogenesi
(tamoxifene, paclitaxel, retinoidi), nuovi agenti specificamente sviluppati come inibitori dell’angiogenesi (anticorpi monoclonali umanizzati anti VEGF e
anti bFGF), e farmaci a bersaglio vascolare (immunoconiugati che selettivamente occludono i vasi sanguigni intratumorali).
Attualmente è difficile e prematuro stabilire se i nuovi farmaci non chemioterapici saranno in grado di cambiare significativamente la prognosi delle
neoplasie maligne non emopoietiche. Tra le nuove possibili strategie terapeutiche vi è l’impiego di tali agenti per tempi prolungati con l’obiettivo di "cronicizzare" la malattia neoplastica attraverso una protratta inibizione della crescita tumorale senza pretendere la completa regressione della malattia. La rapida riduzione della massa tumorale che avviene talvolta impiegando la chemioterapia è infatti invariabilmente seguita da una inesorabile recidiva difficilmente trattabile (perché chemioresistente). Alla luce di quanto osservato, le
attuali strategie terapeutiche in medicina umana prevedono l’impiego combinato (sinergico) di chemioterapici e farmaci mirati. Infatti, mentre i primi sono citotossici, i secondi sono citostatici. Quindi, con la chemioterapia tradizionale ci si prefigge l’obiettivo di uccidere le cellule neoplastiche, al contrario per molti di questi nuovi approcci antineoplastici l’uccisione cellulare è un
endpoint molto meno rilevante.
A questo proposito sembra quindi necessario modificare il disegno degli
studi prevedendo nella valutazione più che il tasso di risposta alla terapia il
tempo alla progressione ed il beneficio clinico. Inoltre, i futuri trials clinici
dovranno essere disegnati non solo per ottenere una valutazione dell’efficacia
dei farmaci ma anche per individuare i determinanti biologici e molecolari
della malattia e le caratteristiche genetiche del paziente predittivi della rispo-
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sta al trattamento. Questo potrebbe consentire di ampliare lo spettro delle strategie terapeutiche antineoplastiche e al contempo di specializzare l’intervento terapeutico interferendo con specifici meccanismi coinvolti nella patogenesi molecolare di ogni determinata neoplasia e arrivare, attraverso i progressi della farmacogenomica, a individualizzare la terapia.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Laura Marconato
Clinica Veterinaria L’Arca
Vico Cacciottoli, 46/47 - 80129 Napoli - E-mail: [email protected]
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Giorgio Romanelli
Med Vet, Dipl ECVS
Cusano Milanino (MI), Italia
Il paziente oncologico anziano:
approccio speciale
a pazienti speciali
Venerdì, 7 Marzo 2008, ore 14.30
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INTRODUZIONE
L’incidenza del cancro aumenta con l’età e, sia in medicina umana che veterinaria, diversi studi epidemiologici evidenziano la maggiore rilevanza di
malattie tumorali con l’invecchiamento.
Anche se nel cane e nel gatto non è chiara la definizione esatta di vecchiaia, i cani di piccola taglia si considerano vecchi a 11,5 anni, quelli di taglia media a 10, quelli di grossa taglia a 9 anni ed i cani di taglia gigante a 7,5
anni. I gatti sono considerati vecchi a 12 anni.
L’allungamento della vita negli animali da compagnia è dovuto alla migliore nutrizione, alla regolarità nei trattamenti immunizzanti e preventivi e,
soprattutto, alla maggiore attenzione dei proprietari verso i propri animali,
che si traduce in una ricerca di terapie sempre migliori.
L’invecchiamento è caratterizzato da un peggioramento progressivo di parte delle funzioni vitali, soprattutto della filtrazione glomerulare, della capacità respiratoria e della massima capacità d’esercizio; il risultato finale di questi cambiamenti fisiologici è che per l’animale anziano risulta più difficile
adattarsi a situazioni di stress fisico.
In queste circostanze, l’oncologo deve modulare le terapie perché siano
meno nocive e adottare sempre il motto “la terapia non deve essere peggiore
della malattia”.
Ci sono spesso dei dubbi nell’utilizzo di trattamenti aggressivi, medici o
chirurgici, in pazienti anziani; tuttavia deve essere chiaro che, conosciuti i
cambiamenti metabolici e fisiologici, la chemioterapia può essere usata efficacemente e in modo ben tollerato anche negli animali vecchi, così come sono proponibili interventi chirurgici complessi.
Nel trattamento oncologico di animali anziani si deve comunque sempre
considerare l’impatto di malattie intercorrenti (es. epatiche, cardiache o renali) sull’aspettativa di vita e sulla tollerabilità da parte del paziente.
L’attaccamento dei proprietari verso gli animali anziani è molto intenso ed è
indispensabile una comunicazione chiara e sincera fra il veterinario ed i clienti.
Per alcuni il mantenimento di una qualità di vita ottimale escluderà qualsiasi tipo di terapia con effetti potenzialmente pericolosi e spesso sceglieranno una terapia palliativa con eutanasia non appena le condizioni tenderanno a
peggiorare.
Per altri l’allungamento della vita, mantenendo una ragionevole qualità, risulterà accettabile e permetteranno anche interventi terapeutici medici e chirurgici più aggressivi.
Altri ancora sceglieranno sempre e comunque qualsiasi terapia che possa
allungare anche di poco la vita del proprio animale.
In ogni momento è comunque basilare informare i proprietari dei rischi,
dei benefici e delle possibili complicanze.
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È però di molto peso ricordare che l’età, di per sé, non è una malattia e che la
maggior parte dei pazienti anziani e vecchi può essere sottoposta a terapie oncologiche aggressive con risultati sorprendentemente buoni in termini di risposte.
Quindi l’età non deve essere una scusante per suggerire terapie non ottimali.
Uno dei problemi che si incontrano nel trattamento oncologico è legato al
fatto che molti clienti hanno avuto direttamente od indirettamente esperienze
con trattamenti antineoplastici e ne sono spaventati.
È quindi importante che il medico enfatizzi che la chemioterapia negli animali non provoca la stessa tossicità riscontrate nell’uomo.
CARCINOGENESI ED INVECCHIAMENTO
La carcinogenesi è un processo multistage che prevede la trasformazione
di una cellula normale in una maligna, e che richiede un passo che fissi le cellule ad un basso stadio di differenziazione con una concomitante preservazione della capacità proliferativa attraverso una mutazione genomica.
Una volta iniziato, il processo richiede la promozione da parte di fattori
che inducono danno cellulare a livello replicativo e la progressione da cellula
danneggiata a tumore conclamato.
Le cellule che replicano più volte hanno una maggiore propensione ad
esprimere una proliferazione incontrollata, motivo della maggiore incidenza
dei carcinomi rispetto ai sarcomi, soprattutto in età anziana.
Le cellule in invecchiamento dimostrano un declino nella loro capacità di riparazione e i meccanismi d’eliminazione dei radicali liberi sono meno efficaci.
Dopo l’iniziazione mediante un agente fisico o chimico, ci vuole solitamente dal 10 al 20% della durata della vita prima che una massa di 1 cm3 sia
identificata. Questo intervallo può contribuire al riconoscimento dei tumori
negli animali vecchi.
Da un altro punto di vista, il processo d’invecchiamento potrebbe contrastare la carcinogenesi mediante perdita di stimolazione neoplastica ormonale
e diminuzione del pool di cellule immature.
APPROCCIO AL PAZIENTE ONCOLOGICO ANZIANO
La chiave del successo nel trattamento antineoplastico risiede in una diagnosi precoce che, nell’animale anziano, è spesso complicata dalla presenza
di malattie concomitanti aventi segni clinici simili.
Inoltre i proprietari (ed i veterinari) hanno l’idea di non proseguire oltre
con la diagnostica e le eventuali terapie perché “tanto nulla può essere fatto a
quest’età”.
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Negli animali da compagnia, al contrario dell’uomo, i test di screening tumorale non sono diffusi e la diagnosi precoce si attua educando i proprietari
(ed i veterinari) al riconoscimento di segni clinici sospetti quali:
1. Gonfiori anormali che tendono a persistere o a crescere nel tempo
2. Ulcere che non tendono a guarire
3. Perdita di peso
4. Perdita o diminuzione progressiva dell’appetito
5. Vomito e/o diarrea incoercibili
6. Poliuria e polidipsia
7. Emorragia o scolo da qualsiasi sito anatomico
8. Odori particolari
9. Difficoltà nella prensione, nella masticazione o nella deglutizione
10. Decadimento delle condizioni generali e dell’attività fisica
11. Zoppia persistente
12. Difficoltà nella respirazione, nell’urinazione o nella defecazione.
Una volta ottenuta una diagnosi definitiva, è necessario stadiare il paziente per conoscere l’estensione della neoplasia.
Il work-up completo nel paziente anziano prevede tutti quegli esami atti a
scoprire malattie intercorrenti (renali, epatiche e/o cardiache) che potrebbe influenzare negativamente il trattamento chirurgico o medico.
TERAPIA
Stabilita la diagnosi e determinata l’estensione della malattia, si può procedere con la terapia. Nella definizione di un protocollo terapeutico devono
essere considerati un insieme di fattori che includono:
• Presenza di malattie concomitanti e aspettativa di vita legata a tali malattie
• “Performance status” del paziente
• Aspettative del proprietario
• Costi della terapia
• Diminuzione delle riserve fisiologiche del paziente con possibile aumento
di tossicità
• Alterazione della farmacocinetica del paziente.
I veterinari sono spesso portati a terapie conservative o per il non trattamento nei pazienti anziani e anche nell’uomo, si è notato che l’età è spesso
legata a metodi di cura sub ottimali.
CHIRURGIA
Le tecniche chirurgiche applicate nel paziente anziano seguono le regole
generali della chirurgia oncologica e ancora di più è necessario eseguire un in-
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tervento definitivo la prima volta, visto che l’animale potrebbe non sopportare una seconda chirurgia.
In medicina umana è stato dimostrato che la mortalità operatoria aumenta
dopo i 70 anni ma è anche evidente che la percentuale dei decessi si correla
di più con il numero di malattie preesistenti piuttosto che con l’età come fattore isolato.
L’età di per sé non è una controindicazione per un intervento ma è necessaria la massima attenzione nella valutazione preoperatoria, nel planning, nell’anestesia e nelle cure postoperatorie.
Fatte salve quindi le particolari attenzioni dovute, la chirurgia è il più delle volte perfettamente sopportata anche da pazienti in età avanzata, con malattie intercorrenti.
RADIOTERAPIA
Il principale ostacolo nella radioterapia risiede nella necessità di anestesie
ripetute nel tempo. Inoltre sembra che, nell’anziano, il tessuto normale sia
meno resistente agli effetti delle radiazioni.
CHEMIOTERAPIA
La parola chemioterapia suscita spesso una connotazione negativa nei proprietari ed è evidente che i farmaci usati hanno un indice terapeutico molto
basso.
Non sono noti, in veterinaria, studi sulla chemioterapia nei soggetti anziani ma, nell’uomo, non sembra esserci gran differenza di tossicità fra pazienti
giovani e vecchi.
Anche se possono non essere clinicamente evidenti, è necessario però tenere a mente alcune alterazioni farmacologiche e farmacocinetiche che si possono evidenziare in età avanzata (Tab. 1).
Nell’uomo è anche controversa la differenza di cardiotossicità della doxorubicina nel giovane e nell’anziano.
TERAPIE DI SOSTEGNO
Il trattamento nei pazienti geriatrici prevede anche un’adeguata attenzione
alle terapie supportive, soprattutto riguardo alla terapia nutrizionale, antiemetica ed antidolorifica.
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Tabella 1 - Cambiamenti farmacocinetici associati all’età
Parametro
Cambiamento
Farmaci possibilmente influenzanti
Assorbimento
Possibile leggera diminuzione,
probabilmente immutato
Chemioterapici orali
(ciclofosfamide, metotrexato,
melphalan, clorambucile)
Distribuzione
Diminuzione relativa dei farmaci
solubili in acqua ed aumento
di quelli solubili in grassi.
Diminuzione delle proteine
plasmatiche
BCNU, CCNU, doxorubicina,
melphalan e cis-platino
(aumento della tossicità)
Metabolismo
epatico
Diminuzione della attivazione/
in attivazione microsomiale
Ciclofosfamide
(diminuzione dell’attività)
Doxorubina, alcaloidi della vinca
(aumento della tossicità)
Eliminazione
renale
Diminuzione molto variabile,
talvolta clinicamente significativa
Cis-platino, metotrexato, bleomicina,
melphalan, ciclofosfamide
SUPPORTO ALIMENTARE
Ogni paziente che non riesce in modo autonomo a mantenere un corretto
stato nutrizionale deve essere aiutato sia farmacologicamente che tramite
un’opportuna integrazione alimentare mediante sonda rinogastrica, esofagostomica, gastrosomica o duodenale.
Proprio la malnutrizione è infatti responsabile direttamente o indirettamente della riduzione del rapporto rischio/beneficio del trattamento anti-tumorale e dell’aumento del tasso di mortalità nei pazienti malati tumorali. La
terapia nutrizionale è fondamentale nel controllo della cachessia neoplastica
e, al fine di ottenere il massimo beneficio, deve essere iniziata precocemente
nel decorso della malattia; ma è altrettanto importante ricordare che la terapia
nutrizionale ha un senso solamente quando applicata in combinazione a terapie mirate nei confronti della patologia tumorale e che quindi non dovrebbe
essere utilizzata nei pazienti moribondi.
TERAPIA ANTIEMETICA
La nausea ed il vomito, indotti dalla malattia neoplastica o dal trattamento farmacologico, possono esacerbare i problemi nutrizionali pre-esistenti in
questi pazienti.
Inoltre, la perdita di liquidi e di elettroliti può peggiorare uno stato metabolico alterato e scompensare una insufficienza renale od epatica in atto.
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Quindi è necessario trattare farmacologicamente tutti i pazienti con vomito o che si pensa possano averlo a causa della malattia o della terapia.
I farmaci più usati sono la metoclopramide, gli antiserotoninici (ondasetron e dolasetron) ed il maropitant.
TERAPIA ANTIDOLORIFICA
Il trattamento del dolore è una delle parti più importanti della terapia antineoplastica e deve essere perseguito in tutti i modi.
I farmaci principalmente usati sono i FANS e gli oppioidi.
Va al di là di questa relazione l’analisi di tutti i tipi di antidolorifici utilizzabili e ci sono ottimi lavori che si concentrano sul loro utilizzo.
L’uso dei FANS ha una reale utilità oltre che nel controllo del dolore neoplastico anche nell’uso in patologie concomitanti comuni nel paziente anziano (es. osteoartrosi).
Inoltre una parte delle forme neoplastiche esprime recettori per i COX e
può beneficiare in termini di controllo dall’uso di sostanze COX agoniste.
Un discorso a parte meritano i corticosteroidi. Mentre da un lato sono benefici aumentando l’appetito ed il livello di attività del paziente, dall’altro
possono mascherare il quadro clinico di alcune neoplasie (es. linfoma) ed
esercitare un effetto immunosoppressivo.
CONCLUSIONI
L’oncologia veterinaria ha fatto passi enormi negli ultimi anni e molti pazienti sono trattati mediante chirurgia, chemioterapia, radioterapia od una loro combinazione.
L’aumento del numero di pazienti in età avanzata fa sì che ci sia una sempre maggiore richiesta di terapie antineoplastiche.
Le decisioni terapeutiche negli animali più vecchi non si devono basare su
un mero aspetto anagrafico ma su una corretta valutazione dello stato generale di salute del paziente, sull’aspettativa di vita e sulla qualità di vita con una
determinata terapia.
Indirizzo per la corrispondenza:
Giorgio Romanelli
Clinica Veterinaria Nerviano
Via Lampugnani, 3 - 20014 Nerviano (MI)
Tel. 0331415263 - Fax 0331415369 - E-mail: [email protected]
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Giorgio Romanelli
Med Vet, Dipl ECVS
Cusano Milanino (MI), Italia
Laparoscopia e toracoscopia:
guardare gli organi da fuori
Sabato, 8 Marzo 2008, ore 9.00
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INTRODUZIONE
La laparoscopia e la toracoscopia sono procedure mini-invasive ideate per
l’ispezione e la chirurgia delle cavità addominale e toracica. In medicina umana queste tecniche vengono usate comunemente e sono considerate routine. In
ambito veterinario l’utilizzo è notevolmente aumentato negli ultimi 10 anni.
Le basi tecniche richieste per la laparoscopia e per la toracoscopia sono simili e l’applicazione di queste tecniche sembra limitata solamente dalla taglia
del paziente e dall’abilità e fantasia del chirurgo.
INDICAZIONI
Stadiazione di patologie neoplastiche, valutazione della possibilità di
asportazione di masse o altre lesioni, biopsie sotto diretta visualizzazione,
diagnosi e trattamento dello pneumotorace spontaneo e traumatico, diagnosi
e trattamento di versamenti pleurici e pericardici, biopsie intestinali.
PROCEDURE DIAGNOSTICHE
• Esplorazione addominale e toraciche per stadiazione
• Biopsie epatiche, renali, intestinali, mesenteriche, pancreatiche, pleuriche,
peritoneali, pericardiche, polmonari, mediastiniche e linfonodali
• Colecistocentesi e dranaggio biliare
• “Second look” laparo e toracoscopica
• Posizionamento di accessi addominali e toracici per trattamento chemioterapico endocavitario.
ATTREZZATURA
Gli strumenti per laparo e toracoscopia sono fondamentalmente gli
stessi.
SET DI BASE
• Ottiche da 5 a 10 mm di diametro, solitamente a 0° di inclinazione
• Trocar e cannule di diversi diametri e tipologie
• Ago di Verres (solo per laparoscopia)
• Fonte di luce
• Cavo porta luce
• Insufflatore di CO2 (solo per laparoscopia)
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•
•
•
•
•
•
Palpatore
Pinza ovale per biopsie
Pinze da presa atraumatiche
Forbici
Video camera e monitor
Attrezzatura per raccolta immagini.
PREPARAZIONE
Il campo chirurgico DEVE essere preparato come per una qualsiasi procedura chirurgica standard (ampia tricotomia, disinfezione e drappeggio) e
bisogna essere pronti in ogni momento a cambiare la procedura da mininvasiva a tradizionale. L’ottica è collegata alla fonte di luce e alla telecamera. La telecamera (a 1 o a 3 ccd) può essere sterilizzata secondo i dettami della ditta produttrice oppure avvolta in apposite guaine sterili. A
questo punto viene inserito il primo trocar (torace) o l’ago di Verres (addome - per creare lo pneumoperitoneo) e, di seguito, l’ottica attraverso la
cannula. Il training e la pratica sono essenziali per formare una buona
squadra chirurgica. L’operatore della telecamera, il chirurgo, l’assistente e
l’anestesista devono essere perfettamente in sincronia in modo da rendere
più efficace questa procedura. Inoltre sono fondamentali un’ottima conoscenza dell’anatomia, dell’attrezzatura e un corretto approccio alla preparazione dell’intervento. Quest’ultimo punto, potrà evitare complicanze
quali: penetrazione del polmone con il trocar, entrare in cavità dalla parte
sbagliata, penetrare visceri addominali, operare in corso di ernia diaframmatica e altro ancora.
Tutte le procedure endoscopiche con ottiche rigide richiedono la creazione di uno spazio di lavoro (pneumoperitoneo o pneumotorace).
Pneumoperitoneo
Per insufflare la cavità addominale si utilizza anidride carbonica che viene immessa all’interno della cavità attraverso l’Ago di Verres. Quest’ultimo
viene inserito in cavità addominale attraverso una piccola incisione cutanea.
A questo punto una volta verificato il corretto posizionamento dell’ago si può
iniziare l’insufflazione della cavità addominale. L’addome dovrebbe distendersi uniformemente e la pressione al suo interno dovrebbe essere inizialmente bassa (2-3 mmHg) per aumentare gradualmente e lentamente fino a 810 mmHg. NON arrivare mai a superare i 15 mmHg, poiché si verificherebbero gravi problemi legati ad alterata ventilazione e perfusione.
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Pneumotorace
Durante l’inserimento del trocar, il polmone collassa creando uno spazio di lavoro sufficiente per una rapida valutazione diagnostica ed operativa. Un’alternativa consiste nella ventilazione mono-polmonare ottenuta tramite intubazione selettiva. Il polmone escluso collassa facilitando così la visualizzazione dell’ilo, le
biopsie e le lobectomie. Le conseguenze sono aumento della PaCO2 e una lieve
flessione della PaO2. L’insufflazione del torace con CO2 pur essendo una tecnica
pubblicata, può portare a disastrose conseguenze (si crea uno pneumotorace iperteso iatrogeno) anche se la pressione viene mantenuta al di sotto dei 5 mmHg.
PROCEDURE
Esplorazione addominale
Si esegue inserendo solitamente l’ottica in corrispondenza dell’ombelico. Si
visualizza l’addome anteriore (fegato e cistifellea) quindi lo stomaco, il rene sinistro e poi, girando lo strumento, tutto il compartimento caudale (vescica, prostata e corpo dell’utero). Per la visualizzazione del rene destro, è necessario spostare verso sinistra il pacchetto intestinale mediante un retrattore. Se necessario, si
può inserire, attraverso un altro trocar, un palpatore per apprezzare la consistenza
degli organi. Degli organi si possono notare l’aspetto, il colore, la trama vascolare, le eventuali alterazioni superficiali, le eventuali deformazioni e la consistenza.
Esplorazione toracica
Si esegue con il paziente in decubito dorsale inserendo l’ottica in posizione paraxifoidea destra o sinistra.
Una volta inserito il trocar, si crea lo pneumotorace che permette una buona visualizzazione della cavità toracica. Non è necessaria l’intubazione selettiva ma il paziente deve essere mantenuto in ventilazione controllata.
Si esamina quindi la superficie del pericardio, dei lobi polmonari, della
pleura, del mediastino anteriore e dei linfonodi mediastinici.
Girando l’ottica si esaminano il diaframma ed il recesso costo-diaframmatico.
Biopsia
La biopsia epatica, linfonodale, pancreatica, pleurica, mesenterica e peritoneale si eseguono con l’apposito strumento; la biopsia renale e linfonodale,
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mediante l’uso di un ago di Tru-Cut fatto passare direttamente attraverso la
parete addominale.
La biopsia pericardica si esegue con forbici e pinze di presa, mentre la
biopsia polmonare con l’uso di suture particolari o esteriorizzando un pezzo
di polmone verso l’esterno mediante un mini approccio toracotomico.
Colecistocentesi e drenaggio biliare
In determinati casi può essere necessario drenare temporaneamente il deflusso biliare quando sussiste interruzione meccanica a livello del dotto biliare comune o del suo sbocco nell’intestino, per neoplasie biliari, pancreatiche
o duodenali.
Il drenaggio si attua mediante l’uso di cateteri appositi.
“Second Look”
In alcuni casi può essere necessario ricontrollare la cavità addominale o toracica dopo una terapia medica o chirurgica, per valutare l’efficacia della terapia, soprattutto quando le eventuali alterazioni neoplastiche non sono visibili con altri mezzi diagnostici.
Esempi tipici sono le metastasi peritoneali da emangiosarcoma o il controllo del mesotelioma pleurico.
La laparoscopia e la toracoscopia sono un’ottima alternativa al tradizionale accesso chirurgico.
Posizionamento di cateteri per drenaggio e terapia endocavitaria
In pazienti con versamento cronico o nei quali è necessaria una terapia endocavitaria è possibile posizionare con tecnica mininvasiva un catetere connesso ad un accesso esterno, per rendere meno traumatiche le manovre.
COMPLICANZE
Hanno una bassa incidenza quando le procedure vengono applicate in maniera corretta. Le maggiori complicanze sono di carattere anestesiologico
(ipercapnia, acidosi, ipotensione, shunt polmonare). Altre complicanze comprendono: lesioni causate dall’inserimento dell’ago di Verres o dei trocars a
organi cavi o parenchimatosi (milza), rotture di organi durante manipolazio-
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ne o biopsia, insufflazione dello spazio retroperitoneale, legamento falciforme, sottocute o mesentere e lesioni causate dall’utilizzo dell’elettrobisturi.
Inoltre è stata descritta nell’uomo la diffusione di neoplasie alla parete o alle
sierose nel caso in cui frammenti bioptici vengano rimossi attraverso piccole
brecce create nella parete della cavità. Embolismo gassoso è una letale conseguenza causata dall’insufflazione di CO2 all’interno di vasi o di organi parenchimatosi. Ernie incisionali e sieromi sono rari.
EMERGENZE
Emorragie non controllabili sono l’indicazione più comune per la conversione ad una procedura aperta. Se le capacità o l’attrezzatura non sono idonee
per un intervento chirurgico aperto d’urgenza, le procedure mini-invasive
NON devono essere eseguite, specialmente in pazienti traumatizzati in cui il
rischio di emorragie è elevato.
Ringrazio il dott. Luca Formaggini per avermi gentilmente fornito parte
del materiale.
Indirizzo per la corrispondenza:
Giorgio Romanelli
Clinica Veterinaria Nerviano
Via Lampugnani, 3 - 20014 Nerviano (MI)
Tel. 0331415263 - Fax 0331415369 - E-mail: [email protected]
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Federica Rossi
Med Vet, SRV, Dipl ECVDI
Sasso Marconi (Bologna), Italia
Diagnostica per immagini
in oncologia veterinaria
Venerdì, 7 Marzo 2008, ore 16.30
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INTRODUZIONE
La Diagnostica per Immagini in oncologia veterinaria è un passo obbligato sia per la diagnosi che per la stadiazione di una neoplasia. Se la presenza
di una lesione neoplastica può essere sospettata dalla visita clinica e dai risultati degli esami di laboratorio, la diagnostica per immagini è in molti casi
indispensabile per confermarne la presenza, inoltre è importante per stabilirne la sede e l’estensione. Queste informazioni sono necessarie prima di procedere a qualsiasi tipo di trattamento. L’approccio moderno al paziente oncologico si basa sulla stadiazione TNM di una neoplasia, che include la conoscenza delle dimensioni e dell’estensione del tumore primitivo (T), della presenza o assenza di metastasi a carico dei linfonodi regionali (N) e della presenza o assenza di metastasi a distanza (M). Questo permette di stabilire anche una corretta prognosi. Radiologia, Ecografia, Tomografia Computerizzata e Risonanza Magnetica sono metodiche di Diagnostica per Immagini oggi
ampiamente disponibili anche in Oncologia Veterinaria che possono essere
utilizzate per la stadiazione TNM.
QUELLO CHE LA RADIOLOGIA
E L’ECOGRAFIA HANNO DA DIRE
La RADIOLOGIA è la metodica di diagnostica per immagini che spesso
va utilizzata per prima sia per indagare la presenza di una neoplasia primaria
sia per la stadiazione del tumore. Anche se le informazioni fornite richiedono
quasi sempre di essere successivamente approfondite con altre tecniche, l’esame radiografico mantiene ancora oggi un ruolo importante perché consente
di esaminare ampi settori nei quali si possono studiare contemporaneamente
i tessuti molli ed i tessuti duri, è poco costoso, di veloce esecuzione ed alla
portata di qualsiasi struttura veterinaria.
La possibilità di diagnosticare mediante la radiologia una neoplasia dipende dalle sue dimensioni e dalla sua localizzazione, in particolare dal rapporto tra la sua radiopacità e quella delle strutture che la circondano. Le dimensioni di una massa rappresentano un limite per la sua visualizzazione soprattutto se questa è circondata da tessuto con le stesse caratteristiche di radiopacità. Per esempio, se una lesione che origina dai tessuti molli addominali deve avere dimensioni ragguardevoli per poter essere riconosciuta come massa
addominale in quanto circondata da tessuti ed organi con radiopacità simile.
Per identificare l’origine di una formazione occupante spazio nell’addome, è
utile studiare come gli organi adiacenti vengono dislocati. Se la lesione si sviluppa invece all’interno di un lobo polmonare ed è circondata da aria potrà essere riconosciuta anche se di dimensioni relativamente più piccole. Da questo
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ragionamento si comprende come nella maggior parte dei casi la radiologia
da sola non ci consenta di effettuare una diagnosi precoce della neoplasia, ma
spesso ci dia informazioni quando il paziente è già in una situazione di malattia avanzata. Pertanto, un quadro radiologico normale in un paziente con
sospetto tumore va approfondito mediante altre metodiche. Questo concetto
diventa particolarmente importante quando si effettua un esame radiografico
del torace per la ricerca di noduli polmonari di possibile origine metastatica.
Il limite radiografico di visualizzazione di un nodulo polmonare, in un radiogramma di eccellente qualità radiografica, è di 4-5 mm, tuttavia noduli anche
di maggiori dimensioni possono non essere identificati perché non circondati
da sufficiente quantità di parenchima polmonare aerato che produce un sufficiente contrasto radiografico. Per esempio, spesso non vengono diagnosticati
noduli a localizzazione subpleurica, costo-diaframmatica o situati nel polmone declive, che non è ben ventilato a causa di una parziale atelettasia dovuta
al posizionamento. Per questo motivo, attualmente si suggerisce l’utilizzo di
tre proiezioni radiografiche (due laterali ed una sagittale) per la ricerca di metastasi polmonari1,2. Quando i noduli polmonari sono di piccole dimensioni,
può essere difficile differenziarli da vasi polmonari che decorrono parallelamente al fascio radiogeno e da piccoli foci di osso eterotopico (osteomi polmonari). I criteri di seguito riportati sono utili per differenziare questi tre tipi
di radiopacità nodulare:
Vasi polmonari
Noduli polmonari
Osteomi polmonari
Associati a vasi visualizzati
longitudinalmente e/o bronchi
Non sono sempre associati
a vasi visualizzati
longitudinalmente e/ bronchi
Forma più irregolare
se ispezionati da vicino
Rispetto ai vasi adiacenti
visualizzati longitudinalmente,
hanno diametro simile
Rispetto ai vasi adiacenti
Piccole dimensioni
visualizzati longitudinalmente,
hanno diametro variabile
Rispetto ai vasi adiacenti
visualizzati longitudinalmente,
hanno maggiore radiopacità
Rispetto ai vasi adiacenti
Radiopacità maggiore
visualizzati longitudinalmente, di un vaso delle stesse
hanno radiopacità simile
dimensioni,
spesso disomogenea
Meno numerosi alla periferia
Più frequente
localizzazione ventrale
La radiologia è il metodo diagnostico di prima scelta anche in caso di
neoplasie che coinvolgono lo scheletro. Le neoplasie ossee producono un tipo di lesione radiologicamente definita come “lesione osteoaggressiva”.
Questo concetto si basa su quattro parametri radiografici: 1. presenza di distruzione ossea (soprattutto se coinvolgente la corticale) 2. tipo di lisi: lisi
geografica, a morso di tarma o permeativa descrivono un grado di aggressi-
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vità incrementante. 3. reazione periostale: reazioni di tipo liscia, multilamellare, a palizzata, a raggio di sole, amorfa. 4. caratteristiche della zona di
transizione: ben delimitata nelle lesioni di tipo benigno, impossibile da determinare con lesioni ad elevata aggressività. La categoria delle lesioni
osteoaggressive include, oltre alle neoplasie, anche le infezioni dell’osso.
Anche se non è possibile distinguere solo sulla base dell’aspetto radiografico una delle due categorie di lesioni, la valutazione delle caratteristiche di
osteoaggressività radiografica insieme ad altri elementi (numero e sede delle lesioni, segnalamento, anamnesi, risultati di esami di laboratorio) consente nella maggior parte dei casi di raggiungere una corretta diagnosi, che tuttavia va confermata mediante prelievo dalla lesione.
La presenza di versamento, sia toracico che addominale, rende difficile
la identificazione di una eventuale massa associata al versamento. Questa
situazione è invece vantaggiosa per effettuare una indagine ECOGRAFICA dell’addome o del torace. Nella valutazione di una lesione che origina
dai tessuti molli addominali, l’ecografia fornisce precise informazioni riguardo la sede, le dimensioni ed i rapporti di una lesione con le strutture circostanti (T). L’utilizzo del Doppler consente di studiare la vascolarizzazione di una lesione. L’indagine ecografica è fondamentale per la valutazione
dei linfonodi addominali, primo passo nella stadiazione della neoplasia
(N). È necessario quindi conoscere la sede ed i caratteri di normalità dei linfonodi addominali. In un animale normale, non tutti i linfonodi addominali
sono visibili ecograficamente, ciò dipende dal soggetto esaminato, soprattutto dalle sue dimensioni. In un cane di media taglia i linfonodi che normalmente si riescono ad identificare sono i linfonodi iliaco mediale ed i linfonodi mesenterici.
I criteri ecografici che possono aiutare nella differenziazione tra una linfoadenomegalia reattiva ed un maligna sono i seguenti3 (da Nyman et al., Vet
Rad & Ultras 2005):
Caratteristiche ecografiche
valutabili
Linfoadenomegalia
benigna
Linfoadenomegalia
maligna
Forma
(rapporto asse corto/asse lungo)
Ovale (rapporto 0,59)
Più rotondeggiante
(rapporto 0,71)
Dimensioni medie
2 cm
2,5-3 cm
Ecogenicità
Spesso mista
Più frequentemente
ipoecogeni
Acoustic enhancement
Meno frequente
Più frequente
Distribuzione dei vasi
Ilari
Periferici
RI
< 0,68
> 0,68
PI
< 1,49
> 1,49
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Quando si identifica una possibile lesione neoplastica primaria, tutti gli altri organi addominali vanno valutati con accuratezza per identificare possibili lesioni metastatiche.
L’ecografia non consente di indagare con completezza strutture contenenti aria o totalmente mineralizzate. Infatti in queste due situazioni gli ultrasuoni vengono riflessi e non forniscono informazioni se non della superficie delle strutture esaminate. È il caso del polmone aerato e dell’apparato scheletrico. Quando invece il polmone perde il suo contenuto gassoso a causa di una
lesione solida a contatto con la parete toracica o l’osso va incontro ad osteolisi, l’ecografia può essere utilizzata anche per studiare questo tipo di lesioni.
Il maggiore limite delle indagini radiografica ed ecografica è quello di avere bassa specificità. Ciò significa che l’identificazione di una neoformazione
occupante spazio sia nell’addome che nel torace non deve portare automaticamente alla diagnosi di neoplasia, ma tra le diagnosi differenziali vanno tenute in considerazione lesioni benigne come ascessi, ematomi, cisti o granulomi e spesso solo l’esame citologico o istologico consente una diagnosi definitiva. Per aumentare la specificità della metodica ecografica nella caratterizzazione di una sospetta lesione neoplastica, è stata sviluppata una metodica, la CEUS (Contrast Enhanced Ultrasound) che consente di studiare meglio la vascolarizzazione e la perfusione delle lesioni addominali. L’obiettivo
è quello di poter differenziare, in base alla distribuzione delle microbolle nei
vasi e soprattutto nei capillari, le lesioni benigne da quelle maligne ed i diversi
tipi di neoplasia. I primi risultati in Medicina Veterinaria dimostrano che questa metodica è utile anche nei piccoli animali nel caratterizzare le lesioni del
fegato e della milza4,5.
Ultima ma non meno importante indicazione dell’ecografia è quella di
consentire prelievi mirati (aghi aspirati, biopsie) da quasi tutti i tipi di lesione, che possono essere eseguiti con estrema accuratezza riducendo i rischi legati al prelievo.
ABBIAMO BISOGNO DI TC E RM?
La sempre maggiore disponibilità di attrezzature rendono possibile l’utilizzo di queste metodiche anche nei piccoli animali. Tomografia Computerizzata (TC) e Risonanza Magnetica (RM) hanno il vantaggio, rispetto alle metodiche convenzionali, di fornire immagini tomografiche caratterizzate da una
elevata risoluzione spaziale e di contrasto. Ciò comporta innumerevoli vantaggi nella esatta identificazione di una lesione occupante spazio, che può esser studiata in modo ottimale definendone con grande precisione la sede, le
dimensioni, i rapporti con le strutture circostanti ed il tipo di vascolarizzazione. Anche se accomunate dal fatto di esaminare un volume attraverso lo stu-
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dio di numerosi piani di scansione, TC e RM sono metodiche diagnostiche
concettualmente completamente diverse e questo comporta un loro diverso
utilizzo nella diagnostica clinica anche nei piccoli animali. Ricordiamo quali
sono le loro principali indicazioni in oncologia veterinaria:
TC
è la tecnica maggiormente indicata per la diagnosi e la stadiazione di una
neoplasia poiché, rispetto a tutte le altre metodiche di diagnostica per immagini ha i seguenti vantaggi:
1. consente di esaminare ampi settori corporei in tempi molto brevi (poche
decine di secondi con le tecnologie di ultima generazione), pertanto, mediante un unico esame effettuato con una breve anestesia, è possibile lo
studio di una neoplasia primaria e contemporaneamente la ricerca di lesioni metastatiche polmonari o in altri settori.
2. Fornisce una ottima visualizzazione sia dei tessuti molli che dei tessuti duri. Con i dati ottenuti con una unica acquisizione, il software è in grado di
visualizzare immagini adatte allo studio dei diversi settori corporei (cranio, torace, addome, scheletro).
3. È la metodica più sensibile per la ricerca di metastasi polmonari. Possono
essere rilevati noduli polmonari di dimensioni fino ad 1 mm di diametro,
localizzati anche in aree polmonari di difficile valutazione radiografica. In
un recente studio6 che includeva cani con diversi tipi di neoplasie primarie, il 39% di animali aveva radiografie toraciche normali ma noduli polmonari visibili in TC. L’utilizzo della metodica HRCT consente di evidenziare lesioni infiltrative polmonari associate a metastasi non identificate radiologicamente7.
4. Mediante scansioni effettuate dopo la somministrazione del mezzo di contrasto, consente di valutare in modo accurato la componente vascolare di una
neoplasia e di stabilirne i rapporti con le strutture vascolari adiacenti, dato
fondamentale soprattutto prima di un approccio chirurgico alla lesione.
5. Grazie alle ricostruzioni biplanari e tridimensionali, da informazioni spaziali di una lesione, facilitando la pianificazione di un intervento chirurgico.
6. Consente di effettuare prelievi mirati dalle lesioni visualizzate (aghi aspirati o biopsie), anche da lesioni polmonari circondate da aria, quindi non
visibili all’esame ecografico.
7. È indispensabile per una precisa pianificazione terapeutica prima di eseguire un trattamento di radioterapia.
8. Può esser utilizzata anche in presenza di impianti metallici o microchip.
RM
1. È l’indagine di elezione per la valutazione delle neoplasie del SNC (soprattutto per le lesioni localizzate nella fossa posteriore) e SNP.
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2. Fornisce informazioni accurate in caso di lesioni in settori non in movimento, soprattutto se originanti dai tessuti molli (es. collo, arti, cavità pelvica e retroperitoneale).
3. Acquisisce immagini dirette in qualsiasi piano dello spazio.
4. Ha limiti nella valutazione delle lesioni dell’addome craniale e del torace
a causa di artefatti dovuti al movimento.
5. Ha tempi di acquisizione più lunghi della TC.
6. È penalizzata da artefatti causati da impianti metallici o microchip.
In conclusione, l’approccio moderno al paziente oncologico deve far riferimento sempre più alle metodiche di diagnostica per immagini avanzate. La
TC rappresenta uno strumento che talvolta è indispensabile per la diagnosi di
una neoplasia ma che è sempre estremamente importante per un’accurata stadiazione della malattia.
Letture consigliate
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Indirizzo per la corrispondenza:
Federica Rossi
Clinica Veterinaria dell’Orologio
Via Gramsci, 1/4 - 40037 Sasso Marconi (Bologna)
E-mail: [email protected]
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Damiano Stefanello
Med Vet, PhD, Milano, Italia
Approccio al proprietario
del paziente oncologico:
quali strategie comunicative
adottare?
Venerdì, 7 Marzo 2008, ore 11.30
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La comunicazione rappresenta lo strumento primario del rapporto interpersonale che viene utilizzato in qualsiasi ambito lavorativo e non per ottenere e dare informazioni. Infatti è ampiamente riconosciuto che ogni rapporto
interpersonale inizia, prosegue si modifica e finisce attraverso un rapporto di
comunicazione. Il medico veterinario che svolge la propria attività relazionandosi con proprietari di cani e gatti utilizza costantemente la comunicazione come strumento di interazione.
Lo scopo di questa relazione è di concentrare l’attenzione sul ruolo della
comunicazione in oncologia veterinaria, in quanto è proprio in questa branca
specialistica che più spesso vengono messe a dura prova le abilità comunicative del medico-veterinario. Per questo motivo cercheremo di dare seppur parzialmente una descrizione dei meccanismi e degli elementi della comunicazione per meglio introdurre e comprendere l’importanza di una buona gestione del
proprietario del paziente oncologico ed indagare i suoi potenziali meccanismi
decisionali nelle diverse fasi della malattia oncologica (comunicazione della
diagnosi, della terapia, dell’eventuale fallimento terapeutico e dell’eutanasia).
Per ottenere una corretta comunicazione è innanzitutto importante riconoscere la comunicazione come un processo dinamico che prevede che qualsiasi cosa detta e fatta di fronte ad un interlocutore è un messaggio che sarà codificato. Lo scambio di messaggi e la successiva decodifica avviene tra i due
attori della comunicazione che nel caso specifico della medicina veterinaria
sono: l’emittente che si identifica con il medico veterinario e il ricevente che
si identifica con il proprietario-genitore. È fondamentale che il medico veterinario interagisca con il proprietario utilizzando una comunicazione cosiddetta bidirezionale dove a codificare e decodificare i messaggi è l’emittente e
il ricevente simultaneamente. Tuttavia è anche importante ricordare che il modo in cui i messaggi vengono codificati e decodificati sia dall’emittente che
dal ricevente dipendono da: atteggiamenti, conoscenze, valori e aspettative.1
Gli atteggiamenti, le conoscenze, i valori e le aspettative riassumono la
personalità e le esperienze vissute di una persona e pertanto ne condizionano
il suo modo di codificare e decodificare un messaggio. Da questo si deduce
che le variabili che possono condizionare il processo comunicativo sono molteplici e non sarà possibile indagarli tutti in questa relazione.1
È invece possibile grazie all’aiuto fornito dalla letteratura delineare seppur
a grandi linee le idee e le convinzioni che risiedono nel proprietario del cane
e del gatto affetto da tumore. La conoscenza di queste, per quanto generiche,
consente al medico-veterinario di affrontare in modo corretto almeno il primo
consulto che da sempre è considerato quello cruciale anche in oncologia umana per conquistare la fiducia condizionata e non condizionata del ricevente.
La prima regola che l’attore principale deve tenere sempre ben presente per
costruire una giusta comunicazione è che la sola competenza tecnica non è in
grado di conquistare la fiducia del proprietario se non accompagnata da buone
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capacità comunicative. Le capacità comunicative del medico veterinario possono dipendere ovviamente dalla sua cultura tecnico scientifica e dalla sua capacità di interazione che può essere innata oppure costruita attraverso l’uso delle
tecniche di comunicazione verbale e non verbale. I criteri generali della comunicazione verbale possono essere così riassunti: mantenere un atteggiamento positivo, utilizzare voce chiara, organizzare le informazioni, essere semplici, brevi
e non utilizzare termini troppo tecnici, lasciare il tempo di comprendere, utilizzare forme interrogative dirette, incoraggiare le domande, ascoltare l’interlocutore senza interrompere, accettare i sentimenti dell’interlocutore, esprimere i
propri sentimenti e non assumere un atteggiamento critico o di rimprovero. La
comunicazione non verbale può essere distinta in due approcci differenti con la
dimostrazione pantomimica (ad esempio mostrare come somministrare una
compressa o fare un’iniezione) e la metacomunicazione caratterizzata da espressioni facciali, gesti del corpo che possono alterare o sottolineare le parole espresse. I consigli per utilizzare la metacomunicazione sono: mantenere un contatto
visivo, mantenersi alla stessa altezza dell’interlocutore per non imporre la propria autorità, non tenere braccia e gambe accavallate poiché rappresentano un
segno di difesa, ridurre la distanza tra sé e l’interlocutore, non lasciare il luogo
del colloquio perché indicherebbe imbarazzo e disapprovazione ed infine usare
voce calma e rassicurante perché se troppo alta e veloce potrebbe comunicare
ansia e insicurezza. La comunicazione non verbale è più efficace di quella verbale a codificare i messaggi e questo aspetto è molto chiaro soprattutto se c’è
discrepanza tra quello che è detto e quello che è manifestato con il corpo.2
La seconda regola si identifica con la conoscenza del nostro interlocutore.
Come prima accennato non è possibile veramente conoscere il nostro interlocutore soprattutto se interagite con lui per la prima volta e il vostro tempo a
disposizione non è superiore ad un’ora. Tuttavia è possibile evitare passi falsi se si prendono in considerazione che l’unicità del rapporto tra proprietario
e cane e gatto condizionerà le scelte proposte dall’attore principale. Il rapporto tra uomo e gli animali è oggetto di molti studi ma nel caso di un consulto
veterinario per una malattia oncologica la tipologia del rapporto può giustificare una difficoltà di interazione tra proprietario e veterinario nell’atto comunicativo. Questo accade perché può essere difficile dedurre durante la visita
quale sia il rapporto esistente tra proprietario ed il suo cane. Oggi il cane e il
gatto sono sempre più percepiti come effettivi componenti della famiglia e per
questo motivo il proprietario del “Pet” si può identificare con il proprietariogenitore. Le motivazioni di questo mutamento sono differenti ma le caratteristiche neoteniche, la presenza di un rapporto mediato e la dipendenza del tutore li fanno spesso coincidere almeno idealmente con un figlio, di fatto speciale, perché a differenza dei figli il cane e il gatto mantengono per tutta la loro vita le caratteristiche tipiche dei cuccioli tanto che l’appellativo animali da
compagnia può essere tranquillamente sostituito da “Bambini per sempre”.
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Il senso di responsabilità che può essere inteso sia come legame affettivo
o come dipendenza dal pet e/o del pet si acuisce ulteriormente nella comunicazione delle cattive notizie di tipo medico. Infatti come succede in medicina
umana anche in medicina veterinaria alla parola cancro si associano sentimenti negativi legati al dolore, alla sofferenza, alla prognosi infausta e non ultima alla sentenza di morte imminente che incombe sul paziente. Questo
aspetto è di fondamentale importanza perché la consapevolezza da parte del
medico veterinario dell’esistenza di questa associazione gli permette di prevedere possibili reazioni del proprietario che possono concretizzarsi con una
vasta gamma di reazioni sentimentali che vanno dalla rassegnazione passiva
all’aggressività verbale e non. Questo ultimo aspetto è cruciale e la sua conoscenza nonché la sua percezione da parte del medico-veterinario durante il
consulto gli consente non solo di adottare una comunicazione corretta ma di
instaurare una comunicazione flessibile che sia in grado di adattarsi alla singola personalità.2
La comunicazione deve essere non solo flessibile ma efficace nel senso di
far decodificare al nostro interlocutore il nostro messaggio in modo da consentirci di attuare il miglior atteggiamento diagnostico, terapeutico, prognostico per la malattia neoplastica. Affinché la comunicazione sia bidirezionale,
corretta e flessibile non basta sapere che esiste un rapporto unico tra il proprietario e il paziente e che la comunicazione della diagnosi di cancro ha ispirato solo pensieri funesti. È necessario prevedere quali siano gli stati d’animo
del proprietario-genitore in modo da avvertire la sua capacità sia di decodificare i nostri messaggi che di codificarne dei suoi in funzione degli stadi del dolore. Gli stati del dolore che si possono identificare dopo la comunicazione di
una cattiva notizia nell’interlocutore sono nell’ordine: shock, reazione, elaborazione, accettazione. È ovvio che i tempi e i modi necessari a superare ogni
singolo stadio sono personali ma, la massima interazione con l’interlocutore è
ottenuta nella fase di accettazione. Rimane quindi a discrezione dell’attore
principale riconoscere in modo oggettivo in quale stadio del dolore si trovi l’interlocutore dopo la comunicazione della diagnosi o del fallimento delle terapie
per decidere quando affrontare gli argomenti successivi alla comunicazione
delle cattive notizie (come il proporre una stadiazione clinica o una terapia oppure come proporre l’eutanasia), per aspirare ad avere la massima interazione
del proprietario. La massima disponibilità del proprietario ad ascoltare i consigli prettamente tecnico-scientifici è fondamentale per evitare rifiuti terapeutici ingiustificati o imbarazzanti incomprensioni nel proporre l’eutanasia.
A questo punto è facile capire che la conoscenza del nostro interlocutore almeno a grandi linee è una strategia da adottare di fondamentale importanza e
lo studio della comunicazione in medicina umana ha permesso di classificare
l’interlocutore in quattro categorie che riassumono le generali caratteristiche di
interazione tra medico e paziente. Prima di presentarle è utile ricordare che la
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stessa classificazione può essere adottata anche in medicina veterinaria dove
l’interlocutore del medico non è direttamente il paziente ma il suo tutore come
avviene comunemente in pediatria. Le categorie psicologiche identificate sono: a) remissivo/tradizionale che riconosce al medico l’autorità di decidere per
la terapia; b) informato/manager che considera il medico tecnico e consigliere
e che si riserva ogni decisione; c) panico che non è in grado di controllare l’ansia e di integrare le notizie, d) normale che riesce a controllare l’ansia ed integra le informazioni tecniche fornite dal medico con la sua cultura e le sue preferenze.1 La tipologia psicologica normale è quella ideale con il quale il medico può creare un rapporto empatico di collaborazione.
Alle prime due regole da adottare per ottenere una comunicazione corretta e flessibile abbiamo dedicato uno spazio maggiore rispetto a quelle che andiamo ora ad illustrare che tuttavia hanno un ruolo chiave: il dove, il come e
il quando.
Il luogo in cui comunichiamo può condizionare l’esito della comunicazione. L’obiettivo principale è quello di evitare che la comunicazione sia di dominio pubblico (evitare la sala d’attesa) e che sia costantemente interrotta da
collaboratori estranei alla comunicazione o dal telefono. È dimostrato che le
continue interruzioni e la presenza di persone passive creano un distacco tra
emittente e ricevente ingenerando una comunicazione di tipo unidirezionale
che come tale non può essere flessibile.1,2 La durata del consulto non è sempre di facile definizione ma sicuramente la scelta di quando fornire un consulto oncologico è fondamentale perché se fatto in un momento sbagliato della giornata il tempo che saremo in grado di fornire potrebbe essere troppo limitato. Pertanto dobbiamo assicurarci che sia il “quanto” che il “quando” ci
permettano di incoraggiare le domande del nostro interlocutore e soprattutto
che l’eccessiva brevità del consulto non comunichi all’interlocutore un distacco sia fisico che emotivo.1,2
È altresì vero che consulti molto lunghi per eccessive domande del proprietario o per consulti molto prolissi siano stati associati ad un più probabile rifiuto delle proposte terapeutiche enunciate dal medico-veterinario.
Come ultimo aspetto da tenere in considerazione tra le varie strategie comunicative da adottare sta nella ricerca di una modalità di comunicazione verbale che per quanto affinata da esperienze e capacità personali può rifarsi a tre
stili comunicativi: a) netto e senza sentimenti, caratterizzato dall’univocità
dell’informazione; b) gentile e triste che tuttavia conferisce scarso supporto
emotivo ed incoraggiamento; c) comprensivo e positivo.3 L’atteggiamento
comprensivo e positivo è considerato il migliore per stabilire un rapporto,
conquistare la fiducia ed evitare incomprensioni.
Una corretta comunicazione è quindi necessaria in oncologia durante tutto il periodo di collaborazione tra il medico-veterinario e il proprietario, ma,
nell’ambito di un così lungo lasso di tempo, si riconosce un momento fonda-
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mentale che è il primo consulto, durante il quale è comunicata la diagnosi di
cancro.1,2
Lo scopo del medico-veterinario durante il primo consulto sarà di fornire
le possibili opzioni terapeutiche e descrivere, dal suo punto di vista, le caratteristiche di una buona qualità di vita del paziente, evitando l’accanimento o
il precoce ricorso all’eutanasia, permettendo al proprietario di scegliere in
modo consapevole integrando le informazioni tecniche con la sua concezione
di qualità di vita.2
In questa relazione abbiamo indagato le strategie comunicative relative soprattutto alla prima visita, tuttavia le indicazioni proposte hanno la medesima
importanza in tutti i momenti principali dell’interazione tra medico-veterinario e proprietario. Sicuramente una comunicazione corretta ed empatica deve
essere considerata anche nel proporre l’eutanasia e nel gestire l’evento anche
se spesso l’insuccesso terapeutico è avvertito come sconfitta non solo dal proprietario ma anche dal medico-veterinario. In questa situazione un’errata formulazione e decodifica di un messaggio può ingenerare spiacevoli equivoci
nel proprietario con reazioni dello stesso imprevedibili. Queste considerazioni non trovano sempre il giusto peso nella formazione del medico-veterinario
e spesso per quanto oggi ci sia sempre più attenzione da parte di tutti, la strada segnata dall’esperienza e dalla ricerca americana deve essere presa ad
esempio perché trovi spazio anche nella nostra quotidianità clinica.4
Concludo ricordando che tutti gli aspetti qui indagati sottolineano l’importanza del ruolo svolto dal clinico all’interno del processo comunicativo in
oncologia. Egli deve cercare sempre di modulare i tempi e i modi della comunicazione, mediante un’attenta valutazione e interpretazione delle reazioni
dell’interlocutore, per ottenere una riduzione del livello d’ansia e quindi una
maggiore comprensione delle informazioni.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Damiano Stefanello
Sezione di Clinica Chirurgica Veterinaria - Dipartimento di Scienze Cliniche Veterinarie
Università degli Studi di Milano - Via Ponzio, 7 - 20133 Milano
Tel. 0250317800 - Fax 0250317817 - E-mail: [email protected]
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Damiano Stefanello
Med Vet, PhD, Milano, Italia
Terapia dei sarcomi felini
indotti da iniezione
Domenica, 9 Marzo 2008, ore 11.40
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Il sarcoma felino indotto da iniezione è una neoplasia maligna del sottocute
di origine mesenchimale che si sviluppa in corrispondenza di siti di inoculo di
farmaci, vaccini o in presenza di suture chirurgiche. Notevoli sono stati gli investimenti economici volti a studiare i differenti aspetti di questa neoplasia quali l’eziologia, l’epidemiologia, la patogenesi, la prevenzione, la diagnosi e la terapia. La peculiare associazione tra flogosi e neoplasia ha suscitato anche un timido interesse della medicna umana mentre in medicina veterinaria ha sollevato non poche discussioni circa l’utilità e la validità clinica della profilassi vaccinale e il rischio di sviluppo della neoplasia nella specie felina. La reale incidenza in Italia non è conosciuta ma si ritiene che l’incidenza proposta dagli studi fatti oltre oceano (1/1000 a 3,6/10000 casi) possa essere addirittura superata.
Lo scopo di questa relazione non sarà di investigare i vari aspetti eziologici, epidemiologici, patogenetici di questa malattia oncologica ma sarà quello
di descrivere le differenti e concomitanti terapie proposte dalla letteratura.
I sarcomi dei tessuti molli sono ben documentati nel gatto ma le peculiarità
della tipologia iniezione indotta è da attribuire a specifiche sedi di insorgenza e
a caratteristici aspetti istopatologici. Relativamente alla sede i sarcomi felini indotti da iniezione sono prevalentemente localizzati sul tronco (con maggior incidenza), al garrese, alla regione scapolare, alla regione paralombare e alla porzione dorso-laterale del torace. Il riscontro di questa neoplasia previa diagnosi
istologica di conferma sugli arti posteriori è un’evenienza possibile soprattutto
in virtù del fatto che la regione della coscia è stata suggerita come sede di inoculo alternativo alle altre sedi per garantire una chirurgia radicale.
Le caratteristiche istopatologiche sono patognomoniche e ripetitive per il
riscontro di una flogosi peritumorale, una costante presenza di necrosi e un
indice mitotico medio alto. Per quanto non sia stata applicata la classificazione in gradi come per altre neoplasie maligne mesenchimali, in studi non pubblicati si è vista una maggior incidenza del terzo grado. L’elevata aggressività locale e un basso potenziale metastatico (12-26%) sono invece le due caratteristiche cliniche più conosciute di questa neoplasia.
L’aggressività locale spesso menzionata e richiamata in molti lavori non deve
essere intesa come stretta adesione ai piani sottostanti, ma è riferita agli estesi rapporti di contiguità piuttosto che di continuità che questa neoplasia contrae sia con
i tessuti molli che con i tessuti duri. Generalmente la sua presentazione clinica
può essere riconducibile ad una lesione ben definita e mobile e un approccio
escissionale non consapevole può esitare in margini infiltrati e nella recidiva.
Questa serie di eventi è tipica dei sarcomi dei tessuti molli perché sono costituiti
non da una capsula ma bensì da una pseudocapsula che di solito circoscrive solo
la parte che viene percepita dal clinico come macroscopica ma non la porzione
microscopica che può estendersi anche per alcuni centimetri in tutte le direzioni.
È facile intendere che una escissione di una tale neoplasia senza il rispetto di margini di sicurezza aumenta l’incidenza dei margini infiltrati e della recidiva locale.
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Questa premessa relativa all’aggressività locale è necessaria per sottolineare l’atteggiamento aggressivo chirurgico e non applicato a questa neoplasia che purtroppo presenta percentuali di recidiva del 30-70%.
L’oncologia chirurgica è una disciplina ben definita e riconosciuta in medicina veterinaria che si basa su regole rigide e solide che conducono, se rispettate, al miglior approccio possibile. Quando si parla di escissione chirurgica di un
sarcoma felino indotto da iniezione ci si riferisce sempre ad una chirurgia ad
ampi margini e radicale che deve avvalersi di una buona esperienza del chirurgo e di una buona programmazione sia per la fase demolitiva sia per la fase ricostruttiva. Infatti è riportato che una chirurgia marginale produce un tempo libero da malattia di 79 giorni contro i 325-419 della chirurgia ad ampi margini
o radicale. Inoltre è stato dimostrato che se la chirurgia è eseguita da chirurghi
oncologi referenziati il tempo libero da malattia è di 274 contro i 66 giorni se
eseguita da chirurghi non referenziati.1 Il primo approccio chirurgico è ritenuto
essere quello in grado di ottenere i tempi liberi da malattia più lunghi. Per questo è preferibile avvalersi di chirurghi referenziati quando questi sarcomi sono
localizzati in sedi anatomiche ostiche quali la regione interscapolare, la parete
laterale del torace e dell’addome.2 Le sedi anatomiche appena indicate rappresentano una sfida per la chirurgia oncologica in quanto se il tumore ha estesi
rapporti di contiguità con i piani sottostanti il rispetto dei dettami della chirurgia ad ampi margini e l’eventuale chirurgia radicale può risultare difficile da ottenere. Questa considerazione trova conferma nel fatto che in alcuni studi, a dispetto di un intento chirurgico aggressivo e curativo, un’asportazione completa
è ottenuta in meno del 50% dei casi.1 In uno studio non pubblicato è stato recentemente suggerito di asportare non 3 centimetri di tessuto sano intorno alla
neoplasia ma bensì 5 cm e di asportare due piani fasciali profondi anziché uno.
Con questo approccio applicato a sedi differenti la percentuale di casi con
asportazione completa è del 97% con una percentuale di recidiva del 11%.1
In tutti questi studi che valutano l’impatto della chirurgia sul tasso di recidiva tuttavia non si menzionano le dimensioni medie dei tumori arruolati e se la
chirurgia è stata preceduta da una stadiazione mediante tomografia computerizzata a raggi X. Il suo ausilio per la definizione dei rapporti di contiguità e di
continuità è di estrema importanza per definire l’estensione della chirurgia in
modo consapevole e non basandosi sull’estensione clinica macroscopica della
neoplasia. In uno studio è stato dimostrato che il clinico con la palpazione sottostima di circa 4 volte le dimensioni verificate con la tomografia computerizzata.2 Questo dato offre un ulteriore appoggio al divieto assoluto di eseguire
biopsie escissionali o chirurgie marginali in lesioni sottocutanee localizzate in
aree sensibili per l’insorgenza dei sarcomi felini indotti da iniezione senza prima avere una diagnosi citologica e/o istologica di conferma. L’esecuzione della tomografia computerizzata a raggi X oltre a favorire un corretto e approfondito studio della malattia locale consente di evidenziare in modo non costante
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le cosiddette “skip metastasis” meglio conosciute anche come metastasi a salto
e costituite da cellule neoplastiche o gruppi di cellule neoplastiche che sono generalmente esterne alla pseudocapsula e non sono mai macroscopicamente evidenti. Questa caratteristica è generalmente associata ai sarcomi dei tessuti molli soprattutto se di alto grado istologico. La loro mancata asportazione può favorire la recidiva in sarcomi ritenuti sulla base istologica asportati completamente, anche se relativamente alla discrepanza tra esito dei margini e recidiva
nei sarcomi felini indotti da iniezioni molto deve essere ancora ricercato e pubblicato. Sempre relativamente alla chirurgia ad ampi margini o radicale, sono ritenute importanti sia la fase cosiddetta demolitiva che quella ricostruttiva. La
scarsa aggressività chirurgica nei confronti di una neoplasia può dipendere da
numerosi fattori ma tra questi la scarsa attitudine a ricostruire difetti cutanei ampi di forme geometriche che coincidono con la forma rettangolare, quadrata o
ellittica possono inficiare l’esecuzione di una corretta fase demolitiva comportando un risparmio di cute e sottocute e quindi di ottenere un potenziale margine di escissione esiguo o infiltrato. Per quanto è difficile ritrovare nei testi e negli articoli esplicitato il pattern di escissione suggerito, quello quadrato e rettangolare sono di fatto i più utilizzati. La ricostruzione di questi difetti può esitare in ferite a forma di X, Y, doppia Y o H. La ferita lineare solitamente è auspicata perché si riduce la probabilità di necrosi e deiscenza della ferita, tuttavia quando il pattern rettangolare e quadrato vengono impiegati con la creazione di ampi difetti una chiusura lineare è difficile da ottenere senza il rischio di
avere una ferita sotto tensione. Pertanto in questi casi è sempre consigliato impiegare pattern di ricostruzione di difetti rettangolari e quadrati delle ferite a Y,
X, doppia Y o H anche se nei punti di incrocio è più probabile avere contenute
aree di deiscenza che difficilmente condizionano il postoperatorio.
L’approccio chirurgico rappresenta uno strumento insostituibile per la gestione terapeutica dei sarcomi felini indotti da iniezione e non solo, tuttavia è
opinione comune che gli alti tassi di recidiva suggeriscano l’impiego di terapie adiuvanti quali la radioterapia, come prima opzione, la chemioterapia, l’elettrochemioterapia e l’immunoterapia.
L’approccio radioterapico quale terapia neoadiuvante o adiuvante alla chirurgia ad ampi margini è invocato da molti autori. Il valore terapeutico della
radioterapia è indiscusso sia in medicina umana che in medicina veterinaria,
tuttavia in Italia la momentanea assenza di questo prezioso ausilio terapeutico non sempre consente a tutti i potenziali fruitori di accedervi con facilità dato che le strutture disponibili risiedono all’estero. Questo aspetto logistico comunque non deve in alcun modo inibire la proposta nei consulti oncologici
dato che per la prevenzione della recidiva locale la radioterapia rimane il miglior ausilio terapeutico ad oggi disponibile.
La radioterapia è una terapia che principalmente viene applicata localmente a differenza della chemioterapia per la quale si riconosce soprattutto l’im-
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piego sistemico. Nel controllo della malattia locale il suo impiego può essere
preoperatorio e postoperatorio. L’impiego neoadiuvante o preoperatorio, si
prefigge di avere una maggiore efficacia dato che le cellule resistenti sono teoricamente presenti in una piccola percentuale e la distribuzione della vascolarizzazione non è alterata. L’attività citoriduttiva esplicata dalla radioterapia
preoperatoria dovrebbe facilitare la successiva exeresi chirurgica e ridurre il rischio di disseminazione intraoperatoria di cellule neoplastiche, tuttavia l’effetto collaterale temuto è la deiscenza della ferita chirurgica. Relativamente all’impiego postoperatorio si ritiene che la sua efficacia possa essere ottima dato che le radiazioni ionizzanti agiscono sulle particelle tumorali microscopiche
lasciate dalla chirurgia definitiva. L’impiego adiuvante presenta alcuni limiti
quali: l’area da irraggiare è molto più vasta, potenzialmente ci potrebbero essere più cellule radioresistenti ipossiche da alterata vascolarizzazione indotta
dalla chirurgia ed inoltre l’intervallo di tempo tra la chirurgia e l’inizio della
radioterapia può favorire la ripopolazione delle cellule tumorali.
Solo due studi hanno indagato l’impatto della radioterapia adiuvante sul
tasso di recidiva e i risultati emersi dimostrano tassi di recidiva del 32% per
margini infiltrati e del 42% per margini liberi anche se l’intervallo libero da
malattia per i margini esenti da cellule neoplastiche era soddisfacente con
700-986 giorni di mediana.1
L’applicazione postoperatoria della radioterapia nel trattamento multimodale del sarcoma felino indotto da iniezione, ha prodotto risultati simili con tassi
di recidiva del 41% e un tempo libero da malattia mediano di 405 giorni.3 In un
altro studio al trattamento radioterapico è stata associata la chemioterapia con
doxorubicina e la percentuale di recidiva è stata del 28% con un tempo libero
da malattia mediano di 661 giorni. L’intervallo di tempo che intercorre tra la
chirurgia e l’inizio della radioterapia non dovrebbe essere superiore ai 10-14
giorni ed è stato accertato che l’aumento di questo intervallo di tempo si traduce in una riduzione del tempo di recidiva locale e del tempo di sopravvivenza.
L’alto tasso di recidiva non giustifica in questo caso, così come in altri,
l’assunto che la radioterapia preoperatoria e/o postoperatoria sia fallimentare
o poco incoraggiante in quanto pochi sono gli studi eseguiti soprattutto sul
sarcoma iniezione indotto e molte sono le variabili che possono aver inficiato il risultato come: istotipo, modalità di valutazione dei margini e dimensioni delle neoplasie arruolate allo studio. Sicuramente dovranno essere istituiti
protocolli di radioterapia più aggressivi.
La chemioterapia rappresenta ancora un capitolo decisamente meno indagato se si osservano gli studi clinici che valutano l’efficacia di alcune molecole come doxorubicina, carboplatino, ciclofosfamide, imatinib, ifosfamide. Tuttavia in vitro alcuni studi hanno dimostrato una buona attività antineoplastica
che in molti casi non è riconfermata in vivo. Da questo si deduce il motivo per
cui il ruolo della chemioterapia nella terapia dei sarcomi felini iniezione indotti
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e più in generale nei sarcomi dei tessuti molli non sia ben definito anche se la
sua applicazione è in funzione più che per il controllo locale della malattia per
la prevenzione della sua evoluzione metastatica. In medicina umana i protocolli in polichemioterapia con doxorubicina hanno dimostrato in modo statisticamente significativo la loro efficacia clinica nella modalità adiuvante dopo
40 anni di studi. Relativamente ai sarcomi felini iniezione indotti l’associazione doxorubicina + ciclofosfamide in neoplasie non trattate chirurgicamente ha
portato alla riduzione del 39-50% delle dimensioni del tumore ma il tempo di
sopravvivenza andava da 125 ai 242 giorni in due distinti studi.
Quando associata a chirurgia i risultati appaiono comunque discordanti.
Nel lavoro di Poirier et al. il suo impiego adiuvante consente di ottenere intervalli liberi da malattia confortanti con 393 giorni rispetto ad un gruppo di
controllo storico di 94 giorni con sola chirurgia.3 Nello studio di Martano et
al. la doxorubicina è stata impiegata sia con modalità neoadiuvante che adiuvante riscontrando tassi di recidiva del 41% nel gruppo neoadiuvante e del
35% nel gruppo adiuvante.4 Il tasso metastatico riportato in questo studio era
del 12 e 10% rispettivamente per il gruppo neoadiuvante e adiuvante. L’impiego di protocolli in monochemioterapia rende meno probabili gli effetti tossici, tuttavia si ricorda di selezionare i pazienti ammissibili a questi protocolli previ meticolosi screen ematologici.
Concludiamo ricordando che terapie decisamente promettenti sono state proposte come l’elettrochemioterapia e l’immunoterapia. Inoltre si vuole riaffermare che, per quanto la recidiva sia comunque possibile, il protocollo che viene consigliato è: chirurgia ad ampi margini/radicale associato a terapie adiuvanti come
radioterapia, chemioterapia o elettrochemioterapia5 e immunoterapia1.
Bibliografia
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Poirier VJ, Thamm DH, Kurzman ID et al (2002) Liposome-encapsulated doxorubicin (Doxil) and
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the treatment of feline injection site sarcomas: a report on 69 cases, Vet J, 170: 84-90.
Spugnini EP, Baldi A, Vincenzi B et al. (2006), Intraoperative versus postoperative electrochemotherapy in high grade soft tissue sarcomas: a preliminary study in a spontaneous feline model, Cancer Chemother Pharmacol, 59: 375-381.
Indirizzo per la corrispondenza:
Damiano Stefanello
Sezione di Clinica Chirurgica Veterinaria - Dipartimento di Scienze Cliniche Veterinarie
Università degli Studi di Milano - Via Ponzio, 7 - 20133 Milano
Tel. 0250317800 - Fax 0250317817 - E-mail: [email protected]
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Silvia Tasca
Med Vet, Padova, Italia
Sangue e tumori:
tutto quello che si può vedere
in un prelievo
Venerdì, 7 Marzo 2008, ore 17.50
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Alle soglie del terzo millennio, il crescente interesse in veterinaria per
l’oncologia ha permesso negli ultimi anni lo sviluppo di nuove tecniche diagnostiche atte a garantire e migliorare la qualità del lavoro. Anche la medicina di laboratorio, in questo contesto di importanti sviluppi, ha acquisito
un’applicabilità su larga scala, grazie alla maggior disponibilità di procedure
diagnostiche in medicina veterinaria e alla presa di coscienza generale dell’importanza di tale scienza nell’approccio clinico al paziente. A seguito di un
evento neoplastico, in particolar modo, si possono generare molteplici alterazioni di laboratorio (segni clinici) causate dall’espansione locale e/o a distanza (metastasi) del tumore o indotte da fattori umorali (citochine, ormoni), secreti dal tessuto neoplastico o dal sistema immunitario contro il tumore stesso (sindrome paraneoplastica). L’identificazione di tali alterazioni risulta di
notevole importanza in quanto le stesse possono essere manifestazioni precoci di un evento neoplastico, possono risultare letali o influenzare la scelta terapeutica e/o chirurgica. La selezione di quali alterazioni descrivere si basa
principalmente sulla frequenza del segno clinico e sulla specificità dello stesso. Si prendono in esame di seguito: l’anemia, la leucocitosi, i disordini emostatici, la gammopatia monoclonale, l’eritrocitosi e l’eosinofilia, come alterazioni ematologiche e l’ipercalcemia e l’ipoglicemia in qualità di alterazioni
metaboliche ed endocrine.
L’anemia, alterazione molto frequente in oncologia, riconosce cinque
meccanismi patogenetici:
• da flogosi cronica
• da soppressione midollare
• emolitica
• emorragica
• da sequestro.
L’anemia da flogosi cronica è tipicamente un’anemia normocitica nomocromica lieve/moderata non rigenerativa. Le citochine (interleuchina 1 - IL-1,
interferone - INF, tumor necrosis factor - TNF e tumor growth factor-beta TGF-β) rilasciate a seguito di un evento flogistico riducono infatti, l’emivita
eritrocitaria, alterano l’utilizzo del ferro e rendono i precursori eritroidi refrattari all’eritropoietina (Epo).
L’anemia da soppressione midollare generalmente si accompagna anche
ad altre citopenie periferiche (neutropenia e piastrinopenia). L’effetto mieloftisico e citotossico sono i due meccanismi coinvolti: il primo prevede la compressione e relativa sostituzione delle filiere ematopoietiche residenti (eritroide, granulo-monocitaria e megacariocitaria) ad opera della proliferazione
neoplastica (es. leucemie acute o croniche, metastasi di tumori solidi), mentre il secondo dipende dal rilascio di sostanze citotossiche dalle cellule neoplastiche (es. estrogeni in corso di neoplasie testicolari ed ovariche).
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L’anemia emolitica consegue o alla produzione di anticorpi contro gli eritrociti (anemia emolitica immunomediata) o ad un danno ossidativo a carico
della membrana eritrocitaria (eccentrociti, corpi di Heinz) o ad un danno meccanico, con conseguente frammentazione eritrocitaria (schistocitosi) per un
alterato microcircolo da deposizione di fibrina a livello vascolare (microangiopatia conseguente a DIC - disseminated intravascular coagulation) o per
effetto diretto del tumore (es. emangiosarcoma). Non è infrequente registrare
la presenza contestuale di più meccanismi.
L’anemia emorragica può presentarsi come acuta o cronica. L’evento
emorragico acuto si realizza in ambito neoplastico a seguito di rottura d’organo (es. emangiosarcoma splenico) o di coagulopatie. L’evento emorragico
cronico può dipendere da lesioni a carico delle mucose (es. tumori gastroenterici o urinari), causate direttamente dalla crescita tumorale o da sostanze rilasciate dal tumore stesso (es. istamina). A seguito di un evento emorragico
cronico si registra una perdita di ferro con conseguente deficit di sintesi dell’emoglobina e sviluppo di un’anemia ferropriva (anemia microcitica ipocromica), che si accompagna frequentemente a leucocitosi, piastrinosi, iposideremia e ipoferritinemia.
L’anemia da sequestro, con relativa organomegalia, si ha in corso di neoplasie che infiltrano in modo diffuso il parenchima di organi altamente vascolarizzati (es. disordini linfoproliferativi splenici o epatici).
La leucocitosi è un’altra alterazione comune in ambito neoplastico. I meccanismi coinvolti sono molteplici:
• fattori di crescita ematopoietici (interleuchina 3 - IL-3, granulocyte-colony
stimulating factor - G-CSF, granulocyte/macrophage-colony stimulating
factor - GM-CSF) prodotti dall’organismo in risposta all’evento neoplastico o dal tumore stesso (es. polipo adenomatoso rettale)
• processi flogistici conseguenti al danno tissutale o ad infezioni opportuniste
• disordini neoplastici ematopoietici leucemici (es. leucemie mieloidi e linfoidi acute e croniche).
I disordini emostatici, si dividono in primari e secondari. I primi, riconoscono la piastrinopenia, la piastrinopatia e la piastrinosi.
La piastrinopenia può dipendere da quattro diversi meccanismi:
• aumentato consumo (DIC)
• distruzione (tromobocitopenia immunomediata)
• mancata produzione (insufficienza midollare)
• sequestro (organomegalia).
La piastrinopatia rientra in ambito neoplastico nella sindrome da iperviscosità, che si verifica a seguito di un incremento della viscosità del sangue
con conseguenti ipoperfusione, ipossia tissutale (rene, cervello) e difetto di
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adesione piastrinica. Si osserva in corso di ipergammaglobulinemia o eritrocitosi marcate (vedi oltre).
La piastrinosi in ambito neoplastico si associa a:
• flogosi (piastrinosi reattiva)
• corticosteroidi (es. adenoma/adenocarcinoma ipofisario o surrenalico)
• anemia ferropriva (tumori gastroenterici o urinari)
• disordini mieloproliferativi cronici primari a carico della sola filiera megacariocitaria (Trombocitemia Essenziale - TE) o associati a contestuale
iperplasia mieloide ed eritrocitaria (Policitemia Vera - PV)
• neoplasie polmonari.
Nei disordini emostatici secondari rientrano la DIC e l’iperfibrinogenolisi
primaria. Quest’ultima si definisce come un’eccessiva attività fibrinogenolitica, caratterizzata da una spontanea attivazione del plasminogeno in plasmina,
con conseguente ipofibrinogenemia, aumento degli FDP’s, del PT e dell’aPTT e D-dimeri nella norma. Segnalata in corso di disordini linfoproliferativi, carcinomi uroteliali ed emangiosarcomi.
La gammopatia monoclonale, si verifica a seguito della produzione clonale di immunoglobuline A-M-G (IgA, IgM, IgG) ad opera di disordini linfoproliferativi neoplastici quali, il mieloma multiplo (MM), la macroglobulinemia di Waldenstrom, il linfoma e la leucemia linfocitica cronica (CLL).
L’eritrocitosi si distingue in assoluta e relativa. La relativa, conseguente
ad una ridistribuzione della massa eritrocitaria, da disidratazione o da contrazione splenica, non è primariamente di interesse oncologico. L’eritrocitosi assoluta, che prevede un aumento della massa eritrocitaria si osserva in corso di
talune patologie neoplastiche. L’eritrocitosi assoluta primaria si realizza nei
disordini mieloproliferativi primariamente eritroidi (sindrome di Vasquez) e
nella PV. In questi casi, trattandosi di disordini neoplastici non eritropoietina
(Epo) dipendenti, la concentrazione di Epo e la pressione parziale di ossigeno (pO2) dovrebbero essere nella norma; tuttavia l’iperviscosità secondaria fa
spesso registrare una riduzione della pO2 e un aumento della concentrazione
di Epo. L’eritrocitosi assoluta secondaria si distingue ulteriormente in appropriata e inappropriata. L’appropriata si realizza a seguito di cardiopatie/pneumopatie, dove una caduta della pO2 fa registrare un incremento nella sintesi
di Epo con relativa eritrocitosi (eritrocitosi ipossica). L’inappropriata invece,
si nota in corso di neoplasie Epo “secernenti”. L’aumentata secrezione di Epo
si deve o a una produzione da parte del tessuto neoplastico (epatomi/epatoblastomi) o ad un evento ipossico locale renale (linfomi e carcinomi renali).
L’eosinofilia è stata descritta in corso di linfomi, mastocitomi, sarcomi (fibrosarcomi), carcinomi mammari anaplastici e uroteliali. Nel corso di tali
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eventi neoplastici, la produzione di alcune citochine da parte del tessuto neoplastico è considerata responsabile di tale alterazione ematologica (eosinofilia paraneoplastica). L’interleuchina 5 (IL-5), che promuove la differenziazione in senso eosinofilico dei precursori mieloidi, risulta primariamente coinvolta. D’altra parte gli eosinofili possono mediare una risposta citotossica
antitumorale: l’infiltrazione eosinofilica locale, che spesso si documenta in
ambito istopatologico, potrebbe rappresentare il tentativo dell’organismo di
circoscrivere il tumore stesso. In vitro, infatti, alcuni studi hanno dimostrato
la capacità degli eosinofili di produrre proteine in grado di distruggere le cellule neoplastiche.
L’eosinofilia può essere inoltre osservata nei disordini mieloproliferativi acuti e cronici (es. leucemia mastocitaria, leucemia eosinofilica cronica, PV).
L’ipercalcemia, alterazione elettrolitica molto frequente in ambito oncologico si associa:
• ad aumentato riassorbimento osseo e/o intestinale del Ca++ per
✓ aumentata produzione del paratormone (PTH) o di una proteina correlata al PTH (PTH-rp) da parte del tessuto neoplastico (ipercalcemia
umorale - HHM)
✓ fenomeni osteolitici (ipercalcemia osteolitica locale), secondari al rilascio di un fattore attivante gli osteoclasti (OAF), di prostaglandine di tipo E, di interleuchina 1-beta (IL-1β) e del tumor necrosis factor-beta
(TNF-β) in corso di neoplasie che interessano primariamente o secondariamente il tessuto osseo
✓ incremento della vitamina D (ipervitaminosi D)
• ad un aumento delle proteine leganti il calcio (con conseguente diminuzione del calcio ionico e aumento del PTH).
A fronte di un’ipercalcemia sierica è necessario procedere al dosaggio contestuale del calcio ionico (Ca++) e del PTH.
Si possono verificare le seguenti combinazioni:
• PTH diminuito e Ca++ aumentato, considerare in diagnosi differenziale
→ neoplasie PTH-rp secernenti
✓ linfoma
✓ adenocarcinoma delle ghiandole apocrine (es. adenocarcinoma dei sacchi anali)
✓ carcinoma tiroideo, timico, mammario, ovarico e squamoso
✓ mieloma multiplo
✓ leucemia linfocitica cronica
✓ melanoma
→ ipervitaminosi D
✓ linfoma
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✓ adenocarcinoma delle ghiandole apocrine (es. adenocarcinoma dei sacchi anali)
→ tumori associati ad osteolisi (primari e secondari)
✓ osteosarcoma
✓ mieloma multiplo
✓ metastasi ossee
• PTH aumentato e Ca++ normale/diminuito
✓ insufficienza renale cronica
• PTH normale/aumentato e Ca++normale/aumentato
✓ adenoma/carcinoma delle paratiroidi (iperparatiroidismo primario)
✓ mieloma multiplo
✓ iperparatiroidismo terziario.
L’ipoglicemia, riconosce quattro diversi meccanismi:
• eccessiva secrezione di insulina o fattori insulino-simili (insulin growth
factor - I-II, IGF - I-II)
• eccessivo consumo di glucosio
• inibizione della glucogenolisi
• inibizione della gluconeogenesi.
È stata documentata in corso di: insulinomi (adenocarcinoma delle cellule
beta del pancreas), carcinomi epatocellulari e polmonari, leiomiomi e leiomiosarcomi, emangiosarcomi, disordini linfo e mieloproliferativi e tumori
metastatici al fegato, con conseguente insufficienza d’organo.
Letture consigliate
Dobson JM, Lascelles BDX, (2004), Manual of canine and feline oncology, 2nd ed, BSAVA.
Ettinger SJ, Feldman EC, (2005), Textbook of veterinary internal medicine, 6th ed, Saunders.
Marconato L, Del Piero F, (2005), Oncologia medica dei piccoli animali, Poletto.
Meuten DJ, (2002), Tumors in Domestic Animal, 4th ed, Blackwell.
Romanelli G, (2007), Oncologia del cane e del gatto, Masson.
Stockhman ST, Scott MA, (2002), Fundamentals of veterinary clinical pathology, Blackwell.
Withrow SJ, Vail D, (2007), Small animal clinical oncology, 4th ed, Saunders.
Indirizzo per la corrispondenza:
Silvia Tasca
DVM, Laboratorio privato d’analisi veterinarie “San Marco”
Via Sorio, 114/c - 35141 Padova
Tel. 049-8561098 - Fax 02-700518888 - E-mail: [email protected]
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COMUNICAZIONI
BREVI
Gli estratti sono elencati in ordine alfabetico secondo il cognome del relatore
e quindi in ordine cronologico di presentazione.
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CONSIDERAZIONI TERAPEUTICHE IN UN CASO
DI CARCINOMA SQUAMO-CELLULARE IN UN FURETTO
(Mustela putorius furo)
Mattia Bielli1 Med Vet; Giordano Nardini2 Med Vet
Massimo Vignoli3 Med Vet, SRV
1
Libero Professionista, Novara, No
2
Libero Professionista, Spilamberto, Mo
3
Libero Professionista, Sasso Marconi, Bo
Introduzione. Per quanto l’incidenza di malattie neoplastiche nel furetto sia
estremamente elevata1,2, il carcinoma squamo-cellulare (CSC) risulta di relativo raro riscontro3 e in letteratura è possibile rintracciare solamente due casi
in cui sia stato tentato un controllo della patologia tramite l’impiego di chemioterapici3,4.
Dal momento che esistono oggettive difficoltà nel condurre studi controllati
per valutare tossicità ed efficacia dei farmaci antitumorali, risulta importante,
soprattutto nelle specie “non convenzionali”, raccogliere le informazioni
aneddotiche al riguardo5.
Descrizione del caso. Noè, furetto “Marshall”, maschio castrato di 2 anni e 5
mesi, è stato presentato alla visita per una tumefazione localizzata al labbro
superiore destro, un esame del cavo orale in anestesia generale evidenziava
una neoformazione iperemica di circa 8x4 mm interessante la gengiva e il vestibolo buccale di destra in corrispondenza dei due premolari.
L’esame ematobiochimico rilevava come unica alterazione un aumento di
ALKP a valori di 242 U/l (9-84 U/l6) mentre l’esame istopatologico di un
campione bioptico ha successivamente permesso di evidenziare un carcinoma
squamo-cellulare.
I successivi approfondimenti diagnostici (esame radiografico del torace, ecografia addominale e TC della lesione) hanno permesso di determinare le dimensioni e l’estensione della neoplasia e di escludere la presenza di metastasi evidenti in atto.
Discussione. Nel caso esposto, apportando alcune modifiche rispetto a quanto segnalato4, si è impiegato un protocollo a base di bleomicina al dosaggio di
20 U/m2/il associata a due trattamenti di doxorubricina al dosaggio di 25
mg/m2/iv ai giorni 1 e 15.
La terapia proposta, è tutt’ora in atto da circa 45 giorni e la neoplasia sembra
aver arrestato il suo rapido accrescimento verificatosi dal momento dell’iniziale biopsia all’inizio del trattamento; il soggetto è in buona salute e i riscontri ematobiochimici non evidenziano alterazioni imputabili al progredire
della neoplasia.
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Sebbene risulti prematuro trarre conclusioni sulla piena efficacia, è possibile
affermare che la terapia è ben tollerata e appare in grado di limitare l’espansione della lesione.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Mattia Bielli
Ambulatorio Veterinario
V.le M. Buonarroti, 20/a - 28100 Novara (NO)
E-mail: [email protected]
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CHIRURGIA ONCOLOGICA DEI TESSUTI MOLLI:
CONFRONTO TRA DUE DIFFERENTI GEOMETRIE DI ESCISSIONE
AVVALENDOSI DEL SARCOMA INIEZIONE INDOTTO FELINO
QUALE MODELLO SPERIMENTALE
Alessandro Ferrari1 Med Vet; Damiano Stefanello2 Med Vet, PhD
Stefano Romussi3 Med Vet, PhD; Matteo Cantatore4 Med Vet
Giuliano Ravasio5 Med Vet, PhD; Lucia Borghi6 Med Vet
Valeria Grieco7 Med Vet, PhD; Mauro Di Giancamillo8 Med Vet, PhD
1,2,3,4,5,6
Sezione di Clinica Chirurgica Veterinaria, Dipartimento di Scienze
Cliniche Veterinarie, Università degli Studi di Milano
7
Sezione di Anatomia Patologica Veterinaria e Patologia Aviare,
Dipartimento di Patologia Animale, Igiene e Sanità Pubblica Veterinaria,
Università degli Studi di Milano
8
Sezione di Radiologia Veterinaria Clinica e Sperimentale, Dipartimento
di Scienze Cliniche Veterinarie, Università degli Studi di Milano
Scopo del lavoro. Confrontare l’escissione fusiforme con l’escissione rettangolare nella chirurgia oncologica ad ampi margini/radicale, utilizzando come
modello il sarcoma iniezione indotto felino (SIIF).
Materiali. SIIF diagnosticati istologicamente, sottoposti a chirurgia ad ampi
margini/radicale.
Metodi impiegati. Sono stati inclusi allo studio i casi che rispettassero i seguenti criteri assoluti di inclusione: localizzazione della neoplasia al tronco,
nessuna terapia neo-adjuvante, assenza di metastasi, follow-up minimo di 130
giorni. I pazienti sono stati arruolati in maniera consecutiva e non randomizzata. I pazienti sono distinti in due gruppi denominato A se il tumore è stato asportato con escissione fusiforme e B se rettangolare. Inoltre sono stati riportati il
segnalamento, la presentazione clinica, la sede ed il volume della neoplasia (calcolato utilizzando la formula 4/3πr3, considerando r la metà del diametro maggiore misurato in TC). La durata della chirurgia è stata calcolata dalla dieresi
iniziale al termine della sintesi del piano cutaneo. La chirurgia è stata eseguita
sempre dallo stesso chirurgo. La sintesi del difetto chirurgico è risultata lineare,
qualora applicabile, oppure a Y, a doppia Y o ad H. I margini sono stati classificati istopatologicamente come puliti o infiltrati. Per la valutazione post-operatoria della ferita chirurgica sono state considerate le complicanze precoci, occorse nei primi 15 giorni (deiscenza, necrosi, infezione, sieroma, ematoma od
emorragia). Il risultato estetico (buono o scarso) e funzionale (conservato o non)
sono stati valutati a 130 giorni dalla chirurgia. Il Mann-Whitney test è stato utilizzato per comparare il volume ed il tempo della chirurgia tra i due gruppi mentre il test Chi-quadro per comparare le differenze tra i gruppi in termini di complicanze e margini di escissione (P<0,05 statisticamente significativo).
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Risultati ottenuti. Quarantaquattro SIIF appartenenti a 44 gatti sono stati arruolati allo studio: 20 nel gruppo A e 24 nel B. In 7 su 20 nel gruppo A e 5 su 24 nel
B si trattava di recidive locali. Nel gruppo A, 6 erano localizzati nella regione interscapolare, 6 nella regione toracica e 8 sulla parete addominale laterale. Nel
gruppo B, 14 erano interscapolari, 7 sulla parete toracica, 2 a livello lombare e 1
sulla parete addominale laterale. Il volume mediano è stato significativamente inferiore nel gruppo A rispetto al B (6,2 cm3 contro 33,7 cm3 con P=0,021). La durata mediana della chirurgia è stata di 60 e 120 minuti rispettivamente in A e B
(P=0,001). La sintesi finale è stata lineare in 19 casi e ad Y in un caso nel gruppo A, mentre nel B è stata in un caso ad H, in 10 ad Y semplice e in 13 a doppia
Y. I margini di escissione sono risultati puliti in 15 casi su 20 nel gruppo escissione fusiforme e in 16 su 24 nel gruppo escissione rettangolare; tale differenza
non è statisticamente significativa (P=0,546). Le complicanze della guarigione
della ferita hanno interessato 4 casi su 20 (20%) nel gruppo A e 9 su 24 (37,5%)
nel gruppo B in assenza di differenze statisticamente significative (P=0,205). Tre
gatti, tutti appartenenti al gruppo B e senza alcuna complicanza postoperatoria,
hanno manifestato prurito cronico risoltosi spontaneamente nell’arco di 3 mesi.
Il tempo di guarigione mediano per entrambi i gruppi è stato di 15 giorni. Il risultato estetico è stato giudicato buono in tutti i pazienti tranne in uno nel gruppo B; il risultato funzionale è stato conservato in tutti i casi.
Conclusioni. L’esecuzione corretta di una escissione fusiforme che consideri l’adeguatezza dei margini e il rispetto del rapporto lunghezza:larghezza di 3:1 risulta poco praticabile nell’approccio chirurgico ad ampi margini, rispetto all’escissione rettangolare che deve unicamente rispettare il margine di sicurezza. L’escissione rettangolare si associa a tempi chirurgici più lunghi, sebbene ciò sia da
imputare non solo alle più complesse tecniche di ricostruzione ma in buona parte
anche alla maggiore dimensione delle neoplasie nel gruppo B. I risultati ottenuti
evidenziano come l’escissione rettangolare consenta l’asportazione di neoplasie
significativamente più voluminose senza influenzare l’evoluzione postoperatoria
della ferita chirurgica e garantendo al contempo l’adeguatezza dei margini.
Bibliografia
Gilson S.D., Stone E.A.: Principles of oncologic surgery. Compendium for Continuing Education for the
Practicing Veterinarian 1990; 12(6): 827-839.
Pavletic M.M.: Atlas of small animal reconstructive surgery (second edition) ed. WB Saunders Company,
Philadelphia 1999.
Indirizzo per la corrispondenza:
Damiano Stefanello
Sezione di Clinica Chirurgica Veterinaria, Dipartimento di Scienze Cliniche Veterinarie,
Facoltà di Medicina Veterinaria, Università degli Studi di Milano
Via Celoria 10 - 20133 Milano, Italia
Tel. +39 0250317800 - Fax +39 0250317817 - E-mail: [email protected]
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MASTOCITOMA CANINO CON COINVOLGIMENTO MIDOLLARE:
CARATTERISTICHE CLINICHE, PATOLOGICHE
ED OPZIONI TERAPEUTICHE PER NELL’ERA DELL’IMATINIB
Laura Marconato1 Med Vet; Giuliano Bettini2 Med Vet, Prof Ass
Claudio Giacoboni1 Med Vet; Giorgio Romanelli3 Med Vet, Dipl ECVS
Alessandro Cesari2 Med Vet; Andrea Zatelli4 Med Vet
Eric Zini5 Med Vet, Dipl ECVIM
1
Libero professionista, Clinica Veterinaria L’Arca, Napoli
2
Dipartimento di Sanità Pubblica e Patologia Animale,
Università di Bologna, Ozzano Emilia
3
Libero professionista, Clinica Veterinaria Nerviano, Nerviano (MI)
4
Libero professionista, Clinica Veterinaria Pirani, Reggio Emilia
5
Clinic for Small Animal Internal Medicine, Vetsuisse Faculty,
University of Zürich, Zürich
Introduzione. Il coinvolgimento neoplastico midollare in corso di mastocitoma è da considerarsi un raro evento, contraddistinto da decorso clinico aggressivo e rapido, e prognosi inevitabilmente infausta. Il trattamento è perlopiù sintomatico. La somministrazione di chemioterapici deve essere attentamente valutata, dal momento che l’infiltrazione neoplastica midollare si accompagna generalmente a citopenie periferiche. Ad oggi non esistono studi
prospettici su trattamenti volti a eradicare l’infiltrazione midollare.
Scopo del lavoro. Descrivere le caratteristiche clinico-patologiche di mastocitomi canini con infiltrazione midollare e confrontare in senso prospettico il
decorso clinico di pazienti sottoposti a terapia sintomatica, chemioterapia e
terapia a bersaglio molecolare.
Materiali e Metodi. Venivano inclusi cani con mastocitoma cutaneo sottoposti a stadiazione completa con infiltrazione neoplastica midollare (mastociti>10% di tutte le cellule nucleate o, se atipici, >5%). I cani venivano assegnati ai seguenti gruppi: trattamento sintomatico con antistaminici e cortisone; lomustina in monochemioterapia; imatinib. A causa del costo elevato del trattamento con imatinib, l’assegnazione nei gruppi non era randomizzata. Per valutare la risposta antitumorale, la stadiazione veniva ripetuta mensilmente.
Risultati. Venivano inclusi 13 cani: 10 avevano un nodulo cutaneo singolo e
3 avevano noduli multipli. Il coinvolgimento di linfonodi regionali, milza o
fegato era comune; in tutti i cani era dimostrato coinvolgimento midollare
(mastociti: 17-85% di ANC). L’esame emocromocitometrico evidenziava comunemente: anemia non rigenerativa, leucopenia o trombocitopenia. In 4 cani si osservavano mastociti circolanti. In 4 cani non si evidenziava alcuna anomalia ematologica, nonostante infiltrazione midollare pari a 17-33%. L’ema-
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tochimica evidenziava aumento di fosfatasi alcalina e alanina transferasi in 11
e 10 cani, rispettivamente.
Otto cani erano trattati con lomustina, 2 con imatinib e 3 con trattamento sintomatico. Imatinib era somministrato soltanto se il tumore mostrava espressione immunocitochimica aberrante (citoplasmatica) di KIT.
Il trattamento con lomustina induceva remissione parziale in un caso su 8, con
sopravvivenza mediana di 43 giorni (range, 14-57). I 2 cani trattati con imatinib ottenevano remissione completa, con sopravvivenza di 117 e 159 giorni.
I cani trattati solo con terapia sintomatica venivano sottoposti ad eutanasia dopo 1, 14 e 32 giorni, senza alcuna risposta evidenziabile.
Conclusioni. Il mastocitoma può avere comportamento biologico estremamente variabile, pertanto la stadiazione completa è fondamentale per valutare l’estensione neoplastica. In particolare, la scrupolosa valutazione clinica e
laboratoristica rappresentano un valido aiuto nell’identificare pazienti con infiltrazione midollare. Questo studio conferma aggressività e scarsa trattabilità di mastocitoma con infiltrazione midollare e suggerisce per la prima volta
il potenziale vantaggio terapeutico di imatinib in pazienti selezionati.
Bibliografia
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Indirizzo per la corrispondenza:
Laura Marconato
Clinica Veterinaria L’Arca
Vico Cacciottoli, 46/47 - 80129 Napoli
E-mail: [email protected]
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INDAGINE RETROSPETTIVA
SULL’ESPRESSIONE IMMUNOISTOCHIMICA DI KIT (CD117)
NEI TUMORI MELANOCITARI DEL CANE:
UN POSSIBILE BERSAGLIO TERAPEUTICO?
Elvio Lepri1 Med Vet, PhD, Dipl ECVP
Chiara Brachelente1 Med Vet, PhD, Dipl ECVP; Alfredo Dentini2 Med Vet
Matteo Neroni2 Med Vet; Giovanni Ricci1 Med Vet, PhD
Monica Sforna1 Med Vet, PhD; Luca Mechelli1 Med Vet Prof. Ord. Pat Gen Vet.
1
Dipartimento di Scienze Biopatologiche Veterinarie,
Facoltà di Medicina Veterinaria Perugia
2
Libero professionista, Clinica Veterinaria Tyrus (Terni)
Scopo del lavoro. Il CD117 (KIT), prodotto del gene c-kit, è un recettore transmembranario tirosino-chinasico coinvolto nell’omeostasi di molti tipi cellulari,
tra cui mastociti e melanociti; in questi ultimi esso regola svariate attività cellulari comprese proliferazione, differenziazione, melanogenesi e migrazione.
In medicina veterinaria il KIT è studiato soprattutto nei mastocitomi cutanei
del cane, in cui l’aumentata immunoreattività corrisponde spesso alla presenza di mutazioni di c-kit che ne determinano un’attivazione costituzionale, con
implicazioni prognostiche e terapeutiche.
Il suo coinvolgimento nella patogenesi dei melanomi umani è ancora oggetto
di discussione. Alcuni studi descrivono una riduzione dell’espressione di KIT
sincrona con la progressione neoplastica; recenti lavori propongono una classificazione dei melanomi umani in sottogruppi (mucosale, cutaneo acrale, cutaneo con esposizione solare cronica, cutaneo senza esposizione solare cronica) distinti per frequenza di mutazioni di c-kit e conseguente immunoespressione di KIT, ipotizzando su questa base una terapia con farmaci inibitori della tirosina chinasi per i tumori che esprimono KIT.
I tumori melanocitari del cane sono comuni ed hanno un comportamento biologico ed una prognosi correlata a localizzazione anatomica ed aspetti istologici. La loro patogenesi non è stata oggetto di studi approfonditi ed in particolare mancano in letteratura dati relativi al possibile coinvolgimento di KIT.
Scopo del lavoro è valutare l’espressione immunoistochimica di KIT nelle
neoplasie melanocitarie del cane.
Materiali e Metodi. Sono stati valutati 39 tumori melanocitari del cane a diversa insorgenza (14 cutanei, 11 orali, 4 palpebrali, 3 digitali, 3 oculari e 4 tumori metastatici da sedi primarie non note) e diverso grado istologico.
I tumori sono stati sottoposti a colorazione immunoistochimica con anticorpo
policlonale anti KIT umano (DAKO); di ciascun tumore sono state esaminate aree multiple a diversa intensità di pigmentazione e valutate con un sistema a punteggio soggettivo semiquantitativo che ha consentito di attribuire a
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ciascun tumore un grado immunoistochimico (IIC) alto (High:H), medio
(Medium:M) o basso (Low:L).
Risultati. È stata riscontrata immunoreattività nei confronti di KIT in 29/39
(74%) tumori esaminati. In particolare 9/11 tumori orali, 11/14 tumori cutanei, 4/4 tumori palpebrali, 2/3 tumori digitali, 1/3 tumori oculari e 2/4 tumori metastatici hanno mostrato un grado variabile di positività.
L’immunoreattività variava da forte-diffusa (grado IIC H: 10 casi) a intermedia-focale o debole-diffusa (grado IIC M: 10 casi) fino a debole-focale (grado IIC L: 9 casi). Nel dettaglio i tumori con immunoreattività intensa (grado
IIC H) sono risultati per lo più orali (6) o metastatici (2), con singoli casi di
neoplasia cutanea e digitale.
I tumori orali sono stati classificati con grado IIC H (6 casi) o M (3 casi),
mentre la maggior parte dei tumori cutanei è risultata di grado M (5 casi) o L
(5 casi). I tumori provenienti altre sedi anatomiche hanno manifestato una immunoreattività da media a debole. Sono stati riscontrati modelli di immunoreattività eterogenei anche nell’ambito della stessa neoplasia, con una colorazione che andava da membranaria a citoplasmatica granulare o diffusa, analogamente a quanto riportato nei mastocitomi cutanei canini.
Conclusioni. Il riscontro di immunoreattività per KIT in una elevata percentuale di tumori esaminati potrebbe suggerire il coinvolgimento di questo recettore, e di alcune delle vie di segnalamento intracellulare da esso attivate,
nello sviluppo dei melanomi del cane. In particolare la frequente marcata immunoreattività dei melanomi orali potrebbe essere correlata al comportamento biologico spesso maligno di queste neoplasie se confrontato con quello,
tendenzialmente più benigno, dei tumori cutanei o di altre sedi.
L’eterogeneità dei modelli di immunocolorazione spesso compresenti nella
stessa neoplasia, parallelamente al polimorfismo cellulare tipico dei melanomi, ne rende difficile l’interpretazione in senso prognostico, a differenza di
quanto proposto nei mastocitomi. Sebbene basato su un ridotto numero di casi e non correlato a dati di follow-up, questo studio retrospettivo rappresenta,
nella nostra opinione, un punto di partenza per ulteriori studi prospettici in cui
l’espressione del KIT venga confrontata con dati relativi all’evoluzione dei tumori. Il possibile riscontro pratico di tale valutazione potrebbe essere l’applicazione anche ai melanomi del cane delle terapie a bersaglio molecolare attualmente in fase di valutazione nei mastocitomi.
Bibliografia disponibile su richiesta all’autore.
Indirizzo per la corrispondenza:
Elvio Lepri
Dipartimento di Scienze Biopatologiche ed Igiene delle Produzioni Animali ed Alimentari
Sezione di Patologia e Igiene Veterinaria - Via S. Costanzo, 4 - 06126 Perugia
Tel. 075 5857638 - Fax 075 5857738 - E-mail: [email protected]
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L’ESPRESSIONE DELLA METALLOPROTEINASI-2
E DELLA METALLOPROTEINASI-9 NEL COMPORTAMENTO
BIOLOGICO DEL MENINGIOMA DEL CANE E DEL GATTO
Maria Teresa Mandara1 DVM; Silvia Pavone2 DVM, PhD
Giuliano Bettini3 DVM; Luciana Mandrioli4 DVM, PhD
1-2
Dip. di Scienze Biopatologiche Veterinarie,
Facoltà di Medicina Veterinaria, Università di Perugia, Italia
3-4
Dip. di Sanità Pubblica Veterinaria e Patologia Animale,
Facoltà di Medicina Veterinaria, Università di Bologna, Italia
Scopo del lavoro. Scopo del lavoro è quello di indagare l’espressione dell’attività metalloproteinasica (MMP2 e MMP9) nei meningiomi del cane e del gatto, mettendola in relazione con l’espressione dell’attività telomerasica (hTERT) e dei recettori per il progesterone (PR88), al fine di individuare parametri significativi nella valutazione prognostica di tali tumori. Sebbene le MMP
siano state indagate in molte neoplasie del cane e del gatto, nulla emerge ancora riguardo alla loro specifica espressione nel meningioma di queste specie.
Materiali e Metodi. In questo studio sono stati selezionati ventisei meningiomi, rispettivamente 11 di cane e 15 di gatto. In 13 casi (5 di cane e 8 di gatto) il tumore era rappresentato da un campione bioptico, mentre nei restanti
esso è stato campionato durante la necroscopia. Dal tessuto neoplastico fissato in formalina e incluso in paraffina sono state allestite sezioni di 5 µm, colorate con EE e sottoposte ad indagine immunoistochimica mediante metodo
avidina-biotina-perossidasi (ABC), utilizzando anticorpi monoclonali umani
anti-MMP2 e MMP9, anti-h-TERT e anti-PR88. Per indagare l’indice di proliferazione dei tumori sono stati utilizzati l’anticorpo monoclonale anti-proteina Ki67 umana (clone Mib-1) e anti-PCNA. Per quantificare l’espressione
di ogni specifico marker, è stata eseguita un’indagine morfometrica mediante
analisi di immagine per h-TERT e PR88, e una conta microscopica diretta per
i restanti markers. Per ogni campione, è stato calcolato il valore medio in percentuale delle cellule positive ottenuto in 10 campi istologici. I risultati così
ottenuti sono stati sottoposti ad indagine statistica (p″0,05).
Risultati. Un esame istologico preliminare ha rivelato l’espressione citoplasmatica di entrambe le MMP. L’espressione della MMP2 andava da 0,13% a
20,3%, per la MMP9 da 0,13% a 8,16%. Tutti i tumori hanno espresso PCNA,
mentre il ki67 è risultato negativo in cinque casi, due dei quali consistevano in
meningiomi maligni. Il PR ha fatto registrare un range di 1,06-91,22%, mentre
l’h-TERT di 2-92%. I risultati statistici di maggior rilievo sono stati i seguenti:
1. L’indice di proliferazione espresso dal PCNA ha mostrato una deviazione
significativa (P=0,05); tale espressione è risultata più alta nei meningiomi
classificati istologicamente come maligni rispetto ai meningiomi benigni;
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2. L’espressione della MMP2 ha mostrato una significativa relazione lineare
diretta con l’espressione della MMP9 in tutti i casi (P=0,02); tuttavia, l’espressione di entrambe non è risultata correlata in modo significativo al tipo istologico di meningioma;
3. L’espressione della MMP2 e della MMP9 non ha mostrato alcuna correlazione significativa con l’indice di proliferazione espresso dalla PCNA (P=
0,7 per MMP-2, P= 0,19 per MMP-9). Solo l’espressione della MMP2 ha
mostrato una correlazione lineare diretta significativa con l’indice di proliferazione nei casi che esprimevano Ki67 (P=0,005);
4. L’espressione della MMP2 e della MMP9 non ha mostrato una deviazione
significativa rispetto alla tipologia del campione (bioptico/necroscopico)
(P= 0,37 per MMP-2, P= 0,14 per MMP-9);
5. L’espressione della MMP2 e della MMP9 ha mostrato una deviazione significativa quando associata alla differenza di specie: sia l’espressione della MMP2 (P=0,001) che quella della MMP9 (P=0,05) sono risultate significativamente più elevate nel meningioma di gatto.
6. Solo l’espressione della MMP2 ha mostrato una correlazione lineare significativa con l’espressione di PR88 (P= 0,02);
7. L’espressione di entrambe le metalloproteinasi non ha mostrato alcuna relazione lineare significativa con l’attività telomerasica.
Conclusioni. Nel nostro studio abbiamo dimostrato che sia il meningioma di cane che quello di gatto esprimono MMP2 e MMP9. Tale espressione risulta indipendente dall’indice proliferativo, come osservato nel meningioma dell’uomo, e
dall’attività telomerasica. Ancora da verificare il rapporto esistente tra attività metalloproteinasica ed espressione di PR. Nessuna delle MMPs indagate ha mostrato di essere correlata alla malignità morfologica del tumore. Ciò suggerisce che
l’espressione delle metalloproteinasi non possa prescindere da altri marker biologici, come l’edema peritumorale e la neoangiogenesi. In ultimo, e contro le nostre
aspettative, l’espressione delle metalloproteinasi è risultata sempre maggiore nel
meningioma di gatto, notoriamente meno aggressivo rispetto a quello di cane.
Bibliografia
Okada M et al: Matrix metalloproteinase-2 and matrix metalloproteinase-9 expressions correlate with the
recurrence of intracranial meningioma. J Neuroncol 66:29-37, 2004.
Von Randow AJ et al: Expression of extracellular matrix-degrading proteins in classic, atypical, and anaplastic meningiomas. Pathol Res Pract 202:365-372, 2006.
Mandrioli L et al: Immunohistochemical expression of h-telomerase reverse transcriptase in canine and feline meningiomas. J Vet Sci 2:111-115, 2006.
Indirizzo per la corrispondenza:
Maria Teresa Mandara
Dip. di Scienze Biopatologiche ed Igiene delle Produzioni Animali e Alimentari
Facoltà di Medicina Veterinaria, Università di Perugia - Via S. Costanzo, 4 - 06126 Perugia
Tel. 075-5857730 - Fax 075-5857730 - E-mail: [email protected]
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ESPRESSIONE DI RECETTORI PER ESTROGENI E PROGESTERONE
NEI TUMORI MAMMARI DELLA CAGNA E DELLA GATTA
Francesca Millanta1 DVM; Iacopo Vannozzi2 DVM, PhD
Lorenzo Ressel1 DVM; Alessandro Poli1 DVM, Dipl ECVP
1
Dipartimento di Patologia Animale, Profilassi ed Igiene degli Alimenti
2
Dipartimento di Clinica Veterinaria, Facoltà di Medicina Veterinaria,
Università di Pisa
Scopo del lavoro. Le neoplasie mammarie rappresentano il 25-50% di tutti i
tumori nella specie canina. Il 50% sono classificate come maligne e, pertanto,
il carcinoma mammario risulta la neoplasia più frequente nella cagna (Madewell e Theilen, 1987). I tumori mammari rappresentano circa il 17% dei totale dei tumori nella gatta ed almeno l’85% di tali neoplasie sono maligne (Lana et al., 2007). L’insorgenza di tumori mammari nella cagna è ormono-dipendente. Nella gatta il ruolo degli ormoni ovarici non risulta ancora ben definito, anche se è stato recentemente dimostrato che l’ovariectomia effettuata
prima del sesto mese di età può ridurre del 91% il rischio di sviluppo di neoplasie (Overley et al., 2005). L’attività di promozione neoplastica degli ormoni ovarici si esplica essenzialmente attraverso il legame con recettori specifici,
stimolando la proliferazione cellulare. Il ruolo dell’espressione di recettori per
estrogeno (ER) e progesterone (PR) risulta comunque ancora non completamente chiaro, anche se è stata dimostrata una diminuzione dell’espressione di
ER e PR nella progressione da tessuto sano a forme iperplastico-displastiche e
neoplastiche nella cagna ed una precoce perdita dell’ormono-dipendenza, con
perdita prevalentemente dell’espressione di ER, nella gatta (Martìn de Las Mulas, 2005; Millanta et al., 2005). Lo scopo del lavoro è stato di valutare l’espressione di ER e PR in carcinomi mammari infiltranti di cagna e di gatta e
valutare differenze tra le due specie nell’espressione recettoriale.
Materiali. Sono stati valutati in maniera retrospettiva 54 casi di carcinomi infiltranti di gatta e 51 carcinomi infiltranti di cagna, di cui 19 clinicamente riferibili a carcinomi infiammatori.
Metodi impiegati. Le lesioni sono state classificate secondo i criteri del WHO
(Misdorp et al., 1999); è stato inoltre attribuito un “grading” istologico secondo
lo schema classificativo di Elson ed Ellis (1991). L’espressione recettoriale è
stata valutata mediante immunoistochimica, utilizzando per i tessuti di cane un
anticorpo primario policlonale di coniglio anti-ER-α (Zymed labs, USA) ed un
monoclonale di topo anti-PR (clone PR 4-12, Oncogene Res Prod. USA) e per
quelli felini un primario di topo anti-ER (clone 6F11, Novocastra Labs, UK) ed
un primario monoclonale anti-PR (Clone PR88, Novocastra Labs, UK).
Risultati ottenuti. Nella cagna, l’espressione di ER è stata riscontrata in
30/32 (62,5%) carcinomi infiltranti non-infiammatori ed in 0/19 carcinomi in-
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fiammatori, mentre l’espressione di PR è stata rilevata in 10/32 (10,6%) carcinomi infiltranti non-infiammatori ed in 0/19 carcinomi infiammatori. Nella
gatta, 5 casi su 54 (9,2%) sono risultati ER+, mentre 36/54 (66,7%) sono risultati PR+.
Conclusioni. Tali risultati confermano una differenza nell’espressione recettoriale nella cagna e nella gatta, confermano anche il ruolo dei tumori spontanei
canini e felini come modello animale per i tumori ormono-dipendenti ed indipendenti, rispettivamente, del seno e la necessità di approcci terapeutici differenti nelle due specie. La perdita dell’espressione dei recettori steroidei nel
carcinoma infiammatorio della cagna conferma il comportamento biologico
particolarmente aggressivo e la prognosi infausta di tale tipo di neoplasia.
Bibliografia
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American Registry of Pathology, Washington DC, 1999.
Indirizzo per la corrispondenza:
Alessandro Poli
Dipartimento di Patologia Animale, Profilassi ed Igiene degli Alimenti
Facoltà di Medicina Veterinaria
Viale delle Piagge, 2 - 56124 Pisa
Tel. 050 2216982 - Fax 050 2216941 - E-mail: [email protected]
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58° Congresso Nazionale SCIVAC • Milano, 7-9 Marzo 2008 • Oncologia veterinaria - Alle soglie del III Millennio
NEOPLASIE LINGUALI DEL CANE: 15 CASI
Diego Rossetti1 Med Vet; Giorgio Romanelli2 Med Vet, Dipl ECVS
Paolo Buracco3 Med Vet, Dipl EVCS
1
Libero professionista, Nerviano
2
Libero professionista, Nerviano
3
Facoltà di Medicina Veterinaria, Università di Torino
Introduzione. I tumori della lingua, rappresentano nel cane il 4% di tutti i tumori orofaringei. I tipi istologici più frequenti sono: carcinoma squamocellulare (CCS), melanoma (MM), mastocitoma (MCT), emangiosarcoma (EMS)
e il fibrosarcoma (FSA). La terapia, se possibile, è rappresentata dalla glossectomia parziale e chemioterapia adiuvante.
Materiali e Metodi. Quindici cani valutati nel periodo maggio 1996 novembre 2007 presso la Clinica Veterinaria Nerviano e il Dipartimento di Patologia Animale di Grugliasco. Di ogni paziente si sono considerati: razza, sesso,
età, dimensione e sede del tumore, trattamento chirurgico e medico, istotipo,
eventuale completezza di escissione, positività linfonodale, metastatizzazione
a distanza, recidiva e sopravvivenza. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a stadiazione preoperatoria mediante esami di laboratorio, Rx torace nelle 2 proiezioni laterali, palpazione ed eventuale esame citologico dei linfonodi tributari. La chirurgia utilizzata è consistita in glossectomia parziale mediante incisione a tutto spessore della lingua con 1-2 cm di margine rispetto alla neoplasia e, dopo accurata emostasi, sutura dei piani mucosi con punti staccati in
poliglecaprone 3 o 4/0 (Monocryl®). In 6 casi si è proceduto ad effettuare la
linfadenectomia regionale.
Risultati. Sono risultati: 2 Golden Retriever, 2 Schnauzer, 1 Rottweiler, 1 Cane Corso, 1 Husky, 1 Bassotto, 1 Pastore Tedesco, 1 Labrador, 1 Terranova e
4 meticci di età compresa dai 2,7 anni ai 15,1 anni (media 8,7, mediana 8,2),
9 maschi e 6 femmine. La dimensione tumorale è variata da 1 a 9 cm (media
3,2 cm). Tre tumori (20%) erano in posizione caudale, 4 (26%) centrale laterale, 4 (26%) centrale ventrale, 2 (13%) centrale bilaterale ed 1 (7%) craniale destra. In un caso la sede non è stata annotata.
Due cani non sono stati trattati per volere del proprietario ed 1 è stato sottoposto ad eutanasia immediatamente dopo la stadiazione a causa di metastatizzazione polmonare diffusa.
Dodici pazienti sono stati trattati chirurgicamente e in 6 casi si è eseguita anche la linfadenectomia regionale. Dall’esame istologico sono risultati 6 CCS,
2 MCT, 3 MM, 2 neoplasie di origine istiocitaria, 1 FSA e 1 tumore delle
guaine nervose periferiche (PNST). I margini chirurgici sono risultati infiltrati in 3 casi: un CCS, un PNST (che sono entrambi recidivati dopo 5 mesi), ed
un MM, unico con interessamento iniziale dei linfonodi tributari che non è re-
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cidivato localmente ma ha sviluppato metastasi 7 mesi dopo. Sei tumori
(50%) sono recidivati: 4 CCS, 1 PNST ed 1 FSA. Considerando solo i CCS,
il tasso di recidiva è stato del 66,6% dei casi. In 5 pazienti con margini infiltrati, recidiva locale o metastasi accertate (2 MM e 3 CCS) si è proceduto ad
effettuare chemioterapia adiuvante, in 1 caso con cisplatino alla dose di 60
mg/m2 ogni 3 settimane e nei restanti 4 con carboplatino alla dose di 300
mg/m2 ogni 3 settimane in combinazione con piroxicam a 0,3 m/kg/die.Tre
pazienti (20%) sono deceduti per recidiva, 2 CCS ed un FSA, in media 10,3
mesi dopo. Un caso di MM è deceduto 7 mesi dopo per recidiva e metastasi.
Tre pazienti (20%) sono deceduti 2 anni dopo la chirurgia per cause non correlate alla neoplasia. La sopravvivenza complessiva è variata da 2 a 24 mesi
(media 12,9; mediana 11). Per quanto concerne il CCS questa è stata di 2-24
mesi (media 15,6; mediana 19,5). Nei pazienti trattati solo con chirurgia (6),
2 sono ancora vivi, i restanti 4 sono sopravissuti in media 22 mesi. Nei pazienti trattati con chirurgia e chemio (5), un caso è ancora vivo (1 anno), nei
restanti la sopravvivenza media è stata di 6,8 mesi. Tre sono i pazienti ancora vivi, a 2 mesi dall’intervento.
Conclusioni. Lo studio, in accordo con la letteratura, conferma il CCS come
il tumore linguale più frequente. La terapia di scelta è rappresentata dalla
glossectomia parziale e dalla linfadenectomia regionale. Questa tecnica chirurgica non ha causato deficit nella prensione degli alimenti e nella suzione
dei liquidi perché limitatasi al massimo alla metà trasversale o longitudinale
dell’organo. Il trattamento medico con cisplatino o carboplatino in associazione al piroxicam non si è rivelato utile per il controllo delle metastasi o della recidiva.
Bibliografia
Boria PA, Murry DJ, Bennett PF, Glickman NW et al. JAVMA. 2004 Feb 1; 224(3):388-94.
Dennis MM, Ehrhart N, Duncan CG, et al. JAVMA 2006 May 15; 228(10):1533-7.
Indirizzo per la corrispondenza:
Diego Rossetti
Clinica Veterinaria Nerviano
Via Lampugnani, 3 - 20014 Nerviano (MI)
Tel. 0331415263 - Fax 0331415369 - E-mail: [email protected]
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USE OF FLOW CYTOMETRY IN THE CHARACTERIZATION
OF ACUTE MEGAKARYOBLASTIC LEUKEMIA (AML-M7)
IN A DOG
UTILIZZO DELLA CITOMETRIA A FLUSSO PER LA TIPIZZAZIONE
DI LEUCEMIA MEGACARIOBLASTICA ACUTA (AML-M7)
IN UN CANE
Fabio Valentini1 Med Vet, MS; Silvia Tasca2 Med Vet;
Valentina Caon3 Med Vet
1,3
Libero Professionista (Roma)
2
Libero Professionista (Padova)
Acute megakaryoblastic leukemia is a rare form of myeloid leukemia first described in 1931. Megakaryoblastic leukemia in human beings may occur as a
spontaneous disease or as a therapy-related acute leukemia. Cytogenetic abnormalities of chromosome 21 have been associated with megakaryoblastic
leukemia in human beings. The simultaneous use of several differentiation
markers is required to diagnose this type of leukemia in people.
Megakaryoblastic leukemia is a rare myeloproliferative disorder in domestic
animals. Recently, thanks to the major availability of immunophenotypical
techniques the diagnosis is more accessible. The morphological evaluation
alone in fact has its limitations especially in the study of poorly differentiated
cells. Few reports have described AML-M7 in dogs with the use of flow cytometry. This clinical case describes the utility of flow cytometry in the characterization of acute megakaryoblastic leukemia (AML-M7) in a dog.
Clinical case. A 3-year-old, female spayed German shepherd was presented
for severe weakness, lethargy, anorexia and weight loss of several weeks duration. Physical examination revealed pale mucous membrane, generalized
muscolar athrophy, tachycardia and mild hypothermia. Upon palpation, the
abdomen revealed a splenic enlargement. Initial diagnostic evaluation consisted of a complete blood cell count (CBC), serum biochemical analysis and
urinalysis. Chest x-rays and abdominal ultrasound were performed as well.
CBC revealed severe anemia (Hct, 11,9%; reference range, 37 to 55%; Hb,
4,4 g/dl; reference range, 12,0 to 18, 0 g/dl), severe thrombocytopenia (9,000
platelets/µl; reference range, 150,000 to 500,000 platelets/µl) and mild leukopenia (5,600 WBC/µl; reference range, 6,000 to 17,000 WBC/µl). Circulating
blast cells (30%) were detected. Bone marrow and spleen aspiration biopsy
was performed. The former revealed a good cellularity and adequate cell morphology; all of the three hemopoietic cell lines (erithroyd, myeloid and megacaryocytic) were almost completely substituted with large, variably sized
and round shaped blast cells, often bi- or multinucleated and with a marked
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increased N/C ratio. The nuclear chromatin was dense and fine and one or
more distinct nucleoli were visible. Cytoplasmic microvacuolizations, basophilia and blebbing were reported. Based on these findings, the sample was
suggestive of an acute myeloid leukemia probably of megakaryoblastic origin. The latter revealed the same leukemic cells scattered in the splenic parenchyma. In order to precisely characterize this type of myeloproliferative
disorder, samples (blood and bone marrow) were submitted to a referral laboratory for flow cytometry analysis.
The immunological panel revealed a 7,2% CD3 positivity (T lymphocytes),
5,8% CD79 (panB-lymphocytes), 2,3% CD34 (blast cells), 4,0% CD14 (monocytes), 64,5% CD9 (platelets), 59,5% CD61 (platelets), 17,7% CD18 (b2integrins). Based on the immunological profile a diagnosis of acute megakaryoblastic leukemia was made.
A trasfusion of 250 ml of fresh canine blood was given. Ampicillin (20 mg/kg
TID) and metronidazol (7 mg/kg TID) were administered. The blood trasfusion increased the PCV to 18,5%. Following stabilization, chemotherapy with
100 mg/m2 of cytosine arabinoside divided 4 times daily was started. The dog
did not respond to chemotherapy and after four days Hct dropped again to
12%. At this time the owners elected to euthanize the dog.
Discussion. The lineage of an immature neoplastic population can not be determined morphologically alone. Nowadays the association between morphological and immunophenotypical evaluation can, with no doubt, grows
the accuracy of the diagnosis. Compared to immunohistochemistry, flow
cytometry can be used with blood and/or bone marrow samples with no need
of tissue or core biopsy. Furthermore flow cytometry allows the evaluation
of several parameters in few seconds and provides the clinician of daily results. In the present work, flow cytometry has established megakaryocytic lineage showing the presence of two megakaryocyte/platelet associated antigens (CD9, CD61). In human medicine CD9 is commonly used as a platelets and megakaryocytes marker. There is evidence of cross-reactivity of human anti-CD9 monoclonal antibody with canine samples. In particular, to
our knowledge, the use of CD9 was never described before, for this use in
the dog.
Bibliografia disponibile su richiesta all’autore.
Indirizzo per la corrispondenza:
Fabio Valentini
Ospedale Veterinario “Gregorio VII”
Piazza di Villa Carpegna, 52 - 00165 Roma
Fax 06-66068250 - E-mail: [email protected]
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97 CASI NEOPLASIE NEGLI ANIMALI GIOVANI:
ISTOTIPI TUMORALI, LOCALIZZAZIONE ED INCIDENZA
Sara Verganti1 Med Vet; Giorgio Romanelli2 Med Vet, Dipl ECVS
Laura Marconato3 Med Vet; Paolo Buracco4 Med Vet, Dipl ECVS
1
Libero professionista, Milano
2
Libero professionista, Nerviano
3
Libero professionista, Napoli
4
Facoltà di Medicina Veterinaria, Università di Torino
Scopo del lavoro. I tumori negli animali giovani sono rari ed hanno comportamento generalmente aggressivo1. I dati presenti in letteratura sono scarsi1:
l’incidenza reale nel cane <12 mesi è stimata essere pari a 1,5/100000 anno12
e per i gatti si ipotizza un’incidenza ancora minore1.
Nel cane, come nell’uomo, le neoplasie giovanili differiscono da quelle degli
adulti3; più frequentemente sono interessati sistema ematopoietico, cervello e
cute1,2. Nei gatti prevalgono linfoma e fibrosarcoma1,2,4. Scopo di questo lavoro è di evidenziare l’incidenza delle neoplasie nei cani e gatti giovani (<2 anni) in un campione definito, di valutare i diversi istotipi tumorali, l’eventuale
predisposizione razziale, l’eventuale terapia eseguita e la sopravvivenza.
Materiali e Metodi. Nel periodo 2001-2007, 4076 pazienti oncologici erano
presentati presso la Clinica Veterinaria Nerviano, il Dipartimento di Patologia
Animale dell’Università di Torino e la Clinica Veterinaria L’Arca. Di questi,
97 (2,38%) avevano età inferiore ai 2 anni (80 cani e 17 gatti).
Per ogni soggetto si consideravano: specie, razza, sesso, età, diagnosi definitiva, eventuali terapie, follow-up e sopravvivenza. I cani erano suddivisi in
gruppi secondo l’età: 0-6, 6-12, 12-18, 18-24 mesi.
Risultati. Dei 17 gatti (8 femmine, 9 maschi, età 18-24 mesi), 12 erano Comune Europeo (70,6%), 4 Persiano (23,5%), 1 Scottish Fold (5,9%). La neoplasia più frequente era il linfoma (29,4%) (predisposizione di razza: Persiano, 60%), seguita da fibrosarcoma iniettivo (17,7%) e carcinoma squamocellulare (CSC) auricolare (17,7%), quest’ultimo osservato nei gatti Comune Europeo (100%). Altre neoplasie riscontrate erano: mastocitoma cutaneo
(11,7%), neoplasie ematopoietiche (11,7%), CSC orale (5,9%) ed osteosarcoma appendicolare (5,9%).
Degli 80 cani (44 maschi, 36 femmine, età 5-24 mesi), 13 (16,3%) erano meticci e 67 (83,7%) di razza pura; Rottweiler (12,5%) e Pastore Tedesco
(8,75%) erano le razze più rappresentate.
Nei 3 cani maschi di età <6 mesi (3,75%) si evidenziavano 2 osteomi (66,7%)
ed 1 sarcoma (33,3%).
Nei cani di 6-12 mesi le neoplasie erano più frequenti (17,5%), con predilezione per cavo orale (42,8%) (ameloblastomi, 33,3%) e sottocute (21,4%)
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(100% fibrosarcomi a carico degli arti posteriori; predisposizione di razza nel
Dogo Argentino, 66,7%). Negli animali di 12-18 mesi, l’incidenza era del
12,5% con predilezione per cavo orale (40%) ed ossa (29%) (osteosarcoma
dell’ulna distale, 100%).
La maggior parte delle neoplasie si sviluppava in cani di 18-24 mesi (66,3%).
I tumori ossei erano i più rappresentati (32%), interessando soprattutto maschi
(71,4%), di taglia grande-gigante (in particolare Rottweiler 35,7% e meticci
28,6%), a localizzazione appendicolare (85,7%, arti posteriori 66,7%). L’istotipo più frequente era l’osteosarcoma (82,4%).
Si osservavano poi tumori cutanei (28,3%), in particolare mastocitomi
(86,7%) ben differenziati (86,4%) (senza predisposizione di razza-sesso, sopravvivenza media >16,9 mesi), anche se in alcuni casi (15,4%) mostravano
comportamento aggressivo (Shar-pei, Boxer). Seguivano neoplasie ematopoietiche (13,2%) (soprattutto linfomi 71,5%) e del cavo orale (11,3%), in
particolare fibrosarcomi (50%) mascellari (100%). Altre neoplasie osservate
erano: carcinoma mammario (5,6%), rabdomiosarcoma vescicale botrioide
(1,9%), schwannoma (1,9%) e chemodectoma (1,9%).
Conclusioni. Da questo studio emerge che, in accordo con la letteratura1,2, i
tumori negli animali giovani sono rari (2,38%).
Nel gatto i tumori più frequenti erano linfoma, fibrosarcoma e CSC auricolare. Nonostante siano segnalati tumori in gatti <1 anno1,2, nel presente studio
tutti i pazienti avevano età >18 mesi.
Nei cani l’incidenza delle neoplasie aumentava con l’età (massima nei soggetti
di 18-24 mesi); erano interessati soprattutto animali di taglia grande-gigante, tra
cui meticci, Rottweiler e Pastore Tedesco. Le forme maligne erano più frequenti. A differenza dei dati bibliografici1,2, le neoplasie più comuni erano: tumori ossei (28,8%), cutanei (21,2%), del cavo orale (18,8%) e del sistema ematopoietico (10%). L’istiocitoma, il più frequente tumore cutaneo giovanile, non
è stato probabilmente riscontrato (1 solo caso) per mancato invio a consulto.
Bibliografia
1.
2.
3.
4.
Morrison WB. Cancer of young dogs and cats. In: Cancer in dogs and cats. 2nd Ed., Teton NewMedia, 2002:689-691.
REF Keller ET, Madewell BR. Locations and types of neoplasms in immature dogs: 69 cases (19641989), JAVMA 1992; 200:1530-1532.
Fossati-Bellani F. Neoplasie solide dell’infanzia. In: Bonadonna G., Medicina oncologica. VII Ed.,
Masson. 2003:1177-1181.
Carpenter JL, Andrews LK, Holzworth J, Averill DR, Harbison ML, Moore FM. Tumors and tumorlike lesions. In: Holzworth J, ed. Diseases of the cat: medicine and surgery. Philadelphia: W.B: Saunders Co., 1987:406-596.
Indirizzo per la corrispondenza:
Sara Verganti
Clinica Veterinaria Nerviano - Via Lampugnani, 3 - Nerviano (MI)
Tel. 0331415263 - Fax 0331415369 - E-mail: [email protected]
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POSTER
Gli estratti sono elencati in ordine alfabetico secondo il cognome del relatore
e quindi in ordine cronologico di presentazione.
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SARCOMA ISTIOCITICO POLMONARE
CON METASTASI CUTANEA IN UN CANE
Maurizio Annoni1 Med Vet; Lisa Barber2 DVM, DACVIM (Oncology)
Kristine Burgerss3 DVM, DACVIM (Oncology)
1
Clinica Veterinaria “M.E.Miller”, Cavriago (RE)
2,3
Harrington Oncology Program, Foster Hospital for Small Animals,
Cummings School of Veterinary Medicine, Tufts University, North Grafton,
Massachusetts, USA
Introduzione. Il sarcoma istiocitico canino (HS) è una rara neoplasia di derivazione dalle cellule dendritiche mieloidi, rappresentante meno dell’1% dei
tumori canini del sistema linforeticolare. Può presentarsi in forma localizzata
con coinvolgimento di un solo organo, oppure come forma disseminata in diversi organi. Entrambe le forme costituiscono, in base alla più recente classificazione, il complesso del sarcoma istiocitico (histiocytic sarcoma complex).
Particolarmente riscontrato nel Bovaro del Bernese, Rottweiler, Golden e Labrador Retriever, colpisce primariamente milza, linfonodi, polmoni, midollo
osseo, cute e sottocute (soprattutto degli arti). Le metastasi coinvolgono fegato e polmoni (in caso di tumore splenico primario) oppure i linfonodi ilari (se
il sito primario è polmonare). Qui è riportato un caso di HS polmonare localizzato con successiva comparsa di una metastasi cutanea.
Caso clinico. Reilly, cane Rottweiler, femmina sterilizzata ipotiroidea di nove anni, venne riferita per una massa toracica rinvenuta occasionalmente dal
veterinario curante. Il sospetto di una neoformazione polmonare venne confermato mediante esame tomografico da noi eseguito che rilevò una massa lobulata definita dall’esame citologico compatibile con neoplasia di origine
istiocitica o mesenchimale. Venne effettuata una lobectomia parziale del lobo
medio destro e biopsia del linfonodo tributario. L’esame istologico comprensivo di immunoistochimica confermò la diagnosi di sarcoma istiocitico polmonare, mentre il tessuto linfonodale risultò non interessato da cellule neoplastiche. La stadiazione del tumore fu completata con esame ematochimico,
ecografia addominale e citologia midollare. A un mese dalla presentazione
presso la nostra struttura, in concomitanza con il primo ciclo di chemioterapia, Reilly venne sottoposta ad un controllo radiografico del torace al fine di
escludere un’eventuale progressione locale della malattia. Come primo protocollo chemioterapico venne utilizzata la lomustina. Al momento della somministrazione della seconda dose però, riscontrammo una nuova neoformazione sottocutanea, rotondeggiante, di 2 cm di diametro a livello cervicale
dorsale. L’esame citologico confermò il sospetto di metastasi cutanea e quindi la progressione della malattia. Si decise di passare a un differente protocollo chemioterapico a base di vincristina e ciclofosfamide somministrati set-
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timanalmente. Ottenemmo un’immediata riduzione in dimensione e successiva scomparsa della metastasi cutanea cervicale. Purtroppo, al momento della
settima somministrazione, si riscontrarono una nuova metastasi cutanea e linfomegalia del linfonodo ilare. La nuova neoformazione metastatica, di 1 cm
di diametro, localizzata in corrispondenza del processo spinoso dell’VIII vertebra cervicale, era intimamente adesa allo strato muscolare sottostante. Periodici controlli ecografici addominali, continuarono a non evidenziare alcun
coinvolgimento dei visceri. Venne dunque utilizzato un ulteriore nuovo protocollo a base di dacarbazina che permise una riduzione definitiva del linfonodo ilare interessato, ma solo temporanea della metastasi cervicale. Infatti, dopo due mesi dall’inizio del trattamento, le dimensioni di tale metastasi aumentarono a 4 cm di diametro. Il successivo utilizzo di doxorubicina non fermò la crescita della massa che arrivò a 5 cm. L’inarrestabile progressione della malattia ci indusse quindi ad utilizzare la vinblastina prima settimanalmente per otto cicli e poi ogni quindici giorni. I risultati furono esaltanti; la metastasi cervicale si ridusse fino a non essere più apprezzata alla palpazione.
A tutt’oggi, dopo 15 mesi dall’inizio della terapia multimodale, di cui gli ultimi cinque di trattamento con la vinblastina, la patologia di Reilly continua a
mantenersi in fase stazionaria. Viene periodicamente monitorata mediante
esami clinici, ecografici addominali e radiografie toraciche.
Discussione. La scelta di un protocollo chemioterapico multimodale, dopo
exeresi chirurgica della neoformazione polmonare, si è rivelata particolarmente adatta nel trattamento del HS canino. In particolare l’utilizzo della vinblastina, non riportato in letteratura come prima scelta nel trattamento del
suddetto tumore, ha permesso una remissione temporanea della malattia per
un lungo periodo (5 mesi). Motivare i proprietari e non arrendersi alla prima
mancata risposta alla chemioterapia, quando possibile, aumenta le possibilità
di riuscita e può dare risultati inaspettati.
Bibliografia
Clifford CA, Skorupski KA. Histiocytic Diseases. In: Withrow S, MacEwen E, eds. Small Animal Clinical
Oncology, 4th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders; 2007:814-823.
Fulmer AK, Mauldin GE. Canine histiocytic neoplasia: An overview. Can Vet J 2007; 48:1041-1050.
Moore PF. The histiocytic disease complex. Proceedings of American College of Veterinary Internal Medicine, annual meeting, June 9-12, 2004, Minneapolis, MN.
Moore PF. The UC Davis Canine Histiocytic site. Histiocytic sarcoma and malignant histiocytosis. Available from: http://www.histiocytosis.ucdavis.edu/.
Skorupski KA, et al. CCNU for the Treatment of Dogs with Histiocytic Sarcoma. J Vet Intern Med 2007;
21:121-126.
Indirizzo per la corrispondenza:
Maurizio Annoni
Clinica Veterinaria “M.E. Miller” - Via della Costituzione, 10 - 42025 Cavriago (RE)
E-mail: [email protected]
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RADIOTERAPIA IN UN CASO DI MACROADENOMA IPOFISARIO
IN UN CANE
Elisa Antoniazzi1 Med Vet; Raffaele Gilardini2 Med Vet
Roberto Martinengo3 Med Vet, Spec. in Clinica Malattie dei Piccoli Animali
1,2
Liberi professionisti, Voghera
3
Libero professionista, Alessandria
Introduzione. Si descrive il caso di un cane affetto da macroadenoma ipofisario trattato con radioterapia, per sottolinearne l’efficacia e la validità, nonostante le difficoltà logistiche, i rischi (anestesie ripetute in paziente anziano)
ed i costi ragguardevoli.
Descrizione del caso. Jonny, cane, meticcio, maschio, di 12 anni d’età, viene
condotto alla visita per grave malessere generale ed ipertermia. L’anamnesi è
di terapia con trilostano da due mesi per morbo di Cushing ipofisario diagnosticato con test di soppressione a basse dosi di desametazone. L’episodio acuto viene correlato a complicanza infiammatoria- infettiva, ma non si esclude
una crisi addisoniana: viene sospeso il trilostano, senza evidenze (cliniche,
monitoraggio P.S. urinario e cortisolo urinario) nei mesi successivi di recidiva del Cushing.
Tre mesi dopo Jonny manifesta depressione progressiva del sensorio, anteropulsione, risposta depressa al test di minaccia bilateralmente, atassia, circling
destro, tremori.
La risonanza magnetica evidenzia una massa voluminosa estesa dalla fossa
ipofisaria dorsalmente, che sulla base dei sintomi clinici viene ascritto ad un
adenoma ipofisario.
Viene proposta la terapia radiante, prima della quale risulta necessaria, dato l’aggravamento neurologico, una terapia cortisonica a dosaggio anti-infiammatorio.
Il protocollo eseguito è di 16 trattamenti (uno al dì per cinque giorni alla settimana) per un totale di 48 Gray.
A tre mesi dalla conclusione della radioterapia Jonny gode di buona salute. La
terapia cortisonica, seppure a dosaggio minimo, è ancora in corso; si registrano aumento del peso corporeo e PU\PD, riferibili alla somministrazione di
cortisone, ma non segni riferibili a Cushing.
Discussione. In letteratura la terapia radiante per i macroadenomi ipofisari del
cane si è rivelata efficace nel controllo dei segni neurologici correlati alle dimensioni della neoplasia, ma, al contrario che in medicina umana, non altrettanto dei sintomi relativi alla secrezione ormonale nei tumori ACTH-secernenti. È stata comunque evidenziata una prognosi migliore nei cani irradiati
con macroadenoma secernente rispetto a quelli non. Nel cane, a differenza
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dell’uomo, la prognosi dopo radioterapia non è correlata alla dimensione della neoplasia, ma piuttosto alla gravità delle manifestazioni neurologiche, con
esito migliore in soggetti con segni non gravi. L’effetto della radioterapia è
una riduzione progressiva delle dimensioni della neoplasia ipofisaria, che perdura anche 20 mesi.
Sono registrati effetti collaterali acuti, in genere di modica entità e rapidamente reversibili, ed a lungo termine, invece gravi ed irreversibili. I primi
comprendono lieve eritema e/o ipotricosi della zona irradiata, faringite, lieve
otite esterna, raramente sonnolenza e ricomparsa dei segni neurologici 2 o 3
settimane dopo la fine della terapia, con miglioramento spontaneo o secondario a somministrazione di corticosteroidi. A lungo termine (da mesi ad anni
dopo il trattamento) sono descritti: depigmentazione localizzata del mantello,
cheratocongiuntivite secca, danno vestibolare o del trigemino, sordità, necrosi e fibrosi cerebrale. L’incidenza di questi gravi effetti (3-5%) dipende dall’estensione del tessuto nervoso irradiato e dal protocollo utilizzato (incidenza minore con protocollo microfrazionato rispetto all’ipofrazionato).
Nel nostro caso è stato utilizzato un protocollo microfrazionato, ben tollerato
dal paziente tranne che per la prima seduta, alla quale è seguito un aggravamento neurologico, risolto con l’uso di corticosteroidi.
Non sono stati segnalati altri effetti collaterali acuti; non è invece ancora possibile valutare eventuali effetti a lungo termine.
Si prevede CT di controllo a sei mesi dalla radioterapia per monitorare le dimensioni della neoplasia.
Bibliografia
de Fornel P, Delisle F, et al. Effects of radioterhapy on pituitarycorticotroph macrotumors in dogs: a retrospective study of 12 cases. Can Vet J. 2007 May; 48(5): 481-6.
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hyperadrenocorticism. J Am Vet Med Assoc. 1998 Feb 1; 212(3):374-6.
Indirizzo per la corrispondenza:
Elisa Antoniazzi
Presso Clinica Veterinaria “Città di Voghera”
Via Cappelletta, 2 - 27058 VOGHERA (PV)
Tel. e Fax 0383/367226 - E-mail: [email protected]
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APPLICAZIONE DELLA CICLOFOSFAMIDE
IN MODALITÀ METRONOMICA NEL TRATTAMENTO PALLIATIVO
DI UN CASO DI MASTOCITOMA CUTANEO CANINO
Nicoletta Bevere Med Vet, PhD,
Specialista in Clinica e Patologia degli Animali d’Affezione
Libero Professionista, Milano
Introduzione. La ciclofosfamide, se somministrata in dosi più basse rispetto al suo tradizionale utilizzo e in modo continuativo nel tempo, manifesta
un’azione antitumorale che sembra conseguenza di un’attività inibitoria sulla neoangiogenesi neoplastica. Tale modalità di utilizzo della ciclofosfamide, come di altri agenti citotossici, caratterizzata da bassi dosaggi e dall’assenza di lunghi intervalli tra un trattamento e l’altro, è nota con il nome di
chemioterapia metronomica (CM). Nella Medicina Umana la CM rappresenta un possibile approccio terapeutico per la malattia oncologica avanzata e dal 2003 la ciclofosfamide in modalità metronomica è stata applicata
nella terapia di varie tipologie istologiche differenti dal mastocitoma. In
Medicina Veterinaria è scarsamente riportato sia il trattamento palliativo
della recidiva di mastocitoma cutaneo, sia l’uso della ciclofosfamide in modalità metronomica, descritto recentemente nella terapia palliativa dell’emangiosarcoma canino.
Nel cane il mastocitoma rappresenta il tumore più comune della cute ed è caratterizzato da possibili recidive locali e moderata tendenza a dare metastasi.
Il suo comportamento clinico è correlato al grado istologico, tuttavia ne è ben
documentato l’andamento imprevedibile soprattutto se riferito al grado II. In
assenza di metastasi a distanza, il trattamento elettivo è chirurgico; la radioterapia è indicata per favorire il controllo locale dopo exeresi, mentre la chemioterapia è consigliata in presenza di metastasi a distanza e linfonodali, mastocitomi di terzo grado e mastocitomi multipli che non possano godere di approccio chirurgico.
In questa sede viene riportato il caso di una recidiva di mastocitoma cutaneo
canino di II grado trattato palliativamente con ciclofosfamide metronomica.
Descrizione del caso. Un mastocitoma cutaneo canino di II grado, localizzato a livello di un arto posteriore di un cane di piccola taglia, è stato sottoposto nel 2003 a stadiazione clinica e ad exeresi, la quale ha prodotto margini
infiltrati. Il soggetto, in previsione di una revisione chirurgica, è stato trattato
per un mese con vinblastina (2,5 mg/m2 e.v. ogni 7 giorni) e prednisone (1
mg/kg a scalare). Al termine della terapia è venuto a mancare il consenso sia
per la revisione chirurgica sia per la radioterapia successivamente proposta e,
dopo 10 settimane dall’intervento, è stata evidenziata la recidiva locale della
neoplasia.
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È stato successivamente eseguito per 36 mesi un trattamento palliativo, utilizzando non continuativamente corticosteroidi (prednisone orale o triamcinolone intralesionale). Al termine di tale periodo la lesione, di circa 10 x 7
cm, si dimostrava inequivocabilmente resistente ai corticosteroidi ed è stato
deciso di sospendere ogni trattamento. Nel maggio 2007, dopo una nuova stadiazione clinica, è stato intrapreso il trattamento con ciclofosfamide metronomica (40 mg/m2 ogni 48 ore per 6 mesi). Il farmaco ha determinato rapidamente la riduzione della lesione che, dopo il sesto mese di terapia, misurava
circa 5 x 4 cm. Durante la chemioterapia il cane è andato incontro a tre diversi
episodi di zoppia (sede algica a carico della III falange di tre diverse dita) risoltisi dopo antibioticoterapia ed imputati a sospette infezioni ungueali. Questi episodi, assieme ad una neutropenia lieve, sono stati considerati possibili
effetti avversi del trattamento. Gli eventi avversi sono stati tutti classificati di
grado 1 secondo VCOG-CTCAE.
Discussione. Il mastocitoma cutaneo di questo soggetto, resistente ai corticosteroidi, si è dimostrato sensibile all’attività della ciclofosfamide metronomica in assenza di effetti collaterali gravi. La compliance del proprietario, molto scarsa nei confronti di altri interventi terapeutici (amputazione, radioterapia), è stata buona e il trattamento è stato giudicato positivamente per semplicità di esecuzione, costo e tollerabilità.
Questa limitata e preliminare esperienza suggerisce che nella CM, analogamente a quanto rilevato nella Medicina Umana, esistano potenzialità che sarebbe interessante esplorare per poter disporre, quando altre modalità terapeutiche non siano indicate o non siano possibili, di un trattamento palliativo
a basso costo e ben tollerato sia dal paziente sia dal proprietario.
Bibliografia
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Thamm D. Mast Cell Tumors. In: Small Animal Clinical Oncology. 4th edn. Eds S.J. Withrow and
E. G. MacEwen. W.B. Saunders, Philadelphia: 402-42.
Indirizzo per la corrispondenza:
Nicoletta Bevere
Ambulatorio Veterinario Rucellai
Via M. Lutero, 4 - 20126 Milano
Tel. 02 2551224 - 328 8679239 - E-mail: [email protected]
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A CASE OF COCCYGEAL CHONDROID CHORDOMA IN A CAT:
CLINICAL AND HISTOPATHOLOGICAL FEATURES
UN CASO DI CORDOMA DI TIPO CONDROIDE IN UN GATTO:
ASPETTI CLINICI E ISTOPATOLOGICI
Antonio Carminato1 MedVet; Marta Vascellari1 MedVet
Franco Mutinelli1 MedVet, Dipl ECVP
1
Istituto Zooprofilattico Sperimentale delle Venezie, Legnaro (PD), Italy
Introduction. Chordoma is an uncommon neoplasm arising from remnants of
notochord. Chondroid chordoma has been reported in rats, minks and ferrets
(Dunn et al., 1991), mostly located on the tail. Few canine and only one feline cases of chordoma have been reported (Carpenter et al., 1990). A case of
feline chondroid chordoma without recurrence after surgery is described.
Case report. On August 2007, a 4-year-old, intact female, shorthair cat was
examined by the referring veterinarian for a 2.5 x 2 cm mass, developed beyond the last coccygeal vertebral segment 10 months before and recently fast
growing. A complete physical examination excluded any further clinical alteration. Following the veterinarian’s advice, the owner decided to have the
mass removed. Apical caudectomy was performed with a 2 coccygeal vertebral surgical margin. The tissue was immediately fixed in 10% neutral buffered formalin, routinely processed and paraffin embedded, for histopathological examination. Histologically, a well demarcated nodular mass involving
the last vertebral coccygeal segment and the surrounding subcutaneous tissue
was detected. The nodule was composed of three components concentrically
arranged: lobules of vacuolated polygonal cells (physaliferous cells) at the periphery, surrounding cartilage and a central core of trabecular bone which
contained marrow and haematopoietic cells. The physaliferous cells were focally surrounded by a mucinous extracellular matrix that gradually differentiated into the cartilaginous zones. Periodic acid-Schiff (PAS) staining highlighted cartilage component of the tumour besides a small quantity of intense
pink granules in the cytoplasm of the vacuolated cells. Negative staining with
Oil-red-O performed on frozen sections of the tumour excluded the presence
of adipocytes. Immunohistochemistry was performed on 3.5 mm tissue sections for the presence of keratin (CK AE1-AE3, Dako) and vimentin (V9, Dako) intermediate filaments, and S-100 protein (Dako). Immunohistochemical
staining patterns were consistent with the results of previous studies of chordoma in various species. The tumour demonstrated dual expression of keratin
and vimentin intermediate filaments. In details, the lobules of physaliferous
cells were intensely and diffusely positive for cytokeratin, weekly and inconstantly positive for vimentin and S-100 protein. The presence of cytokeratin
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clearly differentiated chordoma from chondrosarcoma. A diagnosis of chondroid chordoma was made. No recurrence of the tumour was present 5 months
after surgery.
Discussion. Chordoma is an uncommon neoplasm arising from remnants of
notochord. The notochord defines the cranial-caudal axis of the embryo, induces the formation of the head and central nervous system and serves as an
organizing development centre of the vertebral bodies and the basal portions
of the sphenoid and occipital bones. The nucleus pulposus is believed to be
the only derivative of notochordal tissue. Three distinct types are recognized
in human beings: 1) the classic chordoma, 2) chondroid chordoma, and 3)
chordoma with a malignant spindle cell component. The classic chordoma is
a slow-growing, locally aggressive neoplasm with high rate of recurrence,
particularly those of sacrococcygeal or vertebral origin, while chondroid
chordoma arises primarily in the spheno-occipital region and is characterized
by chondromatous and chordomatous features, showing a better prognosis
compared to classic chordoma (Unni and Inwards 2000). Besides human
being, chondroid chordoma has been reported in rats, minks and ferrets (Dunn
et al., 1991), and is frequently located on the tail. Only one case of cervical
non cartilaginous chordoma with metastasis to prescapular lymph nodes was
reported in the cat (Carpenter et al., 1990). The feline case reported here
shows histological characteristics similar to those of the chondroid chordoma
described in ferret. It may be the greater degree of differentiation that accounts for its better prognosis when compared with classic chordoma. Only
an accurate histological and immunohistochemical diagnostic approach allows a proper distinction of chondroid chordoma from other tumours of the
tail with cartilaginous differentiation.
References
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Unni KK, Inwards CY 2000 Tumors of the osteoarticular system. In Fletcher CDM Ed. Diagnostic
Histopathology of Tumors, 2nd ed., pp. 1584-1585. Churchill Livingstone, London.
Corresponding author:
Antonio Carminato
Istituto Zooprofilattico Sperimentale delle Venezie
Viale dell’Università, 10 - 35020 Legnaro (PD), Italy
Phone ++39 049 8084260 - Fax ++39 049 8084258 - E-mail: [email protected]
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UN TUMORE PERIANALE IN UN CANE…
NON IL SOLITO ADENOMA!
Alfredo Dentini1 Med Vet; Selina Iussich2 Med Vet
Elvio Lepri3 Med Vet, PhD, Dipl ECVP; Luigi Settimi4 Med Vet
Paolo Buracco5 Prof. Ord. Clinica Chir. Vet. Dipl ECVS
1
Libero professionista, Clinica Veterinaria Tyrus (Terni)
2,5
Dip. Patologia Animale, Facoltà di Med. Vet. Grugliasco (Torino)
3
Dip. Scienze Biopatologiche Veterinarie, Facoltà di Med. Vet. Perugia
4
Libero professionista, Todi (PG)
Introduzione. I tumori perianali canini originano prevalentemente dalle
ghiandole epatoidi circumanali o dalle ghiandole apocrine dei seni paranali. I
primi sono per lo più adenomi (58-96% dei tumori paranali), più raramente
adenocarcinomi (3-21%). Questi ultimi sono localmente aggressivi, le metastasi sono rare (15% dei casi), tardive ed associate a tumori di grandi dimensioni. Al contrario gli adenocarcinomi apocrini dei sacchi sviluppano metastasi frequenti e precoci, associate a tumori primari anche di piccole dimensioni, talora difficilmente evidenziabili. La terapia è prevalentemente chirurgica, mentre la chemioterapia è riportata in modo anedottico.
Descrizione del caso. Cocker Americano maschio intero di 12 anni presentato per diarrea acuta e depressione. La visita clinica evidenziava dolore addominale associato alla presenza di una massa addominale a contorni irregolari;
nella regione perianale si evidenziavano due piccoli noduli di 5-7 mm di diametro ed un ispessimento irregolare del sacco anale di sinistra.
L’esame ultrasonografico dell’addome evidenziava una neoformazione “complex mass” a margini irregolari, multilobata, con diametro maggiore di 6 cm,
topograficamente localizzata nella sede dei linfonodi iliaci.
L’esame citologico eseguito per FNA dai noduli perianali evidenziava una popolazione di cellule aggregate in clusters con prevalente citoarchitettura papillare e rari clusters con sovrapposizione cellulare e disposizione caotica. Alcuni clusters apparivano organizzati attorno a strutture endoteliali. Le cellule
erano grandi (30-40 micron), di forma rotondeggiante con margini cellulari
definiti, citoplasma granulare basofilo, nucleo centrale con piccoli nucleoli,
media anisocitosi ed anisomacrocariosi. Il quadro citologico era compatibile
con neoplasia delle ghiandole epatoidi ben differenziata con modici criteri di
atipia. Si eseguiva poi un agoaspirato dalla neoformazione addominale, il cui
quadro citologico era sovrapponibile al precedente, con alcuni campi caratterizzati da criteri di atipia ancor meno spiccati. La stadiazione del tumore con
esame radiografico del torace in tre proiezioni e TAC escludeva metastasi toraciche ed evidenziava lo stretto contatto della neoformazione addominale
con i grandi vasi che apparivano compressi ma non infiltrati. In considerazio-
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ne di questo venne ritenuta possibile, sebbene con prognosi riservata, l’asportazione della neoformazione addominale contestualmente ai noduli perianali
e ad entrambi i sacchi paranali. Si istituiva inoltre un protocollo chemioterapico neoadiuvante con Doxorubicina (1 mg/kg, giorno 1) e Carboplatino (150
mg/m2, giorno 2), seguito da tre cicli adiuvanti ogni 21 giorni.
A distanza di 12 giorni dal primo ciclo di chemioterapia si effettuava un’ecografia addominale di controllo che evidenziava la riduzione del diametro maggiore della massa da 6 a 4 cm. La chirurgia, effettuata in quarta settimana, era
suddivisa in due fasi: escissione marginale dei sacchi anali e dei noduli perianali con margine non superiore a 0,5 cm per salvaguardare lo sfintere; celiotomia con accurato scollamento della massa (presumibilmente un linfonodo iliaco mediale) posta tra le 4 iliache ed adesa anche all’uretere; l’asportazione di
tale massa era assolutamente marginale, con residuo di minuscoli frammenti di
neoplasia adesi alla parete delle arterie; la rimozione non si associava ad alcuna complicanza intraoperatoria ed il decorso post-operatorio era regolare.
L’esame istopatologico evidenziava aspetti sovrapponibili in tutti i campioni
(noduli perianali, sacchi paranali e linfonodo) rappresentati da crescita infiltrativa di una popolazione monomorfa di cellule epatoidi con criteri variabili di atipia e pleomorfismo. Si emetteva pertanto la diagnosi di adenocarcinoma metastatico delle ghiandole epatoidi. Il ciclo chemioterapico era ripetuto 6 giorni dopo la chirurgia. Il follow-up complessivo, ad oggi, è di 45 giorni e l’animale è
tuttora in vita, in ottima salute e senza segni di metastasi o recidiva locale.
Discussione. Il caso in questione ci è sembrato interessante per diversi aspetti. Innanzitutto la rarità degli adenocarcinomi delle ghiandole epatoidi con metastasi linfonodali, presentazione molto più comune per i tumori delle ghiandole dei sacchi paranali; i sacchi paranali risultavano inoltre ispessiti ed infiltrati dal tumore delle ghiandole epatoidi, complicando ancor più la diagnosi
differenziale tra le due neoplasie, tuttavia agevolmente chiarita dall’esame citologico ed istologico delle masse primarie e della metastasi addominale.
Un altro aspetto degno di nota è l’applicazione di un protocollo chemioterapico neoadiuvante, esitato in una sensibile riduzione delle dimensioni della
massa addominale che ne ha reso l’asportazione chirurgica più agevole.
Bibliografia
Withrow SJ e Vail DM. Withrow & MacEwen’s Small Animal Clinical Oncology. 4th ed. Saunders St.
Louis, 2007.
Vail DM, Withrow SJ, Schwarz PD et al.; Perianal adenocarcinoma in the canine male: a retrospective
study of 41 cases. JAAHA 26: 329-334, 1990.
Indirizzo per la corrispondenza:
Alfredo Dentini
Clinica Veterinaria Tyrus - Via del Lanificio, 9/a - 05100 Terni
Tel. e Fax 0744 425003 - E-mail: [email protected]
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UN CASO DI MELANOMA MALIGNO CUTANEO
CON METASTASI A LIVELLO OSSEO E POLMONARE IN UN GATTO
Guido Filomarino1 Med Vet; Giovanni Tortorella2 Med Vet
1
Libero Professionista, Barletta
2
Servizio Sanità Animale ASL, Lecce
Introduzione. Il melanoma maligno cutaneo è una neoplasia rara nel gatto. È
più frequente nei gatti anziani e si localizza prevalentemente a livello del padiglione auricolare o alla base dell’orecchio, nella regione frontale, sul naso e
alle estremità distali degli arti. Può avere aspetto, colore e dimensioni variabili e può presentarsi anche ulcerato. Ha un elevato grado di malignità e tende a metastatizzare a livello di linfonodi regionali, polmone e altri organi. La
morfologia cellulare è altrettanto variabile e ne sono stati descritti 5 tipi (epitelioide, a cellule fusate, misto, con cellule a castone e balloniforme). La prognosi è spesso infausta per l’alto tasso metastatico e la frequenza delle recidive locali.
Descrizione del caso. Ketty, gatto europeo femmina sterilizzata di 15 anni,
viene condotta a visita per disoressia, debolezza, poliuria/polidipsia. Diciotto
mesi prima era stata sottoposta a conchectomia per l’asportazione di una neoplasia cutanea bottoniforme, di circa 1,5 cm, al margine mediale del padiglione auricolare sinistro, presente da almeno un anno, gradualmente aumentata di
volume e infine ulceratasi. I proprietari rifiutarono qualsiasi indagine collaterale volta alla stadiazione del tumore e pretesero esclusivamente l’escissione
chirurgica. L’esame citologico era compatibile con melanoma. L’esame istologico della neoformazione, asportata con margini liberi, confermò il sospetto citologico di melanoma. Trattavasi di un melanoma pigmentato, con prevalente
morfologia epitelioide, con spiccato epidermotropismo (evidente attività giunzionale - melanoma composto) fino all’ulcerazione, infiltrante la cartilagine
della pinna. Mitosi 6 - 7 x 10 HPF. Si osservavano cellule giganti e nuclei atipici e irregolari con grosso nucleolo centrale e mitosi atipiche. In alcune aree
le cellule neoplastiche assumevano aspetto balloniforme. All’esame citologico
i linfonodi regionali risultarono apparentemente indenni.
Alla seconda presentazione la paziente appare in scadente stato di nutrizione,
disidratata e dispnoica. All’esame radiologico del torace si riscontrano noduli polmonari multipli compatibili con neoplasia metastatica. Vengono inoltre
evidenziate lesioni ossee litiche a carico della vertebra L3 e del terzo distale
della diafisi femorale destra. Gli esami di laboratorio mostrano lieve iperfosfatasemia e lieve ipercalcemia, urine ipostenuriche. Dopo alcuni giorni di terapia medica, la gatta manifesta paraplegia ed i proprietari optano perciò per
l’eutanasia. All’esame necroscopico si rinvengono una neoformazione ovalare di colore grigiastro, a superficie regolare, adesa alla faccia mediale del ter-
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zo distale della diafisi femorale dx, e una neoformazione simile a localizzazione paravertebrale lombare sinistra. A carico dei polmoni si evidenziano numerose lesioni nodulari di colore nero e dimensioni variabili, mentre in cavità addominale non sono rilevabili lesioni macroscopiche. L’esame istologico
ha confermato la presenza di metastasi multiple di melanoma negli organi con
lesioni macroscopiche evidenti.
Discussione. In letteratura sono rare le segnalazioni di metastasi ossee da
melanoma maligno cutaneo, tumore di per sé poco comune nel gatto. Il caso qui presentato è parso interessante per la localizzazione ossea multipla
delle metastasi.
Bibliografia
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Goldschmidt M.H., et al. WHO International histological classification of tumors of domestic animals II series. Vol. III. 1998.
Indirizzo per la corrispondenza:
Guido Filomarino
Via Boccaccio, 23 - 70051 Barletta(BA)
Tel. 0883 533000 - 3407749869 - E-mail: [email protected]
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LEIOMIOSARCOMA EPIPLOICO IN UNO YORKSHIRE TERRIER
Luca Lideo Med Vet; Roberto Milan Med Vet;
Giuliana Bonetti Med Vet; Ermenegildo Baroni Med Vet
Clinica Veterinaria Baroni, Rovigo
Introduzione. La degenerazione neoplastica maligna delle cellule della muscolatura liscia viene definita con il nome di leiomiosarcoma; questa patologia, nella specie canina, viene sovente descritta a carico del tratto gastrointestinale, con coinvolgimento di stomaco, digiuno e cieco, oppure a carico di
milza e fegato.
La localizzazione omentale di questo tipo di tumore viene considerata un
evento raro e soprattutto viene descritto come sito metastatico di lesioni primarie agli organi elencati sopra.
Descrizione del caso. Questo lavoro descrive il caso di un leiomiosarcoma
epiploico repertato in uno Yorkshire Terrier maschio di sette anni, del peso di
9,2 kg.
Alla visita clinica il cane presentava abbattimento, anoressia, normotermia e
addome gonfio. L’esame radiografico addominale evidenziava perdita di dettaglio, indice di probabile presenza di versamento addominale. Gli esami
ematochimici e delle urine rivelavano la presenza di infiammazione (WBC
25,47, NEU 20,12), ipoproteinemia (3,1 g/dl) ipoalbuminemia (1,57 g/dl) ipocalcemia (5,3 mg/dl) diminuzione dell’ALT (11 U/l) aumento della GGT (10
U/l), iperamilasemia (2842) ed alcalosi ipercloremica, PU/CU urinario iniziale di 3,71 e di 0,19 tre giorni dopo. L’esame del sedimento urinario non era
indicativo di patologia specifica. L’elettroforesi urinaria indicava una marcata proteinuria mista glomerulare e tubulare al momento del ricovero e bande
appena visibili alle dimissioni a conferma di una nefropatia proteino-disperdente che causava l’ipoproteinemia.
L’esame ecotomografico addominale permetteva di individuare una massa
delle dimensioni di 0,7 cm posteriormente al rene destro; al controllo eseguito il giorno successivo la stessa massa è stata identificata dietro al rene sinistro. L’ecografia confermava inoltre la presenza di un versamento cavitario,
aspirato per via percutanea. L’esame del liquido addominale era compatibile
con un trasudato e la valutazione citologica non era significativa di patologia
specifica. Dopo aver corretto la disprotidemia e iniziato una terapia antibiotica ad ampio spettro il paziente è stato dimesso in prognosi riservata in attesa
della risposta dell’esame istologico eseguito su biopsia ottenuta con ago-trucut percutanea, eco-guidata, della massa.
A distanza di venti giorni il paziente è stato ricoverato per recidiva dei sintomi iniziali. L’esito dell’esame istologico diagnosticava la presenza di un leiomiosarcoma omentale ad alta capacità infiltrativa. Di fronte alla mancata vo-
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lontà di eseguire una laparotomia esplorativa ed alle condizioni generali scadenti del cane, è stata richiesta da parte del proprietario l’eutanasia ed è stata
rifiutata la necroscopia.
Discussione. La diagnosi di Leiomiosarcoma omentale ha permesso di comprendere perché tale massa si presentava in posizioni differenti ai controlli
ecografici.
La biopsia eco guidata, si è rivelata una tecnica diagnostica efficace in quanto, nella letteratura consultata, le diagnosi di leiomiosarcoma sono state fornite in seguito a laparotomia esplorativa o a necroscopia. Nel nostro caso invece la tecnica percutanea ha permesso di fornire una diagnosi, pur con le difficoltà di campionare una massa che non aveva una localizzazione fissa, evitando di dover sottoporre a laparotomia esplorativa un paziente disprotidemico. L’assenza di altre anomalie e la descrizione istopatologica ci fanno ritenere che il sito primario di formazione di questa neoplasia possa essere stato
proprio l’omento, anche se la bibliografia consultata riporta tale sede solo per
metastasi. Siamo coscienti che la mancanza di un esame necroscopico non
permette di escludere la presenza di metastasi non ancora visibili con l’ausilio dei comuni mezzi diagnostici. Tuttavia, recentemente nel cavallo è stato
decritto un caso di leiomioma localizzato al solo omento senza il coinvolgimento di altri organi addominali a conferma che anche nel nostro caso possa
trattarsi della versione maligna dello stesso processo neoplastico con sito primario atipico rispetto alle comuni descrizioni.
Bibliografia
1.
2.
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Swamm H.M., Holt D.E., Canine gastric adenocarcinoma and leiomyosarcoma: a retrospective studyof 21 cases (1986-1999) and literature review, JAAHA, 2002; 38 (2): 157-164.
Kapatkin A.S., Mullen H.S., Matthiesen D.T., Patnaik A.K., Leiomyosarcoma in dogs:44 cases
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Sato K., Hikasa Y., Morita T., Shimada A., Ozaki K., Kagota K, Secondary erythrocytosis associated
with high plasma erythropoietin concentrations in a dog with cecal laiomyosarcoma, JAVMA, 2002;
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MacEwen E.G., Powers B.E., Macy D., Withrow S.J., Small animal clinical oncology, Cap 17,
2001, 287.
Kirpensteijn J., Rutteman G.R., BSAVA manual of canine and feline oncology, Cap 16, 2003, 201.
Indirizzo per corrispondenza:
Luca Lideo
Clinica Veterinaria Baroni
Via Martiri di Belfiore, 69/D - 45100 Rovigo
Tel. 0425/471076 - 0425/404918
E-mail: [email protected] - www.clinicaveterinariabaroni.com
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LIMB-SPARING IN CASO DI OSTEOSARCOMA ULNARE DISTALE
MEDIANTE ULNECTOMIA E PANARTRODESI CARPICA: 5 CASI
Federico Massari1 MedVet; Giorgio Romanelli2 Med Vet, Dipl ECVS
1,2
Libero professionista, Clinica Veterinaria Nerviano, Nerviano (MI)
Scopo del lavoro. Le tecniche di limb-sparing prevedono l’uso di un allotrapianto (congelato o irradiato), di osso autologo pasteurizzato, tecniche di distrazione-fusione, autotrapianto vascolarizzato ed impianto metallico2. Segnalazioni di ulnectomia rimangono casi isolati, viste anche le complicanze
anatomiche post-intervento che generano instabilità articolare in caso di
asportazione del processo stiloide ulnare. Lo scopo è quello di valutare complicanze peri e post-operatorie e stile di vita di cani trattati per osteosarcoma
di ulna distale mediante ulnectomia e artrodesi antebrachiocarpica.
Materiali e Metodi. Cinque cani con neoplasia ossea primaria di ulna distale riscontrata radiograficamente e diagnosticata istologicamente. Tutti sono
stati stadiati mediante emogramma, esame biochimico completo, esame delle urine ed Rx torace in 2 proiezioni laterali. In 2 pazienti è stato eseguito un
esame TC total body. Il segmento osseo interessato è stato sottoposto ad esame Rx in 2 proiezioni ortogonali e, in 2 casi, a TC con ricostruzione assiale,
MPR e 3D.
Di ogni paziente sono stati presi in considerazione razza, sesso, età, peso,
estensione neoplastica, stadio TNM, percentuale di ulna asportata, interessamento radiale, lunghezza della placca, numero di viti utilizzate, istotipo, tipo
di trattamento chemioterapico postoperatorio, giorni senza carico dell’arto,
qualità di vita e uso dell’arto, eventuali complicanze, recidiva locale e sopravvivenza. I pazienti sono stati posizionati in decubito dorso-laterale. Cute
e sottocute sono stati incisi sulla faccia dorso-laterale dal gomito fino all’articolazione metacarpofalangea e separati dal piano muscolare sottostante per
via smussa; i tessuti molli sono stati scollati fino a raggiungere la pseudocapsula tumorale prestando attenzione a non penetrare il tumore. Mediante l’utilizzo di una sega oscillante si è eseguita una osteotomia 3-5 cm prossimalmente al margine neoplastico radiografico prossimale (quando possibile distalmente al legamento interosseo) ed incisa, distalmente, la capsula articolare, mantenendosi vicino alla fila prossimale delle ossa carpali. Se la neoplasia è risultata tomograficamente o visivamente estesa medialmente si è proceduto alla osteotomia sagittale della corticale radiale interessata. L’avambraccio è stato quindi stabilizzato con una fissazione compressiva, usando una
placca DCP da 3,5 mm sul radio e sul 3° osso metacarpale appena prossimalmente all’articolazione metacarpofalangea. Lavata la ferita, si è proceduto alla sutura per piani previa applicazione di un drenaggio in aspirazione attiva.
È stato quindi applicato un bendaggio rigido per 45 giorni.
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Risultati. Sono stati trattati 2 Labrador, 1 Rottweiler, 1 Maremmano e 1 Boxer, 4 maschi ed 1 femmina tra 1 e 8 anni, e fra 28 e 46 kg. Tutti senza metastasi polmonari evidenti ed in stadio T2N0M0. La neoplasia occupava dal 29,4
al 35,3% dell’osso. La percentuale di ulna asportata è risultata essere tra 53,7
e 69,8%, con osteotomia sagittale della corticale radiale (21,2 e 63,9%) in 2
pazienti. Il numero di viti utilizzate è stato tra 6 e 8 per il radio e tra 5 e 6 per
il carpo-metacarpo, variando in totale da 12 (4 casi) a 13 (1). La lunghezza
della placca è variata da 12 a 18 fori. Istologicamente sono risultati 4 OSA
osteoblastico e 1 OSA teleangectasico tutti asportati con margini istologici
considerati indenni. In 4 pazienti è stato usato un protocollo chemioterapico
adiuvante: 2 con cisplatino (70 mg/m2 ogni 3 settimane) e 2 con cisplatino (50
mg/m2) e doxorubicina (15 mg/m2). In un caso la chemioterapia è stata rifiutata dal proprietario.
I pazienti hanno riguadagnato l’appoggio già il giorno dopo l’intervento senza alcun sintomo di dolorabilità e buon movimento. Non si sono riscontrate
complicanze post-operatorie. In nessun paziente è stata rimossa la placca.
In un caso (l’unico non trattato chemioterapicamente) c’è stata recidiva locale.
I giorni di sopravvivenza sono variati da 80 a 1860 (media 568, mediana 200).
Conclusioni. Visti gli ottimi risultati funzionali, senza le complicanze da utilizzo di materiale estraneo, oltre all’eccellente qualità di vita nel peri e postoperatorio, anche a lungo termine, la tecnica di limb-sparing con artrodesi metacarpale in caso di neoplasia ossea primaria dell’ulna distale risulta la tecnica chirurgica d’elezione.
Bibliografia
1.
2.
Straw, Withrow, Powers: Primary osteosarcoma of the ulna in 12 dogs; JAAHA 1991 May-June,
Vol. 27.
Dernell WS, Ehrhart NP, Straw RC, Vail DM Tumors of the skeletal system in Withrow - Vail Small
Animal Clinical Oncology IV ed. pag 540-582 Saunders Ed.
Indirizzo per la corrispondenza:
Federico Massari
Clinica Veterinaria Nerviano - 20014 Nerviano (MI)
Tel. 0331415263 - Fax 0331415369 - E-mail: [email protected]
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ADENOCARCINOMA TIROIDEO NEL GATTO:
PRESENTAZIONE DI UN CASO CLINICO
Paola Modesto1 Med Vet
Paolo Buracco2 Prof Ord Clin Chir Vet Dipl ECVS
Alessandra Ratto3 Med Vet; Angelo Ferrari4 Med Vet
1,3,4
Centro di Referenza Nazionale per l’Oncologia Veterinaria e
Comparata (CEROVEC), Istituto Zooprofilattico Sperimentale del Piemonte,
Liguria e Valle d’Aosta, Sez. Genova
2
Dip. di Patologia Animale, Facoltà di Medicina Veterinaria, Grugliasco (TO)
Introduzione. I tumori della tiroide sono le neoplasie endocrine più diffuse
nel gatto, osservate generalmente in soggetti anziani, senza predisposizione di
razza o sesso. Nella maggioranza dei casi sono adenomi, spesso bilaterali (7080%), ormonosecernenti, associati ad ipertiroidismo. Nel 3-5% dei casi questa condizione è riferibile ad adenocarcinoma, con comportamento aggressivo e tendenza a metastatizzare ai linfonodi regionali e/o a distanza in meno
del 50% dei casi. Le neoplasie funzionali possono essere escisse chirurgicamente o controllate con farmaci antitiroidei.
Descrizione del caso
Segnalamento. Gatto europeo maschio castrato di 13 anni.
Anamnesi recente. Portato alla visita clinica dopo rilevamento di un nodulo di
1,6 cm nella porzione ventrale del collo, destro, solido, non dolente, mobile,
palpabile solo dopo estensione dorsale. Da 1 mese presentava alterazioni
comportamentali (iperattività, eliminazione inappropriata, toelettatura eccessiva, lieve polifagia e polidipsia).
Esame fisico. A parte il rilievo della massa, non si riscontravano ulteriori
anomalie.
Approfondimenti diagnostici. Il gatto veniva sottoposto a: a) biopsia ad ago sottile della massa ed esame citologico; b) esame emocromocitometrico e profilo biochimico; c) dosaggio del T4, d) esame radiografico del torace nelle 3 proiezioni,
e) esame ecografico dell’addome, e f) scintigrafia tiroidea. Citologicamente si evidenziava l’origine tiroidea della lesione, con presenza di clusters riferibili ad adenoma ed altri con caratteristiche border-line. I valori di ALT, AST e γ-GT erano
superiori al range; il T4 risultava elevato (7 µg/dl, valori di riferimento 1,5-5,0
µgr/dl). La scintigrafia rivelava un’area con margine ventrale disomogeneo avida
di radiofarmaco nella regione ventrale destra del collo, con rapporto di counts
5,5:1 con la ghiandola salivare ipsilaterale. Non si notavano tessuti avidi di tecnezio metastatici o ectopici. L’esame radiografico non rilevava immagini anomale.
Diagnosi. ipertiroidismo secondario a nodulo monolaterale destro.
Terapia. Si instaurava una terapia con metimazolo: 2,5 mg BID, poi ridotto a
1,25 mg BID per 1 mese. Comparsa di anoressia e letargia marcate. In consi-
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derazione dei pesanti effetti collaterali della terapia e delle indicazioni apportate dalla scintigrafia (assenza di tessuto tiroideo funzionale ectopico e presenza
di un solo lobo tiroideo ormonoattivo) si procedeva all’asportazione del lobo
destro, avvenuta senza complicanze. Dopo l’intervento i valori di T4 scendevano sotto il range e tornavano nella norma nei 2 mesi successivi (T4 1,48 µg/dl);
la normalizzazione clinica si verificava nell’arco delle prime due settimane.
Diagnosi istologica. Carcinoma tiroideo a prevalente struttura follicolare costituito da cellule colonnari con nuclei polimorfi, occasionalmente in mitosi.
Follow-up. A 18 mesi dalla chirurgia il soggetto è in buone condizioni e non
manifesta segni clinici ascrivibili ad ipertiroidismo; tutti i test di laboratorio
(compreso il T4) risultano nella norma. Normali anche l’esame radiografico
del torace e l’ecografia dell’addome.
Discussione. Prima del 1980 l’ipertiroidismo era scarsamente diagnosticato;
oggi è una delle più comuni malattie endocrine del gatto adulto. L’apparente incremento dell’incidenza, almeno in Italia, potrebbe essere correlata all’aumento dei gatti anziani visitati, all’uso routinario dei test di valutazione della funzionalità tiroidea, al riconoscimento più agevole dell’ipertiroidismo da parte dei
clinici. Nel registro tumori animali del CEROVEC su 3479 neoplasie feline
(2811 maligne), sono presenti 9 tumori tiroidei, di cui 6 maligni, 4 risalenti agli
ultimi 5 anni. Poiché i dati in letteratura sono limitati, sorge il dubbio che le basse percentuali riportate siano dovute alle scarse indagini cliniche e alle anche
più esigue escissioni chirurgiche condotte fino ad oggi. La possibilità di trattare i soggetti con farmaci che, pur non rallentando la crescita tumorale, riescono
a controllare i sintomi, influisce sulla reale incidenza della malattia visto che la
supposta origine benigna della lesione fa spesso optare i proprietari per il non
intervento. L’asportazione precoce di masse secernenti unilaterali accertate con
l’esame scintigrafico potrebbe al contrario rivelarne la reale natura benigna vs.
maligna e modificare i dati riguardanti la tendenza alla metastatizzazione.
Bibliografia
Capen C.C, Tumors of the endocrine glands. In: Tumors in Domestic Animals. Ed. D.J. Meuten, 4th edition. Iowa State Press, Ames, IA 2002. pag. 607-696.
Marconato L., Tumori endocrini. In: Marconato L., Del Piero F. Oncologia medica dei piccoli animali. Ed
Poletto, 2005 pag. 383-429.
Turrel JM et al. Thyroid carcinoma causing hyperthyroidism in cats: 14 cases (1981-1986). JAVMA 1988
Aug 1; 193(3):359-64.
Buracco P. Tumori tiroidei del gatto. In Oncologia del cane e del gatto, a cura di Romanelli G, Elsevier
Masson, 2007, pp. 392-4.
Indirizzo per la corrispondenza:
Paola Modesto
Centro di Referenza Nazionale per l’Oncologia Veterinaria e Comparata (CEROVEC),
Istituto Zooprofilattico Sperimentale del Piemonte, Liguria e Valle d’Aosta, Sez. Genova
P.zza Borgo Pila, 39/24 - 16129 Genova
Tel. 010542274 - Fax 010566654 - E-mail: [email protected]
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LOCALIZZAZIONE CONGIUNTIVALE DI TUMORE VENEREO
TRASMISSIBILE (TVT): SEGNALAZIONE DI UN CASO CLINICO
Annalisa Nieddu1 Med Vet; Maria Pia Pasolini1 Med Vet, Phd
Orlando Paciello2 Med Vet, Phd; Barbara Lamagna1 Med Vet, Phd
Luigi Navas1 Med Vet, Phd; Francesco Lamagna1 Med Ve
1
Dipartimento di Scienze Cliniche Veterinarie, Sezione di Clinica Chirurgica,
Università degli Studi di Napoli “Federico II”
2
Dipartimento di Patologia e Sanità Animale, Settore di Anatomia Patologica,
Università degli Studi di Napoli “Federico II”
Introduzione. Il TVT è una neoplasia del cane di origine istiocitaria, con localizzazione prevalente a carico dei genitali esterni. Tale neoplasia rappresenta l’unico esempio di tumore spontaneo contagioso trasmesso per via sessuale1; essa può essere trasmessa, inoltre, tramite lambimento o contatto diretto
della massa neoplastica con le mucose (genitale, orale, oculare, nasale)1,2,3.
Il TVT è una neoplasia maligna che tende raramente a metastatizzare, con
modalità ancora non note, per lo più nei soggetti immunocompromessi 1,2,3,4.
Le localizzazioni extragenitali, in assenza di lesioni genitali primarie, sono rare e sono state segnalate a livello cutaneo, nasale ed oculare3,4,5,6,7,8,9,10,11.
Questo lavoro descrive un insolito caso di localizzazione congiuntivale del
TVT, in concomitanza di lesioni a carico della mucosa buccale e della cute del
tronco e in assenza di lesioni genitali.
Descrizione del caso. Un cane meticcio di taglia media, maschio, dell’età di
9 mesi, è stato condotto a visita per la presenza di alcuni noduli che protrudevano dalla superficie interna della palpebra superiore dell’occhio destro associata a difficoltà nella masticazione persistenti da 20 giorni. Il cane viveva
in un regime di semilibertà ed era stato sottoposto a regolare protocollo vaccinale. Alla visita clinica si evidenziava la presenza di neoformazioni nodulari, iperemiche e tendenti a confluire tra di loro, diffuse su tutta la superficie
della congiuntiva della palpebra superiore dell’occhio destro. Erano presenti,
inoltre, numerosi noduli sulla mucosa gengivale e un piccolo nodulo cutaneo
sulla superficie laterale destra del collo. All’esame clinico non si evidenziavano altre anomalie. Si provvedeva quindi ad effettuare un prelievo citologico mediante aspirazione con ago sottile sia delle neoformazioni gengivali che
del nodulo cutaneo, mentre, le neoformazioni congiuntivali venivano campionate mediante citobrush. Si effettuavano, inoltre, un prelievo di sangue per
esami ematochimici completi e sierologici (Ehrlichia canis e Leishmania infantum), esame delle feci, radiografia del torace ed eco addome. Tutti gli esami collaterali risultavano essere nella norma.
L’esame citologico mostrava una popolazione cellulare numerosa costituita
da cellule monomorfe di grandi dimensioni, con citoplasma abbondante chia-
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ro e spesso vacuolizzato. I nuclei erano rotondi, con cromatina grossolana e
uno o due nucleoli prominenti. Si osservavano diverse figure mitotiche e spesso piccoli linfociti associati alle cellule neoplastiche. Sulla base di questi risultati fu posta diagnosi di TVT e il soggetto, quindi, sottoposto al protocollo chemioterapico standard con vincristina (0,7 mg/m2 e.v. 1 volta a settimana per 4 volte). In seguito al trattamento si otteneva la completa remissione di
tutte le lesioni, in assenza di effetti collaterali. A un follow-up a 3 anni è stata confermata l’assenza di recidive e la completa guarigione del soggetto.
Discussione. In base alle nostre conoscenze, esistono in letteratura quattro segnalazioni relative a localizzazioni congiuntivali del TVT4,9,10,11; tra queste,
solo in due lavori9,10 le lesioni congiuntivali vengono descritte in assenza di
tumore genitale primitivo.
Nel caso clinico da noi descritto è possibile ipotizzare che, a causa del regime di semilibertà in cui viveva il soggetto affetto, le lesioni congiuntivali e
gengivali siano state trasmesse da un soggetto infetto in seguito allo strofinamento del muso sui genitali esterni. Il nodulo cutaneo potrebbe rappresentare
la conseguenza di una diffusione metastatica, per quanto non siano state evidenziate altre patologie o terapie determinanti uno stato di immunocompromissione del soggetto.
In conclusione, è opportuno sottolineare che, nonostante le localizzazioni atipiche del TVT siano estremamente rare in assenza di lesioni genitali, esse devono essere tenute in considerazione nella diagnostica differenziale delle lesioni neoplastiche in sede non genitale del cane.
Bibliografia
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Pereira J.S. et al., Vet Ophthalmol 2000, 3(1): 43-47.
Boscos C.M. et al., Vet Ophthalmol 1998, 1(2,3): 167-170.
Albanese F. et al., Vet. Dermatol. 2002 oct, 13(5): 243-246.
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Papazoglou L.G. et al., J Vet Med Physiol Pathos Clin Med 2001 Sep, 46(7): 391-400.
Abbot PK, Australian veterinary Journal 1966, 42: 29.
Komnenou A et al., abstract n.33 of ECVO and ESVO congress, Brugge (Belgium), 10-14 may 2006
Stubbs et al., American Journal of Pathology 1934, 10: 275-286.
Indirizzo per la corrispondenza:
Annalisa Nieddu
c/o Dipartimento di Scienze Cliniche Veterinarie - Sezione di Clinica Chirurgica
Università degli Studi di Napoli “Federico II”
Via Federico Delpino, 1 - 80137 Napoli
Tel. 0812536020 - Fax 0812536021 - E-mail: [email protected]
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TOSSICOLOGIA AMBIENTALE: ANIMALI SENTINELLA
E ONCOLOGIA COMPARATA
Luca Sala Med Vet; Carlo Brini Med Vet
Servizio Sanità Pubblica Veterinaria,
Azienda Sanitaria Locale n. 12 di Biella
Scopo del lavoro. I Medici Veterinari, Libero-Professionisti e Dipendenti
ASL, operano nell’ambito della Prevenzione Primaria.
Si espongono alcune esperienze e una proposta di lavoro, per concretizzare un
Piano di Salute che preveda il monitoraggio continuo e permanente delle più
importanti sostanze inquinanti e xenobiotiche secondo metodiche di tossicologia ambientale e l’impiego di animali sentinella, sia domestici che selvatici.
Materiali e Metodi. Gli indicatori biologici hanno acquisito negli ultimi decenni un ruolo rilevante per la ricerca scientifica, indirizzata principalmente
alla Tutela della Salute dell’uomo e degli animali e anche alla protezione dei
beni ambientali, che caratterizzano il nostro Paese.
È oramai assodato che le cause vere della mortalità in l’Italia, sono così
individuate:
10% sono connesse al funzionamento della Sanità,
20% hanno origini genetiche,
30% sono connesse con le politiche ambientali,
40% dipendono dagli stili di vita dei cittadini.
Il Piano Nazionale della Prevenzione 2005-2007, individua, fra gli interventi
prioritari da porre in atto, quelli nei confronti delle malattie cardiovascolari e
delle complicazioni da diabete, gli screening oncologici, le vaccinazioni e la
prevenzione degli incidenti.
A prima vista questi interventi non sembrano coinvolgere le attività dei Medici
Veterinari, sia pubblici che privati. Se invece si analizzano le diverse patologie
elencate ed i fattori di rischio che le determinano, appare evidente come attività di epidemio-tossicologia ambientale, mirate all’individuazione dei fattori determinanti di alcune patologie, siano strumenti utilizzabili per fare Prevenzione.
Nella programmazione degli interventi appare quindi imprescindibile porre attenzione ad ambiti d’azione mirati a prevenire fattori di rischio, individuabili nel
campo di studio dell’epidemiologia ambientale, ferma restando la necessità di
validare le attività con strumenti che offrano ragionevoli certezze sulla loro efficacia, secondo metodi fondati sull’Evidence Based Prevention.
Risultati e Conclusioni. Tradizionalmente il potenziale oncogenico dei diversi agenti viene analizzato e valutato, in condizioni sperimentali, sugli animali da laboratorio.
D’altro canto, l’uso degli animali domestici e selvatici per lo studio di fattori
ambientali, come fattori causali di malattie acute o croniche, cancro compre-
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so, ha da sempre destato l’attenzione di molti Ricercatori. Ai fini della presente ricerca sono stati comparati alcuni studi, eseguiti dal Servizio di Sanità
Pubblica Veterinaria dell’ASL 12 di Biella e vari Partner scientifici:
a) dal 2002 ad oggi sono state analizzate dall’Istituto di Anatomia Patologica della Facoltà di Medicina Veterinaria dell’Università degli Studi di Torino oltre 350 forme neoplastiche, prelevate da Veterinari Libero professionisti in animali d’affezione. I referti non hanno consentito di estrapolare significativi elementi di correlazione fra le neoplasie indagate e cause di
origine ambientale;
b) uno studio, condotto su base provinciale dal 2001 ad oggi, per rilevare la presenza di metalli pesanti e PCB in organi bersaglio di oltre 300 animali selvatici (camosci, caprioli e cinghiali), analizzati presso l’Università degli Studi
di Padova e l’Istituto Zooprofilattico del Piemonte, Liguria e Valle d’Aosta,
ha consentito di individuare un “rumore di fondo”, relativo alla presenza di
questi elementi in matrici ambientali quali acqua, vegetali, aria e terreno;
c) un’indagine preliminare, svolta nel 2005 in collaborazione col Dipartimento di Biologia Animale e dell’Uomo dell’Università degli Studi La Sapienza di Roma, sugli effetti stocastici provocati dal Radon in alcuni cavalli, esposti all’emissione naturale di tale gas (persistenza di micronuclei
nei globuli rossi), ha evidenziato effetti statisticamente significativi provocati da tale esposizione, rispetto ai controlli.
Questi risultati ci spingono a promuovere un tavolo di concertazione fra Medici Veterinari, siano essi Libero-Professionisti o Dipendenti del SSN, Esperti ed interessati a questi fondamentali argomenti, dal quale possa nascere un
Progetto comune, rivolto alla creazione di un Osservatorio permanente. In
questo modo sarà possibile coinvolgere anche le altre figure professionali che
studiano i possibili rischi di salute, umana ed animale, provocati da sostanze
tossiche di origine ambientale.
Bibliografia
1.
2.
3.
4.
Massimo Valsecchi - Evidenced Based Prevention e Dipartimenti di Prevenzione. Seminario Regionale, Conegliano - 2002.
Montagna e salute. INM. Atti workshop Roma 13-14 aprile 2005. ISS.
Liliana Cori, Loredana Musumeci - Politiche e strumenti internazionali in materia di ambiente e salute: indicazioni per il Piano di azione in Italia. 2006. ISS.
Analisi della Salute degli animali domestici nei comuni dell’intorno di Malpensa. Regione Lombardia. Parco del Ticino.
Indirizzo per la corrispondenza:
Luca Sala
Servizio Sanità Pubblica Veterinaria ASL 12 Biella
Via don Sturzo, 20 - 13900 Biella (BI)
Tel. 0153503667 - Fax 0153503005 - Cell. 3285304776
E-mail: [email protected]
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DESCRIZIONE DI UN CASO DI MELANOMA ORALE
IN UN GATTO
Monica Sforna1 Med Vet, PhD
Chiara Brachelente Med Vet, PhD, Dipl ECVP; Alfredo Dentini2 MedVet
Elvio Lepri1 Med Vet, PhD, Dipl ECVP; Giovanni Ricci1 Med Vet, PhD
Luca Mechelli1 MedVet
1
Dipartimento di Scienze Biopatologiche Veterinarie,
Università degli Studi di Perugia
3
Libero professionista, Terni
1
Introduzione. I tumori della cavità orale nel gatto sono relativamente comuni, rappresentando dal 3 al 12% di tutte le neoplasie feline, l’89% delle quali
di natura maligna. Le forme di più frequente riscontro sono rappresentate dal
carcinoma squamoso e dal fibrosarcoma mentre le altre forme neoplastiche,
tra le quali i tumori di origine melanocitaria, appaiono estremamente rare. Il
melanoma orale, in particolare, viene riferito come una neoplasia di difficile
riscontro nella specie felina con un comportamento biologico estremamente
aggressivo e con tempi medi di sopravvivenza inferiori ai 2 mesi.
Descrizione del caso. Un gatto, europeo, femmina di 11 anni è stato portato
a visita con una sintomatologia riferibile a disfagia, scialorrea e difficoltà alla deglutizione. All’esame obiettivo generale l’animale mostrava una tumefazione non calda né dolente coinvolgente la regione labiale e zigomatica sinistra, ricoperta da cute integra. All’esame della cavità orale si osservava una
massa delle dimensioni di circa 2,5x2x2 cm, multilobulata, di colore biancastro, focalmente emorragica che interessava la gengiva superiore sinistra, parte del palato duro e che imprigionava il canino superiore sinistro con avulsione degli incisivi. L’esame citologico metteva in evidenza una cellularità abbondante costituita da cellule disgiunte, pleomorfe, di grandi dimensioni, singole o lassamente coese, con anisocitosi ed anisomacrocariosi, macronucleoli prominenti, cromatina finemente granulare ed irregolare. Alcuni nuclei mostravano forme aberranti da riferirsi a “Monster cells”; il citoplasma appariva
modicamente basofilo. Si osservavano inoltre numerose cellule binucleate, altre giganti multinucleate associate a molte figure mitotiche aberranti. La diagnosi citologica indicava una neoplasia maligna con elevato grado di anaplasia (D/D sarcoma anaplastico, variante giganto-cellulare, e melanoma amelanotico). Dopo 1 mese dalla visita il gatto veniva sacrificato con metodo eutanasico a motivo dell’aggravamento delle condizioni generali. La necroscopia
metteva in evidenza, oltre alla massa in cavità orale, l’aumento bilaterale dei
linfonodi mandibolari ed un nodulo a livello del lobo basale polmonare di sinistra. L’esame istopatologico mostrava reperti simili nella massa orale, nei
linfonodi mandibolari e nel nodulo polmonare rappresentati da una prolifera-
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zione non delimitata, non capsulata, infiltrante di cellule, prevalentemente rotondeggianti, organizzate in nidi e foglietti, con un ampio citoplasma vitreo,
eosinofilo, nuclei di forma rotondeggiante, ovalare o fusata contenenti spesso
grandi nucleoli. Era presente una marcata anisocitosi ed anisocariosi; l’attività mitotica era elevata (da 3 a 5 per hpf) con numerose figure mitotiche atipiche. Erano inoltre presenti cellule binucleate e giganti multinucleate accanto
ad occasionali infiltrati linfoplasmacellulari e a metaplasia ossea presente solo nella massa principale. Il campione proveniente dalla cavità orale appariva
diffusamente ulcerato e focalmente necrotico; aree di necrosi erano presenti
anche nei campioni linfonodali e polmonari. Altri reperti riscontrati all’esame
anatomo-istopatologico sono stati una grave enterite linfoplasmacellulare e
lesioni nodulari mesenteriche riconducibili a FIP. Sulla base di questi reperti
è stata formulata una diagnosi di sarcoma scarsamente differenziato riconducibile ad un melanoma amelanotico del sottotipo “giant epithelioid”. Questa
tipologia di melanoma deve essere distinta da altre neoplasie rotondo-cellulari, quali il mastocitoma e l’istiocitosi progressiva felina. Le colorazioni Giemsa e PAS non hanno evidenziato materiale citoplasmatico. Sono state effettuate indagini immunoistochimiche nei confronti di vari antigeni, tra i quali
S100 e Melan A. I risultati hanno mostrato una netta positività, prevalentemente nucleare per S100, mentre per Melan A si è osservata una tenue colorazione di occasionali cellule neoplastiche.
Discussione. Il melanoma nel gatto rappresenta un tumore di raro riscontro.
Le localizzazioni più frequenti sono rappresentate dalla regione oculare, dalla cute e dalla cavità orale. Il sottotipo “giant epithelioid” rappresenta una variante di melanoma che si manifesta più comunemente nel gatto ed in cui la
gran parte delle cellule mostra un aspetto epitelioide spesso associato ad elementi epitelioidi giganti. Il caso da noi osservato evidenzia dei dati immunoistochimici in accordo con la modesta bibliografia presente sia nei confronti di
S-100 che di Melan-A, sottolineando come quest’ultimo marker abbia una
bassa affinità nei confronti dei melanomi amelanotici felini.
Bibliografia
1.
2.
3.
Gross et al. Skin Diseases of The Dog And Cat, Blackwell Science, 2005.
J.A.Ramos-Vara et al. Melan A and S100 Protein Immunohistochemistry in Feline Melanomas: 48
cases; Veterinary Pathology 39:127-132 (2002).
S. H. Smith et al. A Comparative Review of Melanocytic Neoplasms, Veterinary Pathology 39:651678, 2002.
Indirizzo per la corrispondenza:
Monica Sforna
Dipartimento di Scienze Biopatologiche ed Igiene delle Produzioni Animali e Alimentari
Sezione Patologia ed Igiene Veterinaria - Università degli Studi di Perugia
Via S. Costanzo, 4 - 06126 Perugia
Tel. 075 5857629 - Fax 075 5857739 - E-mail: [email protected]
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RUOLO PROGNOSTICO DELLA CATEGORIA ISTOPATOLOGICA
“MASTOCITI BEN DIFFERENZIATI”
DEI MARGINI DI ESCISSIONE CHIRURGICA
IN 31 MASTOCITOMI CUTANEI CANINI
Paola Valenti1 Med Vet; Valentina Fiorbianco2 Med Vet
Giuseppe Sironi3 Med Vet, PhD, Prof; Valeria Grieco4 Med Vet, PhD, Prof
Valerio Bronzo5 Med Vet, PhD; Stefano Romussi6 Med Vet, PhD, Prof
Damiano Stefanello7 Med Vet, PhD
1,2,6,7
Dipartimento di Scienze Cliniche Veterinarie, Milano
3,4,5
Dipartimento di Patologia Animale,
Igiene e Sanità Pubblica Veterinaria, Milano
Scopo del lavoro. Valutare retrospettivamente la correlazione tra la categoria
istopatologica “mastociti ben differenziati” dei margini chirurgici nel mastocitoma cutaneo canino sul tasso di recidiva locale e sull’intervallo libero da
malattia.
Materiali. Mastocitomi cutanei (MC) escissi con chirurgia ad ampi margini.
Metodi impiegati. Criteri di inclusione assoluti sono stati: 1) diagnosi citologica di mastocitoma, 2) nessuna terapia neoadiuvante e adiuvante 3) assenza di metastasi loco-regionali e a distanza 4) valutazione del grado istologico
(classificazione di Patnaik), 5) stato dei margini, distinto in puliti, infiltrati
(infiltrati+ esigui), mastociti ben differenziati (presenza di mastociti perivascolari o in cluster disgiunti dalla neoplasia principale), 6) follow-up minimo
di 365 giorni per i casi che non hanno presentato recidiva. Per ciascun caso
sono stati inoltre valutati la sede (distinta in testa/collo, tronco, estremità) e le
dimensioni (distinte in < 2 cm, 2-5 cm e > 5 cm). Evento finale dello studio è
stata considerata la recidiva locale, confermata citologicamente e/o istologicamente. Sono quindi stati valutati: la distribuzione del campione per sede, dimensione, grado istologico e stato dei margini e il tasso di recidiva del campione. Lo stato dei margini è stato correlato a sede, dimensione e grado istologico mediante test Chi-quadro di Pearson (p<0,05). Il tempo libero da malattia e l’intervallo di confidenza al 95%, distinto per categoria di margini, è
stato stimato mediante curva di Kaplan-Meier e il confronto tra le curve è stato ottenuto mediante il Log-rank test (p<0,05). Inoltre sono stati registrati il
tasso di metastasi loco-regionali e a distanza, le cause di morte e il tempo di
sopravvivenza.
Risultati ottenuti. 31 MC in 31 cani sono stati ammessi allo studio. Le razze più rappresentate erano: incroci 22,6%, boxer 19,4% e setter inglesi 16,1%.
Il 58% dei pazienti era maschio, il 42% femmina. L’età media del campione
era di 8 anni (range 4-13 anni). I tumori erano localizzati nel 71% dei casi al
tronco, nel 16,1% a testa/collo e nel 12,9% alle estremità. Le dimensioni era-
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no nel 96,8% dei casi minori a 5 cm (15/31 minori di 2 cm, 15/31 comprese
tra 2-5 cm) e in un caso maggiori di 5 cm. Il grado istologico maggiormente
rappresentato era il II grado. Le categorie di margini sono risultate pulite nel
48,4% dei casi, infiltrate nel 25,8% e con mastociti ben differenziati nel
25,8% casi. Le recidive si sono verificate in 4 casi (13%), tutti di II grado, di
cui 2 con margini infiltrati, uno con margini puliti e uno con mastociti ben differenziati. Le metastasi, accompagnate da recidiva locale in 3 casi, si sono verificate in 4 casi (13%) di cui 3 mastocitomi di II e 1 di III grado. Il tempo libero da malattia medio è stato di 756,7 giorni (intervallo di confidenza 95%
622,1-891,4+/- 68,7 giorni). Al momento sono vivi 18 pazienti mentre 13 sono deceduti, 4 dei quali per cause relative al tumore e di questi il tempo di sopravvivenza medio è di 476 giorni (intervallo di confidenza 50,8-901,154 +/216 giorni). È stata accertata una correlazione statisticamente positiva con test
Chi-quadro di Pearson tra lo stato dei margini e le dimensioni (p=0,027) mentre non è stata riscontrata nessuna correlazione statisticamente positiva tra stato dei margini e: sede (p=0,783), grado istologico (p=0,390) e il tasso di recidiva (p=0,458).
Conclusioni. I risultati ottenuti in questo campione dimostrano che l’esito dei
margini non condiziona il tempo libero da malattia e il tasso di recidiva. L’assenza di correlazioni statisticamente significative tra le categorie di margini
può essere giustificata dalla scarsa numerosità del campione e dalla bassa incidenza della recidiva locale. La correlazione positiva tra stato dei margini e
dimensioni conferma che mastocitomi di dimensioni maggiori hanno una
maggior probabilità di avere margini infiltrati. La presenza di mastociti ben
differenziati ai margini di escissione chirurgica del MC è documentata da diversi Autori che ammettono di non conoscere la loro reale influenza sul tasso
di recidiva locale. Lo studio da noi condotto, pur non attribuendo un ruolo
prognostico alla categoria di margine “mastociti ben differenziati”, è il primo
compiuto in questa direzione, ma necessita di un campione più ampio e di
strumenti più affinati, come la valutazione immunoistochimica dell’espressione della proteina Kit, nell’intento di distinguere tra mastociti normali e mastociti neoplastici.
Indirizzo per la corrispondenza:
Damiano Stefanello
Sezione di Clinica Chirurgica, Dipartimento di Scienze Cliniche Veterinarie
Facoltà di Medicina Veterinaria, Università degli Studi di Milano
Via Ponzio, 7 - 20133 Milano
Fax 0250317817 - E-mail: [email protected]
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Finito di stampare
nel mese di Marzo 2008
dalla Press Point s.r.l.
di Abbiategrasso - MI