SEZIONE SCIENTIFICA - Patologia in pillole
PATOLOGIA IN PILLOLE
Nr. 30
D. Soldini, S. Crippa, L. Mazzucchelli
Storia clinica
Un ragazzo di 17 anni, sportivo di
élite, crolla a terra esanime durante
una partita di calcio. Tutti i tentativi di
rianimazione da parte dello staff tecnico e del personale paramedico presente sul posto sono purtroppo
infruttuosi. Dopo oltre un’ora di sforzi viene constatato il decesso del giovane. Le informazioni raccolte dai
familiari, dal medico di famiglia, dall’allenatore e dai compagni di squadra non rivelano particolarità. Fino al
tragico evento il ragazzo ha goduto di
buona salute, al di là di occasionali
episodi influenzali, ed ha praticato
sport a livello agonistico senza mai
accusare sintomi patologici.
Il giovane viene sottoposto a riscontro
autoptico che, all’esame macroscopico, mostra quale unica alterazione, un
quadro di probabile sostituzione
fibroadiposa del miocardio ventricolare
destro, poi confermato alle indagini
istologiche. Il reperto macro- e microscopico è illustrato nelle seguenti
immagini.
Indica la diagnosi corretta:
a
b
c
d
e
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Cardiomiopatia ipertrofica
Cardiomiopatia/displasia aritmogena
Cardiomiopatia dilatativa
Adipositas cordis
Nessuna causa di morte evidente
(sine materia)
TRIBUNA MEDICA TICINESE
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Diagnosi
Cardiomiopatia/displasia
aritmogena del ventricolo destro
Commento
La cardiomiopatia/displasia aritmogena del ventricolo destro (arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/
dysplasia; ARVC/D) è una malattia del
muscolo cardiaco, caratterizzata clinicamente da aritmie ventricolari di origine non ischemica con insorgenza nel
ventricolo destro, a rischio di arresto
cardiaco (per review vedi ref.1 da cui è
tratto questo commento).
Essa consiste in una distrofia progressiva del miocardio primariamente del
ventricolo destro con sostituzione
fibroadiposa e rappresenta una delle
maggiori cause di morte istantanea nei
giovani e negli atleti.
Si stima una prevalenza di circa
1:5000, ma potrebbe essere maggiore
in seguito a mancata diagnosi oppure
diagnosi errata.
Caratteristiche cliniche e decorso
naturale della ARVC/D
La prima manifestazione della ARVC/D
avviene generalmente dopo l’infanzia
ed è caratterizzata da palpitazioni e/o
sincopi. Possono essere osservati i
seguenti quadri clinici:
-fase subclinica con anomalie strutturali criptiche: in questa fase non vi
sono sintomi e l’arresto cardiaco può
rappresentare la prima ed unica manifestazione della malattia. È riconosciuta come la seconda causa di morte
improvvisa nei giovani e come seconda
causa di morte improvvisa negli atleti
agonisti. Sussiste un minimo substrato
senza però che si manifestino disturbi
di conduzione.
-fase con disturbi del ritmo con palpitazioni e sincopi: la presentazione clinica più tipica è rappresentata da aritmie
ventricolari sintomatiche con origine
nel ventricolo destro, solitamente scatenate da uno sforzo fisico.
-insufficienza ventricolare destra: la
perdita progressiva di miocardio del
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ventricolo destro ne compromette la
funzione meccanica.
-scompenso biventricolare: quando la
malattia coinvolge il setto interventricolare ed il ventricolo sinistro insorge
un’insufficienza cardiaca di tipo congestivo, la quale imita una cardiomiopatia dilatativa. Può verificarsi la formazione di una trombosi murale endocavitaria, specialmente all’interno di
aneurismi o appendici atriali, quando
la malattia è complicata da fibrillazione
atriale. In questi casi la disfunzione
contrattile del miocardio può essere
seriamente compromessa e richiedere
un trapianto cardiaco. Quando il ventricolo sinistro è coinvolto, le aritmie
ventricolari possono apparire polimorfe, in quanto hanno origine da regioni
cardiache diverse. Il decesso avviene in
genere per morte improvvisa con una
frequenza di 0.1-0.3% annuale negli
adulti affetti da ARVC/D. Tuttavia, la
reale frequenza non è nota con certezza e potrebbe essere maggiore in adolescenti e giovani adulti, nei quali la
malattia non sia sintomatica ed abbia
come prima manifestazione la morte
improvvisa.
Patologia e patogenesi
La malattia consiste nella progressiva
sostituzione del miocardio primariamente del ventricolo destro da parte
di tessuto adipoconnettivo, inizialmente coinvolgente l’epicardio con
possibile estensione fino all’endocardio, diventando così trasmurale
(Figura 2). La debolezza della parete
libera comporta dunque una dilatazione e la formazione di aneurismi a
livello del ventricolo destro, tipicamente in sede inferiore, apicale ed
infundibulare (cosiddetto triangolo di
displasia). La sostituzione da parte
del tessuto fibroadiposo compromette la conduzione intraventricolare e
causa un rallentamento (“late potential”, onde epsilon, blocco di branca
destro) e la comparsa di fenomeni di
“re-entry” che stanno alla base dei
meccanismi della aritmie ventricolari.
L’infiltrazione di tessuto adiposo nel
ventricolo destro non è di per sé una
caratteristica morfologica sufficiente
per la diagnosi di ARVC/D. Infatti una
certa quantità di tessuto adiposo è
riscontrabile nella regione anterolaterale ed apicale del ventricolo destro
anche in cuori normali, la quale
aumenta in genere con l’età e le
dimensioni corporee. Inoltre, bisogna
distinguere la ARVC/D dall’adipositas
cordis. La presenza di fibrosi di tipo
sostitutivo e la degenerazione di miociti sono essenziali per la diagnosi,
oltre alla sostituzione di tessuto adiposo.
Fig. 2: Cuore ottenuto nel corso di trapianto cardiaco. Si nota sostituzione fibroadiposa del miocardio con coinvolgimento biventricolare, A: ventricolo destro; B: ventricolo sinistro con
aneurisma apicale (da ref. 1).
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L’atrofia del miocardio è completamente assente alla nascita ma progredisce con il tempo, a differenza di altre
malattie congenite. Nella ARVC/D la
perdita di miociti è la conseguenza
della morte cellulare dopo la nascita,
solitamente nell’infanzia. È stato dimostrato che ciò avviene mediante il meccanismo di apoptosi.
Più della metà dei casi studiati postmortem evidenziano un coinvolgimento del ventricolo sinistro, in genere
limitato all’epicardio della parete
posterolaterale. Il coinvolgimento del
setto interventricolare è raro, probabilmente perché non rappresenta una
struttura subepicardica. Nei casi più
gravi che richiedono un trapianto cardiaco si può osservare la formazione di
aneurismi a livello del ventricolo sinistro.
L’istologia del miocardio del ventricolo
destro mostra una marcata atrofia
associata ad una sostituzione da parte
di tessuto adipoconnettivo, la quale va
interpretata come un meccanismo di
riparazione in seguito alla morte dei
miociti. Il tessuto connettivo ha un
ruolo fondamentale nel rallentamento
della conduzione dell’impulso elettrico
quale causa delle aritmie. L’esame istologico rivela miociti apoptotici singoli o
in gruppi, a volte associati a infiltrato
infiammatorio. L’infiammazione cardiaca può essere evidenziata all’autopsia fino nel 75% dei cuori e verosimilmente ha un ruolo importante nello
sviluppo delle tachiaritmie ventricolari.
Non è noto se l’infiammazione rappresenti un fenomeno reattivo alla morte
dei miociti o se sia la conseguenza di
infezioni o meccanismi immunitari. In
alcuni pazienti affetti da ARVC/D sono
stati riscontrati dei virus, ma il loro
ruolo appare ancora poco chiaro.
Diagnosi clinica
Criteri diagnostici sono stati proposti e
divisi in criteri maggiori e minori
(Tabella 1). La diagnosi di ARVC/D
dovrebbe essere posta nel caso di due
criteri maggiori, o uno maggiore e due
minori o ancora nel caso di quattro criteri minori derivanti da diversi gruppi.
Le alterazioni morfologiche sono visibili all’ecocardiografia, all’angiografia,
alla risonanza magnetica cardiaca o
alla scintigrafia. Una biopsia transvenosa del miocardio può essere di grande aiuto nella dimostrazione morfologica della sostituzione fibroadiposa del
miocardio. Le biopsie dovrebbero provenire dalla parete libera del ventricolo
destro. Una quantità residua di miocardio inferiore al 45% con sostituzione adipoconnetivale ha una grande
accuratezza diagnostica.
Genetica
L’ARVC/D è una malattia ereditaria in
circa il 50% dei casi. La progressiva
atrofia miocardica è quindi geneticamente determinata. La forma classica
è caratterizzata da trasmissione autosomica dominante a penetranza
variabile. Un ruolo fondamentale
nella scoperta dei geni coinvolti nella
malattia è stato giocato da una forma
recessiva di ARVC/D, chiamata malattia di Naxos, la quale causa una sindrome cardiocutanea caratterizzata da
cheratosi palmoplantare, capelli lanosi
e disturbi cardiaci. Infatti è noto che
miociti e cellule epidermiche mostrano
1 Storia familiare
Criteri maggiori
Malattia familiare confermata da esame autoptico o da espianto/biopsia cardiaca
Criteri minori
Storia familiare di morte improvvisa prematura (<35 anni) a causa di una sospetta
ARVC/D
Storia familiare (diagnosi clinica in base agli attuali criteri)
2 Anomalie di depolarizzazione/conduzione all’ECG
Criteri maggiori
Curve epsilon o prolungamento localizzato (>110 ms) del complesso QRS nelle derivazioni precordiali destre (V1-V3)
Criteri minori
Potenziali tardivi (signal-averaged ECG)
3 Anomalie nella ripolarizzazione all’ECG
Criteri minori
Onde T invertite alle derivazioni precordiali destre (V2 e V3) in persone >12 anni in
assenza di blocco di branca destro
4 Aritmie
Criteri minori
Tachicardia ventricolare del tipo “blocco di branca sinistro” all’ECG o all’Holter
Extrasistole ventricolari frequenti (>1000/24 h all’Holter)
5 Disfunzioni globali o regionali e anomalie strutturali
Criteri maggiori
Dilatazione severa e riduzione della frazione di eiezione del ventricolo destro senza o
con lieve interessamento del ventricolo sinistro
Aneurismi localizzati del ventricolo destro. Severa dilatazione segmentale del ventricolo
destro
Criteri minori
Lieve dilatazione globale del ventricolo destro o frazione di eiezione ridotta con ventricolo sinistro normale
Lieve dilatazione segmentale del ventricolo destro
6 Caratterizzazione del tessuto della parete ventricolare
Criteri maggiori
Sostituzione adipoconnettiva del miocardio evidenziabile in biopsia endomiocardica
Tab. 1:
Criteri per la diagnosi di ARVC/D (modificata da ref. 1 e 5)
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lo stesso apparato giunzionale
(desmosomi e giunzioni aderenti).
Questo spiega perché geni codificanti
proteine della giunzione intercellulare
siano stati considerati potenziali candidati quali responsabili per la ARVC/D.
Infatti negli ultimi anni, in pazienti con
ARVC/D, sono state identificate mutazioni coinvolgenti geni codificanti proteine di desmosomi e giunzioni aderenti, quali ad esempio placoglobina,
desmoplachina, pacofillina 2, desmogleina 2 e desmocollina 2.
Le mutazioni in proteine dell’apparato
giunzionale causano un rilassamento
della connessione intercellulare, apoptosi dei miociti e cambi strutturali, i
quali costituiscono il substrato per le
aritmie ventricolari. Attualmente sono
in corso studi per meglio definire la
correlazione tra il tipo di mutazione e
la forma clinica di ARVC/D.
Rischio e terapie
La giovane età al momento della comparsa di sintomi, dispersione >40 ms
del complesso QRS, inversione dell’onda T oltre la derivazione V1, coinvolgimento del ventricolo sinistro, tachicardie ventricolari, sincope e pregresso
arresto cardiaco sono considerati i
maggiori indicatori di una prognosi
negativa ed un rischio elevato di morte
improvvisa. Inoltre molta attenzione va
riservata ad una storia familiare “maligna”. In questo senso, in caso di morte
improvvisa di un giovane è essenziale
ottenere una diagnosi precisa e discutere con i parenti l’utilità di una consulenza genetica per eventualmente prevenire il ripetersi nella famiglia di un
evento tragico di questo tipo.
A livello terapeutico possono essere
utilizzati degli antiaritmici, quali betabloccanti, amiodarone e verapamil.
L’ablazione tramite catetere può essere
efficace a breve termine, ma ha un elevato tasso di recidiva. I defibrillatori
intracardiaci hanno dimostrato la loro
efficacia. In caso di insufficienza cardiaca refrattaria il trapianto rappresenta l’unica opzione terapeutica.
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Prevenzione della morte
improvvisa
L’arresto cardiaco nella ARVC/D è la
conseguenza di una combinazione di
diversi fattori (substrato, trigger, aritmie) e le misure preventive dovrebbero focalizzarsi su di essi.
Lo scopo di defibrillatori intracardiaci è
quello di convertire una fibrillazione
ventricolare in un ritmo sinusale.
L’apparecchio può essere impiantato
in pazienti selezionati.
La terapia farmacologica e l’ablazione
del substrato hanno un ruolo fondamentale nella prevenzione di aritmie,
ma la loro efficacia è purtroppo limitata ed il rischio di recidive è elevato.
Sforzi fisici, sovraccarico di volumi e
sovraestensione del miocardio del
ventricolo destro sono considerati i
maggiori “triggers”. L’incremento di
attività cardiaca durante pratiche
sportive aumenta di 5 volte il rischio di
morte improvvisa nei giovani per cui
l’identificazione di portatori asintomatici è essenziale. La partecipazione a
screening e il divieto di praticare sport
in casi selezionati si sono dimostrati
efficaci nella riduzione di morte
improvvise nei giovani atleti. Una terapia curativa della malattia può essere
attualmente raggiunta solo attraverso
il trapianto cardiaco che rappresenta
anche l’unica forma di prevenzione
sicura di morte improvvisa.
D. Soldini, S Crippa, L. Mazzucchelli,
Istituto cantonale di patologia, Locarno
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Bibliografia
1 Thiene G, Corrado D, Basso C. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia. Review. Orphanet Journal of
rare Diseases 2007, 2:45. Articolo ottenibile
da http://www.OJRD.com/content/2/I/45
2 Marcus F et al. Right ventricular dysplasia: a
report of 24 adult cases. Circulation 1982,
65:384-398
3 Nava A et al. Familial occurrence of right
ventricular dysplasia: a study involving nine
families. J Am Coll Cardiol 1988, 12: 12221228
4 Thiene G et al. Right ventricular cardiomyopathy and sudden death in young people.
N Engl J Med 1988, 318:129-133
5 Basso C et al. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: dysplasia, dystrophy
or myocarditis? Circulation 1996, 94:983991
6 McKenna WJ et al. Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia. Br Heart J 1994, 71:215-219
7 Wichter T et al. Efficacy of antiarrhythmic
drugs in patients with arrhythmogenic right
ventricular disease. Results in patients with
inducible and noninducible ventricular
tachycardia. Circulation 1992, 86:29-37
8 Rampazzo A et al. Arrhythmogenic in right
ventricular cardiomyopathy/displasia. Advances in genetics: Dominant forms. In
Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia edited by: Marcus FI, Nava
A, Thiene G. Milano; Springer; 2007:7-14