riunione annuale
screening mammografico
centro congressi
"Papa Luciani"
donne ad alto rischio per
tumore della mammella :
la prospettiva del genetista
Padova
27 novembre 2008
[email protected]
il carcinoma eredo-familiare
della mammella
esiste
come riconoscerlo
cosa lo causa
cosa significa
per la paziente
per la parente malata
per il familiare sano
- femmina
- maschio
 quale terapia
 quale prevenzione




famiglia di
Pieri di ANSULMUNI
anno 1939
2:1
zio Dante
24
1:1
nonu Pieri
65
1:2
nona Ema
62
2:6
zia Anna
31
2:2
'gna Palmira
35
2:3
barba Gino
37
2:4
zia Argene
33
2:5
zio Tilio
38
3:1
Ilario
11
3:2
Nando
9
3:3
Luciano
9
3:4
Laura
6
2:7
p up a'
29
2:8
mama
27
2:9
il M oru
27
2:10
zio Pino
19
software Progeny
Family # 432
Pedigree 29/6/04
pT1b, No, G2, R>, Mib-1: 22%
1:1
Breast 79
81
2:1
Uterus 40
Breast 46
49
3:1
BRCA2
Breast 39
40
4:1
17
2:2
3:2
42
4:2
13
4:3
14
3:3
36
4:4
7
3:4
34
2:3
54
3:5
30
4:3
2:4
3:6
23
1:2
Genital 78
79
2:5
Breast 35
37
3:7
45
3:8
40
2:6
Breast 68
70
3:9
35
3:10
Breast 44
49
3:11
50
2:7
Breast 59
61
3:12
37
3:13
37
3:14
35
3:15
30
RISK ASSESSMENT OF BREAST AND
OVARIAN CANCER BY AGE
Fam. # 432
Giovanni PARMIGIANI et al.
Am J Hum Genet 62:145-158, 1998
http://astor.som.jhmi.edu/BayesMendel/brcapro.html
fam # 891
19/11/2008
almeno 3 casi di cancro della mammella o
dell’ovaio in 2 generazioni;
 tra consanguinei di 1° grado tra loro;
 almeno 1 cancro della mammella bilaterale
o diagnosticato < 40 anni;

o in presenza di
 cancro della mammella maschile;
 cancro della mammella e dell’ovaio nella
stessa paziente;
 cancro della mammella prima dei 35 anni.
breast cancer forms in a
population
sporadic
familial
familiare:
FBOC: Familial Breast Ovarian Cancer
FBC : Familial Breast Cancer
hereditary
ereditario:
HBOC: Hereditary Breast Ovarian Cancer
HBC : Hereditary Breast Cancer
BRCA2
BRCA1
JCO 21s: 119 (2000)
anomalie genetiche costitutive predisponenti
al cancro della mammella eredo-familiare
(malattia ereditaria autosomica dominante)
Chromosome 17
24 Exons
5711 Base Pairs
1863 Amino Acids
>1000 Known Mut
Chromosome 13
27 Exons
11,385 Base Pairs
3418 Amino Acids
>500 Known Mut
Hereditary Family Tree
NORMAL mutato
NORMAL NORMAL
portatore
sano o quasi
50%
50%
BRCAPRO
> 90%
Family # 432
Pedigree 29/6/04
1:2
Genital 78
79
1:1
Breast 79
81

x
4:1
17


3:3
36
3:2
42
3:1
BRCA2
Breast 39
40
x
4:2
13
4:3
14
4:4
7

3:4
34

3:5
30
3:6
23
3:7
45

3:8
40
2:7
Breast 59
61
2:6
Breast 68
70
2:5
Breast 35
37
2:4
2:3
54
2:2
2:1
Uterus 40
Breast 46
49
x
3:9
35
4:3
X =
3:10
Breast 44
49
x
3:11
50
 
3:12
37
3:13
37
x
3:14
35

3:15
30
Rischio di cancro mammario
Probabilità di cancro mammario (%)
100
portatori di mutazioni
membri di famiglie ad alto rischio
popolazione generale
50
0
Science 1997, 278:1052
30
Età (anni)
50
70
myriad.com
1:1
2:1
2:2
Breast 33
Breast 33
52
3:1
24
3:2
22
2:3
2:4
Breast 44
49
3:3
22
2:5
2:6
BRCA1
Ovary 62
64
3:4
3:5
3:6
Breast 36
43
3:7
4:1
12
4:2
5
4:3
4:4
19
5/1/1995
1:2
Genital 66
68
2:7
2:8
3:8
3:9
2:9
2:10
3:10
2:11
2:12
3:11
3:12
2:13
fam #2
1:1
8/11/2007
1:2
Ovary? 66
68
3
2:1
2:2
BRCA1
Breast 36
Breast 51
Ovary 61
63
3:1
BRCA1
37
3:2
BRCA1
35
4:1
10
4:2
4
2:3
2:4
BRCA1
Breast 44
Breast 58
60
3:3
35
4:3
4:4
6
2:5
2:6
BRCA1
Ovary 62
77
3:4
3:5
47
3:6
Breast 36
43
3:7
4:5
20
4:6
28
4:7
26
4:8
27
2:7
2:8
Breast 65
77
3:8
50
3:9
47
4:9
30
2:9
2:10
Breast
Breast
67
3:10
48
4:10
4:11
4:12
31
2:11
2:12
BRCA1
Breast 68
68
2:13
72
3:11
Breast 40
49
3:12
41
3:13
42
4:13
14
4:14
8
2:14
4:15
5
breast cancer risk and genotype
Probability of breast cancer (%)
100
mutation carriers
members of high risk families
general population
50
0
30
Age (years)
50
70
Science 1997, 278:1052
http://www.rigenio.it/indexRige
nio.htm
SOGGETTI AD ALTO RISCHIO
- carrier di mutazione BRCA1, BRCA2, TP53
- loro parenti di 1°
- nuclei familiari con BRCAPRO > 50%
C. O. M.
centro di oncologia mammaria:
Istituto Oncologico Veneto (IOV/IRCCS, Padova)
gruppo multidisciplinare con:
- oncologi
- chirurghi
- radio-terapisti
- patologi
- medici nucleari
- genetisti
- dietisti
- psicologi
analisi genetica
(BRCAPRO>10%)
test “diagnostico”
(conferma di un sospetto diagnostico):
si
paziente

???
Comprehensive
BRCA analysis: $3,000
analisi MLPA ; ref. 26/10/04
BRCA2 del ex. 20 (4953bp);
ter 2842
Family # 432
Pedigree 29/6/04
1:2
Genital 78
79
1:1
Breast 79
81
4:1
17
3:3
36
3:2
42
3:1
BRCA2
Breast 39
40
4:2
13
4:3
14
4:4
7
BRCAPRO: >90%
3:4
34
3:5
30
4:3
3:6
23
3:7
45
3:8
40
2:7
Breast 59
61
2:6
Breast 68
70
2:5
Breast 35
37
2:4
2:3
54
2:2
2:1
Uterus 40
Breast 46
49
3:9
35
3:10
Breast 44
49
3:11
50
3:12
37
3:13
37
3:14
35
3:15
30
 alterazioni dei geni BRCA
“non documentabili” per
limiti tecnici
Fam. # 20
prelievo : 8/11/1995
referto : 28/5/2004
MLPA - BRCA2
1:2
1:1
1:2
?
3:3
51
2:1
Bil. Breast 50
55
2:2
Lung? 63
63
2:6
Ovary 64
2:5
83?
2:3
80
3:11
48
3:4
48
3:12
46
2:7
Kidney
?
2:8
Breast 62
72
3:13
35
3:17
3:2
51
3:24
3:25
2:3
Bil. Breast 65
79
4:4
3:1
BRCA2
Bil. Breast 51
56
2:11
74
4:5
4:6
4:7
3:18
3:19
4:8
3:5
69
2:10
80
3:14
62
4:1
42
3:15
Larynx
59
3:16
46
3:20
2:4
Breast 49
50
4:9
29
4:10
26
4:11
20
4:12
21
4:13
14
5:1
3:6
72
3:7
68
4:1
3:8
Mediastinus
4:2
4:3
3:9
57
3:10
48
BRCAPRO > 99%
3:21
3:22
3:23
non
informativo
PD#076
(1997)
1 :1
2 :1
95
1 :1
Bre ast
65
1 :1
22
.
3 :1
Bre ast 5 0
1 :1
Ov ary 5 8
58
4 :1
27
0 :1
86
1 :2
Bre ast 4 9
55
3 :3
Pan creas 4 2
43
. . .
4 :2
24
4 :3
19
4 :4
17
4 :5
39
.
5 :1
8
5 :2
7
5 :3
4
.
4 :6
36
.
4 :7
40
5 :4
11
5 :5
8
5 :6
7
1 :3
Bil. Breast 4 6
51
5 :8
2 :2
91
2 :3
57
.
1 :5
63
. .
4 :9
35
5 :7
2
0 :2
Eso p h ag e u s 8 1
82
1 :4
Bre ast 4 0
49
.
4 :8
37
1 :2
4 :1 0
27
5 :9
4
.
4 :1 1
33
5 :1 0
5
5 :1 1
4
5 :1 2
.7
4 :1 2
32
4 :1 3
30
5 :1 3
.2
5 :1 4
3
1 :6
56
1 :7
62
4 :1 4
32
5 :1 5
6
4 :1 5
32
5 :1 6
3
4 :1 6
27
1 :8
66
4 :1 7
38
1 :9
Lu n g ? 6 4
4 :1 8
25
1 :1 0
73
3 :1 1
48
3 :1 2
2 :4
83
3 :1 3
3 :1 4
Bre ast 5 5
62
4 :1
27
3 :1 6
37
e se il pedigree e’
“poco significativo” ?
1:1
81
1:2
63
2:1
51
2:2
56
2:3
58
3:1
21
3:2
BRCA2
Breast 28
30
3:3
21
4:1
5
2:4
70
2:5
2:6
1:3
75
1:4
90
2:7
54
2:8
68
2:9
70
2:10
2:11
52
prelievo del 15/9/2004
referto del 11/3/2005
2:12
55
Gruppo di lavoro di Padova
storico
(1995)
In laboratorio
• Simona AGATA
• Monia CALLEGARO
• Cinzia CASELLA
• Federica MARTIGNAGO
• Sandro MALACRIDA
• Chiara MENIN
• Marco MONTAGNA
• Monica QUAGGIO
• Maria Chiara SCAINI
• Daniela ZULLATO
supporto informatico:
Pierantonio Gallo
corrente
(2007)
Azienda Ospedale
Universita’
Padova
istituto
oncologico
veneto
ospedale
BUSONERA
IRCCS
analisi genetica
fase 1:
test “diagnostico” (conferma di un sospetto diagnostico):
Comprehensive
BRCA analysis: $3000
si
paziente

???
fase2:
test specifico (parzialmente predittivo):
test positivo
altri
parenti
test negativo
Single site
BRCA analysis: $ 350
il carcinoma eredo-familiare
della mammella
esiste
come riconoscerlo
cosa lo causa
cosa significa
per la paziente
per il familiare sano
- femmina
- maschio
 quale terapia
 quale prevenzione




1.
e’ corretto lo stesso
approccio chirurgico
nel cancro della mammella
standard
(sporadico)
pT1b, No, G2, R>, Mib-1: 22%:
QUART + HT + sopp.ov.
ereditario
?
1:1
Breast 79
81
2:1
Uterus 40
Breast 46
49
3:1
BRCA2
Breast 39
40
4:1
17
2:2
3:2
42
4:2
13
4:3
14
3:3
36
4:4
7
3:4
34
2:3
54
3:5
30
4:3
2:4
3:6
23
1:2
Genital 78
79
2:5
Breast 35
37
3:7
45
3:8
40
2:6
Breast 68
70
3:9
35
3:10
Breast 44
49
3:11
50
Family # 432
Pedigree 29/6/04
2:7
Breast 59
61
3:12
37
3:13
37
3:14
35
3:15
30
SPECIFIC GENETIC TESTING
2.
(phenocopies)
FAMILY # 011
(Pedigree 12/11/98)
BRCA2 cod3134 ex25: 9629delG ter3162
1: 1
~80
1: 2
69
1: 3
>80
2: 1
10
1: 4
~75
1: 5
Breas t 60
64
1: 6
1: 7
2: 2
Breas t 55
57
2: 3
Ski n 60
71
2: 4
2: 5
60
1: 8
Breas t 55
<60
2: 6
58
1: 9
2: 7
~70
1: 10
2: 8
Breas t? 53
55
2: 9
60
wt
3: 1
3: 2
Breas t 55
55
4: 1
29
4: 2
12
3: 3
Tumo r? 48
48
3: 4
Breas t 39
54
3: 5
3: 6
Ski n 74
79
4: 7
4: 8
BRCA 2
Breas t 31
38
3: 7
27
3: 8
22
+
4: 3
25
4: 4
33
4: 5
26
4: 6
Breas t 28
32
5: 1
4
2. on patients:
4/24 phenocopies
3.
test specifico nei maschi
(opinione personale)
...“CONSIGLIATO”...
- portatori “sani” o quasi (rischio irrisorio vs. fammine carrier)
- suggerimenti opportuni se “carrier” (i.e. PSA)
- se negativi, prole non a rischio
- se positivi, ... il problema persiste
4.
Hereditary Family Tree
NO TEST
NORMAL NORMAL
50%
NORMAL BRCA1
50%
Hereditary Family Tree
GENETIC TEST
Mutation
Mutation
10%
85%
SOGGETTI AD ALTO
RISCHIO (p.32)
 carrier di mutazione
BRCA1, BRCA2
 loro parenti di 1°
 nuclei familiari con
BRCAPRO > 50%
sommario
• I tumori ereditari della mammella/ovaio sono una
realta’ e ne rappresentano il 5-10% del totale;
• L’alterazione genica viene trasmessa dal genitore che la
possiede a ciascun figlio con una probabilita’ del 50%;
• Essere predisposti non significa sviluppare tumore nel
100% dei casi;
• Solo se e’ nota l’alterazione specifica di una famiglia, e’
possibile stabilire se un soggetto sano e/o malato la
possiede o meno.