Dott.ssa Alessandra Martinelli
Dirigente Neurologo – Ospedale Gervasutta UDINE
Malattia di Alzheimer e di
Parkinson:
la terapia farmacologica
La Farmacia pubblica territoriale e “la distribuzione per conto”
Udine – 7 giugno 2012
TRATTAMENTO
DELLA
MALATTIA DI PARKINSON
Farmaci antiparkinson
terapia tradizionale
- Levodopa
- COMT inibitori
- Dopamino-agonisti
- MAO-B inibitori
- Anticolinergici
Nessun lavoro rilevante negli ultimi 10 anni: attivi soprattutto su tremore. Limitati
da effetti anticolinergici (periferici e) centrali: sedazione, allucinazioni, perdita
di memoria
- amantadina ([antivirale] stimolante turnover DA)
Blanda efficacia, effetti collaterali anticolinergici, ed altri. Aumenta rilascio e riduce
reuptake di DA
MALATTIA DI PARKINSON
LEVODOPA
• Sviluppata alla fine degli anni ’60, si è rapidamente
imposta come farmaco di prima scelta
• E’ un grande aminoacido neutro che è trasportato
attivamente attraverso la barriera intestinale ed
emato-encefalica
• Ha una buona rapidità di azione
• E’ il farmaco più efficace
LEVO-DOPA
MADOPAR : l-Dopa + Benserazide
SINEMET : l-Dopa + Carbidopa
SIRIO : Melevodopa + Carbidopa
STALEVO : l-Dopa + Carbidopa +
Entacapone
DUODOPA : l-Dopa + Carbidopa
Perchè la l-Dopa da sola non va bene?
problemi essenzialmente farmacocinetici
- biodisponibilità cerebrale (non BEE permeant)
- t1/2 breve (1,5 h)
si punta a Stimolazione Dopaminergica Continua
- Dopaminoagonisti a durata più lunga
- inibizione MAO-B
- inibizione COMT
- preparazioni a rilascio lento, transdermiche, sottocutanee
- infusione continua digiunale
MALATTIA DI PARKINSON
•
MALATTIA DI PARKINSON
INIBITORI DELLE COMT
- Aumento dell'emivita della l-dopa del 50%
- Aumento dell'AUC del 75%
-Livelli plasmatici di l-dopa più stabili
COMTAN 200 mg cp: entacapone
TASMAR 100 mg cp: tolcapone
STALEVO
Stalevo: l-Dopa + carbidopa + entacapone
Ampia varietà di dosaggi (50/12,5/200 a 200/50/200)
Efficace nel wearing-off (deterioramnto di fine dose)
Nelle discinesie permette di ridurre la dose giornaliera
di l-dopa
Indicato nel trattamento dei pazienti con malattia di Parkinson che
presentano fluttuazioni motorie giornaliere di “fine dose” non stabilizzate
con la terapia a base di levodopa+inibitori delle dopa decarbossilasi
DOPAMINOAGONISTI
• Stimolano direttamente i recettori dopaminergici
postsinaptici
• Hanno un’emivita più lunga della levodopa
• Ritardano la comparsa delle fluttuazioni motorie
MALATTIA DI PARKINSON
APOMORFINA
CABASER (ergolinico)
MIRAPEXIN
NOPAR (ergolinico)
PARLODEL (lieve antagonista)
REQUIP
NEUPRO
DOPAMINOAGONISTI
MIRAPEXIN RP cp 0,26 - 3,15 mg PRAMIPEXOLO
NEUPRO cerotto 2-8 mg
ROTIGOTINA
REQUIP RP cp 2-8 mg
ROPINIROLO
DOPAMINOAGONISTI
Differenze:
1) Affinità per il recettore dopaminergico:
Affinità per i recettori D2 e D3
Apomorfina anche per i D1
2) Emivita:
Apomorfina 30 minuti
Cabergolina 70 ore
NEUPRO
•
La rotigotina viene pertanto somministrata attraverso un
cerotto transdermico che ne consente un rilascio
costante nelle 24 ore (dosaggi da 2-4-6-8 mg) realizzando
così una stimolazione continua dei recettori
dopaminergici
MdP : COMPORTAMENTI COMPULSIVI
SINDROME DA DISREGOLAZIONE
DOPAMINERGICA
Disfunzione psichiatrica per cui un paziente
parkinsoniano
tende
ad
assumere
autonomamente
dosi
costantemente
maggiori di farmaci dopaminergici fin dalle
prime fasi di malattia
Problemi a lungo termine
Fluttuazioni motorie ON/OFF
Discinesie
Sindrome da disregolazione dopaminergica: disturbo compulsivo
nel 3-4% dei casi in terapia dopaminergica. Disturbo dei meccanismi
decisionali favorito dalla compromissione dei collegamenti crociati tra
striato e corteccia frontale.
Si manifesta come Gambling patologico e shopping compulsivo:
legato presumibilmente ad alterazione dei processi gratificazionali DAdipendenti
INIBITORI DELLE MAO-B
Riducono la degradazione della dopamina
AZILECT 1 mg : rasagilina.
Potenziale attività neuroprotettiva legata alla
capacità di inibire l'apoprtosi.
JUMEX 5-10 mg : selegilina.
Riduce le fasi OFF nelle fluttuazioni motorie.
AMANTADINA
Agente antivirale
Proprietà dopaminoagonista (blocco
recettoriale)
MANTADAN
ANTICOLINERGICI
Sintetizzati negli anni ’50, utilizzati prima
della levo-dopa
Nel 1962 si dimostrò l’esistenza di uno
sbilanciamento
tra
attività
dopaminergica/colinergica a favore di
quest’ultima
Attualmente meno usati per gli effetti
collaterali
MALATTIA DI PARKINSON
AKINETON
ARTANE
DISIPAL
KEMADRIN
SORMODREN
TREMARIL
LE POMPE DI INFUSIONE A PARAMETRI
MODIFICABILI
Consentono di titolare finemente la dose
erogata
Permettono la somministrazione della dose
mattutina per sbloccarsi, l’infusione continua
diurna e di dosi extra in caso di necessità
Sono facilmente gestibili dal paziente stesso
o da chi lo accudisce
POMPA CRONOJET MICROPAR
DUODOPA: Il Sistema
Pompa
Cassetta
contenente il
farmaco (gel)
DUODOPA - PEG
MALATTIA DI PARKINSON
•
•
LA TERAPIA CHIRURGICA
CHIRURGIA LESIONALE
pallidotomia
talamotomia
STIMOLAZIONE CEREBRALE PROFONDA
nucleo subtalamico
L’intervento
Il nucleo subtalamico
Definizione del target anatomico
•
–
I pattern di scarica delle strutture
cerebrali
SNr
Quiet
Quiet
STN
STN
STN
STN
STN
Zi
Zi
Zi
DETTAGLIO DELLE PUNTE DEGLI ELETTROCATETERI
PER STIMOLAZIONE CEREBRALE PROFONDA
DBS : Il paziente è sveglio e collabora
con i medici in sala.
Controllo posizionamento elettrodi
Sistema per
neurostimolazione
mod. Kinetra
DBS: componenti
• Neurostimolatore
• Estensione
• Elettrocatetere
N’Vision
Deep Brain Stimulation
•
Gli impulsi elettrici vengono condotti attraverso
l'estensione e l'elettrocatetere a determinate aree del
cervello.
•
Gli impulsi possono essere regolati per controllare o
modificare le impostazioni del neurostimolatore
La stimolazione di queste aree blocca i segnali che
provocano i sintomi motori disabilitanti della malattia di
Parkinson. Per ottimizzare i benefici della terapia, è
possibile regolare la stimolazione elettrica in modo non
invasivo. Di conseguenza, molti soggetti possono
ottenere un maggiore controllo sui movimenti dell'intero
corpo.
MALATTIA DI PARKINSON
INDICAZIONI ALLA DBS
Malattia di Parkinson
Durata > 5 anni
Età < 70 anni
Buona risposta alla levo-dopa
Fluttuazioni motorie
Buone condizioni generali
CONTROINDICAZIONI ALLA DBS
Declino cognitivo/problemi psichiatrici
Atrofia/encefalopatia vascolare al controllo TAC o RMN encefalo
Mancata compliance
TOSSINA BOTULINICA
La tossina botulinica (TB), prodotta da un microrganismo anaerobico, il
Clostridium Botulinum, è una potente neurotossina : ingerita con il
cibo contaminato determina una paralisi periferica dei muscoli con
conseguente morte del soggetto.
Nel 1973 nel corso di ricerche militari per ottenere adeguate misure
difensive nei confronti delle armi batteriologiche l'oftalmologo dr. Alan
Scott ipotizzò un razionale scientifico per l'utilizzo terapeutico della TB
nello strabismo.
Da allora l'utilizzo clinico della TB nell'uomo ha avuto un enorme e
progressivo sviluppo in ambito neurologico.
La TB è attualmente il farmaco di prima scelta per la terapia di diversi
disturbi del movimento. Altre indicazioni: dall'estetica (rughe,
iperidrosi) a varie discipline mediche, caratterizzate da iperattività
muscolare e ghiandolare.
Tossina Botulinica tipo A: meccanismo d’azione
Blocco reversibile liberazione
ACh
a livello della placca motoria
BOTOX-Mechanism of Action.mpg
Blocco trasmissione
neuromuscolare
con denervazione muscolare
Paralisi funzionale reversibile
e utilizzabile a fini
terapeutici
TRATTAMENTO
DELLA
MALATTIA DI ALZHEIMER
Terapia farmacologica dell’Alzheimer
o
Inibitori delle colinesterasi :Donepezil,
Rivastigmina, Galantamina
o
Farmaci antiglutamatergici che interferiscono
sulla eccitotossicità cerebrale : Memantina
Neurolettici per i disturbi comportamentali
Inibitori della acetilcolinesterasi
Agiscono sulla trasmissione colinergica centrale
Possono migliorare lo stato cognitivo e rallentare la
progressione della malattia
Questi
farmaci
(donepezil,
rivastigmina,
galantamina)
riducono
la
metabolizzazione
dell'acetilcolina nel SNC, migliorando la trasmissione
colinergica con una potenziale riduzione dei sintomi.
Gli inibitori dell’acetilcolinesterasi sono efficaci nella
fase lieve-moderata della malattia
!
DONEPEZIL
Memac/Aricept 5 mg – 10 mg
- elevata selettività per l'acetilcolinesterasi cerebrale
- monosomministrazione
- miglioramento statisticamente significativo sia nelle funzioni
cognitive, sia nello stato funzionale globale. –
-
revisione sistematica della Cochrane Collaboration
"in pazienti selezionati con malattia di Alzheimer da lieve a
moderata trattati per periodi di 12 o 24 settimane il
donepezil produce un modesto miglioramento della funzione
cognitiva".
RIVASTIGMINA
Exelon/Prometax cps 1,5 - 3,0 - 4,5 – 6 mg
cerotto 4,6 - 9,5 mg
- Inibitore delle acetilcolinesterasi
- Inibitore delle butirrilcolinesterasi
- Significativo miglioramento dei domini della
memoria ed alle dosi più elevate anche del
linguaggio e delle prassie.
- La forma transdermica evita le oscillazioni dei
livelli plasmatici
GALANTAMINA RP 8 – 16 – 24 mg
- Inibitore reversibile delle acetilcolinesterasi
- Azione allosterica positiva sui recettori nicotinici
Metabolismo epatico richiede attenta valutazione
in associazione.
Effetti collaterali cardiovascolari
ipotensione, fibrillazione atriale,
bradicardia
attivazione dei recettori muscarinici espressi a
livello del tessuto di conduzione del cuore
Vasodilatazione,rid.frequenza
cardiaca,
rid.
Velocità conduzione nodale, rid. Forza di
contrazione
L’aumento dell’attivazione del sistema colinergico alla base della
regolazione del sistema colinergico sinusale può esporre a rischio di
reazioni avverse da non sottovalutare.
MEMANTINA
Ebixa 10 – 20 mg
Antagonista non competitivo del recettore per l'N-metil-Daspartato (NMDA), recettore post-sinaptico del GABA,
Riduce eccitabilità neuronale a livello di corteccia
cerebrale e ippocampo ovvero le regioni cognitive e della
memoria
Eliminata per via renale
In monoterapia o in associazione con Ach-I
Effetti collaterali: vertigini, cefalea, stipsi, sonnolenza
BPSD: Behavioral and Psychological
Symptoms of Dementia
Farmaci antipsicotici Tipici
Atipici
Gli effetti collaterali sono il principale fattore
limitante il loro impiego:
- patologia extrapiramidale
- rischio più elevato di stroke
- aumentata mortalità
Antipsicotici e demenza
La prescrizione viene effettuata dai Centri
autorizzati (U.V.A.) con la procedura di
rimborsabilità in regime di distribuzione diretta.
Le visite neurologiche di monitoraggio devono
essere a cadenza bimestrale, quindi la
dispensazione degli antipsicotici non deve
superare i 60 giorni di terapia.
Terapia dei sintomi psicotici nella AD
Trattamento acuto:
Aloperidolo
Trattamento a lungo termine:
Atipici
Tipici a basso dosaggio
Quetiapina – Valproato – Trazodone – Olanzapina
– Risperidone – Promazina
Per il trattamento acuto per un breve periodo il farmaco di scelta è l'aloperidolo che ha il vantaggio della
somministrazione parenterale. Gli antipsicotici atipici costituiscono l'alternativa in pazienti ad elevato
rischio di manifestazioni extrapiramidali.
UVA Unità Valutativa Alzheimer
Le UVA sono state istituite in Italia nel 2000
Secondo le prescrizioni dell'AIFA garantiscono:
- la capacità di valutare il paziente con disturbi
cognitivo-comportamentali seguendo un percorso
diagnostico strutturato;
- la capacità di mantenere un contatto con il MMG
per assicurare continuità dell'assistenza sanitaria
U.V.A.
Effettuare o confermare una diagnosi precedente e stabilire il
grado di severità in accordo alla scala MMSE.
Il piano terapeutico formulato sulla base della diagnosi
iniziale di probabile demenza di Alzheimer di grado lievemoderato.
Monitoraggio:
− a 1 mese, effetti collaterali e aggiustamento posologico
− a 3 mesi, valutazione della risposta e monitoraggio della
tollerabilità: la rimborsabilità del trattamento oltre i tre mesi
deve basarsi sul non peggioramento dello stato cognitivo
del paziente valutato tramite MMSE ed esame clinico;
− ogni 6 mesi per successive valutazioni della risposta e della
tollerabilità.
NOTA 85
Pazienti con malattia di Alzheimer di grado lievemoderato
Principi attivi: donepezil, galantamina,
rivastigmina
Pazienti con malattia di Alzheimer di grado
moderato-severo
Principi attivi: memantina
NOTA 85
Tra i pazienti affetti da DA la percentuale attesa di responder alla
terapia con ACh-I o con memantina è circa del 10%.
La malattia di Alzheimer può essere suddivisa nei seguenti stadi di
gravità:
- lieve (MMSE 21-26),
- moderato (MMSE 10-20),
- moderatamente grave (MMSE 10-14)
- grave (MMSE< 10)
La Nota 85 autorizza la prescrizione degli IACh (donazepil, rivastigmina e galantamina) per la DA lieve e
moderata, e della memantina per la DA solo di grado moderato-severo.
Il trattamento deve essere interrotto quando il punteggio MMSE abbia raggiunto un valore uguale o
inferiore a 10.
Trattamento della DA:
quale strada seguire in futuro?
ACETILCOLINA
LA “TERZA VIA”
Estrogeni
Antiossidanti
Anti-infiammatori
AChE-inibitori
Agonisti muscarinici o
nicotinici
Combinazione
BETA-AMILOIDE
Modificanti il processo di
sintesi o rilascio
dell’APP
Agenti anti-aggreganti
Vaccino
Giorgione
Le tre età
1506-1507
Firenze-Palazzo
Pitti, Galleria
Palatina
Metafora dell’armonia esistenziale e cosmica, alla quale il vecchio, uscendo
dalla mondanità, sta per dire addio e il giovinetto, istruito dall’uomo adulto, sta
per introdursi.