Diagnostica e terapia dello shock
P. Angeli
Dipartimento di Medicina
Clinica e Sperimentale
Azienda-Università di Padova
Treviso 4 Maggio 2009
SHOCK
Definizione
 Lo shock è uno stato fisiopatologico caratterizzato da
una riduzione a carattere sistemico della perfusione
tissutale. Sebbene gli effetti della ridotta perfusione
tissutale siano inizialmente reversibili, la prolungata
carenza di ossigeno a livello tissutale porta all’ipossia
cellulare e quindi alle seguenti alterazioni:
•
•
•
•
Disfunzione della pompa Na+/K+ ATPasi a livello della
membrana cellulare
Edema cellulare
Fuoriuscita di contenuti cellulari nello spazio
extracellulare
Indaguato controllo del pH intracellulare.
 Queste
alterazioni
divengono
rapidamente
irreversibili portando a morte cellulare, danno
d’organo, danno multiorgano e morte. Ne deriva che
la diagnosi rapida di uno stato di shock è di
importanza cruciale.
SHOCK
Mortalità (%) ad 1 mese dall’insorgenza dello shock
100
80
60
40
20
0
Septic shock
Cardiogenic shock
SHOCK
Classificazione dello shock
 Si riconoscono tre tipi principlai di shock:
• Ipovolemico
• Cardiogenico
• Distributivo o vasodilatatorio
• Shock settico
• Da attivazione della risposta infiammatoria
(ustioni, pancreatite, politraumatismo)
• Anafilattico
• Tossico
• Da insufficienza corticosurrenalica
• Neurogenico
• Da grave ipotiroidismo
SHOCK
Caratteristiche cliniche dello shock
 La presentazione clinica dello shock varia in relazione al
tipo ed alla causa ma alcune caratteristiche sono comuni
in particolare:
• Ipotensione arteriosa (una pressione arteriosa sistolica
< 90 mm Hg o comunque una riduzione della
pressione arteriosa sistolica > 40 mm Hg)
• Cute fredda e sudata (legata alla marcata
vasocostrizione periferica), con l’eccezione dello shock
settico o distributivo
• Oliguria
• Alterazioni dello stato di coscienza: agitazione,
progressione verso lo stato confusionale o delirante ed
evoluzione finale verso il coma.
• Acidosi metabolica legata alla ridotta clearance del
lattato da parte di fegato, reni e muscoli scheletrici.
SHOCK
Management del paziente in shock
 Posizionamento di un Swan-Ganz:
• valutazione della portata cardiaca
• valutazione della pressione nei capillari polmonari
• valutazione delle resistenze vascolari periferiche
 Posizionamento di un catetere venoso centrale
(atrio destro):
• valutazione della pressione venosa centrale
• monitoraggio della espansione del volume plasmatico
• monitoraggio degli effetti dei farmaci vasocostrittori.
SHOCK
Caratteristiche emodinamiche degli stati di shock
Variabile
fisiopatologica
Preload
Pompa
cardiaca
After load
Perfusione
tissutale
Variabile misurata
Pressione nei
capillari
polmonari
Portata
cardiaca
Resistenze
vascolari
periferiche
PO2
venoso
IPOVOLEMICO
CARDIOGENO
DISTRIBUTIVO
o=
SHOCK IPOVOLEMICO
Definizione
 Lo shock ipovolemico si verifica quando c’è
un’eccessiva perdita di acqua e soluti dal
compartimento extracellulare. Ciò può verificarsi a
livello gastrointestinale, a livello renale, a livello
polmonare o per sequestrazione in un “terzo spazio”
che non è in equilibrio con il liquido extracellulare.
 I principali meccanismi di difesa dell’organismi nei
confronti dell’ipovolemia sono:
• l’introito con la dieta di acqua e odio
• la ritenzione renale di sodio ed acqua.
SHOCK IPOVOLEMICO
Cause di shock ipovolemico (1)

Gastrointestinali - ogni giorno da 3 a 6 litri di acqua e soluti
sono secreti nel lume del tratto gastrointestinale. Questo fluido
è riassorbito pressochè completamente (soltanto 100-200 ml
vengono persi con le feci). Quidi, emorragia gastrointestinale a
parte, una ipovolemia si può stabilire per:
•
Ridotto riassorbimento
1.
2.
3.
•
Aumentata secrezione
1.

Vomito
Diarrea
Drenaggio pancreatico o biliare
Diarrea
Renali - ogni giorno da 130 a 160 litri di acqua e soluti sono
filtrati a livello glomerulare. Il 98-99 % del filtrato viene
riassorbito. Quindi basta una riduzione dell’1-2% del
riassorbimento tubulare per portare ad una diuresi/die di 3-4
litri. Questo può accadere per:
•
•
•
•
Somministrazione di diuretici
Diuresi osmotica (scompenso diabetico)
Insufficienza renale
Diabete insipido neurogeno o nefrogeno
SHOCK IPOVOLEMICO
Cause di shock ipovolemico (2)

Sequestrazione in terzo spazio – si intende la raccolta di
un liquido in uno spazio che non è in equilibrio con il
compartimento extracellulare.
•
•
•
•
•
Emorragia nella sede di una frattura
Ostruzione intestinale
Pancreatite acuta
Peritonite
Otstruzione di un grande sistema venoso (vena cava inf.,
vena porta)
SHOCK IPOVOLEMICO
Manifestazioni cliniche della deplezione di
volume (1)
 Sintomi legati alla deplezione di volume:
• Astenia, affaticabilità, sete, crampi
vertigini posturali
• Alterazioni dello stato di coscienza
muscolari,
 Sintomi legati al tipo di liquido perso:
• I sintomi da deplezione di volume si verificano quando
il fluido perso è isoosmotico
• Se il liquido perso è rappresentato prevalentemente da
acqua (sudorazione, diabete insipido) prevalgono i
sintomi dell’ipernatremia.
SHOCK IPOVOLEMICO
Manifestazioni cliniche della deplezione di
volume (2)
 Sintomi legati alle alterazioni elettrolitiche e
dell’equilibrio acido-base che accompagnano la deplezione
di volume:
• Debolezza muscolare legata all’ipokaliemia o
all’iperkaliemia
• Poliuria e polidipsia legate all’ipokaliemia
• Letargia,
confusione
mentale,
coma
legati
all’ipernatremia o all’iponatremia
SHOCK IPOVOLEMICO
Esame obiettivo nello deplezione di volume
Cute e mucose:
• Perdita dell’elasticità cutanea (nei soggetti
giovani)
• Secchezza delle ascelle
• Secchezza della lingua e del cavo orale
Pressione arteriosa:
• Ipotensione ortostatica
• Ridotta intensità dei toni di Korotkoff
Peso corporeo:
• La riduzione rapida del peso corporeo (molto
importante nell’anziano)
SHOCK IPOVOLEMICO
Esame urine
 Volume urinario:
•
•
E’ solitamente ridotto (oliguria)
L’oliguria può mancare in presenza di una diuresi osmotica, di un
diabete insipido o di una grave ipokaliemia
 Esame urine (in particolare il sedimento):
•
E’ solitamente normale
 Sodio e cloro urinari:
•
•
Nella deplezione di volume è solitamente < 25 mEq/l
Il cloro è più affidabile del sodio nell’alcalosi metabolica
 Osmolarità urinaria.
•
•
E’ solitamente elevata (> 450 mosm/lg o P.S. > 1015)
L’osmolarità può essere bassa nel diabete insipido e in presenza di
una grave ipokaliemia
SHOCK IPOVOLEMICO
Esami ematochimici
 Rapporto BUN/creatinina:
•
•
•
Nell’ipovolemia il 40%-50% dell’urea filtrata a livello glomerulare
viene riassorbita nel tubulo prossimale e questo porta il rapporto
BUN/creatinina da 10 a 1 a 20 a 1
Il rapporto BUN/creatinina può però aumentare anche quando
aumenta la produzione di urea (emorragia intestinale)
Il livello della creatinina aumenta solo se la deplezione di volume è
così grave da ridurre la velocità di filtrazione glomerulare
 Potassiemia:
•
•
Può essere aumentata o ridotta.
L’ipokaliemia è più frequente
 Equilibrio acido-base
•
•
•
Può non essere alterato.
Una acidosi metabolica si verifica in caso di perdità di bicarbonato
(diarrea)
Un’alcalosi metabolica può verificarsi a seguito di vomito, sondino
naso-gastrico, uso di diuretici.
 Ematocrito ed albumina
•
Tendono ad aumentare nella deplezione di volume
SHOCK IPOVOLEMICO
Terapia nel paziente in shock ipovolemico
 Una rapida correzione dell’ipovolemia è indicata in caso
di deplezione di volume grave o di shock ed ha lo scopo di:
• Evitare il danno ischemico (cardiaco, cerebrale)
• Evitare che lo shock diventi irreversibile
• Evitare il danno multiorgano
SHOCK IPOVOLEMICO
Trattamento dello shock ipovolemico
In caso di shock ipovolemico l’eventuale infusione
dei farmaci vasoattivi deve essere preceduta o dalle
misure dirette a ripristinare la volemia.
SHOCK IPOVOLEMICO
Tipo di liquidi da somministrare
 Il tipo di fluido impiegato per il trattamento di
un’ipovolemia o di uno shock ipovolemico
dipende dal tipo di fluido che è stato perso,
quindi:
• In caso di emorragia vanno somministrate
emazie concentrate in modo da portare
l’ematocrito a valori non superiori a 35 %.
• In caso di perdita di liquido dal
compartimento extracellulare si possono
usare soluzioni saline o soluzioni colloidali
(albumina, destrano, gelatina, amidi).
SHOCK
What matters is the “quality” of volume
Crystalloids
(2/3 out)  edema
Colloids
 Coagulation
 Risk of renal failure
Albumin
none of the above
SHOCK
Relationship between the fluid infusion (V) and the changes in
plasma volume and intesrtitial fluid volume in septic patients
%
30
Normal saline
5 % Albumin
* = p < 0.05
25
*
20
15
V
10
V
5
0
Plasma volume
Interstitial fluid volume
E.D. Belzberg, et al. Crit. Care. Med. 1999 ; 27 : 46-50.
SHOCK
Maximum of clot firmness (% of basal value) evaluated in
vitro after 60% volume dilution
120
%
100
* = p < 0.05 vs Hydroxyethyl starch and vs Gelatin
80
*
60
40
20
0
6% Hydroxyethyl
starch 120 Kda
4% Succinylated
gelatin
4% Albumin
T.T. Niemi, et al. Acta Anaesthesiol. Scand. 2005 ; 49 : 373-378.
SHOCK
Cochrane study – 1998
Meta-Analysis study
Endpoint: mortality for all causes
(albumin vs. fluid replacement)
30 randomized controlled studies
Relative risks of albumin
administration:
1419 patients
Hypovolaemia:
1.46 (0.97-2.22)
Burns:
2.40 (1.11-5.19)
Hypoalbuminaemia: 1.69 (1.07-2.67)
Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers. BMJ 1998;317:235-240
SHOCK
- M.M. Wilkes’ Meta-Analysis study - 2001
Endpoint:
mortality for all causes
(albumin vs. fluid replacement)
55 randomized controlled studies
Relative risks of albumin
administration in all trials:
Conclusions:
3504 patients
1.11 (0.95-1.28)
“Overall, no effect of albumin on mortality
was detected”
Wilkes MM, Navickis RJ. Ann Intern Med 2001; 135:149-164
SHOCK
JL. Vincent’s study – 2003
90 cohort studies
9 prospective controlled studies
291,433 patients
535 patients
The pooled Odds ratio for occurrence of complications was lower
(0.74) among albumin recipients but the effect was not statistical
significance.
But:
If albumin > 30 g/L
complication rates in treated
If albumin < 30 g/L
complication rates in treated
Vincent JL, et al. Ann Surg 2003 ; 237 : 319-334.
SHOCK
M. Jacob’s study – 2008 (limited to hyperocotic allbumin)
25 randomized clinical trials
Median n° of patients per trial
1,495 patients
30 patients
Overall survival was not affected by hyperoncotic albumin
(pooled relative risk, 0.95 ; 95 % confidence interval 0.78-1.17).
But:
albumin
complication rate
albumin
edema rate
albumin
renal impairment rate
M. Jacob, et al. Critical Care 2008 ; 12 : R34.
SHOCK
Albumin infusion in critically ill patient
Cochrane meta-analysis
Harmful
M.M.Wilkes meta-analysis
Indifferent
J.L. Vincent, M. Jacob meta-analysis
Beneficial
SHOCK
SAFE study
Prospectic, randomized double-blind trial
16 ICU (Australia, New Zeland)
Intravascular-fluid resuscitation by 4% albumin infusion
(treated group) or saline NaCl 0.9% infusion (control
group)
6997 Patients
Treated group: 3497 patients
Control group: 3500 patients
Primary outcome: death from any cause at 28-day period
after randomization
N. Engl. J. Med. 2004 ; 350 : 2247-56.
SHOCK
Comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the
Intensive Care Unit
Outcome
Albumin Group
Saline Group
Relative risk
(95% CI)
Global
Dead at 28 days
726/3460
(20.9%)
729/3460
(21.1%)
0.99
(0.91 to1.09)
0.87
Trauma
Dead at 26 days
81/596
(13.6%)
59/590
(10.0%)
1.36
(0.99 to1.86)
0.06
Sepsis
Dead at 28 days
185/603
(30.7%)
217/615
(35.3)
0.87
(0.74 to 1.02)
0.09
Respiratory
distress
Dead at 28 days
24/61
(39.3%)
29/66
(42.4%)
0.93
(0.61 to 1.41)
0.72
P value
The Safe study Investigators. New. Engl. J. Med. 2004 ; 350 : 2247-2256.
SHOCK IPOVOLEMICO
Relationship between cumulative dose of pentastarch and the
percentage of patients who needed renal replacement therapy
FM. Brunkhorst et al. N. Engl. J. Med. 2008 ; 358 : 125-139.
SHOCK IPOVOLEMICO
The effect of Voluven (V), a hydroxyethyl starch (130/0.4) on jugular
oxygen content rate, versus Ringer solution in rabbit with acute
hemorragic shock
S. Cheng. et al. J. Trauma 2009 ; 66 : 676-682
SHOCK IPOVOLEMICO
The effect of Voluven (V), a hydroxyethyl starch (130/0.4) on cerebral
oxygen extraction rate, versus Ringer solution in rabbit with acute
hemorragic shock
S. Cheng. et al. J. Trauma 2009 ; 66 : 676-682
MANAGEMENT OF ASCITES IN PATIENTS WITH CIRRHOSIS
Worsening of portal hypertension and hepatic
dysfunction after repetead hydroxyethylstarch infusions
Obstruction of sinusoids
C. Christidis et al. J.Hepatol. 2001 ; 35 : 726-732.
SHOCK IPOVOLEMICO
Velocità e quantità di liquidi da somministrare
 Non è possibile stabilire il deficit di volume nel singolo caso
(specie se la perdita di fluido sta continuando), ne deriva che:
• Va somministrata una quantità di soluzione salina isotonica
(1-2 litri) il più rapidamente possibile.
• La somministrazione di altra soluzione salina va continuata
alla stessa velocità sin tanto che la pressione arteriosa
rimane bassa o lo stato mentale e l’oliguria non migliorano.
• Nei pazienti che non rispondono rapidamente, vanno
posizionati un catetere in arteria radiale ed un CVC.
SHOCK CARDIOGENO
Definizione e cause
 Lo shock cardiogeno è uno stato di inadeguata perfusione tissutale
legato ad una riduzione della portata cardiaca.
 La causa più frequente di shock cardiogeno è l’infarto miocardico
acuto (IMA). Lo shock cardiogeno complica circa il 6% dei casi di
IMA, in particolare gli IMA con onda Q.
 La maggior parte dei pazienti con IMA va incontro allo shock
cardiogeno dopo il ricovero (circa il 50-75% di essi nelle prime 24
ore con un tempo medio di 5.5 ore). Lo shock può coincidere con
un nuovo episodio di dolore toracico è può essere legato a:
• un nuovo episodio di ischemia/infarto
• una rottura del setto interventricolare o della parete libera del
ventricolo sinistro
• la rottura di un muscolo papillare
• un’aritmia
• l’uso di farmaci (es. beta-bloccante).
SHOCK CARDIOGENO
Diagnostica differenziale
In un paziente con IMA possono verificarsi anche
altri tipi di schock in rapporto a:
• Terapia anticoagulante o trombolitica (shock
emorragico)
• Contaminazione di cateteri venosi o foci
infettivi (shock settico)
• Terapia
diuretica
intensiva
(shock
ipovolemico).
SHOCK CARDIOGENO
Diagnostica differenziale
 Cause più rare di shock cardiogeno sono:
• la dissezione aortica prossimale
• miocardiopatia dilatativa od ostruttiva
• una miocardite fulminante
• trauma miocardico
• by pass aorto-polmonare protratto
SHOCK CARDIOGENO
Iter diagnostico
Ecocardiografia:
• Ridotta funzione ventricolare sinistra
e/o destra
• Severo reflusso mitralico
• Rottura del setto interventricolare
• Dissezione aortica prossimale
• Tamponamento cardiaco
SHOCK CARDIOGENO
Manifestazioni cliniche
• Ipotensione arteriosa
• Segni di ipoperfusione tissutale (estremità fredde,
oliguria)
• Dispnea legata alla congestione polmonare
• I pazienti che sviluppano uno shock cardiogeno dopo
un IMA lo possono fare lentamente presentando segni
di bassa portata cardiaca prima della comparsa
dell’ipotensione arteriosa quali:
• Oliguria
• Estremità fredde
• Tachicardia
SHOCK CARDIOGENO
Principi fondamentali di trattamento (1)
– Va prefrerita la somministrazione per via endovenosa dei
farmaci che si decide da somministrare.
– Diuretici ed ossigeno possono essere sufficienti per controllare
l’edema polmonare. Possono essere, se necessario aggiunti la
morfina e vasodilatatori (nitrati o nesiritide).
– Un farmaco inotropo (dopamina, dobutamina) o un farmaco
nel contempo inotropo e vasodilatatore (levosimendan o
inibitori delle fosfodiesterasi) possono essere considerati se si
evidenziano segni di grave riduzione della portata cardiaca.
– Non è consigliabile la somministrazione della dobutamina nel
paziente che sta assumendo un beta-bloccante o nel paziente
con IMA.
DOBUTAMINA CLOROIDRATO
Recettori
adrenergici
+
+
Parete
Lume
Vaso arterioso
La dobutamina non ha un sostanziale effetto
sul tono vascolare
DOBUTAMINA CLOROIDRATO
I recettori β1-adrenergici
si trovano
prevalentemente a livello
cardiaco
+++
+++
La stimolazione dei
recettori β1-adrenergici a
livello cardiaco
determina: a) aumento
della frequenza cardiaca
e b) aumento della
contrattilità
A livello cardiaco attraverso i recettori β1 la dobutamina determina aumento
della frequenza e della portata cardiaca.
DOBUTAMINA CLOROIDRATO
• E’ una catecolamina sintetica chimicamente simile alla dopamina con
azione sui recettori adrenergici β1 cardiaci. La dobutamina determina
incrementi di breve durata della portata cardiaca aumentando la
contrattilità miocardica con effetti modesti sia sulla frequenza cardiaca
che sulla pressione arteriosa. Per ciò che concerne in particolare lo
scarso effetto sulla pressione arteriosa è necessario ricordare che
l’incremento della portata cardiaca viene controbilanciato dalla
riduzione delle resistenze periferiche. L’effetto massimo del farmaco si
instaura rapidamente (2-10 minuti) ma si mantiene solo per poche ore.
Il farmaco viene metabolizzato nel fegato d in altri tessuti ed i suoi
metaboliti vengono eliminati con le urine.
• Indicazioni cliniche : trattamento dello scompenso ventricolare sinistro
acuto o cronico legato a miocardiopatie o ad interventi cardiochirurgici.
• Indicazioni controverse e/o in corso di definizione: mantenimento della
portata cardiaca in bambini con cardiopatie congenite durante
cateterismo cardiaco.
DOBUTAMINA CLOROIDRATO
• Preparati commerciali: MIOZAC fiale da 250 mg/20 ml
• Dosaggio: 2.5 – 10 µg/Kg/min in infusione continua lenta come dose
iniziale, aumentando progressivamente la dose sino a raggiungere
l’effetto ottimale o fino sino a raggiungere i 40 µg/Kg/min. Dose
superiori a 40 µg/Kg/min, anche se possono essere talora impiegate,
sono potenzialmente tossiche.
La dose adeguata va stabilita sulla base del ripristino di una adeguata
perfusione tissutale che è riflessa da due parametri: il livello della PAO
media (MAP) e la diuresi oraria che è un ottimo indice della perfusione
renale e quindi più in generale della perfusione tessutale.
• Monitorare, se possibile, la pressione venosa centrale, la pressione
capillare polmonare e la portata cardiaca.
• La somministrazione non viene solitamente protratta oltre le 72 ore.
Dobutamina- Avvertenze per la
preparazione e l’infusione
•
•
•
Preparazione: Diluire il contenuto di 1 fliale da 250 mg in una soluzione di volume pari ad
almeno 50 ml. Si possono impiegare:
– Soluzioni glucosate al 5%
– Sluzioni glucosate al 10%
– Soluzione fisiologica (NaCl 0.9%)
– Soluzione Ringer-lattato
Conservazione: La soluzione di dobutamina deve essere utilizzata entro le 24 ore dopo la
preparazione. Una lieve colorazione rosa della soluzione, legato all’ ossidazione del farmaco,
non significa inattivazione del farmaco. Non refrigerare la soluzione perché cristallizza.
Incompatibilità con: sodio bicarbonato, aminofilllina, valium, digossina, , furosemide, acido
etacrinico, eparina, idrocortisone, insulin, foscarnet, acyclovir, penicillina G, cefazolina,
cafamandolo, cefalotina, fenitoina, magnesio solfato, calcio cloidrato, calcio-gluconato,
etanolo.
Si possono somministrare nella stessa linea d’infusione: dopamina, lidocaina, potassio
cloroidrato.
Modalità di infusione: E’ tassativo l’impiego di un dial-flow se si utilizzano queste soluzioni
per ottenere un più accurato dosaggio se non si utilizza un pompa per l’infusione.
Dobutamina – Effetti indesiderati
•
•
•
Gli effetti indesiderati più frequenti sono:
– Tachicardia
– Ipertensione arteriosa
– Extrasistoli
Effetti indesiderati meno frequenti sono:
– Dolore toracico (spesso anginoso)
– Cefalea
– Ipopotassiemia
– Dispnea
– Flebite nella sede di infusione
– Ipotensione arteriosa
Nella maggior parte dei pazienti la frequenza cardiaca aumenta di meno di 15 bpm e la
pressione arteriosa sistolica aumenta meno di 20 mm Hg. Ridurre o sospendere
temporaneamente l’infusione in caso di sovradosaggio accidentale o se la frequenza
cardiaca aumenta troppo (più di 30 bpm) o se la pressione arteriosa aumenta troppo (più
di 50 mm Hg per il valore della sistolica).
β-adgrenergic signaling in cardiac tissue
2- AR Gαs
Gαi
enoximone
(+) AC
(-)
(-)
(+)

(-)
PDE2a
PLN
SR
(+)
Gαs 1- AR
RGS2
cAMP
PKA
(+)
Troponin I
L-type C a2+
Ca2+
Ca 2+
(+)
Myofibril
G. Ceolotto, et al. Hepatology 2008 ; 48 : 1913-1923.
SHOCK CARDIOGENO
Mechanism of action of new inotropic drugs in the cardiac
tissue
M. Tavares et al. Crit. Care Med. 2008 ; 36 (Suppl. 1) : S-112 - S-120.
SHOCK CARDIOGENO
Mechanism of action of new vasoactive drugs in the arterial
wall
M. Tavares et al. Crit. Care Med. 2008 ; 36 (Suppl. 1) : S-112 - S-120.
SHOCK CARDIOGENO
Levosimendan is superior to enoximone in refractory
cardiogenic shock complicating myocardial infarction
J.T. Fuhrmann et al. Crit. Care Med. 2008 ; 36 : 2257-2266.
SHOCK CARDIOGENO
Principi fondamentali di trattamento (2)
– La somministrazione endovenosa di farmaci
vasoattivi in relazione alla comparsa di
ipoperfusione tessutale sembra produrre
miglioramenti emodinamici e sintomatologici
nel breve periodo, ma ci sono evidenze
crescenti di un incremento della morbilità e
della mortalità a lungo termine.
– La considerazione di cui sopra è estendibile
anche alla dobutamina.
SHOCK CARDIOGENO
Mortalità a 1 mese e 6 mesi nei pazienti con
scompenso cardiaco acuto
End Point
Dobutamine
Placebo
Levosimedan
1 mo mortality
14.0%
8.1%
6.0%
6 mo mortality
42.0%
28.3%
18.0%
Kallum J.A.. et al. Curr. Opin. Crit. Care 2002 ; 8 : 236-241.
LEVOSIMENDAN
•
•
•
•
Il levosimendan va diluito in soluzione glucosata al 5%. La dua azione a
livello cardiaco si identifica in un effetto stabilizzante del complesso Ca++
dipendente troponina C-troponina I con conseguente azione favorente
sull’interazione actina-miosina. Ha anche un modesto effetto inibente sulla
fosfodiestarasi III. Non alterando la concentrazione intracellulare del calcio
non favorisce né un maggior consumo di odìssigeno né l’insorgenza di gravi
aritmie. Nelle cellule muscolari liscie della parete vasale, il levosimendan
attiva i canali per il K+ abbassando la concentrazione intracellulare di calcio e
quindi determinando una vasodilatazione. Viene completamente metabolizzato
a livello epatico ed intestinale con formazione di metaboliti sia inattivi che
attivi. Quelli attivi hanno un’emivita molto lunga (75 to 80 hr).
Vie di somministrazione: endovenosa
Indicazioni cliniche: trattamento dello shock cardiogeno.
Indicazioni controverse e/o in corso di definizione: trattamento
dell’insufficienza cardiaca nello shock settico.
LEVOSIMENDAN
• Preparati commerciali: Simdax (2.5 mg/ml in falc. da 5 ml)
• Dosaggio: 0.05-0.2 µg/Kg/min in infusione continua lenta per 24 ore,
preceduta da una dose di carico di 6-24 µg/kg/min per 10 min (il
carico va evitato da se presente vasodilatazione).
Interazioni: non note (neppure con i -bloccanti)
La dose adeguata va stabilita sulla base del ripristino di una adeguata
perfusione tissutale che è riflessa da due parametri: il livello della PAO
media (MAP) e la diuresi oraria che è un ottimo indice della perfusione
renale e quindi più in generale della perfusione tessutale.
• Monitorare, se possibile, la pressione venosa centrale, la pressione
capillare polmonare e la portata cardiaca.
• La somministrazione non viene solitamente protratta oltre le 24 ore.
Levosimendan – Effetti indesiderati
•
Gli effetti indesiderati più frequenti sono:
– Cefalea
– Ipotensione arteriosa
– Nausea
SHOCK SETTICO
Systemic inflammatory response syndrome (SIRS),
sepsis, severe sepsis nad septic shock
 SIRS: è una risposta infiammatoria diffusa ad una varietà
di noxae patogene (per es. infezioni batteriche). La
sindrome è definita dalla presenza di due o più dei
seguenti criteri:
• Temperatura > 38 °C o < 36 °C
• Frequenza cardiaca > 90 bpm
• Frequenza respiratoria > 22 atti/min o PaCO2 < 32
mm Hg
• Conta leucocitaria > 12.000 elem/mm3 o < 4000
elem/mm3 o con > 10 % di forme immature
 Sepsi: è una SIRS in risposta ad una infezione batterica o
fungina ed è quindi definita da:
• Diagnosi di infezione batterica o fungina
• Diagnosi di SIRS
SHOCK SETTICO
Systemic inflammatory response syndrome (SIRS),
sepsis, severe sepsis nad septic shock
 Sepsi severa: una sepsi è considerata severa quando si
associa a ipotensione arteriosa e disfunzione d’organo ed è
quindi definita da
• Diagnosi di sepsi
• Presenza di ipotensione (pressione sistolica < 90 mm
Hg o riduzione della pressione sistolica > 40 mm Hg),
oliguria, alterazione dello stato mentale, acidosi
metabolica (lattica)
 Shock settico: è una sepsi severa con ipotensione
nonostante una adeguata somministrazione di liquidi, ed è
quindi definita da:
• Diagnosi di sepsi
• Presenza di ipotensione (pressione sistolica < 90 mm
Hg o riduzione della pressione sistolica > 40 mm Hg) ,
oliguria, alterazione dello stato mentale, acidosi
metabolica (lattica)
• Necessità di farmaci vasocostrittori
SHOCK SETTICO
Diagnostica differenziale
In un paziente con shock settico in fase iniziale gli
elementi distintivi sul piano obiettivo sono:
• La presenza di febbre od ipotermia
• La presenza di segni obiettivi legati a foci
infettivi
• La cute iperemica e calda legata alla
vasodilatazione (reperto transitorio).
SHOCK SETTICO
Principi fondamentali di trattamento (1)
– Iniziare subito il trattamento nei pazienti
ipotesi o con lattato > 4 mmol/l
– Gli obiettivi del trattamento iniziale (prime 6
ore) sono:
•
•
•
•
CVP 8-12 mm Hg
MAP  65 mm Hg
Urinary output > 0.5ml/kg/hr
Superior vena cava oxigen saturation  70 %
SPETIC SHOCK
Effective goal-directed therapy in the treatment of severe
sepsis and septic shock
E. Rivers, et al. N. Engl. J. Med. 2001 ; 345 : 1368-1377.
SHOCK SETTICO
Principi fondamentali di trattamento (2):
il controllo dell’infezione
– Ottenere appropriati campioni di liquidi biologici per l’esame
colturale prima dell’avvio della terapia antibiotica.
– Ottenere due o più emocolture (una percutanea e una per ogni
catetere venoso in sede da oltre 48 ore).
– Tests di imaging per confermare la presunta sede di infezione
(entro 6 ore)
– Iniziare subito il trattamento antibiotico (almeno entro 1 ora
dalla diagnosi di sepsi severa o shok settico)
– Usare antibiotici a largo spettro.
– Ricorrere a terapie antibiotiche combinate in infezioni da
Pseudomonas o da funghi o in pazienti neutropenici con “deescalation” dopo 3-5 giorni sulla base dell’antibiogramma.
– Ottimizzare la posologia degli antibiotici impiegati.
– Ottimizzare il controllo della presunta sede di infezione
(drenare un ascesso, rimuovere tessuto necrotico, rimuovere un
catetere venoso potenzialmente infetto).
– Durata della terapia antibiotica solitamente pari a 7-10 giorni;
la durata può essere maggiore in rapporto al tipo di infezione
e/o deficit della risposta immunitaria
SHOCK SETTICO
Principi fondamentali di trattamento (3):
il “replacement” del volume circolante
– Gli obiettivi della correzione del volume circolante sono:
• Una CVP  8 mm Hg ( 12 mm Hg se il paziente è ventilato
meccanicamente)
• Iniziare con 1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml di un colloide
in 30 minuti. Volumi maggiori o più alte velocità di infusione
possono essere a volte richiesti per migliorare l’ipoperfusione.
• Volumi e velocità vanno ridotti in caso di pericoloso incremento
della CVP senza miglioramento del quadro emodinamico.
• Usare emazie concentrate per mantenere se HB  7 g/dl per
portare l’emoglobina tra 7 e 9 g/dl. Valori più alti di emoglobina
sono necessari in circostanze cliniche particolari (per es. paziente
con CAD, emorragia in atto)
SHOCK
Comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the
Intensive Care Unit
Outcome
Albumin Group
Saline Group
Relative risk
(95% CI)
Global
Dead at 28 days
726/3460
(20.9%)
729/3460
(21.1%)
0.99
(0.91 to1.09)
0.87
Trauma
Dead at 26 days
81/596
(13.6%)
59/590
(10.0%)
1.36
(0.99 to1.86)
0.06
Sepsis
Dead at 28 days
185/603
(30.7%)
217/615
(35.3)
0.87
(0.74 to 1.02)
0.09
Respiratory
distress
Dead at 28 days
24/61
(39.3%)
29/66
(42.4%)
0.93
(0.61 to 1.41)
0.72
P value
The Safe study Investigators. New. Engl. J. Med. 2004 ; 350 : 2247-2256.
SEPTIC SHOCK
Potential effects of albumin in sepsis
•
•
•
•
Scavenging of ROS and RNS
Reduced ROS and RNS production
Improvement of microvascular dysfunction
Improvement of cardiac dysfunction
SEPTIC SHOCK
Reactive oxygen species (ROS)
• Molecules like hydrogen peroxide
• Radicals like the hydroxyl radical: the most reactive
• The superoxide anion which is both ion and radical
H
O O
H
O O
O
O O
H
Oxygen O2
Hydrogen Peroxide
Hydroxyl Radical
Superoxide anion
SEPTIC SHOCK
Cellular sources of ROS in oxidative stress due to sepsis
Neutrophils ‘oxidative burst’
ROS
T-cells
time
•- Induction of iNOS and overproduction of nitric oxide
(NO) and reactive nitrogen species (RNS)
SEPTIC SHOCK
Oxidative stress
 Production of
ROS
 Reduction of
Antioxidant

Random cellular damage
Specific signaling pathways
Ageing - Diseases
SHOCK
Role of NF-kB
ROS
Endotoxins
Cytokines
NF-B
Apoptosis
inducers
Tumor
promoters
Infections
Carcinogens
SEPTIC SHOCK
Role of NF-kB in oxidative stress
SHOCK
Actication of NF-kB
Activating Stimuli
IkB kinase/NEMO/IKAP
p50IBa
p65
Gene espression
P
IBa
p50
p65
IBa
Degradation
mRNA
p50
NUCLEUS
p65
Transcription
Translocation
p50
p65
Target genes
SEPTIC SHOCK
Role of NF-kB in oxidative stress due to sepsis
Infection/endotoxin
Reactive oxygen species
NF-B
Recruitment of other
leukocytes
Involvement of
other types of cells


• Adesion molecules
• Chemokins and
• Cytokines
• iNos and Cox2
SEPTIC SHOCK
Effect of endotoxin and cyokines on iNSOS in endothelial cells
NADH inhinitors
Endothelial cells
knock out for
NADH
F. Wu, et al. J. Cell. Physiol. 2008 ; 217 : 207-214.
ALBUMIN IN OXIDATIVE STRESS
The role ROS in the pathogenesis of endothelial dysfunction in sepsis
(pmol/mg proteinn)
Endothelial availability of BH4
100
80
60
40
20
0
Control
without BH4
supplementation
with BH4
supplementation
Exposure to H2O2
BM. Boulden, et al. Free Rad. Biol. Med. 2006 ; 41 : 810-817.
ALBUMIN AND OXIDATIVE STRESS
Decreased BH4 reduces NO bioavailability
by causing eNOS uncoupling
L -arginine + O 2
eNOS
L -citruline + NO
BH 4
O 2H 2O 2
ONOO
-
.
ALBUMIN AND OXIDATIVE STRESS
The role ROS in the pathogenesis of endothelial dysfunction in sepsis
Endothelial production of nitric oxide
14000
(nM/min)
12000
10000
8000
6000
4000
2000
0
Control
without BH4
supplementation
with BH4
supplementation
Exposure to H2O2
BM. Boulden, et al. Free Rad. Biol. Med. 2006 ; 41 : 810-817.
SEPTIC SHOCK
Effect of ROS and iNOS on eNOS in endothelial cells
 ROS
 iNOS
?
eNOS
SEPTIC SHOCK
Mean plasma levels of nitric oxide and S-nitrosothiols in
humans
Mean level, µM
Free nitric oxide
0.0034 ± 0.00058
S-nitrosothiol
7.19 ± 5.73
S-nitrosoprotein
7.92 ± 5.45
J. S. Stamler, et al. Proc. Natl. Acad. Sci 1992 ; 89 : 7674-7677.
SEPTIC SHOCK
Potential effects of albumin in sepsis
•
•
•
•
Scavenging of ROS and RNS
Reduced ROS and RNS production
Improvement of microvascular dysfunction
Improvement of cardiac dysfunction
SEPTIC SHOCK
Staining of the p65 subunit of NF-B in aorta in septic
mice
(arbitrary units)
25
20
* = P < 0.01 vs others
*
15
10
5
0
sham
LPS
LPS + HSA
F. Meziani, et al. Am. J. Pathol. 2007 ; 171 : 1753-1761.
SEPTIC SHOCK
Potential effects of albumin in sepsis
• Reduced ROS and RNS production and/or
availability
• Improvement of microvascular dysfunction
• Improvement of cardiac dysfunction
SEPTIC SHOCK
Pathogenesis of microvascular dysfunction in sepsis
Endotoxin
Increased NO in plasma and tissue
Arterial vasodilation
Reduced myocardial
contractility
Arterial hypotension
Reduction of capillary perfusion pressure
Microvascular dysfunction
SEPTIC SHOCK
Pathogenesis of microvascular dysfunction in sepsis
Endotoxin
Non selective nitric oxide
synthase inhibitor

NOS overexpression
Increase NO production
Arterial hypotension
SEPTIC SHOCK
Effects of non selective nitric oxide (NO) synthase inhibitor
on survival in patients with septic shock
P = 0.001
Placebo
546C88
A. Lopez, et al. Crit. Care Med. 2004 ; 32 : 21-30.
SEPTIC SHOCK
Effects of non selective nitric oxide (NO) synthse inhibitor in
patients with septic shock
Cause of death
n° (%)
Non selective NO synthase
inhibitor (n = 275)
Placebo (n = 189)
Refractory shock
98 (36%)
48 (25%)
MOF
75 (27%)
78 (41%)
Cardiac disorder
38 (14%)
12 (6%)
Respiratory failure
32 (12%)
23 (12%)
Craniocerebral injury
8 (3%)
10 (5%)
Metabolic disorder
5 (2%)
1 (0.5%
A. Lopez, et al. Crit. Care Med. 2004 ; 32 : 21-30.
Pathogenesis of microvascular dysfunction in sepsis
Arterial hypotension
DIC
Increased microvascular
permeability
Microvascular
dysfunction
Alterations of blood cell
rheology
Opening of AV shunt
Endothelial dysfunction
SEPTIC SHOCK
Microvascular dysfunction
• Reduced microcirculatory flow rate
• Increased flow heterogenity
• Decrease capillary density
Organ failure
Multiorgan failure
(MOF)
SEPTIC SHOCK
Effects of topical acethylcholine administration in patients
with sepsis
Patients with sepsis
Parameter
Control subjects
Baseline
Acethylcholine
4.9 (4.1-5.7)
6.0 (4.7-6.4)
5.4 (5.4-6.3)
Proportion of vessels
perfused (%)
83 (77-96)
99 (98-100)
98 (97-99)
Proportion of capillaries
perfused (%)
44 (24-60)
94 (77-96)
94 (92-95)
Absent flow (capillaries)
(%)
29 (8-44)
1 (0-3)
3 (2-5)
Internittent flow
(capillaries) (%)
24 (19-38)
8 (3-19)
5 (3-6)
Total n° of vessels (n/mm)
D. De Backer, et al. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2002 ; 166 : 98-104.
SEPTIC SHOCK
Vascular contraction to phenyleprhine (Pe) in mesenteric
arteriola of septic mice
 Controls
 Albumin +
LPS
Saline +
LPS
o LPS

F. Meziani, et al. Am. J. Pathol. 2007 ; 171 : 1753-1761.
SEPTIC SHOCK
Response to acethylcholine (Ach) in mesenteric arteriola of
septic mice
O = LPS
▲ = LPS plus
saline
=
LPS plus
albumin
● = Control
F. Meziani, et al. Am. J. Pathol. 2007 ; 171 : 1753-1761.
SEPTIC SHOCK
Effects of albumin on expression of inducible NOS (iNOS)
in aorta of septic mice
Immunohistochemical staining for iNOS
Control
LPS
Quantification for NO synhesis
Albumin +
LPS
F. Meziani, et al. Am. J. Pathol. 2007 ; 171 : 1753-1761.
ALBUMIN AND OXIDATIVE STRESS
Arterial pressure after LPS in rats according to the
inhibition of nitric oxide production
(mm Hg)
150
* = P < 0.001 vs control
*#
# = P < 0.001 vs LPS
125
100
*
75
50
25
0
Control
LPS
LPS + L-Nil
LPS + L-Name
D. Schwartz, et al. J. Clin. Invest. 1997 ; 100 : 439-448.
ALBUMIN AND OXIDATIVE STRESS
Glomerular filtration rate after LPS in rats according to
the inhibition of nitric oxide production
(ml/min)
4
3
* = P < 0.001 vs control
3
2
2
*
1
*
1
0
Control
LPS
LPS + L-Nil
LPS + L-Name
D. Schwartz, et al. J. Clin. Invest. 1997 ; 100 : 439-448.
SEPTIC SHOCK
Pathogenesis of microvascular dysfunction in sepsis
Endotoxin
Albumin

ROS
iNO overexpression

eNO inhibition
Increase NO production
Arterial hypotension
Microvascular endothelial
dysfunction
SEPTIC SHOCK
Potential effects of albumin in sepsis
• Reduced ROS and RNS production and/or
availability
• Improvement of microvascular dysfunction
• Improvement of cardiac dysfunction
SEPTIC SHOCK
Mechanisms of sepsis-induced cardiac dysfunction
• Microvascular dysfunction
• Depressed postreceptor signaling pathway
• Impaired calcium liberation from the
sarcoplasmatic reticulum through over-expression
of S100A8 and S100A9
• Impaired electromechanical coupling at the
myofibrillar level
• Cell death
A. Rudiger et al. Crit. Care Med. 2007 ; 35 : 1599-1608.
SEPTIC SHOCK
Effect of albumin resuscitation on myocardic
oxygenation in endoxemic rats
(Tissue PO2 mm Hg)
* = P < 0.05 versus othe groups
12
*
10
8
*
6
4
2
0
Control
LPS
LPS plus albumin
C. Tokunaga, et al. J. Exp. Crit. Care Med. 2007 ; 35 : 1341-1347.
SEPTIC SHOCK
Mechanisms of sepsis-induced cardiac dysfunction
• Microvascular dysfunction
• Depressed postreceptor signaling pathway
• Impaired calcium liberation from the
sarcoplasmatic reticulum through over-expression
of S100A8 and S100A9
• Impaired electromechanical coupling at the
myofibrillar level
• Cell death
A. Rudiger et al. Crit. Care Med. 2007 ; 35 : 1599-1608.
SEPTIC SHOCK
Effects of albumin on expression of inducible NOS (iNOS)
in aorta of septic mice
Albumin reduces NO
overproduction in heart
Albumin reduces NO
overproduction in lung
Albumin reduces iNos expression in
heart
F. Meziani, et al. Am. J. Pathol. 2007 ; 171 : 1753-1761.
SHOCK SETTICO
Principi fondamentali di trattamento (4):
i farmaci vasocostrittori
– Gli obiettivi dell’impiego dei farmaci vasocostrittori sono:
• Mantenere una MAP  65 mm Hg
– Noradrenalina e dopamina somministrate tramite un CVC
sono i farmaci vasocostrittori di prima scelta.
– I farmaci vasoattivi vanno iniziati non appena l’infusione di
soluzione salina e/o soluzioni colloidali si è rivelata inefficace.
– L’associazione tra l’espansione del volume plasmatico e
l’impiego dei farmaci vasoattivi rappresenta solitamente
l’opzione più efficace.
– Non va impiegata la dopamina a dosi “renali”.
– Quando tutti gli altri vasocostrittori falliscono usare la
vasopressina.
SHOCK
Effetti comparativi dei farmaci adrenergici sui recettori
β1
β2
α
Noradrenalina
+/++
0
+++
Dopamina
+/++
+
+/++
Dobutamina
+++
+
+
Farmaco
Kallum J.A.. et al. Curr. Opin. Crit. Care 2002 ; 8 : 236-241.
SHOCK
Regole generali per l’infusione e.v. dei farmaci nello shock
(con deflussore normale)
Equivalenza tra velocità in pompa (50 ml) e in fleboclisi (500 ml):
ml/hr (pompa) = 10 x ml/hr (flebo)
(ml/hr)/3 = gtt/min
NORADRENALINA
Recettori
adrenergici
++
Parete
Lume
Vaso arterioso
La stimolazione dei recettori α determina vasocostrizione
NORADRENALINA
I recettori β1-adrenergici
si trovano
prevalentemente a livello
cardiaco
+
+
La stimolazione dei
recettori β1-adrenergici a
livello cardiaco
determina: a) aumento
della frequenza cardiaca
e b) aumento della
contrattilità
In via riflessa (attraverso l’incremento della pressione) la noradrenalina
determina bradicardia
NORADRENALINA
• La noradrenalina è farmaco adrenergico con effetto
prevalente sui recettori adrenergici α. Il suo effetto
sull’emodinamica sistemica si identifica principalmente in
un incremento delle resistenze periferiche non associato ad
un incremento della portata cardiaca. Ha una breve durata
d’azione perché è rapidamente metabolizzato da diversi
enzimi. I metaboliti inattivi sono eliminati con le urine.
• Vie di somministrazione: endovenosa
• Indicazioni cliniche: trattamento di tutti gli stati di
ipotensione ed in particolare dello shock di qualsiasi
origine (cardiaca, settica, traumatica o tossica).
• Indicazioni controverse e/o in corso di definizione:
trattamento della sindrome epatorenale
NORADRENALINA
• Preparati commerciali: Noradrenalina fiale da 2 mg/1 ml
• Dosaggio: nella correzione dell’ipotensione 0.05-1 µg/Kg/min in
infusione continua lenta come dose iniziale. La dose va poi aggiustata
in modo da mantenere la pressione desiderata (solitamente 0.025 –
0.05 µg/kg/min). Va considerata la possibile associazione con altri
vasocostrittori (dopamina o terlipressina) o inotropi (dobutamina). La
dose adeguata va stabilita sulla base del ripristino di una adeguata
perfusione tessutale che è riflessa da due parametri: il livello della
PAO media (MAP) e la diuresi oraria che è un ottimo indice della
perfusione renale e quindi più in generale della perfusione tessutale.
• Monitoraraggio: monitorare, se possibile, la pressione venosa centrale,
la pressione capillare polmonare e la portata cardiaca. Monitorare
sempre la pressione arteriosa e la diuresi oraria.
Noradrenalina - Avvertenze per la
preparazione e l’infusione
• Preparazione: Diluire in una soluzione glucosate al 5%. La
diluizione in soluzione glucosata riduce la perdita dell’effetto
legata all’ossidazione del farmaco (non diluire in soluzione
fisiologica).
• Conservazione: La soluzione resta stabile per 24 ore dopo la
preparazione.
• Incompatibilità con: sodio bicarbonato, aminofillina,
penicillina, clorfenidramina, penicillina G, streptomicina,
tetracicline, cefalotina, meticillina, fenitoina, valium,
barbiturici, tiopental, acido ascorbico, sangue intero.
• Modalità di infusione: Infondere le soluzioni di norarenalina in
una grossa vena periferica usando un catetere venoso periferico
sufficientemente lungo. E’ tassativo l’impiego di un dial-flow
se non si utilizza una pompa per infusione.
Noradrenalina – Effetti indesiderati
• Gli effetti indesiderati più frequenti sono:
– Bradicardia
– Dolore toracico (anginoso)
– Cefalea
– Ischemia alle estremità
– Fotofobia
– Convulsioni
– Vomito
– Aritmie (tachicardia ventricolare)
DOPAMINA CLOROIDRATO
Recettori
adrenergici
+/+ +
Parete
Lume
Vaso arterioso
+
Recettore
dopaminergico
DOPAMINA CLOROIDRATO
I recettori β1-adrenergici
si trovano
prevalentemente a livello
cardiaco
+/ + +
+/+ +
La stimolazione dei
recettori β1-adrenergici a
livello cardiaco
determina: a) aumento
della frequenza cardiaca
e b) aumento della
contrattilità
A livello cardiaco attraverso i recettori β1 la dopamina determina aumento
della frequenza e della portata cardiaca.
DOPAMINA CLOROIDRATO
I recettori dopaminergici
si trovano
prevalentemente a livello
della vasi arteriosi renali
e mesenterici
La stimolazione dei
recettori dopaminergici a
livello renale e
mesenterico determina
vasodilatazione arteriosa
A livello della circolazione arteriosa renale attraverso i recettori
dopaminergici la dopamina determina vasodilatazione.
DOPAMINA CLOROIDRATO
• E’ un precursore chimico della noradrenalina con azione sui recettori
adrenergici α e β e sui recettori dopaminergici. I suoi effetti
sull’emodinamica sistemica sono dose dipendenti. Per dosi inferiori a
5 µg/kg/min è un vasodilatatore renale e splancnico. Per dosi superiori
aumenta la pressione arteriosa aumentando la portata cardiaca (effetto
inotropo) con minimo incremento del consumo miocardico d’ossigeno
e della frequenza cardiaca. Per dosi superiori a 10 µg/kg/min; aumenta
le resistenza vascolari periferiche e polmonari (effetto vasocostrittore).
Ha una breve durata d’azione ed è metabolizzato dalle
monoaminoossidasi (MAO) e dalle catecol-o-metiltrasferasi in
metaboliti inattivi che sono eliminati con le urine.
• Vie di somministrazione: endovenosa
• Indicazioni cliniche: trattamento dello shock di origine cardiaca o
settica, trattamento dello scompenso ventricolare sinistro acuto o
cronico specie se associato ad insufficienza renale e/o oliguria,
• Indicazioni controverse e/o in corso di definizione: trattamento della
insufficienza renale acuta
Dopamina a basse dosi nell’insufficienza renale acuta da
riduzione della portata cardiaca
Riduzione della portata cardiaca
Dopamina
+
+
Riduzione del volume circolante
efficace
-
Aumento dell’attività dei sistemi
vasocostrittori endogeni
-
Vasocostrizione arteriosa renale
Oliguria o Insufficienza renale
acuta
HEPATORENAL SYNDROME
Probability of survival in patients with ascites and
type 1 hepatorenal syndrome
1
%
with albumin + midodrine + octreotide
0,8
0,6
P = 0.01
0,4
with albumin and dopamine
0,2
0
5
10
15
20
25
Angeli P. et al. Hepatology 1999 ; 29 : 1690-1697.
30 days
DOPAMINA CLOROIDRATO
• L’uso della dopamina nel trattamento di tutte le
forme di insufficienza renale acuta non è più
giustificato nella pratica clinica.
DOPAMINA CLOROIDRATO
•
•
•
Preparati commerciali : DOPAMINA PH&T fiale da 200 mg/5 ml
fiale da 400 mg/5 ml
Dosaggio: nella correzione dell’ipotensione 2 – 5 µg/Kg/min in infusione continua
lenta come dose iniziale, ma, in caso di grave ipotensione in pazienti critici la dose
iniziale può essere 5-10 µg/Kg/min. La dose può ssere aumentata di 5-10
µg/Kg/min ad intervalli di 10-30 minuti fino ad ottenere la risposta ottimale. La
dose media è di 20 µg/Kg/min. Dosi superiori, anche se talora richieste, non sono
raccomandate. Se l’ipotensione persiste nonostante l’impiego di 20 µg/Kg/min., va
considerata la possibile associazione con altri vasocostrittori (noradrenalina) o
inotropi (dobutamina). La dose adeguata va stabilita sulla base del ripristino di una
adeguata perfusione tessutale che è riflessa da due parametri: il livello della PAO
media (MAP) e la diuresi oraria che è un ottimo indice della perfusione renale e
quindi più in generale della perfusione tessutale.
Monitorare: se possibile, la pressione venosa centrale, la pressione capillare
polmonare e la portata cardiaca. Monitorare sempre la pressione arteriosa e la
diuresi oraria.
Dopamina- Avvertenze per la preparazione e
l’infusione
• Preparazione: Diluire la dopamina in:
– Soluzioni glucosate al 5%
– Soluzione fisiologica (NaCl 0.9%)
– Soluzione Ringer-lattato
Conservazione: La soluzione resta stabile per 24 ore
dopo la preparazione.
• Incompatibilità con: sodio bicarbonato, gentamicina,
cefalotina, anfotericina
• Modalità di infusione: Infondere le soluzioni di
dopamina in una grossa vena periferica. E’ tassativo
l’impiego di un dial-flow se non si utilizza un
infusione mediante pompa.
Dopamina – Effetti indesiderati
• Gli effetti indesiderati più frequenti sono:
•
•
•
•
•
Extrasistoli
Nausea e vomito
Tachicardia
Dolore anginoso
Cefalea
• Gli effetti indesiderati più rari sono:
• Bradicardia
• Alterazioni ECGrafiche (conduzione A-V aberrante, allargamento del
QRS)
• Bradicardia
• Piloerezione
TERLIPRESSINA ACETATO
Recettori
adrenergici
Parete
Recettore V1
Lume
Vaso arterioso
La terlipressina attraversa i recettori V1 aumenta le resistenze
vascolari soprattutto a livello del distretto arterioso splancmico
TERLIPRESSINA ACETATO
•
•
•
•
La terlipressina (triglicil-lisina-vasopressina) è un derivato sintetico della
vasopressina con azione sui recettori V1 della vasopressina che sono disposti a
livello della muscolatura liscia dei vasi (effetto vasocostrittore). Non è invece
dotato di effetti sui recettori V2 della vasopressina che sono disposti a livello
delle cellule epiteliali del dotto collettore del rene. L’effetto vasocostrittore
non è distribuito uniformemente nei vari distretti vascolari ma risulta essere
massimo a livello splancnico. Ha una maggior durata d’azione rispetto alla
vasopressina perché una volta iniettata viene liberata come lisina-vasopressina
da enzimi presenti sull’endotelio dei vasi. Questo clivaggio della lisinavasopressina porta ad un prolungamento del suo effetto farmacologico (la sua
emivita è di circa 6 ore).
Vie di somministrazione: endovenosa in bolo o in infusione continua
Indicazioni cliniche: trattamento dell’emorragia da rottura di varici esofagee,
prevenzione dell’emorragia digestiva durante la terapia endoscopica delle
varici esofagee
Indicazioni in corso di definizione: trattamento della sindrome epatorenale,
trattamento dello shock refrattario alla somministrazione di altri vasocostrittori
(noradrenalina, dopamina)
SEPTIC SHOCK
Effects of terlipressin as rescue therapy for intractable shock
Mean arterial pressure
100
Terlipressin plus other vasopressor agents
mm Hg
80
60
40
Dopamine+Dobutamine+Noradrenaline
20
0
10 min
1
3
6
I. Matok, et al. Shock 2005 ; 23 : 305-310.
12
hours
SEPTIC SHOCK
Effects of norepinephrine (NOR) or peroxynitrite plus NOR on
mean aterial pressure in rats
(mm Hg)
120
*
110
* = P < 0.05 vs Basal
100
90
80
70
60
50
Basal
NOR
Peroxynitrite-NOR
K. Takakura et al. Anestesiology 2003 ; 98 : 928-934.
ALBUMIN AND OXIDATIVE STRESS
Decreased BH4 reduces NO bioavailability
by causing eNOS uncoupling
L -arginine + O 2
eNOS
L -citruline + NO
BH 4
O 2H 2O 2
ONOO
-
.
SEPTIC SHOCK
Effects of terlipressin on LPS increase in inducible nitric oxide
synthesis m RNA (iNOS) in cirrhotic aortas
(ratio iNOS/GAPDH)
0,2
*
* = P < 0.05 vs other groups
0,15
0,1
0,05
0
Control
LPS + placebo
LPS + terlipressin
R. Moreau et al. Hepatology 2002 ; 36 : 1070-1078.
SEPTIC SHOCK
Effects of inhibition of inducibile nitric oxide synthesis by L-NIL
on the contractile responses to phenylephrine (PHE) in isolated
aortas LPS-challenged rats
3
*
2
*
*
1
* = P < 0.05
0
-10
-9
L-NIL
-8
-7
-6 (log M PHE)
placebo
R. Moreau et al. Hepatology 2002 ; 36 : 1070-1078.
SEPTIC SHOCK
Effects of vasopressin versus norehinephrine on mortality in septic shock
J.A. Russell, et al. Crit. Care Med. 2009 ; 37 : 811-818.
TERLIPRESSINA ACETATO
•
Preparati commerciali: GLIPRESSINA fiale da 1 mg/5 ml
•
Dosaggio:
 nel trattamento dell’emorragia da rottura di varici esofagee 2 mg ogni 4-6 ore
per via endovenosa in bolo lento fino al controllo dell’emorragia. Dopo
l’arresto dell’emorragia la somministrazione dovrebbe essere continuata per
almeno 24 ore (meglio 2-5 giorni).
 nel trattamento dello shock la terlipressina è stata impiegata come bolo singolo
(1 mg) o in infusione continua (10 µg/kg/ora).
 nel trattamento della sindrome epato-renale alla dose iniziale di 0.5 mg ogni 4
ore per via endovenosa in bolo lento. La dose iniziale può essere aumentata
sino a 2 mg ogni 4 ore per ottenere od ottimizzare la risposta. E’ stata
impiegata anche in infusione e.v. continua ad una dose di 0.5-12 mg/24 ore.
Monitoraggio:
 nel trattamento dell’emorragia da rottura di varici esofagee monitorare la
frequenza cardiaca, la pressione arteriosa sistemica, l’esame emocromocitometrico, il contenuto del sondino gastrico, le caratteristiche delle feci.
 nel trattamento della sindrome epatorenale monitorare la frequenza cardiaca, la
pressione arteriosa sistemica, la diuresi, l’uremia, la creatininemia e la ionemia.
•
Terlipressina- Avvertenze per la preparazione e
l’infusione endovenosa continua
• Preparazione: in caso di somministrazione per
infusione diluire il contenuto di 2 fiale (2 mg) in
soluzione fisiologica di volume pari a 50 ml.
• Conservazione: la soluzione di terlipressina per
infusione endovenosa, così preparata, deve essere
utilizzata subito, a temperature non superiori a 24 °C e
in siringa “oscurata” per proteggere il farmaco dalla
luce.
• Non sono note incompatibilità o interazioni con altri
farmaci
• Modalità di infusione: è tassativo l’impiego di una
pompa d’infusione.
Terlipressina – Effetti indesiderati
• Gli effetti indesiderati più frequenti sono:
–
–
–
–
–
Bradicardia
Dolore addominale
Diarrea
Nausea
Cefalea
• Gli effetti indesiderati più rari sono:
–
–
–
–
Dolore anginoso (infarto miocardico)
Infarto intestinale
Aritmie
Piloerezione
SHOCK SETTICO
Principi fondamentali di trattamento (5):
altri aspetti
–
–
–
–
–
–
Steroidi
Controllo della glicemia
Farmaci inotropi
Trattamento dell’insufficienza renale
Ventilazione meccanica per ARDS
Sedazione, analgesia
SHOCK
Inhibition of NF-kB
Activated Glucocortioid
Receptors
IkB kinase/NEMO/IKAP
p50IBa
p65
Gene espression
P
IBa
p50
p65
mRNA
p50
NUCLEUS
p65
Transcription
Translocation
p50
p65
Target genes
SEPTIC SHOCK
Effects of hydrocortisone in patients with septic shock
C.L. Spung, et al. N. Engl. J. Med. 2008 ; 358 : 111-124.
SEPTIC SHOCK
Duration of time until the reversal of shock in patients with sepsis
10
9
8
7
P < 0.001
6
5
4
3
2
1
0
C.L. Spung, et al. N. Engl. J. Med. 2008 ; 358 : 111-124.
SEPTIC SHOCK
Adverse effects of steroids in patients with septic shock
C.L. Spung, et al. N. Engl. J. Med. 2008 ; 358 : 111-124.
SHOCK SETTICO
Principi fondamentali di trattamento (6): steroidi
– La diagnosi di insufficienza cortico-surrenalica nei pazienti
critici può essere basata o su una delta cortisolemia < 9 µg/dl
dopo stimolazione con ACTH (250 µg) o su una cortisolemia
random < 10 µg/dl.
– Il beneficio della terapia steroidea sembra limitato ai pazienti
con shock settico in trattamento con vasocostrittori o con
distress respiratorio severo. Per stabilire l’indicazione al
trattamento steroideo in questi pazienti non è necessario che
vengano sottoposti al test con ACTH.
– L’idrocortisone va somministrato e.v. alla dose di 200 mg/die
suddivisa in 4 somministrazioni o in infusione e.v. continua
per un periodo di tempo  7 giorni.
– Nei pazienti con distress respiratorio severo va invece
somministrato il metilprednisone alla dose di 1 mg/Kg/die per
un periodo  14 giorni.
Septic shock
Effects of noradrenaline plus dobutamine
versus noradrenaline alone
Mean arterial pressure (mm Hg)
100
P < 0.05
80
60
40
20
0
noardrenaline
noradrenaline + dobutamine
C. Martin, et al. Crit. Care Med. 1999 ; 27 : 1708-1713.