THORNTON
Fiducia nella conformità
Leader nell’analisi delle acque pure
Conformità delle acque ad uso farmaceutico
ai requisiti della farmacopea globale
Indice
Pagina
1.
Standard di purezza dell’acqua
2.
Che cos’è l’USP?
3
3
2.1Conducibilità e Carbonio Organico Totale (TOC) per
monitorare la purezza dell’acqua:
Obiettivi dell’USP <645>
3.
3
4
3.1USP <645> Conducibilità
4
3.1.1
Vantaggi del test in linea
4
3.2
Temperatura e USP <645>
5
3.3
<645> Procedura di conducibilità
5
3.3.1
Fase 1
5
3.3.2
Fasi 2 e 3
6
3.4
Riepilogo dei requisiti di taratura dell’USP <645>
6
3.5
Sequenza consigliata per la taratura
7
3.5.1
Taratura del trasmettitore o dell’elettronica di misura
7
3.5.2
Taratura del sensore
8
3.5.3
etodi standard per verificare/tarare
M
la costante di cella del sensore
8
etodo standard per verificare/tarare
M
il sensore di temperatura (RTD)
9
3.5.4
3.5.5Taratura della costante di cella mediante sensori di
conducibilità digitali
9
3.5.6
Frequenza di taratura 9
4.
Temperatura and USP <1644>
10
5.USP <643> Carbonio Organico Totale
11
5.1
Verifica di idoneità del sistema (SST)
11
5.1.1
La procedura SST
11
6.
Validazione del risciacquo finale per soluzioni CIP
(Clean-in-Place)12
7.
14
EP, JP, ChP, IP e altri requisiti della farmacopea
8.Conformità alla normativa FDA 21 CFR Parte 11 e alle
norme EU GMP Allegato 11
17
8.1Quando si deve applicare la normativa
21 CFR Parte 11?
17
8.2
17
Accesso al sistema e protezione dei dati
9.Il contributo di METTLER TOLEDO Thornton
allo sviluppo degli standard
2
METTLER TOLEDO
Conformità delle acque ad uso farmaceutico
18
T hornton è stata fondata nel 1964 da Richard
Thornton, professore al Massachusetts Institute
of Technology (MIT), e dal 2001 fa parte della
Divisione Analitica di Processo di METTLER TOLEDO.
La leadership di mercato dell‘azienda è stata raggiunta
e consolidata grazie a strumenti e sensori innovativi
per l‘analitica, specializzati nelle applicazioni che
richiedono acqua ultrapura e a elevata purezza in
diversi settori, come farmaceutica, biotecnologia,
microelettronica e produzione di energia.
Il personale di METTLER TOLEDO Thornton è attivo in
diverse organizzazioni scientifiche come ASTM, ISPE,
PDA, AIChE, SEMI e USP. Ricerche approfondite sono
state condotte nei seguenti campi:
• Conducibilità dell‘acqua ultrapura
• Alta temperatura UPW
• TOC e ozono (O3)
• Ossigeno disciolto e CO2
• Taratura e compensazione di temperatura
Con ISM® avrete molto più
di una semplice misura
L’Intelligent Sensor Management (ISM)
è una tecnologia consolidata integrata
in un sensore, in grado di inviare un
intenso segnale digitale, memorizzare
dati di fabbrica e di taratura e segnalare
quando è necessario effettuare la
manutenzione, la taratura o la
sostituzione di un sensore.
Standard di purezza dell’acqua e USP
1. Standard di purezza dell’acqua
Acqua purificata (PW), acqua altamente
purificata (HPW), acqua per iniettabili (WFI)
e vapore puro vengono utilizzati nei processi
farmaceutici di tutto il mondo. Autorità nazionali
e internazionali hanno fissato degli standard
di qualità per l’acqua purificata e per altri tipi di
acqua. Tra queste importanti autorità spiccano:
Farmacopea degli Stati Uniti (USP)
Farmacopea europea (EP)
Farmacopea giapponese (JP)
Farmacopea cinese (ChP)
Farmacopea indiana (IP)
2. Che cos’è l’USP?
La farmacopea degli Stati Uniti (USP) è un’autorità pubblica non-governativa che fissa standard
per i farmaci da banco e con obbligo di prescrizione, i cosmetici e gli altri prodotti sanitari realizzati o
venduti negli Stati Uniti. L’USP fissa anche standard ampiamente riconosciuti per ingredienti e integratori
alimentari. Inoltre, fissa standard per la qualità, purezza, forza e consistenza dei prodotti considerati
cruciali per la salute umana. Gli standard dell’USP sono riconosciuti e utilizzati in oltre 130 paesi nel
mondo. Questi standard aiutano a garantire la salute pubblica in tutto il mondo da quasi 200 anni.
2.1 Conducibilità e Carbonio Organico Totale (TOC)
nel monitoraggio della purezza dell’acqua
La conducibilità e il Carbonio Organico Totale (TOC) sono misure per il controllo dell’impurità inorganica
ed organica nell’acqua purificata, nell’acqua per iniettabili e per la condensa di vapore puro.
I capitoli <645> Conducibilità dell’acqua e <643> Carbonio Organico Totale della farmacopea degli
Stati Uniti hanno fornito i primi metodi per la verifica della strumentazione, per il controllo dei processi
in linea e per il rilascio d’acqua nella produzione. Le specifiche dell’USP non limitano o proibiscono
l’utilizzo di tecnologie alternative, ma forniscono linee guida su come qualificare sistemi analitici,
sull’interpretazione dei risultati e sugli standard della strumentazione per TOC e conducibilità, come
la verifica di idoneità del sistema (SST), il limite di rilevazione, la risoluzione e i requisiti di taratura
per sensore, trasmettitore e per l’elettronica di misura.
Conformità delle acque ad uso farmaceutico
METTLER TOLEDO
3
Obiettivi dell’USP <645>
3. Obiettivi dell’USP <645>
1. Garantire il mantenimento della qualità dell’acqua
2. Sostituire test di wet chemistry obsoleti
3. Quantificare i risultati dei test
4. Incoraggiare i test in linea
5. Moderare la quantità di test richiesti
6. Migliorare l’affidabilità dei test
3.1 USP <645> Conducibilità
Le acque per uso farmaceutico comprendono l’acqua per iniettabili (WFI), l’acqua altamente purificata
(HPW), l’acqua purificata e il vapore puro. Molte farmacopee globali hanno stabilito i requisiti per la
produzione di queste acque. La farmacopea degli Stati Uniti norma la conducibilità tramite il capitolo dei
test <645> che è allineato ad altre farmacopee globali. Per l’USP, i test di conducibilità sono un requisito
per l’acqua purificata, l’acqua per iniettabili e la condensa di vapore puro. L’USP <645> è un metodo di
verifica a 3 fasi che comporta il test in linea o non in linea. Il test di conducibilità in linea è presente
nella fase 1, mentre la fase 2 e la fase 3 rappresentano il test non in linea. Nel dicembre del 2008,
l’USP <645> è stata modificata per incoraggiare l’utilizzo del test in linea:
“La verifica in linea della conducibilità fornisce misure e possibilità di controllo,
decisione e intervento in tempo reale. È necessario prestare attenzione durante il
campionamento dell’acqua per le misure di conducibilità non in linea. Il campione
potrebbe essere influenzato dal metodo di campionamento, dal contenitore
utilizzato per il campionamento e da fattori ambientali come la concentrazione
di anidride carbonica e di vapori organici”.
3.1.1
Vantaggi del test in linea
L’esecuzione del test in linea presenta diversi vantaggi. Uno di questi è la riduzione o l’eliminazione
completa degli errori associati al campionamento. Inoltre, poiché l’acqua viene prodotta e consumata
continuamente, il test in linea consente di registrare dati che possono essere analizzati in tempo reale al
fine di ottenere informazioni sul processo e sulla storia completa dell’acqua. Il test in
linea è un metodo di misura semplice e conveniente, alternativo al test offline.
Conformità semplificata
Il sistema ISM agevola la conformità dello
strumento alle normative, memorizzando al suo
interno i dati di taratura del sensore e riducendo
la necessità di registrare dati in forma scritta.
4
METTLER TOLEDO
Conformità delle acque ad uso farmaceutico
Obiettivi dell’USP <645>
3.2 Temperatura e USP <645>
La temperatura è un parametro fondamentale per l’osservazione dei cambiamenti nella qualità
dell’acqua, poiché può avere un impatto significativo sulle misure di conducibilità dei campioni
di acqua. L’USP <645> descrive come riportato di seguito l’importanza della temperatura:
“Poiché la temperatura ha un impatto significativo sulla lettura di conducibilità
dei campioni di acqua sia a basse che ad elevate temperature, molti strumenti
correggono automaticamente la lettura effettiva per visualizzare il valore che
dovrebbe essere teoricamente osservato a 25°C. Ciò viene generalmente eseguito
tramite un sensore di temperatura integrato nel sensore di conducibilità e attraverso
un algoritmo di compensazione presente nel circuito della strumentazione. Tuttavia
l’algoritmo di compensazione della temperatura potrebbe non essere accurato.
In questo metodo i valori di conducibilità non sono termo-compensati.”
In altre parole, poiché gli algoritmi di compensazione della temperatura dei produttori differiscono
tra loro, l’USP <645> richiede misure di conducibilità non termo-compensate. Gli strumenti
METTLER TOLEDO Thornton consentono di eseguire report sulle misure sia compensate che
non compensate, utilizzando lo stesso trasmettitore e gli stessi sensori.
3.3 <645> Procedura di conducibilità
3.3.1 Fase 1
La fase 1 è pensata per la misura in linea.
Sono misurate la temperatura in linea e la conducibilità non termo-compensata. Il valore misurato
della temperatura è arrotondato per difetto a un multiplo di 5 °C e la lettura aggiustata della temperatura
si trova nella tabella riportata sotto. Se la conducibilità misurata non è superiore al limite presente in
questa tabella, l’acqua soddisfa i requisiti del <645>.
Fase 1: Requisiti di conducibilità e temperatura
Temperatura
(°C)
Conducibilità massima
(µS/cm)
Temperatura
(°C)
Conducibilità massima
(µS/cm)
0
0.6
55
2.1
5
0,8
60
2,2
10
0,9
65
2,4
15
1,0
70
2,5
20
1,1
75
2,7
25
1,3
80
2,7
30
1,4
85
2,7
35
1,5
90
2,7
40
1,7
95
2,9
45
1,8
100
3.1
50
1,9
Conformità delle acque ad uso farmaceutico
METTLER TOLEDO
5
Obiettivi dell’USP <645>
3.3.2
Fasi 2 e 3
I test non in linea hanno diversi requisiti e potrebbe essere più difficile ottenere dei risultati. Sia nella fase
2 che nella fase 3, il campione viene agitato (per portare all’equilibrio il campione di acqua e la CO2
atmosferica) e la temperatura viene regolata su 25° ± 1°C. Se la conducibilità è inferiore a 2,1 μS/cm,
l’acqua soddisfa i requisiti del <645>.
T uttavia, se il campione di acqua è caratterizzato da conducibilità superiore a 2,1 μS/cm, l’utente
procede alla fase 3. Nella fase 3, la temperatura del campione viene mantenuta a 25° ± 1°C. Viene
aggiunta una soluzione di cloruro di potassio saturo al campione di acqua e il pH viene determinato
all’unità pH 0.1 più vicina. Se la lettura della conducibilità alla fase 2 non era superiore alla conducibilità
riportata per un dato valore di pH, (vedere Tabella 2 in USP <645>), l’acqua soddisfa i requisiti del
<645>. Nel caso in cui la conducibilità misurata sia maggiore rispetto a tale valore o in cui il pH
sia al di fuori dell’intervallo 5.0 - 7.0, l’acqua non soddisfa i requisiti di <645> per la conducibilità.
3.4 Riepilogo
dei requisiti di taratura dell’USP <645>
La conducibilità dell’acqua deve essere misurata accuratamente utilizzando strumentazione tarata.
L’USP <645> prevede requisiti di taratura per il trasmettitore e per l’elettronica di misura oltre che
per il sensore. I requisiti per i trasmettitori e per l’elettronica di misura (per sensori digitali) sono:
• Il circuito di misura della temperatura deve essere controllato.
• Segnalazione della conducibilità o resistività non compensata.
• Risoluzione di 0,1 μS/cm. Una risoluzione di 1,0 μS/cm non
è accettabile.
• Verifica delle prestazioni a ± 0,1 μS/cm confrontando il sensore
con un resistore di precisione tracciabile (0,1%).
Per esempio: un resistore da 50 kΩ con una costante di cella
di 0,1 cm-1 dovrebbe avere una risoluzione di 2,0 ± 0,1 μS/cm.
Requisiti dei trasmettitori e trasmettitori METTLER TOLEDO Thornton
Specifiche USP
M300 (Analogico)
0,05% - 0,1% tracciabile per NIST
L’accuratezza della strumentazione
senza sensore a 1,3 μS/cm è
± 0,1 μS/cm
±0,004 μS/cm (±0,3% di lettura)
Deve riportare la conducibilità o
resistività non termo-compensata
METTLER TOLEDO
M300 (ISM)
Resistori con accuratezza indicata
di 0,1%, tracciabile per NIST o
autorità nazionale equivalente
Display strumentazione
risoluzione pari a 0,1 μS/cm
6
M800 (ISM®)
Conformità delle acque ad uso farmaceutico
0,001 μS/cm
Segnala conducibilità o resistività sia
non termo-compensata che termo-compensata
Obiettivi dell’USP <645>
I requisiti di taratura dell’USP <645> per i sensori di conducibilità sono:
• Accuratezza della temperatura in un intervallo di ± 2°C.
• Costante di cella accurata e compresa in un intervallo ± 2%.
• Tarare il sensore in una soluzione a conducibilità nota
(fornita da NIST, fornitore di prodotti chimici, ecc.)
• Tarare il sensore in una soluzione preparata a una conducibilità specifica
(standard ASTM D1125 o acqua ultrapura).
• Tarare il sensore confrontandolo con un altro sensore tarato generalmente dallo stesso produttore.
3.5 Sequenza consigliata per la taratura
In generale, un sistema di misura completo è composto da: elettronica di misura o trasmettitore,
che generalmente contengono il circuito di misura, il sensore e il cavo di collegamento tra sensore
e trasmettitore. Per ottenere un sistema tarato, i seguenti parametri devono essere completamente tarati:
1. l’elettronica di misura o circuito di temperatura
2. la resistenza dell’elettronica di misura
3. il sensore di temperature
4. la costante di cella del sensore
Calibratore UniCond®
Requisiti del sensore e sensori METTLER TOLEDO Thornton
Specifiche USP
Accuratezza della costante di cella:
± 2% usando una soluzione di riferimento
(ad esempio ASTM D1125 o altra soluzione
di riferimento)
Accuratezza temperatura: ± 2°C
Sensori UniCond®
Sensori analogici
Costante di cella accurata ± 1%
Taratura tracciabile per ASTM D1125, D5391
e acqua ultrapura
± 0,1° C at 25°C
Temperatura tracciabile per NIST
3.5.1 Taratura del trasmettitore o dell’elettronica di misura
Quando i trasmettitori o le misure elettroniche sono tarati, è importante
verificare e tarare tutti i resistori e i circuiti interni. Questo viene solitamente
eseguito utilizzando una decade resistiva o il dispositivo di taratura di
un produttore. In tali dispositivi, i resistori tracciabili vengono utilizzati
per simulare la temperatura e la conducibilità. La temperatura e
la conducibilità misurate vengono quindi comparate alla temperatura
e alla resistività di riferimento. Gli aggiustamenti sono necessari
per tarare i circuiti dell’elettronica.
Tracciabilità
del trasmettitore
Conformità delle acque ad uso farmaceutico
METTLER TOLEDO
7
Obiettivi dell’USP <645>
3.5.2 Taratura del sensore
Costante di cella: nonostante una costante di cella del sensore possa
avere un valore nominale, per esempio di 0,1 cm-1, il valore preciso
della costante di cella è generalmente tarato individualmente per ottenere
una maggiore accuratezza. Ciò viene eseguito utilizzando una soluzione
a conducibilità nota e confrontando il sensore con un sistema di misura
tarato. Le tarature di fabbrica della costante di cella sono certificate e
tracciabili agli standard ASTM, mentre la temperatura è tracciabile al NIST.
Tracciabilità del sensore
Sensore di conducibilità Thornton 0,1 cm-1
Concept della costante di cella
1 cm
Costante di cella della cella Lunghezza 0,1 cm
= 0,1 cm-1
=
=
di conducibilità
Area
1 cm2
A
1 cm
d
0.1 cm
Elettrodo interno più
piccolo 0,1 cm-1
Lunghezza – distanza tra elettrodi
Area – area effettiva degli elettrodi coperta dal fluido
1 cm
3.5.3 Metodi
standard
per verificare/tarare la costante di cella del sensore
A
d
La taratura1 cm
della costante
di cella di un sensore può essere eseguita in diversi modi.
1. Verifica o taratura del sensore confrontandolo con un altro sensore tarato.
2. V erifica o taratura del sensore in una soluzione con conducibilità nota. Le soluzioni di conducibilità
da utilizzare a questo scopo possono essere acquistate o preparate con uno specifico valore
di conducibilità utilizzando i metodi standard ASTM o acqua ultrapura.
0.01 cm
Durante la taratura della costante di cella del sensore, è necessario utilizzare un trasmettitore tarato
e un cavo con lunghezza analoga.
Semplice utilizzo
del sensore
I sensori ISM vengono tarati
in anticipo, consentendo un
funzionamento privo di errori
grazie alla semplicità della
funzione Plug and Measure.
8
METTLER TOLEDO
Conformità delle acque ad uso farmaceutico
Obiettivi dell’USP <645>
3.5.4 Metodo standard per verificare/tarare il sensore di temperatura (RTD)
La taratura della temperatura generalmente prevede il confronto della temperatura misurata con
una temperatura di riferimento. Quando si verifica e si tara la temperatura, è necessario utilizzare
un trasmettitore o un’elettronica di misura tarati e un cavo con lunghezza analoga. Il sistema
di riferimento per la temperatura deve essere immerso nello stesso fluido e contenitore.
3.5.5 Taratura della costante di cella mediante sensori di conducibilità digitali
L ’avanzato sensore di conducibilità/resistività UniCond® integra in una sola unità il circuito
di misura e il sensore. Il sensore e il circuito di misura sono inseparabili e vengono tarati in fabbrica
contemporaneamente come un unico sistema, generando così un solo limite di errore, come nel
tradizionale sensore analogico. In questo caso il trasmettitore digitale non è incluso nel circuito
di misura e pertanto non introduce errori.
La conformità con l’USP <645> richiede la taratura sia del circuito di misura che della costante di cella
del sensore. Il circuito di misura è tracciabile secondo NIST e la costante di cella tracciabile secondo
ASTM. Il circuito di misura dei sensori UniCond è tarato prima dell’assemblaggio.
Nel caso del sensore UniCond, il circuito di misura è incorporato nel sensore stesso e non nel
trasmettitore e il modulo di taratura UniCond è finalizzato a permettere la taratura del circuito
di misura mentre è installato nel processo.
3.5.6 Frequenza di taratura
Per essere conforme alla linee guida del test USP e alle buone prassi della metrologia, la taratura deve
essere eseguita periodicamente. Molte farmacopee, inclusa l’USP, non specificano una frequenza per
l’esecuzione della taratura, che viene stabilita dai singoli produttori. Le norme del settore generalmente
suggeriscono una taratura annuale.
Sensore sanitario UniCond
Conformità delle acque ad uso farmaceutico
METTLER TOLEDO
9
Temperatura e USP <1644>
4. Temperatura e USP <1644>
Recentemente l’USP ha rilasciato il capitolo dei test <1644>. Le industrie del settore farmaceutico
possono trovare qui un supporto tecnico in merito a teoria, funzionamento, taratura e manutenzione
dei sistemi di misura della conducibilità. Il dibattito relativo all’uso della compensazione di temperatura
per controllare i sistemi per le acque ad uso farmaceutico è uno degli aspetti più degni di nota
dell’intero capitolo.
L’USP <1644> consiglia l’uso della compensazione di temperatura per tutti i punti di misura,
a eccezione di quelli richiesti dall’USP<645>. L’USP <645> richiede misure di conducibilità non
termo-compensate per l’acqua per iniettabili (WFI) e l’acqua purificata (PW), ma solamente
nei punti di verifica. Questo avviene generalmente nel ritorno del loop dopo l’ultimo punto di
utilizzo. La farmacopea europea (EP) presenta gli stessi requisiti dell’USP <645>, ma consente
la compensazione di temperatura su tutti i punti di misura, in seguito ad adeguata validazione.
4.1 Perché misurare la conducibilità
con compensazione termica?
La risposta è nel controllo di processo. La misura di conducibilità è influenzata dalla temperatura
dell’acqua. La compensazione di temperatura è in grado di eliminare questo influsso sulle misure di
conducibilità e fissare una soglia per gli allarmi e i controlli. L’industria farmaceutica mondiale riconosce
come temperatura di riferimento standard 25°C. Bilanciando le misure di conducibilità delle acque pure
e ultrapure con questa temperatura di riferimento, si otterrà un controllo di processo completo su tutto
il sistema idrico.
I trasmettitori METTLER TOLEDO Thornton sono estremamente flessibili e possono essere configurati
in modo tale da visualizzare le letture di temperatura e la conducibilità termo-compensata e non
termo-compensata, tutti provenienti dallo stesso circuito della conducibilità. Questo significa che il
punto di verifica/registrazione sul ciclo di ritorno può riportare sia la lettura della conducibilità non
termo-compensata che la temperature per l’acqua per iniettabili (WFI) e per l’acqua purificata (PW)
controllando al contempo il sistema tramite misure termo-compensate. Il nostro trasmettitore offre
un punto di allarme esclusivo per agevolare la conformità con USP <645> e USP <644>.
Trasmettitore M800 e UniCond
Sensore sanitario
10
METTLER TOLEDO
Conformità delle acque ad uso farmaceutico
USP <643> Carbonio Organico Totale
5. USP <643> Carbonio Organico Totale
Il Carbonio Organico Totale è un indicatore di impurità organiche presenti nelle acque ad uso
farmaceutico ed è misurato come carbonio. Le molecole organiche vengono immesse nell’acqua
dalla sorgente di acqua, dalla purificazione, dai materiali presenti nel sistema di distribuzione
e dal biofilm che cresce nel sistema.
Esistono diversi metodi accettabili per eseguire l’analisi TOC. Il capitolo sull’USP <643> non sostiene
o rifiuta un metodo o l’altro, ma fornisce linee guida su come qualificare queste tecnologie e su come
interpretare i relativi risultati per il loro utilizzo come test limite. Tutti i metodi devono effettuare
la distinzione tra carbonio inorganico, presente nell’acqua da fonti come CO2 disciolta e bicarbonato,
e anidride carbonica generata dall’ossidazione delle molecole organiche.
L’USP <643> utilizza i seguenti criteri per stabilire l’accettazione della strumentazione TOC:
1. Deve avere un limite di rilevamento di <0,05 mg carbonio/L o 50 ppb di TOC
2. Deve essere tarato secondo le raccomandazioni del produttore
3. Deve distinguere fra carbonio non organico, ad esempio CO2 e HCO3 , e l’anidride carbonica
generata dall’ossidazione di molecole organiche
4. D
eve superare periodicamente la verifica di idoneità del sistema (SST)
5.1 Verifica di idoneità del sistema (SST)
Poiché il carbonio organico compare sotto diverse forme in natura e nei processi di trattamento
delle acque, nei campioni di acqua si riscontra una grande varietà di stati di ossidazione e di forme
chimiche. Lo scopo della verifica di idoneità del sistema è di mettere alla prova la strumentazione TOC
verificando che risponda allo stesso modo ai due tipi di sostanze chimiche organiche usate per testare
la sua capacità di misura. L’USP <643> specifica che queste sostanze devono essere saccarosio e 1,
4-benzochinone. A causa della loro diversa struttura chimica, il saccarosio e l’1,4-benzochinone
mettono alla prova la capacità di ossidazione e di rottura dei legami della tecnologia di misura TOC.
L’USP <643> richiede che la verifica SST venga eseguita periodicamente su strumentazione tarata.
5.2 L a procedura SST
1. Misura del TOC di acqua utilizzata per preparare queste soluzioni, Rw
(Rw non dovrebbe superare il valore di 0,1 mg C/L (100 ppb))
2. Misura del TOC di una soluzione a 0,50 mg C/L (500 ppb C saccarosio), Rs
3. Misura del TOC di una soluzione a 0,50 mg C/L (500 ppb C p-benzoquinone), Rss
4. La risposta deve essere compresa tra 85 e 115%
Risposta = 100 x
( )
Rss - Rw
Rs - Rw
Analizzatore 5000TOCi
Conformità delle acque ad uso farmaceutico
METTLER TOLEDO
11
Validazione del risciacquo finale
6. Validazione del risciacquo finale per soluzioni
CIP (Clean-in-Place)
La sfida: la qualità dell’acqua per il risciacquo finale deve essere uguale a quella dell’acqua utilizzata in
fase di produzione. L’utente deve, inoltre, validare il risciacquo finale e ripristinare velocemente la fase di
produzione. Secondo le linee guida relative alla pulizia e al risciacquo, la qualità dell’acqua utilizzata
per il risciacquo finale di apparecchiature, contenitori, chiusure e reattori deve essere uguale a quella
dell’acqua utilizzata nella fase finale della produzione di un ingrediente farmaceutico o di un eccipiente
di un medicinale.
La validazione del risciacquo finale per soluzioni CIP rappresenta un vero e proprio “collo di bottiglia”
per le aziende farmaceutiche che utilizzano i test non in linea. Quando, infatti, il risciacquo finale deve
essere validato in un laboratorio oppure fuori sede, questa operazione può ritardare il ciclo produttivo.
Per molte aziende farmaceutiche i requisiti di risciacquo non sono chiari e quindi decidono di non
procedere con i test oppure di effettuare il risciacquo per più cicli sprecando così acque ad uso
farmaceutico di alta qualità e molto costose. Di seguito sono riportate le linee guida relative al
risciacquo finale per soluzioni CIP, insieme alle normative della farmacopea relative all’acqua per
iniettabili (WFI) e all’acqua purificata (PW). Le linee guida sono incentrate sulla fase del risciacquo
finale o non sulle operazioni di pulizia coinvolte. La validazione deve quindi riguardare la qualità
dell’acqua del risciacquo finale e non il processo CIP.
L’analizzatore 450TOC di METTLER TOLEDO Thornton è un’unità portatile in grado di monitorare
contemporaneamente il TOC e la conducibilità, per garantire che il risciacquo finale rispetti le norme
della farmacopea relative all’acqua per iniettabili (WFI) e all’acqua purificata (PW).
Obiettivi dell’utente per il CIP:
• Monitorare la qualità dell’acqua durante il risciacquo finale
per verificarne la qualità
• Verificare la pulizia prima di mettere in produzione
• Ripristinare la produzione il prima possibile
Perché preferire le misure di TOC portatili?
• Controllo contemporaneo del TOC e della conducibilità
TOC C
• Risultati in pochi secondi e non in ore
• Niente più errori di campionamento provenienti
Reattori di test per il risciacquo finale CIP
dal campione estemporaneo
• Tempi di fermo ridotti grazie a validazioni rapide e in tempo reale
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METTLER TOLEDO
Conformità delle acque ad uso farmaceutico
Validazione del risciacquo finale
Guida per il risciacquo finale CIP
Pulizia/risciacquo di
apparecchiature, contenitori,
chiusure
Tipo di prodotto
Qualità minima accettabile dell’acqua
API
Qualità dell’acqua uguale a quella
utilizzata per la produzione API
Prodotti farmaceutici non sterili
Acqua purificata o qualità dell’acqua
uguale a quella utilizzata per la
produzione di medicinali qualora
superiore a quella dell’acqua purificata
Risciacquo iniziale compreso il CIP
di apparecchiature, contenitori e
chiusure, se esistente
Prodotti sterili
Acqua purificata
Risciacquo finale compreso il CIP di
apparecchiature, contenitori e
chiusure, se esistente
Prodotti sterili
non parenterali
Acqua purificata o qualità dell’acqua
uguale a quella utilizzata per la
produzione di medicinali, qualora
superiore a quella dell’acqua purificata
Risciacquo finale compreso il CIP
di apparecchiature, contenitori e
chiusure, se esistente
Prodotti sterili
parenterali
Acqua per iniettabili (WFI)
Risciacquo finale
Risciacquo finale compreso il CIP
di apparecchiature, contenitori e
chiusure, se esistente
Normative della farmacopea per acqua per iniettabili (WFI) e acqua purificata (PW)
Metodo di produzione
Acqua per iniettabili
(WFI)
Acqua purificata
(PW)
Metodo di produzione
Distillazione
Processo adeguato
Acqua potabile USA,
Europa, Giappone,
OMS
Acqua potabile USA, Europa, Giappone,
OMS
Aerobico totale (cfu/100 mL)2
10
ND
Aerobico totale (cfu/mL)
ND
100
1,3 (fase 3) a 25°C
1,3 (fase 3) a 25°C
EP 5,1 (fase 1)
TOC (mg/L)
0,5
0,5
Endotossine batteriche (EU/mL)
0,25
ND
Nitrati (ppm) - Solo EP
0,2
0,2
Endotossine batteriche (EU/mL)
ND
< 0,1 mL 0,02 KMnO4
Sorgente di acqua
2
Conducibilità (μS/cm a 25°C)
4
Analizzatore portatile 450TOC
Conformità delle acque ad uso farmaceutico
METTLER TOLEDO
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Requisiti della farmacopea globale
7. EP, JP, ChP, IP e requisiti di altre farmacopee
Lo scopo delle farmacopee dei vari paesi è di fornire un compendio* legale di standard per
determinare purezza, efficacia ed identità del prodotto. I prodotti devono soddisfare specifici
compendi per ogni paese per essere venduti in quel paese. Esistono oltre 40 compendi nel
mondo, molti dei quali applicabili in numerosi paesi. Di conseguenza, per vendere in più paesi,
sarà necessario soddisfare i compendi di più paesi.
Negli ultimi vent’anni, l’USP ha lavorato a stretto contatto con la farmacopea europea (EP) e con
la farmacopea giapponese (JP) come parte del Gruppo di Discussione della Farmacopea (PDG).
Il gruppo lavora a un percorso di “armonizzazione” delle monografie e dei capitoli generali.
La definizione di armonizzazione è la seguente: “un capitolo generale della farmacopea o altri
documenti sono armonizzati quando una sostanza o un prodotto farmaceutico, testati dalla
procedura di armonizzazione del documento danno gli stessi risultati, e si raggiunge la stessa
conclusione di accettazione o rifiuto”. Lo scopo dell’armonizzazione è di sviluppare specifiche,
test/procedure e criteri di accettabilità coerenti per le sostanze farmaceutiche e per i farmaci.
Il vantaggio per l’industria farmaceutica è la creazione di una serie costante di test uguali tra loro,
che soddisfino i requisiti di identità, purezza ed efficacia in ciascun paese, riducendo e semplificando
test che non hanno valore aggiunto.
L’armonizzazione è un processo in continuo divenire e si registra la sua applicazione alle acque
ad uso farmaceutico sin dal 2000. I primi sforzi per armonizzare le acque ad uso farmaceutico sono
stati quelli rivolti all’acqua purificata e all’acqua per iniettabili, le forme più comuni di acque utilizzate
nella produzione farmaceutica. Poiché queste acque vengono prodotte e utilizzate da tutti i produttori
farmaceutici, il settore è fortemente incentivato a supportare una serie armonizzata di test per le acque
purificate e per le acque per iniettabili. Dal 1996, l’USP ha sostenuto lo sforzo di sostituire i vecchi test
di wet chemistry con test limite per conducibilità e TOC con adeguate specifiche per la strumentazione.
Nel 2000, la EP ha iniziato ad adottare test TOC e di conducibilità simili a quelli dell’USP, sebbene non
identici, e alla fine dello scorso decennio, anche la JP ha iniziato a intervenire con un sistema simile
per i test analitici.
I dettagli specifici delle singole farmacopee variano, ma le “tre grandi” farmacopee sono passate
dall’assenza di armonizzazione degli anni ‘90 a un livello molto elevato di armonizzazione.
Ad esempio, i test di purezza chimici (conducibilità e TOC) e microbici per le acque per iniettabili
sono completamente armonizzati, nonostante i metodi di produzione consentiti varino. D’altra parte,
i metodi di produzione consentiti per le acque purificate sono coerenti in tutte e tre le aree, ma i limiti
di conducibilità per la EP sono più elevati rispetto a quelli di USP e JP.
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METTLER TOLEDO
Conformità delle acque ad uso farmaceutico
Requisiti della farmacopea globale
Il mondo diventa sempre più ‘piccolo’, la produzione industriale diventa più globalizzata e altre
farmacopee come quella indiana (IP) e cinese (ChP), solo per nominarne due, stanno diventando
sempre più importanti. Nonostante le farmacopee di questi paesi non siano membri ufficiali del PDG,
queste seguono la strada tracciata dalle altre. Queste e altre farmacopee stanno adottando gli stessi
tipi di standard di purezza chimica che sono stati -e sono- stabiliti dall’USP. Nonostante alcuni test
chimici siano ancora utilizzati, la conducibilità e il TOC sono gli indicatori primari di purezza chimica
e di controllo del processo dell’acqua.
*I test o le specifiche sono soggetti a modifiche. Utilizzare la farmacopea pertinente e attuale per determinare le specifiche attuali.
Acqua purificata e acqua per iniettabili
Attributo
Sorgente di acqua per acqua
purificata (PW) e acqua per
iniettabili (WFI)
USP
EP
JP
ChP
IP
Acqua potabile
USA, Europa,
Giappone, OMS
Consumo
umano
Specifiche
acqua JP
Acqua
potabile o
acqua
purificata
Acqua
potabile o
acqua
purificata
Processo
adeguato
Processo
adeguato
Distillazione,
scambio di
ioni, UF o
combinazione
Distillazione,
scambio di
ioni o
processo
adeguato
Distillazione,
scambio di
ioni o
processo
adeguato
100
100
100
100
100
1,3 (fase 3)
5,1 (fase 1)
1,3 in linea o
2,1 non in
linea
5,1 (fase 1)
1,3 (fase 3)
0,5
0,5
(opzionale)
0,5 (0,3 per
controllo)
0,5
0,5
0,2
Richiesto
ACQUA PURIFICATA
Metodo di produzione
Aerobico totale (cfu/mL)
Conducibilità
(μS/cm a 25°C)
TOC (mg/L)
Nitrati (ppm)
0,2
Acidità/Alcalinità
Richiesto
Ammonio (ppm)
Sostanze ossidabili
0,2
Richiesto
Distillazione
Distillazione
Richiesto
ACQUA PER INIETTABILI
Metodo di produzione
Aerobico totale (cfu/100 mL)
Distillazione
o processo
adeguato
Distillazione
Distillazione
o RO con UF,
da acqua
purificata
10
10
10
10
10
1,3 (fase 3)
1,3 (fase 3)
1,3 in linea o
2,1 non in
linea
1,3 (fase 3)
1,3 (fase 3)
TOC (mg/L)
0,5
0,5
0,5 (0,3 per
controllo)
0,5
0,5
Endotossine batteriche
(EU/mL)
0,25
0,25
0,25
0,25
0,25
0,2
Richiesto
Conducibilità
(μS/cm a 25°C)
Nitrati (ppm)
0,2
Metalli pesanti
Richiesto
Acidità/Alcalinità
Richiesto
Ammonio (ppm)
0,2
* Scatole schermate– test non richiesto
Conformità delle acque ad uso farmaceutico
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Requisiti della farmacopea globale
Requisiti della farmacopea per la taratura e il test della conducibilità
COMPONENTI ELETTRONICI DI CONDUCIBILITÀ (MISURA DELLA RESISTENZA)
• Taratura richiesta, frequenza non specificata, determinata dal proprietario, taratura annuale accettata.
• Il circuito di misura della temperatura deve essere controllato.
• La strumentazione segnala la conducibilità o resistività non compensata.
• Risoluzione minima del display di 0,1 µS/cm; una risoluzione di 1 µS/cm non è accettabile.
• Verificare le prestazioni a ±0,1 µS/cm sostituendo il sensore con un resistore di precisione tracciabile
(0,1%). Per esempio: Resistore da 50 kΩ con una costante di cella di 0,1 cm-1 dovrebbe avere una risoluzione
di 2,0 ± 0,1 μS/cm.
SENSORE DI CONDUCIBILITÀ
• Costante di cella nota al ± 2%.
• Tarare il sensore in una soluzione con conducibilità nota (per NIST o soluzione certificata).
• Tarare il sensore in una soluzione preparata ad una conducibilità specifica (standard ASTM D1125
o acqua ultrapura).
• Tarare il sensore rispetto a un altro sensore tarato tracciabile - esecuzione in linea o in laboratorio
o dal produttore.
• Accuratezza temperatura ± 2 °C.
Taratura e requisiti per il TOC secondo farmacopea
REQUISITI PER IL TOC
• La strumentazione deve avere un limite di rilevamento di 0,050 mg C/L (50 ppb TOC).
• Tarare secondo le raccomandazioni del produttore.
• Deve distinguere il carbonio inorganico, ad es. CO2 e HCO3 , da quello organico.
• Deve soddisfare periodicamente la verifica di idoneità del sistema (SST).
VERIFICA DI IDONEITÀ DEL SISTEMA (SST)
• Misurare il TOC dell’acqua usata per preparare le soluzioni, Rw. Non superare i 100 ppb.
• Misurare il TOC della soluzione preparata per concentrazione a 0,50 mg carbonio/L (come il saccarosio), RS.
• Misurare il TOC della soluzione preparata a concentrazione di 0,50 mg carbonio/L (come p-benzochinone), RSS.
• La frequenza accettata per il test dipende dalla necessità di sostituzione della lampada UV.
• La risposta dovrà essere compresa tra 85 e 115%.
Risposta = 100 x
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( )
Rss - Rw
Rs - Rw
Conformità delle acque ad uso farmaceutico
21 CFR Parte 11 e EU GMP Allegato 11
8. Conformità alla normativa FDA 21 CFR Parte 11
e alle norme EU GMP Allegato 11
Nel 1997 la FDA ha emanato le normative 21 CFR Parte 11 al fine di fornire dei criteri di accettazione per
le registrazioni in formato elettronico in sostituzione del formato cartaceo e permettere così di utilizzare
quanto più possibile la tecnologia elettronica rispettando al contempo i requisiti FDA. Dopo l’entrata in
vigore della Parte 11 sono sorte numerose discussioni all’interno dell’agenzia e nell’industria farmaceutica
circa la possibilità di incorrere in errori di interpretazione delle normative. Per questo motivo la FDA stabilì
che le normative 21 CFR Parte 11 dovevano essere riviste e chiarite ulteriormente. Nel 2003 la FDA ha
pubblicato la “Guida per il settore”:
“Secondo l’interpretazione più letterale della Parte 11, per quanto riguarda le
registrazioni che devono essere conservate secondo regole predicative o che
devono essere inviate alla FDA, quando si decide di utilizzare registrazioni in
formato elettronico in sostituzione del formato cartaceo, si dovrà applicare la
Parte 11. Al contrario, qualora si provveda a stampare le registrazioni elettroniche
in formato cartaceo e qualora questi documenti rispettino tutti i requisiti delle
regole e si faccia affidamento sulle registrazioni cartacee per eseguire le proprie
attività, questo non viene generalmente considerato dall’FDA come utilizzo
“del formato elettronico in sostituzione del formato cartaceo”...”
8.1 Quando si deve applicare la normativa 21 CFR Parte 11?
Le normative si applicano solamente agli strumenti che memorizzano dati di misura. Non si applicano
quindi ai trasmettitori METTLER TOLEDO Thornton in quanto questi si occupano solamente di trasmettere
i dati di misura a PLC, SCADA, ecc. Se lo strumento o il sistema memorizza dati che vengono utilizzati
per le registrazioni ufficiali e può essere soggetto ad accessi non autorizzati o modifiche si deve applicare
la normativa 21 CFR Parte 11 e devono essere presi in considerazione numerosi criteri volti a stabilire la
validazione, la sicurezza e la qualifica di tali registrazioni. Inoltre, i costi di gestione di uno strumento
o un sistema a registrazione dati sono più elevati a causa dei costi relativi alle operazioni di validazione,
sicurezza e documentazione necessari per rispettare la normativa 21 CFR Parte 11.
8.2 Accesso al sistema e protezione dei dati
FDA 21 CFR Parte 11 e EU GMP Allegato 11 richiedono misure di protezione per prevenire accessi non
autorizzati e variazioni dei dati. I trasmettitori METTLER TOLEDO Thornton dispongono di diversi livelli
di password per prevenire accessi non autorizzati, rispettando così tutte le misure di protezione richieste
dalle normative 21 CFR Parte 11.
Gli strumenti e i trasmettitori di misura non memorizzano dati di misura che possano essere modificati
o cancellati accidentalmente, rispettando così i requisiti sulla protezione dei dati stabiliti nella normativa
21 CFR Parte 11. I trasmettitori e gli strumenti forniscono all’utente finale la possibilità di vedere graficamente
i parametri di misura entro un periodo di tempo preselezionato.
Conformità delle acque ad uso farmaceutico
METTLER TOLEDO
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Contributi di METTLER TOLEDO Thornton
9. Il contributo di METTLER TOLEDO Thornton
allo sviluppo degli standard
Quando la conducibilità e il TOC sono stati proposti come metodi sostitutivi dei test di wet chemistry
nel 1991, METTLER TOLEDO Thornton deteneva già la leadership del settore e dello sviluppo degli
standard. I metodi ASTM per la conducibilità erano stati anticipati dal lavoro svolto dal dottor Thornton,
il nostro fondatore, sin dagli anni precedenti al 1989. La leadership tecnica dell’azienda ha proseguito
la sua crescita con i documenti redatti nel 1994 dai dott. Morash e Bevilacqua, mentre nel 2004
i dott. Licht, Light, Bevilacqua e Morash pubblicarono articoli nella rivista scientifica Electrochemical
and Solid-State Letters.
li articoli tecnici, unitamente alla leadership di Thornton nei sistemi di misura di conducibilità/resistività
G
per l’industria microelettronica, aprirono la strada ai successivi contributi all’USP. I documenti erano
incentrati sulla misura di conducibilità richiesta dall’industria microelettronica per le acque a purezza
elevatissima. La necessità del settore di grandi volumi di acqua senza ioni era certa, così come lo era
la leadership di Thornton nella scienza della chimica dell’acqua ultrapura. Successivamente, i contributi
di Thornton alla letteratura scientifica fecero sì che l’industria farmaceutica e l’USP si rivolgessero
all’azienda per cercare strumenti analitici ed esperienza nel campo della purificazione dell’acqua.
Intelligent Sensor Management (ISM®)
Affidabilità del
sistema
ISM contribuisce a
garantire un controllo
efficace dei processi di
produzione, in modo
che i prodotti possano
assicurare
costantemente la
qualità e il rendimento
desiderati.
Trasmettitore M800
Trasmettitore M300
• Trasmettitore multicanale (2 o 4) con flessibilità
di misura multiparametrica
• Intelligent Sensor Management (ISM)
• Semplicità della funzione Plug and Measure
• iMonitor – manutenzione predittiva
• Indicatore dinamico del tempo di vita
• Grafici con trend per tutti i sensori
• Conformità garantita alle norme della farmacopea
• Trasmettitore multicanale (2) con flessibilità
di misura multiparametrica
• L’Intelligent Sensor Management (ISM)
• Semplicità della funzione Plug and Measure
• Le misure sono disponibili subito dopo la connessione
• Soddisfa i requisiti di taratura delle farmacopee
Funzionamento con semplice menu e prestazioni
e accuratezza ineguagliabili.
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METTLER TOLEDO
Conformità delle acque ad uso farmaceutico
Installazione facile e veloce grazie alle funzioni
Plug and Measure del sensore.
Contributi di METTLER TOLEDO Thornton
Nel 1994, il nostro sforzo iniziò con la conversione di test chimici in un importante test di limite
di conducibilità: superando il test di conducibilità si sarebbero superati tutti e sei i test chimici
esistenti. Da allora l’adozione di questo test di conducibilità ha sostituito sei test chimici.
Allo stesso modo, grazie alle sfide tecniche poste dalla compensazione di temperatura, Thornton
ha sviluppato una metodologia per creare una serie di limiti di conducibilità in linea e dipendenti
dalla temperatura, consentendo di eseguire la misura di conducibilità alla temperatura di processo
senza compensazione di temperatura.
Nel 2000, l’USP ha creato la commissione di esperti per le acque ad uso farmaceutico, una nuova
commissione con la responsabilità di sviluppare e preservare le definizioni legali delle monografie
in tema di acque e i relativi capitoli sui test. L’USP ha eletto un attuale membro dello staff di METTLER
TOLEDO Thornton come presidente per un mandato di 5 anni, che è stato poi rinnovato per altri 5 anni
dal 2005 al 2010. La commissione di esperti, in quanto gruppo autonomo, ha al momento esaurito
la sua funzione. La responsabilità di “controllo dell’acqua” è infatti ora affidata alla stessa esperienza
di METTLER TOLEDO Thornton nella commissione di esperti per le analisi chimiche dell’USP.
Il lavoro svolto da METTLER TOLEDO Thornton e la leadership dell’USP hanno portato all’estensione
dei test di conducibilità e TOC dell’USP. Questi test, noti come <643> Carbonio Organico Totale e
<645> Conducibilità dell’acqua, sono risultati nell’adozione degli stessi test di limite analitico nella EP,
nella JP e in altre farmacopee mondiali. Oggi, questi specifici test eseguiti per le farmacopee globali
si basano sull’innovativo lavoro svolto dal Dr. Thornton e dai suoi successori negli ultimi 50 anni.
METTLER TOLEDO Thornton, conformità semplice
5000TOCi con ISM
UniCond® con ISM
Ozono con ISM
• Controllo di processo completo e trend dati
accurato
• Funzione Plug and Measure
• Notifica immediata di escursione
• Conservazione semplificata del registro
per SST e CAL
• Manutenzione semplice
• Design robusto, affidabile e praticamente
privo di parti mobili
• Conforme a tutte le farmacopee
• Dati sulla taratura di fabbrica della conducibilità
archiviati internamente al sensore
• Funzione Plug and Measure
• Circuito di misura ad alte prestazioni integrato
• Intenso segnale digitale in uscita
• Taratura completa per conformità agli standard
farmaceutici
• Risposta rapida e accurata
• Facile manutenzione con membrana
inseribile velocemente
• Funzione Plug and Measure
• Rilevazione positiva pari a zero
• Conformità garantita con la regola
“nessuna aggiunta di sostanze”
Taratura tracciata da iMonitor (M800)
per garantire conformità.
Monitoraggio sicuro dell’intero
processo di sanitizzazione e conferma
dell’eliminazione di ozono.
La potenza di un analizzatore unita
alla convenienza di un sensore.
Conformità delle acque ad uso farmaceutico
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Domande sulle acque ad uso farmaceutico?
Contattate Jim Cannon, il nostro esperto del settore
Visitate il nostro sito online e consultate le nostre FAQ sulle acque ad uso
farmaceutico relative a normative, applicazioni e taratura.
4www.mt.com/jim-knows-best
www.mt.com/ism-pharma
Mettler-Toledo Thornton, Inc.
900 Middlesex Turnpike, Bldg. 8
Billerica MA, 01821 USA
Tel. +1 781 301 8600
Fax +1 781 301 8701
Numero verde +1 800 510 PURE (solo per USA e
Canada)
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