APPUNTI DI ISTOLOGIA DELLA CUTE
Paolo Romagnoli
Dipartimento di Anatomia, Istologia e Medicina Legale dell’Università di Firenze
Aggiornato 31 ottobre 2006
CARATTERISTICHE MORFOLOGICHE GENERALI DELLA CUTE
Il tegumento del corpo è costituito dalla pelle o cute e dal connettivo sottocutaneo o
ipoderma. La cute è una struttura anatomica appiattita e assai estesa in superficie che ricopre tutta la
superficie esterna del corpo e si continua con le mucose in corrispondenza degli orifici delle cavità
che si aprono all'esterno. La cute è costituita in superficie da un tessuto epiteliale, detto epidermide,
e in profondità da un connettivo, detto derma. A questo fa seguito il tessuto connettivo
sottocutaneo, ricco di grasso, che giunge fino alle fasce che coprono i muscoli o le ossa, a seconda
delle sedi corporee. La cute contiene una serie di annessi che ne completano la struttura e la
funzione: peli, unghie e ghiandole di vario genere, che si sviluppano a partire dall'epidermide e con
la partecipazione del derma.
La cute, senza considerare il sottocutaneo, rappresenta una frazione cospicua del peso
corporeo, intorno al 5-6%; la sua superficie è in rapporto alla statura e - meno rigorosamente - al
peso corporeo: in un adulto alto 1,70 cm e pesante 70 kg la superficie cutanea è circa 1,8 m2.
Apposite tabelle sono disponibili per la stima della superficie corporea, che è in stretto rapporto con
il metabolismo e di conseguenza è alla base del dosaggio di molti farmaci, meglio del peso
corporeo. La superficie cutanea è distribuita tra i vari distretti corporei, del che si tiene conto nello
stimare l'estensione relativa di lesioni quali in particolare le ustioni e le causticazioni; per la stima si
seguono apposite tavole. Una buona approssimazione, facile da ricordare, è fornita dalla
suddivisione della superficie corporea in 11 distretti, ciascuno pari al 9% del totale: (1) testa e collo,
(2) superficie anteriore del torace, (3) superficie posteriore del torace, (4) superficie anteriore
dell'addome, (5) superficie posteriore dell'addome, (6 e 7) superficie anteriore di ciascun arto
inferiore, (8 e 9) superficie posteriore di ciascun arto inferiore, (10 e 11) ciascun arto superiore; il
restante 1% viene attribuito al perineo.
Lo spessore della pelle è variabile da un minimo intorno a 0,5 mm (esempio nelle palpebre)
a un massimo intorno a 4 mm (nella nuca); l'epidermide rappresenta una piccola parte del totale e
anche il suo spessore è variabile, compreso tra 50 e 150 µm nella massima parte del corpo
(cosiddetta cute sottile, termine di comune impiego anche se in senso stretto è inappropriato perché
non tiene conto dello spessore del derma) e che raggiunge 1,5 mm nel palmo della mano e nella
pianta del piede (cosiddetta cute spessa - si vedano le considerazioni a proposito della cute sottile),
e anche più in caso di callosità. Lo spessore del sottocutaneo varia molto sia in base alla sede
corporea (massimo all'addome e ai glutei, minore al tronco, decrescente verso la periferia degli arti,
minimo alla testa e al collo), sia in base allo stato di nutrizione: il sottocute è infatti la sede del
pannicolo adiposo, che rappresenta la maggiore riserva di grasso dell'organismo.
Sulla superficie della pelle, nelle zone a cute spessa, sono presenti creste cutanee (papille
cutanee), rilievi allungati alternati a solchi cutanei e che formano disegni caratteristici, i
dermatoglifi; nel resto della superficie cutanea, solchi cutanei delimitano superfici piatte a losanga.
Pieghe cutanee temporanee o permanenti si formano in rapporto a muscoli (pieghe muscolari) e
articolazioni (pieghe articolari). Rughe si formano sulla superficie cutanea in rapporto
all'invecchiamento, sono più marcate sulle superfici esposte all'irraggiamento solare. Sulla
superficie cutanea si notano gli orifizi dei follicoli piliferi, delle ghiandole sudoripare, di alcune
ghiandole sebacee e, ove presenti, di ghiandole apocrine e delle ghiandole mammarie, queste ultime
sboccano sull'apice del capezzolo.
La pelle è distensibile ed elastica; la tensione della cute a riposo non è uguale in tutte le
direzioni, ma dipende dall'organizzazione delle fibre collagene ed elastiche nel derma ed è
maggiore in una direzione e minore in quella ad essa perpendicolare; del che va tenuto conto nel
praticare incisioni chirurgiche, che vanno orientate per quanto possibile lungo l'asse di maggiore
tensione per prevenire diastasi delle cicatrici.
FUNZIONI DELLA CUTE
Numerose sono le funzioni svolte dall'apparato tegumentario.
La pelle fornisce una protezione contro agenti esterni quali insulti meccanici, chimici e
termici, infezioni, acqua e soluzioni acquose, radiazioni elettromagnetiche e correnti elettriche.
Queste funzioni sono svolte principalmente dall'epidermide, che espone all'esterno una superficie
alquanto dura e insieme flessibile e che presenta nel proprio spessore uno strato impermeabile ad
acqua e ioni, inoltre contiene cellule che producono un pigmento, la melanina, che - insieme allo
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spessore epidermico nel suo insieme - protegge contro le radiazioni visibili. Il derma fornisce un
valido supporto meccanico, compatto ed elastico, per il ricco contenuto di fibre connettivali. Il
sottocutaneo garantisce l'ammortizzazione di traumi e della pressione esercitata dal peso del corpo e
da oggetti appoggiati al corpo o afferrati attivamente.
La pelle fornisce una indispensabile protezione contro la incontrollata dispersione di acqua
dalla superficie corporea, grazie alla impermeabilità dell'epidermide. Essa provvede invece alla
regolata dispersione del calore prodotto all'interno del corpo, tramite la circolazione cutanea e la
secrezione di sudore, che permette di disperdere calore anche quando la temperatura esterna è
superiore a quella interna del corpo. Il sottocutaneo garantisce l'isolamento termico tra l'interno del
corpo e la pelle, in modo da impedire la dispersione di calore per irraggiamento e per conduzione.
La pelle rappresenta un potente tramite di comunicazione tra l'individuo e l'esterno. Essa
permette il riconoscimento personale, fini interazioni interpersonali e interazioni con animali
domestici e selvatici grazie al suo colore, al profilo superficiale osservabile e palpabile, all'odore,
alla presenza di segni identificativi personali e alla possibile presenza di segni di malattie sia del
tegumento, sia degli organi interni. Inoltre, la pelle permette di ricevere numerosi e fondamentali
stimoli dall'ambiente esterno, sia tattili, sia vibratori sia termici.
Il sottocutaneo, oltre al ruolo coibente meccanico e termico, svolge quello di principale
riserva nutritizia dell'organismo e, grazie all'attività metabolica delle cellule adipose, è una fonte di
ormoni coinvolti nella regolazione dell'alimentazione e di svariati cicli metabolici.
EPIDERMIDE
L'epidermide è un epitelio di rivestimento pavimentoso composto cheratinizzato. Consiste di
vari strati, ciascuno formato da uno o più piani di cellule, che procedendo dal derma verso la
superficie sono: lo strato basale, quello spinoso, quello granuloso e quello corneo. Nelle zone a cute
spessa e intorno allo sbocco dei follicoli piliferi la parte più profonda del corneo presenta
caratteristiche particolari e forma uno strato individuabile, lo strato lucido. Ogni strato presenta
delle peculiarità strutturali e funzionali. Il principale contingente cellulare dell'epidermide è
costituito dai cheratinociti, cioè dalle cellule che, generate nello strato basale, possono
differenziarsi e in larga parte effettivamente si differenziano in cellule dello strato corneo.
Popolazioni minori, complessivamente intorno al 10-15% delle cellule epidermiche, sono
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rappresentate da altri tipi cellulari, distinti per origine, funzione e destino: i melanociti, le cellule di
Langerhans, le cellule di Merkel, i linfociti.
Il termine cheratina è stato usato inizialmente per indicare lo strato corneo; successivamente
ha indicato il materiale all'interno delle cellule di questo strato, costituito in gran parte da molecole
filamentose, dotate di una complessa e peculiare struttura molecolare. E' stato quindi riscontrato che
complessi di queste stesse molecole si riscontrano anche negli strati più profondi dell'epidermide,
dove compaiono come sottili fibrille citoplasmatiche, dette tonofibrille, a loro volta costituite da
tonofilamenti visibili al microscopio elettronico; i tonofilamenti rappresentano i filamenti intermedi
dei cheratinociti; anche le tonofibrille sono talora designate come cheratina. Le proteine
caratteristiche della cheratina e dei tonofilamenti sono dette citocheratine; ne esistono diversi tipi,
che costituiscono una famiglia di molecole i cui membri formano i filamenti intermedi non solo dei
cheratinociti, ma anche delle cellule epiteliali delle superfici mucose e delle ghiandole esocrine ed
endocrine. In ciascun tonofilamento si trovano insieme due tipi di citocheratine, una di classe (o
tipo) I e una di classe (o tipo) II, tra loro unite; fa eccezione la citocheratina 19, che forma filamenti
da sola. Ulteriori dettagli su queste molecole sono riportati nella tabella seguente e in quella a
pagina successiva.
Cheratine
Classe I
Classe II
proteine acide, cioè con punto isoelettrico (pI) < 7; indicate con i numeri da
9 a 20
proteine basiche, cioè con punto isoelettrico ≥ 7, o “intermedie”, con punto
isoelettrico tra 6 e 7; indicate con i numeri da 1 a 8
Lo strato basale è costituito da cellule cubiche o allungate perpendicolarmente alla
superficie di impianto. La superficie cellulare verso il derma è tanto più dentellata quanto maggiore
è lo sviluppo delle papille dermiche. Questa superficie è responsabile dell’adesione al derma
tramite la membrana basale [vedi oltre], alla quale le cellule sono unite lungo tutta la loro
superficie; l'adesione è rinforzata da numerosi emidesmosomi [vedi oltre]. Lo strato basale è detto
anche strato germinativo, perché le cellule di questo strato si possono riprodurre e dare origine sia a
nuove cellule basali, sia a cellule che abbandonano lo strato basale e passano agli strati successivi
dell'epidermide, fino a quello superficiale.
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La capacità riproduttiva non è uguale per tutte le cellule dello strato basale: alcune di esse
sono vere e proprie cellule staminali, cioè si riproducono lentamente ma sono in grado di mantenere
la capacità proliferativa per tutta la vita dell'organismo e, se stimolate, di rigenerare completamente
il tessuto; altre sono cellule in espansione, che si generano da quelle staminali e si riproducono
vivacemente ma per un numero limitato di cicli cellulari, in modo che da una di esse si generino
molti elementi destinati a differenziarsi. Le cellule basali sintetizzano citocheratine di tipo 5 e di
tipo 14, che si organizzano in tonofilamenti e questi a loro volta in tonofibrille, le quali si
inseriscono sulla membrana plasmatica in corrispondenza di desmosomi [vedi oltre], che
stabilizzano l'adesione intercellulare. Tra le cellule basali si riscontrano melanociti e i granuli di
melanina, o melanosomi, sono ceduti da queste ultime cellule ai cheratinociti basali, dove tendono a
disporsi tra il nucleo e il versante cellulare rivolto verso la superficie epidermica.
I melanociti hanno forma dendritica, cioè consistono di un corpo sferico od ovalare dal
quale si dipartono prolungamenti di calibro decrescente e che si biforcano più volte. Queste cellule
derivano da melanoblasti, a loro volta originati da cellule dalla cresta neurale, migrate nelle varie
sedi corporee e quindi penetrate nell'epidermide durante la vita prenatale; sono cellule capaci di
dividersi, la cui densità media è intorno a 1000 per mm2 di superficie epidermica. La densità
numerica dei melanociti è indipendente dal colore della pelle, che dipende - per quanto riguarda la
melanina - dall'attività dei melanociti stessi e dalla persistenza o meno della melanina nei
cheratinociti. La melanina è una molecola derivata dalla ossidazione, dalla ciclizzazione e dalla
polimerizzazione di un aminoacido, la tirosina; le prime tappe sono catalizzate da un apposito
enzima, la tirosinasi, le successive sembrano avvenire spontaneamente. La tirosinasi viene
sintetizzata dai melanociti nel corpo cellulare ed è immagazzinata in granuli citoplasmatici, detti
melanosomi, che progressivamente si riempiono di melanina; i melanosomi maturi sono detti anche
granuli di melanina, migrano nei dendriti (grazie all'intervento di microtubuli) e vengono ceduti ai
cheratinociti, probabilmente attraverso il distacco di porzioni dei dendriti e la loro fagocitosi da
parte dei cheratinociti. Nei soggetti di pelle bianca e in quelli di pelle gialla la melanina è limitata
allo strato basale, in quelli di pelle nera si riscontra fino allo strato superficiale. I granuli di
melanina, una volta fagocitati, possono rimanere in lisosomi, dove vengono digeriti (in particolare
nei soggetti a cute poco pigmentata), oppure possono liberarsi nel citoplasma e perdurare per vario
tempo (a lungo nei soggetti di pelle nera). Esistono diversi tipi di melanina: quella tipica dei
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soggetti ben pigmentati (castani, neri), detta eumelanina e nella quale si ha una estesa
polimerizzazione dei monomeri di tirosina ossidata, e quelle dei soggetti biondi e rutili, dette
feomelanine, nelle quali la polimerizzazione si arresta prematuramente e il composto così ottenuto
si lega a proteine.
Il colore normale della pelle dipende, oltre che dalla melanina, dipende dall'emoglobina del
sangue che scorre nei vasi dermici, dallo strato corneo, che è giallognolo ed è particolarmente
spesso negli orientali, e dal potere riflettente dell'epidermide, è quindi condizionato dalla luce
ambiente. In condizioni patologiche possono entrare in gioco pigmenti di varia origine (biliare,
ematica eccetera).
Nello strato basale sono anche comprese cellule di Merkel; sono rotondeggianti, con
propaggini brevi e rigide, sono uniti da desmosomi ai cheratinociti adiacenti e contengono piccoli
granuli citoplasmatici, visibili al microscopio elettronico; circa metà delle cellule di Merkel sono in
contatto con espansioni di fibre nervose che hanno le caratteristiche di terminazioni recettrici. Si
ritiene che le cellule di Merkel rispondano alla stimolazione tattile dell'epidermide secernendo il
contenuto dei loro granuli, che è in grado di stimolare le terminazioni nervose adiacenti, di
promuovere la dilatazione dei vasi dermici per permettere il corretto funzionamento delle
terminazioni stesse e di stimolare la crescita delle fibre nervose verso l'epidermide. Queste ultime
due funzioni si possono svolgere anche quando le fibre nervose non giungono a ridosso delle
cellule di Merkel, ma si fermano alla porzione più superficiale del derma.
Lo strato spinoso è costituito da uno o, più frequentemente, più piani di cellule grandi, a
forma di poliedro a molte facce, dalla cui superficie si irradiano corte e sottili protuberanze dalle
quali prendono il nome. Nel citoplasma sono abbondanti le tonofibrille, costituite da citocheratine
di tipo 1 e di tipo 10, che si aggiungono a quelle di tipo 5 e di tipo 14 già prodotte nello strato
basale. Le cellule sono unite tra loro sulle punte delle spine, ove si trovano giunzioni intercellulari
dette desmosomi. Qui le membrane sono unite tramite molecole specifiche e sulla faccia
citoplasmatica si trova una placca di materiale proteico, a cui si vanno ad inserire tonofibrille. Si
crea così una solidarietà tra l'impalcatura di tonofibrille di una cellula e quella delle cellule contigue
che permette al complesso dell'epidermide di sostenere senza lacerarsi le sollecitazioni meccaniche
a cui è sottoposta. Nelle cellule dello strato spinoso si formano anche piccoli granuli, contenenti sia
lipidi disposti a strati alterni sia idrolasi e denominati in vario modo (granuli di Odland,
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"membrane coating granules", cheratinosomi, granuli lamellati); il loro contenuto sarà secreto
nello spazio tra le cellule nello strato granuloso [vedi oltre]. Tra i lipidi dei granuli di Odland sono
abbondanti gli acil-glucosil-ceramidi, nei quali un acido grasso (di-insaturo: acido linoleico)
esterifica il gruppo idrossilico terminale di un omega-acido grasso a sua volta unito con legame
amidico alla sfingosina; quest'ultima a sua volta è unita da legame glicosidico ad un residuo di
glucosio. Per la lunghezza dell'omega-acido grasso legato alla sfingosina e per la presenza di una
zona idrofila in corrispondenza del legame di estere tra il gruppo alcolico terminale dell'omegaacido grasso e l'acido linoleico, questi lipidi proseguono da una lamella e l'altra, garantendone
l'ordinata stratificazione (Madison, 2003).
Lo strato granuloso è costituito da cellule appiattite, con la superficie regolare (non ci sono
più spine); nel citoplasma si trovano granuli basofili di cosiddetta cheratoialina, costituiti da una
miscela di proteine con una piccola quota di acido ribonucleico; si tratta di proteine, alcune
intensamente fosforilate e altre ricche di zolfo, che concorreranno alla formazione dello strato
corneo, contribuendo sia alla costituzione della matrice interfilamentosa sia a quella dell’involucro
corneo (vedi tabella a pagina seguente). Lo strato granuloso ha spessore tanto maggiore quanto più
spesso è lo strato corneo; dove quest'ultimo è sottile lo strato granuloso appare discontinuo. Sulla
superficie delle cellule dello strato granuloso rivolta verso lo strato corneo vengono secreti i granuli
di Odland: la componente lipidica sigilla gli spazi intercellulari, garantendo insieme
l'impermeabilità dell'epidermide sia verso la perdita di acqua dall'interno dell'organismo sia verso
acqua e sostanze idrosolubili provenienti dall'esterno; la componente enzimatica contribuisce a
modificare le molecole lipidiche dei granuli di Odland, perché si dispongano correttamente in
rapporto alle cellule, e a degradare molecole dei desmosomi, preparando le condizioni per il
distacco delle cellule alla superficie dello strato corneo (Madison, 2003 [vedi anche oltre]). Di
recente è stato dimostrato che le cellule dello stato granuloso sono unite tra loro da fasce
occludenti, che concorrono in maniera determinante a garantire l'impermeabilità del tessuto (Furuse
et al., 2002). Anche se ancora non è certo se le giunzioni occludenti tra le cellule dello strato
granuloso sono vere e proprie fasce continue oppure si interrompono e si alternano a giunzioni
aderenti a tipo desmosoma a superficie anfrattuosa (Schlüter et al., 2004), comunque le giunzioni
intercellulari dello strato granuloso concorrono con i lipidi intercellulari all'impermeabilizzazione
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dell’epidermide e né l'uno né l'altro di questi dispositivi da soli sembrano sufficienti a garantire il
risultato (Madison, 2003).
“Cheratoialina” e altre proteine coinvolte nel processo di
cheratinizzazione
Proteine per la matrice interfilamentosa
Filaggrina
E’ sintetizzata nello strato granuloso e accumulata nei granuli di
cheratoialina sotto forma di profilaggrina, un omopolimero ad alto peso
molecolare, insolubile e altamente fosforilato, consistente di 10-12 unità di
filaggrina unite da brevi peptidi; la liberazione dei monomeri dipende
dall’azione di proteasi e fosfatasi.
Proteine per l’involucro corneo
Loricrina
Altre proteine
ricche di cisteina
Involucrina
Cheratolinina,
Cistatina α
SPR (small prolinerich proteins)
Tricoialina
Ricca di cisterna (il 6% dei residui aminoacidici) e anche di glicine (47%
degli aminoacidi) e di serina (23% degli aminoacidi), è sintetizzata nello
strato granuloso e accumulata nei granuli di cheratoialina.
• Una proteina non meglio denominata isolata dai granuli di cheratoialina;
• CREP (cystine-rich envelope protein), sintetizzata nello strato spinoso;
• Elafina, sintetizzata come precursore e trasformata nella forma matura
tramite proteolisi.
E’ ricca di glutamina e di acido glutammico; è sintetizzata nello strato
spinoso in forma solubile e diviene insolubile in seguito all’incorporazione
nell’involucro corneo.
Sintetizzata nello strato spinoso come peptide solubile, subito forma
polimeri che previa fosforilazione si trasferiscono nei granuli di
cheratoialina dove si aggregano ulteriormente grazie alla transglutaminasi,
per entrare a far parte dell’involucro corneo.
Piccole proteine, ricche di prolina (oltre il 7% degli aminoacidi, in quantità
variabile a seconda della molecola).
Ricca di residui ionizzabili, è scarsa nell’epidermide.
Transglutaminasi (TGasi)
Transglutaminasi
1
Transglutaminasi
2
Transglutaminasi
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Detta anche TGasi cheratinocitica, si localizza sulla faccia interna della
membrana cellulare grazie ad un’ancora lipidica (miristato); ci sono anche
forme citosoliche; si riscontra in tutti gli strati epidermici.
Detta anche TGasi tessutale; l’attività è inibita dal legame con GTP.
Detta anche TGasi epidermica, si riscontra nello strato granuloso e corneo;
sintetizzata come proenzima, è attivata mediante proteolisi.
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O
H
O
H
N
O
H
O
H
Schema di ω-idrossiceramide
O
Schema di acido grasso
O
H
O
H
O
O
H
O
H
O
H
O
H
Schema del glucosio
O
HO
O
O
O H
H
O
O
N
O H
OH
H
Schema di acilglucosilceramide (in grigio le zone idrofiliche)
O
Schema della disposizione di acilglucosilceramidi ad attraversare un doppio strato idrofobico,
quale la membrana plasmatica (in alto) ed eventualmente a sporgersi oltre per far da legame
tra strati idrofobici successivi (in basso)
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Lo strato corneo è composto da cellule appiattite con caratteristiche eccezionali, i corneociti.
I corneociti sono privi di nucleo e di organuli, sono notevolmente disidratati e contengono solo
filamenti intermedi (tonofilamenti) disposti in varie direzioni, parallelamente alla superficie
cellulare, fittamente e regolarmente stipati e tenuti insieme da una matrice omogenea e densa.
Anche la membrana cellulare è particolare, in quanto appare più spessa che di regola, in particolare
a carico del foglietto interno della membrana stessa, e presenta sul versante esterno un involucro
lipidico. Questo involucro lipidico è formato da parte degli omega-idrossi-ceramidi (derivati dagli
acil-glucosil-ceramidi) che si inseriscono nella membrana plasmatica, legandosi con l'estremità
della sfingosina alla involucrina (vedi oltre) e attraversando l'intero spessore della membrana, e
interagiscono con i lipidi intercellulari contribuendone a regolarne la stratificazione e la solidarietà
con la membrana plasmatica (Madison, 2003; vedi figura a pagina precedente). I tonofilamenti non
si inseriscono più alla membrana in placche dense, come negli strati sottostanti, e dove vi erano
desmosomi rimane nello spazio tra le cellule del materiale opaco agli elettroni, omogeneo e
separato da ciascuna delle membrane cellulari adiacenti da uno strato trasparente agli elettroni. Tra
le cellule dei piani più profondi dello strato corneo si trovano resti del materiale lipidico dei granuli
di Odland. Dei lipidi dello strato corneo, circa la metà (in peso) è costituita da ceramidi (derivati dai
glucosil-ceramidi), un quarto da colesterolo, il 10-15% da acidi grassi liberi, il resto da altri lipidi il
più importante dei quali è colesterolo solfato. (Madison, 2003). A rendere spessa, e anche rigida la
membrana cellulare concorrono proteine (loricrina, involucrina ed altre proteine) sintetizzate negli
strati sottostanti e che si dispongono sul versante citoplasmatico della membrana stessa,
concorrendo con i lipidi extracellulari a formare il cosiddetto involucro corneo (“cornified
envelope”). A cementare insieme i tonofilamenti concorrono proteine anch'esse sintetizzate negli
strati sottostanti e che avevano contribuito a formare i granuli di cheratoialina, le varie componenti
proteiche vengono unite insieme dall'azione di transglutaminasi nella transizione tra strato
granuloso e strato corneo. Questa transizione è repentina, per cui è eccezionale vedere cellule in
corso di trasformazione. Le transglutaminasi catalizzano, in maniera calcio-dipendente, la
formazione di legami tra il gruppo ε-casbossiamidico di un residuo di glutamina e il gruppo γaminico di un residuo di lisina. Il sito attivo contiene un residuo di cisterna con il gruppo
sulfidrilico libero.
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La desquamazione dei corneociti è resa possibile dalla degradazione della componente
intercellulare dei desmosomi ad opera di enzimi immagazzinati nei granuli di Odland e quindi
secreti nello spazio intercellulare. Le principali (probabilmente non tutte) di queste proteasi
appartengono alla famiglia delle callicreine e sono mantenute inattive grazie ad uno specifico
inibitore denominato LEKT1 ("Lympho Epithelial Kazal Type inhibitor", codificato dal gene
SPINK5 così detto da "Serine Proteinase INhibitor Kazal type 5"). Questa molecola va incontro a
idrolisi controllata una volta uscita dal reticolo endoplasmatico ruvido (dove è sintetizzata) e i
frammenti sono gli effettori dell'inibizione dell'attività proteasica. Via via che i corneociti
procedono verso la superficie vengono a trovarsi in un ambiente progressivamente più acido e in
queste condizioni viene promossa la dissociazione tra i frammenti di LEKT1 e i suoi bersagli;
dapprima viene disinibita la callicreina 5 – che inizia la degradazione dei corneodesmosomi – e
ancora più superficialmente sono disinibite altre callicreine che, insieme probabilmente ad altre
proteasi, completano tale degradazione (Deraison et al., 2007).
Nelle sedi con cute spessa e vicino allo sbocco dei follicoli piliferi, la parte più profonda del
corneo presenta cellule già con l'aspetto di corneociti, ma contenenti piccole gocce lipidiche; a
questo materiale è stato dato il nome di eleidina, termine descrittivo privo di qualsiasi significato
chimico. Questa porzione dell'epidermide viene denominata strato lucido perché dove esso è
continuo, come nella pianta del piede e nel palmo della mano, se lo strato corneo viene rimosso
gradualmente con un tagliente si giunge ad un piano che appare trasparente nei confronti di quelli
più profondi e che corrisponde appunto a quello contenente i granuli di eleidina.
DERMA
Sotto l'epidermide si trova il derma, un connettivo fibroso denso. La porzione più
superficiale di questo tessuto è denominata derma papillare, quella più profonda e più abbondante è
denominata derma reticolare. Nel derma papillare i fasci di fibre sono fini e a maglie strette, in
quello reticolare i fasci sono grossolani e a maglie relativamente larghe. Per una migliore
localizzazione di strutture e di eventuali alterazioni nel derma sono spesso impiegati i termini di
derma superficiale, medio e profondo, il primo corrispondente circa a quello papillare, gli altri due
a livelli successivi di quello reticolare.
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Il derma contiene abbondante matrice extracellulare, consistente sia di fibre sia di una
componente amorfa (sostanza fondamentale anista). Le fibre sono di più tipi. Quelle predominanti
sono fibre collagene, a decorso leggermente sinuoso e disposte in varie direzioni. Le fibre collagene
sono polimeri di una proteina, il tropocollagene o collagene (quando questo termine è usato a
livello molecolare viene impiegato come sostantivo, per definire le fibre corrispondenti è usato
invece come aggettivo). Esistono diversi tipi di collagene, quello che costituisce le fibre collagene
del derma è collagene di tipo I, al massimo possono essere presenti tracce di altri tipi. Le molecole
di collagene, una volta secrete fuori delle cellule, si organizzano in fibrille visibili al microscopio
elettronico, spesse alcune decine di nanometri e con una caratteristica striatura trasversale; diverse
fibrille insieme formano una fibra visibile al microscopio ottico, rimanendo cementate insieme da
matrice amorfa cosiddetta "intrafibra". Le fibrille collagene appena formate vengono stabilizzate
nel giro di diverse settimane da legami covalenti tra le varie molecole costitutive, diventando
definitivamente insolubili. Le fibre collagene sono inestensibili e molto resistenti alla tensione; la
deformabilità del derma dipende dalla possibilità delle singole fibre di raddrizzarsi e da quella della
trama di fibre di estendersi per un cambiamento dell'angolazione tra le singole fibre, finché alcune
di esse non si rendono diritte e allineate con la forza esercitata, dopo di che il derma non può più
estendersi. Le seconde per abbondanza sono le fibre elastiche. Sono queste costituite da una
impalcatura di microfibrille tubulari, così dette perché presentano una piccola cavità cilindrica al
centro, e da una matrice amorfa che è la parte predominante. Le microfibrille tubulari sono
costituite da una glicoproteina, detta fibrillina, e sono inestensibili; la matrice amorfa è costituita da
un'altra proteina, detta elastina, ed è responsabile del comportamento elastico che dà il nome a
queste fibre: esse si lasciano facilmente distendere per l'applicazione di una tensione anche lieve e
al cessare della forza applicata recuperano la forma e le dimensioni originarie. Nel derma le fibre
elastiche non sono perfettamente rilasciate, ma invece rimangono in una certa tensione di base;
questa tensione non è identica nelle varie direzioni e in ogni sede corporea esiste un asse lungo il
quale la tensione è maggiore ed una perpendicolare alla precedente in cui la tensione è minore. Di
conseguenza, una ferita rotondeggiante tende a deformarsi ad ovale, con asse maggiore disposto
nella direzione in cui la tensione di base del tessuto è maggiore. Di ciò viene tenuto conto
nell'effettuare tagli chirurgici sulla pelle, in modo da ridurre la tensione applicata sulla ferita al
momento in cui viene suturata. La sostanza fondamentale amorfa è costituita in larga prevalenza da
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acqua, in cui sono sospese grosse molecole di glicoproteine e di proteoglicani. Le glicoproteine
presentano un asse proteico al quale sono unite brevi catene glucidiche, talvolta ramificate; i
proteoglicani presentano ugualmente un asse proteico, al quale sono uniti glicosaminoglicani, cioè
catene glicidiche lunghe, rettilinee, costituite dalla successione ripetuta molte volte di un dimero
diverso a seconda del glicosaminoglicano, contenenti gruppi acidi sia carbossilici sia solfonici
(derivati da solfato). I proteoglicani a loro volta si legano con una estremità della catena proteica ad
un altro, lunghissimo glicosaminoglicano non solfato, l'acido ialuronico. Parte della sostanza
fondamentale anista si trova, come già detto, all'interno delle fibre collagene, a cementare insieme
le fibrille collagene visibili al microscopio elettronico. Parte invece si trova tra le fibre (cosiddetta
matrice amorfa "interfibra"), ove rappresenta un mezzo ideale per la vita di cellule, per la diffusione
di acqua e di piccoli soluti che si muovono anche all'interno delle glicoproteine e dei proteoglicani
tra una catena e l'altra di queste molecole, per la diffusione di macromolecole che si muovono negli
interstizi tra glicoproteine e proteoglicani, per il mantenimento di una riserva idrica che viene
coordinata dalle glicoproteine e dai proteoglicani grazie alla loro capacità di formare ponti di
idrogeno. Perciò la sostanza fondamentale anista è anche responsabile del turgore del derma e della
sua resistenza ed elasticità di fronte alla compressione.
Il derma contiene numerose cellule, in particolare fibroblasti e macrofagi. I fibroblasti sono
responsabili della sintesi della matrice extracellulare; le singole molecole costitutive sono
sintetizzate e secrete dai fibroblasti e poi si organizzano in strutture microscopiche nello spazio
intercellulare. La sintesi, la maturazione intracellulare e la secrezione di molecole di collagene e la
stabilizzazione definitiva delle fibre collagene richiedono l'intervento di numerosi enzimi; difetti
(per lo più congeniti) di questi enzimi sono responsabili di difetti di costituzione del collagene, con
conseguente abnorme lassità e talvolta fragilità del derma, oltre che di altre strutture ricche di fibre
collagene, come le capsule e i legamenti articolari. Delle fibre elastiche si formano prima le
microfibrille tubulari, poi vi si deposita intorno e in mezzo la componente elastica. I fibroblasti
sono anche responsabili del rinnovamento della matrice extracellulare, che viene riassorbita grazie
alla secrezione di enzimi idrolitici, attivi a pH fisiologico e capaci di degradare le varie molecole
della matrice stessa, dopo di che nuove molecole vengono sintetizzate. Alcuni fibroblasti sono
specializzati per aderire alle fibre collagene e contrarsi, esercitando trazione sulle fibre stesse e
determinando una retrazione del derma; queste cellule sono dette miofibroblasti e sono all'opera nei
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processi di cicatrizzazione e in alcune condizioni morbose. E' ancora aperta la questione se
miofibroblasti siano presenti continuamente nei tessuti o si differenzino di volta in volta e in tal
caso se lo facciano a partire da elementi staminali pluripotenti o da precursori già determinati. I
macrofagi concorrono a riassorbire materiale estraneo e porzioni di tessuto danneggiate da insulti di
vario genere, compiti tipici di queste cellule in tutte le sedi corporee.
A ridosso dell'epidermide e degli annessi cutanei si trova uno strato specializzato di matrice
extracellulare, detto membrana basale. Al microscopio ottico la membrana basale è ben dimostrata
con impregnazioni argentiche. L'esame combinato al microscopio ottico e al microscopio
elettronico dimostra che nella membrana basale si possono riconoscere tre strati; a partire dalla
superficie della cellula epiteliale, un sottile strato trasparente agli elettroni detto lamina rara o
lamina lucida (20-30 nm di spessore), un altro strato opaco agli elettroni detto lamina densa (20-50
nm di spessore) e infine uno strato sfumato verso la profondità del derma detto lamina reticolare, di
pochi micron di spessore. La lamina rara e la lamina densa insieme costituiscono la lamina basale.
La lamina rara è il glicocalice della cellula epiteliale. La lamina densa è un intreccio di molecole di
collagene di tipo IV e di glicoproteine non collagene, tra le quali prevale la laminina; il collagene
IV non forma fibrille, ma resta come molecole isolate. La lamina densa è la porzione più
caratteristica della membrana basale e talora è identificata con quest'ultima, per antonomasia. La
lamina reticolare contiene una serie di strutture fibrose, ancorate da un lato alla lamina densa e che
dall'altro lato si continuano nel derma. Si trovano qui fibre reticolari, fibrille ancoranti e fibre dette
ossitalaniche. Le fibre reticolari sono simili a quelle collagene, dalle quali si distinguono per le
sottili dimensioni, per l'argirofilia e per la tendenza a formare delicate reti; sono costituite da
collagene, principalmente di tipo III. In altri tessuti fibre reticolari si possono trovare anche nella
compagine di tessuti connettivi, non limitate a membrane basali. Le fibrille ancoranti sono
esclusive della membrana basale; sono costituite da collagene di tipo VII. Le fibre ossitalaniche
sono fascetti di microfibrille tubulari, senza componente elastinica: connettono la lamina densa a
fibre elastiche situate più profondamente nel derma, per trasmettere forze meccaniche che debbono
essere assorbite elasticamente.
La membrana basale è una zona di collegamento tra i vari tessuti e le conoscenze sulla sua
organizzazione molecolare sono ancora in via di approfondimento (Hartwig et al., 2007): ad essa
aderiscono, con molecole specifiche, le cellule epiteliali. L'adesione è rinforzata da speciali
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giunzioni, dette emidesmosomi; l'aspetto al microscopio elettronico è quello di un mezzo
desmosoma, con tonofilamenti che si inseriscono in una placca densa sulla faccia interna della
membrana plasmatica della cellula epiteliale e filamenti ancoranti sottesi attraverso la lamina rara;
chimicamente le molecole sono diverse da quelle dei desmosomi, ma il significato funzionale è
analogo. Alla faccia profonda della lamina densa aderiscono le fibrille della lamina reticolare, che a
loro volta si collegano alle fibre situate più profondamente e garantiscono la solidarietà tra la
lamina basale e il resto del derma.
La membrana basale, grazie alla struttura a feltro della lamina densa, rappresenta anche una
barriera alla diffusione di complessi macromolecolari: per questo complessi antigene-anticorpo,
che si formano nel derma in varie malattie, vanno a localizzarsi nella membrana basale. La
membrana basale rappresenta inoltre una fonte di segnali per le cellule che vi sono a contatto,
grazie anche a specifiche interazioni tra molecole di membrana di queste cellule e molecole dalla
lamina densa. Tra le conseguenze di questi segnali vi è l'abbandono del ciclo cellulare e invece
l'inizio di un processo differenziativo irreversibile da parte delle cellule che abbandonano lo strato
basale dell'epitelio.
SOTTOCUTANEO
Nell'ipoderma, il tessuto adiposo è disposto in lobuli separati da tralci ricchi di fibre detti
retinacoli, che si connettono da un lato alla faccia profonda del derma e dall'altro alla fascia
muscolare o al periostio, a seconda delle sedi. Nella massima parte del corpo il tessuto sottocutaneo
si organizza in uno strato superficiale, areolare, e uno strato profondo, lamellare. Nel primo i lobuli
sono pressoché rotondeggianti, nel secondo sono appiattiti parallelamente alla superficie corporea e
meno ricchi di cellule, per cui prevalgono i retinacoli a decorso poco meno che parallelo alla
superficie; lo strato profondo del sottocutaneo rappresenta una zona mobile, che permette lo
scorrimento della cute e dello strato areolare rispetto ai piani profondi. Lo strato profondo manca
nella palma delle mani e nella pianta dei piedi, il che rende ragione del saldo ancoraggio del derma
alla fascia muscolare in queste sedi. Nella testa, nel collo e nella parte prossimale della coscia i due
strati del sottocutaneo sono separati da una fascia superficiale; in questa fascia si sviluppano nella
testa e nel collo i muscoli pellicciai. Nello spessore dello strato profondo si sviluppano borse
sottocutanee, congenite o acquisite.
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Laminina: un costituente essenziale della lamina basale
La laminina è una molecola eterotrimerica, formata da tre catene denominate rispettivamente α,
β e γ. Esistono diversi tipi di ciascuna delle tre catene e di conseguenza diversi tipi di laminina
(almeno quindici, e una ulteriore diversificazione si origina grazie a “splicing alternativo” degli
RNA messaggeri e a proteolisi parziale dei trascritti).
La principale proteina adesiva delle lamine basali subepiteliali è la laminina-5, costituita da una
catena α3, una catena β3 e una catena γ2; corrisponde alla molecola originariamente indicata
come calinina, o epiligrina, o niceina.
La laminina-5 è localizzata nella lamina basale sottostante epiteli pavimentosi composti, epiteli
di transizione ed epiteli semplici compresi quelli del polmone.
Integrine: molecole per l’adesione dell’epitelio alla lamina
basale
Le integrine sono molecole eterodimeriche, costituite da una catena a e da una catena α e una
catena β. Esistono diversi tipi di ciascuna delle due catene e di conseguenza diverse integrine.
I cheratinociti basali dell’epidermide esprimono tre integrine, e una quarta è espressa dai
cheratinociti che migrano sul letto di una ferita per ricostituire l’integrità epiteliale. Queste
integrine e i rispettivi ligandi sono indicati di seguito.
Integrina
Ligando
α2β1
Collagene
α3β1
Fibronectina
α6β4
Laminina – negli emidesmosomi
α5β1
Collagene, Fibronectina, Laminina - cheratinociti migranti
Epidermolisi bollosa congenita
Come epidermolisi bollosa congenita si intende un insieme di malattie ereditarie caratterizzate
dalla formazione di bolle. Sono malattie autosomiche, per lo più recessive ma alcune, meno
gravi, dominanti; ne esistono varie forme, a seconda di quale sia il difetto causale, con prognosi
diversa: alcune forme sono relativamente benigne, altre sono letali.
Alcune forme di epidermolisi bollosa congenita dipendono da fragilità dei cheratinociti per
difetto della cheratina 5 o della cheratina 14; sono in generale a prognosi migliore di quelle nelle
quali il difetto dipende da strutture proprie della membrana basale; alcune forme di epidermolisi
bolosa dipendono da difetto della laminina-5; altre forme ancora dipendono da difetto del
collagene VII.
VASCOLARIZZAZIONE E INNERVAZIONE DELLA CUTE
Arterie giungono alla cute attraverso i retinacoli sottocutanei e formano un plesso profondo
sulla faccia profonda del derma, dal quale rami salgono a formare un plesso subpapillare che dà
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origine ad altri vasi che si spingono a ridosso dell'epidermide. Le vene seguono un percorso
inverso, formando quattro plessi nel derma, uno subpapillare, due successivi più distanti
dall'epidermide e uno sul confine profondo del derma. I vasi linfatici seguono il percorso delle vene
ma formano solo due plessi, uno subpapillare e uno profondo. Il letto capillare papillare è molto
sviluppato, ma non più di un quinto di questo letto serve alle necessità metaboliche della cute, il
resto serve a far circolare sangue per il raffreddamento del corpo, in maniera strettamente regolata:
quando non deve essere disperso calore gran parte del sangue è cortocircuitata direttamente dalle
arterie alle vene attraverso anastomosi arterovenose tortuose e con una spessa parete muscolare,
dette glomi.
La cute è sede di una ricca rete nervosa. Parte delle fibre sono efferenti, destinate ai vasi e
alle ghiandole. Una gran parte sono invece afferenti e fanno capo a terminazioni sensitive varie per
sede e per organizzazione microscopica. Terminazioni recettrici si trovano nell'epidermide, molte
come fibre libere e alcune come espansioni a forma di disco a ridosso di cellule di Merkel. Nel
derma si trovano sia terminazioni nervose rappresentate da fibre libere tra i fasci di fibre, sia
terminazioni incapsulate, costituite da vari tipi di corpuscoli che si caratterizzano per la forma, le
dimensioni, la sede e l'organizzazione strutturale. Tra questi ultimi si possono ricordare i corpuscoli
di Meissner, situati nelle papille dermiche delle quali ripetono la forma, con una capsula che li
chiude solo dal lato verso la base delle papille; i corpuscoli di Pacini, situati nel derma e nel
sottocutaneo, di forma ovalare, con una capsula che li circonda completamente; i corpuscoli di
Ruffini, anch'essi situati nel derma e nel sottocutaneo, affusolati, con una capsula aperta ai due poli
e attraversati da fibre collagene; le clave di Krause e i corpuscoli di Golgi-Mazzoni, relativamente
più piccoli e semplici dei precedenti, anch'essi adibiti alla recezione di stimoli tattili. Anche i peli
sono importanti per la sensibilità cutanea: intorno ad essi si dispone una specie di palizzata di
terminazioni nervose, che sono sollecitate tutte le volte che il pelo viene flesso. La sensibilità
servita dall'innervazione cutanea è quella tattile e termica, inoltre ogni terminazione, se stimolata
troppo intensamente, può generare sensazioni dolorose. I corpuscoli incapsulati sono selettivamente
sensibili a diversi tipi di stimoli tattili, in ragione della loro struttura: si può ricordare che i
corpuscoli di Meissner recepiscono la pressione superficiale, i corpuscoli di Pacini recepiscono le
vibrazioni (cosiddetta sensibilità pallestesica) e probabilmente la pressione profonda, i corpuscoli di
Ruffini recepiscono la distensione del tessuto.
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SISTEMA IMMUNITARIO CUTANEO
La cute è una vera e propria frontiera tra il nostro organismo e il mondo esterno ed è munita
di un sistema di difesa attiva sia contro agenti infettanti, sia contro tumori la cui formazione è
favorita dalla esposizione a carcinogeni ambientali, incluse radiazioni ultraviolette. Queste difese
entrano in azione anche contro molecole solubili, indipendentemente da una loro pericolosità, il che
può generare reazioni infiammatorie di nessun vantaggio per l'organismo, anzi dannose per la cute
stessa. A questa difesa partecipano l'intera epidermide, con la sua complessa struttura e la
desquamazione dei corneociti, e gli annessi cutanei, in particolare le ghiandole che concorrono a
determinare sulla superficie epidermica condizioni sfavorevoli per i microrganismi patogeni. Anche
l'innervazione contribuisce ai meccanismi di difesa, sia percependo stimoli potenzialmente lesivi
sia secernendo neurotrasmettitori capaci di influenzare il microcircolo come pure il
differenziamento e forse la funzione delle cellule specifiche per la difesa. In maniera specifica,
però, le difese immunitarie della cute sono compito di un ampio corredo di cellule specializzate a
questo scopo che costituiscono il cosiddetta sistema immunitario cutaneo. Di questo sistema fanno
parte cellule specializzate per la presentazione di antigeni, macrofagi, mastociti e linfociti.
Cellule specializzate per la presentazione di antigeni si trovano sia nell'epidermide, sia nel
derma; si tratta di cellule dendritiche, così dette per la forma (hanno un corpo cellulare ovalare dal
quale si dipartono prolungamenti ramificati, simili a rami di albero); le cellule dendritiche del
sistema immunitario possiedono un corredo di molecole, di membrana ed intracitoplasmatiche, e
possono svolgere complesse attività metaboliche che permettono loro di assorbire molecole
antigeniche, di estrarne frammenti mediante idrolisi controllata e di esporre sulla loro membrana
questi frammenti, detti epitopi, insieme a molecole accessorie, al fine di stimolare linfociti T
specifici per tali epitopi e dare innesco così alle risposte immunitarie (cosiddetta presentazione
antigenica). Le cellule dendritiche sono in grado di presentare antigeni sia a linfociti T helper,
dando così l'avvio ad una catena di eventi che conducono alla secrezione di anticorpi, sia a linfociti
T citotossici, direttamente responsabili della difesa contro virus e cellule tumorali; le molecole di
membrana responsabili della presentazione di antigeni ai linfociti T helper sono quelle di
istocompatibilità di II classe, le molecole responsabili di tale presentazione ai linfociti T citotossici
sono quelle di istocompatibilità di I classe. Durante la presentazione di epitopi ai linfociti, le cellule
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dendritiche sono capaci di esporre sulla loro superficie molecole dette costimolatorie, indispensabili
per avviare la risposta immunitaria di linfociti T "vergini" o "naive", cioè che non hanno mai ancora
incontrato gli epitopi per cui sono specifici e che sono gli unici linfociti in gioco nelle risposte
immunitarie primarie. Le cellule dendritiche sembrano essere indispensabili per la stimolazione
delle risposte immunitarie primarie; sono in grado anche di stimolare le risposte secondarie, che
vedono in gioco linfociti T della memoria, ma durante le risposte secondarie anche altre cellule,
come i macrofagi, possono presentare antigeni ai linfociti T. Per presentare antigeni durante le
risposte primarie, le cellule dendritiche si spostano dalla sede ove hanno assorbito gli antigeni fino
ai linfonodi o alla milza, le uniche sedi da dove transitano i linfociti vergini; nelle risposte
secondarie la presentazione antigenica può avvenire anche in sedi periferiche, quindi anche nella
stessa cute, da dove transitano linfociti T della memoria. Le cellule dendritiche che presentano
antigeni ai linfociti T derivano da precursori circolanti, della famiglia dei monociti, e procedono nel
loro differenziamento nei tessuti, diventando cellule dendritiche cosiddette immature. Una volta
assorbiti gli antigeni, mentre si spostano verso gli organi linfoidi, subiscono una ulteriore tappa
differenziativa, diventando cellule dendritiche cosiddette mature, non più capaci di assorbire
antigeni ma capaci di presentare a linfociti gli antigeni precedentemente assorbiti.
Le cellule dendritiche dell'epidermide sono le cellule di Langerhans. Sono situate a varia
altezza nello strato basale e, più spesso, in quello spinoso ed i loro dendriti si insinuano tra i
cheratinociti, ai quali sono uniti grazie a una molecola di adesione, la E-caderina. Contengono nel
citoplasma inclusi caratteristici, i granuli di Birbeck, coinvolti nei processi di assorbimento e di
elaborazione degli antigeni. Inoltre esprimono antigeni di membrana caratteristici, come il CD1a,
che sembrano partecipare alla presentazione di molecole batteriche a linfociti. Le cellule di
Langerhans, in condizioni normali, si rinnovano molto lentamente, con un tempo rinnovamento
superiore ai 18 mesi; questo tempo si può ridurre notevolmente, anche a pochi giorni, in seguito a
stimoli che determinino una drastica riduzione numerica delle cellule di Langerhans, come
l'esposizione a radiazioni ultraviolette di tipo B e a farmaci antiblastici.
Nel derma si trovano cellule dendritiche tipiche dei tessuti connettivi, che non esprimono né
E-caderina, né CD1a, né altre molecole caratteristiche delle cellule di Langerhans e che hanno
alcuni tratti a comune con i macrofagi, quali un ricco corredo lisosomiale; il loro tempo
rinnovamento è breve, nell'ordine di poche settimane. Sia le cellule di Langerhans sia le cellule
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dendritiche dermiche sono efficaci stimolanti delle risposte immunitarie; le cellule di Langerhans
sembrano particolarmente efficaci per stimolare risposte a basse concentrazioni di antigeni (come si
potrebbero trovare nelle fasi precoci delle infezioni virali e della carcinogenesi). Purtroppo, le
cellule dendritiche possono anche rappresentare una via di ingresso e di trasferimento ai linfonodi
del virus dell'immunodeficienza umana (HIV), che può entrare in queste cellule usando come
recettore sia il CD4, sia altre molecole di membrana espresse dalle cellule dendritiche. Le cellule
dendritiche dermiche sembrano costituire una popolazione a sua volta eterogenea: alcune si
caratterizzano per l'espressione di fattore XIII, altre per l'espressione dell'antigene CD34, tipico di
elementi immaturi di questa e di altre linee cellulari. E’ ancora oscuro se esistano altre suddivisioni
oltre a questa accennata, se vi siano e quali siano eventuali differenze funzionali tra le varie
sottopopolazioni cellulari, e se l’eterogeneità delle cellule dendritiche dermiche abbia
corrispondenza tra quelle in altre sedi corporee.
Il derma ospita anche macrofagi deputati a fagocitare sostanze estranee di vario genere,
quali agenti viventi, polveri inerti (come i pigmenti da tatuaggio) e cellule e matrice extracellulare
danneggiate da traumi, ustioni e altri insulti. I macrofagi derivano dai monociti, come le cellule
dendritiche, e possono partecipare alla presentazione di antigeni durante risposte immunitarie
secondarie.
I mastociti sono cellule fornite di caratteristici granuli secretori, che contengono istamina,
eparina e TNF-alfa. Queste cellule rispondono a numerosi stimoli, sia direttamente irritanti (come
traumi, ustioni, sostanze urticanti vegetali e animali), sia immunomediati; in particolare, i mastociti
possiedono recettori per un particolare tipo di anticorpi, le immunoglobuline E, che per questo
tramite si fissano sulla membrana cellulare. Allorché un antigene si leghi alle immunoglobuline E
fissate alla membrana dei mastociti, questi ultimi secernono rapidamente i loro granuli. Si
verificano così reazioni locali a carico dei vasi e dell'innervazione, che concorrono alla reazione di
allarme e di difesa dell'organismo. Oltre alle molecole immagazzinate nei granuli citoplasmatici, i
mastociti una volta stimolati secernono rapidamente anche derivati attivi dell'acido arachidonico
(prostaglandine e leucotrieni) e derivati di altri lipidi di membrana (PAF), inoltre in un arco di
tempo che va da una ventina di minuti ad alcuni giorni sintetizzano e secernono numerose
citochine, capaci di influenzare il reclutamento, il differenziamento e la funzione sia di diversi tipi
di leucociti sia di fibroblasti, stimolando così processi difensivi e riparativi di danni tissulari. Una
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stimolazione eccessiva dei mastociti porta alla secrezione massiccia di istamina, che può giungere a
determinare essa stessa danni al tessuto o all'intero organismo, come avviene nelle reazioni
allergiche.
I linfociti della memoria ricircolano attraverso la cute e se ne trovano piccoli numeri nel
derma e nell'epidermide; in quest'ultima sede si reperisce anche un tipo di linfociti T (cosiddetti
gamma-delta) che sembrano in gioco nelle risposte contro alcuni tipi di antigeni batterici.
Normalmente la cute non ospita linfociti B, che però possono accumularsi in questa sede in
condizioni patologiche.
PELI
I peli sono formazioni filiformi, per lo più sottili e trasparenti (peli lanuginosi), in alcune
sedi invece grossi e pigmentati (peli terminali), costituiti da una porzione sporgente sulla superficie
cutanea (fusto) e da una immersa nella pelle (radice). La radice è avvolta da un involucro di cellule
epidermiche detto guaina della radice, che forma la parete del cosiddetto follicolo pilifero. Il fusto e
gran parte della radice sono costituiti da cellule cornee rigide e cementate insieme, che formano la
cosiddetta cheratina dura, in contrapposizione a quella molle che forma lo strato corneo
dell'epidermide e che si lascia facilmente deformare per adattarsi alla superficie cutanea e alle sue
modificazioni con i movimenti delle articolazioni e della faccia. Alla base della radice questa si
salda all'epitelio della guaina in una struttura arrotondata, detta bulbo del pelo, dove cellule simili a
quelle basali dell'epidermide si riproducono, si stratificano e si differenziano progressivamente
nelle cellule cornee del pelo. Il bulbo del pelo è incavato al suo polo profondo per accogliere una
papilla dermica ricca di cellule, detta papilla del pelo. Nel bulbo del pelo si trovano anche
melanociti, responsabili della pigmentazione. Nei peli terminali si riconosce una parte centrale,
midollo, costituita da strati di materiale corneo alternati a piccole bolle di aria; una parte intermedia,
corteccia, costituita solo da cellule cornee, pigmentate; ed una superficiale, cuticola, costituita
anch'essa da cellule cornee molto sottili, non pigmentate. Nei peli lanuginosi manca la parte
midollare e non vi è pigmento. A ridosso della cuticola, nel tratto profondo del follicolo pilifero, il
pelo è circondato da una guaina interna della radice, che si differenzia dal bulbo del pelo, come il
pelo stesso, e si sfalda in vicinanza dello sbocco del follicoli. Esternamente a questa guaina si trova
la guaina esterna della radice, che si continua con l'epidermide della quale mantiene lo strato basale
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e parte dello strato intermedio. Verso la superficie il follicolo ha forma ad imbuto slargato verso
l'esterno: questa parte è detta infundibolo ed è concluso in profondità da un restringimento, colletto,
dove termina la guaina interna della radice. Il pelo alterna periodi di crescita (anagen) a periodi di
arresto della crescita (telogen); la transizione tra i due periodi è caratterizzata da un arresto della
proliferazione delle cellule del bulbo e da uno slargamento della parte terminale della radice del
pelo, che si ancora alle pareti del follicolo; questa fase intermedia è detta catagen. Dopo un periodo
più o meno lungo di riposo (da pochi giorni, nei capelli, a molti mesi, nel resto del corpo), il bulbo
riprende l'attività proliferativa e dà origine ad un nuovo pelo, che comincia a crescere e sospinge il
pelo precedente fino a farlo cadere e poi lo sostituisce. Nelle cellule del pelo rimangono incarcerate
molecole presenti in circolo al momento della formazione di queste cellule: questo spiega perché
analisi sul pelo possono fornire informazioni di grande rilevanza sull'esposizione a farmaci, come
gli stupefacenti, e a sostanze tossiche, come metalli pesanti.
Le cellule del pelo sintetizzano speciali molecole cheratiniche, dette cheratine del pelo o
cheratine dure, distinte da quelle tipiche delle altre cellule epiteliali (dette citocheratine o cheratine
molli). Come le citocheratine, anche le cheratine del pelo si possono inquadrare in due classi, cioè
cheratine di tipo I e cheratine di tipo II: le prime sono acide e con peso molecolare di 44-48 kDA, le
seconde basiche e con peso molecolare di 55-60 kDa. L'espressione di queste cheratine comincia al
di sopra dell'equatore del bulbo pilifero (cioè della cosiddetta linea di Auer) ed è diversa tra la
corteccia e la cuticola del pelo, come pure tra i vari livelli della corteccia; la zona midollare, ove
presente, si comporta come la corteccia. E' da rimarcare che nell'uomo un tipo di cheratina dura,
denominata Hb4, non è espressa nei peli, ma nelle cosiddette spine delle papille filiformi della
lingua (Langhein et al., 2001).
Il follicolo pilifero è circondato da un spessa membrana basale, alla quale si ancora un
piccolo muscolo liscio, il muscolo erettore del pelo, che all'altro capo si ancora al di sotto
l'epidermide. I peli si inseriscono obliquamente nella pelle e il muscolo erettore del pelo si trova dal
lato dell'angolo ottuso, così che la sua contrazione determina un raddrizzamento del pelo stesso ed
un infossamento dell'epidermide (cosiddetta pelle d'oca). In alcuni animali l'erezione dei peli è
usata per apparire più grossi a eventuali aggressori; nell'uomo la principale funzione di questi
muscoli è nella termogenesi, cioè nella produzione di calore. Del ruolo dei peli nella sensibilità
cutanea è stato detto a proposito dell'innervazione cutanea.
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UNGHIE
La superficie dorsale dell'ultima falange delle dita delle mani e dei piedi è coperta da una
lamina dura, l'unghia, costituita da cellule corneificate fittamente stipate e coese, che non
desquamano; si parla per questo tipo di materiale di cheratina dura, come per il pelo. Alla sua
estremità prossimale l'unghia si assottiglia gradualmente, questa zona si chiama radice dell'unghia.
L'unghia è appoggiata su uno strato di epidermide detto iponichio, privo di strato corneo e
direttamente aderente all'unghia; in corrispondenza della radice dell'unghia questo forma la matrice
dell'unghia, cioè un epitelio pavimentoso composto che grazie alla cheratinizzazione dello strato
superficiale forma l'unghia stessa. Manca qui uno strato granuloso e la transizione a strato corneo
avviene progressivamente, a differenza di quanto si verifica nell'epidermide. La radice dell'unghia è
coperta da una piega di pelle, detta vallo ungueale, che si prolunga sui lati dell'unghia e ricopre la
cosiddetta doccia ungueale; dal margine libero del vallo si prolunga lo strato corneo
dell'epidermide, formando il cosiddetto epionichio. Il margine libero dell'unghia è separato dal
polpastrello dal solco sottoungueale. Le unghie contribuiscono a rendere saldo il polpastrello nella
presa degli oggetti e costituiscono per l'uomo delle armi naturali.
GHIANDOLE SEBACEE
Le ghiandole sebacee sono associate ai peli e mancano dalla palma delle mani e dalla pianta
dei piedi. Sono ghiandole ramificate, che usano come dotto escretore l'infundibolo del follicolo
pilifero. Gli adenomeri sono localizzati a livello del colletto del follicolo e hanno forma sferica;
possono essere considerati acini (in quanto appaiono pieni) o alveoli (in quanto sono molto ampi).
Le ghiandole sebacee sono a secrezione olocrina, cioè tutta la cellula si infarcisce di secreto e viene
infine espulsa, per andare a costituire il sebo, un materiale lipidico che concorre alla protezione
della superficie cutanea, mantenendo lo strato corneo flessibile e riparato dall'aria. Gli adenomeri
sebacei sono localizzati dal lato del pelo che forma un angolo ottuso con l'epidermide, così che il
muscolo erettore del pelo, contraendosi, concorre alla spremitura del secreto.
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GHIANDOLE SUDORIPARE
Le ghiandole sudoripare sono ghiandole tubulari semplici, di tipo glomerulare: l'adenomero
è cioè formato da un tubulo aggomitolato, ove viene prodotto un secreto idrosalino che una volta
giunto sulla superficie epidermica evapora, permettendo la dissipazione di calore quando la
temperatura esterna è più alta di quella corporea. Va tenuto presente che la temperatura di
equilibrio, cioè quella a cui l'aria in un ambiente non ventilato non è percepita né fredda né calda, è
più bassa di quella corporea ed è circa 22° C: questo valore dipende non solo dallo scarto termico
tra il derma e l'esterno, ma anche dal potere coibente dell'epidermide e dalla conducibilità termica
dell'aria stessa.
Le ghiandole sudoripare sono dette eccrine, per sottolineare il fatto che non si vedono segni
morfologici della loro attività secretoria; i tubuli ghiandolari sono circondati da cellule
mioepiteliali, cioè da cellule contrattili comprese tra le cellule secernenti e la membrana basale e
che concorrono a spremere il secreto verso i dotti escretori. Le cellule mioepiteliali presentano sia
proteine dei filamenti intermedi caratteristiche dei tessuti epiteliali (citocheratine), sia proteine
contrattili tipiche dei tessuti muscolari (alfa-actina delle cellule muscolari lisce); sono a diretto
contatto con le cellule epiteliali, alle quali sono unite da desmosomi; derivano dagli stessi
precursori epiteliali delle cellule ghiandolari.
Anche il dotto escretore delle ghiandole sudoripare è tortuoso; è costituito da due piani di
cellule nella profondità del derma e da più piani vicino all'epidermide; attraversa poi quest'ultimo
tessuto e sbocca sulla sommità delle papille cutanee.
Con il sudore possono essere escrete piccole quantità di sostanze tossiche presenti in
circolo, come urea e metalli pesanti. Peraltro la secrezione di queste sostanze attraverso il sudore
non raggiunge mai quantità tali da rendere questa via utile per la disintossicazione dell'organismo,
pertanto la cute non riesce a svolgere funzioni emuntorie tali da assicurare la disintossicazione in
mancanza della funzione renale. La eliminazione di sostanze tossiche con il sudore è però
responsabile di alcune caratteristiche di questa secrezione, come la composizione chimica e talvolta
l'odore, in condizioni in cui tali sostanze sono particolarmente abbondanti in circolo in rapporto a
condizioni morbose.
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GHIANDOLE APOCRINE
La pelle contiene anche numerose ghiandole caratterizzate dal meccanismo di secrezione
apocrina: il secreto si raccoglie nel citoplasma apicale e poi tutta una porzione della cellula si
distacca e diventa secreto. Queste sono ghiandole tubulari semplici, glomerulari, come le ghiandole
sudoripare.
Ghiandole siffatte sono scarse sulla superficie cutanea in generale e invece numerose
all'ascella e al perineo; sono situate più in profondità delle ghiandole sudoripare eccrine e
secernono un prodotto ricco di proteine e di lipidi, denso e biancastro, quindi ben diverso dal
sudore, peraltro sono comunemente anche se impropriamente dette ghiandole sudoripare apocrine.
Il secreto di queste ghiandole è di per sé inodore ma viene attaccato da enzimi di batteri saprofiti
dando così origine a sostanze odorose, caratteristiche della specie e dei singoli individui e coinvolte
nel riconoscimento di specie, individuale e sessuale. Il significato conferito all'odore naturale delle
persone è pesantemente condizionato da fattori culturali.
Particolari ghiandole apocrine sono quelle ceruminose, che si trovano nel condotto uditivo
esterno e secernono il cerume, una sostanza ricca di lipidi cerosi ad attività antibatterica.
Altre particolari ghiandole apocrine si trovano nelle palpebre e sboccano sul bordo libero
palpebrale: sono dette ghiandole ciliari (di Moll) e il loro secreto concorre alla protezione del bordo
libero palpebrale, che è sottoposto a traumi ad ogni ammiccamento, cioè ad ogni movimento delle
palpebre.
GHIANDOLE MAMMARIE
Sono annessi cutanei anche le ghiandole mammarie. Nell'uomo e nella donna al di fuori
della gravidanza e dell'allattamento il tessuto delle ghiandole mammarie è costituito praticamente
solo dai dotti principali, detti dotti galattofori, brevi nel maschio e nella femmina impubere e assai
lunghi nella femmina dopo la pubertà. I dotti galattofori sono dilatati in vicinanza dello sbocco, a
formare i cosiddetti seni galattofori. Durante la gravidanza gli ormoni sessuali stimolano la crescita
del tessuto epiteliale, la sua ramificazione e il differenziamento delle cellule al termine delle
ramificazioni in cellule galattogene, cioè capaci di secernere latte, e in cellule mioepiteliali. Gli
estrogeni sono particolarmente importanti per stimolare la proliferazione delle cellule e il
progesterone per stimolarne il differenziamento. Dopo il parto, la secrezione di prolattina stimola la
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funzione delle cellule galattogene, che cominciano a produrre latte: la mammella assume così
l'aspetto di una ghiandola alveolare composta, a secrezione apocrina. In realtà, la componente
lipidica del latte viene secreta con meccanismo apocrino, mentre quella proteica segue la via della
esocitosi e quelle glicidica, salina e acquosa attraversano direttamente la membrana cellulare.
Durante la suzione, in via riflessa alla suzione stessa, viene stimolata la secrezione di ossitocina che
a sua volta stimola la contrazione delle cellule mioepiteliali per sospingere il latte fino ai seni
galattofori, da dove il lattante lo estrae aspirando.
pH CUTANEO
La superficie dell'epidermide è coperta da una sottile emulsione idrolipidica, la parte
acquosa è fornita dal sudore e quella lipidica dal sebo e dal secreto delle ghiandole apocrine, dove
queste sono presenti. Questa emulsione contribuisce a mantenere la superficie epidermica morbida
e flessibile, prevenendo la formazione di screpolature e la irritazione dei tessuti ad opera degli
agenti esterni. I lipidi comprendono una quota di acidi grassi che, insieme agli acidi presenti
originariamente nel materiale che desquama dallo strato corneo e all'acido carbonico, formatosi a
partire dall'anidride carbonica - sia prodotta nei tessuti sia presente nell'atmosfera, fanno sì che la
superficie dell'epidermide sia acida, in media intorno a pH 5,5. Questa acidità rende la superficie
epidermica inospitale per molti batteri e miceti che potrebbero essere fonte di malattia. Benché
possa talora essere superata da agenti infettanti, pure questa protezione è assai valida e concorre a
rendere rare le infezioni. Lo strato idrolipidico superficiale non ha invece importanza ai fini della
impermeabilizzazione dell'epidermide, che dipende invece dal materiale lipidico tra i cheratinociti,
proveniente dai granuli di Odland, e dalle giunzioni occludenti tra i cheratinociti dello strato
granuloso. L'assorbimento attraverso l'epidermide è possibile con relativa facilità per molecole
liposolubili, anche se queste trovano un certo ostacolo nella membrana basale - capace di
rallentarne, ma non di impedirne il passaggio. E' possibile stimolare l'assorbimento percutaneo
massaggiando la pelle e impiegando medicazioni occlusive: l'ambiente chiuso e umido che così si
forma è capace di alterare le caratteristiche funzionali dell'epidermide e di permettere il passaggio
di molecole di vario genere. La pelle può così essere sfruttata per la somministrazione di
medicamenti, in particolare di sostanze che si sciolgano nei grassi e di sostanze idrosolubili ma che
vadano assorbite lentamente e in maniera continua per un lungo arco di tempo.
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SVILUPPO DELLA PELLE
La cute si sviluppa sulla superficie corporea da due componenti, una epiteliale e una
connettivale. L'ectoderma di superficie forma l'epidermide; all'inizio questa è costituita da un solo
strato di cellule basali ed è coperta da un involucro di cellule appiattite, detto periderma, che
garantisce l'impermeabilità grazie a giunzioni occludenti (Morita et al., 1998; van Echten-Deckert
et al., 2007) e che si desquama a partire dal quarto mese. Nel frattempo si formano tutti gli strati
dell'epidermide e questa assume la funzione impermeabilizzante allorché si desquama il periderma.
Le citocheratine 5 e 14, caratteristiche dello strato basale dell’epidermide, compaiono all’ottava
settimana dal concepimento (decima settimana di amenorrea), mentre le citocheratine 1 e 10
compaiono più tardi ma prima che compaiano i segni morfologici di cheratinizzazione. Il derma si
forma in parte da mesenchima comune derivato dal mesoderma della piastra laterale (e nella
regione cefalica anche dalla cresta neurale), in parte da cellule migrate dai dermatomi cioè da parte
di ciascuno dei somiti, che sono situati ai lati della corda dorsale e del tubo neurale. La migrazione
ordinata delle cellule dei dermatomi fornisce indizi spaziali (probabilmente molecole immobilizzate
nella matrice extracellulare) per l'accrescimento ordinato delle fibre nervose sensitive:
l'innervazione cutanea è perciò segmentaria e ogni striscia di pelle, che all'inizio dello sviluppo è
parallela all'asse corporeo, deriva la sua innervazione dalle cellule dallo specifico ganglio di quel
livello. Nel feto e nella vita postnatale la forma di questi territori di distribuzione nervosa, detti
dermatomeri, diventa obliqua per l'accrescimento corporeo maggiore a distanza dal nevrasse che in
sua prossimità; i dermatomeri si spingono negli arti e si possono riconoscere immaginando gli arti
stessi in abduzione, a 90° rispetto all'asse del tronco, con le palme delle mani e le piante dei piedi
rivolte in avanti.
RINNOVAMENTO E RIGENERAZIONE DEI TESSUTI CUTANEI
La regolazione della proliferazione e del differenziamento dell'epidermide dipendono dal
contatto dello strato germinativo con la membrana basale, dal contatto e dalle giunzioni
intercellulari e da fattori solubili, tra i quali lo "epidermal growth factor", l'ormone tiroideo ed altri
non ancora chiariti. Gli stessi cheratinociti sono in grado di secernere numerose citochine, almeno
alcune delle quali possono influire sulla omeostasi delle cellule epidermiche e di quelle dermiche;
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alcuni di tali fattori possono essere secreti anche dai melanociti (Pieri et al., 2001). Lo strato corneo
contiene acido trans-urocanico; la radiazione ultravioletta ne determina la isomerizzazione ad acido
cis-urocanico, che diffonde nella cute e stimola in vario modo cellule epidermiche e dermiche; è
possibile che l’azione dell’acido cis-urocanico sia mediata da radicali ossidanti (Heck et al., 2004).
Anche ossido nitrico è sintetizzato nella cute e, a concentrazione adeguata, promuove la
sopravvivenza e la rigenerazione dei cheratinociti (Weller et al., 2003).
La regolazione della proliferazione e del differenziamento delle strutture epiteliali dipende
da fini interazioni con le cellule dermiche, ma i meccanismi molecolari di queste interazioni sono
ancora da chiarire. Nelle modificazioni cicliche del follicolo pilifero svolgono un ruolo la proteina
segnale Sonic Hedgehog - espressa in cellule epiteliali - e il suo trasduttore intracellulare, la
proteina GLI1 - espressa in cellule epiteliali e dermiche (Oro e Higgins, 2003). Per quanto riguarda
l'epidermide, in caso di lesioni di questo tessuto che non coinvolgano la lamina basale l'epitelio
ricresce dai bordi della ferita, proliferando e scorrendo sulla superficie da ricoprire. Qualora la
lesione coinvolga anche il derma, la rigenerazione dell'epidermide e del derma papillare avviene di
pari passo (Yamamoto et al., 2004), ma i segnali che garantiscono questo coordinamento sono da
definire. Tra le molecole strutturali della sostanza intercellulare una candidata per questo ruolo è la
"extracellular matrix protein 1", che può esercitare un effetto sul differenziamento dei cheratinociti
venendo incorporata nella membrana basale e aderendo specificamente ad un proteoglicano di
membrana dei cheratinociti stessi, il perlecano (Chan, 2004).
Per quanto riguarda il derma, non è chiaro fino a che punto le singole popolazioni cellulari
differenziate di questo tessuto possano riprodursi e fino a che punto dipendano dalla proliferazione
di cellule staminali e dal successivo differenziamento di nuovi elementi maturi. Le stesse cellule
staminali dermiche sono eterogenee; oltre a quelle residenti nel tessuto, nel sangue periferico sono
state riscontrate cellule presumibilmente staminali, definite fibrociti circolanti, capaci di dare
origine sia a fibroblasti e a miofibroblasti sia a cellule presentanti antigeni (Quan et al., 2004). E'
possibile che in condizioni di crescita fisiologica o di equilibrio siano in gioco soprattutto elementi
autoctoni ed in condizioni di rigenerazione dopo una lesione siano in gioco soprattutto elementi di
origine ematogena. E’ inoltre da chiarire se le cellule dendritiche dermiche CD34 positive
rappresentino elementi già votati solo a funzioni immunitarie o comprendano anche cellule capaci
di dare origine ad elementi con funzioni fibroblastiche.
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L'omeostasi e la rigenerazione del derma sono controllate da una serie di citochine; la
formazione e la funzione di cellule che sintetizzano e fanno contrarre la matrice è favorita dal
"transforming growth factor beta 1" (TGFβ1), mentre il "basic fibroblast growth factor" (bFGF) e il
"tumour necrosis factor alpha" (TNFα) promuovono l'apoptosi di tali cellule e ne moderano
l'attività fibrogenetica (Yamane et al., 2003; Akasaka et al., 2004). Altri fattori che stimolano la
rigenerazione dei tessuti cutanei sono il "nerve growth factor" (NGF; Kawamoto et al., 2004) e la
leptina, che si aggiunge ai fattori prodotti dai cheratinociti e da cellule dermiche oltre che dagli
adipociti (Murad et al., 2003).
Anche la rigenerazione dei vasi sanguigni e linfatici dermici è sotto il controllo di citochine,
tra le quali svolge un ruolo di primo piano il "vascular endothelial growth factor" (VEGF; Hong et
al., 2004).
I mastociti svolgono un ruolo di primo piano nella secrezione di fattori regolativi attivi su
cellule epidermiche e dermiche, comprese quelle della parete vasale e quelle di origine ematogena.
Anche macrofagi e cellule dendritiche sono capaci di secernere molecole capaci di influire sulla
proliferazione, sul differenziamento e sulla funzione delle altre cellule dermiche ed epidermiche, sia
autoctone sia derivanti da precursori ematogeni.
MODIFICAZIONI SENILI DELLA PELLE
Nell'età avanzata si assiste ad una atrofia di tutti i tessuti della cute, con conseguente
modificazione dell'aspetto e delle caratteristiche meccaniche. Nelle zone esposte alla luce solare
(cosiddette aree fotoesposte) si ha invece una degenerazione dei tessuti cutanei, con atrofia o
ipercheratosi dell'epidermide, comparsa di chiazze iperpigmentate e formazione di fibre elastiche
alterate e funzionalmente inefficaci; la perdita di elasticità della cute è la principale responsabile
della formazione di rughe. La cute senile ha un elevato rischio di insorgenza di tumori epiteliali e
melanotici, soprattutto nelle aree fotoesposte.
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