Nuove acquisizioni nella terapia
anticoagulante orale
Simone Mininni
Anticoagulanti
Un gran numero d’indicazioni diverse
Trombosi acute:
• venose
• arteriose
• angina stabile
Profilassi:
Interventi vascolari
(angioplastiche/endoprotesi)
Circolazione extracorporea:
– Emodialisi
– Chirurgia cardiaca
• Protesi valvolari
• Embolie cardiache in FA
• TVP post-operatoria
• TVP: rischio medico
– Supporto circolatorio
artificiale
Anticoagulanti
Un gran numero d’indicazioni diverse
Trombosi acute:
• venose
• arteriose
• angina stabile
Profilassi:
Interventi vascolari
(angioplastiche/endoprotesi)
Circolazione extracorporea:
– Emodialisi
– Chirurgia cardiaca
• Protesi valvolari
• Embolie cardiache in FA
• TVP post-operatoria
• TVP: rischio medico
– Supporto circolatorio
artificiale
Atrial Fibrillation
Trends in U.S. Deaths and Death Rates*
Rate per 100,000
Number of deaths
80
70
80000
Rate
Count
70000
60
60000
50
50000
40
40000
30
30000
20
20000
10
10000
0
0
19
80
19
8
19 1
82
19
9
19 3
84
19
8
19 5
86
19
8
19 7
88
19
8
19 9
90
19
9
19 1
92
19
9
19 3
94
19
9
19 5
96
19
9
19 7
98
Calendar year:
*AF as an underlying or contributing cause; rate per 100,000 ages 45 years+, ageadjusted to 2000 US standard population
[Wattigney WA et al. AJE 2002; 155:819-26]
Progetto Cuore – Prevalenza Fibrillazione atriale
maschi
femmine
4
3,5
3
2,5
2,5
%
2,4
2
1,5
1
0,8
0,7
0,5
0
totale popolazione
>65 a
Età ed FA (studio Framingham)
Range di età (anni)
Prevalenza
di FA %
50-59
60-69
70-79
80-89
0.5
1.8
4.8
8.8
Wolf et al, Stroke 1991
Ictus, età ed FA (studio Framingham)
Rischio di
ictus
correlato
alla FA %
50-59
60-69
70-79
80-89
1.5
2.8
9.9
23.5
Wolf et al, Stroke 1991
Come individuare i pazienti ad
elevato rischio?
Predittori clinici di stroke nella
fibrillazione atriale
CHADS’2 SCORE
Età > 75 anni
Ipertensione
Diabete
Scompenso di cuore
Precedente stroke o TIA o IMA
The CHADS2 Index
Stroke Risk Score for Atrial Fibrillation
Approximate
Risk threshold for
Anticoagulation
Score
(points)
Risk of Stroke
(%/year)
0
1
1.9
2.8
2
3
4
5
6
Van Walraven C, et al. Arch Intern Med 2003; 163:936.
Go A, et al. JAMA 2003; 290: 2685.
Gage BF, et al. Circulation 2004; 110: 2287.
4.0
5.9
8.5
12.5
18.2
3%/year
Rischio Tromboembolico - scala CHA(2)DS(2)-VASc
Rischio Emorragico (punteggio HAS-BLED)
Anticoagulante…….
Sì ma quale?
Cronologia delle Opzioni Anticoagulanti
1916
1950s
Eparin
Warfarin
1970s
1990s
2002
LMWH
Inibitori
selettivi del fattore Xa
Inibitori diretti della
trombina
Weitz J, Hirsh J. Chest. 2001;119:95S.
Un farmaco insoddisfacente
ma prima senza alternative:
il Warfarin!
Terapia anticoagulante : un esercizio difficilissimo che può
fallire per minimi imprevisti
Proper Therapeutic Range for INR:
INR Values with Stroke or Intracranial Bleed
EFFICACY AND SAFETY OF WARFARIN
Odds Ratio
15.0
STROKE
10.0
INTRACRANIAL BLEED
5.0
1.0
0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
6.0
7.0
8.0
INR
Hylek et al. 1994 and 1996.
Oral anticoagulant drugs: do not cut tablets
in quarters!
Biron C, Licznar P, Hansel S, Schved JF.
Thromb Haemost. 1999 Sep;82(3):1201
Warfarin nella Fibrillazione Atriale
Adeguatezza dell’ Anticoagulazione nei
Pazienti con FA nella Medicina di Base
No warfarin
65%
INR sopra al
target
6%
INR nel
range ottimale
15%
INR
Subterapeutico 13%
Samsa et al. Arch Intern Med. 2000;160:967-973.
Oral Anticoagulation is Often Contraindicated in
Atrial Fibrillation
%
1
Standard
contraindications to
warfarin use in AF
patients >65 years
2
Standard
contraindication to
OAC (including
ASA and NSAID)
1. Sudlow et al. Lancet 1998; 352: 1167–1171.
2. Brass LM et al. Stroke 1997; 28: 2382–2389.
3. Kalra et al. Stroke 1999; 30: 1218–22/ Heart 1999; 82: 570–574.
4. Go et al. Ann Intern Med 1999; 131: 927–934.
3
Contraindications
to OAC in
randomly selected
AF patients aged
>75 years
4
Conventional
contraindication to
warfarin (ASA and
NSAID not
included)
Time in INR Class (patient-years)
Distribution of Time in Each INR
Range
450
RANGE
400
50%
350
300
250
200
150
100
50
0
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
4.5
5
5.5
6
6.5 >6.5
INR
Dutch bypass OA vs ASA. Lancet. 2000; 335:246.
Underuse of Oral Anticoagulants in Atrial
Fibrillation: A Systematic Review
From 29 studies of patients with prior stroke/transient ischemic attack
who should all receive oral anticoagulation
according to published guidelines, 25 studies reported under-treatment,
with 21 of 29 studies reporting oral anticoagulation treatment levels
below 60% (range 19%-81.3%). Subjects with a CHADS2 score 2
also were suboptimally treated, with 7 of 9 studies reporting
treatment levels below
70%.
The American Journal of Medicine (2010) 123, 638-645
E da ora in poi?
Via orale
Via parenterale
TF/VIIa
TTP889
TFPI (tifacogin)
X
Rivaroxaban
Apixaban
LY517717
YM150
DU-176b
PRT-054021
Ximelagatran
Dabigatran
Fibrinogeno
IX
VIIIa
Va
Xa
APC (drotrecogin alfa)
sTM (ART-123)
IXa
AT
II
Fondaparinux
Idraparinux
DX-9065a
Rivaroxaban
Otamixaban
IIa
Fibrina
Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005
I Nuovi Anticoagulanti Orali sono efficaci e sicuri quanto il Warfarin
nel prevenire ictus ed embolia sistemica nei pazienti con FA?
Dabigatran
Studio RE-LY
vs Warfarin
18000 paz
Rivaroxabam
Studio ROCKET-AF vs Warfarin
14264 paz
Apixabam
Studio ARISTOTLE vs Warfarin
18201 paz
Studio AVERROES vs ASA
5300 paz
Tutte queste molecole mostrano di essere alternative al warfarin o
ASA in pazienti con FA non valvolare ad aumentato rischio di ictus?
The RE-LY Study:
Randomized Evaluation of Long-term
anticoagulant therapY
Dabigatran Compared to Warfarin in 18,113 Patients with
Atrial Fibrillation at Risk of Stroke
Connolly SJ, et al. NEJM 2009; 361:1139-1151
La variabilità interindividuale dei
parametri di coagulazione è bassa
(coefficiente di variazione <30%)
NB. la variabilità del Warfarin arriva
ad oltre il 600%
# at Risk
D110
D150
W
6015
6076
6022
Year 0.5
5860
5925
5858
1.0
5692
5759
5708
1.5
4601
4675
4592
2.0
2950
3034
2906
2.5
1394
1427
1331
0.02
Warfarin
Dabigatran110
0.01
Dabigatran150
0.0
Cumulative Risk
0.03
0.04
ALT or AST >3x ULN
0
0.5
1.0
Years
1.5
2.0
2.5
Connolly SJ, et al. NEJM 2009; 361:1139-1151
Stroke or Systemic Embolism
Non-inferiority Superiority
p-value
p-value
Dabigatran 110 vs. Warfarin
<0.001
0.34
Dabigatran 150 vs. Warfarin
<0.001
<0.001
Margin = 1.46
0.50
0.75
1.00
1.25
1.50
HR (95% CI)
Connolly SJ, et al. NEJM 2009; 361:1139-1151
# at Risk
Year 0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
D110
6015
5900
5771
4666
3006
1420
D150
6076
5958
5817
4735
3080
1451
W
6022
5887
5759
4632
2933
1343
0.02
0.01
Warfarin
Dabigatran150
Dabigatran110
0.0
Cumulative Hazard Rates
0.03
0.04
All Intracranial Bleeding
0
0.5
1.0
Years
1.5
2.0
2.5
RELY-ABLE®: conclusioni
Nel corso di 2,3 anni di trattamento con Dabigatran
successivo allo studio RE-LY® (follow-up totale medio
di 4,3 anni), il rischio di ictus e sanguinamenti maggiori
si conferma essere basso
Non ci sono nuovi eventi relativi alla sicurezza rilevati
durante il periodo di follow up esteso di 2,3 anni a
seguito dello studio RE-LY
I risultati dello studio RELY-ABLE® confermano quelli
ottenuti nello studio RE-LY®
Connolly et al Circulation. published online June 14, 2013; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.001139
Dabigatran etexilato: esperienza nella pratica clinica –
Danish Registry
Nel Danish Registry of Medicinal Product Statistics, l’incidenza di mortalità,
embolia polmonare, infarto miocardico ed emorragia intracranica è risultata
inferiore con Dabigatran rispetto a warfarin
*Adjusted analysis
1. Larsen TB et al. JACC 2013; DOI:10.1016/j.jacc.2013.03.020; 2. Battaggia A et al. Rivista della Società Italiana di Medicina Generale 2003;2:49-52; 3. Barrat
A et al. CMAJ 2004;171 (4):353-358.
Trial Results
Kenneth W. Mahaffey, MD
on Behalf of the ROCKET AF Investigators
Am Heart J. 2010;159(3):340-347
Primary Efficacy Outcome
Stroke and non-CNS Embolism
6
Cumulative event rate (%)
5
Rivaroxaban
Warfarin
1.71
2.16
Event
Rate
Warfarin
4
Rivaroxaban
3
HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96)
2
P-value Non-Inferiority: <0.001
1
0
0
No. at risk:
Rivaroxaban 6958
Warfarin
7004
120
240
360
480
600
720
2472
2539
1496
1538
840
960
Days from Randomization
6211
6327
5786
5911
5468
5542
Event Rates are per 100 patient-years
Based on Protocol Compliant on Treatment Population
4406
4461
3407
3478
634
655
Am Heart J. 2010;159(3):340-347
Apixaban versus Warfarin in Patients
with Atrial Fibrillation
Results of the ARISTOTLE Trial
Granger CB, et al. NEJM 2011;365: Aug 28
Primary Outcome
Stroke (ischemic or hemorrhagic) or systemic embolism
P (non-inferiority)<0.001
21% RRR
Apixaban 212 patients, 1.27% per year
Warfarin 265 patients, 1.60% per year
HR 0.79 (95% CI, 0.66–0.95); P (superiority)=0.011
No. at Risk
Apixaban
Warfarin
9120
9081
8726
8620
8440
8301
Granger CB, et al. NEJM 2011;365: Aug 28
6051
5972
3464
3405
1754
1768
Major Bleeding
ISTH definition
31% RRR
Apixaban 327 patients, 2.13% per year
Warfarin 462 patients, 3.09% per year
HR 0.69 (95% CI, 0.60–0.80); P<0.001
No. at Risk
Apixaban
Warfarin
9088
9052
8103
7910
7564
7335
Granger CB, et al. NEJM 2011;365: Aug 28
5365
5196
3048
2956
1515
1491
Ricapitolando
• Nessuna necessità di monitorare l’efficacia
• Riduzione degli eventi ischemici perlomeno
sovrapponibile al warfarin
• Netta riduzione degli eventi emorragici maggiori
• Aumento del costo del farmaco ma non aumento
dei costi
Linee Guida 2012 –
European Society of Cardiology
Raccomandazioni
Classe
Livello
La terapia antitrombotica per la prevenzione del tromboembolismo è
raccomandata per tutti i pazienti con FA, eccetto quelli (maschi e
femmine) a basso rischio (età <65 anni e FA isolata), o che presentano
controindicazioni
I
A
La scelta della terapia antitrombotica deve essere basata sulla
valutazione del rischio assoluto di ictus/tromboembolismo,
sanguinamento e beneficio clinico netto per ogni singolo paziente
I
A
Il CHA2DS2-VASc score è raccomandato come mezzo di valutazione del
rischio di ictus per la FA non valvolare
I
A
Nei pazienti con CHA2DS2-VASc score di 0 (cioè età <65 anni con FA
isolata) a basso rischio, con nessun fattore di rischio, nessuna terapia
antitrombotica è raccomandata
I
B
Camm AJ et al. European Heart Journal (2012) 33, 2719–2747
Linee Guida 2012 –
European Society of Cardiology
Raccomandazioni
In pazienti con CHA2DS2-VASc score ≥2, una terapia
anticoagulante orale con:
• AVK ben controllato (INR 2–3); o
• Un inibitore diretto della trombina (dabigatran); o
• Un inibitore orale del Fattore Xa (es. rivaroxaban, apixaban)
… è raccomandata salvo controindicazione
In pazienti con CHA2DS2-VASc score 1, una terapia anticoagulante
orale con:
• AVK ben controllato (INR 2–3); o
• Un inibitore diretto della trombina (dabigatran); o
• Un inibitore orale del Fattore Xa (es. rivaroxaban, apixaban)
… dovrebbe essere considerata, sulla base di una valutazione del
rischio di complicanze emorragiche e delle preferenze del paziente
INR = international normalized ratio; AVK = antagonista della vitamina K
Camm AJ et al. European Heart Journal (2012) 33, 2719–2747
Classe
Livello
I
A
IIa
A
PRESCRIVIBILITA’
≠
RIMBORSABILITA’
- PIANO TERAPEUTICO
- CENTRI PRESCRITTORI:
- AOU CAREGGI= Reparti di cardiologia;
med.Interna; Neurologia; Geriatria; Dipartimento
Emergenza; Malattie Aterotrombotiche
Il paziente è in
terapia con
anticoagulanti
(farmaci
antagonisti della
vitamina K)? *:
(E)
TTR negli ultimi 6
mesi *:
%
INR >4 negli ultimi
6 mesi *:
INR <2 negli ultimi
6 mesi *:
Il trattamento anticoagulante non è attuabile
per difficoltà oggettive ad eseguire i controlli
di INR *:
PRESCRIVIBILITA’
≠
RIMBORSABILITA’
- PIANO TERAPEUTICO
- CENTRI PRESCRITTORI:
- AOU CAREGGI= Reparti di cardiologia;
med.Interna; Neurologia; Geriatria;
Malattie Aterotrombotiche
Criteri AIFA:
Dabigatran (Pradaxa): Chadsvasc>1 E Hasbled>3
In TAO: TTR<70%
Rivaroxaban (Xarelto): Chadsvasc>3 E Hasbled>3
In TAO: TTR<60%
Grazie per l’attenzione
DABIGATRAN ETEXILATE (PRADAXA)
Il Dabigatran etexilato, dopo assorbimento, viene trasformato in dabigatran
Azione su Trombina sia libera che legata (tutte le tappe)
Picco massimo di concentrazione: 2ore dopo l’assunzione
Emivita 12-14 ore
Escrezione renale 85%
Assenza di metabolizzazione da parte del CYP450 (nessuna interazione con
Atorvastatina, digossina, diclofenac)
Si lega alla P-glicoproteina: attenzione con farmaci
induttori della P-gp (rifampicina, erba di S.Giovanni, carbamazepina)
inibitori della P-gp (amiodarone, verapamil, ketoconazolo, chinidina,
claritromicina, dronedarone)
DABIGATRAN ETEXILATE (PRADAXA) STUDIO RE-LY
vs warfarin (6000) – Due dosi 150mg x2 (6000) e 110mg x2 (6000)
Tutti i pazienti con almeno 1 fattore di rischio – Nessuno con Ins Renale grave
Incidenza di stroke ed embolia
Inferiore del 35% con Dabigatran 150mg
Uguale a warfarin con Dabigatran 110mg
Incidenza di “gravi sanguinamenti” rispetto a warfarin
inferiore con Dabigatran 110mg
sovrapponibile con Dabigatran 150mg
Incidenza di sanguinamenti cerebrali inferiore a warfarin con tutti i dosaggi
(del 70% con 150mg – 59% con 110mg)
Non inferiore a warfarin in pazienti con pregresso ictus o TIA, e con rilevante
riduzione di ictus emorragico
Mortalità vascolare: inferiore a warfarin (150mg: 15%; 110 mg 10% ns)
DABIGATRAN ETEXILATE (PRADAXA) STUDIO RE-LY
Incidenza di emorragie Gastrointestinali con Dabigatran 150 > warfarin (non
va dato a chi ha già avuto un’emorragia digestiva grave)
Incidenza di infarto: sembrava lievemente > warfarin (in realtà sovrapponibile)
Dispepsia nel 12% (legato ad acido tartarico). Si può utilizzare inibitore pompa
protonica.
No antidoto diretto: possibilità utilizzo strategie simili al warfarin (Complesso
Protrombinico- Dialisi – Trasf. Plasma)
Importante l’educazione paziente
Costo più elevato del warfarin: Riflessioni (dopo il secondo anno si
“risparmia”)